• -Lactose monohydraté 200.5 mg, croscarmellose sodique (E468), povidone K30, laurilsulfate de sodium (E487), cellulose microcristalline, hypromellose, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnesium, oxide de fer jaune (E172), dioxide de titane (E171), macrogol 4000, talc.
• +Lactose monohydraté 200.5 mg, croscarmellose sodique (E468), povidone K30, laurilsulfate de sodium (E487), cellulose microcristalline, hypromellose, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, oxide de fer jaune (E172), dioxide de titane (E171), macrogol 4000, talc.
• -Des taux plasmatiques accrus de rosuvastatine a été observés chez les sujets asiatiques (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). L’association à dose fixe ne convient pas au traitement initial. Au début du traitement ou lors de la modification de la dose, des préparations de monocomposants doivent être utilisées.
• +Des taux plasmatiques accrus de rosuvastatine ont été observés chez les sujets asiatiques (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). L’association à dose fixe ne convient pas au traitement initial. Au début du traitement ou lors de la modification de la dose, des préparations de monocomposants doivent être utilisées.
• -La rosuvastatine est un substrat de différentes protéines de transport (p.ex. OATP1B1 et BCRP). Différents médicaments interagissant avec ces protéines de transport peuvent causer une exposition accrue à la rosuvastatine et augmenter ainsi le risque de divers effets indésirables (p.ex. myopathie, y compris rhabdomyolyse) (voir «Interactions», Tableau 1).
• +La rosuvastatine est un substrat de différentes protéines de transport (par ex. OATP1B1 et BCRP). Différents médicaments interagissant avec ces protéines de transport peuvent causer une exposition accrue à la rosuvastatine et augmenter ainsi le risque de divers effets indésirables (par ex. myopathie, y compris rhabdomyolyse) (voir «Interactions», Tableau 1).
• -Musculature squelettique
• -Comme c’est le cas pour d’autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, la rosuvastatine peut également exercer une influence sur la musculature striée et provoquer une myalgie, une myosite ainsi qu’une myopathie pouvant évoluer en rhabdomyolyse, une affection potentiellement dangereuse caractérisée par des taux de créatine-phosphokinase (CPK) nettement élevés (>10 fois la valeur supérieure de la norme), par une myoglobinémie et une myoglobinurie avec éventuelle défaillance rénale. Ceci vaut en particulier pour le dosage de 40 mg.
• -De très rares cas de myopathie nécrosante à médiation immunitaire ont été rapportés pendant ou après un traitement par statines, y compris la rosuvastatine. Ces myopathies étaient caractérisées par une faiblesse musculaire proximale persistante et par des taux sériques accrus de créatinine kinase. Des examens neuromusculaires et sérologiques supplémentaires peuvent éventuellement être nécessaires. Il est également possible qu’un traitement immunosuppresseur soit nécessaire.
• +Effets sur les muscles squelettiques
• +Chez les patients traités avec rosuvastatine, pour tous les dosages, des effets sur les muscles squelettiques ont été rapportés, par ex. une myalgie, une myopathie et dans de rares cas, une rhabdomyolyse. Ceci vaut en particulier pour les dosages supérieurs à 20 mg de rosuvastatine. Après utilisation d’ézétémib associé à des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, de très rares cas de rhabdomyolyse ont été observés. Une interaction pharmacodynamique ne peut pas être exclue (voir paragraphe «Interactions»). La prudence est donc de rigueur lors d’une co-administration.
• +Dans quelques cas, il a été rapporté qu’une statine déclenche une myasthenia gravis ou une aggravation d'une myasthenia gravis existante ou d’une myasthénie oculaire (voir «Effets indésirables»).
• +Ézétimiberosuvastatine doit être interrompu en cas d’aggravation des symptômes. Des récidives ont été rapportées en cas de (nouvelle) administration de la même statine ou d’une autre.
• -Le risque de rhabdomyolyse est accru en cas d’utilisation concomitante de la rosuvastatine et des médicaments suivants:
• +Le risque de rhabdomyolyse est accru en cas d’utilisation concomitante de la rosuvastatine et de certains médicaments:
• -Ézétimibe Rosuvastatine axapharm ne doit pas être administré aux patients présentant une affection grave, aiguë suggérant une myopathie ou prédisposant au développement d’une insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse (p.ex. septicémie, hypotension, intervention chirurgicale majeure, traumatisme, troubles métaboliques, endocriniens ou électrolytiques sévères ou épilepsie non contrôlée).
• -Les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase (statines), dont la rosuvastatine, ne doivent pas être utilisés avec les préparations d’acide fusidique systémique. Des cas de rhabdomyolyse (y compris plusieurs décès) ont été signalés chez des patients qui recevaient des préparations d’acide fusidique systémique en association avec des statines (voir «Interactions»). Le traitement par Ézétimibe Rosuvastatine axapharmdoit être suspendu pendant un traitement indispensable par acide fusidique systémique. Les patients doivent être informés de la nécessité de demander sans délai conseil à un médecin lorsqu’ils remarquent des signes de faiblesse musculaire, de douleurs musculaires ou de sensibilité musculaire.
• +Ézétimibe Rosuvastatine axapharm ne doit pas être administré aux patients présentant une affection grave, aiguë suggérant une myopathie ou prédisposant au développement d’une insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse (par ex. septicémie, hypotension, intervention chirurgicale majeure, traumatisme, troubles métaboliques, endocriniens ou électrolytiques sévères ou épilepsie non contrôlée).
• +Les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase (statines), dont la rosuvastatine, ne doivent pas être utilisés avec les préparations d’acide fusidique systémique. Des cas de rhabdomyolyse (y compris plusieurs décès) ont été signalés chez des patients qui recevaient des préparations d’acide fusidique systémique en association avec des statines (voir «Interactions»). Le traitement par Ézétimibe Rosuvastatine axapharm doit être suspendu pendant un traitement indispensable par acide fusidique systémique. Les patients doivent être informés de la nécessité de demander sans délai conseil à un médecin lorsqu’ils remarquent des signes de faiblesse musculaire, de douleurs musculaires ou de sensibilité musculaire.
• -Lors d’un traitement concomitant par warfarine ou d’autres antagonistes de la vitamine K (p.ex. Marcoumar, Sintrom), le temps de Quick ainsi que l’INR doivent être déterminés à intervalles rapprochés (voir «Interactions»).
• +Lors d’un traitement concomitant par warfarine ou d’autres antagonistes de la vitamine K (par ex. Marcoumar, Sintrom), le temps de Quick ainsi que l’INR doivent être déterminés à intervalles rapprochés (voir «Interactions»).
• -Ézétimibe Rosuvastatine axapharm contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».
• +Remarques sur les excipients
• +Ézétimibe Rosuvastatine axapharm contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».
• -S’il est établi que le médicament en question augmente l’ASC de la rosuvastatine d’un facteur d’environ 2 ou plus, la dose initiale de la rosuvastatine doit être au maximum de 5 mg une fois par jour. La dose maximale journalière de la rosuvastatine doit être ajustée de telle sorte que l’exposition à la rosuvastatine attendue n’excède pas l’exposition à une dose journalière de 40 mg de la rosuvastatine prise en l’absence de médicament interagissant – p. ex. 5 mg de la rosuvastatine avec de la ciclosporine (augmentation de l’exposition d’un facteur de 7.1), 10 mg de la rosuvastatine avec l’association ritonavir/atazanavir (augmentation d’un facteur de 3.1) et 20 mg de la rosuvastatine avec du gemfibrozil (augmentation d’un facteur de 1.9).
• +S’il est établi que le médicament en question augmente l’ASC de la rosuvastatine d’un facteur d’environ 2 ou plus, la dose initiale de la rosuvastatine doit être au maximum de 5 mg une fois par jour. La dose maximale journalière de la rosuvastatine doit être ajustée de telle sorte que l’exposition à la rosuvastatine attendue n’excède pas l’exposition à une dose journalière de 40 mg de la rosuvastatine prise en l’absence de médicament interagissant – par ex. 5 mg de la rosuvastatine avec de la ciclosporine (augmentation de l’exposition d’un facteur de 7.1), 10 mg de la rosuvastatine avec l’association ritonavir/atazanavir (augmentation d’un facteur de 3.1) et 20 mg de la rosuvastatine avec du gemfibrozil (augmentation d’un facteur de 1.9).
• +Roxadustat 200 mg 1x/ 2 jours 10 mg, dose unitaire 2.9x ↑ 4.47x ↑
• +
• -Velpatasvir 100 mg 1x/j 10 mg, dose unitaire 2.69x↑ 2.61x ↑
• +Velpatasvir 100 mg 1x/j 10 mg, dose unitaire 2.69x ↑ 2.61x ↑
• +Énasidénib 100 mg 1x/j, 28 jours 10 mg, dose unitaire 2.4x ↑ 3.66x ↑
• +
• -Clopidogrel 300 mg comme «dose de charge », puis 75 mg après 24 heures 20 mg, dose unitaire 2x ↑ 2x ↑
• +Clopidogrel 300 mg comme «dose de charge», puis 75 mg après 24 heures 20 mg, dose unitaire 2x ↑ 2x ↑
• +Tafamidis 61 mg 2x/j les jours 1 et 2, puis 1x/j les jours 3 à 9 10 mg, dose unitaire 1.97x ↑ 1.86x ↑
• +
• -Itraconazole 200 mg 1x/j, 5 jours 10 mg ou 80 mg, dose unitaire 1,4x ↑ 1.4x ↑
• +Itraconazole 200 mg 1x/j, 5 jours 10 mg ou 80 mg, dose unitaire 1.4x ↑ 1.4x ↑
• -Ézétimibe Rosuvastatine axapharm est contre-indiqué pendant la grossesse et l’allaitement. Les femmes en âge de procréer doivent prendre des mesures de contraception adéquates. Le traitement sera immédiatement interrompu si une patiente tombe enceinte durant la prise de Ézétimibe Rosuvastatine axapharm.
• +Grossesse
• +Ézétimibe Rosuvastatine axapharm est contre-indiqué pendant la grossesse et l’allaitement.
• +Les femmes en âge de procréer doivent prendre des mesures de contraception adéquates. Comme le cheolestérol et d’autres produits issus de la synthèse du cholestérol sont nécessaires pour le développement du fœtus, le risque potentiel lié à l’inhibition de l’HMG-CoA réductase l’emporte sur les bénéfices du traitement pendant la grossesse. Les données issues des études d’expérimentation animale ont apporté des signes limités d’une toxicité sur la reproduction (préclinique). Le traitement sera immédiatement interrompu si une patiente débute une grossesse durant la prise de Ézétimibe Rosuvastatine axapharm.
• +Allaitement
• +L’allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par Ézétimibe Rosuvastatine axapharm. Des données limitées issues de publications indiquent que la rosuvastatine passe dans le lait maternel. En raison du mécanisme d’action de la rosuvastatine, il existe un risque potentiel d’effets indésirables chez le nourrisson allaité. On ne dispose d’aucune donnée sur les effets du médicament sur le nourrisson allaité ni sur les effets du médicament sur la lactation.
• +Fertilité
• +On ne dispose pas de données d’études cliniques concernant les effets de l’ézétimibe sur la fertilité chez l’homme. Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effet sur la fertilité chez le mâle ou la femelle (voir «Données précliniques»).
• +
• -La fréquence de survenue des effets indésirables est classée comme suit: «Très fréquent» (≥1/10), «Fréquent» (≥1/100 à <1/10), «Occasionnel» (≥1/1000 à <1/100), «Rare» (≥1/10'000 à <1/1000), «Très rare» (<1/10'000), «Fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
• +«Très fréquent» (≥1/10),
• +«Fréquent» (≥1/100 à <1/10),
• +«Occasionnel» (≥1/1000 à <1/100),
• +«Rare» (≥1/10'000 à <1/1000),
• +«Très rare» (<1/10'000),
• +«Fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Affections oculaires
• +Fréquence inconnue: myasthenia gravis oculaire.
• +
• -Fréquence inconnue: ictère, cholélithiase, chlolécystite.
• +Fréquence inconnue: ictère, cholélithiase, chlolécystite, lésions hépatiques induites par un médicament.
• -Fréquence inconnue: érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS).
• +Fréquence inconnue: effets indésirables cutanés sévères (Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs), incluant syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), nécrolyse épidermique toxique (NET), réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) et érythème polymorphe, exanthème médicamenteux lichénoïde.
• -Des effets sur les muscles squelettiques, p.ex. des myalgies, des myopathies et rarement des rhabdomyolyses, ont été observés chez des patients traités par rosuvastatine à toutes les doses. Une augmentation dose-dépendante des taux de CPK a été observée chez les patients prenant de la rosuvastatine. La majorité des cas étaient bénins, asymptomatiques et passagers. Si les taux de CPK sont élevés (>5 fois LSN), le traitement doit être interrompu (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Des effets sur les muscles squelettiques, par ex. des myalgies, des myopathies et rarement des rhabdomyolyses, ont été observés chez des patients traités par rosuvastatine à toutes les doses. Une augmentation dose-dépendante des taux de CPK a été observée chez les patients prenant de la rosuvastatine. La majorité des cas étaient bénins, asymptomatiques et passagers. Si les taux de CPK sont élevés (>5 fois LSN), le traitement doit être interrompu (voir «Mises en garde et précautions»).
• -L’ézétimibe appartient à une nouvelle classe de substances hypolipidémiantes. Il a été démontré chez l’homme que l’ézétimibe inhibe la résorption intestinale du cholestérol et des phytostérols apparentés. L’ézétimibe est efficace après prise orale, alors que son mécanisme d’action se différencie de celui d’autres classes de médicaments qui diminuent le cholestérol (p.ex. statines, échangeurs anioniques (résines), dérivés de l’acide fibrique et phytostérols). L’ézétimibe se lie à la protéine de transport des stérols, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsable de la résorption du cholestérol et des phytostérols dans l’intestin grêle.
• +L’ézétimibe appartient à une nouvelle classe de substances hypolipidémiantes. Il a été démontré chez l’homme que l’ézétimibe inhibe la résorption intestinale du cholestérol et des phytostérols apparentés. L’ézétimibe est efficace après prise orale, alors que son mécanisme d’action se différencie de celui d’autres classes de médicaments qui diminuent le cholestérol (par ex. statines, échangeurs anioniques (résines), dérivés de l’acide fibrique et phytostérols). L’ézétimibe se lie à la protéine de transport des stérols, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsable de la résorption du cholestérol et des phytostérols dans l’intestin grêle.
• +Efficacité clinique
• +
• -Après administration orale, l’ézétimibe est rapidement absorbé et principalement conjugué en un phénylglucuronide (glucuronide d’ézétimibe) pharmacologiquement actif. La concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) est atteinte en 1-2 heures pour le glucuronide d’ézétimibe et après 4-12 heures pour l’ézétimibe. La biodisponibilité absolue de l’ézétimibe ne peut pas être déterminée, étant donné que la substance est pratiquement insoluble dans les solutions aqueuses convenant aux injections.
• +Après administration orale, l’ézétimibe est rapidement absorbé et principalement conjugué en un phényl-glucuronide (glucuronide d’ézétimibe) pharmacologiquement actif. La concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) est atteinte en 1-2 heures pour le glucuronide d’ézétimibe et après 4-12 heures pour l’ézétimibe. La biodisponibilité absolue de l’ézétimibe ne peut pas être déterminée, étant donné que la substance est pratiquement insoluble dans les solutions aqueuses convenant aux injections.
• -Les données précliniques basées sur les études conventionnelles (de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de carcinogénicité et de toxicologie de reproduction) n’ont pas mis en évidence de risques particuliers pour l’être humain.
• +Sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de génotoxicité et de cancérogénicité, les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’être humain. Des études spécifiques sur l’influence sur le hERG n’ont pas été évaluées. Les effets indésirables ci-après n’ont pas été observés dans les études cliniques mais sont apparus sur les animaux après exposition dans la fourchette thérapeutique humaine: dans les études de toxicité à doses multiples, des modifications histopathologiques du foie, probablement dues à l’action pharmacologique de la rosuvastatine, ont été observées chez la souris, le rat et, dans une moindre mesure, avec des effets dans la vésicule biliaire chez le chien, mais pas chez le singe. En outre, une toxicité testiculaire a été observée chez les singes et les chiens à des doses plus élevées. Chez le rat, la toxicité pour la reproduction a été démontrée par une réduction de la taille et du poids des portées et par une diminution du taux de survie des jeunes animaux. Ces effets ont été observés à des doses toxiques pour la mère, où l’exposition systémique était plusieurs fois supérieure au niveau d’exposition thérapeutique.
• +Toxicité en cas d’administration répétée
• -L’ézétimibe n’a eu aucune influence sur la fertilité des rats ou rates, n’a pas eu d’effet tératogène chez les rates ou les lapines et n’a pas influencé le développement prénatal ou post-natal. L’ézétimibe n’a montré aucun potentiel de génotoxicité dans une série d’études menées in vivo et in vitro. L’ézétimibe ne s’est pas avéré être cancérigène dans des études de deux ans menées chez des souris et des rats.
• -L’innocuité de l’association d’ézétimibe et de statines ainsi que d’ézétimibe et de fénofibrate a été étudiée chez des rats et des chiens. Lors d’associations d’ézétimibe avec l’atorvastatine, la simvastatine, la pravastatine, la lovastatine ou le fénofibrate sur trois mois, les données toxicologiques correspondaient aux données observées sous des monothérapies de statines ou de fénofibrate. Dans une série d’essais in vivo et in vitro, l’ézétimibe en association avec l’atorvastatine, la simvastatine, la pravastatine, la lovastatine ou le fénofibrate n’a pas montré de potentiel génotoxique.
• +Mutagénicité
• +L’ézétimibe n’a montré aucun potentiel de génotoxicité dans une série d’études menées in vivo et in vitro.
• +Carcinogénicité
• +L’ézétimibe ne s’est pas avéré être cancérigène dans des études de deux ans menées chez des souris et des rats.
• +Toxicité sur la reproduction
• +L’ézétimibe n’a eu aucune influence sur la fertilité des rats ou rates, n’a pas eu d’effet tératogène chez les rates ou les lapines et n’a pas influencé le développement prénatal ou post-natal.
• +Études d’association avec l’ézétimibe
• +Toxicité en cas d’administration répétée
• +L’innocuité de l’association d’ézétimibe et de statines ainsi que d’ézétimibe et de fénofibrate a été étudiée chez des rats et des chiens. Lors d’associations d’ézétimibe avec l’atorvastatine, la simvastatine, la pravastatine, la lovastatine ou le fénofibrate sur trois mois, les données toxicologiques correspondaient aux données observées sous des monothérapies de statines ou de fénofibrate.
• +Mutagénicité
• +Dans une série d’essais in vivo et in vitro, l’ézétimibe en association avec l’atorvastatine, la simvastatine, la pravastatine, la lovastatine ou le fénofibrate n’a pas montré de potentiel génotoxique.
• +Toxicité sur la reproduction
• +
• -Août 2023.
• +Juin 2024.