• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• +Excipients
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Vydura wird angewendet zur
• -·Akuttherapie von Migräneanfällen mit oder ohne Aura bei Erwachsenen.
• -·Prophylaktische Behandlung der episodischen Migräne bei Erwachsenen, sofern diese indiziert ist.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Indikation für die Therapie soll durch einen Arzt oder eine Ärztin mit Erfahrung auf dem Gebiet der Migränebehandlung gestellt und durch diese in der weiteren Behandlung begleitet werden.
• -Akuttherapie der Migräne
• -Die empfohlene Dosis beträgt 75 mg Rimegepant, bei Bedarf, einmal täglich.
• -Pr��vention der Migräne
• -Die empfohlene Dosis beträgt 75 mg Rimegepant jeden zweiten Tag.
• -Die Höchstdosis pro Tag beträgt 75 mg Rimegepant.
• -Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von mittelstarken CYP3A4-Inhibitoren oder mit starken P-gp-Inhibitoren ist die Einnahme einer weiteren Dosis Rimegepant innerhalb von 48 h zu vermeiden (siehe «Interaktionen»).
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leicht (Child-Pugh A) oder mittelstark (Child-Pugh B) eingeschränkter Leberfunktion ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh C) waren die Plasmakonzentrationen von Rimegepant (AUC des ungebundenen Wirkstoffs) signifikant höher (siehe «Pharmakokinetik»). Die Anwendung von Rimegepant bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion sollte vermieden werden.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leicht, mittelstark oder stark eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Eine stark eingeschränkte Nierenfunktion führte zu einem >2-fachen Anstieg der AUC des ungebundenen Wirkstoffs, aber zu einem Anstieg der Gesamt-AUC um weniger als 50% (siehe «Pharmakokinetik»). Bei häufiger Anwendung ist bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion Vorsicht geboten. Rimegepant wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz und bei Dialysepatienten nicht untersucht. Die Anwendung von Rimegepant bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (CLcr <15 ml/min) sollte vermieden werden.
• -Ältere Patienten
• -Es liegt nur begrenzte Erfahrung vor zu Rimegepant bei Patienten ab 65 Jahren. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich, da die Pharmakokinetik von Rimegepant vom Alter nicht beeinflusst wird (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht gezeigt. Es liegen keine Daten vor.
• -Art der Anwendung
• -Vydura ist zum Einnehmen.
• -Vydura kann mit oder ohne Mahlzeiten eingenommen werden.
• -Vydura wird auf oder unter die Zunge gelegt. Es löst sich im Mund auf und kann ohne Flüssigkeit eingenommen werden.
• -Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie zum Öffnen der Blisterpackung trockene Hände haben müssen. Zwecks vollständiger Anwendungshinweise ist auf die Packungsbeilage zu verweisen.
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe von Vydura.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Dyspnoe und Ausschlag, traten bei weniger als 1% der Patienten auf, die in klinischen Studien mit Rimegepant behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich schwerwiegender Überempfindlichkeit, können auch noch Tage nach der Einnahme auftreten. Wenn eine Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, ist Rimegepant abzusetzen und eine geeignete Therapie einzuleiten.
• -Vydura wird nicht empfohlen:
• -·bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (siehe «Dosierung/Anwendung»);
• -·bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (CLcr <15 ml/min) (siehe «Dosierung/Anwendung»);
• -·bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (siehe «Interaktionen»);
• -·bei gleichzeitiger Anwendung mit starken oder mittelstarken CYP3A4-Induktoren (siehe «Interaktionen»).
• -Patienten, die in den klinischen Phase-3-Studien nicht untersucht wurden
• -Patienten mit unkontrollierten, instabilen oder kürzlich diagnostizierten kardiovaskulären Erkrankungen, wie isch��mische Herzkrankheit, Vasospasmen der Koronararterien und zerebrale Isch��mie, wurden von der Teilnahme an den klinischen Phase-3-Studien ausgeschlossen. Insbesondere Patienten mit Herzinfarkt, akutem Koronarsyndrom, perkutaner Koronarintervention, Herzoperation, Schlaganfall oder transient isch��mischen Attacken innerhalb der letzten 6 Monate (24 Wochen) vor Studienscreening wurden von der Teilnahme ausgeschlossen.
• -Bei diesen Patienten sollte die Anwendung von Vydura mit Vorsicht erfolgen.
• -Kopfschmerzen durch Medikamentenübergebrauch (MOH, medication overuse headache)
• -Ein übermässiger Gebrauch von Arzneimitteln gegen Kopfschmerzen kann diese verschlimmern. Es liegen zwar keine Hinweise vor, dass die einmal tägliche Einnahme von Rimegepant zu MOH führen kann, dennoch sollte eine MOH-Diagnose bei Patientinnen vermutet werden, die regelmässig oder täglich Kopfschmerzen haben trotz (oder wegen) der regelmässigen Einnahme von Arzneimittel gegen akute Kopfschmerzen. Wenn dies der Fall ist oder ein solcher Verdacht besteht, sollte ärztlicher Rat eingeholt und die Behandlung abgebrochen werden.
• -Interaktionen
• -Rimegepant ist ein Substrat von CYP3A4 sowie der Effluxtransporter P-Glycoprotein (Pgp) und Brustkrebs-Resistenzprotein (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Rimegepant
• -CYP3A4-Inhibitoren
• -CYP3A4-Inhibitoren erhöhen die Plasmakonzentrationen von Rimegepant. Die gleichzeitige Anwendung von Rimegepant mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Clarithromycin, Itraconazol, Ritonavir) wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die gleichzeitige Anwendung von Rimegepant mit Itraconazol führte zu einem signifikanten Anstieg der Rimegepant-Exposition (AUC um das 4-fache und Cmax um das 1.5-fache).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Rimegepant mit Arzneimitteln, die mittelstarke CYP3A4-Hemmer sind (z.B. Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol), kann die Exposition gegenüber Rimegepant erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von Rimegepant mit Fluconazol führte zu erhöhten Rimegepant-Expositionen (AUC um das 1.8-fache) ohne relevanten Einfluss auf die Cmax. Bei gleichzeitiger Anwendung von mittelstarken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Fluconazol) ist die Einnahme einer weiteren Dosis Rimegepant innerhalb von 48 h zu vermeiden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -CYP3A4-Induktoren
• -CYP3A4-Induktoren verringern die Plasmakonzentrationen von Rimegepant. Die gleichzeitige Anwendung von Rimgepant mit starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Phenobarbital, Rifampicin, Johanniskraut (Hypericum perforatum)) oder mit mittelstarken CYP3A4-Induktoren (z.B. Bosentan, Efavirenz, Modafinil) wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Wirkung der CYP3A4-Induktion kann nach dem Absetzen des starken oder mittelstarken CYP3A4-Induktors für bis zu 2 Wochen anhalten. Die gleichzeitige Anwendung von Rimegepant mit Rifampicin führte zu einer signifikanten Abnahme der Rimegepant-Exposition (Abnahme der AUC um 80% und der Cmax um 64%), was zu einem Wirksamkeitsverlust führen könnte.
• -Inhibitoren, welche nur Pgp und BCRP hemmen
• -Inhibitoren der Effluxtransporter Pgp und BCRP können die Plasmakonzentrationen von Rimegepant erhöhen. Bei gleichzeitiger Anwendung von starken Pgp-Inhibitoren (z.B. Ciclosporin, Verapamil, Chinidin) ist die Einnahme einer weiteren Dosis Rimegepant innerhalb von 48 h zu vermeiden. Die gleichzeitige Anwendung von Rimegepant mit Ciclosporin (einem potenten Pgp- und BCRP-Inhibitor) oder mit Chinidin (einem selektiven Pgp-Inhibitor) führte zu einem signifikanten Anstieg der Rimegepant-Exposition ähnlichen Ausmasses (AUC und Cmax um >50%, aber um weniger als das 2-fache). Daher wird bei gleichzeitiger Anwendung von Rimegepant mit BCRP-Inhibitoren kein klinisch signifikanter Einfluss auf die Rimegepant-Exposition erwartet.
• -Andere Arzneimittel
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Vydura mit oralen Kontrazeptiva (Norelgestromin, Ethinylestradiol), Midazolam (ein CYP3A4-Substrat), Metformin (ein MATE1-Substrat) oder Sumatriptan wurden keine signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen beobachtet.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Rimegepant und Sumatriptan (12 mg, verabreicht subkutan in 2 Dosen zu je 6 mg im Abstand von 1 Stunde) wurden bei gesunden Freiwilligen keine klinisch relevanten Unterschiede des Ruheblutdrucks festgestellt, im Vergleich zur alleinigen Gabe von Sumatriptan.
• -In-Vitro-Untersuchungen
• -Metabolismus
• -Basierend auf In-vitro-Studien ist Rimegepant kein Inhibitor von CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 oder UGT1A1 in klinisch relevanten Konzentrationen. Allerdings ist Rimegepant ein schwacher Inhibitor von CYP3A4 mit zeitabhängiger Inhibition. Rimegepant ist kein Induktor von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4 in klinisch relevanten Konzentrationen.
• -Transporter
• -In vitro ist Rimegepant ein Substrat der Effluxtransporter Pgp und BCRP. Inhibitoren der Pgp- und BCRP-Effluxtransporter könnten die Plasmakonzentration von Rimegepant erhöhen (siehe «Interaktionen»).
• -Rimegepant ist kein Substrat von OATP1B1 oder OATP1B3. In Anbetracht seiner geringen renalen Clearance wurde Rimegepant nicht als Substrat von OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 oder MATE2-K eingestuft.
• -Rimegepant ist kein Inhibitor von Pgp, BCRP, OAT1 oder MATE2-K in klinisch relevanten Konzentrationen. Es ist ein schwacher Inhibitor von OATP1B1 und OAT3.
• -Rimegepant ist ein Inhibitor von OATP1B3, OCT2 und MATE1. Die gleichzeitige Anwendung von Rimegepant mit Metformin, einem MATE1-Transportersubstrat, führte zu keinen klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Metformin oder auf die Glukoseverwertung. Für Rimegepant sind mit OATP1B3 oder OCT2 in klinisch relevanten Konzentrationen keine klinischen Arzneimittelwechselwirkungen zu erwarten.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Rimegepant bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Rimegepant nicht embryozid ist und in klinisch relevanten Expositionen wurde kein teratogenes Potenzial beobachtet. (siehe «Präklinische Daten»). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Vydura während der Schwangerschaft vermieden werden.
• -Stillzeit
• -In einer monozentrischen Studie an 12 stillenden Frauen, die mit einer einmaligen Dosis von 75 mg Rimegepant behandelt wurden, wurden minimale Konzentrationen von Rimegepant in der Muttermilch verzeichnet. Der relative Prozentsatz einer maternalen Dosis, der den Säugling erreicht, wird auf weniger als 1% geschätzt. Es liegen keine Daten über die Auswirkungen auf die Milchproduktion vor. Die entwicklungs- und gesundheitsfördernden Wirkungen des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an Vydura und möglichen unerwünschten Wirkungen von Rimegepant oder der Grunderkrankung der Mutter auf den gestillten Säugling berücksichtigt werden.
• -Fertilit��t
• -Die Auswirkungen von Rimegepant auf die menschliche Fertilit��t wurden nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien zeigten keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die weibliche und männliche Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Vydura hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Langzeitsicherheit
• -Die Langzeitsicherheit von Rimegepant wurde in zwei einjährigen open-label Verlängerungsstudien untersucht. 1662 Patienten erhielten Rimegepant für mindestens 6 Monate und 740 Patienten erhielten Rimegepant für 12 Monate als Akuttherapie oder als Prävention.
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die häufigste Nebenwirkung war Übelkeit für die Akuttherapie (1.2%) und für die Migräneprävention (1.4%). Die meisten Nebenwirkungen waren von leichtem oder mittlerem Schweregrad. Überempfindlichkeit, einschliesslich Dyspnoe und schweren Ausschlags, traten bei weniger als 1% der behandelten Patienten auf.
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100)
• -Akuttherapie
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Gelegentlich: Überempfindlichkeit, einschliesslich Dyspnoe und schwerem Ausschlag.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Übelkeit.
• -Pr��vention
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Übelkeit.
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -Überempfindlichkeitsreaktionen
• -Überempfindlichkeit, einschliesslich Dyspnoe und schweren Ausschlags, traten bei weniger als 1% der in klinischen Studien behandelten Patienten auf. Überempfindlichkeitsreaktionen können auch noch Tage nach der Anwendung auftreten, und verzögerte schwerwiegende Überempfindlichkeit kam vor.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Es liegt nur begrenzte klinische Erfahrung mit einer Überdosierung von Rimegepant vor. Es liegen keine Berichte über Symptome unter Überdosierung vor. Die Behandlung einer Überdosierung von Rimegepant sollte aus allgemeinen unterstützenden Massnahmen bestehen, einschliesslich Überwachung der Vitalparameter und Beobachtung des klinischen Zustandes des Patienten. Ein spezifisches Antidot zur Behandlung einer Überdosierung mit Rimegepant ist nicht verfügbar. Aufgrund der hohen Serumproteinbindung ist es unwahrscheinlich, dass Rimegepant durch Dialyse signifikant beseitigt werden kann.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Vydura est indiqué dans:
• +·le traitement aigu des crises de migraine avec ou sans aura chez les adultes.
• +·le traitement prophylactique de la migraine épisodique chez les adultes, pour autant que celui-ci soit indiqué.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +L'indication pour le traitement doit être posée par un médecin expérimenté dans le domaine du traitement de la migraine et celui-ci doit accompagner le patient dans le cadre de la poursuite du traitement.
• +Traitement aigu de la migraine
• +La dose recommandée est de 75 mg de rimégépant, si nécessaire, une fois par jour.
• +Pr��vention de la migraine
• +La dose recommandée est de 75 mg de rimégépant tous les deux jours.
• +La dose journalière maximale est de 75 mg de rimégépant.
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
• +La prise d'une autre dose de rimégépant doit être évitée dans les 48 heures en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A4 ou d'inhibiteurs puissants de la P-gp (voir «Interactions»).
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh). Les concentrations plasmatiques du rimégépant (ASC de la substance active non liée) étaient significativement plus élevées chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (voir «Pharmacocinétique»). L'utilisation du rimégépant doit être évitée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Une insuffisance rénale sévère a entraîné une augmentation de l'ASC de la substance active non liée >2 fois, mais une augmentation de l'ASC totale du médicament inférieure à 50% (voir «Pharmacocinétique»). La prudence est de rigueur en cas d'utilisation fréquente chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Le rimégépant n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale ni chez les patients sous dialyse. L'utilisation du rimégépant doit être évitée chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale (ClCr <15 ml/min).
• +Patients âgés
• +L'expérience du rimégépant chez les patients âgés de 65 ans et plus est limitée. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire, car l'âge n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique du rimégépant (voir «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité pour les enfants et les adolescents de moins de 18 ans ne sont pas établies. Aucune donnée n'est disponible.
• +Mode d'administration
• +Vydura est administré par voie orale.
• +Vydura peut être pris au cours ou en dehors des repas.
• +Vydura se place sur ou sous la langue. Il se dissout dans la bouche et peut être pris sans liquide.
• +Il convient d'informer les patients qu'ils doivent avoir les mains sèches pour ouvrir la plaquette. Se reporter à la notice d'emballage pour connaître l'ensemble des instructions d'utilisation.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients de Vydura.
• +Mises en garde et précautions
• +Des réactions d'hypersensibilité, incluant dyspnée et rash, sont survenues chez moins de 1% des patients traités par le rimégépant dans les études cliniques (voir «Effets indésirables»). Des réactions d'hypersensibilité, y compris des réactions graves, peuvent survenir encore plusieurs jours après l'administration. En cas de réaction d'hypersensibilité, le traitement par le rimégépant doit être arrêté et un traitement approprié doit être instauré.
• +Vydura n'est pas recommandé:
• +·chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»);
• +·chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (ClCr <15 ml/min) (voir «Posologie/Mode d'emploi»);
• +·en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir «Interactions»);
• +·en cas d'utilisation concomitante d'inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 (voir «Interactions»).
• +Patients non évalués dans les études cliniques de phase 3
• +Les patients présentant des maladies cardiovasculaires incontrôlées, instables ou récemment diagnostiquées, telles que cardiopathie isch��mique, vasospasmes des artères coronariennes et isch��mie cérébrale, ont été exclus des études cliniques de phase 3. En particulier, les patients ayant subi un infarctus du myocarde, un syndrome coronarien aigu, une intervention coronarienne percutanée, une chirurgie cardiaque, un accident vasculaire cérébral ou des attaques isch��miques transitoires au cours des 6 derniers mois (24 semaines) ont été exclus de l'étude avant la phase de sélection.
• +Chez ces patients, l'utilisation de Vydura doit se faire avec prudence.
• +Céphalées dues à une surconsommation de médicaments (MOH, medication overuse headache)
• +Une utilisation excessive de médicaments contre les céphalées peut aggraver celles-ci. Si rien n'indique que la prise de rimégépant une fois par jour peut entraîner des MOH, un diagnostic de MOH doit néanmoins être suspecté chez les patients souffrant régulièrement ou quotidiennement de céphalées malgré (ou à cause de) la prise régulière de médicaments contre les céphalées aiguës. Si tel est le cas ou si une telle suspicion existe, il convient de demander un avis médical et d'interrompre le traitement.
• +Interactions
• +Le rimégépant est un substrat du CYP3A4 et des transporteurs d'efflux Pgp (glycoprotéine P) et BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) (voir «Pharmacocinétique»).
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique du rimégépant
• +Inhibiteurs du CYP3A4
• +Les inhibiteurs du CYP3A4 augmentent les concentrations plasmatiques du rimégépant. L'administration concomitante de rimégépant et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex. clarithromycine, itraconazole, ritonavir) n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»). L'administration concomitante de rimégépant avec l'itraconazole a entraîné une augmentation significative de l'exposition au rimégépant (augmentation de l'ASC de 4 fois et de la Cmax de 1.5 fois).
• +L'administration concomitante de rimégépant et de médicaments qui sont des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par ex. diltiazem, érythromycine, fluconazole) peut augmenter l'exposition au rimégépant. L'administration concomitante de rimégépant avec le fluconazole a entraîné des augmentations de l'exposition au rimégépant (augmentation de l'ASC de 1.8 fois), sans effet significatif sur la Cmax. La prise d'une autre dose de rimégépant doit être évitée dans les 48 h en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par ex. fluconazole) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Inducteurs du CYP3A4
• +Les inducteurs du CYP3A4 diminuent les concentrations plasmatiques du rimégépant. L'administration concomitante de rimégépant et d'inducteurs du CYP3A4 puissants (par ex. phénobarbital, rifampicine, millepertuis [Hypericum perforatum]) ou modérés (par ex. bosentan, éfavirenz, modafinil) n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»). L'effet d'induction du CYP3A4 peut durer jusqu'à 2 semaines après l'arrêt de l'inducteur puissant ou modéré du CYP3A4. L'administration concomitante de rimégépant et de rifampicine a entraîné une diminution significative de l'exposition au rimégépant (diminution de l'ASC de 80% et de la Cmax de 64%), ce qui peut entraîner une perte d'efficacité.
• +Inhibiteurs de la Pgp et de la BCRP uniquement
• +Les inhibiteurs des transporteurs d'efflux Pgp et BCRP peuvent augmenter les concentrations plasmatiques du rimégépant. La prise d'une autre dose de rimégépant doit être évitée dans les 48 h en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants de la Pgp (par ex. ciclosporine, vérapamil, quinidine). L'administration concomitante de rimégépant et de ciclosporine (un inhibiteur puissant de la Pgp et de la BCRP) ou de quinidine (un inhibiteur sélectif de la Pgp) a entraîné une augmentation significative de même ampleur de l'exposition au rimégépant (augmentation de l'ASC et de la Cmax supérieure à 50%, mais inférieure à 2 fois). De ce fait, aucune influence cliniquement significative sur l'exposition du rimégépant n'est attendue en cas d'administration concomitante de rimégépant et d'inhibiteurs de la BCRP.
• +Autres médicaments
• +Aucune interaction pharmacocinétique significative n'a été observée lors de l'administration concomitante de Vydura et de contraceptifs oraux (norelgestromine, éthinylestradiol), de midazolam (substrat du CYP3A4), de metformine (substrat de la MATE1) ou de sumatriptan.
• +Lors de l'administration concomitante de rimégépant et de sumatriptan (12 mg, administrés par voie sous-cutanée en 2 doses de 6 mg chacune à un intervalle de 1 heure) à des volontaires sains, aucune différence cliniquement pertinente de la pression artérielle au repos n'a été constatée, en comparaison de l'administration du sumatriptan seul.
• +Études in vitro
• +Métabolisme
• +Selon les études in vitro, le rimégépant n'est pas un inhibiteur des CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 ou de l'UGT1A1 aux concentrations cliniquement pertinentes. Cependant, le rimégépant est un inhibiteur faible du CYP3A4, avec un effet inhibiteur dépendant du temps. Le rimégépant n'est pas un inducteur du CYP1A2, du CYP2B6 ou du CYP3A4 aux concentrations cliniquement pertinentes.
• +Transporteur
• +In vitro, le rimégépant est un substrat des transporteurs d'efflux Pgp et BCRP. Les inhibiteurs de ces transporteurs d'efflux peuvent augmenter les concentrations plasmatiques du rimégépant (voir «Interactions»).
• +Le rimégépant n'est pas un substrat d'OATP1B1 ou d'OATP1B3. Du fait de sa clairance rénale faible, le rimégépant n'a pas été évalué en tant que substrat d'OAT1, d'OAT3, d'OCT2, de MATE1 ou de MATE2-K.
• +Le rimégépant n'est pas un inhibiteur de la Pgp, de la BCRP, d'OAT1 ou de MATE2-K aux concentrations cliniquement pertinentes. C'est un inhibiteur faible d'OATP1B1 et d'OAT3.
• +Le rimégépant est un inhibiteur d'OATP1B3, d'OCT2 et de MATE1. L'administration concomitante de rimégépant et de metformine, un substrat du transporteur MATE1, n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la metformine ou l'utilisation du glucose. Aucune interaction médicamenteuse clinique n'est attendue entre le rimégépant et l'OATP1B3 ou l'OCT2 aux concentrations cliniquement pertinentes.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe que des données limitées sur l'utilisation du rimégépant chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont montré que le rimégépant n'est pas embryocide et aucun potentiel tératogène n'a été observé aux expositions cliniquement pertinentes (voir «Données précliniques»). Par mesure de précaution, l'utilisation de Vydura doit être évitée pendant la grossesse.
• +Allaitement
• +Dans une étude monocentrique menée chez 12 femmes allaitantes ayant reçu une dose unique de 75 mg de rimégépant, des concentrations minimes de rimégépant ont été observées dans le lait maternel. Le pourcentage relatif estimé d'une dose maternelle passant chez le nourrisson est inférieur à 1%. Il n'existe aucune donnée concernant les effets sur la lactation. Les bénéfices de l'allaitement pour le développement et la santé doivent être pris en compte au regard du besoin clinique de la mère d'un traitement par Vydura et des effets indésirables potentiels du rimégépant ou de l'affection sous-jacente de la mère sur le nourrisson allaité.
• +Fertilit��
• +Les effets du rimégépant sur la fertilit�� humaine n'ont pas été étudiés. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas montré d'effet cliniquement pertinent sur la fertilité mâle et femelle (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Vydura n'a aucune influence ou a une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Sécurité à long terme
• +La sécurité à long terme du rimégépant a été évaluée dans deux études d'extension en ouvert d'une durée d'un an. 1'662 patients ont reçu le rimégépant pendant au moins 6 mois et 740 patients l'ont reçu pendant 12 mois en traitement aigu ou en prévention.
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les nausées étaient l'effet indésirable le plus fréquent dans le traitement aigu (1.2%) et dans la prévention des migraines (1.4%). Dans la majorité des cas, les effets indésirables étaient d'intensité légère ou modérée. Des réactions d'hypersensibilité, incluant dyspnée et rash sévère, sont survenues chez moins de 1% des patients traités.
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100)
• +Traitement aigu
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnels: réactions d'hypersensibilité, incluant dyspnée et rash sévère.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: nausées.
• +Pr��vention
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: nausées.
• +Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Réactions d'hypersensibilité
• +Des réactions d'hypersensibilité, incluant dyspnée et rash sévère, sont survenues chez moins de 1% des patients traités dans les études cliniques. Les réactions d'hypersensibilité peuvent survenir plusieurs jours après l'administration et des réactions graves d'hypersensibilité retardée ont été rapportées.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +L'expérience clinique concernant un surdosage de rimégépant est limitée. Aucun symptôme n'a été rapporté lors d'un surdosage. La conduite à tenir en cas de surdosage de rimégépant doit consister en des mesures de soutien générales, incluant la surveillance des signes vitaux et l'observation de l'état clinique du patient. Il n'existe pas d'antidote spécifique pour le traitement d'un surdosage de rimégépant. Il est peu probable que le rimégépant soit éliminé de façon significative par la dialyse en raison du taux élevé de liaison aux protéines sériques.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Rimegepant bindet selektiv mit hoher Affinit��t an den humanen Calcitonin-Gene-Related-Peptide (CGRP)-Rezeptor und antagonisiert die Funktion des CGRP-Rezeptors.
• -Pharmakodynamik
• -Der Zusammenhang zwischen der pharmakodynamischen Aktivität und dem Mechanismus bzw. den Mechanismen, durch die Rimegepant seine klinischen Wirkungen entfaltet, ist nicht bekannt.
• -Kardiale Elektrophysiologie
• -Bei einmaliger Gabe des 4-fachen der empfohlenen Dosis verlängerte Rimegepant das QT-Intervall nicht zu klinisch relevantem Ausmass.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Akuttherapie
• -Die Wirksamkeit von Rimegepant für die Akuttherapie der Migräne mit und ohne Aura bei Erwachsenen wurde in drei randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten klinischen Studien (Studien 1-3) untersucht. Die Patienten wurden angewiesen, eine Migräne mit mittelstarker bis starker Kopfschmerzintensit��t zu behandeln. Notfallmedikation (d.h. NSAR, Paracetamol und/oder ein Antiemetikum) war 2 h nach der initialen Behandlung erlaubt. Andere Arten von Notfallmedikation wie Triptane waren innerhalb von 48 h nach der initialen Behandlung nicht erlaubt. Etwa 14% der Patienten nahmen zu Studienbeginn pr��ventive Migränemittel ein. Keiner der Patienten in Studie 1 nahm gleichzeitig Präventivmedikamente ein, die auf den Signalweg des Calcitonin-Gene-Related-Peptids wirken.
• -Die primären Wirksamkeitsanalysen wurden mit Patienten durchgeführt, die eine Migräne mit mittelstarken bis starken Schmerzen behandelten. Schmerzfreiheit war definiert als ein Rückgang der mittelstarken oder starken Kopfschmerzen bis auf keine Kopfschmerzen, und die Freiheit von dem belastendsten Symptom (MBS, most bothersome symptom) war definiert als die Abwesenheit des selbstidentifizierten MBS (d.h. Photophobie, Phonophobie oder Übelkeit). Die Patienten, die ein MBS angaben, nannten Photophobie als häufigstes Symptom (54%), gefolgt von Übelkeit (28%) und Phonophobie (15%).
• -In Studie 1 war der Prozentsatz von Patienten, die 2 h nach einer Einzeldosis Kopfschmerzfreiheit und MBS-Freiheit erreichten, bei den Patienten, die Rimegepant erhielten, statistisch signifikant höher als bei den Patienten, die das Placebo erhielten (Tabelle 1). Ausserdem wurden statistisch signifikante Wirkungen von Rimegepant im Vergleich zu Placebo für die zusätzlichen Wirksamkeitsendpunkte (efficacy endpoints) Schmerzlinderung nach 2 h, anhaltende Schmerzfreiheit von 2 bis 48 h, Anwendung von Notfallarzneimitteln innerhalb von 24 h und Fähigkeit, 2 h nach der Einnahme normal zu funktionieren, nachgewiesen. Schmerzlinderung war definiert als ein Rückgang der Migräneschmerzen von mittelstarken oder starken Schmerzen auf leichte oder gar keine Schmerzen. Die zulassungsrelevanten doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien 2 und 3 zur Untersuchung von einzelnen Migräneattacken wurden an Migränepatienten durchgeführt, die eine bioäquivalente Darreichungsform von 75 mg Rimegepant erhielten.
• -Tabelle 1: Migräne-Wirksamkeitsendpunkte in Studien zur Akuttherapie.
• - Studie 1 Studie 2 Studie 3
• - Rimegepant 75 mg Placebo Rimegepant 75 mg Placebo Rimegepant 75 mg Placebo
• -Kopfschmerzfreiheit nach 2 h
• +Mécanisme d'action
• +Le rimégépant se lie sélectivement et avec une affinit�� élevée au récepteur du CGRP (calcitonin-gene-related peptide - peptide relié au gène de la calcitonine) humain et inhibe la fonction de ce récepteur.
• +Pharmacodynamique
• +La relation entre l'action pharmacodynamique et le ou les mécanisme(s) par lequel/lesquels le rimégépant exerce ses effets cliniques n'est pas connue.
• +Électrophysiologie cardiaque
• +Lors de l'administration unique du quadruple de la dose recommandée, le rimégépant n'a pas allongé l'intervalle QT dans des proportions cliniquement pertinentes.
• +Efficacité clinique
• +Traitement aigu
• +L'efficacité du rimégépant dans le traitement aigu de la migraine avec ou sans aura chez les adultes a été évaluée dans trois études randomisées en double aveugle, contrôlées contre placebo (études 1 à 3). Les patients avaient pour instructions de traiter les céphalées migraineuses d'intensit�� modérée à sévère. L'utilisation de médicaments de secours (AINS, paracétamol et/ou antiémétiques) 2 h après le traitement initial était autorisée. L'utilisation d'autres types de médicaments de secours tels que les triptans n'était pas autorisée dans les 48 h suivant le traitement initial. Environ 14% des patients prenaient des médicaments pour la pr��vention de la migraine lors de l'inclusion. Dans l'étude 1, aucun patient ne recevait de traitement préventif concomitant par des médicaments agissant sur la voie de signalisation du CGRP.
• +Les analyses principales de l'efficacité ont été effectuées sur la population de patients ayant traité une crise de migraine accompagnée de douleurs modérées à sévères. L'absence de douleur était définie comme une réduction de l'intensité de la céphalée, d'une intensité modérée à sévère à l'absence de céphalée et l'absence de symptôme le plus gênant (MBS, most bothersome symptom) était définie comme l'absence du MBS auto-identifié (photophobie, phonophobie ou nausées). Chez les patients ayant sélectionné un MBS, le symptôme le plus fréquent était la photophobie (54%), suivie des nausées (28%) et de la phonophobie (15%).
• +Dans l'étude 1, le pourcentage de patients présentant une absence de céphalée et de MBS 2 h après la prise d'une dose unique était significativement plus élevé, sur le plan statistique, chez les patients recevant du rimégépant que chez ceux recevant le placebo (Tableau 1). De plus, des effets statistiquement significatifs du rimégépant en comparaison du placebo ont été démontrés pour les critères d'efficacité supplémentaires (efficacy endpoints) suivants: soulagement de la douleur après 2 h, absence de douleur maintenue de l'heure 2 à l'heure 48, utilisation d'un traitement de secours dans les 24 h et capacité fonctionnelle normale 2 h après la prise du médicament. Le soulagement de la douleur était défini comme une diminution de l'intensité des douleurs migraineuses, d'une intensité modérée ou sévère à une intensité légère ou à l'absence de douleurs. Les études pivots 2 et 3, en double aveugle, contrôlées contre placebo, portant sur le traitement de crises de migraine isolées ont été menées chez des patients migraineux qui recevaient une forme galénique de rimégépant 75 mg bioéquivalente.
• +Tableau 1: Critères d'évaluation de l'efficacité dans les études portant sur le traitement aigu.
• + Étude 1 Étude 2 Étude 3
• + Rimégépant 75 mg Placebo Rimégépant 75 mg Placebo Rimégépant 75 mg Placebo
• +Absence de céphalée après 2 h
• -% Responder 21.2 10.9 19.6 12.0 19.2 14.2
• -Unterschied im Vergleich zu Placebo (%) 10.3 7.6 4.9
• -p-Wert <0.0001a 0.0006a 0.0298a
• -MBS-Freiheit nach 2 h
• +% de répondants 21.2 10.9 19.6 12.0 19.2 14.2
• +Différence en comparaison du placebo (%) 10.3 7.6 4.9
• +Valeur de p <0.0001a 0.0006a 0.0298a
• +Absence de MBS 2 h
• -% Responder 35.1 26.8 37.6 25.2 36.6 27.7
• -Unterschied im Vergleich zu Placebo (%) 8.3 12.4 8.9
• -p-Wert 0.0009a <0.0001a 0.0016a
• -Schmerzlinderung nach 2 h
• +% de répondants 35.1 26.8 37.6 25.2 36.6 27.7
• +Différence en comparaison du placebo (%) 8.3 12.4 8.9
• +Valeur de p 0.0009a <0.0001a 0.0016a
• +Soulagement de la douleur après 2 h
• -% Responder 59.3 43.3 58.1 42.8 56.0 45.7
• -Unterschied im Vergleich zu Placebo (%) 16.1 15.3 10.3
• -p-Wert <0.0001a <0.0001a 0.0006a
• -Anhaltende Kopfschmerzfreiheit über 2 bis 48 h
• +% de répondants 59.3 43.3 58.1 42.8 56.0 45.7
• +Différence en comparaison du placebo (%) 16.1 15.3 10.3
• +Valeur de p <0.0001a <0.0001a 0.0006a
• +Absence de céphalées maintenue de l'heure 2 à l'heure 48
• -% Responder 13.5 5.4 9.9 6.0 11.6 7.2
• -Unterschied im Vergleich zu Placebo (%) 8.0 3.9 4.4
• -p-Wert <0.0001a NS NS
• +% de répondants 13.5 5.4 9.9 6.0 11.6 7.2
• +Différence en comparaison du placebo (%) 8.0 3.9 4.4
• +Valeur de p <0.0001a NS NS
• -*n=Anzahl Responder/N=Anzahl Patienten in der betreffenden Behandlungsgruppe
• -a Signifikanter p-Wert im hierarchischen Test
• -MBS: belastendstes Symptom
• -NS: nicht signifikant im hierarchischen Test
• -Abbildung 1 zeigt den Prozentsatz von Patienten in Studie 1, die innerhalb von 2 h nach der Behandlung Freiheit von Migräneschmerz erreichten.
• -Abbildung 1: Prozentsatz von Patienten in Studie 1, die innerhalb von 2 h Kopfschmerzfreiheit erreichten.
• +*n = nombre de répondants/N = nombre de patients dans le groupe de traitement concerné
• +aValeur p significative dans le test hiérarchisé
• +MBS: symptôme le plus gênant
• +NS: non significatif dans le test hiérarchisé
• +La Figure 1 présente le pourcentage de patients ayant obtenu une absence de douleur migraineuse dans les 2 h suivant la prise du médicament dans l'étude 1.
• +Figure 1: Pourcentage de patients ayant obtenu une absence de céphalées dans les 2 h dans l'étude 1.
• -Abbildung 2 zeigt den Prozentsatz von Patienten in Studie 1, die innerhalb von 2 h MBS-Freiheit erreichten.
• -Abbildung 2: Prozentsatz von Patienten in Studie 1, die innerhalb von 2 h MBS-Freiheit erreichten.
• +La Figure 2 présente le pourcentage de patients ayant obtenu une absence de MBS dans les 2 h, dans l'étude 1.
• +Figure 2: Pourcentage de patients ayant obtenu une absence de MBS dans les 2 h dans l'étude 1.
• -In allen 3 Studien war die Inzidenz von Photophobie und Phonophobie 2 h nach der Einnahme von Rimegepant 75 mg im Vergleich zu Placebo reduziert.
• -Pr��vention
• -Die Wirksamkeit von Rimegepant als pr��ventive Migränebehandlung wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie (Studie 4) untersucht.
• -Studie 4 schloss männliche und weibliche Erwachsene mit einer mindestens einjährigen Migräneanamnese (mit oder ohne Aura) ein. Die Patienten hatten eine Vorgeschichte mit 4 bis 18 Migräneattacken mit mittelstarker bis starker Schmerzintensität pro 4-Wochen-Zeitraum in den 12 Wochen vor dem Screening-Besuch. Die Patienten hatten während des 28-tägigen Beobachtungszeitraums vor der Randomisierung zur Studie durchschnittlich 10.9 Kopfschmerztage, darunter im Durchschnitt 10.2 Migränetage. In der Studie wurden die Patienten zu einer Behandlung mit Rimegepant 75 mg (N=373) oder Placebo (N=374) für bis zu 12 Wochen randomisiert. Die Patienten wurden angewiesen, die ihnen zugeteilte Behandlung während des 12-wöchigen Behandlungszeitraums einmal jeden zweiten Tag (EOD, every other day) einzunehmen. Die Patienten durften bei Bedarf andere Akuttherapien der Migräne (z.B. Triptane, NSAR, Paracetamol, Antiemetika) einnehmen. Zu Studienbeginn nahmen etwa 22% der Patienten präventive Medikation gegen Migräne ein. Die Patienten hatten die Möglichkeit, für weitere 12 Monate an einer open-label Verlängerungsstudie teilzunehmen.
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt von Studie 4 war die Veränderung der durchschnittlichen Anzahl von Migränetagen pro Monat (MMDs, monthly migraine days) in Woche 9 bis 12 der doppelblinden Behandlungsphase. Sekundäre Endpunkte beinhalteten das Erreichen einer Reduktion der monatlichen Migränetage mit mittelstarken bis starken Kopfschmerzen um ≥50% gegenüber dem Ausgangswert.
• -Rimegepant 75 mg jeden zweiten Tag zeigte statistisch signifikante Verbesserungen bei den entscheidenden Wirksamkeitsendpunkten im Vergleich zu Placebo, wie in Tabelle 2 zusammengefasst und in Abbildung 3 graphisch dargestellt.
• -Tabelle 2: Entscheidende Wirksamkeitsendpunkte in Studie 4.
• - Rimegepant 75 mg EOD Placebo EOD
• -Monatliche Migränetage (MMD) in Woche 9 bis 12 N=348 N=347
• -Veränderung gegenüber dem Ausgangswert -4.3 -3.5
• -Veränderung im Vergleich zu Placebo -0.8
• -p-Wert 0.010a
• -≥50% Reduktion der mittelschweren oder schweren MMDs in Woche 9 bis 12 N=348 N=347
• -% Responder 49.1 41.5
• -Unterschied im Vergleich zu Placebo 7.6
• -p-Wert 0.044a
• -aSignifikanter p-Wert bei hierarchischen Tests
• +En comparaison du placebo, l'incidence de la photophobie et de la phonophobie a été réduite 2 h après l'administration de 75 mg de rimégépant dans les 3 études.
• +Pr��vention
• +L'efficacité du rimégépant en tant que traitement pr��ventif de la migraine a été évaluée dans une étude randomisée en double aveugle, contrôlée par placebo (étude 4).
• +L'étude 4 incluait des hommes et des femmes adultes présentant des migraines (avec ou sans aura) depuis au moins un an. Les patients présentaient des antécédents de 4 à 18 crises de migraine d'intensité modérée à sévère par période de 4 semaines au cours des 12 semaines précédant la visite de sélection. Avant leur randomisation dans l'étude, les patients présentaient une moyenne de 10.9 jours de céphalées pendant la période d'observation de 28 jours, incluant une moyenne de 10.2 jours de migraine. Dans cette étude, les patients ont été randomisés pour recevoir 75 mg de rimégépant (N = 373) ou un placebo (N = 374) pendant une période allant jusqu'à 12 semaines. Les patients avaient pour instructions de prendre le traitement attribué tous les deux jours (EOD, every other day) pendant la période de traitement de 12 semaines. Ils étaient autorisés à utiliser d'autres traitements aigus de la migraine (par ex. triptans, AINS, paracétamol, antiémétiques) si nécessaire. Environ 22% des patients prenaient des médicaments pour la prévention de la migraine lors de l'inclusion. Les patients pouvaient ensuite poursuivre le traitement dans une étude d'extension en ouvert pendant 12 mois supplémentaires.
• +Le critère d'évaluation principal de l'efficacité dans l'étude 4 était la variation du nombre de jours de migraine par mois (MMD, monthly migraine days) moyen des semaines 9 à 12 de la phase de traitement en double aveugle. Les critères secondaires comprenaient l'obtention d'une réduction ≥50% du nombre de jours de céphalées migraineuses modérées à sévères par mois par rapport à la valeur initiale.
• +En comparaison du placebo, l'administration de 75 mg de rimégépant tous les deux jours a induit des améliorations statistiquement significatives pour les principaux critères d'efficacité, comme l'illustrent le Tableau 2 et la Figure 3.
• +Tableau 2: Principaux critères d'efficacité de l'étude 4.
• + Rimégépant 75 mg EOD Placebo EOD
• +Nombre de jours de migraine par mois (MMD) au cours des semaines 9 à 12 N = 348 N = 347
• +Variation par rapport à la valeur initiale -4.3 -3.5
• +Différence en comparaison du placebo -0.8
• +Valeur de p 0.010a
• +Réduction ≥50% du MMD modérée à sévère au cours des semaines 9 à 12 N = 348 N = 347
• +% de répondants 49.1 41.5
• +Différence en comparaison du placebo 7.6
• +Valeur de p 0.044a
• +aValeur p significative dans les tests hiérarchisés
• -Abbildung 3: Veränderung der monatlichen Migränetage gegenüber dem Ausgangswert in Studie 4.
• +Figure 3: Variation du nombre de jours de migraine par mois par rapport à la valeur initiale dans l'étude 4.
• -Langzeitdaten
• -Die an Studie 4 teilnehmenden Patienten hatten die Möglichkeit, für weitere 12 Monate an einer open-label Verlängerungsstudie teilzunehmen. In der open-label Verlängerungsstudie, in der Patienten Rimegepant 75 mg jeden zweiten Tag erhielten sowie je nach Bedarf an nicht geplanten Behandlungstagen, wurde die Wirksamkeit für bis zu 1 Jahr aufrechterhalten. Ein Teil der Teilnehmer, bestehend aus 203 Patienten, die Rimegepant zugewiesen waren, beendete den insgesamt 16-monatigen Behandlungszeitraum. Bei diesen Patienten betrug die durchschnittliche Gesamtabnahme der Anzahl der MMDs gegenüber dem Ausgangswert ��ber den 16-monatigen Behandlungszeitraum durchschnittlich 6.2 Tage.
• -Pharmakokinetik
• +Données à long terme
• +Les patients participant à l'étude 4 avaient la possibilité de poursuivre le traitement dans une étude d'extension en ouvert pendant 12 mois supplémentaires. L'efficacité a été maintenue pendant une période allant jusqu'à 1 an dans l'étude d'extension en ouvert, dans laquelle des patients ont reçu 75 mg de rimégépant tous les deux jours, et si cela était nécessaire, lors des jours d'administration non planifiés. Un groupe de participants composé de 203 patients randomisés pour recevoir le rimégépant a terminé la période complète de traitement de 16 mois. Chez ces patients, la réduction moyenne globale du nombre de MMD par rapport �� la valeur initiale pendant la période de traitement de 16 mois était de 6.2 jours.
• +Pharmacocinétique
• -Nach oraler Anwendung wird Rimegepant resorbiert unter Erreichen der Höchstkonzentration nach 1.5 h. Nach einer supratherapeutischen Dosis von 300 mg betrug die absolute orale Bioverfügbarkeit von Rimegepant etwa 64%.
• -Einfluss von Nahrungsmitteln
• -Nach Einnahme von Rimegepant nach dem Verzehr einer fettreichen oder fettarmen Mahlzeit war die Tmax um 1 bis 1.5 h verzögert. Eine fettreiche Mahlzeit reduzierte die Cmax um 42 bis 53% und die AUC um 32 bis 38%. Eine fettarme Mahlzeit reduzierte die Cmax um 36% und die AUC um 28%. In den klinischen Sicherheits- und Wirksamkeitsstudien wurde Rimegepant unabhängig von den Mahlzeiten angewendet.
• +Après administration par voie orale, le rimégépant est absorbé avec une concentration maximale atteinte en 1.5 h. Après administration d'une dose suprathérapeutique de 300 mg, la biodisponibilité orale absolue du rimégépant est d'environ 64%.
• +Effet des aliments
• +Après administration de rimégépant après un repas à teneur élevée ou faible en lipides, le Tmax était retardé d'1 à 1.5 h. Un repas à teneur élevée en lipides a diminué la Cmax de 42 à 53% et l'ASC de 32 à 38%. Un repas à teneur faible en lipides a diminué la Cmax de 36% et l'ASC de 28%. Dans les études d'efficacité et de sécurité cliniques, le rimégépant était administré sans tenir compte des repas.
• -Das Verteilungsvolumen von Rimegepant im Steady-State beträgt 120 l. Die Plasmaproteinbindung von Rimegepant beträgt etwa 96%.
• -Metabolismus
• -Rimegepant wird in erster Linie durch CYP3A4 und in geringerem Umfang durch CYP2C9 metabolisiert. Rimegepant wird hauptsächlich in unveränderter Form ausgeschieden (~77% der Dosis), wobei keine wesentlichen Metaboliten (d.h. >10%) im Plasma nachgewiesen wurden.
• -Elimination
• -Die Eliminationshalbwertszeit von Rimegepant beträgt bei gesunden Probanden etwa 11 h. Nach oraler Anwendung von [14C]-Rimegepant bei gesunden männlichen Probanden wurden 78% der Gesamtradioaktivit��t im Fäzes und 24% im Urin wiedergefunden. Unverändertes Rimegepant ist die wichtigste Einzelkomponente im ausgeschiedenen Fäzes (42%) und im Urin (51%).
• -Linearit��t/Nicht Linearit��t
• -Rimegepant zeigt nach einmaliger oraler Gabe einen überproportionalen Anstieg der Exposition auf, der offenbar mit einer dosisabhängigen Zunahme der Bioverfügbarkeit zusammenhängt.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Rimegepant aufgrund von Alter, Geschlecht, Ethnie, Körpergewicht, Migränestatus oder CYP2C9-Genotyp beobachtet.
• -Leberfunktionsstörungen
• -In einer speziellen klinischen Studie zum Vergleich der Pharmakokinetik von Rimegepant bei Patienten mit leicht, mittelschwer oder schwer eingeschränkter Leberfunktion mit der von lebergesunden Probanden (gesunde merkmalsgleiche Kontrolle) war die Exposition von Rimegepant (AUC des ungebundenen Wirkstoffs) nach einer Einzeldosis von 75 mg bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse C) um das 3.89-fache höher. Es bestanden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Exposition von Rimegepant bei Patienten mit leicht (Child-Pugh Klasse A) und mittelstark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse B) im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -In einer speziellen klinischen Studie zum Vergleich der Pharmakokinetik von Rimegepant bei Patientenmit leicht (geschätzte Kreatinin-Clearance [CLcr] 60-89 ml/min), mittelschwer (CLcr 30-59 ml/min) und schwer (CLcr 15-29 ml/min) eingeschränkter Nierenfunktion mit der von nierengesunden Probanden (gepoolte gesunde Kontrolle) wurde nach einer Einzeldosis von 75 mg ein Anstieg der Gesamtexposition von Rimegepant um weniger als 50% beobachtet. Die AUC von ungebundenem Rimegepant war bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion um das 2.57-fache erhöht. Rimegepant wurde nicht bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (CLcr <15 ml/min) untersucht.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Phototoxizität, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Toxizität bei wiederholter Gabe
• -Die durch Rimegepant bedingten Wirkungen bei höheren Dosen in Studien mit wiederholter Gabe umfassten hepatische Lipidose bei Mäusen und Ratten, intravaskuläre Hämolyse bei Ratten und Affen sowie Erbrechen bei Affen. Diese Befunde wurden nur bei Expositionen beobachtet, die als ausreichend weit oberhalb der maximalen Exposition beim Menschen liegend angesehen wurden, was auf eine geringe Relevanz für die klinische Anwendung hindeutet [≥12-mal (Mäuse) und ≥49-mal (Ratten) für hepatische Lipidose, ≥95-mal (Ratten) und ≥9-mal (Affen) für intravaskuläre Hämolyse und ≥37-mal für Erbrechen (Affen)].
• -Reproduktionstoxizität
• -In einer Fertilit��tsstudie an Ratten wurden durch Rimegepant bedingte Effekte nur bei der hohen Dosis von 150 mg/kg/Tag festgestellt (verminderte Fertilit��t und vermehrte Präimplantationsverluste), die zu maternaler Toxizität und systemischen Expositionen führte, die ≥95-mal höher waren als die maximale Exposition beim Menschen.
• -Die orale Anwendung von Rimegepant während der Organogenese führte bei Ratten, nicht aber bei Kaninchen, zu Auswirkungen auf die Föten. Bei Ratten wurden ein vermindertes fötales Körpergewicht sowie eine erhöhte Inzidenz fötaler skelettaler Variationen nur bei der höchsten Dosis von 300 mg/kg/Tag beobachtet, die eine maternale Toxizität bei einer Exposition bewirkte, welche etwa dem 200-fachen der maximalen Exposition beim Menschen entsprach.
• -Darüber hinaus hatte Rimegepant in Dosen bis zu 60 mg/kg/Tag (das ≥24-fache der maximalen Exposition beim Menschen) keine Auswirkungen auf die prä- und postnatale Entwicklung bei Ratten oder auf Wachstum, Entwicklung oder Reproduktionsleistung von juvenilen Ratten in Dosen bis zu 45 mg/kg/Tag (das ≥14-fache der maximalen Exposition beim Menschen).
• -Toxizitätsprüfungen mit juvenilen Tieren
• -Rimegepant hatte keine negativen Auswirkungen auf das Wachstum, die Entwicklung oder Fortpflanzungsfähigkeit von juvenilen Ratten nach oraler Gabe von Tag 24 bis Tag 71 postnatal in Dosen bis zu 45 mg/kg/Tag (14 bzw. 21-fache der maximalen Exposition in Menschen an männlichen bzw. weiblichen Ratten).
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilit��ten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30°C lagern.
• -Den Behälter in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Le volume de distribution du rimégépant à l'état d'équilibre est de 120 l. Le taux de liaison du rimégépant aux protéines plasmatiques est d'environ 96%.
• +Métabolisme
• +Le rimégépant est métabolisé principalement par le CYP3A4 et, dans une moindre mesure, par le CYP2C9. Le rimégépant est éliminé essentiellement sous forme inchangée (~77% de la dose), sans métabolites majeurs (c'est-à-dire >10%) détectés dans le plasma.
• +Élimination
• +La demi-vie d'élimination du rimégépant est d'environ 11 heures chez les volontaires sains. Après administration par voie orale de [14C]-rimégépant chez des hommes volontaires sains, 78% de la radioactivit�� totale ont été retrouvés dans les fèces et 24% dans les urines. Le rimégépant sous forme inchangée est le principal composant unique dans les fèces excrétées (42%) et les urines (51%).
• +Linéarit��/non-linéarit��
• +Après administration d'une dose orale unique, l'exposition au rimégépant augmente de façon plus que proportionnelle à la dose, ce qui semble être lié à une augmentation dose-dépendante de la biodisponibilité.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Il n'a pas été observé de différences cliniquement significatives de la pharmacocinétique du rimégépant en fonction de l'âge, du sexe, de l'ethnicité, du poids corporel, du statut migraineux ou du génotype CYP2C9.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Dans une étude clinique spécifique menée pour comparer la pharmacocinétique du rimégépant chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère et chez des volontaires sans troubles de la fonction hépatique (témoins sains appariés), l'exposition au rimégépant (ASC de la substance active non liée) après administration d'une dose unique de 75 mg était plus élevée de 3.89 fois chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). Aucune différence cliniquement significative de l'exposition au rimégépant n'a été constatée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh) en comparaison des sujets ayant une fonction hépatique normale.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Dans une étude clinique spécifique menée pour comparer la pharmacocinétique du rimégépant chez des patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [ClCr] estimée de 60 à 89 ml/min), modérée (ClCr de 30 à 59 ml/min) ou sévère (ClCr de 15 à 29 ml/min) et chez des volontaires sains (témoins sains regroupés), une augmentation de l'exposition totale au rimégépant inférieure à 50% a été observée après l'administration d'une dose unique de 75 mg. L'ASC du rimégépant libre était plus élevée de 2.57 fois chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Le rimégépant n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (ClCr <15 ml/min).
• +Données précliniques
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité en administration répétée, de génotoxicité, de phototoxicité, de toxicité sur la reproduction et le développement et de potentiel cancérogène n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +Dans les études en administration répétée, les effets liés au rimégépant observés aux doses élevées comprenaient: lipidose hépatique chez la souris et le rat, hémolyse intravasculaire chez le rat et le singe et vomissements chez le singe. Ces effets ont été observés uniquement à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l'exposition maximale chez l'être humain et ont peu de signification clinique (exposition ≥12 fois [souris] et ≥49 fois [rat] pour la lipidose hépatique, ≥95 fois [rat] et ≥9 fois [singe] pour l'hémolyse intravasculaire et ≥37 fois [singe] pour les vomissements).
• +Toxicité sur la reproduction
• +Dans une étude de la fertilit�� chez le rat, des effets liés au rimégépant n'ont été observés qu'à la dose élevée de 150 mg/kg/jour (diminution de la fertilit�� et augmentation des pertes pré-implantation) entraînant une toxicité maternelle et à des expositions systémiques représentant ≥95 fois l'exposition maximale chez l'être humain.
• +L'administration orale de rimégépant pendant la période d'organogenèse a entraîné des effets sur les fœtus chez le rat, mais pas chez le lapin. Chez le rat, une diminution du poids fœtal et une augmentation de l'incidence des variations squelettiques fœtales n'ont été observées qu'à la dose maximale de 300 mg/kg/jour, entraînant une toxicité maternelle à une exposition qui correspondait à environ 200 fois l'exposition maximale chez l'être humain.
• +De plus, le rimégépant n'a pas eu d'effets sur le développement pré- et post-natal chez le rat aux doses allant jusqu'à 60 mg/kg/jour (exposition ≥24 fois l'exposition maximale chez l'être humain) ni sur la croissance, le développement ou les performances de reproduction chez les jeunes rats aux doses allant jusqu'à 45 mg/kg/jour (exposition ≥14 fois l'exposition maximale chez l'être humain).
• +Analyses de toxicité chez des animaux juvéniles
• +Le rimégépant n'a pas eu d'effets négatifs sur la croissance, le développement ou la capacité de reproduction des jeunes rats après une administration orale du jour 24 au jour 71 postnatal à des doses allant jusqu'à 45 mg/kg/jour (14 et 21 fois l'exposition maximale de l'être humain chez des rats mâles et femelles, respectivement).
• +Remarques particulières
• +Incompatibilit��s
• +Non pertinent.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Conserver le récipient dans l'emballage d'origine pour le protéger de l'humidité.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Lyophilisat zum Einnehmen 75 mg: 2, 8, 16. [B]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Lyophilisat oral à 75 mg: 2, 8, 16. [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Juli 2023.
• +Mise à jour de l’information
• +Juillet 2023.