• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Nirsevimab
• -Hilfsstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• +Nirsévimab
• +Excipients
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Beyfortus wird angewendet zur Prophylaxe von Erkrankungen der unteren Atemwege, die durch das respiratorische Synzytial-Virus (RSV) verursacht werden, bei:
• -i. Neugeborenen und Säuglingen vor oder während ihrer ersten RSV-Saison.
• -ii. Kleinkindern im Alter bis zu 24 Monaten, die in ihrer zweiten RSV-Saison weiterhin anfällig für eine schwere RSV-Erkrankung sind (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Klinische Wirksamkeit» und «Pharmakokinetik»).
• -Beyfortus sollte gemäss den offiziellen Empfehlungen angewendet werden.
• -Dosierung/Anwendung
• -Dosierung
• -Neugeborene und Säuglinge: erste RSV-Saison
• -Die empfohlene Dosis ist eine intramuskulär verabreichte Einzeldosis von 50 mg für Säuglinge mit einem Körpergewicht von < 5 kg und eine Einzeldosis von 100 mg für Säuglinge mit einem Körpergewicht von ≥5 kg.
• -Bei Neugeborenen/Säuglingen, die während der RSV-Saison geboren wurden oder in die RSV-Saison eintreten, sollte Beyfortus ab der Geburt angewendet werden.
• -Bei Säuglingen, die ausserhalb der RSV-Saison geboren wurden, sollte Beyfortus einmal vor Beginn der RSV-Saison unter Berücksichtigung der durch Beyfortus gewährleisteten Schutzdauer angewendet werden (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Kleinkinder, die weiterhin anfällig für eine schwere RSV-Erkrankung sind: zweite RSV-Saison
• -Die empfohlene Dosis ist eine Einzeldosis von 200 mg, verabreicht als zwei intramuskuläre Injektionen (2 x 100 mg).
• -Säuglingen/Kleinkinder die sich einer Herzoperation mit kardiopulmonalem Bypass unterziehen
• -Bei Personen, die sich einer Herzoperation mit kardiopulmonalem Bypass unterziehen müssen, wird die Gabe einer zusätzlichen Dosis empfohlen, sobald die Person postoperativ stabil ist, um einen ausreichenden Serumspiegel von Nirsevimab sicherzustellen.
• -Erste RSV-Saison
• -·Falls die Herzoperation mit kardiopulmonalem Bypass innerhalb von 90 Tagen nach der ersten Dosis von Beyfortus durchgeführt wird, sollte die zusätzliche Dosis je nach Körpergewicht 50 mg oder 100 mg betragen.
• -·Falls zwischen der ersten Dosis und der Bypass-Operation mehr als 90 Tage vergangen sind, kann die zusätzliche Dosis eine Einzeldosis von 50 mg unabhängig vom Körpergewicht sein.
• -Zweite RSV- Saison
• -·Falls die Herzoperation mit kardiopulmonalem Bypass innerhalb von 90 Tagen nach der Anwendung von Beyfortus durchgeführt wird, sollte die zusätzliche Dosis 200 mg betragen.
• -·Falls zwischen der Anwendung von Beyfortus und der Bypass-Operation mehr als 90 Tage vergangen sind, kann die zusätzliche Dosis eine Einzeldosis 100 mg sein.
• -Die Dosierung bei Säuglingen mit einem Körpergewicht von 1,0 kg bis <1,6 kg basiert auf Extrapolation, es sind keine klinischen Daten verfügbar.
• -Es wird erwartet, dass die Exposition bei Säuglingen <1 kg zu höheren Expositionen führt als bei Kindern mit einem höheren Gewicht. Der Nutzen und die Risiken der Anwendung von Nirsevimab bei Säuglingen <1 kg sollten sorgfältig abgewogen werden.
• -Es liegen nur begrenzte Daten bei extrem frühgeborenen Kindern vor (Gestationsalter [GA] <29 Wochen), die weniger als 8 Wochen alt sind. Es sind keine klinischen Daten verfügbar von Säuglingen mit einem postmenstruellen Alter (Gestationsalter bei der Geburt plus chronologisches Alter) von weniger als 32 Wochen.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nirsevimab bei Kindern im Alter von 2 bis 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Art der Anwendung
• -Beyfortus soll ausschliesslich als intramuskuläre (i. m.) Injektion durch eine medizinische Fachperson verabreicht werden, vorzugsweise in die anterolateralen Oberschenkel.
• -Aufgrund des Risikos einer Schädigung des Ischiasnervs sollte der M. gluteus nicht routinemässig als Injektionsstelle gewählt werden. Wenn zwei Injektionen notwendig sind, sollten verschiedene Injektionsstellen gewählt werden. Hinweise zur Anwendung, Handhabung und Entsorgung siehe «Hinweise für die Handhabung».
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Kontraindikationen
• -Personen mit anamnestisch bekannten schweren Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, gegen die Wirkstoffe oder einen der im Abschnitt «Zusammensetzung» genannten sonstigen Bestandteile.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Überempfindlichkeit einschliesslich Anaphylaxie
• -Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, wurden bei Anwendung anderer monoklonaler Antikörper beobachtet. Wenn Anzeichen und Symptome einer klinisch relevanten Überempfindlichkeitsreaktion oder Anaphylaxie auftreten, ist die Verabreichung sofort abzubrechen und eine angemessene Behandlung mit geeigneten Arzneimitteln und/oder eine unterstützende Therapie einzuleiten.
• -Anwendung bei Personen mit klinisch relevanten Blutgerinnungsstörungen
• -Wie alle i. m. Injektionen sollte Beyfortus bei Säuglingen/Kleinkindern mit Thrombozytopenie, jeglicher Form von Gerinnungsstörung oder bei Personen unter Antikoagulationstherapie mit Vorsicht angewendet werden.
• -Anwendung bei immungeschwächten Säuglingen/Kleinkindern
• -In einer klinischen Studie mit immungeschwächten Patienten wurde bei 14 % der Personen im Vergleich zu den übrigen Studienteilnehmern ein schneller Abfall der Nirsevimab-Konzentration beobachtet. Bei diesen Patienten kann der durch Beyfortus gewährte Schutz geringer oder von kürzerer Dauer sein (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -Beyfortus kann nicht jeden, der diesen monoklonalen Antikörper erhält, vor einer durch das respiratorische Synzytial-Virus verursachten Erkrankung der unteren Atemwege schützen.
• -Interaktionen
• -Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Monoklonale Antikörper haben typischerweise kein wesentliches Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen, da sie nicht direkt die Cytochrom-P450-Enzyme beeinflussen und keine Substrate von hepatischen oder renalen Transportern sind.
• -Durch Nirsevimab vermittelte Arzneimittelwechselwirkungen sind unwahrscheinlich, weil das Zielmolekül von Nirsevimab ein exogenes Virus ist.
• -Nirsevimab beeinflusst nicht die diagnostischen RSV-Tests mittels Reverse-Transcriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT PCR) oder schnellem Antigennachweis, die kommerziell erhältliche Antikörper gegen die Antigenstelle I, II oder IV auf dem RSV-Fusionsprotein (F-Protein) nutzen.
• -Gleichzeitige Verabreichung mit Impfstoffen
• -Da Nirsevimab ein monoklonaler Antikörper ist, der eine RSV-spezifische passive Immunisierung bewirkt, ist nicht zu erwarten, dass Nirsevimab die aktive Immunantwort auf gleichzeitig verabreichte Impfstoffe beeinträchtigt.
• -Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der gleichzeitigen Verabreichung von Impfstoffen vor. In klinischen Studien war das Sicherheits- und Reaktogenitätsprofil bei gleichzeitiger Verabreichung von Nirsevimab zusammen mit Routineimpfstoffen für Kinder vergleichbar mit der alleinigen Gabe der Kinderimpfstoffe.
• -Nirsevimab sollte nicht mit einem Impfstoff in derselben Spritze bzw. Durchstechflasche vermischt werden (siehe Abschnitt «Inkompatibilit��ten»). Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Injektionsimpfstoffen sollten diese mit separaten Spritzen und an anderen Injektionsstellen verabreicht werden.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Nicht zutreffend.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Nicht zutreffend.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -In MELODY, Studie 3 (D5290C00003), MEDLEY und MUSIC erhielten insgesamt 3229 Neugeborene und Säuglinge, darunter extrem Frühgeborene (GA < 29 Wochen), Säuglinge mit chronischer Lungenerkrankung des Frühgeborenen (CLD) oder hämodynamisch relevantem angeborenem Herzfehler (CHD) sowie immungeschwächte Säuglinge in ihrer ersten RSV-Saison, entweder 50 mg Nirsevimab (bei einem Körpergewicht von < 5 kg zum Zeitpunkt der Verabreichung) oder 100 mg Nirsevimab (bei einem Körpergewicht von ≥5 kg zum Zeitpunkt der Verabreichung). Ausserdem erhielten in MEDLEY und MUSIC 274 Kleinkinder im Alter bis zu 24 Monaten, die in ihrer zweiten RSV-Saison weiterhin anfällig für eine schwere RSV-Erkrankung waren, 200 mg Nirsevimab, darunter 180 Kleinkinder, die eine zweite Dosis Nirsevimab erhielten (MEDLEY), und 94 Kleinkinder, die in Saison 2 eine erste Dosis Nirsevimab erhielten (MUSIC), siehe «Klinische Wirksamkeit».
• -Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
• -Tabelle 1 zeigt die Nebenwirkungen aus der gepoolten Analyse der Studien D5290C00003 und MELODY (alle Teilnehmer).
• -Die in kontrollierten klinischen Studien berichteten Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen (SOC) gemäss MedDRA eingeteilt. Innerhalb der einzelnen SOC sind die bevorzugten Bezeichnungen nach abnehmender Häufigkeit und dann nach abnehmendem Schweregrad angeordnet. Die Angaben zur Häufigkeit des Auftretens von Nebenwirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000) und nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Tabelle 1: Nebenwirkungen
• -MedDRA-SOC Bevorzugte Bezeichnung nach MedDRA Häufigkeit
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Hautausschlag1 Gelegentlich
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Reaktion an der Injektionsstelle2 Gelegentlich
• -Pyrexie3 Gelegentlich
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Beyfortus est indiqué pour la prophylaxie des infections des voies respiratoires inférieures dues au virus respiratoire syncytial (VRS) chez:
• +i. les nouveau-nés et les nourrissons au cours de leur première saison de VRS;
• +ii. les jeunes enfants âgés de 24 mois ou moins qui sont toujours susceptibles de contracter une infection sévère par le VRS au cours de leur deuxième saison de VRS (voir « Mises en garde et précautions », « Efficacité clinique » et «Pharmacocinétique»).
• +Beyfortus doit être administré conformément aux recommandations officielles en vigueur.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Posologie
• +Nouveau-nés et nourrissons: première saison de VRS
• +La posologie recommandée est une dose unique de 50 mg administrée par voie intramusculaire pour les nourrissons dont le poids est < 5 kg et une dose unique de 100 mg pour les nourrissons dont le poids est ≥5 kg.
• +Chez les nouveau-nés/nourrissons nés pendant la saison du VRS ou qui entrent dans la saison du VRS, Beyfortus doit être administré dès la naissance.
• +Chez les nourrissons nés en dehors de la saison du VRS, Beyfortus doit être administré une fois avant le début de la saison de VRS, en tenant compte de la durée de protection assurée par Beyfortus (voir « Efficacité clinique »).
• +Jeunes enfants qui restent susceptibles de contracter une infection sévère par le VRS: deuxième saison de VRS
• +La posologie recommandée est une dose unique de 200 mg, administrée en deux injections intramusculaires (2 x 100 mg).
• +Nourrissons/jeunes enfants subissant une opération cardiaque avec pontage cardiopulmonaire
• +Chez les personnes devant subir une opération cardiaque avec pontage cardiopulmonaire, il est recommandé d'administrer une dose supplémentaire dès que la personne est stable en postopératoire, afin de garantir un taux sérique de nirsévimab adapté.
• +Première saison de VRS
• +·Si l'opération cardiaque avec pontage cardiopulmonaire est effectuée dans les 90 jours suivant la première dose de Beyfortus, la dose supplémentaire doit être de 50 mg ou 100 mg selon le poids.
• +·Si plus de 90 jours se sont écoulés entre la première dose et la chirurgie de pontage, la dose supplémentaire peut être une dose unique de 50 mg, indépendamment du poids.
• +Deuxième saison de VRS
• +·Si l'opération cardiaque avec pontage cardiopulmonaire a lieu dans les 90 jours suivant l'administration de Beyfortus, la dose supplémentaire doit être de 200 mg.
• +·Si plus de 90 jours se sont écoulés entre l'administration et la chirurgie de pontage, la dose supplémentaire peut être une dose unique de 100 mg.
• +La posologie chez les nourrissons dont le poids est compris entre 1,0 kg et < 1,6 kg est basée sur une extrapolation, aucune donnée clinique n'est disponible.
• +L'exposition chez les nourrissons dont le poids est < 1 kg devrait entraîner des expositions plus importantes que chez les enfants dont le poids plus élevé. Les bénéfices et les risques de l'administration de nirsévimab chez les nourrissons dont le poids est < 1 kg doivent être soigneusement évalués.
• +Il n'existe que des données limitées chez les enfants nés extrêmement prématurés (âge gestationnel [AG] < 29 semaines) âgés de moins de 8 semaines. Aucune donnée clinique n'est disponible chez les nourrissons dont l'âge post-menstruel (âge gestationnel à la naissance plus âge chronologique) est inférieur à 32 semaines.
• +La sécurité et l'efficacité du nirsévimab chez les enfants de 2 à 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
• +Mode d'administration
• +Beyfortus doit être administré exclusivement par voie intramusculaire (IM) par un professionnel de santé, de préférence dans la partie antérolatérale de la cuisse.
• +En raison du risque de lésion du nerf sciatique, le muscle fessier ne doit pas systématiquement être utilisé comme site d'injection. Si deux injections sont nécessaires, il convient de choisir des sites d'injection différents. Pour les instructions concernant l'administration, la manipulation et l'élimination, voir « Remarques concernant la manipulation ».
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Contre-indications
• +Personnes ayant des antécédents de réactions d'hypersensibilité graves, notamment d'anaphylaxie, aux principes actifs ou à d'autres composants mentionnés dans la rubrique «Composition».
• +Mises en garde et précautions
• +Hypersensibilité, notamment anaphylaxie
• +Des réactions graves d'hypersensibilité, notamment des cas d'anaphylaxie, ont été observées avec des anticorps monoclonaux. En cas d'apparition de signes et symptômes d'une réaction cliniquement significative d'hypersensibilité ou d'anaphylaxie, l'administration doit être immédiatement interrompue et un traitement médicamenteux et/ou un traitement symptomatique approprié doit être instauré.
• +Administration chez les personnes présentant des troubles hémorragiques cliniquement significatifs
• +Comme pour tous les médicaments injectables en intramusculaire (IM), Beyfortus doit être administré avec précaution chez les nourrissons/jeunes enfants atteints de thrombopénie, de toute forme de trouble de la coagulation ou chez les personnes sous traitement anticoagulant.
• +Administration chez les nourrissons/jeunes enfants immunodéprimés
• +Lors d'une étude clinique sur des patients immunodéprimés, une chute plus rapide des concentrations de nirsévimab a été observée chez 14 % des personnes par rapport aux autres participants à l'étude. Chez ces patients, la protection assurée par Beyfortus peut être plus faible ou de plus courte durée (voir «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
• +Beyfortus ne peut pas protéger toutes les personnes qui reçoivent cet anticorps monoclonal contre une maladie des voies respiratoires inférieures provoquée par le virus respiratoire syncytial.
• +Interactions
• +Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été menée. Les anticorps monoclonaux n'ont généralement pas un potentiel d'interaction significatif, car ils n'ont pas d'effet direct sur la famille d'enzymes des cytochromes P450 et ne sont pas des substrats de transporteurs hépatiques ou rénaux.
• +Les interactions médicamenteuses médiées par le nirsévimab sont peu probables, car la molécule cible du nirsévimab est un virus exogène.
• +Le nirsévimab n'affecte pas les tests diagnostiques du VRS par transcription inverse suivie d'une amplification en chaîne par polymérase (RT PCR) ou détection rapide de l'antigène, qui utilisent des anticorps disponibles dans le commerce contre le site antigénique I, II ou IV sur la protéine de fusion du VRS (protéine F).
• +Administration concomitante avec les vaccins
• +Comme le nirsévimab est un anticorps monoclonal, c'est-à-dire un agent d'immunisation passive spécifique au VRS, il ne devrait pas interférer avec la réponse immunitaire active induite par les vaccins coadministrés.
• +L'expérience en matière d'administration concomitante avec des vaccins est limitée. Lors des études cliniques, lorsque le nirsévimab a été administré de manière concomitante avec les vaccins pédiatriques de routine, le profil de sécurité d'emploi et de réactogénicité de la dose coadministrée était similaire à celui des vaccins pédiatriques administrés seuls.
• +Le nirsévimab ne doit pas être mélangé à un vaccin dans une même seringue ou un même flacon (voir rubrique «Incompatibilit��s»). En cas d'administration concomitante avec des vaccins injectables, chaque produit doit être administré à l'aide d'une seringue différente et à des sites d'injection distincts.
• +Grossesse, allaitement
• +Non pertinent.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Non pertinent.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité d'emploi
• +Dans l'étude 3 (D5290C00003) ainsi que dans les études MELODY, MEDLEY et MUSIC, un total de 3229 nouveau-nés et nourrissons, dont des grands prématurés (AG < 29 semaines), des nourrissons souffrant d'une maladie pulmonaire chronique liée à la prématurité (CLD) ou d'une cardiopathie congénitale hémodynamiquement significative (CHD) et des nourrissons immunodéprimés au cours de leur première saison de VRS, ont reçu soit 50 mg de nirsévimab (pour un poids < 5 kg au moment de l'administration), soit 100 mg de nirsévimab (pour un poids ≥5 kg au moment de l'administration). De plus, dans les études MEDLEY et MUSIC, 274 nourrissons âgés de 24 mois ou moins qui avaient toujours un risque plus élevé d'infection sévère par le VRS lors de leur deuxième saison de VRS ont reçu 200 mg de nirsévimab, dont 180 nourrissons pour lesquels il s'agissait de la deuxième dose de nirsévimab (MEDLEY) et 94 nourrissons pour lesquels il s'agissait de la première dose de nirsévimab lors de leur deuxième saison d'exposition (MUSIC), voir « Efficacité clinique ».
• +Tableau récapitulatif des effets secondaires
• +Le tableau 1 présente les effets secondaires issus de l'analyse groupée des études D5290C00003 et MELODY (tous les participants).
• +Les effets secondaires rapportés dans les études cliniques contrôlées sont répertoriés par classe de système d'organes (SOC) de la classification MedDRA. Au sein de chaque SOC, les termes préférentiels sont classés par fréquence décroissante puis par gravité décroissante. La fréquence de survenue de chaque effet secondaire est définie comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥1/1000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles).
• +Tableau 1: Effets secondaires
• +SOC MedDRA Termes préférentiels selon MedDRA Fréquence
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Rash cutané1 Peu fréquent
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Réaction au site d'injection2 Peu fréquent
• +Pyrexie3 Peu fréquent
• -1 Hautausschlag war definiert durch die folgenden zusammengefassten bevorzugten Bezeichnungen: Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, makulöser Hautausschlag, innerhalb von 14 Tagen nach der Gabe auftretend.
• -2 Reaktion an der Injektionsstelle war definiert durch die folgenden zusammengefassten bevorzugten Bezeichnungen: Reaktion an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Verhärtung an der Injektionsstelle, Ödem an der Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle, innerhalb von 7 Tagen nach der Gabe auftretend.
• -3 Pyrexie auftretend innerhalb von 7 Tagen nach Gabe.
• -Säuglinge und Kinder, die anfällig für eine schwere RSV-Erkrankung sind
• -Die Sicherheit wurde in MEDLEY an 918 Säuglingen mit erhöhtem Risiko für eine schwere RSV-Erkrankung beurteilt, darunter 196 extrem früh Geborene (GA < 29 Wochen) und 306 Säuglinge mit CLD oder CHD, die in ihre erste RSV-Saison eintraten und eine Behandlung mit Nirsevimab (614) oder Palivizumab (304) erhielten. Das Sicherheitsprofil von Nirsevimab bei Säuglingen, die Nirsevimab in ihrer ersten RSV-Saison erhielten, war vergleichbar mit jenem des Vergleichspräparats Palivizumab und entsprach dem Sicherheitsprofil von Nirsevimab bei Termingeborenen und Frühgeborenen mit GA ≥29 Wochen (D5290C00003 und MELODY).
• -Die Sicherheit wurde in der laufenden Studie MEDLEY an 220 Kindern mit CLD oder CHD beurteilt, die Nirsevimab oder Palivizumab in ihrer ersten RSV-Saison erhalten hatten und Nirsevimab auch vor ihrer zweiten RSV-Saison erhielten. Das Sicherheitsprofil von Nirsevimab bei Kindern, die Nirsevimab in ihrer ersten und zweiten RSV-Saison erhielten (180), war vergleichbar mit dem bei Kindern, die Palivizumab in ihrer ersten RSV-Saison und dann Nirsevimab in ihrer zweiten RSV-Saison erhielten (40). Das Sicherheitsprofil von Nirsevimab bei diesen Kindern in beiden Studienarmen entsprach dem Sicherheitsprofil von Nirsevimab bei Termingeborenen und Frühgeborenen mit GA ≥29 Wochen (D5290C00003 und MELODY) und war vergleichbar mit jenem bei Kindern, die Palivizumab für ihre erste und zweite RSV-Saison erhielten.
• -Ausserdem wurde die Sicherheit in MUSIC, einer offenen, unkontrollierten Einzeldosis-Studie an 100 immungeschwächten Säuglingen und Kindern im Alter von ≤24 Monaten, die Nirsevimab in ihrer ersten oder zweiten RSV-Saison erhielten, beurteilt. Darunter waren Kinder mit mindestens einem der folgenden Zustände: Immundefizienz (kombiniert, Antikörper oder andere ��tiologie) (33), hochdosierte systemische Kortikosteroidtherapie (29); Behandlung mit immunsuppressiver Chemotherapie (20), Organ- oder Knochenmarktransplantation (16), andere immunsuppressive Therapie (15) und HIV-Infektion (8). Das Sicherheitsprofil von Nirsevimab entsprach dem erwarteten Profil für eine Population von immungeschwächten Kindern sowie dem Sicherheitsprofil von Nirsevimab bei Termingeborenen und Frühgeborenen mit GA ≥29 Wochen (D5290C00003 und MELODY).
• -Immunogenität
• -Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht die Möglichkeit einer Immunogenität. Der Nachweis einer Antikörperentwicklung hängt in hohem Mass von der Sensitivität und Spezifität des Tests ab. Zudem kann die beobachtete Inzidenz der Antikörper (einschliesslich neutralisierender Antikörper) in einem Test von mehreren Faktoren beeinflusst werden, z.B. von der Testmethodik, Probenhandhabung, Zeitpunkt der Probengewinnung, Begleitmedikamenten und von einer zugrundeliegenden Krankheit. Aus diesen Gründen kann ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Nirsevimab in den nachstehend beschriebenen Studien mit der Inzidenz von Antikörpern in anderen Studien oder gegen andere Arzneimittel irreführend sein.
• -In den Studien D5290C00003 und MELODY wurden Anti-Drug-Antikörper (ADA) gegen Nirsevimab bei 148/2493 (5,9 %) Säuglingen, die Nirsevimab im empfohlenen Dosierungsschema erhielten, während des Zeitraums von 361 Tagen nach der Gabe nachgewiesen, und 110/148 (74,3 %) der ADA-positiven Säuglinge hatten Anti-Drug-Antikörper (ADA) gegen die YTE-Domäne. In MELODY wurden 26/121 (21,5 %) der ADA-positiven Säuglinge positiv auf Nirsevimab-neutralisierende Antikörper getestet.
• -In MEDLEY wurden bei 32/587 (5,5 %) Säuglingen, die in ihrer ersten RSV-Saison eine Einmaldosis Nirsevimab erhielten, im Verlauf von 361 Tagen nach der Gabe ADA nachgewiesen. Von den 32 ADA-positiven Säuglingen hatten 2 (6,3 %) Nirsevimab-neutralisierende ADA und 29 (90,6 %) wurden positiv auf ADA gegen die YTE-Domäne getestet. Von 180 Säuglingen, die Nirsevimab in zwei aufeinanderfolgenden RSV-Saisons erhielten, wurden 8 (4,4 %) bzw. 13 (7,2 %) in der ersten bzw. zweiten RSV-Saison zum ersten Mal ADA-positiv. Von den 13 ADA-positiven Säuglingen in der zweiten RSV-Saison hatten 8 (61,5 %) Anti-YTE-ADA und einer (7,7 %) hatte neutralisierende ADA.
• -In MUSIC wurden bei 11/97 Kindern (11,3 %), die Nirsevimab in ihrer ersten oder zweiten RSV-Saison erhielten, im Verlauf von 361 Tagen nach der Gabe Anti-Nirsevimab-Antikörper nachgewiesen. Von den 11 ADA-positiven Säuglingen hatte einer (9,1 %) neutralisierende ADA und alle waren positiv für ADA gegen die YTE-Domäne.
• -Die Entwicklung von ADA gegen Nirsevimab scheint keine klinisch relevanten Auswirkungen auf dessen Clearance (bis zu 5 Monaten), Wirksamkeit oder Sicherheit zu haben. Probanden, die ADA entwickelten, hatten an Tag 361 geringere Nirsevimab-Konzentrationen als Probanden, die Nirsevimab erhielten und ADA-negativ waren.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Es liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit einer Überdosierung von Nirsevimab vor.
• -Es gibt keine spezifische Behandlung für eine Überdosierung von Nirsevimab. Im Fall einer Überdosierung sollten die Patienten auf das Auftreten von unerwünschten Reaktionen überwacht werden, und es muss eine geeignete symptomatische Behandlung eingeleitet werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +1 Le rash cutané était défini par les termes préférentiels groupés suivants: rash cutané, rash cutané maculopapuleux, rash cutané maculaire, survenant dans les 14 jours suivant l'administration.
• +2 La réaction au site d'injection était définie par les termes préférentiels groupés suivants: réaction au site d'injection, douleur au site d'injection, induration au site d'injection, œdème au site d'injection, gonflement au site d'injection, survenant dans les 7 jours suivant l'administration.
• +3 Pyrexie survenant dans les 7 jours suivant l'administration.
• +Nourrissons et enfants à plus haut risque d'infection sévère par le VRS
• +La sécurité d'emploi a été évaluée dans l'étude MEDLEY chez 918 nourrissons à risque plus élevé d'infection sévère par le VRS, dont 196 très grands prématurés (AG < 29 semaines) et 306 nourrissons porteurs d'une maladie pulmonaire chronique ou d'une cardiopathie congénitale, qui entraient dans leur première saison de VRS, qui ont reçu du nirsévimab (614) ou du palivizumab (304). Le profil de sécurité d'emploi du nirsévimab chez les nourrissons ayant reçu le nirsévimab au cours de leur première saison de VRS était comparable à celui du comparateur palivizumab et cohérent avec celui du nirsévimab chez les nourrissons nés à terme et les prématurés d'AG ≥29 semaines (études D5290C00003 et MELODY).
• +La sécurité d'emploi a été évaluée dans l'étude MEDLEY en cours sur 220 enfants porteurs d'une maladie pulmonaire chronique ou d'une cardiopathie congénitale qui avaient reçu du nirsévimab ou du palivizumab lors de leur première saison de VRS et qui ont également reçu du nirsévimab avant leur deuxième saison de VRS. Le profil de sécurité d'emploi du nirsévimab chez les enfants ayant reçu le nirsévimab au cours de leurs première et deuxième saisons de VRS (180) était comparable à celui des enfants ayant reçu le palivizumab au cours de leur première saison de VRS, puis le nirsévimab au cours de leur deuxième saison de VRS (40). Le profil de sécurité du nirsévimab chez ces enfants dans les deux bras de l'étude correspondait à celui du nirsévimab chez les nourrissons nés à terme et les prématurés d'AG ≥29 semaines (D5290C00003 et MELODY) et comparable à celui des enfants recevant le palivizumab pour leurs première et deuxième saisons de VRS.
• +De plus, la sécurité d'emploi a été évaluée dans l'étude MUSIC, une étude ouverte, non contrôlée, à dose unique, menée sur 100 nourrissons et enfants immunodéprimés âgés de ≤24 mois, qui ont reçu le nirsévimab au cours de leur première ou deuxième saison de VRS. Parmi eux se trouvaient des enfants présentant au moins une des conditions suivantes: immunodéficience (combinée, anticorps ou autre ��tiologie) (33), corticothérapie systémique à haute dose (29), traitement par chimiothérapie immunosuppressive (20), transplantation d'organe ou de moelle osseuse (16), autre thérapie immunosuppressive (15) et infection par le VIH (8). Le profil de sécurité d'emploi du nirsévimab correspondait au profil attendu pour une population d'enfants immunodéprimés, ainsi qu'à celui du nirsévimab chez les nourrissons nés à terme et les prématurés d'AG ≥29 semaines (D5290C00003 et MELODY).
• +Immunogénicité
• +Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, une immunogénicité est possible. La détection de la formation d'anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. De plus, l'incidence observée des anticorps (y compris des anticorps neutralisants) dans un test peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment la méthode de test, la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement, les médicaments associés et la maladie sous-jacente. Par conséquent, la comparaison de l'incidence des anticorps contre le nirsévimab lors des études décrites avec l'incidence des anticorps dans d'autres études ou contre d'autres médicaments peut être trompeuse.
• +Dans les études D5290C00003 et MELODY, des anticorps anti-médicaments (ADA) dirigés contre le nirsévimab ont été détectés chez 148/2493 (5,9 %) nourrissons recevant le nirsévimab selon le schéma posologique recommandé pendant la période de 361 jours suivant l'administration, et 110/148 (74,3 %) des nourrissons positifs aux ADA avaient des anticorps anti-médicaments (ADA) dirigés contre le domaine YTE. Dans l'étude MELODY, 26/121 (21,5 %) des nourrissons positifs aux ADA ont été testés positifs aux anticorps neutralisant le nirsévimab.
• +Dans l'étude MEDLEY, des ADA ont été détectés chez 32/587 (5,5 %) nourrissons ayant reçu une dose unique de nirsévimab lors de leur première saison de VRS, au cours des 361 jours suivant l'administration. Parmi les 32 nourrissons positifs aux ADA, 2 (6,3 %) avaient des ADA neutralisant le nirsévimab et 29 (90,6 %) ont été testés positifs aux ADA contre le domaine YTE. Sur 180 nourrissons ayant reçu le nirsévimab pendant deux saisons consécutives de VRS, 8 (4,4 %) et 13 (7,2 %) sont respectivement devenus positifs aux ADA pour la première fois au cours de la première et de la deuxième saisons de VRS. Sur les 13 nourrissons positifs aux ADA lors de la deuxième saison de VRS, 8 (61,5 %) avaient des ADA anti-YTE et un (7,7 %) avait des ADA neutralisants.
• +Dans l'étude MUSIC, des anticorps anti-nirsévimab ont été détectés chez 11/97 enfants (11,3 %) ayant reçu le nirsévimab au cours de leur première ou deuxième saison de VRS, au cours des 361 jours suivant l'administration. Parmi les 11 nourrissons positifs aux ADA, un (9,1 %) avait des ADA neutralisants et tous étaient positifs aux ADA contre le domaine YTE.
• +Le développement des ADA contre le nirsévimab ne semble pas avoir d'impact cliniquement significatif sur sa clairance (jusqu'à 5 mois), son efficacité ou sa sécurité. Les sujets ayant développé des ADA avaient des concentrations de nirsévimab plus faibles au jour 361 que les sujets ayant reçu le nirsévimab et négatifs aux ADA.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +L'expérience d'un surdosage de nirsévimab est très limitée.
• +Il n'existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage de nirsévimab. En cas de surdosage, il convient de surveiller la survenue d'effets indésirables chez le patient et de lui administrer un traitement symptomatique approprié.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Nirsevimab ist ein rekombinanter, neutralisierender, humaner langwirksamer monoklonaler Immunglobulin-G1-kappa (IgG1κ)-Antikörper gegen die Präfusionskonformation des Fusionsproteins des Respiratorischen Synzytial-Virus (RSV-F-Protein), der mit einer dreifachen Aminosäuresubstitution (YTE) in der Fc-Region modifiziert wurde, um die Serumhalbwertzeit zu verlängern. Nirsevimab bindet an ein hochkonserviertes Epitop an der Antigenbindungstelle Ø des Präfusionsproteins mit Dissoziationskonstanten KD = 0,12 nM bzw. KD = 1,22 nM für die -Untergruppen RSV-A bzw. RSV-B. Nirsevimab hemmt den entscheidenden Membranfusionsschritt im Prozess des Viruseintritts, neutralisiert das Virus und blockiert die Zellfusion.
• -Pharmakodynamik
• -Antivirale Aktivit��t
• -Die Neutralisationsaktivität von Nirsevimab gegenüber RSV wurde in Zellkultur in einem Dosis-Wirkungs-Modell mit kultivierten Hep-2-Zellen ermittelt. Nirsevimab neutralisierte RSV-A- und RSV-B-Isolate mit medianen EC50-Werten von 3,2 ng/ml (Bereich 0,48 bis 15 ng/ml) bzw. 2,9 ng/ml (Bereich 0,3 bis 59,7 ng/ml). Die klinischen RSV-Isolate (70 RSV A und 49 RSV B) wurden zwischen 2003 und 2017 von Personen in den Vereinigten Staaten von Amerika, Australien, den Niederlanden, Italien, China und Israel entnommen und kodierten die häufigsten RSV-F-Sequenzpolymorphismen, die unter den zirkulierenden Stämmen gefunden wurden.
• -Nirsevimab zeigte in vitro eine Bindung an immobilisierte humane FcΥ-Rezeptoren (FcγRI, FcγRIIA, FcγRIIB und FcγRIII) und eine gleichwertige neutralisierende Aktivität im Vergleich zu den parentalen monoklonalen Antikörpern, IG7 und IG7-TM (Fc-Region modifiziert zur Reduktion der Fc-Rezeptorbindung und der Effektorfunktion). In einem Tiermodell mit RSV-infizierten Baumwollratten zeigten IG7 und IG7-TM eine vergleichbare dosisabhängige Verringerung der RSVReplikation in der Lunge und den Nasenmuscheln, was stark darauf hindeutet, dass der Schutz vor einer RSV-Infektion eher von der Neutralisationsaktivität von Nirsevimab abhängig ist als von einer Fc-vermittelten Effektorfunktion.
• -Antivirale Resistenz
• -In der Zellkultur
• -Escape-Varianten wurden nach drei Passagen in der Zellkultur von RSV-A2- und RSV-B9320-Stämmen in Gegenwart von Nirsevimab selektiert. Rekombinante RSV-A-Varianten, die eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Nirsevimab aufwiesen, waren Varianten mit den identifizierten Substitutionen N67I: N208Y (103-fach gegenüber der Referenz). Rekombinante RSV-B-Varianten, die eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Nirsevimab aufwiesen, waren Varianten mit den identifizierten Substitutionen N208D (> 90'000-fach), N208S (> 24'000-fach), K68N:N201S (> 13'000-fach) oder K68N:N208S (> 90'000-fach). Alle resistenzassoziierten Substitutionen, die bei Neutralisations-Escape-Varianten identifiziert wurden, befanden sich in der Nirsevimab-Bindungsstelle (Aminosäuren 62-69 und 196-212) und reduzierten, wie gezeigt wurde, die Bindungsaffinit��t für das RSV-Fusionsprotein.
• -In klinischen Studien
• -In MELODY, MEDLEY und MUSIC wurden zu keinem Probenahmezeitpunkt bekannte Resistenz-assoziierte Substitutionen mit einer Häufigkeit von ≥25 % festgestellt. Die phänotypische Testung auf neuartige Substitutionen läuft noch.
• -In D5290C00003 (in der eine Einmaldosis von 50 mg Beyfortus verabreicht wurde) hatten 2 von 40 Probanden mit RSV-Infektionen, die einer der Falldefinitionen entsprachen, eine Variante, die Nirsevimab-Resistenz-assoziierte Substitutionen enthielt. Die zwei Probanden erhielten weniger als die empfohlene Nirsevimab-Dosis und hatten RSV-B-Varianten mit den gleichzeitig auftretenden Substitutionen I64T+K68E+I206M+Q209R oder einer N208S-Substitution. Die Substitutionen I64T, K68E und N208S zeigen einzeln eine geringere Empfindlichkeit gegenüber Nirsevimab (> 496-fache, > 283-fache bzw. > 387-fache Veränderung). In der Placebogruppe hatte kein Teilnehmer ein RSV-Isolat, das Nirsevimab-Resistenz-assoziierte Substitutionen enthielt.
• -In MELODY wurde eine RSV-B-Variante mit der Bindungsstellen-Substitution L204S (keine ph��notypischen Daten) gleichzeitig mit den Substitutionen I206M+Q209R+S211N (< 5-fach) mit einer Häufigkeit von ≥25 % bei einem Probanden nachgewiesen, der Beyfortus bis zum Tag 150 erhielt. Eine RSV-B-Variante mit den I64T+K68E-Substitutionen (> 280-fach) in einer Häufigkeit von < 25 % wurde bei einem Probanden nachgewiesen, der Beyfortus bis zum Tag 150 erhielt.
• -Nirsevimab behielt seine Aktivit��t gegenüber rekombinanten RSV mit Palivizumab-Resistenz-assoziierten Substitutionen, die in molekularen epidemiologischen Studien und in Neutralisations-Escape-Varianten von Palivizumab identifiziert wurden. Varianten, die gegenüber Nirsevimab resistent sind, weisen möglicherweise eine Kreuzresistenz gegenüber anderen monoklonalen Antikörpern auf, die gegen das F-Protein von RSV gerichtet sind.
• -Pharmakokinetische/pharmakodynamische Beziehung(en)
• -In D5290C00003 und MELODY (primäre Kohorte) wurde eine positive Korrelation zwischen einer Serum-AUC (basierend auf der initialen Clearance) über 12,8 mg*Tag/ml und einer niedrigeren Inzidenz von MA RSV-LRTI beobachtet. Das empfohlene Dosierungsschema einer i. m. Dosis von 50 mg oder 100 mg für Säuglinge in ihrer ersten RSV-Saison und einer i. m. Dosis von 200 mg für Kinder vor ihrer zweiten RSV-Saison wurde auf der Basis dieser Ergebnisse gewählt.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Beyfortus wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Studien (D5290C00003 und MELODY) zur Prophylaxe von RSV-LRTI bei Termingeborenen und Frühgeborenen (GA ≥29 Wochen), die in ihre erste RSV-Saison kamen, beurteilt. Die Sicherheit und Pharmakokinetik (PK) von Beyfortus wurde ausserdem in einer randomisierten, doppelblinden, Palivizumab kontrollierten, multizentrischen Studie (MEDLEY) bei Säuglingen mit erhöhtem Risiko für eine schwere RSV-Erkrankung, darunter extrem früh Geborene (GA < 29 Wochen) und Säuglinge mit CLD des Frühgeborenen oder hämodynamisch relevanter CHD, vor ihrer ersten RSV-Saison, sowie Kindern mit CLD oder CHD vor ihrer zweiten RSV-Saison untersucht.
• -Ausserdem wurde die Sicherheit und PK von Beyfortus in einer offenen, unkontrollierten, multizentrischen Einzeldosis-Studie (MUSIC) bei immungeschwächten Kindern im Alter von ≤24 Monaten untersucht.
• -Wirksamkeit gegen MA RSV-LRTI, Hospitalisierung wegen MA RSV-LRTI und sehr schwere MA RSV-LRTI bei Termingeborenen und Frühgeborenen (D5290C00003 und MELODY)- erste RSV Saison
• -In D5290C00003 wurden insgesamt 1453 sehr und mässig früh Geborene (GA ≥29 bis < 35 Wochen) vor ihrer ersten RSV-Saison (2:1) für eine i. m. Einzeldosis von 50 mg Beyfortus oder Placebo randomisiert. Zum Zeitpunkt der Randomisierung wiesen 20,3 % ein GA von ≥29 bis < 32 Wochen auf; 79,7 % wiesen ein GA von ≥32 bis < 35 Wochen auf; 52,4 % waren männlichen Geschlechts; 72,2 % waren kaukasischer Abstammung; 17,6 % waren afrikanischer Abstammung; 1,0 % waren asiatischer Abstammung; 59,5 % wogen < 5 kg. Das mediane Alter betrug 2,80 Monate (Bereich: 0,1 bis 11,9 Monate); 17,3 % waren ≤1,0 Monat, 53,2 % waren ≤3,0 Monate alt; 32,6 % waren > 3,0 bis ≤6,0 Monate alt, und 14,2 % waren > 6,0 Monate alt.
• -In MELODY (primäre Kohorte) wurden insgesamt 1490 Termingeborene und späte Frühgeborene (GA ≥35 Wochen) vor ihrer ersten RSV-Saison im Verhältnis 2:1 für die Behandlung mit einer i. m. Einzeldosis Beyfortus (50 mg Beyfortus bei < 5 kg Körpergewicht oder 100 mg Beyfortus bei ≥5 kg Körpergewicht zum Zeitpunkt der Gabe) oder mit Placebo randomisiert. Zum Zeitpunkt der Randomisierung wiesen 14,0 % ein GA von ≥35 bis < 37 Wochen auf; 86,0 % wiesen ein GA von ≥37 Wochen auf; 51,6 % waren männlichen Geschlechts; 53,5 % waren kaukasischer Abstammung; 28,4 % waren afrikanischer Abstammung; 3,6 % waren asiatischer Abstammung; 40,0 % wogen < 5 kg. Das mediane Alter betrug 2,6 Monate (Bereich: 0,03 bis 11,10 Monate); 24,5 % ≤1,0 Monate, 57,9 % waren ≤3,0 Monate alt; 32,1 % waren > 3,0 bis ≤6,0 Monate alt, und 10,0 % waren > 6,0 Monate alt.
• -Säuglinge/Kleinkinder mit einer chronischen Lungenerkrankung/bronchopulmonalen Dysplasie oder einem angeborenen Herzfehler (ausgenommen Säuglinge/Kleinkinder mit unkompliziertem angeborenem Herzfehler) in der Anamnese waren von den Studien ausgeschlossen.
• -Die demografischen Merkmale und die Ausgangsmerkmale waren in beiden Studien vergleichbar zwischen der Beyfortus- und der Placebogruppe.
• -Der primäre Endpunkt in D5290C00003 und MELODY (primäre Kohorte) war die Inzidenz von medizinisch behandelten Infektionen der unteren Atemwege (inklusive Hospitalisierung), verursacht durch RT PCR bestätigtes RSV (MA RSV-LRTI) und charakterisiert vorwiegend durch Bronchiolitis oder Pneumonie bis 150 Tage nach der Behandlung. Zeichen von LRTI waren definiert als das Vorliegen eines der folgenden Befunde bei der körperlichen Untersuchung als Hinweis auf eine Beteiligung der unteren Atemwege (z.B. Brummen, Rasselgeräusche, Knistern oder Giemen) und mindestens eines Zeichens des klinischen Schweregrades (erhöhte Atemfrequenz, Hypox��mie, akute hypoxische oder ventilatorische Insuffizienz, neu beginnende Apnoe, Nasenflügeln, Retraktionen, exspiratorisches Stöhnen oder Dehydratation infolge von Atemnot).
• -In beiden Studien separat zeigte Beyfortus jeweils eine Wirksamkeit bei Termingeborenen und Frühgeborenen (GA ≥29 Wochen) in ihrer ersten RSV-Saison (Tabelle 2).
• -Tabelle 2: Wirksamkeit gegen MA RSV-LRTI bei Termingeborenen und Frühgeborenen bis 150 Tage nach Behandlung in D5290C00003 und MELODY (primäre Kohorte)
• -Gruppe Behandlung N Inzidenz % (n) Absolute Risikoreduktion % (95% KI) Wirksamkeita (95%-KI)a
• -Sehr und mässig frühgeboren GA ≥29 bis < 35 Wochen; D5290C00003 Beyfortus 969 2,6 (25) 6,9 (4,1, 9,7) 70,1 % (52,3–81,2) p < 0,0001
• +Mécanisme d'action
• +Le nirsévimab est un anticorps monoclonal humain recombinant neutralisant à action prolongée de type immunoglobuline G1 kappa (IgG1κ) dirigé contre la protéine de fusion du virus respiratoire syncytial (protéine F du VRS) en conformation pré-fusion, qui a été modifié par une triple substitution d'acides aminés (YTE) dans la région Fc pour prolonger la demi-vie sérique. Le nirsévimab se lie à un épitope hautement conservé du site antigénique Ø sur la protéine de pré-fusion avec des constantes de dissociation KD = 0,12 nM et KD = 1,22 nM respectivement pour les sous-types A et B du VRS. Le nirsévimab inhibe l'étape essentielle de fusion membranaire dans le processus de pénétration virale, en neutralisant le virus et en bloquant la fusion cellulaire.
• +Pharmacodynamique
• +Activité antivirale
• +L'activit�� de neutralisation en culture cellulaire du nirsévimab contre le VRS a été mesurée dans un modèle dose-réponse en utilisant des cellules Hep-2 en culture. Le nirsévimab a neutralisé des isolats de VRS A et de VRS B ayant respectivement des valeurs EC50 médianes de 3,2 ng/ml (intervalle de 0,48 à 15 ng/ml) et de 2,9 ng/ml (intervalle de 0,3 à 59,7 ng/ml). Les isolats cliniques de VRS (70 VRS A et 49 VRS B) ont été recueillis entre 2003 et 2017 auprès de patients des États-Unis, d'Australie, des Pays-Bas, d'Italie, de Chine et d'Israël, et ont codé pour les polymorphismes de séquence F du VRS les plus fréquents trouvés parmi les souches en circulation.
• +Le nirsévimab a démontré qu'il se liait in vitro aux FcγRs humains immobilisés (FcγRI, FcγRIIA, FcγRIIB et FcγRIII) et qu'il avait une activité de neutralisation équivalente aux anticorps monoclonaux parents, IG7 et IG7-TM (région Fc modifiée pour réduire la fonction de liaison et effectrice du FcR). Dans un modèle du rat du coton de l'infection à VRS, IG7 et IG7-TM ont présenté une diminution dose-dépendante comparable de la réplication du VRS dans les poumons et les cornets nasaux, suggérant fortement que la protection contre l'infection à VRS dépend de l'activité de neutralisation du nirsévimab plutôt que de la fonction effectrice médiée par le Fc.
• +Résistance antivirale
• +En culture cellulaire
• +Des variants d'échappement ont été sélectionnés après trois passages en culture cellulaire des souches VRS A2 et B9320 en présence du nirsévimab. Les variants recombinants du VRS A qui ont montré une sensibilité réduite au nirsévimab incluaient ceux présentant les substitutions identifiées N67I: N208Y (103 fois par rapport à la référence). Les variants recombinants du VRS B qui ont montré une sensibilité réduite au nirsévimab incluaient ceux présentant les substitutions identifiées N208D (> 90 000 fois), N208S (> 24 000 fois), K68N:N201S (> 13 000 fois) ou K68N:N208S (> 90 000 fois). Toutes les substitutions associées à une résistance identifiées parmi les variants d'échappement neutralisants étaient situées dans le domaine de liaison au nirsévimab (acides aminés 62-69 et 196-212) et ont montré qu'elles réduisaient l'affinit�� de liaison à la protéine F du VRS.
• +Dans des études cliniques
• +Dans les études MELODY, MEDLEY et MUSIC, aucune substitution connue associée à une résistance au nirsévimab avec une fréquence ≥25 % n'a été détectée à aucun moment de l'échantillonnage. Le test phénotypique de nouvelles substitutions est toujours en cours.
• +Dans l'étude D5290C00003 (sujets ayant reçu une dose unique de 50 mg de Beyfortus), 2 des 40 sujets présentant des infections à VRS correspondant à l'une des définitions de cas avaient une variante contenant des substitutions associées à une résistance au nirsevimab. Les deux sujets ont reçu moins que la dose recommandée de nirsevimab et présentaient des variants du VRS B avec les substitutions simultanées I64T+K68E+I206M+Q209R ou une substitution N208S. Les substitutions I64T, K68E et N208S présentent individuellement une sensibilité réduite au nirsevimab (respectivement > 496 fois, > 283 fois et > 387 fois la variation). Aucun sujet du groupe placebo ne présentait d'isolat du VRS contenant des substitutions associées à une résistance au nirsévimab. Dans l'étude MELODY, un variant du VRS B avec la substitution du site de liaison L204S (pas de données ph��notypiques) a été détecté en même temps que les substitutions I206M+Q209R+S211N (< 5 fois) avec une fréquence de ≥25 % chez un sujet recevant Beyfortus jusqu'au jour 150. Un variant du VRS B avec les substitutions I64T+K68E (> 280 fois) à une fréquence < 25 % a été détecté chez un sujet recevant du Beyfortus jusqu'au jour 150.
• +Le nirsévimab a conservé une activit�� contre le VRS recombinant porteur des substitutions associées à une résistance au palivizumab identifiées dans les études d'épidémiologie moléculaire et dans les variants d'échappement neutralisants du palivizumab. Il est possible que des variants résistants au nirsévimab présentent une résistance croisée à d'autres anticorps monoclonaux ciblant la protéine F du VRS.
• +Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
• +Dans les études D5290C00003 et MELODY (cohorte primaire), une corrélation positive a été observée entre une aire sous la courbe (ASC) sérique (basée sur la clairance à la visite initiale) supérieure à 12,8 mg*jour/ml et une incidence d'IVRI VRS PCM inférieure. La posologie recommandée, à savoir l'administration d'une dose de 50 mg ou 100 mg en injection intramusculaire chez les nourrissons au cours de leur première saison de VRS et d'une dose de 200 mg en injection intramusculaire chez les enfants avant leur deuxième saison de VRS, a été retenue sur la base de ces résultats.
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité et la sécurité de l'emploi du Beyfortus ont été évaluées dans le cadre de deux études multicentriques randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo (étude D5290C00003 étude MELODY) pour la prophylaxie des IVRI VRS PCM chez les nourrissons nés à terme et prématurés (AG ≥29 semaines) au cours de leur première saison de VRS. La sécurité de l'emploi et la pharmacocinétique du Beyfortus ont également été évaluées dans le cadre d'une étude multicentrique randomisée en double aveugle, contrôlée versus palivizumab (étude MEDLEY) chez des nourrissons à plus haut risque d'infection sévère par le VRS, parmi lesquels des nourrissons très grands prématurés (AG < 29 semaines) et des nourrissons porteurs d'une maladie pulmonaire chronique des prématurés ou d'une cardiopathie congénitale hémodynamiquement significative avant leur première et leur deuxième saisons de VRS.
• +De plus, la sécurité d'emploi et la pharmacocinétique du Beyfortus ont été évaluées dans le cadre d'une étude multicentrique ouverte, non contrôlée, à dose unique (MUSIC), menée sur des enfants immunodéprimés âgés de ≤24 mois.
• +Efficacité contre une IVRI VRS PCM, une IVRI VRS PCM avec hospitalisation, et une IVRI VRS PCM très sévère chez des nourrissons nés à terme et prématurés (études D5290C00003 et MELODY) - première saison de VRS
• +Dans l'étude D5290C00003, un total de 1453 nourrissons grands prématurés et prématurés moyens (AG ≥29 à < 35 semaines) ont été randomisés (2:1) à l'entrée dans leur première saison à VRS pour recevoir une dose intramusculaire unique de 50 mg de Beyfortus ou un placebo. Lors de la randomisation, 20,3 % étaient d'AG ≥29 à < 32 semaines; 79,7 % étaient d'AG ≥32 à < 35 semaines; 52,4 % étaient de sexe masculin; 72,2 % étaient de type caucasien; 17,6 % étaient d'origine africaine; 1,0 % étaient d'origine asiatique; 59,5 % pesaient < 5 kg. L'âge médian était de 2,80 mois (intervalle: 0,1 à 11,9 mois); 17,3 % avaient ≤1,0 mois; 53,2 % avaient ≤3,0 mois; 32,6 % avaient > 3,0 à ≤6,0 mois, et 14,2 % avaient > 6,0 mois.
• +Dans l'étude MELODY (cohorte primaire), un total de 1490 nourrissons nés à terme et prématurés (AG ≥35 semaines) ont été randomisés (2:1) à l'entrée dans leur première saison à VRS pour recevoir une dose intramusculaire unique de Beyfortus (50 mg de Beyfortus pour un poids < 5 kg ou 100 mg de Beyfortus pour un poids ≥5 kg lors de l'administration) ou un placebo. Lors de la randomisation, 14,0 % étaient d'AG ≥35 à < 37 semaines; 86,0 % étaient d'AG ≥37 semaines; 51,6 % étaient de sexe masculin; 53,5 % étaient de type caucasien; 28,4 % étaient d'origine africaine; 3,6 % étaient d'origine asiatique; 40,0 % pesaient < 5 kg. L'âge médian était de 2,6 mois (intervalle: 0,03 à 11,10 mois); 24,5 % ≤1,0 mois; 57,9 % avaient ≤3,0 mois; 32,1 % avaient > 3,0 à ≤6,0 mois, et 10,0 % avaient > 6,0 mois.
• +Les études ont exclu les nourrissons/jeunes enfants présentant des antécédents de trouble pulmonaire chronique/dysplasie bronchopulmonaire ou de cardiopathie congénitale (à l'exception des nourrissons/jeunes enfants présentant une cardiopathie congénitale non compliquée).
• +Les caractéristiques démographiques et à l'inclusion étaient comparables entre le groupe Beyfortus et le groupe placebo dans les deux études.
• +Le critère d'évaluation principal pour les études D5290C00003 et MELODY (cohorte primaire) était l'incidence des infections des voies respiratoires inférieures nécessitant une prise en charge médicale (incluant les hospitalisations) causées par le VRS avec confirmation par RT-PCR (IVRI VRS PCM), principalement définies comme bronchiolite ou pneumonie, dans les 150 jours suivant l'administration. Une IVRI est définie par l'observation de l'un des signes suivants à l'examen physique indiquant une atteinte des voies respiratoires inférieures (ex. ronchi, râles, crépitations ou sibilances), et d'au moins un signe de sévérité clinique (augmentation de la fréquence respiratoire, hypox��mie, insuffisance hypoxique ou respiratoire aiguë, survenue d'une apnée, battement des ailes du nez, tirage, gémissements expiratoires ou déshydratation due à la dyspnée).
• +Dans chacune des deux études, Beyfortus a montré une efficacité chez les nourrissons nés à terme et prématurés (AG ≥29 semaines) au cours de leur première saison de VRS (tableau 2).
• +Tableau 2: Efficacité chez les nourrissons nés à terme et prématurés contre l'IVRI VRS PCM durant les 150 jours suivant l'administration, dans les études D5290C00003 et MELODY (cohorte primaire)
• +Groupe Traitement N Incidence % (n) Réduction absolue du risque % (IC 95 %) Efficacitéa (IC 95 %)a
• +Grands prématurés et prématurés moyens AG ≥ 29 à < 35 SA ; étude D5290C00003 Beyfortus 969 2,6 (25) 6,9 (4,1 ; 9,7) 70,1 % (52,3–81,2) p < 0,0001
• -Termingeboren und spät frühgeboren GA ≥35 Wochen; MELODY (primäre Kohorte) Beyfortus 994 1,2 (12) 3,8 (1,8, 5,9) 74,5 % (49,6–87,1) p < 0,0001
• +Nés à terme et prématurés légers AG ≥ 35 SA; étude MELODY (cohorte primaire) Beyfortus 994 1,2 (12) 3,8 (1,8 ; 5,9) 74,5 % (49,6–87,1) p < 0,0001
• -a Basierend auf der relativen Risikoreduktion versus Placebo. Vorgegebene Multiplizität kontrolliert.
• -Subgruppenanalysen des primären Wirksamkeitsendpunktes nach Gestationsalter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit und Region zeigten, dass die Ergebnisse allgemein der Gesamtpopulation entsprachen.
• -Die Hospitalisierungsinzidenz bei Säuglingen mit MA RSV-LRTI wurde beurteilt. Die RSV-Hospitalisierung war definiert als Hospitalisierung wegen LRTI mit einem positiven RSV-Test oder Verschlechterung des Respirationsstatus und positiver RSV-Test bei einem bereits hospitalisierten Patienten. Sehr schwere MA RSV-LRTI war definiert als MA RSV-LRTI mit Hospitalisierung und Notwendigkeit der Sauerstofftherapie oder intravenösen (i. v.) Flüssigkeitszufuhr.
• -Die Wirksamkeit von Beyfortus in D5290C00003 und MELODY (primäre Kohorte) bei Termingeborenen und Frühgeborenen (GA ≥29 Wochen) in ihrer ersten RSV-Saison gegen MA RSV-LRTI mit Hospitalisierung ist in Tabelle 3 zusammengefasst.
• -Tabelle 3: Wirksamkeit bei Termingeborenen und Frühgeborenen gegen MA RSV-LRTI mit Hospitalisierung bis 150 Tage nach Behandlung in D5290C00003 und MELODY (primäre Kohorte)
• -Gruppe Behandlung N Inzidenz % (n) Absolute Risikoreduktion, % (95% KI) Wirksamkeita (95%-KI)
• -Wirksamkeit bei Säuglingen gegen MA RSV-LRTI mit Hospitalisierung bis 150 Tage nach der Behandlung
• -Sehr und mässig frühgeborene GA ≥29 bis < 35 Wochen; D5290C00003 Beyfortus 969 0,8 (8) 3,3 (1,4, 5,2) 78,4 % (51,9–90,3)b
• +a Basé sur une réduction du risque relatif versus placebo. Multiplicité prédéfinie contrôlée.
• +Les résultats des analyses de sous-groupe du critère d'évaluation principal de l'efficacité par âge gestationnel, sexe, origine ethnique et région étaient cohérents avec ceux de la population générale.
• +L'incidence de l'hospitalisation chez les nourrissons atteints d'une IVRI VRS PCM a été évaluée. Une hospitalisation due à une VRS était définie comme une hospitalisation due à une IVRI avec un test VRS positif ou une détérioration de l'état respiratoire et un test VRS positif chez un patient déjà hospitalisé. Une IVRI VRS PCM très sévère était définie comme une IVRI VRS PCM avec hospitalisation et la nécessité d'un traitement par oxygène ou d'une hydratation par voie intraveineuse (IV).
• +L'efficacité de Beyfortus dans les études D5290C00003 et MELODY (cohorte primaire) chez des nourrissons nés à terme et prématurés (AG ≥29 semaines) au cours de leur première saison de VRS contre une IVRI VRS PCM avec hospitalisation est résumée dans le tableau 3.
• +Tableau 3: Efficacité chez les nourrissons nés à terme et prématurés contre l'IVRI VRS PCM avec hospitalisation durant les 150 jours suivant l'administration, dans les études D5290C00003 et MELODY (cohorte primaire)
• +Groupe Traitement N Incidence % (n) Réduction absolue du risque, % (IC 95 %) Efficacitéa (IC 95 %)
• +Efficacité chez les nourrissons contre les hospitalisations due à une IVRI VRS PCM jusqu'à 150 jours après le traitement
• +Grands prématurés et prématurés moyens AG ≥ 29 à < 35 SA ; étude D5290C00003 Beyfortus 969 0,8 (8) 3,3 (1,4 ; 5,2) 78,4 % (51,9–90,3)b
• -Termingeborene und spät frühgeborene GA ≥35 Wochen; MELODY (primäre Kohorte) Beyfortus 994 0,6 (6) 1,0 (-0,2, 2,2) 62,1% (-8,6, 86,8)
• +Nés à terme et prématurés légers AG ≥ 35 SA ; MELODY (cohorte primaire) Beyfortus 994 0,6 (6) 1,0 (-0,2 ; 2,2) 62,1 % (-8,6 ; 86,8)
• -a Basierend auf der relativen Risikoreduktion versus Placebo.
• -b Vorgegebene Multiplizität kontrolliert; p-Wert < 0,001.
• -Wirksamkeit gegen MA RSV-LRTI bei Säuglingen und Kindern, die anfällig für eine schwere RSV-Erkrankung sind (MEDLEY und MUSIC) (durch Extrapolation ermittelt, siehe auch «Pharmakokinetik»)
• -In MEDLEY wurden insgesamt 925 Säuglinge mit erhöhtem Risiko für eine schwere RSV-Erkrankung randomisiert, darunter Säuglinge mit CLD oder CHD und Frühgeborene mit GA < 35 Wochen, vor ihrer ersten RSV-Saison. Die Kinder erhielten eine i. m. Einzeldosis (2:1) Beyfortus (50 mg Beyfortus bei < 5 kg Körpergewicht oder 100 mg Beyfortus bei ≥5 kg Körpergewicht zum Zeitpunkt der Gabe), gefolgt von 4 einmal monatlichen i. m. Dosen Placebo oder 5 einmal monatlichen i. m. Dosen von 15 mg/kg Palivizumab. Zum Zeitpunkt der Randomisierung wiesen 21,6 % ein GA von < 29 Wochen auf; 21,5 % wiesen ein GA von ≥29 bis < 32 Wochen auf; 41,9 % wiesen ein GA von ≥32 bis < 35 Wochen auf; 14,9 % wiesen ein GA von ≥35 Wochen auf. Von diesen Säuglingen hatten 23,6 % eine CLD; 11,2 % hatten eine CHD; 53,5 % waren männlichen Geschlechts; 79,2 % waren kaukasischer Abstammung; 9,5 % waren afrikanischer Abstammung; 5,4 % waren asiatischer Abstammung; 56,5 % wogen < 5 kg. Das mediane Alter betrug 3,46 Monate (Bereich: 0,07 bis 12,25 Monate); 11,4 % waren ≤1,0 Monate alt, 45,2 % waren ≤3,0 Monate alt; 33,6 % waren > 3,0 Monate bis ≤6,0 Monate alt, und 21,2 % waren > 6,0 Monate alt.
• -Kinder mit erhöhtem Risiko aufgrund CLD oder CHD im Alter von ≤24 Monaten blieben für eine zweite RSV-Saison in der Studie. Kinder, die Beyfortus während ihrer ersten RSV-Saison erhielten, bekamen vor ihrer zweiten RSV-Saison (180) eine zweite Einzeldosis von 200 mg Beyfortus, gefolgt von 4 einmal monatlichen i. m. Dosen Placebo. Kinder, die während ihrer ersten RSV-Saison Palivizumab erhielten, wurden vor ihrer zweiten RSV-Saison im Verhältnis 1:1 entweder für Beyfortus oder für die Palivizumab-Gruppe randomisiert. Die Kinder in der Beyfortus-Gruppe (40) erhielten eine Einzeldosis von 200 mg, gefolgt von 4 einmal monatlichen i. m. Dosen Placebo. Die Kinder in der Palivizumab-Gruppe (42) erhielten 5 einmal monatliche i. m. Dosen von 15 mg/kg Palivizumab. Von diesen Kindern hatten 72,1 % eine CLD und 30,9 % eine CHD; 57,6 % waren männlichen Geschlechts; 85,9 % waren kaukasischer Abstammung; 4,6 % waren afrikanischer Abstammung; 5,7 % waren asiatischer Abstammung; und 2,3 % wogen < 7 kg. Die demografischen Merkmale und die Ausgangsmerkmale waren zwischen den Gruppen (Beyfortus/Beyfortus, Palivizumab/Beyfortus und Palivizumab/Palivizumab) vergleichbar.
• -Die Wirksamkeit von Beyfortus bei Säuglingen mit erhöhtem Risiko für eine schwere RSV-Erkrankung, darunter auch extrem früh Geborene (GA < 29 Wochen) und Säuglinge mit CLD oder CHD, und bei Kindern mit CLD oder CHD im Alter von ≤ 24 Monaten vor ihrer zweiten RSV-Saison wird durch Extrapolation der Wirksamkeit von Beyfortus in D5290C00003 und MELODY basierend auf der PK-Exposition bestimmt (siehe «Pharmakokinetik»). In MEDLEY betrug die Inzidenz von MA RSV-LRTI in der ersten RSV-Saison bis 150 Tage nach der Behandlung 0,6 % (4/616) in der Beyfortus-Gruppe und 1,0 % (3/309) in der Palivizumab-Gruppe. Es traten keine Fälle von MA RSV-LRTI bis 150 Tage nach Behandlung mit Beyfortus oder Palivizumab in der zweiten RSV-Saison auf.
• -In MUSIC wird die Wirksamkeit bei 100 immungeschwächten Säuglingen und Kindern im Alter von ≤24 Monaten, die die empfohlene Dosis Beyfortus erhielten, durch Extrapolation der Wirksamkeit von Beyfortus in D5290C00003 und MELODY basierend auf der PK-Exposition bestimmt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Die Studie umfasste Patienten mit mindestens einer der folgenden Bedingungen: Immundefizienz (kombiniert, Antikörper oder eine andere ��tiologie) (33); systemische hochdosierte Kortikosteroidtherapie (29); Erhalt einer immunsuppressiven Chemotherapie (20); Organ- oder Knochenmarktransplantation (16); andere immunsuppressive Therapie (15) und HIV-Infektion (8).
• -Dauer des Schutzes
• -Basierend auf klinischen Daten und PK-Daten beträgt die Dauer des Schutzes nach Anwendung von Nirsevimab mindestens 5 Monate.
• -Pharmakokinetik
• -Die PK-Eigenschaften von Nirsevimab basieren auf Daten einzelner Studien und populationspharmakokinetischen Analysen. Die PK von Nirsevimab war bei Kindern und Erwachsenen nach Verabreichung von klinisch relevanten i. m. Dosen über einen Dosisbereich von 25 mg bis 300 mg dosisproportional.
• +a Basé sur une réduction du risque relatif versus placebo.
• +b Multiplicité prédéfinie contrôlée; p < 0,001.
• +Efficacité contre l'IVRI VRS PCM chez les nourrissons et les enfants susceptibles de développer une infection sévère par le VRS (MEDLEY et MUSIC) (déterminée par extrapolation, voir aussi la rubrique «Pharmacocinétique»)
• +Dans l'étude MEDLEY, un total de 925 nourrissons à plus haut risque d'infection sévère par le VRS, parmi lesquels des nourrissons porteurs d'une maladie pulmonaire chronique ou d'une cardiopathie congénitale et des nourrissons prématurés d'AG < 35 semaines, ont été randomisés à l'entrée dans leur première saison de VRS. Les nourrissons ont reçu une dose unique en IM (2:1) de Beyfortus (50 mg de Beyfortus pour un poids < 5 kg ou 100 mg de Beyfortus pour un poids ≥5 kg lors de l'administration) suivie de 4 doses mensuelles en IM de placebo ou de 5 doses mensuelles en IM de 15 mg/kg de palivizumab. Lors de la randomisation, 21,6 % étaient d'AG < 29 semaines; 21,5 % étaient d'AG ≥29 à < 32 semaines; 41,9 % étaient d'AG ≥32 à < 35 semaines; 14,9 % étaient d'AG ≥35 semaines. Parmi ces nourrissons, 23,6 % étaient porteurs d'une maladie pulmonaire chronique; 11,2 % étaient porteurs d'une cardiopathie congénitale; 53,5 % étaient de sexe masculin; 79,2 % étaient de type caucasien; 9,5 % étaient d'origine africaine; 5,4 % étaient d'origine asiatique; 56,5 % pesaient < 5 kg. L'âge médian était de 3,46 mois (intervalle: 0,07 à 12,25 mois); 11,4 % étaient âgés de ≤1,0 mois; 45,2 % étaient âgés de ≤3,0 mois; 33,6 % étaient âgés de > 3,0 mois à ≤6,0 mois, et 21,2 % étaient âgés de > 6,0 mois.
• +Les enfants âgés de ≤24 mois présentant un risque élevé d'infection sévère par le VRS car ils sont porteurs d'une maladie pulmonaire chronique ou d'une cardiopathie congénitale sont restés dans l'étude pour une deuxième saison de VRS. Les enfants qui ont reçu du Beyfortus pendant leur première saison de VRS ont reçu une deuxième dose unique de 200 mg de Beyfortus avant leur deuxième saison de VRS (180), suivie de 4 doses mensuelles en IM de placebo. Les enfants qui ont reçu du palivizumab pendant leur première saison de VRS ont été randomisés pour recevoir soit du Beyfortus, soit du palivizumab, selon un ratio 1:1, avant leur deuxième saison de VRS. Les enfants du groupe Beyfortus (40) ont reçu une dose unique de 200 mg, suivie de 4 doses mensuelles en IM de placebo. Les enfants du groupe palivizumab (42) ont reçu 5 doses mensuelles en IM de 15 mg/kg de palivizumab. Parmi ces enfants, 72,1 % étaient porteurs d'une maladie pulmonaire chronique et 30,9 % étaient porteurs d'une cardiopathie congénitale; 57,6 % étaient de sexe masculin; 85,9 % étaient de type caucasien; 4,6 % étaient d'origine africaine; 5,7 % étaient d'origine asiatique; et 2,3 % pesaient < 7 kg. Les caractéristiques démographiques et à l'inclusion étaient comparables entre les groupes (Beyfortus/Beyfortus, Palivizumab/Beyfortus et Palivizumab/Palivizumab).
• +L'efficacité du Beyfortus chez des nourrissons à plus haut risque d'infection sévère par le VRS, parmi lesquels des nourrissons très grands prématurés (AG < 29 semaines) et des nourrissons porteurs d'une maladie pulmonaire chronique des prématurés ou d'une cardiopathie congénitale ou des enfants porteurs d'une maladie pulmonaire chronique des prématurés ou d'une cardiopathie congénitale âgés de ≤ 24 mois avant leur première et leur deuxième saisons de VRS est extrapolée à partir de l'efficacité du Beyfortus dans les études D5290C00003 et MELODY sur la base de l'exposition pharmacocinétique (voir «Pharmacocinétique»). Dans l'étude MEDLEY, l'incidence de l'IVRI VRS PCM durant les 150 jours suivant l'administration était de 0,6 % (4/616) dans le groupe Beyfortus et de 1,0 % (3/309) dans le groupe palivizumab. Aucun cas d'IVRI VRS PCM n'est survenu jusqu'à 150 jours après le traitement par Beyfortus ou palivizumab lors de la deuxième saison de VRS.
• +Dans l'étude MUSIC, l'efficacité chez 100 nourrissons et enfants immunodéprimés âgés de ≤24 mois ayant reçu la dose recommandée de Beyfortus est extrapolée à partir de l'efficacité du Beyfortus dans les études D5290C00003 et MELODY sur la base de l'exposition pharmacocinétique (voir « Mises en garde et précautions » et «Pharmacocinétique»). L'étude comprenait des patients souffrant d'au moins une des maladies suivantes: immunodéficience (combinée, anticorps ou autre ��tiologie) (33); corticothérapie systémique à haute dose (29); traitement par chimiothérapie immunosuppressive (20); transplantation d'organe ou de moelle osseuse (16); autre thérapie immunosuppressive (15) et infection par le VIH (8).
• +Durée de la protection
• +D'après les données cliniques et pharmacocinétiques, la durée de protection conférée par le nirsévimab est d'au moins 5 mois.
• +Pharmacocinétique
• +Les propriétés pharmacocinétiques du nirsévimab sont basées sur les données issues d'études individuelles et d'analyses pharmacocinétiques de population. La pharmacocinétique du nirsévimab était proportionnelle à la dose chez les nourrissons et les adultes après administration IM de doses cliniquement significatives sur un intervalle de doses de 25 mg à 300 mg.
• -Die geschätzte Resorptionshalbwertszeit nach i.m. Verabreichung betrug 1,7 Tage, und die geschätzte absolute Bioverfügbarkeit betrug 85 % basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen. Die mediane Zeit bis zum Erreichen der Höchstkonzentration betrug 6 Tage (Bereich: 1 bis 28 Tage).
• +Après administration intramusculaire, la demi-vie d'absorption estimée était de 1,7 jour et la biodisponibilité absolue estimée était de 85 %, sur la base d'analyses pharmacocinétiques de population. Le temps médian pour atteindre la concentration maximale était de 6 jours (plage: 1 à 28 jours).
• -Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse betrug das geschätzte zentrale und periphere Verteilungsvolumen von Nirsevimab für einen Säugling mit einem Körpergewicht von 5 kg 249 ml bzw. 241 ml. Das Verteilungsvolumen nimmt mit steigendem Körpergewicht zu.
• -Metabolismus
• -Nirsevimab ist ein humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper, der durch proteolytische Enzyme, die im Körper weit verbreitet sind, abgebaut und nicht durch Leberenzyme metabolisiert wird.
• -Elimination
• -Als typischer monoklonaler Antikörper wird Nirsevimab durch intrazellulären Katabolismus eliminiert, und es gibt keine Hinweise auf eine zielmolekülvermittelte Clearance in den klinisch geprüften Dosen.
• -Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse betrug die geschätzte Clearance von Nirsevimab 3,42 ml/Tag für einen 5 kg schweren Säugling, und die terminale Halbwertszeit lag bei ca. 71 Tagen.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Ethnie
• -Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse zeigte sich keine klinisch relevante Wirkung der ethnischen Zugehörigkeit auf die PK von Nirsevimab.
• -Nierenfunktionsstörung
• -Als typischer monoklonaler IgG-Antikörper wird Nirsevimab aufgrund seines grossen Molekulargewichts nicht renal ausgeschieden; deshalb ist kein Einfluss einer veränderten Nierenfunktion auf die Clearance von Nirsevimab zu erwarten. In klinischen Studien wurde jedoch bei einem Teilnehmer mit nephrotischem Syndrom eine erhöhte Clearance von Nirsevimab beobachtet.
• -Leberfunktionsstörung
• -Monoklonale IgG-Antikörper werden nicht primär über die Leber eliminiert. In klinischen Studien wurde jedoch bei einigen Teilnehmern mit chronischer Lebererkrankung, die mit einem Proteinverlust einhergehen kann, eine erhöhte Clearance von Nirsevimab beobachtet.
• -Säuglinge und Kinder, die anfällig für eine schwere RSV-Erkrankung sind
• -Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen zeigte sich kein wesentlicher Einfluss von CLD oder CHD auf die PK von Nirsevimab. Die Serumkonzentrationen am Tag 151 in MEDLEY waren vergleichbar mit jenen in MELODY.
• -Bei extrem früh Geborenen (GA < 29 Wochen) vor ihrer ersten RSV-Saison und Kindern mit CLD oder CHD vor ihrer ersten oder zweiten RSV-Saison (MEDLEY) wurden die vorgegebenen Akzeptanzkriterien für die Extrapolation erfüllt; > 80 % der Säuglinge/Kinder erreichten nach einer Einzeldosis Nirsevimab-Expositionen, die mit einem RSV-Schutz verbunden sind.
• -Die Serumexpositionen bei Kindern mit Immunschwäche (MUSIC) waren vergleichbar mit den Werten bei gesunden Säuglingen in MELODY.
• -In MUSIC erreichten 71,7 % (33/46) der immungeschwächten Säuglinge/Kleinkinder vor ihrer ersten RSV-Saison und 78,0% (39/50) vor ihrer zweiten RSV-Saison Nirsevimab-Expositionen, die mit einem RSV-Schutz verbunden waren. Bei 14 Probanden (14%) wurde ein rascher Abfall der Nirsevimab-Serumkonzentration bis Tag 151 beobachtet. Der schnelle Abfall der Nirsevimab-Serumkonzentration könnte mit einem Proteinverlustzustand zusammenhängen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Gewebe-Kreuzreaktivit��tsstudien mit menschlichen Geweben, darunter juvenile, neonatale und fetale Gewebe, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Da Nirsevimab ein monoklonaler Antikörper ist, wurden keine Studien zur Genotoxizität, Kanzerogenität und Reproduktionstoxizität durchgeführt.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Da keine Kompatibilit��tsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Beyfortus kann bei Raumtemperatur (20 °C - 25 °C) für maximal 8 Stunden aufbewahrt werden. Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank muss Beyfortus innerhalb von 8 Stunden angewendet oder verworfen werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C). Aufbewahrungsbedingungen nach Entnahme aus der Kühlung siehe Abschnitt «Haltbarkeit».
• -Die Fertigspritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Nicht einfrieren, schütteln oder Hitze aussetzen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Jede Beyfortus Fertigspritze ist nur zum Einmalgebrauch bestimmt.
• -Überprüfen Sie Beyfortus vor der Verabreichung per Augenschein auf Schwebstoffe und Verfärbung. Beyfortus ist eine klare bis opaleszente, farblose bis gelbe Lösung. Injizieren Sie Beyfortus nicht, wenn die Lösung trübe oder verfärbt ist oder wenn sie grosse Partikel oder Fremdstoffe enthält.
• -Verwenden Sie die Beyfortus-Fertigspritze nicht, wenn sie fallen gelassen oder beschädigt wurde, wenn das Sicherheitssiegel der Verpackung gebrochen ist oder wenn das Verfalldatum («EXP») abgelaufen ist.
• -Anwendungshinweise
• -Beyfortus ist als 50-mg- und 100-mg-Fertigspritze erhältlich. Überprüfen Sie die Etiketten auf dem Beyfortus-Umkarton und der Fertigspritze, um sich zu vergewissern, dass Sie die richtige Fertigspritze mit der benötigten Menge von 50 mg oder 100 mg gewählt haben.
• +Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, le volume central et périphérique estimé de distribution du nirsévimab était respectivement de 249 ml et de 241 ml pour un nourrisson pesant 5 kg. Le volume de distribution augmente avec le poids.
• +Métabolisme
• +Le nirsévimab est un anticorps monoclonal humain de type IgG1κ qui est dégradé par des enzymes protéolytiques largement réparties dans le corps et non métabolisé par les enzymes hépatiques.
• +Élimination
• +En tant qu'anticorps monoclonal, le nirsévimab est éliminé par catabolisme intracellulaire et rien n'indique une clairance médiée par la cible aux doses testées cliniquement.
• +Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, la clairance estimée du nirsévimab était de 3,42 ml/jour pour un nourrisson pesant 5 kg et la demi-vie terminale était d'environ 71 jours.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Origine ethnique
• +Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, l'origine ethnique n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du nirsévimab.
• +Insuffisance rénale
• +Anticorps monoclonal de type IgG caractéristique, le nirsévimab n'est pas éliminé par le rein en raison de sa masse moléculaire élevée et une modification de la fonction rénale ne devrait pas avoir d'impact sur la clairance du nirsévimab. Cependant, dans les études cliniques, une augmentation de la clairance du nirsévimab a été observée chez un sujet souffrant d'un syndrome néphrotique.
• +Insuffisance hépatique
• +Les anticorps monoclonaux de type IgG ne sont pas éliminés en premier lieu par voie hépatique. Cependant, dans les études cliniques, une augmentation de la clairance du nirsévimab a été observée chez certains sujets souffrant d'un trouble du foie, qui peut être associé à une perte de protéines.
• +Nourrissons et enfants à plus haut risque d'infection sévère par le VRS
• +Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont révélé aucune influence significative de la maladie pulmonaire chronique ou de la cardiopathie congénitale sur la pharmacocinétique du nirsévimab. Les concentrations sériques au jour 151 dans l'étude MEDLEY étaient comparables à celles observées dans l'étude MELODY.
• +Chez les très grands prématurés (AG < 29 semaines) avant leur première saison de VRS et les enfants porteurs d'une maladie pulmonaire chronique ou d'une cardiopathie congénitale avant leur première ou deuxième saison de VRS (étude MEDLEY), les critères d'acceptation prédéfinis pour l'extrapolation ont été remplis; > 80 % des nourrissons/enfants ont atteint des expositions au nirsévimab associées à une protection contre le VRS après une dose unique.
• +Les expositions sériques chez les enfants immunodéprimés (étude MUSIC) étaient comparables à celles observées chez les nourrissons sains dans l'étude MELODY.
• +Dans l'étude MUSIC, 71,7 % (33/46) des nourrissons/jeunes enfants immunodéprimés ont atteint des expositions au nirsévimab associées à une protection contre le VRS avant leur première saison de VRS et 78,0 % (39/50) avant leur deuxième saison. Chez 14 sujets (14 %), une chute rapide des concentrations sériques de nirsévimab a été observée jusqu'au jour 151. La chute rapide des concentrations sériques de nirsévimab pourrait être accompagnée d'une perte de protéines (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Données précliniques
• +Les données précliniques issues des études de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée et de réactivit�� tissulaire croisée avec des tissus humains, y compris des tissus juvéniles, néonataux et fœtaux, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Le nirsévimab étant un anticorps monoclonal, aucune étude de génotoxicité, de cancérogénicité ou de toxicité sur la reproduction n'a été réalisée.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilit��s
• +En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Beyfortus peut être conservé à température ambiante (20 °C–25 °C) à l'abri de la lumière pendant 8 heures au maximum. Une fois sorti du réfrigérateur, Beyfortus doit être utilisé ou jeté dans les 8 heures.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Pour les conditions de conservation après sortie du réfrigérateur, voir la rubrique «Stabilité».
• +Conserver la seringue préremplie dans son emballage pour la protéger de la lumière.
• +Ne pas congeler, agiter ou exposer à la chaleur directe.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Chaque seringue préremplie de Beyfortus est à usage unique.
• +Contrôler à l'œil nu que le médicament ne présente aucune particule ni aucune décoloration avant l'administration. Beyfortus est une solution limpide à opalescente, incolore à jaune. Ne pas injecter Beyfortus si le liquide est trouble, décoloré ou s'il contient de grandes particules ou des corps étrangers.
• +Ne pas utiliser si la seringue préremplie Beyfortus est tombée ou endommagée, si le joint de sécurité sur l'emballage extérieur a été brisé ou si la date de péremption («EXP») est dépassée.
• +Remarques concernant l'utilisation
• +Beyfortus est disponible sous la forme d'une seringue préremplie de 50 mg et d'une seringue préremplie de 100 mg. Vérifier les étiquettes collées sur l'emballage extérieur de Beyfortus et sur la seringue préremplie pour vous assurer d'avoir choisi la bonne seringue préremplie avec la quantité nécessaire de 50 mg ou 100 mg.
• -Komponenten der Fertigspritze siehe Abbildung 1.
• -Abbildung 1: Komponenten der Luer-Lock-Fertigspritze
• +Composants de la seringue préremplie: voir figure 1.
• +Figure 1: Composants de la seringue préremplie Luer Lock
• -Schritt 1: Halten Sie die Spritze am Luer-Lock-Ansatz in einer Hand (nicht an der Kolbenstange oder am Spritzenkörper halten) und schrauben Sie mit der anderen Hand die Spritzenkappe gegen den Uhrzeigersinn ab.
• -Schritt 2: Bringen Sie eine Luer-Lock-Nadel an der Fertigspritze an, indem Sie die Nadel vorsichtig im Uhrzeigersinn auf die Fertigspritze drehen, bis Sie einen leichten Widerstand spüren.
• -Schritt 3: Halten Sie den Spritzenkörper mit einer Hand und ziehen Sie die Nadelschutzhülle vorsichtig mit der anderen Hand gerade ab. Halten Sie die Spritze nicht an der Kolbenstange, während Sie die Nadelschutzhülle abziehen, da sich sonst der Gummistopfen bewegt. Berühren Sie die Nadel nicht und vermeiden Sie jeden Kontakt der Nadel mit einer Oberfläche. Setzen Sie die Nadelschutzhülle nicht wieder auf und trennen Sie die Nadel nicht von der Spritze.
• -Schritt 4: Verabreichen Sie den gesamten Inhalt der Beyfortus Fertigspritze als intramuskuläre Injektion vorzugsweise in die anterolaterale Seite des Oberschenkels. Aufgrund des Risikos einer Schädigung des Ischiasnervs sollte der M. gluteus nicht routinemässig als Injektionsstelle gewählt werden.
• -Schritt 5: Entsorgen Sie die gebrauchte Spritze sofort zusammen mit der Nadel in einem Abwurfbehälter für Kanülen oder gemäss den lokalen Anforderungen.
• -Falls zwei Injektionen notwendig sind, wiederholen Sie die Schritte 1–5 an einer anderen Injektionsstelle.
• -Zulassungsnummer
• +Étape 1: En tenant le Luer Lock d'une main (éviter de tenir la tige du piston ou le corps de la seringue), dévisser le capuchon de protection de la seringue en le tournant dans le sens contraire des aiguilles d'une montre avec l'autre main.
• +Étape 2: Fixer une aiguille sur la seringue préremplie en tournant délicatement l'aiguille dans le sens des aiguilles d'une montre sur l'embout Luer Lock de la seringue préremplie, jusqu'à rencontrer une légère résistance.
• +Étape 3: En tenant le corps de la seringue d'une main, tirer délicatement sur le capuchon protecteur de l'aiguille avec l'autre main pour l'enlever. Ne pas tenir la tige du piston pendant le retrait du capuchon protecteur de l'aiguille, au risque de déplacer la butée en caoutchouc. Ne pas toucher l'aiguille et ne pas la mettre en contact avec une surface. Ne pas remettre le capuchon protecteur sur l'aiguille et ne pas retirer l'aiguille de la seringue.
• +Étape 4: Administrer tout le contenu de la seringue préremplie Beyfortus en injection intramusculaire, de préférence dans la face antérolatérale de la cuisse. En raison du risque de lésion du nerf sciatique, le muscle fessier ne doit pas systématiquement être utilisé comme site d'injection.
• +Étape 5: Jeter immédiatement la seringue usagée avec l'aiguille dans un conteneur de déchets pour aiguilles ou conformément aux exigences locales.
• +Si deux injections sont nécessaires, répéter les étapes 1 à 5 à un autre site d'injection.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Silikonisierte Fertigspritze aus Glas vom Typ 1 mit Luer-Lock-Ansatz und einem FluroTec beschichteten Kolbenstopfen.
• -Jede Fertigspritze enthält 0,5 ml oder 1 ml Lösung.
• -·1 Fertigspritze ohne Nadel.
• -·1 Fertigspritze mit zwei separaten Nadeln unterschiedlicher Grösse. Alle Nadeln sind steril und nur zum Einmalgebrauch bestimmt.
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Seringue préremplie siliconée en verre type 1 à embout Luer Lock munie d'une butée de piston à revêtement FluroTec.
• +Chaque seringue préremplie contient 0,5 ml ou 1 ml de solution.
• +·1 seringue préremplie sans aiguilles.
• +·1 seringue préremplie avec deux aiguilles distinctes de différentes tailles. Toutes les aiguilles sont stériles et à usage unique.
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -September 2023
• +Mise à jour de l’information
• +Septembre 2023