• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Latanoprost und Netarsudil (als Netarsudil Dimesylat).
• -Hilfsstoffe
• -Benzalkoniumchlorid (0,2 mg/mL), Mannitol (E421), Borsäure (E284), Natriumhydroxid (E524) (zur pH-Wert-Einstellung) und Wasser für Injektionszwecke
• +Composition
• +Principes actifs
• +Latanoprost et nétarsudil (sous forme de nétarsudil dimésylate)
• +Excipients
• +Chlorure de benzalkonium (0,2 mg/mL), le mannitol (E421), l’acide borique (E284), l’hydroxyde de sodium (E524) (pour l’ajustement du pH) et l’eau pour préparations injectables.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Roclanda wird zur Senkung von erhöhtem Augeninnendruck (IOP, Intraocular Pressure) bei erwachsenen Patienten mit primärem Offenwinkelglaukom oder okulärer Hypertension angewendet, bei denen eine Monotherapie mit einem Prostaglandin eine unzureichende Augeninnendrucksenkung bewirkt.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung mit Roclanda darf nur von einem Opthalmologen oder von in der Augenheilkunde qualifiziertem medizinischem Fachpersonal eingeleitet werden.
• -Ãœbliche Dosierung (Anwendung bei Erwachsenen, einschliesslich älterer Patienten)
• -Die empfohlene Dosierung ist ein Tropfen in das/die betroffene(n) Auge(n) einmal täglich abends. Patienten sollten pro Tag nicht mehr als einen Tropfen in das/die betroffene(n) Auge(n) eintropfen.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Roclanda bei Kindern und Jugendlichen unter einem Alter von 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Verspätete Dosisgabe
• -Wenn eine Dosis versäumt wird, sollte die Behandlung mit der nächsten Dosis am Abend fortgesetzt werden.
• -Art der Anwendung
• -Zur Anwendung am Auge.
• -Daten zu möglichen für Latanoprost + Netarsudil spezifischen Wechselwirkungen sind in «Interaktionen» beschrieben. Wenn Latanoprost + Netarsudil gleichzeitig mit anderen topischen Augenarzneimitteln angewendet werden soll, sind die jeweiligen Arzneimittel in einem Abstand von mindestens fünf Minuten anzuwenden. Aufgrund der gefässerweiternden Eigenschaften von Netarsudil sind andere Augentropfen vor Latanoprost + Netarsudil anzuwenden. Augensalben sind als Letztes anzuwenden.
• -Kontaktlinsen sind vor dem Eintropfen von Latanoprost + Netarsudil zu entfernen und können 15 Minuten nach der Anwendung wieder eingesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Wie bei allen Augentropfen wird zur Reduktion einer möglichen systemischen Resorption empfohlen, den Tränensack unter dem inneren Augenwinkel für 1 Minute zu komprimieren (punktueller Verschluss). Dies sollte unmittelbar nach der Instillation jedes Tropfens erfolgen.
• -Die Spitze des Dosierbehältnisses darf das Auge, die umgebenden Strukturen, die Finger und andere Oberflächen nicht berühren, um eine Kontamination der Lösung zu vermeiden. Die Anwendung kontaminierter Lösungen kann zu schwerwiegenden Augenschäden und darauf folgenden Verlust des Sehvermögens führen.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegen den (die) Wirkstoff(e) oder einen der in «Zusammensetzung» genannten sonstigen Bestandteile.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Irispigmentierung
• -Latanoprost kann durch Steigerung des Anteils braunen Pigments in der Iris die Augenfarbe allmählich verändern. Die Patienten sollten vor Behandlungsbeginn über mögliche dauerhafte Veränderungen ihrer Augenfarbe informiert werden. Eine einseitige Behandlung kann zu einer bleibenden Heterochromie führen.
• -Die verstärkte Irispigmentierung hat bisher keine negativen klinischen Folgen gezeigt und die Behandlung mit Latanoprost-haltigen Arzneimitteln kann auch bei Auftreten einer Irispigmentierung fortgesetzt werden. Die Patienten sollten jedoch regelmässig untersucht werden und die Behandlung mit Latanoprost-haltigen Arzneimitteln sollte gegebenenfalls abgesetzt werden, wenn die klinische Situation dies erfordert.
• -Glaukom
• -Es liegen nur limitierte Erfahrungen mit Latanoprost vor beim entzündlich bedingten Glaukom, beim neovaskulären, beim Engwinkel- oder beim angeborenen Glaukom. Nur begrenzte Erfahrung gibt es bei pseudophaken Patienten mit Weitwinkel-Glaukom und pigmentiertem Glaukom.
• -Latanoprost hat keine oder nur geringe Wirkung auf die Pupille. Erfahrungen über den Einsatz von Latanoprost beim akuten Winkelblockglaukom fehlen jedoch bis jetzt. Bis mehr Erfahrungen vorliegen, sollte Latanoprost in diesen Situationen nur mit Vorsicht angewendet werden.
• -Kataraktoperationen
• -Es liegen nur beschränkte Studiendaten über die Anwendung von Latanoprost in der perioperativen Periode von Kataraktoperationen vor. Latanoprost sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.
• -Keratitis herpetica
• -Latanoprost-haltige Arzneimittel sind bei Patienten mit anamnestisch bekannter Keratitis herpetica mit Vorsicht anzuwenden. Die Anwendung ist in Fällen von aktiver Herpes-simplex-Keratitis und bei Patienten mit anamnestisch bekannter rezidivierender Keratitis herpetica zu meiden, insbesondere wenn sie mit Prostaglandin-Analoga im Zusammenhang steht.
• -Risiko eines Makulaödems
• -Ãœber Makulaödeme wurde im Zusammenhang mit Latanoprost-haltigen Arzneimitteln berichtet, vorwiegend bei aphaken Patienten, bei pseudophaken Patienten mit gerissener hinterer Linsenkapsel oder mit Vorderkammerlinsen oder bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für das Auftreten eines zystoiden Makulaödems (z. B. diabetische Retinopathie oder retinaler Venenverschluss). Bei aphaken Patienten, bei pseudophaken Patienten mit gerissener hinterer Linsenkapsel oder mit Vorderkammerlinse oder bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für das Auftreten eines zystoiden Makulaödems sollten Latanoprost-haltige Arzneimittel mit Vorsicht angewendet werden.
• -Risiko einer Iritis/Uveitis
• -Bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für das Auftreten einer Iritis/Uveitis können Latanoprost-haltige Arzneimittel mit Vorsicht angewendet werden.
• -Exazerbation von bestehendem Asthma
• -Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Latanoprost bei Patienten mit Asthma vor, jedoch wurde nach Markteinführung in einigen Fällen über Asthma-Exazerbation und/oder Atemnot berichtet. Daher müssen Asthma-Patienten mit Vorsicht behandelt werden, bis ausreichende Erfahrungen mit der Kombination vorliegen.
• -Periorbitale Hautentfärbung
• -Eine periorbitale Entfärbung der Haut wurde bei Behandlung mit Latanoprost-haltigen Arzneimitteln beobachtet, vorwiegend bei Patienten japanischer Herkunft. Die bislang vorliegenden Erkenntnisse zeigen, dass die periorbitale Entfärbung der Haut nicht dauerhaft ist und in einigen Fällen auch unter Fortführung der Behandlung mit Latanoprost reversibel war.
• -Veränderungen der Wimpern
• -Die Behandlung mit Latanoprost-haltigen Arzneimitteln kann allmählich zu Veränderungen der Augenwimpern und der Vellushaare im Bereich des behandelten Auges und in dessen Umgebung führen. Es kann zu Veränderungen wie Verlängerung, Verdickung, verstärkter Pigmentierung, Zunahme der Anzahl von Augenwimpern oder Haaren und fehlgerichtetem Wimpernwachstum kommen. Die Veränderungen der Wimpern sind nach Absetzen der Behandlung reversibel.
• -Dieses Arzneimittel enthält 0,007 mg Benzalkoniumchlorid pro Tropfen (0.035 mL), entsprechend 0.2 mg/mL.
• -Es liegen Berichte vor, dass Benzalkoniumchlorid Reizungen am Auge und trockene Augen hervorrufen und den Tränenfilm und die Hornhautoberfläche beeinträchtigen kann. Benzalkoniumchlorid kann von weichen Kontaktlinsen aufgenommen werden und kann zur Verfärbung der Kontaktlinsen führen. Es sollte bei Patienten mit trockenen Augen und bei Patienten mit geschädigter Hornhaut mit Vorsicht angewendet werden.
• -Bei längerer Anwendung sollten die Patienten überwacht werden.
• -Die Wirksamkeit von Roclanda wurde nicht über einen längeren Zeitraum als 12 Monate untersucht.
• -Interaktionen
• -In-vitro-Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen haben gezeigt, dass Ausfällungen möglich sind, wenn Thimerosal-haltige Augentropfen zusammen mit Latanoprost + Netarsudil angewendet werden. Andere Augentropfen sind in einem Abstand von mindestens fünf Minuten anzuwenden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -In-vitro-Studien haben ergeben, dass Netarsudil das Potenzial zur Hemmung von CYP450-Isoenzymen in der Hornhaut besitzt. Bisher wurden jedoch keine klinischen Anhaltspunkte für lokale pharmakokinetische Wechselwirkungen festgestellt.
• -Es gibt Berichte über paradoxe Erhöhungen des Augeninnendrucks nach gleichzeitiger Anwendung von zwei Prostaglandin-Analoga am Auge. Daher wird die Anwendung von zwei oder mehr Prostaglandinen, Prostaglandin-Analoga oder Prostaglandin-Derivaten nicht empfohlen.
• -Klinische Studien haben gezeigt, dass β-adrenerge Antagonisten (Timolol), adrenerge Agonisten (Dipivephrin), Carboanhydrasehemmer (Acetazolamid) und mindestens zum Teil cholinerge Agonisten (Pilocarpin) die Augeninnendruck senkende Wirkung von Latanoprost verstärken. Interaktionen mit anderen Arzneimitteln wurden nicht untersucht.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen keine oder nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Latanoprost + Netarsudil bei Schwangeren vor.
• -Da die systemische Exposition durch Netarsudil zu vernachlässigen ist, wird davon ausgegangen, dass während einer Schwangerschaft keine Wirkungen auftreten (siehe «Pharmakokinetische Eigenschaften»). Tierexperimentelle Studien mit intravenöser Anwendung von Netarsudil ergaben bei klinisch relevanten Expositionen keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Latanoprost hat potenziell gesundheitsschädliche pharmakologische Wirkungen während der Schwangerschaft und/oder beim ungeborenen/neugeborenen Kind (siehe «Präklinische Daten»).
• -Aus diesem Grund darf Latanoprost + Netarsudil nicht während der Schwangerschaft angewendet werden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Netarsudil/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Es wird angenommen, dass das Arzneimittel keine Auswirkungen auf das gestillte Neugeborene/Kind hat, weil die systemische Exposition der stillenden Frau gegenüber Netarsudil vernachlässigbar ist, jedoch liegen keine relevanten klinischen Daten vor (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Latanoprost und seine Metaboliten können in die Muttermilch übergehen. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Roclanda verzichtet werden soll/die Behandlung mit Roclanda zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.
• -Fertilität
• -Es liegen keine Daten über die Auswirkungen von Netarsudil auf die männliche oder weibliche Fertilität vor. Da die systemische Exposition gegenüber Netarsudil zu vernachlässigen ist, wird jedoch davon ausgegangen, dass keine Wirkungen auftreten (siehe «Pharmakokinetik»). In tierexperimentellen Studien wurden keine Auswirkungen von Latanoprost auf die männliche oder weibliche Fertilität festgestellt (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Bisher liegen keine Hinweise vor, dass die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durch die Anwendung von Roclanda beeinträchtigt wird. Wenn beim Eintropfen vorübergehend verschwommenes Sehen auftritt, soll der Patient warten, bis er wieder klar sieht, bevor er ein Fahrzeug führt oder Maschinen bedient.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die häufigste beobachtete okuläre Nebenwirkung ist Bindehauthyperämie, die bei 46 % der Patienten berichtet wurde. Andere berichtete okuläre Nebenwirkungen sind Schmerzen an der Stelle des Eintropfens (14 %), Vortexkeratopathie (12 %) und Augenjucken (7 %). Der Grossteil der Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit Roclanda berichtet wurden, betrafen die Augen und waren leicht bis mittelschwer. Basierend auf klinischen Studien führte eine Bindehauthyperämie, die bei ungefähr 46 % der Patienten berichtet wurde, bei 4,9 % der Patienten zum Behandlungsabbruch.
• -Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
• -Die folgenden Nebenwirkungen wurden im Zusammenhang mit einmal täglich angewendetem Latanoprost und Netarsudil sowie während klinischer Studien und Anwendungsbeobachtungen nach Markteinführung mit den Einzelbestandteilen Latanoprost und Netarsudil berichtet. Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: „sehr häufig“ (≥1/10), „häufig“ (≥1/100, <1/10), „gelegentlich“ (≥1/1‘000, <1/100), „selten“ (≥1/10‘000, <1/1‘000), „sehr selten“ (<1/10‘000).
• -Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Selten Keratitis herpetica2
• -Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich Ãœberempfindlichkeit, Erbrechen
• -Erkrankungen des Nervensystems Gelegentlich Kopfschmerz, unfreiwillige Muskelkontraktionen, Schwindelgefühl, Gesichtsfelddefekt3
• -Augenerkrankungen Sehr häufig Bindehauthyperämie1, Vortexkeratopathie1, Schmerzen an der Stelle des Eintropfens, Hyperpigmentierung der Iris2, Veränderungen der Augenwimpern und Vellushaare des Augenlids (Verlängerung, Verdickung, verstärkte Pigmentierung und Zunahme der Anzahl von Augenwimpern)2
• -Häufig Bindehautblutung, verschwommenes Sehen, verstärkte Tränensekretion Erythem des Augenlids, Augenjucken, Augenreizung, verminderte Sehschärfe, Augenlidödem, Keratitis punctata, Hornhauterkrankung, Bindehautödem, allergische Konjunktivitis, Augenschmerz, Augentrockenheit, Fremdkörpergefühl im Auge, Augenlidrandverkrustung, Blepharitis, Erythem an der Stelle des Eintropfens, Beschwerden an der Stelle des Eintropfens, Färbung der Hornhaut mit Vitalfarbstoff nachweisbar
• -Gelegentlich Augenlidjucken, Bindehauterkrankung, Hornhauttrübung, Augenausfluss, Hornhautablagerungen, Konjunktivitis, erworbene Dakryostenose, Augenentzündung, Parästhesie des Auges, Bindehautfollikel, Schwellung des Auges, Meibom-Drüsen-Dysfunktion, Hornhautpigmentierung, Diplopie, nicht-infektiöse Konjunktivitis, abnormales Gefühl im Auge, Keratitis, Refraktionsstörung, Vorderkammerflackern, Bindehautreizung, erhöhter Augeninnendruck, Ausschlag am Augenlid, trockene Augenlidhaut, Wimpernwachstum, Erkrankung des Tränenapparates, Iritis, Beeinträchtigung des Sehvermögens, Hornhautdystrophie, Trockenheit an der Stelle des Eintropfens, Pruritus an der Stelle des Eintropfens, Reaktion an der Stelle des Eintropfens, Augenkomplikation in Verbindung mit einer Vorrichtung, Ermüdung, Parästhesie an der Stelle des Eintropfens, Makulaödem,einschliesslich zystoides Makulaödem2, Uveitis2, okuläre Hyperämie, diabetische Retinopathie3, Augenallergie3, Augenbeschwerden, Augenliderkrankung3, Ektropium3, Linsentrübungen3, Asthenopie3, Episklerahyperämie3, Licht- oder Farbsäume beim Sehen3, Entzündung der vorderen Augenkammer3, Erblindung3, Bindehautchalasis, Augenlidekzem3, Glaukom3, Adhäsionen der Iris3, Iris bombata3, okuläre Hypertension3, Reizung an der Stelle des Eintropfens3, glasige Augen3, Ödem an der Stelle des Eintropfens3, Bindehautfärbung3, Exkavation der Sehnervenpapille erhöht3, Madarosis3 Pigmentierung des Augenlids betreffende Erkrankung, Augenerkrankung, Netzhautblutung, Photophobie
• -Selten Hornhautödem2, Hornhauterosion2, periorbitales Ödem2, Trichiasis2, Distichiasis2, Iriszyste2, lokal begrenzte Hautreaktionen auf dem Augenlid2, Dunkelfärbung der Lidhaut2, Pseudopemphigoid der Bindehaut2
• -Sehr selten periorbitale Veränderungen sowie Veränderungen des Augenlids, die zu einer Vertiefung des Augenlidsulkus führten2
• -Herzerkrankungen Gelegentlich Angina pectoris2, Palpitationen2,
• -Sehr selten instabile Angina pectoris2
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Gelegentlich Epistaxis, verstopfte Nase, Nasenbeschwerden3, Rhinalgie3, Asthma2, Dyspnoe2,
• -Selten Asthma-Exazerbation2
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig Kontaktdermatitis
• -Gelegentlich Lichenifikation, trockene Haut, Erythem, Hauterkrankung, allergische Dermatitis3, Petechien Ekzem
• -Selten Pruritus2
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Gelegentlich Kieferschmerzen, Myalgie2, Arthralgie2, Polychondritis3, Muskelschwäche, Sjögren-Syndrom
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Gelegentlich Brustkorbschmerzen2,
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Gelegentlich Exkoriation3
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Roclanda est indiqué pour la réduction de la pression intraoculaire (PIO) élevée chez les patients adultes atteints de glaucome primitif à angle ouvert ou d’hypertonie oculaire et chez lesquels une monothérapie par prostaglandines ne permet pas de réduire suffisamment la PIO.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement par Roclanda ne doit être instauré que par un ophtalmologiste ou un professionnel de santé qualifié en ophtalmologie.
• +Posologie usuelle (Utilisation chez les adultes et les sujets âgés)
• +La posologie recommandée est d’une goutte dans l’œil ou les yeux atteint(s) une fois par jour, administrée le soir. La dose ne doit pas dépasser une instillation d’une goutte dans l’œil ou les yeux atteint(s) chaque jour.
• +Instructions posologiques particulières
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l’efficacité de Roclanda chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
• +Prise retardée
• +Si une instillation est oubliée, le traitement doit être poursuivi avec l’instillation le soir suivant.
• +Mode d’administration
• +Voie ophtalmique.
• +Les données sur les interactions potentielles spécifiques de l’association latanoprost + nétarsudil sont décrites à « Interactions ». Si l’association latanoprost + nétarsudil doit être utilisée de manière concomitante avec d’autres médicaments ophtalmiques topiques, l’administration de chaque médicament doit être espacée d’au moins cinq minutes. En raison des propriétés vasodilatatrices du nétarsudil, les autres collyres doivent être administrée avant l’association latanoprost + nétarsudil. Les pommades ophtalmiques doivent être administrées en dernier.
• +Les lentilles de contact doivent être retirées avant l’instillation de l’association latanoprost + nétarsudil et peuvent être remises 15 minutes après l’administration (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Comme pour tout collyre, afin de réduire une possible absorption systémique, une pression du sac lacrymal (occlusion ponctuelle) au niveau du canthus interne, pendant une minute, est recommandée après chaque instillation. Cette pression doit être réalisée immédiatement après l’instillation de chaque goutte.
• +Il convient d’éviter que l’embout du flacon n’entre en contact avec l’œil, les tissus voisins, les doigts ou toute autre surface afin d’éviter la contamination de la solution. L’utilisation de solutions contaminées peut entraîner de graves lésions oculaires et une perte de vision subséquente.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à « Composition ».
• +Mises en garde et précautions
• +Pigmentation de l’iris
• +Le latanoprost est susceptible de modifier progressivement la couleur des yeux, en augmentant la quantité de pigments bruns dans l’iris. Avant l’instauration du traitement, les patients doivent être informés du risque de modification permanente de la couleur de l’œil. Le traitement d’un seul Å“il peut avoir pour conséquence une hétérochromie définitive.
• +Il n’a pas été démontré que l’augmentation de la pigmentation de l’iris entraînait des séquelles cliniques néfastes, et le traitement par les médicaments contenant du latanoprost peut être poursuivi en cas de pigmentation de l’iris. Cependant, les patients devront être suivis régulièrement et si le contexte clinique l’impose, le traitement par les médicaments contenant du latanoprost pourra être arrêté.
• +Glaucome
• +L'expérience est limitée concernant l'emploi de latanoprost dans les glaucomes d'origine inflammatoire, les glaucomes néovasculaires, les glaucomes à angle fermé ou congénitaux. Seule une expérience limitée existe chez les patients pseudophaques présentant un glaucome à angle ouvert et un glaucome pigmentaire.
• +Latanoprost a un effet faible ou inexistant sur la pupille, mais aucune expérience n'est actuellement disponible dans le cas du glaucome aigu à angle fermé. En conséquence, latanoprost doit être utilisé avec prudence dans ces situations jusqu'à ce que l'expérience soit suffisante.
• +Opérations de la cataracte
• +Seules des données limitées sont disponibles sur l'emploi de latanoprost en phase périopératoire d'opérations de la cataracte. Latanoprost doit être utilisé avec prudence chez ces patients.
• +Kératite herpétique
• +Les médicaments contenant du latanoprost doivent être utilisés avec prudence chez les patients ayant des antécédents de kératite herpétique. Ils doivent être évités en cas de kératite à Herpes simplex actif ou chez les patients ayant des antécédents de kératites herpétiques récurrentes, en particulier associées à la prise d’analogues de prostaglandines.
• +Risque d’œdème maculaire
• +Des cas d’œdème maculaire ont été rapportés avec les médicaments contenant du latanoprost, principalement chez des patients aphaques, chez des patients pseudophaques présentant une rupture capsulaire postérieure, porteurs d’un implant en chambre antérieure ou chez des patients ayant des facteurs de risque connus d’œdème maculaire cystoïde (tels que la rétinopathie diabétique et l’occlusion veineuse rétinienne). Les médicaments contenant du latanoprost doivent être utilisés avec prudence chez ces patients.
• +Risque d’iritis/uvéite
• +Les médicaments contenant du latanoprost doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque connus prédisposant aux iritis/uvéites.
• +Exacerbation de l’asthme
• +L’expérience du latanoprost chez les patients asthmatiques est limitée, toutefois des cas d’exacerbation de l’asthme et/ou de dyspnée ont été rapportés après commercialisation. Le traitement doit être utilisé avec prudence chez ces patients jusqu’à ce que l’expérience de l’association soit suffisante.
• +Modification de la coloration de la peau périorbitaire
• +Une modification de la coloration de la peau périorbitaire a été observée avec les médicaments contenant du latanoprost, la majorité des cas reportés concernant des patients japonais. À ce jour, l’expérience montre que cette modification de la coloration de la peau périorbitaire n’est pas définitive et même, que dans certains cas, elle est réversible alors que le traitement par latanoprost est poursuivi.
• +Modifications des cils
• +Le traitement par les médicaments contenant du latanoprost est susceptible de modifier progressivement les cils et le duvet palpébral de l’œil traité et de ses contours. Ces modifications incluent des cils ou un duvet plus longs, plus épais, plus pigmentés, en nombre plus important et une pousse mal orientée des cils. Les modifications des cils sont réversibles à l’arrêt du traitement.
• +Ce médicament contient 0,007 mg de chlorure de benzalkonium par d’une goutte (0,035 mL) équivalent à 0,2 mg/mL.
• +Le chlorure de benzalkonium est connu pour provoquer une irritation des yeux, des symptômes du syndrome de l’œil sec et peut affecter le film lacrymal et la surface de la cornée. Le chlorure de benzalkonium peut être absorbé par les lentilles de contact souples et peut provoquer unecoloration des lentilles de contact. Doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’œil sec et ceux présentant un risque d’endommagement de la cornée.
• +Les patients doivent être surveillés en cas d’utilisation prolongée.
• +L’efficacité de Roclanda n’a pas été étudiée au-delà de 12 mois.
• +Interactions
• +Des études d’interaction invitro ont montré que le mélange de collyres contenant du thiomersal avec l’association latanoprost + nétarsudil entraîne un précipité. Les autres collyres doivent être administrées à au moins cinq minutes d’intervalle (voir « Posologie/Mode d’emploi »).
• +Des études invitro ont indiqué que le nétarsudil peut inhiber les isÅ“nzymes du CYP450 dans la cornée ; cependant, il n’a pas été observé jusqu’à présent de signes cliniques d’interactions pharmacocinétiques au niveau local.
• +Des élévations paradoxales de la PIO ont été rapportées suite à l’administration ophtalmique concomitante de deux analogues de prostaglandines. Par conséquent, l’utilisation de deux ou plus de deux prostaglandines, analogues de prostaglandines, ou dérivés de prostaglandines n’est pas recommandée.
• +Des études cliniques ont montré que l'effet hypotenseur du latanoprost sur la pression intraoculaire était renforcé par les antagonistes des récepteurs bêta-adrénergiques (timolol), les agonistes adrénergiques (dipivéfrine), les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique (acétazolamide), et au moins partiellement renforcé par les agonistes cholinergiques (pilocarpine). Aucune interaction avec d'autres médicaments n'a été étudiée.
• +Grossesse, Allaitement
• +Grossesse
• +Il n’existe pas de données ou bien celles-ci sont limitées concernant l’utilisation de l’association latanoprost + nétarsudil chez la femme enceinte.
• +Aucun effet pendant la grossesse n’est attendu dans la mesure où l’exposition systémique au nétarsudil est négligeable (voir « Pharmacocinétique »). Les études effectuées chez l’animal portant sur l’administration de nétarsudil par voie intraveineuse n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction, à des expositions cliniquement pertinentes (voir « Données précliniques »).
• +Le latanoprost possède des effets pharmacologiques potentiellement délétères sur la grossesse et/ou chez le fÅ“tus/le nouveau-né (voir « Données précliniques »).
• +Par conséquent, l’association latanoprost + nétarsudil ne doit pas être utilisée pendant la grossesse.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si le nétarsudil/ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Aucun effet sur le nouveau-né ou le nourrisson allaité n’est attendu, dans la mesure où l’exposition systémique au nétarsudil des femmes qui allaitent devrait être négligeable, toutefois aucune donnée clinique pertinente n’est disponible (voir « Pharmacocinétique »). Le latanoprost et ses métabolites peuvent passer dans le lait maternel. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec Roclanda en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
• +Fertilité
• +Il n’existe pas de données relatives aux effets du nétarsudil sur la fertilité de l’homme ou de la femme. Toutefois, aucun effet n’est attendu, dans la mesure où l’exposition systémique au nétarsudil est négligeable (voir « Pharmacocinétique »). Les études chez l’animal n’ont montré aucun effet du latanoprost sur la fertilité des mâles ou des femelles (voir « Données précliniques »).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Rien n’indique à ce jour que l’aptitude à la conduite et la capacité à utiliser des machines puissent être affectées par la prise de Roclanda. Si une vision trouble transitoire survient au moment de l’instillation, le patient doit attendre que sa vision redevienne normale avant de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +L’effet indésirable oculaire le plus fréquent est l’hyperhémie conjonctivale, qui a été signalée chez 46 % des patients. D’autres effets indésirables oculaires rapportés comprennent : une douleur au site d’instillation (14 %), une cornée verticillée (12 %), un prurit oculaire (7 %).
• +La majorité des effets indésirables rapportés dans les études cliniques utilisant Roclanda étaient oculaires, de gravité légère à modérée. D’après les études cliniques, une hyperhémie conjonctivale, rapportée chez environ 46 % des patients, a entraîné un arrêt du traitement chez 4,9 % des patients.
• +Tableau récapitulatif des effets indésirables
• +Les effets indésirables suivants ont été observés lors de l’administration de l’association latanoprost + nétarsudil une fois par jour, au cours des essais cliniques et de la phase de pharmacovigilance post-commercialisation relative aux composants individuels, le latanoprost et le nétarsudil.
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante : « très fréquents » (≥1/10), « fréquents » (≥1/100 à <1/10), « occasionnels » (≥1/1000 à <1/100), « rares » (≥1/10 000 à <1/1000), « très rares » (<1/10 000).
• +Classe de systèmes d’organes Fréquence Effets indésirables
• +Infections et infestations Rare kératite herpétique2
• +Affections du système immunitaire Occasionnels hypersensibilité, vomissements
• +Affections du système nerveux Occasionnels céphalées, contractions musculaires involontaires, sensations vertigineuses, déficit du champ visuel3
• +Affections oculaires Très fréquent hyperhémie conjonctivale1, cornée verticillée1, douleur au site d’instillation, hyperpigmentation de l’iris2, modifications des cils et du duvet palpébral (augmentation de la longueur, de l’épaisseur, de la pigmentation et du nombre de cils)2
• +Fréquent hémorragie conjonctivale, vision trouble, augmentation du larmoiement, érythème des paupières, prurit oculaire, irritation oculaire, baisse de l’acuité visuelle, Å“dème palpébral, kératite ponctuée, trouble cornéen, Å“dème conjonctival, conjonctivite allergique, douleur oculaire, sécheresse oculaire, sensation de corps étranger dans les yeux, bord de la paupière croûteux, blépharite, érythème au site d’instillation, gêne au site d’instillation, coloration de la cornée au colorant vital
• +Occasionnels prurit des paupières, trouble conjonctival, opacité cornéenne, sécrétions oculaires anormales, dépôts cornéens, conjonctivite, dacryosténose acquise, inflammation oculaire, paresthésie oculaire, follicules conjonctivaux, gonflement oculaire, dysfonctionnement des glandes de Meibomius, pigmentation cornéenne, diplopie, conjonctivite non infectieuse, sensation anormale dans l’œil, kératite, trouble de la réfraction, phénomène de Tyndall de la chambre antérieure, irritation conjonctivale, augmentation de la pression intraoculaire, rash de la paupière, sécheresse de la peau des paupières, croissance des cils, trouble lacrymal, iritis, défaut visuel, dystrophie cornéenne, sécheresse au site d’instillation, prurit au site d’instillation, réaction au site d’instillation, complication oculaire associée au dispositif, fatigue, paresthésie au site d’instillation, Å“dème maculaire, y compris Å“dème maculaire cystoïde2, uvéite2, hyperhémie oculaire3, rétinopathie diabétique3, allergie oculaire3, gêne oculaire3, troubles des paupières3, ectropion3, opacités du cristallin3, asthénopie3, hyperhémie épisclérale3, vision avec halo3, inflammation de la chambre antérieure3, cécité3, conjonctivochalasis, eczéma des paupières3, glaucome3, synéchies de l’iris3, iris bombé3, hypertension oculaire3, irritation au site d’instillation3, yeux vitreux3, Å“dème au site d’instillation3, tache conjonctivale3, rapport excavation papillaire/disque du nerf optique augmenté3, madarose3, pigmentation palpébrale, trouble oculaire, hémorragie rétinienne photophobie.
• + Rare Å“dème cornéen2, érosion cornéenne2, Å“dème périorbitaire2, trichiasis2, distichiasis2, kyste de l’iris2, réaction cutanée localisée sur les paupières2, assombrissement de la peau des paupières2, pseudo-pemphigoïde oculaire avec atteinte de la conjonctive2
• +Très rare modifications périorbitaires et palpébrales provoquant un creusement du sillon palpébral2
• +Affections cardiaques Occasionnels angine de poitrine2, palpitations2
• +Très rare angor instable2
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Occasionnels épistaxis, congestion nasale, gêne nasale3, rhinalgie3, asthme2, dyspnée2
• +Rare exacerbation de l’asthme2
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent dermatite de contact
• +Occasionnels lichénification, sécheresse cutanée, érythème, trouble cutané, dermatite allergique3, pétéchies, eczéma
• +Rare prurit2
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques Occasionnels douleur dans la mâchoire, myalgie2, arthralgie2, polychondrite3, faiblesse musculaire, syndrome de Sjögren
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration Occasionnels douleur thoracique2
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Occasionnels excoriation3
• -1 Weitere Informationen siehe Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -2 Zusätzliche Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit Latanoprost-Monotherapie beobachtet wurden
• -3 Zusätzliche Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit Netarsudil-Monotherapie beobachtet wurden
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -Bindehauthyperämie
• -Bindehauthyperämie war die im Zusammenhang mit der Latanoprost + Netarsudil-Behandlung in klinischen Studien am häufigsten gemeldete Nebenwirkung und ist auf die gefässerweiternde Wirkung der Arzneimittelklasse der Rho-Kinase-Hemmer zurückzuführen. Bindehauthyperämie war in der Regel leicht und trat sporadisch auf. Es gab jedoch einen relativ geringen Anteil an Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Hyperämie, welche die Behandlung aufgrund dieser Nebenwirkung abbrachen (5,0 % in klinischen Studien der Phase 3).
• -Vortexkeratopathie
• -Vortexkeratopathie trat bei ca. 13 % der Patienten in kontrollierten klinischen Studien der Phase 3 auf. Die bei mit Latanoprost + Netarsudil behandelten Patienten beobachteten Vortexkeratopathien wurden erstmals nach 4 Wochen täglicher Anwendung festgestellt. Diese Reaktion führte bei den Patienten zu keinen offenkundigen Veränderungen der Sehfunktion. Die Mehrheit der Vortexkeratopathien klang nach Absetzen der Behandlung ab. Die Inzidenz von Vortexkeratopathie war bei bestimmten Teilpopulationen höher: ältere Patienten (≥ 65 Jahre) im Vergleich zu nicht älteren Patienten (18,8 % vs. 11,5 %); Männer im Vergleich zu Frauen (18,8 % vs. 13,0 %) und Weisse im Vergleich zu Personen anderer ethnischer Herkunft (21,7 % vs. 2,5 %).
• -Irispigmentierung
• -Roclanda enthält Latanoprost, ein Prostaglandin-F2α-Analogon. Die meisten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Latanoprost betreffen die Augen. In einer 5-Jahres-Sicherheitsstudie zu Latanoprost entwickelten 33 % der Patienten eine Irispigmentierung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Diese Veränderung der Augenfarbe wurde vorwiegend bei Patienten mit gemischtfarbigen Iriden beobachtet, d. h. bei blau-braunen, grau-braunen, gelb-braunen oder grün-braunen Iriden. In Studien zu Latanoprost setzte diese Veränderung im Allgemeinen innerhalb der ersten 8 Behandlungsmonate ein, selten wurde sie im zweiten oder dritten Jahr beobachtet und überhaupt nicht nach dem vierten Behandlungsjahr. Die Progressionsrate einer Irispigmentierung verringert sich im Laufe der Zeit und ist fünf Jahre lang stabil. Die Auswirkungen einer erhöhten Pigmentierung über fünf Jahre hinaus wurden nicht bewertet. Die Veränderung der Irisfarbe ist in den meisten Fällen geringfügig und wird häufig klinisch oft nicht wahrgenommen. Die Inzidenz bei Patienten mit gemischtfarbigen Iriden lag zwischen 7 und 85 %, wobei die höchste Inzidenz bei Patienten mit gelb-braunen Iriden beobachtet wurde. Bei Patienten mit homogen blauen Augen wurden keine Veränderung beobachtet und bei Patienten mit homogen grauen, grünen oder braunen Augen wurden nur selten eine Veränderung beobachtet.
• -Die Veränderung der Augenfarbe wird durch einen erhöhten Melaningehalt in den stromalen Melanozyten der Iris verursacht und nicht durch eine Zunahme der Anzahl der Melanozyten. Die braune Pigmentierung breitet sich typischerweise konzentrisch um die Pupille in Richtung Peripherie der betroffenen Augen aus; es können aber auch die ganze Iris oder Teile davon bräunlicher werden. Nach Absetzen der Behandlung wurde keine weitere Zunahme an braunem Irispigment beobachtet. Bisher war sie in klinischen Studien weder von anderen Symptomen noch von pathologischen Veränderungen begleitet.
• -Weder Naevi noch Sommersprossen der Iris wurden durch die Behandlung beeinflusst. In klinischen Studien wurde bisher keine Pigmentansammlung im Trabekelwerk oder an anderer Stelle in der Vorderkammer des Auges beobachtet.
• -Spezialpopulationen
• -Ältere Patienten
• -Mit Ausnahme der Vortexkeratopathie (siehe oben) wurde zwischen Patienten im Alter von < 65 bzw. ≥ 65 Jahren kein Unterschied bezüglich des Sicherheitsprofils von Latanoprost + Netarsudil beobachtet.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Anzeichen und Symptome
• -Es wurde gezeigt, dass eine systemische Exposition gegenüber dem Bestandteil Netarsudil von Latanoprost + Netarsudil nach einer topischen Anwendung am Auge vernachlässigbar ist.
• -Abgesehen von einer Augenreizung und Bindehauthyperämie sind nach Ãœberdosierung von Latanoprost keine weiteren Nebenwirkungen am Auge bekannt.
• -Behandlung
• -Sollte Latanoprost versehentlich verschluckt werden, können folgende Informationen von Nutzen sein: Eine Flasche enthält 125 Mikrogramm Latanoprost. Mehr als 90 % werden während der ersten Leberpassage metabolisiert. Eine intravenöse Infusion von 3 Mikrogramm/kg verursachte bei gesunden Probanden keine Symptome. Eine Dosis von 5,5 - 10 Mikrogramm/kg verursachte jedoch Ãœbelkeit, abdominale Schmerzen, Schwindelgefühl, Müdigkeit, Hitzewallungen und Schwitzen. Affen wurde Latanoprost intravenös in Dosen von bis zu 500 Mikrogramm/kg infundiert, ohne dass deutliche Wirkungen auf das Herz-Kreislauf-System beobachtet werden konnten.
• -Die intravenöse Verabreichung von Latanoprost war bei Affen von einer vorübergehenden Verengung der Bronchien begleitet. Dagegen verursachte die topische Anwendung von Latanoprost am Auge in einer Dosis, die das 7-Fache der klinischen Latanoprost-Dosis betrug, bei Patienten mit mittelschwerem Bronchialasthma keine Bronchokonstriktion.
• -Bei Ãœberdosierung von topischem Latanoprost + Netarsudil kann/können das Auge/die Augen mit Leitungswasser ausgespült werden. Die Behandlung einer Ãœberdosierung würde eine unterstützende und symptomatische Therapie beinhalten.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Ophthalmika, Glaukommittel und Miotika
• -ATC-Code
• +1 Voir la rubrique Description d’effets indésirables spécifiques et informations complémentaires pour de plus amples informations
• +2 Effet indésirable supplémentaire observé avec le latanoprost en monothérapie
• +3 Effet indésirable supplémentaire observé avec le nétarsudil en monothérapie
• +Description d’effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Hyperhémie conjonctivale
• +L’effet indésirable le plus fréquemment observé avec l’association latanoprost + nétarsudil dans les études cliniques était l’hyperhémie conjonctivale, et a été attribué à l’effet vasodilatateur des inhibiteurs de la Rho-kinase. L’hyperhémie conjonctivale était généralement d’intensité légère et sporadique. Toutefois, une hyperhémie modérée ou sévère a entraîné l’interruption du traitement pour une proportion relativement faible de sujets (5,0 % dans les études cliniques de phase III).
• +Cornée verticillée
• +Une cornée verticillée a été observée chez environ 13 % des patients dans les études cliniques contrôlées de phase III. La cornée verticillée survenue chez les patients traités par le latanoprost + nétarsudil a été observée pour la première fois après 4 semaines d’administration quotidienne. Cette réaction n’a entraîné aucune anomalie fonctionnelle apparente de la vision chez les patients. La majorité des cornées verticillées se sont résolues après l’interruption du traitement. L’incidence d’une cornée verticillée était plus élevée dans certaines sous-populations : les personnes âgées (≥ 65 ans) par rapport aux personnes plus jeunes (18,8 % contre 11,5 %), les hommes par rapport aux femmes (18,8 % contre 13,0 %) et les personnes d’origine caucasienne par rapport aux personnes d’autres origines (21,7 % contre 2,5 %).
• +Pigmentation de l’iris
• +Roclanda contient du latanoprost, un analogue de la prostaglandine F2α. La majeure partie des effets indésirables associés au latanoprost sont de nature oculaire. Dans une étude de sécurité du latanoprost sur 5 ans, 33 % des patients ont développé une pigmentation de l’iris (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Ce changement de couleur des yeux a surtout été observé chez des patients ayant l’iris de plusieurs couleurs, c’est à dire bleu-marron, gris-marron, jaune-marron ou vert-marron. Dans les études cliniques portant sur le latanoprost, ce changement de couleur des yeux débute en général dans les 8 premiers mois du traitement, rarement lors de la deuxième ou troisième année, et n’a pas été observé après la quatrième année de traitement. Le taux de progression de la pigmentation de l’iris diminue avec le temps et est stable pendant cinq ans. Les effets de l’augmentation pigmentaire au-delà de cinq ans n’ont pas été évalués. La modification de la couleur de l’iris est discrète dans la majorité des cas et souvent, n’est pas observée cliniquement. Chez les patients ayant l’iris de plusieurs couleurs, l’incidence a été de 7 à 85 %, l’incidence la plus élevée ayant été observée chez les patients ayant l’iris de couleur jaune-marron. Chez les patients ayant des yeux bleus de couleur uniforme, aucun changement de couleur n’a été observé et chez les patients ayant des yeux de couleur uniforme gris, verts ou marron, ces changements de couleur ont été rarement observés.
• +La modification de la couleur de l’iris est due à une augmentation de la teneur en mélanine des mélanocytes du stroma de l’iris et non à une augmentation du nombre de mélanocytes. Généralement, la pigmentation brune entourant la pupille s’étend de façon concentrique vers la périphérie dans les yeux concernés, et l’iris peut devenir, totalement ou partiellement, brun plus foncé. Aucune augmentation ultérieure de la pigmentation brune de l’iris n’a été observée après l’arrêt du traitement. Cet effet n’a été associé à aucun symptôme ni modification pathologique dans les études cliniques menées jusqu’à ce jour.
• +Ni les naevi, ni les éphélides de l’iris n’ont été affectés par le traitement. Aucune accumulation de pigment dans le trabeculum ou en d’autres points de la chambre antérieure n’a été observée lors des études cliniques.
• +Populations particulières
• +Sujets âgés
• +À l’exception de la cornée verticillée (voir ci-dessus), aucune différence dans le profil de sécurité de l’association latanoprost + nétarsudil n’a été mise en évidence entre les sujets de moins de 65 ans et ceux de 65 ans et plus.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Signes et symptômes
• +L’exposition systémique au composant nétarsudil de l’association latanoprost + nétarsudil après administration locale par voie oculaire s’est avérée négligeable.
• +En dehors d’une irritation oculaire et d’une hyperhémie conjonctivale, aucun autre effet indésirable oculaire n’est connu pour être dû à un surdosage en latanoprost.
• +Traitement
• +En cas d’ingestion accidentelle de latanoprost, les informations suivantes peuvent être utiles : un flacon contient 125 microgrammes de latanoprost. Plus de 90 % du principe actif est métabolisé lors du premier passage hépatique. La perfusion intraveineuse de latanoprost chez des volontaires sains à la dose de 3 microgrammes/kg n’a entraîné l’apparition d’aucun symptôme, mais les doses comprises entre 5,5 et 10 microgrammes/kg ont provoqué des nausées, des douleurs abdominales, des sensations vertigineuses, une fatigue, des bouffées vasomotrices et des sueurs. Chez le singe, le latanoprost a été perfusé par voie intraveineuse à des doses allant jusqu’à 500 microgrammes/kg, sans effet notable sur le système cardio-vasculaire.
• +L’administration intraveineuse de latanoprost chez le singe a été associée à une bronchoconstriction transitoire. Aucune bronchoconstriction n’a toutefois été observée chez les patients présentant un asthme modéré après l’administration locale par voie oculaire du latanoprost, à une dose égale à sept fois la dose thérapeutique de latanoprost.
• +En cas de surdosage topique de l’association latanoprost + nétarsudil, les yeux peuvent être rincés à l’eau du robinet. La prise en charge d’un surdosage repose sur des mesures symptomatiques et d’accompagnement.
• +Propriétés/Effets
• +Classe pharmacothérapeutique : médicaments ophtalmologiques, antiglaucomateux et myotiques,
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Roclanda enthält zwei Wirkstoffe: Latanoprost und Netarsudil. Diese beiden Bestandteile senken den Augeninnendruck, indem der Abfluss von Kammerwasser erhöht wird. Sowohl Latanoprost als auch Netarsudil senken den Augeninnendruck durch Steigerung des Kammerwasserabflusses, jedoch sind ihre Wirkmechanismen unterschiedlich.
• -Studien an Tieren und Menschen deuten darauf hin, dass der Hauptwirkmechanismus von Netarsudil, einem Rho-Kinase-Hemmer, ein erhöhter trabekulärer Abfluss ist. Diese Studien legen ausserdem nahe, dass Netarsudil den Augeninnendruck senkt, indem der episklerale Venendruck reduziert wird.
• -Studien an Tieren und Menschen zeigten, dass der Hauptwirkmechanismus von Latanoprost, einem Prostaglandin-F2α-Analogon, ein gesteigerter uveoskleraler Abfluss ist, auch wenn beim Menschen eine gewisse Steigerung Abflusses (Abnahme des Abflusswiderstands) beschrieben wurde.
• -Pharmakodynamik
• -Siehe «Wirkungsmechanismus».
• -Klinische Wirksamkeit
• -Roclanda wurde in 3 randomisierten, doppelblinden, multizentrischen klinischen Studien der Phase 3 an 1,686 Patienten mit Offenwinkelglaukom und okulärer Hypertension untersucht. In Studie 301 und 302 wurden Studienteilnehmer mit einem Augeninnendruck < 36 mmHg aufgenommen, und die Wirkung von einmal täglich gegebenem Latanoprost + Netarsudil auf die Senkung des Augeninnendrucks wurde mit der Einzelanwendung von einmal täglich Netarsudil 0,02 % und einmal täglich Latanoprost 0,005 % verglichen. Die Behandlungsdauer von Studie 301 betrug 12 Monate und die von Studie 302 3 Monate. Das mediane Alter der Studienteilnehmer betrug 66 Jahre (Spanne: 18 bis 99 Jahre). In Studie 303 wurde die Wirkung von Latanoprost + Netarsudil im Vergleich zu Ganfort® (Bimatoprost 0,03 %/Timolol 0,5 %) auf die Senkung der okulären Hypertension beurteilt. Die Behandlungsdauer betrug 6 Monate.
• -Studien 301 und 302 waren so aufgebaut, dass die Ãœberlegenheit von Latanoprost + Netarsudil bei einmal täglicher Gabe jeweils abends gegenüber den Einzelbestandteilen Netarsudil 0,02 % einmal täglich und Latanoprost 0,005 % einmal täglich gezeigt werden konnte. Der Hauptindikator für das Wirksamkeitsergebnis war der Kleinste-Quadrate (LS)-Mittelwert des Augeninnendrucks zu jedem von 9 Zeitpunkten, gemessen jeweils um 08:00 Uhr, 10:00 Uhr und 16:00 Uhr an Tag 15, Tag 43 und Tag 90. Die durchschnittliche Wirkung von Latanoprost + Netarsudil in Bezug auf die Senkung des Augeninnendrucks war über 3 Monate hinweg um 1 bis 3 mmHg grösser als bei einer Monotherapie mit Netarsudil 0,02 % oder Latanoprost 0,005 % (Abbildung 1 und 2). In Studie 301 wurden die Reduzierungen des Augeninnendrucks aufrechterhalten und zeigten die statistische Ãœberlegenheit von Latanoprost + Netarsudil über den Behandlungszeitraum von 12 Monaten. In allen Fällen waren die Unterschiede beim LS-Mittelwert des Augeninnendrucks bis einschliesslich Monat 3 klinisch relevant und statistisch signifikant (p < 0,0001). Ungefähr 30 % der in die Phase-3-Studien einbezogenen Patienten hatten einen Ausgangs-IOP-Wert von ≥27 mmHg (132 in der Behandlungsgruppe mit Latanoprost + Netarsudil, 136 in der Latanoprost-Gruppe und 143 in der Netarsudil-Gruppe). Bei diesen Patienten zeigten Latanoprost + Netarsudil zu allen Messzeitpunkten eine statistisch signifikant überlegene Wirksamkeit in Bezug auf die Senkung des IOP gegenüber den Einzelkomponenten. In beiden Studien senkte das Kombinationspräparat den IOP um weitere 1,7 mmHg bis 3,7 mmHg im Vergleich zu Latanoprost allein, und um weitere 3,4 mmHg bis 5,9 mmHg im Vergleich zu Netarsudil allein.
• -Abbildung 1: Studie 301: mittlerer IOP (mmHg) nach Behandlungsgruppe und Behandlungsunterschied beim mittleren IOP
• +Mécanisme d’action
• +Roclanda contient deux substances actives : le latanoprost et le nétarsudil. Ces deux composants réduisent la PIO en augmentant l’écoulement de l’humeur aqueuse. Bien que le latanoprost et le nétarsudil réduisent tous deux la PIO en augmentant l’écoulement de l’humeur aqueuse, leurs mécanismes d’action sont différents.
• +Des études chez l’animal et chez l’homme semblent indiquer que le principal mécanisme d’action du nétarsudil, un inhibiteur de Rho-kinase, est l’augmentation de l’écoulement par la voie trabéculaire. Ces études suggèrent également que le nétarsudil abaisse la PIO en réduisant la pression veineuse épisclérale.
• +Des études chez l’animal et chez l’homme indiquent que le principal mécanisme d’action du latanoprost, un analogue de la prostaglandine F2α, est l’augmentation de l’écoulement par la voie uvéosclérale, même s’il a été rapporté chez l’homme une augmentation de la facilité d’écoulement par les voies usuelles (diminution de la résistance).
• +Pharmacodynamique
• +Voir « Mécanisme d’action »
• +Efficacité clinique
• +Roclanda a été évalué dans 3 études cliniques multicentriques de phase III, randomisées et en double aveugle, conduites auprès de 1 686 patients atteints de glaucome à angle ouvert ou d’hypertonie intraoculaire. Les études 301 et 302 ont été menées chez des patients ayant une PIO < 36 mmHg et ont comparé l’effet en termes de réduction de la PIO de l’association latanoprost + nétarsudil, administrée une fois par jour, à ceux obtenus lors de l’administration individuelle du nétarsudil 0,02 % une fois par jour et du latanoprost 0,005 % une fois par jour. La durée du traitement était de 12 mois pour l’étude 301 et de 3 mois pour l’étude 302. L’âge médian des participants à l’étude était de 66 ans (entre 18 et 99 ans). L’étude 303 a évalué l’efficacité hypotensive oculaire de l’association latanoprost + nétarsudil par rapport à Ganfort® (bimatoprost 0,03 %/timolol 0,5 %). La durée du traitement était de 6 mois.
• +Les études 301 et 302 ont été conçues pour montrer la supériorité de l’association latanoprost + nétarsudil, administrée une fois par jour le soir par rapport à ses composants individuels, le nétarsudil 0,02 % une fois par jour et le latanoprost 0,005 % une fois par jour. Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la PIO moyenne (estimée selon la méthode des moindres carrés), déterminée pour chacune des 9 mesures réalisées à 8 h, 10 h et 16 h, le jour 15, le jour 43 et le jour 90. L’effet de l’association latanoprost + nétarsudil, en termes de réduction de la PIO moyenne était supérieur de 1 à 3 mmHg à l’effet d’une monothérapie de nétarsudil 0,02 % ou de latanoprost 0,005 % pendant 3 mois (Figures 1 et 2). Dans l’étude 301, les réductions de la PIO étaient maintenues, montrant la supériorité statistique de l’association latanoprost + nétarsudil pendant la période de traitement de 12 mois. Dans tous les cas, les différences au niveau de la PIO moyenne (estimée selon la méthode des moindres carrés) étaient cliniquement pertinentes et statistiquement significatives (p < 0,0001) jusqu’au mois 3. Environ 30 % des patients inclus dans les études de phase III avaient une PIO ≥ 27 mmHg à l’inclusion (132, 136 et 143 patients respectivement dans les groupes de traitement par latanoprost + nétarsudil, par latanoprost et par nétarsudil). Chez ces patients, il a été observé avec l’association latanoprost + nétarsudil une efficacité hypotonisante significativement supérieure à celle de ses composants individuels à tous les temps de mesure. Dans les deux études, le médicament en association a induit une réduction supplémentaire de la PIO de 1,7 mmHg à 3,7 mmHg par rapport au latanoprost en monothérapie et de 3,4 mmHg à 5,9 mmHg par rapport au nétarsudil en monothérapie.
• +Figure 1 : Étude 301 - PIO moyenne (mmHg) par groupe de traitement et différence entre les traitements au niveau de la PIO moyenne
• -Der LS-Mittelwert des IOP bei jedem Zeitpunkt nach Baseline wurde mithilfe einer um den Baseline-IOP bereinigten Kovarianzanalyse abgeleitet und basierte auf beobachteten Daten für alle randomisierten Studienteilnehmer (238 in der Latanoprost + Netarsudil-Gruppe, 244 in der Netarsudil-Gruppe, 236 in der Latanoprost-Gruppe).
• -Abbildung 2: Studie 302: mittlerer IOP (mmHg) nach Behandlungsgruppe und Behandlungsunterschied beim mittleren IOP
• +À chaque temps de mesure après l’inclusion, la PIO moyenne (estimée selon la méthode des moindres carrés) a été obtenue à l’aide d’une analyse de covariance ajustée selon la PIO à l’inclusion et portait sur les données observées chez tous les patients randomisés (238 dans le groupe latanoprost + nétarsudil, 244 dans le groupe nétarsudil, 236 dans le groupe latanoprost).
• +Figure 2 : Étude 302 - PIO moyenne (mmHg) par groupe de traitement et différence entre les traitements au niveau de la PIO moyenne
• -Der LS-Mittelwert des IOP bei jedem Zeitpunkt nach Baseline wurde mithilfe einer um den Baseline-IOP bereinigten Kovarianzanalyse abgeleitet und basierte auf beobachteten Daten für alle randomisierten Studienteilnehmer (245 in der Latanoprost + Netarsudil-Gruppe, 255 in der Netarsudil-Gruppe, 250 in der Latanoprost-Gruppe).
• -Etwa 67 % der in die Behandlungsgruppen mit Latanoprost + Netarsudil aufgenommenen Patienten der Phase-3-Studien waren Kaukasier und 30 % Dunkelhäutige oder Afroamerikaner. Ãœber die Hälfte waren ≥ 65 Jahre alt. Mit Ausnahme der Inzidenz von Vortexkeratopathie (Siehe «Unerwünschte Wirlungen») wurde zwischen den ethnischen Abstammungen oder Altersgruppen kein Unterschied bezüglich des Sicherheitsprofils beobachtet.
• -Die Abschlussraten in den Studien 301 und 302 waren in der Behandlungsgruppe mit Latanoprost + Netarsudil niedriger als in der Latanoprost-Gruppe. Die Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen lagen in Monat 3 bei 8,7 % in der gepoolten Behandlungsgruppe mit Latanoprost + Netarsudil gegenüber 7,6 % in der gepoolten Netarsudil-Gruppe und 1,0 % in der gepoolten Latanoprost-Gruppe. In Studie 301 lagen die Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen in Monat 12 bei 19,7 % in der Behandlungsgruppe mit Latanoprost + Netarsudil gegenüber 21,7 % in der Netarsudil-Gruppe und 1,7 % in der Latanoprost-Gruppe. Die Mehrheit der Abbrüche war auf okuläre Nebenwirkungen zurückzuführen. Die am häufigsten gemeldete Nebenwirkung im Zusammenhang mit Studienabbrüchen in der Behandlungsgruppe mit Latanoprost + Netarsudil war Bindehauthyperämie (7,6 % in Monat 12). Die meisten okulären Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit Latanoprost + Netarsudil berichtet wurden, waren leicht ausgeprägt.
• -Studie 303 war eine prospektive, doppelblinde, randomisierte, multizentrische, aktiv kontrollierte, 6monatige Studie im Parallelgruppendesign, in der die Sicherheit und Wirkung von Latanoprost + Netarsudil in Bezug auf die Senkung des Augeninnendrucks im Vergleich zu Bimatoprost + Timolol bei 430 Teilnehmern mit erhöhtem Augeninnendruck beurteilt wurden. Die Teilnehmer wurden randomisiert einem geplanten Behandlungsschema mit fester Dosis von einmal täglich (QD) jeden Abend als ein Tropfen in jedes Auge verabreichtem Latanoprost + Netarsudil (218 Teilnehmer) oder von QD jeden Abend als ein Tropfen in jedes Auge verabreichtem Vergleichspräparat Bimatoprost + Timolol (212 Teilnehmer) zugewiesen. Das Behandlungsschema wurde nach einer Auswaschphase 180 Tage lang verabreicht.
• -Das primäre Wirksamkeitsergebnis war der Vergleich von Latanoprost + Netarsudil und Bimatoprost + Timolol bezüglich des mittleren IOP zu bestimmten Zeitpunkten in Woche 2, Woche 6 und in Monat 3. Die primäre Analyse wurde mit der ITT-Population und unter Verwendung der MCMC (Markov Chain Monte Carlo)-Methode zur Imputation durchgeführt. In dieser Analyse zeigte sich eine klinische Nicht-Unterlegenheit der „Latanoprost + Netarsudil“-Lösung für die Augen im Vergleich zu Bimatoprost + Timolol; die Verabreichung erfolgte in der ITT-Population QD und der obere Grenzwert der 95 %-KI lag im Bereich des Unterschieds (Latanoprost + Netarsudil – Bimatoprost + Timolol), wobei der Unterschied von Woche 2 bis Monat 3 an allen 9 Zeitpunkten bei ≤ 1,5 mmHg und an den meisten Zeitpunkten (6 von 9) bei ≤ 1,0 mmHg lag, was die Kriterien eines Erfolgs erfüllt. Die Schwelle für eine klinische Nicht-Unterlegenheit von Latanoprost + Netarsudil QD im Vergleich zu Bimatoprost + Timolol QD (Unterschied zwischen den Gruppen von ≤ 1,5 mmHg) wurde in Woche 2 bis Monat 3 unter Verwendung der MCMC-Methode in der PP-Population an 8 der 9 Zeitpunkte (08:00 Uhr, 10:00 Uhr und 16:00 Uhr) nachgewiesen. Insgesamt wurde die klinische Nicht-Unterlegenheit jedoch nicht erreicht, da der obere Grenzwert des 95 %-KI zum Zeitpunkt 08:00 Uhr in Woche 6 bei 1,55 lag. Im Allgemeinen kam es in der „Latanoprost + Netarsudil“-Gruppe und der „Bimatoprost + Timolol“-Gruppe zu einer vergleichbaren mittleren Senkung des IOP im Laufe des Tages von ungefähr 9,5 mmHg.
• -Die Gesamtrate der Studienbehandlungsabbrüche aufgrund eines behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisses (UE) lag bei 11,2 %. Mehr Teilnehmer in der Behandlungsgruppe, die Latanoprost + Netarsudil QD erhielten, brachen die Behandlung aufgrund eines behandlungsbedingten UE ab (20,2 %) als Teilnehmer in der Gruppe, die Bimatoprost + Timolol QD erhielten (1,9 %), und der Grossteil der behandlungsbedingten UE, die zu einem Behandlungsabbruch führten, betrafen die Augen. In keiner Behandlungsgruppe wurden schwerwiegende behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse berichtet und das Sicherheitsprofil stimmt weiterhin mit dem bekannten Profil von Latanoprost + Netarsudil und/oder Latanoprost oder Netarsudil allein überein.,
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Latanoprost + Netarsudil bei Patienten mit beeinträchtigtem Hornhautepithel oder gleichzeitig bestehenden Augenerkrankungen, z. B. Pseudoexfoliation oder Pigmentdispersionssyndrom, sind nicht erwiesen.
• -Pharmakokinetik
• +À chaque temps de mesure après l’inclusion, la PIO moyenne (estimée selon la méthode des moindres carrés) a été obtenue à l’aide d’une analyse de covariance ajustée selon la PIO à l’inclusion et portait sur les données observées chez tous les patients randomisés (245 dans le groupe latanoprost + nétarsudil, 255 dans le groupe nétarsudil, 250 dans le groupe latanoprost).
• +Environ 67 % des patients inclus dans les groupes de traitement par latanoprost + nétarsudil des études de phase III étaient d’origine caucasienne et 30 % étaient d’origine africaine ou afro-américaine. Plus de la moitié d’entre eux avaient 65 ans ou plus. À l’exception de l’incidence de la cornée verticillée (voir « Effets indésirables »), aucune autre différence en ce qui concerne le profil de sécurité n’a été observée selon les origines ethniques ou les tranches d’âge.
• +Dans les études 301 et 302, les taux de participation des patients jusqu’à la fin de l’étude étaient plus faibles dans les groupes de traitement par latanoprost + nétarsudil que dans le groupe de traitement par latanoprost. Les taux d’arrêt du traitement au mois 3 en raison d’événements indésirables étaient de 8,7 % dans les groupes nétarsudil + latanoprost combinés contre 7,6 % dans les groupes nétarsudil combinés et 1,0 % dans les groupes latanoprost combinés. Dans l’étude, les taux d’arrêt du traitement au mois 12 en raison d’événements indésirables étaient de 19,7 % dans le groupe de traitement par latanoprost + nétarsudil contre 21,7 % dans le groupe nétarsudil et 1,7 % dans le groupe latanoprost. La majorité des arrêts du traitement étaient associés à des événements indésirables oculaires. L’événement indésirable le plus fréquemment signalé associé à un arrêt du traitement dans le groupe latanoprost + nétarsudil était l’hyperhémie conjonctivale (7,6 % au mois 12). La majorité des événements indésirables oculaires signalés avec l’association latanoprost + nétarsudil étaient d’intensité légère.
• +L’étude 303 était une étude prospective, en double aveugle, randomisée, multicentrique, avec comparateur actif, à groupes parallèles, d’une durée de 6 mois, évaluant la sécurité d’emploi et l’efficacité hypotensive oculaire de l’association latanoprost + nétarsudil par rapport à l’association bimatoprost + timolol chez 430 patients atteints d’une pression intraoculaire élevée. Les patients ont été affectés aléatoirement à un schéma thérapeutique à dose fixe programmé d’une goutte de latanoprost + nétarsudil (218 patients), une fois par jour (1x/j) chaque soir dans les deux yeux ou d’une goutte du comparateur bimatoprost + timolol (212 patients), 1x/j chaque soir dans les deux yeux pendant environ 180 jours après une période de sevrage.
• +Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la comparaison de l’association latanoprost + nétarsudil à l’association bimatoprost + timolol sur la PIO moyenne aux temps de mesure spécifiés de la semaine 2, de la semaine 6 et du mois 3. L’analyse principale a été effectuée chez la population ITT (en intention de traiter) avec une imputation par la méthode de Monte Carlo par chaînes de Markov (MCCM). Cette analyse a démontré la non-infériorité clinique de la solution ophtalmique latanoprost + nétarsudil, par rapport à bimatoprost + timolol, administrée 1x/j chez la population ITT, la limite supérieure des IC à 95 % se situant autour de la différence (latanoprost + nétarsudil – bimatoprost + timolol) ≤ 1,5 mmHg sur l’ensemble des 9 temps de mesure et ≤ 1,0 mmHg à la majorité (6 sur 9) des temps de mesure entre la semaine 2 et le mois 3, répondant ainsi aux critères de succès. Le seuil de non-infériorité clinique de l’association latanoprost + nétarsudil 1x/j par rapport à bimatoprost + timolol 1x/j (différence entre groupes ≤ 1,5 mmHg) a été démontré chez la population PP (per protocol) à 8 des 9 temps de mesure (8 h, 10 h et 16 h) de la semaine 2 jusqu’au mois 3, en utilisant la méthode MCCM. Toutefois, la non-infériorité clinique n’a pas été globalement satisfaite dans la mesure où, au temps de mesure de 8 h de la semaine 6, la limite supérieure de l’IC à 95 % était de 1,55. Globalement, une réduction similaire de la PIO moyenne d’environ 9,5 mmHg a été observée sur l’ensemble de la journée, entre les deux groupes de traitement, latanoprost + nétarsudil et bimatoprost + timolol.
• +Le taux global d’arrêt du traitement à l’étude en raison d’événements indésirables émergeant du traitement (EIET) était de 11,2 %. Davantage de patients dans le groupe de traitement latanoprost + nétarsudil 1x/j ont arrêté le traitement à l’étude en raison d’un EIET (20,2 %) par rapport au groupe bimatoprost + timolol 1x/j (1,9 %), et la majorité des EIET entraînant un arrêt du traitement était des EIET oculaires. Aucun événement indésirable grave lié au traitement n’a été rapporté dans les groupes de traitement, et le profil de sécurité demeure cohérent avec le profil connu de l’association latanoprost + nétarsudil, et/ou du latanoprost ou du nétarsudil seul.
• +L’efficacité et la sécurité de l’association latanoprost + nétarsudil chez les patients présentant une atteinte de l’épithélium cornéen ou des pathologies oculaires comorbides, comme une pseudÅ“xfoliation ou le syndrome de dispersion pigmentaire, n’ont pas été établies.
• +Pharmacocinétique
• -Latanoprost (Molekulargewicht 432,58) ist ein Isopropylester-Prodrug, das selbst inaktiv ist, aber nach Hydrolyse zur Säure von Latanoprost biologisch aktiv wird. Das Prodrug wird gut durch die Kornea absorbiert, und der gesamte in das Kammerwasser gelangende Wirkstoff wird während der Hornhautpassage hydrolisiert. Studien am Menschen weisen darauf hin, dass die maximale Konzentration im Kammerwasser etwa zwei Stunden nach topischer Anwendung erreicht wird.
• -Die systemischen Expositionen gegenüber Netarsudil und seinem aktiven Metaboliten AR-13503 wurden bei 18 gesunden Probanden nach einmal täglicher topischer Anwendung von Netarsudil 200 Mikrogramm/mL am Auge (ein Tropfen auf beiden Seiten jeweils morgens) über einen Zeitraum von 8 Tagen untersucht. Nach der Dosisgabe an Tag 1 und Tag 8 gab es keine quantifizierbaren Plasmakonzentrationen von Netarsudil (untere Quantifizierungsgrenze [LLOQ] 0,100 ng/mL). Es wurde nur bei einem Probanden eine Plasmakonzentration von 0,11 ng/mL für den aktiven Metaboliten beobachtet, und zwar 8 Stunden nach der Dosisgabe an Tag 8.
• +Le latanoprost (poids moléculaire : 432,58) est une prodrogue de type ester isopropylique, inactive en elle-même, qui devient biologiquement active après hydrolyse en acide de latanoprost. La prodrogue est bien absorbée par la cornée et la totalité de la substance active pénétrant dans l’humeur aqueuse est hydrolysée au cours du passage à travers la cornée. Les études conduites chez l’homme ont montré que le pic de concentration dans l’humeur aqueuse est atteint environ deux heures après administration locale.
• +Les expositions systémiques au nétarsudil et à son métabolite actif, AR-13503, ont été évaluées chez 18 sujets sains après administration locale de nétarsudil 200 microgrammes/mL une fois par jour (une goutte dans chaque Å“il le matin) pendant 8 jours. Aucune concentration plasmatique quantifiable de nétarsudil [limite inférieure de quantification (LIQ) 0,100 ng/mL] n’a été observée après l’administration des gouttes le 1er jour et le 8e jour. Une seule concentration plasmatique de 0,11 ng/mL du métabolite actif a été observée chez un sujet le 8e jour, 8 heures après l’administration des gouttes.
• -Bei Affen wird Latanoprost nach topischer Applikation am Auge primär im vorderen Augenabschnitt, in der Bindehaut und den Augenlidern verteilt. Nur sehr kleine Mengen des Wirkstoffs erreichen den hinteren Augenabschnitt.
• -Metabolismus
• -Nach topischer Applikation am Auge wird Netarsudil durch Esterasen im Auge zu einem aktiven Metaboliten mit der Bezeichnung AR-13503 metabolisiert.
• -Die Säure von Latanoprost wird im Auge praktisch nicht metabolisiert. Der Hauptmetabolismus findet in der Leber statt. Die Plasmahalbwertzeit beträgt beim Menschen 17 Minuten.
• -Elimination
• -Die Hauptmetaboliten von Latanoprost, der 1,2-Dinor- und der 1,2,3,4-Tetranor-Metabolit, weisen in tierexperimentellen Studien keine oder nur eine schwache biologische Aktivität auf und werden hauptsächlich über den Urin ausgeschieden.
• -Präklinische Daten
• +Après administration locale chez le singe, le latanoprost est principalement distribué dans le segment antérieur, la conjonctive et les paupières. Seule une quantité infime atteint le segment postérieur.
• +Métabolisme
• +Après administration locale par voie oculaire, le nétarsudil est métabolisé dans l’œil par les estérases en un métabolite actif, AR-13503.
• +L’acide de latanoprost n’est pratiquement pas métabolisé dans l’œil. Le métabolisme est principalement hépatique. La demi-vie plasmatique chez l’homme est de 17 minutes.
• +Élimination
• +Les études chez l’animal ont montré une activité faible, voire nulle, des principaux métabolites de l’acide de latanoprost, le 1,2-dinor et le 1,2,3,4-tétranor, qui sont principalement éliminés dans l’urine.
• +Données précliniques
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten von Netarsudil keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In präklinischen Studien wurden Effekte nur nach Expositionen beobachtet, die ausreichend über der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für die klinische Anwendung wird als gering bewertet.
• -Genotoxizität
• -Netarsudil war in einem bakteriellen Mutationstest und einem Maus-Lymphom-Test nicht mutagen. Netarsudil war in einem Ratten-Mikronukleus-Test nicht genotoxisch.
• -Kanzerogenität
• -Es wurden keine tierexperimentellen Langzeitstudien zur Untersuchung des kanzerogenen Potenzials von Netarsudil durchgeführt.
• -Reproduktionstoxizität
• -Die intravenöse Anwendung von Netarsudil bei trächtigen Ratten und Kaninchen während der Organogenese führte bei relevanten systemischen Expositionen nicht zu unerwünschten embryofetalen Wirkungen. Bei trächtigen Ratten zeigte eine Dosis von 0,1 mg/kg/Tag keine unerwünschten maternalen oder embryofetalen Wirkungen, wogegen bei einer Dosis von 0,3 mg/kg/Tag und höher eine erhöhte Inzidenz von Implantationsverlusten und eine geringere Ãœberlebensfähigkeit der Feten beobachtet wurde. Bei trächtigen Kaninchen zeigte eine Dosis von 3 mg/kg/Tag keine unerwünschten maternalen oder embryofetalen Wirkungen, wogegen bei einer Dosis von 5 mg/kg/Tag und höher eine erhöhte Inzidenz von Implantationsverlusten und ein geringeres Gewicht der Feten beobachtet wurde.
• -Weitere Daten
• -In einem modifizierten in vitro 3T3-NRU-PT-Test, in dem die Wellenlänge auf UVB-Licht erweitert wurde, wurde festgestellt, dass Netarsudil und sein aktiver Metabolit AR-13503 ein mögliches phototoxisches Potenzial aufweisen.
• +Les données non cliniques sur le nétarsudil issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et des fonctions de développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Des effets ont été observés chez l’animal uniquement à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l’exposition maximale observée chez l’homme, et ont peu de signification clinique.
• +Génotoxicité
• +Le test de mutation génique sur bactéries et le test de mutation génique sur cellules de lymphome de souris ont révélé que le nétarsudil n’est pas mutagène. Le test des micronoyaux chez le rat ont révélé que le nétarsudil n’est pas génotoxique.
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude de longue durée chez l’animal n’a été effectuée pour évaluer le potentiel cancérogène du nétarsudil.
• +Toxicité sur la reproduction
• +L’administration intraveineuse de nétarsudil à des rates et des lapines gravides pendant l’organogenèse n’a pas produit d’effets indésirables sur l’embryon et le fÅ“tus à des expositions systémiques cliniquement pertinentes. Chez des rates gravides, l’administration de doses égales à 0,1 mg/kg/jour n’a entraîné aucun effet indésirable sur la mère ou l’embryon et le fÅ“tus, alors que l’administration de doses supérieures ou égales à 0,3 mg/kg/jour a entraîné une augmentation des pertes post implantatoires et une réduction de la viabilité fÅ“tale. Chez des lapines gravides, l’administration de doses égales à 3 mg/kg/jour n’a entraîné aucun effet sur la mère ou l’embryon et le fÅ“tus, alors que l’administration de doses égales à 5 mg/kg/jour a entraîné une augmentation des pertes post implantatoires et une diminution du poids fÅ“tal.
• +Autres données
• +Un test de phototoxicité invitro modifié 3T3 NRU-PT, dont la longueur d’onde a été étendue pour inclure la lumière UVB, a révélé qu’un effet phototoxique ne peut être exclus pour le nétarsudil et son métabolite actif AR-13503.
• -Sowohl die okuläre als auch die systemische Toxizität von Latanoprost wurde an mehreren Tierspezies untersucht. Im Allgemeinen wird Latanoprost gut vertragen. Zwischen der am Auge applizierten klinischen Dosis und der systemischen Toxizität besteht eine Sicherheitsmarge von mindestens 1000. Hohe Latanoprost-Dosen, die etwa dem 100-Fachen der klinischen Dosis pro kg Körpergewicht entsprechen, verursachten bei intravenöser Gabe an nicht anästhesierte Affen eine Erhöhung der Atemfrequenz, die wahrscheinlich auf eine kurz andauernde Konstriktion der Bronchien zurückzuführen war. Tierexperimentelle Studien ergaben keinen Hinweis auf eine sensibilisierende Wirkung von Latanoprost.
• -Toxizität bei wiederholter Gabe
• -Bei Kaninchen oder Affen wurden nach Dosen von bis zu 100 Mikrogramm/Auge/Tag keine toxischen Wirkungen am Auge beobachtet (die klinische Dosis beträgt etwa 1,5 Mikrogramm/Auge/Tag). Allerdings induzierte Latanoprost bei Affen eine verstärkte Pigmentierung der Iris. Der Mechanismus, welcher der verstärkten Irispigmentierung zugrunde liegt, scheint eine erhöhte Melaninproduktion in den Melanozyten der Iris zu sein. Proliferative Veränderungen wurden nicht beobachtet. Die Veränderung der Irisfarbe kann dauerhaft sein.
• -Bei Untersuchungen zur chronischen Toxizität von Latanoprost am Auge haben Dosen von 6 Mikrogramm/Auge/Tag auch eine Erweiterung der Lidspalte verursacht. Dieser reversible Effekt trat bei Dosen oberhalb des klinischen Dosisniveaus auf. Beim Menschen wurde diese Wirkung nicht beobachtet.
• -Genotoxizität
• -Latanoprost zeigte negative Ergebnisse in Rückmutationstests in Bakterien sowie in Genmutationstests am Mauslymphom- und im Maus-Mikronukleustest. Invitro wurden an menschlichen Lymphozyten Chromosomenaberrationen beobachtet. Ähnliche Wirkungen wurden mit Prostaglandin-F2α, einem natürlich vorkommenden Prostaglandin, beobachtet, was auf einen Klasseneffekt hinweist.
• -Zusätzliche Mutagenitätsstudien an Ratten zur unprogrammierten DNA-Synthese invitro und invivo waren negativ und lassen darauf schliessen, dass Latanoprost keine mutagenen Eigenschaften besitzt.
• -Kanzerogenität
• -Karzinogenitätsstudien an Mäusen und Ratten waren negativ.
• -Reproduktionstoxizität
• -In tierexperimentellen Studien wurde keinerlei Einfluss von Latanoprost auf die Fertilität männlicher oder weiblicher Tiere festgestellt. Embryotoxizitätsstudien an Ratten ergaben keine embryotoxischen Wirkungen von Latanoprost nach intravenösen Dosierungen von 5, 50 und 250 Mikrogramm/kg/Tag. Allerdings induzierte Latanoprost bei Kaninchen in Dosen von 5 Mikrogramm/kg/Tag oder höher embryoletale Wirkungen.
• -Die Dosis von 5 Mikrogramm/kg/Tag (etwa das 100-fache der klinischen Dosis) bewirkte eine signifikante embryofetale Toxizität, die durch ein vermehrtes Auftreten von späten Resorptionen und Aborten sowie durch ein geringeres Gewicht der Feten gekennzeichnet war.
• -Teratogene Wirkungen wurden nicht beobachtet.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Nach Anbruch 4 Wochen haltbar. Den Behälter fest verschlossen halten.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Ungeöffnete Flasche: Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
• -Nach dem Öffnen der Flasche: Nicht über 25 °C lagern.
• -Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
• -Zulassungsnummer
• +Les toxicités oculaire et systémique du latanoprost ont été étudiées chez plusieurs espèces animales. Le latanoprost est généralement bien toléré, avec une marge de sécurité d’au moins 1 000 entre la dose thérapeutique administrée par voie oculaire et la toxicité systémique. De fortes doses de latanoprost, équivalentes à environ 100fois la dose thérapeutique/kg de poids corporel, administrées par voie intraveineuse à des singes non anesthésiés, ont provoqué une augmentation de la fréquence respiratoire des animaux. Celle-ci est probablement due à une bronchoconstriction de courte durée. Les études chez l’animal n’ont pas révélé d’action sensibilisante du latanoprost.
• +Toxicité en cas d’administration répétée
• +Aucun effet toxique n’a été détecté dans l’œil à des doses allant jusqu’à 100 microgrammes/Å“il/jour chez le lapin ou le singe (la dose thérapeutique est environ 1,5 microgramme/Å“il/jour). Chez le singe, toutefois, il a été montré que le latanoprost induisait une augmentation de la pigmentation de l’iris. Le mécanisme conduisant à une augmentation de la pigmentation semble être une stimulation de la production de mélanine dans les mélanocytes de l’iris, sans prolifération des mélanocytes. La modification de la couleur de l’iris peut être permanente.
• +Lors des études de toxicité oculaire chronique, le latanoprost administré à la dose de 6 microgrammes/Å“il/jour a été associé à une augmentation de la fente palpébrale. Cet effet est réversible et se produit à des doses supérieures aux doses thérapeutiques. Il n’a pas été observé chez l’homme.
• +Génotoxicité
• +Les tests de mutation réverse sur bactéries, les tests de mutation génique sur cellules de lymphome de souris, ainsi que le test des micronoyaux chez la souris, se sont révélés négatifs avec le latanoprost. Des aberrations chromosomiques ont été observées invitro sur des lymphocytes humains. Des effets similaires ont été notés avec une prostaglandine naturelle, la prostaglandine F2α, ce qui indique un effet de classe.
• +D’autres études de mutagénèse, concernant la synthèse non programmée d’ADN invitro/invivo chez le rat, ont été négatives et montrent que le latanoprost n’a pas d’action mutagène. Les études de cancérogenèse chez la souris et le rat ont également été négatives.
• +Carcinogénicité
• +Les études de cancérogenèse chez la souris et le rat ont été négatives.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Aucun effet du latanoprost sur la fertilité mâle ou femelle n’a été observé lors des études chez l’animal. Dans l’étude d’embryotoxicité chez le rat, aucun effet embryotoxique n’a été observé après administration intraveineuse de latanoprost (aux doses de 5, 50 et 250 microgrammes/kg/jour). Toutefois, le latanoprost a induit un effet embryo-létal chez le lapin à des doses supérieures ou égales à 5 microgrammes/kg/jour.
• +La dose de 5 microgrammes/kg/jour (environ 100 fois la dose thérapeutique) a entraîné une toxicité embryo-fÅ“tale significative, caractérisée par une incidence accrue des résorptions tardives, des avortements, ainsi que par une diminution du poids fÅ“tal.
• +Aucun potentiel tératogène n’a été détecté.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
• +Stabilité après ouverture
• +À utiliser dans les 4 semaines après ouverture. Conserver le récipient fermé.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Flacon non ouvert : Conserver au réfrigérateur (2-8°C).
• +Flacon ouvert : Ne pas conserver au-dessus de 25°C.
• +Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Roclanda wird in durchsichtigen Flaschen (2,5 mL-Füllung in einem 4 mL-Behältnis) und undurchsichtigen weissen Spitzen und Schraubdeckeln aus Polyethylen niedriger Dichte sowie manipulationssicheren Versiegelungen geliefert.
• -Packungsgrössen: 1 Flasche zu 2,5 mL (B)
• -3 Flaschen zu 2,5 mL (B)
• -Zulassungsinhaberin
• -Santen SA, Genf
• -Stand der Information
• -Juni 2023
• +Présentation
• +Roclanda est conditionné dans des flacons transparents en polyéthylène basse densité (2,5 mL dans un récipient de 4 mL) avec embout blanc opaque en polyéthylène basse densité, munis de bouchons à vis blancs opaques en polypropylène et d’une bague d’inviolabilité.
• +Présentations : 1 flacon à 2,5 mL (B)
• +3 flacons à 2,5 mL (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• +Santen SA, Genève
• +Mise à jour de l’information
• +Juin 2023