• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• +Excipients
• -Kapselhülle: Gelatinum, Titanii dioxidum (E 171), Ferri oxidum flavum (E 172), Ferri oxidum rubrum (E 172), Indigocarminum (E 132; nur bei Hartkapseln 3 mg und 4 mg), Erythrosinum (E 127; nur bei Hartkapseln 4 mg).
• -Drucktinte: Lacca, Titanii dioxidum (E 171).
• -Eine Hartkapsel enthält max. 0,007 mg (Hartkapseln 1 mg) bzw. max. 0,014 mg (Hartkapseln 2 mg) bzw. max. 0,021 mg (Hartkapseln 3 mg) bzw. max. 0,028 mg (Hartkapseln 4 mg) Natrium.
• +Enveloppe des gélules: Gelatinum, Titanii dioxidum (E 171), Ferri oxidum flavum (E 172), Ferri oxidum rubrum (E 172), Indigocarminum (E 132; nur bei Hartkapseln 3 mg und 4 mg), Erythrosinum (E 127; nur bei Hartkapseln 4 mg).
• +Encre d'impression: Lacca, Titanii dioxidum (E 171).
• +Une gélulecontient au maximum 0,007 mg (gélules1 mg) ou au maximum 0,014 mg (gélules 2 mg) ou au maximum 0,021 mg (gélules 3 mg) ou au maximum 0,028 mg (gélules 4 mg) de sodium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Pomalidomid Zentiva in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit multiplem Myelom (MM), welche mindestens eine vorgängige Therapie, inklusive Lenalidomid, erhielten.
• -Pomalidomid Zentiva in Kombination mit Dexamethason ist indiziert zur Behandlung von rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom bei Patienten, welche mindestens zwei vorgängige Therapien erhielten (inklusive Lenalidomid und Bortezomib) und welche eine Progredienz zur letzten Therapie gezeigt haben.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung muss von einem erfahrenen Hämatologen oder Onkologen begonnen und überwacht werden.
• -Pomalidomid Zentiva in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (PVd) bei Patienten mit multiplem Myelom, welche mindestens eine vorgängige Therapie erhalten haben
• -Die empfohlene Anfangsdosis von Pomalidomid Zentiva beträgt 4 mg einmal täglich oral an den Tagen 1-14 der sich wiederholenden 21-tägigen Behandlungszyklen.
• -Die empfohlene Dosis von Bortezomib beträgt 1,3 mg/m2 und die empfohlene Dosis von Dexamethason beträgt 20 mg/Tag oral einmal täglich, wobei die Anwendung entsprechend dem in Tabelle 1 gezeigten Dosierungsschema erfolgt.
• -Die Dosierung wird auf der Basis von klinischen Befunden und Laborbefunden fortgesetzt oder modifiziert. Die Behandlung soll bei Fortschreiten der Erkrankung abgebrochen werden.
• -Tabelle 1: Empfohlenes Dosierungsschema für Pomalidomid Zentiva in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Pomalidomid Zentiva, en association avec le bortézomib et la dexaméthasone, est indiqué pour le traitement du myélome multiple (MM) chez les patients adultes ayant déjà reçu au moins un traitement antérieur comportant le lénalidomide.
• +Pomalidomid Zentiva, en association avec la dexaméthasone, est indiqué pour le traitement du myélome multiple en rechute et réfractaire chez les patients ayant déjà reçu au moins deux traitements antérieurs (comportant le lénalidomide et le bortézomib) et dont la maladie a progressé pendant le dernier traitement.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement doit être initié et surveillé par un hématologue ou un oncologue expérimenté.
• +Pomalidomid Zentiva en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (PVd) chez les patients atteints d'un myélome multiple, ayant déjà reçu au moins un traitement antérieur.
• +La dose initiale recommandée d'Pomalidomid Zentiva est de 4 mg par voie orale une fois par jour aux jours 1 à 14 d'un cycle répété de traitement de 21 jours.
• +La dose recommandée de bortézomib est de 1,3 mg/m2 et la dose recommandée de dexaméthasone est de 20 mg/jour par voie orale une fois par jour, l'administration devant suivre le schéma posologique indiqué au tableau 1.
• +La posologie est maintenue ou modifiée en fonction des résultats des examens cliniques et des analyses biologiques. Le traitement doit être interrompu en cas de progression de la maladie.
• +Tableau 1: Schéma posologique recommandé pour Pomalidomid Zentiva en association avec le bortézomib et la dexaméthasone
• -*Für Patienten >75 Jahre siehe Abschnitt «Spezielle Dosierungsanweisungen».
• -Pomalidomid Zentiva in Kombination mit Dexamethason (Pd) bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom, welche mindestens zwei vorgängige Therapien erhalten haben
• -Die empfohlene Anfangsdosis von Pomalidomid Zentiva beträgt 4 mg einmal täglich oral an den Tagen 1-21 der sich wiederholenden 28-tägigen Behandlungszyklen bis zur Progredienz. Die empfohlene Dosis Dexamethason beträgt 40 mg einmal täglich oral an den Tagen 1, 8, 15 und 22 eines jeden 28-Tage-Behandlungszyklus.
• -Die Dosierung wird auf der Basis von klinischen Befunden und Laborbefunden fortgesetzt oder modifiziert.
• -Das Dosierungsschema ist in Tabelle 2 gezeigt.
• -Tabelle 2: Empfohlenes Dosierungsschema für Pomalidomid Zentiva in Kombination mit Dexamethason
• +*Pour les patients âgés de >75 ans, voir rubrique «Instructions spéciales pour la posologie».
• +Pomalidomid Zentiva en association avec la dexaméthasone (Pd) chez les patients présentant un myélome multiple en rechute et réfractaire, ayant déjà reçu au moins deux traitements antérieurs
• +La dose initiale recommandée d'Pomalidomid Zentiva est de 4 mg par voie orale une fois par jour aux jours 1 à 21 d'un cycle répété de traitement de 28 jours jusqu'à la progression de la maladie. La dose recommandée de dexaméthasone est de 40 mg une fois par jour aux jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de traitement de 28 jours.
• +La posologie est maintenue ou modifiée en fonction des résultats des examens cliniques et des analyses biologiques.
• +Le schéma posologique est indiqué au tableau 2.
• +Tableau 2: Schéma posologique recommandé pour Pomalidomid Zentiva en association avec la dexaméthasone
• -*Für Patienten >75 Jahre siehe Abschnitt «Spezielle Dosierungsanweisungen».
• -Dosisanpassung oder -unterbrechung
• -Hämatotoxizität
• -Bei einer Thrombozytopenie mit Abfall der Werte auf <25 x 109/l oder bei einer Neutropenie mit Abfall der Werte auf <0,5 x 109/l oder bei einer febrilen Neutropenie (Fieber ≥38,5°C und ANZ <1,0 x 109/l) sollte die Behandlung mit Pomalidomid unterbrochen werden, gefolgt von wöchentlichen Kontrollen des vollständigen Blutbildes (und im Fall des Absinkens der Neutrophilenzahl zusätzlich G-CSF im Ermessen des behandelnden Arztes). Nach Normalisierung der Thrombozyten/Neutrophilenzahlen sollte die Behandlung mit Pomalidomid in einer Dosierung von 3 mg täglich fortgeführt werden. Bei jedem nachfolgenden Abfall (<25 x 109/l respektive <0,5 × 109/l) sollte die Behandlung mit Pomalidomid unterbrochen werden. Nach Normalisierung der Thrombozyten/Neutrophilenzahlen sollte die Behandlung mit Pomalidomid in einer gegenüber der letzten Dosis um 1 mg reduzierten Dosierung fortgeführt werden.
• -Pomalidomid Zentiva in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (PVd): Um einen neuen Pomalidomid-Zyklus beginnen zu können, muss die Neutrophilenzahl ≥1 × 109/l und die Thrombozytenzahl ≥50 × 109/l sein.
• -Pomalidomid Zentiva in Kombination mit Dexamethason (Pd): Um einen neuen Pomalidomid-Zyklus beginnen zu können, muss die Neutrophilenzahl ≥0,5 × 109/l und die Thrombozytenzahl ≥50 × 109/l sein.
• -Weitere Toxizitäten 3./4. Grades
• -Bei anderen Grad 3/4 Toxizitäten, bei denen ein Zusammenhang mit Pomalidomid angenommen wird, ist die Behandlung abzusetzen und nach ärztlichem Ermessen in einer gegenüber der letzten Dosis um 1 mg reduzierten Dosierung wiederaufzunehmen, wenn sich die Toxizität auf ≤ Grad 2 zurückgebildet hat. Wenn die jeweiligen Toxizitäten auch nach Dosisreduktion auf 1 mg auftreten, muss das Arzneimittel abgesetzt werden.
• -Für Dosisanpassungen aufgrund der Toxizität von Bortezomib wird auf die entsprechende Arzneimittel-Fachinformation verwiesen.
• -Dosisanpassung bei gleichzeitiger Gabe von CYP1A2-Hemmern
• -Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von Pomalidomid mit starken CYP1A2-Hemmern. Ziehen Sie alternative Behandlungsmethoden in Betracht. Wenn starke CYP1A2-Hemmer (z.B. Ciprofloxacin und Fluvoxamin) gleichzeitig mit Pomalidomid verabreicht werden, muss die Pomalidomid-Dosis um 50% reduziert werden.
• -Absetzen von Pomalidomid
• -Bei einem Grad-2- oder Grad-3-Hautausschlag sollte eine Unterbrechung oder das Absetzen der Behandlung mit Pomalidomid erwogen werden.
• -Bei Angioödem, Anaphylaxie, Grad-4-Hautausschlag, exfoliativem oder bullösem Hautausschlag oder bei Verdacht auf Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) oder Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) muss Pomalidomid abgesetzt werden. Wurde die Behandlung wegen derartiger Reaktionen beendet, sollte sie nicht mehr aufgenommen werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Für Patienten mit leicht, bis mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klassen A oder B) beträgt die empfohlene Anfangsdosis 3 mg täglich (Dosisreduktion um 25%). Für Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse C) beträgt die empfohlene Dosis 2 mg (Dosisreduktion um 50%).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz und Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, die nicht dialysepflichtig sind, ist keine Dosisanpassung von Pomalidomid erforderlich. Bei dialysepflichtigen Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz beträgt die empfohlene Anfangsdosis 3 mg täglich (Dosisreduktion um 25%). An Hämodialysetagen sollte Pomalidomid nach der Hämodialyse eingenommen werden.
• -Ältere Patienten
• -Für Pomalidomid ist keine Dosierungsanpassung erforderlich.
• -Pomalidomid Zentiva in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (PVd) nach mindestens einer vorgängigen Therapie:
• -Bei Patienten >75 Jahre beträgt die Dexamethason-Dosis 10 mg einmal täglich an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 eines 21-tägigen Zyklus für die Zyklen 1-8, und von Zyklus 9 an 10 mg einmal täglich an den Tagen 1, 2, 8 und 9 eines 21-tägigen Zyklus.
• -Pomalidomid Zentiva in Kombination mit Dexamethason (Pd) nach mindestens 2 vorgängigen Therapien:
• -Bei Patienten >75 Jahre beträgt die Anfangsdosis von Dexamethason 20 mg einmal täglich an den Tagen 1, 8, 15 und 22 eines jeden 28-Tage-Zyklus.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen.
• -Art der Anwendung
• -Pomalidomid Zentiva sollte jeden Tag etwa zur gleichen Tageszeit oral eingenommen werden. Die Hartkapseln sollen nicht geöffnet, zerbrochen oder zerkaut werden. Die Pomalidomid Zentiva-Hartkapseln sollen unabhängig von einer Mahlzeit vorzugsweise mit etwas Wasser unzerkaut eingenommen werden. Wenn der Patient die Einnahme von Pomalidomid Zentiva an einem Tag vergessen hat, sollte er die nächste Hartkapsel zur gewohnten Zeit am nächsten Tag einnehmen. Patienten sollen die Zahl der eingenommenen Hartkapseln nicht erhöhen, um die vergessene Dosis Pomalidomid Zentiva vom Vortag nachzuholen.
• -Zur Anwendung anderer Arzneimittel in Kombination mit Pomalidomid wird auf die entsprechende Fachinformation für das jeweilige Arzneimittel verwiesen.
• -Kontraindikationen
• -·Überempfindlichkeit gegenüber Pomalidomid oder einem der Hilfsstoffe oder Thalidomid und Lenalidomid.
• -·Schwangerschaft.
• -·Gebärfähige Frauen, ausser wenn alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind.
• -·Zur Anwendung anderer Arzneimittel in Kombination mit Pomalidomid wird auf die entsprechende Fachinformation für das jeweilige Arzneimittel verwiesen.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Pomalidomid ist ein Thalidomidanalog. Thalidomid hat bekanntlich reproduktionstoxische Wirkungen beim Menschen, die zu schweren lebensbedrohlichen Geburtsfehlern führen. Pomalidomid hat sich sowohl bei Ratten als auch bei Kaninchen als reproduktionstoxisch erwiesen, wenn es in der Phase gegeben wird, in der die wichtigen Organe angelegt werden (siehe «Präklinische Daten»). Wird Pomalidomid während der Schwangerschaft eingenommen, ist auch beim Menschen mit einer reproduktionstoxischen Wirkung zu rechnen.
• -Schwangerschaftsverhütungsprogramm
• -Programm bei Patientinnen
• -Die Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms müssen bei allen Patientinnen erfüllt sein, ausser wenn die Patientin erwiesenermassen nicht schwanger werden kann.
• -Kriterien zur Abklärung des Schwangerschaftspotentials
• -Eine Patientin oder Partnerin eines männlichen Patienten wird als gebärfähig klassifiziert, ausser sie erfüllt mindestens eine der folgenden Bedingungen:
• -·Alter ≥50 Jahre und spontan amenorrhoisch während ≥1 Jahr*,
• -·Bestätigtes vorzeitiges Ovarialversagen,
• -·Vorhergehende beidseitige Salpingo-Oophorektomie, Tubensterilisation oder Hysterektomie,
• -·XY-Genotyp, Turner Syndrom, Uterus-Aplasie,
• -*Eine Amenorrhoe nach Krebstherapie schliesst Gebärfähigkeit nicht aus.
• -Beratung
• -Bei gebärfähigen Frauen ist Pomalidomid kontraindiziert, wenn nicht alle der folgenden Bedingungen erfüllt sind:
• -·Die Patientin versteht das zu erwartende teratogene Risiko für das ungeborene Kind.
• -·Sie versteht die Notwendigkeit einer wirksamen Schwangerschaftsverhütung ohne Unterbrechung 4 Wochen vor Behandlungsbeginn, während der ganzen Behandlungsdauer inklusive Behandlungsunterbrüchen und 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung.
• -·Sogar wenn eine gebärfähige Patientin amenorrhoisch ist, muss sie alle Empfehlungen zu einer wirksamen Kontrazeption befolgen.
• -·Sie soll fähig sein, sich an wirksame kontrazeptive Massnahmen zu halten.
• -·Sie ist informiert und versteht die Konsequenzen einer Schwangerschaft und die Notwendigkeit, rasch medizinischen Rat zu suchen, falls eine Schwangerschaft vermutet wird.
• -·Sie versteht die Notwendigkeit und ist bereit, Schwangerschaftstests alle 4 Wochen durchführen zu lassen.
• -·Sie hat bestätigt, dass sie die Gefahren und notwendigen Vorsichtsmassnahmen im Zusammenhang mit der Einnahme von Pomalidomid verstanden hat.
• -Der verschreibende Arzt muss bei gebärfähigen Frauen sicherstellen, dass
• -·die Patientin die obenstehenden Bedingungen erfüllt.
• -·die Patientin die Bedingungen zur Schwangerschaftsverhütung einhält, einschliesslich der Bestätigung eines genügenden Verständnisses.
• -·die Patientin ausreichende kontrazeptive Massnahmen während mindestens 4 Wochen vor Beginn der Behandlung angewendet hat und wirksame kontrazeptive Massnahmen während der ganzen Behandlungszeit inklusive Behandlungsunterbrüchen und während mindestens 4 Wochen nach Ende der Behandlung weiterführen wird. Bei Patientinnen, bei welchen eine sofortige Behandlung mit Pomalidomid notwendig ist, muss eine adäquate Kontrazeption inkl. Verwendung von Kondomen während 7 Tagen vor Beginn der Behandlung durchgeführt werden.
• -·ein negatives Resultat eines Schwangerschaftstests vor Beginn der Behandlung vorliegt.
• -Kontrazeption
• -Gebärfähige Frauen müssen während 4 Wochen vor Beginn der Behandlung, während der ganzen Behandlungszeit inkl. Behandlungsunterbrüchen und während 4 Wochen nach Abschluss der Behandlung wirksame kontrazeptive Methoden anwenden. Bei Patientinnen, bei denen eine sofortige Behandlung mit Pomalidomid notwendig ist, muss während 7 Tagen vor Beginn der Behandlung eine wirksame Kontrazeption inkl. Verwendung von Kondomen durchgeführt werden. Falls nicht schon vorher wirksame kontrazeptive Methoden angewendet wurden, muss die Patientin an eine medizinische Beratungsstelle überwiesen werden, wo sie eine umfassende Beratung betreffend wirksamer kontrazeptiver Methoden erhält.
• -Die folgenden Verfahren können als wirksame kontrazeptive Methoden angesehen werden:
• -- von der Patientin unabhängige Methoden:
• -·Implantat,
• -·Medroxyprogesteron-Acetat-Depot,
• -·Sterilisation.
• -- von der Patientin abhängige Methoden:
• -·Abstinenz von heterosexuellem Geschlechtsverkehr,
• -·Heterosexueller Geschlechtsverkehr nur mit einem vasektomierten männlichen Partner; die Vasektomie muss durch zweimalige negative Spermauntersuchung bestätigt werden,
• -·Orale Kontrazeptiva nur Progesteron enthaltend.
• -Wegen des erhöhten Risikos venöser Thromboembolien unter Pomalidomid werden kombinierte orale Kontrazeptiva nicht empfohlen. Falls eine Patientin bereits kombinierte orale Kontrazeptiva verwendet, sollte ein Wechsel zu einer anderen kontrazeptiven Methode in Betracht gezogen werden. Das Risiko venöser Thromboembolien bleibt während 4-6 Wochen nach Abschluss der Behandlung mit kombinierten oralen Kontrazeptiva bestehen. Falls andere Methoden nicht angewendet werden können, sollte eine Thromboseprophylaxe während der weiteren Verwendung der kombinierten oralen Kontrazeptiva in Betracht gezogen werden. Die Patientin sollte angemessen über das Risiko einer venösen Thromboembolie informiert werden.
• -Intrauterine Systeme haben ein erhöhtes Risiko von Infektionen beim Einsetzen und können zu unregelmässigen vaginalen Blutungen führen. Diese Methoden werden daher nicht empfohlen.
• -Schwangerschaftstests
• -Es müssen Schwangerschaftstests mit einer Empfindlichkeit von mindestens 25 IU/mL hCG bei gebärfähigen Frauen durchgeführt werden.
• -Jeder Fall einer Patientin mit einem positiven Schwangerschaftstest muss unverzüglich dem Swiss Teratogen Information Service (STIS), Lausanne mit dem Swissmedic-Formular «Meldung einer vermuteten unerwünschten Arzneimittelwirkung (UAW)» gemeldet werden.
• -- Vor Beginn einer Behandlung
• -Ein Schwangerschaftstest muss während der Konsultation, bei welcher Pomalidomid verschrieben wird, oder innerhalb von drei Tagen vor dem Besuch des verschreibenden Arztes durchgeführt werden, nachdem die Patientin während mindestens 4 Wochen eine wirksame Kontrazeption durchgeführt hat. Der Test soll sicherstellen, dass die Patientin bei Beginn der Behandlung mit Pomalidomid nicht schwanger ist.
• -- Vor Beginn der Behandlung, wenn sofortige Behandlung notwendig ist
• -Ein quantitativer hCG-Test im Serum sollte sofort durchgeführt werden. Nach wirksamer Kontrazeption inkl. Verwendung eines Kondoms während 7 Tagen muss dieser Test wiederholt werden. Falls beide Tests bestätigen, dass die Patientin nicht schwanger ist, kann mit der Behandlung begonnen werden.
• -- Während und bei Abschluss der Behandlung
• -Ein Schwangerschaftstest muss alle 4 Wochen, einschliesslich 4 Wochen nach Abschluss der Behandlung, wiederholt werden. Diese Schwangerschaftstests sollten während der Arztbesuche zur Verschreibung von Pomalidomid oder in den drei Tagen vor dem Arztbesuch durchgeführt werden.
• -Am besten sollten Schwangerschaftstests, Verschreibung und Abgabe von Pomalidomid am gleichen Tag erfolgen. Die Abgabe von Pomalidomid muss innerhalb von maximal 7 Tagen nach der Verschreibung erfolgen.
• -Programm bei Patienten
• -Klinische Daten belegen, dass es bei männlichen Patienten während der Einnahme von Pomalidomid zum Ãœbertritt dieses Wirkstoffs in das Sperma kommt. Patienten mit gebärfähigen Partnerinnen sollten deshalb während der Behandlung mit Pomalidomid Zentiva und mindestens für 7 Tage nach Beendigung der Behandlung beim Geschlechtsverkehr Kondome benutzen. Männer, welche Pomalidomid Zentiva einnehmen, müssen folgende Bedingungen erfüllen:
• -·Sie müssen das zu erwartende teratogene Risiko verstehen, falls sie mit einer gebärfähigen Frau Geschlechtsverkehr haben.
• -·Sie müssen verstehen und damit einverstanden sein, während der ganzen Behandlungsdauer, inklusive Behandlungsunterbrüchen und während 7 Tagen nach Abschluss der Behandlung ein Kondom zu benützen, wenn sie mit einer schwangeren oder gebärfähigen Frau Geschlechtsverkehr haben.
• -Der verschreibende Arzt muss sicherstellen, dass männliche Patienten die Notwendigkeit der Verwendung eines Kondoms während der ganzen Behandlungsdauer, inklusive Behandlungsunterbrüchen und während 7 Tagen nach Abschluss der Behandlung verstehen und damit einverstanden sind, wenn sie mit einer schwangeren oder gebärfähigen Frau Geschlechtsverkehr haben.
• -Die Patienten dürfen während der Behandlung mit Pomalidomid Zentiva und 7 Tage danach kein Sperma spenden.
• -Zusätzliche Vorsichtsmassnahmen
• -Die Patienten und Patientinnen müssen angewiesen werden, dieses Arzneimittel niemals anderen Personen zu geben und nicht verwendete Hartkapseln ihrem Arzt oder Apotheker nach Beendigung der Therapie zurückzugeben.
• -Medizinisches Fachpersonal und Pflegekräfte sollten Einweghandschuhe tragen, wenn sie den Blister oder die Hartkapsel anfassen. Frauen, die schwanger sind oder vermuten, dass sie schwanger sein könnten, sollten den Blister oder die Hartkapsel nicht handhaben.
• -Andere Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Unerwünschte hämatologische Wirkungen
• -Die Patienten sind auf hämatologische Toxizitäten, insbesondere Neutropenie, zu überwachen. Das vollständige Blutbild ist in den ersten 8 Wochen wöchentlich und danach monatlich zu kontrollieren. Eine Dosismodifikation kann erforderlich werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Thromboembolische Ereignisse
• -Es wurde von venös thromboembolischen Ereignissen berichtet (vorwiegend tiefe Venenthrombosen und pulmonale Embolie). Deshalb wird eine Antikoagulation empfohlen (ausser wenn diese kontraindiziert ist). Die Entscheidung für Massnahmen zur Thrombose-Prophylaxe sollte nach Beurteilung der Risikofaktoren des jeweiligen Patienten mit der gebotenen Sorgfalt individuell getroffen werden.
• -Kardiale Erkrankungen
• -Fälle von Herzinsuffizienz, einschliesslich kongestive Herzinsuffizienz, Lungenödem und Vorhofflimmern wurden berichtet, vor allem bei Patienten mit vorbestehender Herzerkrankung oder kardialen Risikofaktoren. Wenn erwogen wird, solche Patienten mit Pomalidomid zu behandeln, ist entsprechende Vorsicht geboten, einschliesslich einer regelmässigen Ãœberwachung auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz.
• -Tumorlyse-Syndrom
• -Es kann ein Tumorlyse-Syndrom auftreten. Bei Patienten mit einer hohen Tumorlast vor Behandlungsbeginn besteht das grösste Risiko für ein Tumorlyse-Syndrom. Diese Patienten sind engmaschig zu überwachen und es müssen geeignete Vorsichtsmassnahmen getroffen werden.
• -Allergische Reaktionen und schwere Hautreaktionen
• -Es wurde über Angioödeme, Anaphylaxie und schwere dermatologische Reaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), berichtet. Das DRESS-Syndrom kann sich in Form einer Hautreaktion (wie Hautausschlag oder exfoliative Dermatitis) in Verbindung mit Eosinophilie, Fieber und/oder Lymphadenopathie mit systemischen Komplikationen wie Hepatitis, Nephritis, Pneumonitis, Myokarditis und/oder Perikarditis zeigen. Diese Ereignisse können tödlich sein. Bei einem Grad-2- oder Grad-3-Hautausschlag sollte eine Unterbrechung oder das Absetzen der Behandlung mit Pomalidomid erwogen werden. Bei Angioödem, Anaphylaxie, Grad-4-Hautausschlag, exfoliativem oder bullösem Hautausschlag, oder bei Verdacht auf SJS, TEN oder DRESS muss Pomalidomid abgesetzt werden. Wurde die Behandlung wegen derartiger Reaktionen beendet, sollte sie nicht mehr aufgenommen werden.
• -Schwindel und Verwirrtheit
• -Es wurde über das Auftreten von Schwindel und Verwirrtheit berichtet. Weisen sie den Patienten zur Vorsicht auf Situationen hin, in denen Schwindel und Verwirrtheit ein Problem sein können.
• -Sekundäre Primärmalignome
• -Ãœber sekundäre Primärmalignome wurde bei Patienten berichtet, die mit Pomalidomid behandelt wurden. Der Arzt/die Ärztin sollten die Patienten vor und während der Behandlung mithilfe der üblichen Massnahmen zur Krebsfrüherkennung hinsichtlich des Auftretens sekundärer Primärmalignome sorgfältig untersuchen und gegebenenfalls eine Therapie einleiten.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Deutlich erhöhte Alaninaminotransferase- und Bilirubinspiegel wurden bei mit Pomalidomid behandelten Patienten beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Es liegen auch Fälle von Hepatitis, einschliesslich Hepatitis B-Reaktivierung vor, die zum Absetzen von Pomalidomid führten. Eine regelmässige Kontrolle der Leberfunktion wird empfohlen.
• -Infektionen
• -Bei Patienten, die eine Kombinationstherapie mit Pomalidomid in klinischen Studien erhielten, traten bei 55,0-80,2% der Patienten Infektionen auf (24,0-30,9% Grad 3 oder 4). Infektionen der oberen Atemwege und Pneumonie waren die am häufigsten auftretenden Infektionen. Tödlich verlaufende Infektionen (Grad 5) traten bei 2,7-4,0% der Patienten auf. Infektionen führten bei 2,0-2,9% der Patienten zum Absetzen von Pomalidomid.
• -Patienten mit bekannten Risikofaktoren für das Auftreten von Infektionen müssen engmaschig überwacht werden. Alle Patienten sind anzuweisen, beim ersten Anzeichen einer Infektion (z.B. Husten, Fieber etc.) sofort einen Arzt aufzusuchen, um so durch eine frühzeitige Behandlung eine Verminderung des Schweregrades zu ermöglichen.
• -In seltenen Fällen wurde bei Patienten, die Pomalidomid in Kombination mit Dexamethason erhielten und zuvor mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) infiziert worden waren, über eine Reaktivierung von Hepatitis B berichtet. In einigen Fällen führte dies zu einem akuten Leberversagen, was ein Absetzen von Pomalidomid zur Folge hatte. Der Hepatitis-B-Virus-Status ist vor Beginn der Behandlung mit Pomalidomid abzuklären. Bei Patienten, die positiv auf eine HBV-Infektion getestet wurden, sollte ein Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Hepatitis B herangezogen werden. Entsprechende Vorsicht ist geboten, wenn Pomalidomid in Kombination mit Dexamethason bei vorher mit HBV infizierten Patienten angewendet wird. Diese Patienten müssen während der gesamten Behandlung engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden.
• -Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)
• -Im Zusammenhang mit Pomalidomid wurden Fälle progressiver multifokaler Leukenzephalopathie, einschliesslich tödlich verlaufender Fälle, beobachtet. Dabei trat die PML einige Monate bis Jahre nach Behandlungsbeginn mit Pomalidomid auf.
• -Ärzte sollten die Patienten in regelmässigen Abständen überwachen und PML als Differenzialdiagnose bei Patienten mit neuen oder sich verschlechternden neurologischen Symptomen, kognitiven oder verhaltensbezogenen Zeichen oder Symptomen berücksichtigen. Die Patienten sollten angewiesen werden ihre Partner oder Pflegepersonen über ihre Behandlung zu informieren, da diese Symptome bemerken könnten, die dem Patienten nicht bewusst sind.
• -Die Bewertung in Bezug auf PML sollte auf einer neurologischen Untersuchung, einer Kernspintomographie des Gehirns sowie einer Liquoranalyse auf DNS des JC-Virus (JCV) mittels Polymerasekettenreaktion (PCR) oder einer Biopsie des Gehirns mit Untersuchung auf JCV beruhen. Eine negative JCV-PCR schliesst PML nicht aus. MRT-Befunde können bereits vor dem Auftreten klinischer Anzeichen und Symptome sichtbar sein. Es wurde über Fälle von PML berichtet, die auf der Basis von MRT-Befunden und dem Nachweis von JCV-DNA im Liquor ohne PML-spezifische klinische Anzeichen oder Symptome diagnostiziert wurden. Viele dieser Patienten zeigten anschliessend Symptome einer PML. Daher kann eine MRT-Ãœberwachung auf Hinweise einer PML nützlich sein und alle verdächtigen Befunde sollten zu einer gründlicheren Untersuchung führen, um gegebenenfalls eine frühzeitige Diagnose der PML zu ermöglichen. Eine zusätzliche Nachbeobachtung und Bewertung kann notwendig sein, wenn keine alternative Diagnose gestellt werden kann.
• -Wenn PML vermutet wird, muss eine weitere Einnahme von Pomalidomid bis zum Ausschluss von PML ausgesetzt werden.
• -Falls PML bestätigt wurde, ist Pomalidomid dauerhaft abzusetzen.
• -Renale Störungen
• -Bei Patienten mit Kreatinin-Clearance ≤45 ml/min, die Pomalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason erhielten, wurde eine erhöhte Rate an hämatologischen Nebenwirkungen (Anämie und Thrombozytopenie) und renalen Nebenwirkungen (akuter Nierenschaden) in klinischen Studien beobachtet (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen»). Solche Patienten sollten sorgfältig überwacht werden.
• -Zur Anwendung anderer Arzneimittel in Kombination mit Pomalidomid wird auf die entsprechende Fachinformation für das jeweilige Arzneimittel verwiesen.
• -Natrium
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Hartkapsel, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Potential anderer Arzneimittel zur Beeinflussung von Pomalidomid
• -Pomalidomid wird teilweise von CYP1A2 und CYP3A4/5 metabolisiert. Es ist ausserdem ein Substrat für P-Glycoprotein. Bei gleichzeitiger Anwendung von Pomalidomid mit Arzneistoffen, wie z.B. dem starken CYP3A4/5- und Pgp-Inhibitor Ketoconazol oder dem starken CYP3A4/5-Induktor Carbamazepin, wurde keine klinisch relevante Wirkung auf die Exposition gegenüber Pomalidomid festgestellt.
• -Die gleichzeitige Anwendung des starken CYP1A2-Hemmers Fluvoxamin mit Pomalidomid plus Ketoconazol erhöhte die durchschnittliche Exposition gegenüber Pomalidomid um 107% mit einem 90%-Konfidenzintervall [91% bis 124%] verglichen mit Pomalidomid plus Ketoconazol alleine. Die gleichzeitige Anwendung von Fluvoxamin (ein starker CYP1A2-Hemmer) mit Pomalidomid erhöhte die durchschnittliche Exposition gegenüber Pomalidomid um 125% mit einem 90%-Konfidenzintervall [98% bis 157%] verglichen mit Pomalidomid alleine bei gesunden Probanden. Wenn starke CYP1A2-Hemmer (z.B. Ciprofloxacin und Fluvoxamin) gleichzeitig mit Pomalidomid verabreicht werden, muss die Pomalidomid-Dosis um 50% reduziert werden.
• -Potential von Pomalidomid zur Beeinflussung anderer Arzneimittel
• -Pomalidomid hemmt nicht CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4/5 in vitro. Darüber hinaus ist Pomalidomid in vitro kein Induktor der Enzyme CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4/5.
• -Pomalidomid ist kein Inhibitor von P-Glycoprotein (Pgp) und zeigte in in-vitro-Untersuchungen keine oder eine nur geringe Hemmwirkung auf das Breast Cancer Resistant Protein (BCRP), Organic Anion Transporter Protein (OATP) 1B1, OATP1B3, Organic Cation Transporter OAT1 und OAT3 sowie Organic Anion Transporter Protein OCT2.
• -Es wird nicht damit gerechnet, dass Pomalidomid klinisch relevante pharmakokinetische Arzneimittel-Interaktionen infolge Enzymhemmung oder -induktion oder Transporter-Inhibition verursacht, wenn es zusammen mit Substraten dieser Enzyme oder Transporter angewendet wird. Das Potential für solche Arzneimittel-Interaktionen, und auch die potenziellen Auswirkungen von Pomalidomid auf die Exposition gegenüber oralen Kontrazeptiva, wurden klinisch nicht untersucht.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es ist mit einem teratogenen Effekt von Pomalidomid beim Menschen zu rechnen. Pomalidomid ist während der Schwangerschaft kontraindiziert und darf bei gebärfähigen Frauen nicht angewendet werden, ausser es sind alle Bedingungen für die Schwangerschaftsverhütung erfüllt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Pomalidomid beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Bei laktierenden Ratten wurde Pomalidomid nach Gabe an das Muttertier in der Milch wiedergefunden. Wegen seines Potenzials, bei gestillten Säuglingen Nebenwirkungen auszulösen, sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung der Pomalidomid-Behandlung für die Mutter entschieden werden, ob abgestillt oder das Arzneimittel abgesetzt werden soll.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Pomalidomid auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Unter der Anwendung von Pomalidomid wurde über Synkope, Fatigue und Schwindel berichtet. Daher wird zur Vorsicht geraten, wenn Patienten, welche Pomalidomid erhalten, am Verkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Pomalidomid Zentiva in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (PVd) bei Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens eine vorgängige Therapie erhalten haben
• -In der randomisierten Studie CC-4047-MM-007 erhielten 278 Patienten Pomalidomid, Bortezomib und Dexamethason.
• -Die am häufigsten gemeldeten Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems waren Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie. Die am häufigsten gemeldete unerwünschte Wirkung war periphere sensorische Neuropathie. Die am häufigsten gemeldete schwerwiegende unerwünschte Wirkung war Pneumonie (11,5%).
• -Pomalidomid Zentiva in Kombination mit Dexamethason (Pd) bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom, welche mindestens zwei vorgängige Therapien erhalten haben
• -In drei klinischen Studien (CC-4047-MM-003, CC-4047-MM-002 und CC-4047-IFM-2009-02) wurden 455 Patienten gegenüber 4 mg Pomalidomid exponiert.
• -Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Fatigue, Fieber, Obstipation und Diarrhö.
• -Die häufigste schwerwiegende unerwünschte Wirkung war Pneumonie (12,5%).
• -Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Häufigkeitsangaben: sehr häufig (≥1/10); häufig (<1/10, ≥1/100); gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000); selten (<1/1'000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen#
• -Sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwege (20,9%), Pneumonie (19,1%), Bronchitis (14,0%), Virusinfektion der oberen Atemwege (11,2%).
• -Häufig: Sepsis, septischer Schock, Clostridium-difficile-Colitis, Bronchopneumonie, Influenza, Harnwegsinfektion, Atemwegsinfektion, Infektion der unteren Atemwege, Bronchiolitis, Lungeninfektion, Sinusitis, Nasopharyngitis, Candidiasis, orale Candidiasis.
• -Gelegentlich: Neutropenische Sepsis, Herpes Zoster*.
• -Selten: Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus*, progressive multifokale Leukenzephalopathie*.
• -# = Es werden alle bevorzugten Begriffe der Systemorganklasse Infektionen (einschliesslich bakterielle, virale und Pilzinfektionen), ausgenommen seltene Infektionen von öffentlichen Gesundheitsinteresse, aufgeführt.
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Häufig: Basalzellkarzinom.
• -Gelegentlich: Plattenepithelkarzinom der Haut*.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Neutropenie (47,9%), Anämie (44,0%), Thrombozytopenie (36,7%), Leukopenie (13,0%).
• -Häufig: Febrile Neutropenie, Lymphopenie, verminderte Leukozytenzahl, verminderte Neutrophilenzahl, verminderte Thrombozytenzahl.
• -Gelegentlich: Panzytopenie*.
• -Erkrankungen des Immunsystem
• -Gelegentlich: Allergische Reaktionen (z.B. Angioödeme, Urtikaria)*.
• -Selten: Anaphylaxie*.
• -Nicht bekannt: Abstossung eines transplantierten soliden Organs*.
• -Endokrine Erkrankungen
• -Selten: Hypothyreose*.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Hypokaliämie (15,5%), Hyperglykämie (14,4%), verminderter Appetit (11,6%).
• -Häufig: Dehydratation, Hyponatriämie, Hyperkaliämie, Hyperkalzämie, Hypokalzämie, Hypophosphatämie, Hypoalbuminämie, Hypomagnesiämie.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Sehr häufig: Schlafstörungen (16,2%).
• -Häufig: Verwirrtheitszustand, Angstzustände, Depression, Stimmungsänderung.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Periphere sensorische Neuropathie (47,8%), Schwindel (17,3%), Tremor (10,8%).
• -Häufig: Periphere Neuropathie, periphere sensorimotorische Neuropathie, Synkope, Somnolenz, Lethargie, Bewusstseinstrübung, Kopfschmerzen, Dysgeusie, Parästhesie.
• -Augenerkrankungen
• -Häufig: Verschwommenes Sehen, Katarakt.
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Häufig: Vertigo.
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Dekompensierte Herzinsuffizienz, Vorhofflimmern, Tachykardie.
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Tiefe Venenthrombose, Hypotonie, Hypertonie.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Sehr häufig: Husten (20,5%), Dyspnoe (20,2%).
• -Häufig: Lungenembolie, produktiver Husten, Nasenverstopfung, oropharyngeale Schmerzen, Dysphonie, Nasenbluten, Belastungsdyspnoe.
• -Gelegentlich: Atemnotsyndrom, interstitielle Lungenerkrankung einschliesslich Fälle mit Pneumonitis*.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Obstipation (36,7%), Diarrhö (33,8%), Ãœbelkeit (17,6%), Erbrechen (11,5%).
• -Häufig: Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen, Stomatitis, trockener Mund, aufgeblähter Bauch.
• -Gelegentlich: Gastrointestinale Blutungen*.
• -Leber und Gallenerkrankungen
• -Häufig: Alaninaminotransferase erhöht.
• -Gelegentlich: Hyperbilirubinämie, erhöhte Leberfunktionswerte und Hepatitis*.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Hautausschlag, Pruritus, trockene Haut, Hyperhidrosis, Nachtschweiss.
• -Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom*, toxische epidermale Nekrolyse*, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen*.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig: Rückenschmerzen (18,7%), Muskelschwäche (13,7%), Knochenschmerzen (13,6%), Muskelspasmen (13,0%).
• -Häufig: Arthralgie, Schmerzen des Bewegungsapparates, Schmerzen der Skelettmuskulatur im Brustbereich, Schmerzen in einer Extremität/Schmerzen in Gliedmassen.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Akuter Nierenschaden, Nierenversagen, akutes Nierenversagen, chronische Nierenerkrankung, Harnverhalt, Kreatininspiegel im Blut erhöht.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Häufig: Beckenschmerz.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Fatigue (37,1%), periphere Ödeme (33,8%), Fieber (23,7%), Asthenie (18,2%).
• -Häufig: Verschlechterung des körperlichen Allgemeinzustands, Schmerzen im Brustkorb, Schmerzen, Schüttelfrost, nicht herzbedingte Brustschmerzen, Ödem.
• -Gelegentlich: Tumorlyse-Syndrom*.
• -Untersuchungen
• -Häufig: Gewichtsverlust.
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• -Häufig: Sturz.
• -* = Erfahrung nach Marktzulassung
• -Pädiatrische Population
• -Die verfügbaren Daten aus zwei offenen unkontrollierten Studien sind limitiert. Es liegen keine Hinweise für neue Sicherheitsaspekte vor.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Pomalidomid-Dosen bis zu 50 mg als Einmalgabe bei gesunden Freiwilligen und 10 mg bei einmal täglicher wiederholter Verabreichung bei Patienten mit multiplem Myelom wurden untersucht, ohne dass überdosierungsbedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse berichtet worden wären. Pomalidomid wurde durch Hämodialyse entfernt.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +*Pour les patients âgés de >75 ans, voir rubrique «Instructions spéciales pour la posologie».
• +Ajustement de la posologie
• +Hématotoxicité
• +En cas de thrombocytopénie avec chute de la numération plaquettaire <25 x 109/l ou en cas de neutropénie avec chute des polynucléaires neutrophiles (PNN) <0,5 x 109/l ou en cas de neutropénie fébrile (fièvre ≥38,5°C et PNN <1,0 x 109/l), le traitement par pomalidomide doit être interrompu et suivi d'un contrôle hebdomadaire de la numération formule sanguine complète (et en cas de chute des polynucléaires neutrophiles, l'utilisation de facteurs de croissance (G-CSF) doit être envisagée à l'appréciation du médecin traitant). Après le retour à la normale de la numération des thrombocytes/du taux des polynucléaires neutrophiles, le traitement par le pomalidomide doit être repris à la dose de 3 mg par jour. Pour chaque chute ultérieure (<25 x 109/l et <0,5 × 109/l respectivement), le traitement par le pomalidomide doit être interrompu. Après le retour à la normale de la numération des thrombocytes/du taux des polynucléaires neutrophiles, le traitement par le pomalidomide doit être repris à une dose inférieure de 1 mg à la dose antérieure.
• +Pomalidomid Zentiva en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (PVd): pour commencer un nouveau cycle de pomalidomide, le taux des polynucléaires neutrophiles doit être ≥ 1 × 109/l et la numération des plaquettes ≥50 × 109/l.
• +Pomalidomid Zentiva en association avec la dexaméthasone (Pd): pour commencer un nouveau cycle de pomalidomide, le taux des polynucléaires neutrophiles doit être ≥0.5 x 109/l et la numération des plaquettes ≥50 x 109/l.
• +Autres effets indésirables de grade 3/4
• +En cas d'autres effets indésirables de grade 3/4, jugés comme étant liés au pomalidomide, le traitement doit être interrompu et repris à une dose inférieure de 1 mg à la dose antérieure après résolution de l'effet indésirable à un grade ≤ 2, à l'appréciation du médecin. Si les effets indésirables réapparaissent après réduction de la dose à 1 mg, le médicament doit être arrêté.
• +Pour des précisions relatives aux ajustements posologiques en raison d'une toxicité au bortézomib, il convient de se référer à l'information destinée aux professionnels du médicament concerné.
• +Ajustement posologique en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs du CYP1A2
• +Il convient d'éviter l'utilisation concomitante du pomalidomide avec des inhibiteurs puissants du CYP1A2. Envisager d'autres modes de traitement. En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP1A2 (p.ex. ciprofloxacine et fluvoxamine) avec le pomalidomide, la dose de pomalidomide doit être réduite de 50%.
• +Arrêt de pomalidomide
• +L'interruption ou l'arrêt du traitement par le pomalidomide doit être envisagé(e) en cas d'éruption cutanée de grade 2 ou 3.
• +Pomalidomide doit être arrêté en cas d'angioedème, d'anaphylaxie, d'éruption cutanée de grade 4, de dermatite exfoliative ou d'éruption bulleuse, ou de suspicion de syndrome de Stevens-Johnson (SJS), de syndrome de Lyell (TEN) ou d'une réaction médicamenteuse accompagnée d'une éosinophilie et de symptômes systémiques (DRESS). Après l'interruption en raison de ces réactions, le traitement ne doit pas être repris.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (grade A ou B de la classification de Child-Pugh), la dose initiale recommandée est de 3 mg par jour (réduction de la dose de 25%). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (grade C de la classification de Child-Pugh), la dose recommandée est de 2 mg (réduction de la dose de 50%).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement posologique du pomalidomide n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et chez ceux présentant une insuffisance rénale sévère ne nécessitant pas de dialyse. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et nécessitant des dialyses, la dose initiale recommandée est de 3 mg par jour (réduction de la dose de 25%). Les jours d'hémodialyse, le pomalidomide doit être pris après l'hémodialyse.
• +Patients âgés
• +Aucune adaptation de la dose de pomalidomide n'est nécessaire.
• +Pomalidomid Zentiva en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (PVd) après au moins un traitement antérieur
• +Chez les patients âgés de >75 ans, la dose de dexaméthasone est de 10 mg une fois par jour aux jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 d'un cycle de 21 jours pour les cycles 1-8, et à partir du cycle 9, de 10 mg une fois par jour aux jours 1, 2, 8 et 9 d'un cycle de 21 jours.
• +Pomalidomid Zentiva en association avec la dexaméthasone (Pd) après au moins 2 traitements antérieurs
• +Chez les patients âgés de plus de 75 ans, la dose initiale de dexaméthasone est de 20 mg un fois par jour aux jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l’efficacité chez les enfants et adolescents ne sont pas démontrées.
• +Mode d'administration
• +Pomalidomid Zentiva doit être pris chaque jour par voie orale environ à la même heure. Les gélules ne doivent pas être ouvertes, cassées ou mâchées. Les gélules d'Pomalidomid Zentiva doivent être avalées entières, de préférence avec de l'eau, indépendamment des repas. Si le patient oublie de prendre une dose d'Pomalidomid Zentiva pendant une journée, il doit prendre la dose normale prescrite à l'heure habituelle le lendemain. La dose ne doit pas être ajustée pour compenser une dose d'Pomalidomid Zentiva omise le jour précédent.
• +Pour des précisions relatives à d'autres médicaments utilisés en association avec le pomalidomide, il convient de se référer à l'information destinée aux professionnels du médicament concerné.
• +Contre-indications
• +·Hypersensibilité au pomalidomide, à l'un des excipients, ou encore au thalidomide et au lénalidomide.
• +·Grossesse.
• +·Femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies.
• +·Pour des précisions relatives à d'autres médicaments utilisés en association avec le pomalidomide, il convient de se référer à l'information destinée aux professionnels du médicament concerné.
• +Mises en garde et précautions
• +Le pomalidomide est un analogue du thalidomide. Le thalidomide a des effets tératogènes connus chez l'homme, lesquels provoquent des anomalies congénitales graves menaçant le pronostic vital de l'enfant à naître. Chez le rat et le lapin, le pomalidomide s'est avéré tératogène lorsqu'il a été administré pendant la phase d'organogenèse majeure (voir «Données précliniques»). Si le pomalidomide est pris pendant la grossesse, il faut s'attendre à un effet tératogène chez l'homme.
• +Programme de prévention de la grossesse
• +Programme pour les patientes
• +Les conditions du programme de prévention de la grossesse doivent être remplies par toutes les patientes, à moins de pouvoir certifier que la patiente est dans l'impossibilité de procréer.
• +Critères pour l'évaluation du potentiel de procréer
• +Toute patiente ou conjointe de patient est considérée comme capable de procréer, à moins qu'elle ne remplisse au moins l'une des conditions suivantes:
• +·Âge ≥50 ans et aménorrhée naturelle depuis ≥1 an*,
• +·Déficience ovarienne prématurée avérée,
• +·Antécédent de salpingo-oophorectomie bilatérale, de ligature des trompes bilatérale ou d'hystérectomie,
• +·Génotype XY, syndrome de Turner, aplasie de l'utérus,
• +*Une aménorrhée après un traitement anticancéreux n'exclut pas la capacité de procréer.
• +Consultation
• +Le pomalidomide est contre-indiqué chez les femmes capables de procréer qui ne remplissent pas toutes les conditions ci-dessous:
• +·La patiente comprend le risque tératogène attendu auquel serait exposé un enfant à naître.
• +·Elle comprend la nécessité d'une contraception fiable sans interruption commencée 4 semaines avant le début du traitement, poursuivie pendant toute la durée du traitement, pauses de traitement comprises, et pendant les 4 semaines suivant la fin du traitement.
• +·Même en cas d'aménorrhée, toute patiente en âge de procréer doit respecter strictement toutes les recommandations fournies pour une contraception efficace.
• +·Elle doit être capable de respecter les exigences d'une méthode de contraception fiable.
• +·Elle est informée et a compris les conséquences d'une grossesse ainsi que la nécessité de consulter rapidement le médecin si une grossesse est suspectée.
• +·Elle comprend la nécessité de faire des tests de grossesse toutes les 4 semaines et accepte de s'y soumettre.
• +·Elle a confirmé avoir compris les risques et mesures de sécurité nécessaires dans le cadre d'un traitement par le pomalidomide.
• +Chez les femmes en mesure de procréer, le médecin prescripteur doit s'assurer que:
• +·La patiente remplit les conditions indiquées ci-dessus.
• +·La patiente remplit les conditions spécifiées par le programme de prévention de la grossesse, y compris confirmation d'une compréhension suffisante.
• +·La patiente a appliqué des mesures contraceptives suffisantes au moins 4 semaines avant le début du traitement, continue à appliquer des mesures contraceptives suffisantes pendant toute la durée du traitement, pauses de traitement comprises, et continuera à les appliquer encore au moins 4 semaines au-delà de la fin du traitement. Chez les patientes nécessitant un traitement immédiat par le pomalidomide, une contraception adéquate, associée à l'utilisation de préservatifs, doit être assurée pendant les 7 jours précédant le début du traitement.
• +·Un test de grossesse fait avant le traitement soit négatif.
• +Contraception
• +Les femmes en mesure de procréer doivent appliquer une méthode de contraception fiable pendant les 4 semaines précédant le début du traitement, pendant toute la durée du traitement, pauses de traitement comprises, et pendant les 4 semaines suivant la fin du traitement. Chez les patientes nécessitant un traitement immédiat par le pomalidomide, une contraception adéquate, associée à l'utilisation de préservatifs, doit être assurée pendant les 7 jours précédant le début du traitement. Si une méthode de contraception fiable n'a pas été utilisée auparavant, la patiente doit être adressée à un service médical de consultation capable de conseiller et informer la patiente de façon approfondie pour le choix d'une méthode contraceptive fiable.
• +Les méthodes de contraception suivantes peuvent être considérées comme fiables:
• +- Méthodes indépendantes de la patiente:
• +·Implant,
• +·Acétate de médroxyprogestérone retard,
• +·Stérilisation.
• +- Méthodes dépendantes de la patiente:
• +·Renoncement total aux rapports hétérosexuels,
• +·Rapports hétérosexuels uniquement avec un partenaire stérilisé par une vasectomie attestée par deux examens confirmant l'absence de spermatozoïdes,
• +·Contraceptifs oraux à la progestérone seule.
• +En raison du risque accru de thromboembolies veineuses sous pomalidomide, les contraceptifs oraux Å“stro-progestatifs ne sont pas recommandés. Si une patiente utilise déjà des contraceptifs oraux Å“stro-progestatifs, il convient de considérer le passage à une autre méthode de contraception. Le risque de thromboembolies veineuses persiste pendant 4 à 6 semaines après l'arrêt du contraceptif oral Å“stro-progestatif. Si aucune autre méthode ne peut être utilisée, on considérera une prévention antithrombotique pendant la durée d'utilisation du contraceptif oral Å“stro-progestatif. La patiente doit être dûment informée du risque de thromboembolie veineuse.
• +Les dispositifs intra-utérins (stérilets) sont associés à un risque accru d'infections lors de la mise en place et peuvent provoquer des saignements vaginaux ou règles irrégulières. Ces méthodes ne sont donc pas recommandées.
• +Test de grossesse
• +Des tests de grossesse avec une sensibilité d'au moins 25 UI/ml hCG doivent être effectués chez les femmes capables de procréer.
• +Chaque cas d'une patiente dont le test de grossesse est positif doit, sans attendre, être reporté au Swiss Teratogen Information Service (STIS) à Lausanne, au moyen du formulaire Swissmedic «Annonce d'effets indésirables suspectés d'un médicament (EI)».
• +- Avant le début du traitement
• +Un test de grossesse sous contrôle médical doit être réalisé lors de la consultation où le pomalidomide est prescrit ou au cours des trois jours suivant la visite chez le médecin prescripteur. À la date du test, la patiente doit avoir appliqué une méthode contraceptive fiable depuis au moins 4 semaines. Le test doit assurer que la patiente n'est pas enceinte au début du traitement par le pomalidomide.
• +- Avant le début du traitement chez les patientes nécessitant un traitement immédiat
• +Une détermination quantitative du taux sérique de hCG doit être faite immédiatement. Après 7 jours d'application d'une méthode de contraception efficace, associée à l'utilisation de préservatifs, le test doit être répété. Si les deux tests confirment que la patiente n'est pas enceinte, le traitement peut être commencé.
• +- Pendant et après le traitement
• +Un test de grossesse doit être fait toutes les 4 semaines pendant le traitement, et 4 semaines après la fin du traitement. Ces tests de grossesse doivent être faits pendant les visites chez le médecin pour la prescription du pomalidomide ou dans les trois jours précédant une telle visite.
• +Les tests de grossesse et la prescription et remise du pomalidomide doivent de préférence avoir lieu le même jour. Le pomalidomide doit être remise au plus tard sous 7 jours à compter de la date de prescription.
• +Programme chez les patients de sexe masculin
• +Chez les patients de sexe masculin, les données cliniques attestent du passage de la substance dans le sperme pendant la prise de pomalidomide. Les patients dont la partenaire est en mesure de procréer doivent de ce fait utiliser des préservatifs lors des rapports sexuels pendant le traitement par Pomalidomid Zentiva et au moins pendant les 7 jours après l'arrêt du traitement. Les hommes traités par Pomalidomid Zentiva doivent remplir les conditions suivantes:
• +·Ils doivent avoir compris le risque tératogène attendu s'ils ont des rapports sexuels avec une femme en mesure de procréer.
• +·Ils doivent avoir compris et accepté qu'ils doivent utiliser des préservatifs pour tous les rapports sexuels avec une femme en mesure de procréer pendant toute la durée du traitement, pauses de traitement comprises, et pendant les 7 jours suivant la fin du traitement.
• +Le médecin prescripteur doit assurer que les patients de sexe masculin ont compris et accepté d'utiliser des préservatifs pendant toute la durée du traitement, pauses du traitement compris, et pendant les 7 jours suivant la fin du traitement, s'ils ont des rapports sexuels avec une femme en mesure de procréer.
• +Les patients ne doivent en aucun cas faire un don de sperme pendant leur traitement par Pomalidomid Zentiva ou pendant les 7 jours suivant la fin de ce traitement.
• +Précautions supplémentaires
• +Les patients et patientes doivent être instruits de ne jamais donner ce médicament à d'autres personnes et de rapporter les gélules non utilisées à leur médecin ou à leur pharmacien à la fin du traitement.
• +Les professionnels de santé et les aidants doivent porter des gants jetables pour manipuler la plaquette ou la gélule. Les femmes enceintes ou qui pensent l'être ne doivent pas manipuler la plaquette ou la gélule.
• +Autres mises en garde et précautions
• +Effets indésirables hématologiques
• +Les patients doivent être surveillés pour détecter l'apparition d'effets indésirables hématologiques, en particulier d'une neutropénie. L'hémogramme complet doit être surveillé une fois par semaine pendant les 8 premières semaines, puis une fois par mois. Une modification de dose peut être nécessaire (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Evénements thrombo-emboliques
• +On a rapporté des événements thrombo-emboliques veineux (principalement des thromboses veineuses profondes et des embolies pulmonaires). C'est pourquoi, un traitement anticoagulant est conseillé (sauf s'il est contre-indiqué). La décision de mettre en place des mesures prophylactiques anti-thrombotiques devra être prise après une évaluation attentive des facteurs de risque sous-jacents propres à chaque patient.
• +Affections cardiaques
• +Des cas d'insuffisance cardiaque, y compris d'insuffisance cardiaque congestive, d'Å“dème pulmonaire et de fibrillation auriculaire ont été rapportés, surtout chez les patients ayant présenté une affection cardiaque antérieure ou des facteurs de risque cardiaque. Lorsqu'il est envisagé de traiter ces patients par le pomalidomide, la prudence s'impose ainsi qu'une surveillance régulière des signes et symptômes d'une insuffisance cardiaque.
• +Syndrome de lyse tumorale
• +Un syndrome de lyse tumorale peut survenir. Les patients ayant le plus grand risque de syndrome de lyse tumorale sont ceux qui ont une charge tumorale élevée avant le traitement. Ces patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite, et des précautions appropriées doivent être prises.
• +Réactions allergiques et réactions cutanées sévères
• +Des cas d'angiÅ“dème, d'anaphylaxie et de réactions cutanées sévères, notamment le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), le syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique - TEN), et une réaction médicamenteuse accompagnée d'une éosinophilie et de symptômes systémiques (DRESS), ont été rapportés. Le DRESS peut se manifester sous forme d'éruption cutanée ou de dermatite exfoliative associée à une éosinophilie, une fièvre et/ou une lymphadénopathie avec complications systémiques comme une hépatite, une néphrite, une pneumopathie inflammatoire, une myocardite et/ou une péricardite. Ces événements peuvent être fatals. L'interruption ou l'arrêt du traitement par le pomalidomide doit être envisagé(e) en cas d'éruption cutanée de grade 2 ou 3. Pomalidomide doit être arrêté en cas d'angiÅ“dème, d'anaphylaxie, d'éruption cutanée de grade 4, de dermatite exfoliative ou d'éruption bulleuse, ou de suspicion d'un SJS, d'une TEN ou d'un DRESS. Après l'interruption en raison de ces réactions, le traitement ne doit pas être repris.
• +Étourdissements et confusion
• +Des étourdissements et une confusion ont été rapportés. Il convient d'indiquer aux patients les situations dans lesquelles les étourdissements ou la confusion peuvent constituer un problème.
• +Cancers secondaires
• +Des cancers secondaires ont été rapportés chez des patients recevant le pomalidomide. Le médecin doit examiner soigneusement les patients avant et pendant le traitement en utilisant les méthodes habituelles de dépistage des cancers pour surveiller le développement de cancers secondaires et instaurer un traitement le cas échéant.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Des élévations importantes des taux d'alanine-aminotransférase et de bilirubine sériques ont été observées chez les patients traités par le pomalidomide (voir rubrique «Effets indésirables»). Il existe également des cas d'hépatite, y compris de réactivation de l'hépatite B, qui ont donné lieu à l'arrêt du pomalidomide. Un contrôle régulier de la fonction hépatique est conseillé.
• +Infections
• +Des infections (24,0 à 30,9% de grade 3 ou 4) se sont présentées chez 55,0 à 80,2% des patients qui avaient reçu un traitement d'association avec le pomalidomide dans des études cliniques. Des infections des voies respiratoires supérieures et des pneumonies étaient les infections qui sont survenues le plus fréquemment. Des infections à issue fatale (grade 5) sont survenues chez 2,7 à 4,0% des patients. Chez 2,0 à 2,9% des patients, les infections ont conduit à l'arrêt du pomalidomide.
• +Les patients présentant des facteurs de risque connus de survenue d'infections doivent être étroitement surveillés. Il convient de conseiller à tous les patients de contacter immédiatement un médecin dès le premier signe d'une infection (p.ex. toux, fièvre, etc.), afin d'en diminuer si possible la sévérité par un traitement précoce.
• +De rares cas de réactivation de l'hépatite B ont été rapportés à la suite du traitement par le pomalidomide en association avec la dexaméthasone chez des patients présentant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite B (VHB). Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë et ont conduit à l'arrêt du traitement par le pomalidomide. La sérologie VHB doit être déterminée avant l'initiation du traitement par le pomalidomide. Chez les patients ayant un résultat positif au dépistage du virus de l'hépatite B, une consultation chez un médecin spécialisé dans le traitement de l'hépatite B est recommandée. La prudence s'impose en cas d'administration de pomalidomide en association avec la dexaméthasone chez des patients préalablement infectés par le VHB. Ces patients doivent être étroitement surveillés tout au long du traitement afin de détecter les signes et symptômes d'infection active par le VHB.
• +Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP)
• +Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive, y compris ceux ayant un issue fatale, ont été observés en lien avec le pomalidomide. Dans ce contexte, la LMP est survenue quelques mois à années après le début du traitement par pomalidomide.
• +Les médecins doivent surveiller les patients à intervalles réguliers et considérer la LMP comme un diagnostique différentiel chez les patients présentant une apparition ou aggravation de symptômes neurologiques, des signes ou symptômes cognitifs ou comportementaux. Les patients doivent être invités à informer leurs partenaires ou aidants au sujet de leur traitement car ceux-ci pourraient remarquer des symptômes dont le patient n’est pas conscient.
• +L’évaluation liée à la LMP doit se reposer une analyse neurologique, une IRM du cerveau ainsi qu’un test de dépistage de l’ADN du virus JC (VJC) dans le liquide céphalo-rachidien à l’aide de la réaction en chaîne de la polymérase (PCR) ou d’une biopsie du cerveau avec test de dépistage du VJC. Un résultat négatif au test PCR du VJC n’exclut pas une LMP. Les résultats de l’IRM peuvent être déjà visibles avant l’apparition des signes et symptômes cliniques. Des cas de LMP qui ont été diagnostiqués sur la base de résultats IRM et la présence de l’ADN du VJC dans le liquide céphalo-rachidien en l’absence de signes ou symptômes cliniques spécifiques à la LMP ont été rapportés. Nombreux de ces patients ont ensuite présentés des symptômes d’une LMP. Par conséquent, une surveillance par IRM des signes d’une LMP peut être utile et tous les résultats suspects doivent mener à une analyse minutieuse pour permettre, le cas échéant, un diagnostic précoce de la LMP. Un suivi et une évaluation supplémentaires peuvent être nécessaires, si aucun autre diagnostic ne peut être posé.
• +Si une LMP est suspectée, la prise du pomalidomide doit être suspendue jusqu’à ce qu’une LMP soit exclue.
• +Si une LMP a été confirmée, le pomalidomide doit être interrompu durablement.
• +Troubles rénaux
• +Dans des études cliniques, on a observé un taux plus élevé d'effets indésirables hématologiques (anémie et thrombocytopénie) et rénaux (lésions rénales aiguës) (voir aussi «Propriétés/Effets») chez les patients dont la clairance de la créatinine était ≤45 ml/min, et ayant reçu le pomalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone. Ces patients doivent être soigneusement surveillés.
• +Pour des précisions relatives à d'autres médicaments utilisés en association avec le pomalidomide, il convient de se référer à l'information destinée aux professionnels du médicament concerné.
• +Sodium
• +Ce médicament renferme moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par gélule, ce qui signifie qu'il s'agit d'un médicament pratiquement «sans sodium».
• +Interactions
• +Interactions éventuelles d'autres médicaments avec le pomalidomide
• +Le pomalidomide est métabolisé en partie par les CYP1A2 et CYP3A4/5. C'est également un substrat de la glycoprotéine P. L'administration concomitante de pomalidomide avec des médicaments comme par exemple, le kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4/5 et de la P-gp, ou avec la carbamazépine, un inducteur puissant du CYP3A4/5, n'a pas eu d'effets cliniquement pertinents sur l'exposition au pomalidomide.
• +L'administration concomitante de fluvoxamine, un inhibiteur puissant du CYP1A2, et de pomalidomide en présence de kétoconazole a augmenté de 107% l'exposition moyenne au pomalidomide intervalle de confiance à 90% [91% à 124%] par rapport au pomalidomide plus kétoconazole seuls. L'utilisation concomitante de fluvoxamine (un inhibiteur puissant du CYP1A2) et du pomalidomide a augmenté de 125% l'exposition moyenne au pomalidomide intervalle de confiance à 90% [98% à 157%] par rapport au pomalidomide seul chez les volontaires sains. La dose de pomalidomide doit être réduite de 50% en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP1A2 (p.ex. ciprofloxacine et fluvoxamine) avec le pomalidomide.
• +Interactions éventuelles du pomalidomide avec d'autres médicaments
• +Le pomalidomide n'inhibe par les CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4/5 in vitro. En outre, in vitro, le pomalidomide n'est pas un inducteur des enzymes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4/5.
• +Le pomalidomide n'est pas un inhibiteur de la glycoprotéine P (P-gp) et n'a montré dans les études in vitro aucun ou un faible effet inhibiteur sur la «Breast Cancer Resistant Protein» (BCRP), les transporteurs «Organic Anion Transporter Protein» (OATP) 1B1, OATP1B3, «Organic Cation Transporter» OAT1 et OAT3 ainsi que sur le transporteur «Organic Anion Transporter Protein» OCT2.
• +On ne s'attend pas à ce que le pomalidomide provoque des interactions pharmacocinétiques cliniquement pertinentes en raison d'une inhibition ou induction ou d'une inhibition des transporteurs lorsqu'il est administré en association avec des substrats de ces enzymes ou des transporteurs. Le potentiel de telles interactions médicamenteuses ainsi que l'effet possible du pomalidomide sur la pharmacocinétique des contraceptifs oraux, n'ont pas été évalués dans le cadre d'études cliniques.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Un effet tératogène du pomalidomide est attendu chez l'être humain. Le pomalidomide est contre-indiqué pendant la grossesse et ne doit pas être utilisé chez des femmes en âge de procréer à moins que toutes les conditions relatives à la contraception soient remplies (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Allaitement
• +On ignore si le pomalidomide est excrété dans le lait maternel. Après administration chez des rates allaitantes, le pomalidomide a été détecté dans le lait. Compte tenu du risque d'effets indésirables du pomalidomide chez l'enfant allaité, une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement en prenant en compte l'importance du traitement par le pomalidomide pour la mère.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude relative à l'effet du pomalidomide sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été réalisée. Des cas de syncope, fatigue et de vertiges ont été signalés lors de l'utilisation du pomalidomide. C'est pourquoi, la prudence est conseillée aux patients sous pomalidomide s'ils conduisent des véhicules ou utilisent des machines.
• +Effets indésirables
• +Pomalidomid Zentiva en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (PVd) chez des patients présentant un myélome multiple, ayant reçu au moins un traitement antérieur
• +Dans l'étude randomisée CC-4047-MM-007, 278 patients ont reçu le pomalidomide, le bortézomib et la dexaméthasone.
• +Les maladies du sang et du système lymphatique les plus fréquemment rapportées étaient la neutropénie, la thrombocytopénie et l'anémie. L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté était la neuropathie périphérique sensitive. L'effet indésirable sévère le plus fréquemment rapporté était la pneumonie (11,5%).
• +Pomalidomid Zentiva en association avec la dexaméthasone (Pd) chez les patients présentant un myélome multiple en rechute et réfractaire, ayant déjà reçu au moins deux traitements antérieurs
• +Dans trois études cliniques (CC-4047-MM-003, CC-4047-MM-002 et CC-4047-IFM-2009-02), 455 patients ont été exposés à 4 mg de pomalidomide.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient neutropénie, anémie, thrombocytopénie, fatigue, fièvre, constipation et diarrhée.
• +L'effet indésirable grave le plus fréquemment rapporté était la pneumonie (12,5%).
• +Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10); fréquent (<1/10, ≥1/100); occasionnel (<1/100, ≥1/1000); rares (1/1000, ≥1/10'000); très rares (<1/10'000).
• +Infections et infestations#
• +Très fréquent: infections des voies respiratoires supérieures (20,9%), pneumonie (19,1%), bronchite (14,0%), infection virale des voies respiratoires supérieures (11,2%).
• +Fréquent: septicémie, choc septique, colite à Clostridium difficile, bronchopneumonie, grippe, infection des voies urinaires, infection des voies respiratoires, infections des voies respiratoires basses, bronchiolite, infection pulmonaire, sinusite, rhinopharyngite, candidose, candidose orale.
• +Occasionnel: septicémie neutropénique, herpès zoster*.
• +Rare: réactivation du virus de l'hépatite B*, leucoencéphalopathie multifocale progressive*.
• +# = Tous les termes préférentiels de la classe de système/organe des infections (y compris les infections bactériennes, virales et fongiques) sont mentionnés, à l'exception des infections rares d'intérêt sanitaire public.
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
• +Fréquent: carcinome baso-cellulaire.
• +Occasionnel: carcinome épidermoïde de la peau*.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquent: neutropénie (47,9%), anémie (44,0%), thrombocytopénie (36,7%), leucopénie (13,0%).
• +Fréquent: neutropénie fébrile, lymphopénie, diminution du nombre de globules blancs, diminution du taux des polynucléaires neutrophiles, diminution de la numération des thrombocytes.
• +Occasionnel: pancytopénie*.
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnel: réactions allergiques (p.ex. angioedème, urticaire)*.
• +Rare: anaphylaxie*.
• +Fréquence inconnue: rejet du greffon après une transplantation d'organe*.
• +Affections endocriniennes
• +Rare: hypothyroïdie*.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquent: hypokaliémie (15,5%), hyperglycémie (14,4%), perte de l'appétit (11,6%).
• +Fréquent: déshydratation, hyponatrémie, hyperkaliémie, hypercalcémie, hypocalcémie, hypophosphatémie, hypoalbuminémie, hypomagnésiémie.
• +Affections psychiatriques
• +Très fréquent: troubles du sommeil (16,2%).
• +Fréquent: confusion, anxiété, dépression, modification de l'humeur.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquent: neuropathie périphérique sensitive (47,8%), vertiges (17,3%), tremblements (10,8%).
• +Fréquent: neuropathie périphérique, neuropathie périphérique sensitivomotrice, syncope, somnolence, léthargie, diminution du niveau de conscience, céphalées, dysgueusie, paresthésie.
• +Affections oculaires
• +Fréquent: vision trouble, cataracte.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Fréquent: vertiges.
• +Affections cardiaques
• +Fréquent: insuffisance cardiaque décompensée, fibrillation auriculaire, tachycardie.
• +Affections vasculaires
• +Fréquent: thrombose veineuse profonde, hypotension, hypertension.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquent: toux (20,5%), dyspnée (20,2%).
• +Fréquent: embolie pulmonaire, toux productive, nez bouché, douleur oropharyngée, dysphonie, saignements de nez, dyspnée à l'effort.
• +Occasionnel: dyspnée, pneumopathie interstitielle y compris des cas de pneumopathie inflammatoire*.
• +Affections gastrointestinales
• +Très fréquent: constipation (36,7%), diarrhée (33,8%), nausées (17,6%), vomissements (11,5%).
• +Fréquent: douleurs abdominales, douleurs épigastriques, stomatite, sécheresse buccale, ventre ballonné.
• +Occasionnel: hémorragies gastro-intestinales*.
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquent: augmentation de l'alanine-aminotransférase.
• +Occasionnel: hyperbilirubinémie, élévation des paramètres hépatiques et hépatite*.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquent: éruption cutanée, prurit, peau sèche, hyperhydrose, sueurs nocturnes.
• +Très rares: syndrome de Stevens-Johnson*, nécrolyse épidermique toxique*, réaction médicamenteuse accompagnée d'une éosinophilie et de symptômes systémiques (DRESS)*.
• +Affections musculosquelettiques et systémiques
• +Très fréquent: dorsalgies (18,7%), faiblesse musculaire (13,7%), douleurs osseuses (13,6%), spasmes musculaires (13,0%).
• +Fréquent: arthralgie, douleurs de l'appareil locomoteur, douleurs musculo-squelettiques dans le thorax, douleurs dans une des extrémités/douleurs dans les membres.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquent: lésion rénale aiguë, insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, affection rénale chronique, rétention urinaire, augmentation de la créatininémie.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Fréquent: douleurs pelviennes.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquent: fatigue (37,1%), Å“dème périphérique (33,8%), fièvre (23,7%), asthénie (18,2%).
• +Fréquent: aggravation de l'état général, douleurs thoraciques, douleurs, frissons, douleurs thoraciques non cardiaques, Å“dème.
• +Occasionnel: syndrome de lyse tumorale*.
• +Investigations
• +Fréquent: perte de poids.
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
• +Fréquent: chute.
• +* = Données de pharmacovigilance
• +Population pédiatrique
• +Les données disponibles issues de deux études non contrôlées ouvertes sont limitées. Il n’y a pas d’indication de nouveaux aspects liés à la sécurité.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Dans les études, le pomalidomide a été administré à des doses uniques allant jusqu'à 50 mg chez des volontaires sains et à des doses répétées de 10 mg une fois par jour chez des patients atteints d'un myélome multiple. Il n'a pas été rapporté d'événements indésirables graves liés à un surdosage. Le pomalidomide est éliminé par hémodialyse.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Pomalidomid ist ein Derivat von Thalidomid und liegt als Racemat vor. Es besitzt sowohl immunmodulierende als auch antiangiogenetische Eigenschaften.
• -Pomalidomid hemmt die Proliferation hämatopoetischer Tumorzellen und hemmt in vitro auch die Proliferation Lenalidomid-resistenter Zelllinien. Es verstärkt die T-Zell Proliferation und die NK-Zell-vermittelte Zytotoxizität, hemmt die Produktion proinflammatorischer Zytokine (z.B. TNF-α und IL-6) und blockiert die Endothelzellmigration und -adhäsion.
• -Pomalidomid bindet direkt an das Protein Cereblon (CRBN), das Teil eines E3-Ligase-Komplexes ist, der DDB1-Protein (DNA damage-binding protein 1), Cullin 4 (CUL4) und Roc1 umfasst und die Autoubiquitinierung von CRBN innerhalb des Komplexes hemmen kann. E3-Ubiquitinligasen sind verantwortlich für die Polyubiquitinierung verschiedener Substratproteine und können teilweise die unter der Pomalidomid-Behandlung beobachteten pleiotropischen Zellwirkungen erklären.
• -In vitro, in Gegenwart von Pomalidomid, werden die Substratproteine Aiolos und Ikaros ubiquitiniert und anschliessend abgebaut, mit daraus resultierender direkter zytotoxischer und immunmodulatorischer Wirkung. In vivo führte die Pomalidomid-Therapie zur Abnahme des Ikaros-Spiegels bei Patienten mit rezidiviertem Lenalidomid-refraktärem multiplem Myelom.
• -Pharmakodynamik
• -Siehe Abschnitt Wirkungsmechanismus.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Pomalidomid in Kombination mit Bortezomib und niedrig dosiertem Dexamethason (PVd)
• -Eine randomisierte, offene, 2-armige, multizentrische klinische Studie der Phase 3 (CC-4047-MM-007) bewertete die Wirksamkeit und Sicherheit von Pomalidomid in Kombination mit Bortezomib und niedrig dosiertem Dexamethason (PVd) im Vergleich zu Bortezomib und niedrig dosiertem Dexamethason (Vd) bei vorbehandelten erwachsenen Patienten, welche mindestens eine vorgängige Therapie erhalten haben, von denen eine Lenalidomid enthalten haben muss.
• -Die Patienten im PVd-Arm erhielten 4 mg Pomalidomid oral an den Tagen 1 bis 14 eines jeden 21-tägigen Zyklus. Niedrig dosiertes Dexamethason in einer Dosis von 20 mg wurde einmal täglich an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 eines 14-tägigen Zyklus in Zyklus 1 bis einschliesslich Zyklus 8 verabreicht und anschliessend einmal pro Tag an den Tagen 1, 2, 8 und 9 eines jeden anschliessenden 21-tägigen Zyklus von Zyklus 9 an. Patienten >75 Jahre erhielten Dexamethason 10 mg nach dem gleichen Therapieplan wie jüngere Patienten. Bortezomib (1,3 mg/m2/Dosis) wurde an den Tagen 1, 4, 8 und 11 des 21-tägigen Zyklus von Zyklus 1 bis einschliesslich Zyklus 8 verabreicht und anschliessend in der gleichen Dosis an den Tagen 1 und 8 des 21-tägigen Zyklus von Zyklus 9 an. Im Vd-Arm wurden Bortezomib und Dexamethason in der gleichen Dosis und nach dem gleichen Therapieplan verabreicht wie im PVd-Arm. Die Behandlung wurde bis zum Fortschreiten der Krankheit oder Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität fortgesetzt. Wenn es zur Behandlung von Toxizitätserscheinungen notwendig war, wurden die Dosen reduziert oder die Behandlung vorübergehend unterbrochen bzw. abgebrochen.
• -Es wurden insgesamt 559 Patienten in die Studie randomisiert: 281 in den PVd-Arm und 278 in den Vd-Arm. 54% der Patienten waren männlich bei einem medianen Alter der Gesamtpopulation von 68 Jahren (Min., Max.: 27, 89 Jahre). Ungefähr 70% der Patienten waren unter Lenalidomid refraktär (71,2% im PVd-Arm, 68,7% im Vd-Arm). Insgesamt stimmten die demographischen und krankheitsbezogenen Merkmale zwischen den Behandlungsarmen allgemein überein.
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Ãœberleben (PFS). Das PFS war definiert als die Zeit zwischen der Randomisierung und der Krankheitsprogression oder dem Tod. Das Ansprechen wurde von einem unabhängigen Ausschuss zur Beurteilung des Ansprechens (IRAC, Independent Response Adjudication Committee) entsprechend den IMWG-Kriterien unter Verwendung des Intentto-Treat-Kollektivs als primäre Analyse beurteilt. Das Gesamtüberleben war ein sekundärer Endpunkt.
• -Beim ITT-Kollektiv, nach einer medianen Nachbeobachtung von 15,9 Monaten, betrug die Dauer des medianen PFS 11,20 Monate (95%-KI: 9,66; 13,73) im PVd-Arm. Im Vd-Arm betrug die Dauer des medianen PFS 7,10 Monate (95%-KI: 5,88; 8,48). Das PFS war im PVd-Arm signifikant länger als im Vd-Arm: HR 0,61 (95%-KI: 0,49; 0,77) und wies auf eine 39%ige Abnahme des Risikos für eine Krankheitsprogression oder für den Tod im PVd-Arm hin.
• -Bei Patienten mit Baseline CrCl <45 ml/min betrug das mediane PFS 7,16 Monaten (95% KI: 1,94; 10,74) im PVd-Arm (N = 37) verglichen mit 4,44 Monaten (95% KI: 2,83; 9,49) im Vd-Arm (N = 38); HR = 1,06, 95% KI: 0,61; 1,83.
• -Gemäss der finalen Analyse des Gesamtüberlebens (last-patient-lastvisit, 13. Mai 2022; mediane Nachbeobachtung von 64,5 Monaten) waren 197/281 (70,1%) Patienten im PVd-Arm verstorben und 193/278 (69,4%) im Vd-Arm. Das mediane Gesamtüberleben aus der Kaplan-Meier-Schätzung betrug 35,6 Monate für den PVd-Arm und 31,6 Monate für den Vd-Arm; HR = 0,94, 95% KI: 0,77, 1,15, mit einer Gesamtereignis-Rate von 69,8%. Diese beobachteten Unterschiede waren statistisch nicht signifikant.
• -Pomalidomid in Kombination mit niedrig dosiertem Dexamethason (Pd)
• -Zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Pomalidomid wurden eine Phase III Studie (CC-4047-MM-003) und eine Phase II Studie (CC-4047-MM-002) durchgeführt.
• -Die Phase II
• -Studie MM-002 wurde bei 221 Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom, welche gegenüber ihrer zuletzt erhaltenen Myelomtherapie refraktär waren und Lenalidomid und Bortezomib erhalten hatten, durchgeführt.
• -Pomalidomid 4 mg wurde bis zur Progredienz, entweder allein an 21/28 Tagen verabreicht oder in Kombination mit Dexamethason (40 mg wöchentlich, verabreicht an den Tagen 1, 8, 15 und 22 eines jeden 28-tägigen Zyklus).
• -Ca. 81% der Patienten waren gegenüber Lenalidomid, 74% gegenüber Bortezomib und 64% gegenüber Lenalidomid und Bortezomib refraktär (definiert nach den IMWG-Kriterien).
• -Das mediane progressionsfreie Ãœberleben (Primärendpunkt) betrug bei Pomalidomid plus Dexamethason 16.6 Wochen und bei Pomalidomid allein 10,7 Wochen. Die Ansprechrate betrug 30,1% mit Pomalidomid plus Dexamethason gegenüber 9,3% mit Pomalidomid alleine.
• -Die Phase III
• -Die Phase III Studie (MM-003) verglich Pomalidomid plus Dexamethason-Therapie (Pom+LD-dex) mit Dexamethason allein (HDdex) bei 455 Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom welche mindestens zwei Behandlungen erhalten hatten bei denen sowohl Lenalidomid als auch Bortezomib versagt hatten und die unter der letzten Therapie progredient waren.
• -Das mediane PFS (Primärendpunkt) betrug im POM+LDdex Arm 15,7 Wochen (95% KI:13,0; 20,1) und 8 Wochen (95% KI: 7,0; 9,0) im HDdex Arm, Hazard Ratio (HR) von 0,45 (95% KI: 0,35; 0,59; p <0,001).
• -Das mediane Gesamtüberleben wurde im Pomalidomid Arm noch nicht erreicht. Der Unterschied im Gesamtüberleben zwischen den beiden Behandlungsarmen war statistisch signifikant (Hazard Ratio von 0,53 (95% KI: 0,37; 0,74; p <0,001).
• -Pharmakokinetik
• +Mécanisme d'action
• +Le pomalidomide est un dérivé du thalidomide et se présente sous forme d'un racémate. Il possède des propriétés immunomodulatrices ainsi qu'antiangiogénétiques.
• +Le pomalidomide inhibe la prolifération des cellules malignes hématopoïétiques et il inhibe également in vitro la prolifération des lignées cellulaires résistantes au lénalidomide. Il stimule la prolifération des lymphocytes T et la cytotoxicité médiée par les cellules tueuses naturelles (Natural killer - NK), il inhibe la production des cytokines pro-inflammatoires (par ex. TNFα et IL-6) et bloque la migration et l'adhésion des cellules endothéliales.
• +Le pomalidomide se lie directement à la protéine cereblon (CRBN), qui fait partie d'un complexe E3-ligase comprenant les protéines DDB1 (DNA damage-binding protein 1), Cullin 4 (CUL4) et Roc1 et pouvant inhiber l'auto-ubiquitination du CRBN dans le complexe. Les E3-ubiquitines ligases sont responsables de la polyubiquitination de différentes protéines substrats et peuvent partiellement expliquer les effets pléiotropiques observés sur les cellules dans le cadre d'un traitement par le pomalidomide.
• +In vitro, en présence du pomalidomide, les protéines substrats Aiolos et Ikaros font l'objet d'une ubiquitination et ensuite d'une dégradation, avec pour résultat des effets cytotoxiques et immunomodulateurs. In vivo, le traitement par le pomalidomide donne lieu à une diminution du taux d'Ikaros chez les patients atteints d'un myélome multiple en rechute réfractaire au lénalidomide.
• +Pharmacodynamique
• +Voir la section sur le mécanisme d'action.
• +Efficacité clinique
• +Le pomalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (PVd) à plus faible dose
• +Une étude clinique multicentrique, randomisée, ouverte, à 2 bras de phase III (CC-4047-MM-007) a évalué l'efficacité et la sécurité d'emploi du pomalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (PVd) à plus faible dose comparé au bortézomib et à la dexaméthasone (Vd) à plus faible dose chez des patients adultes préalablement traités, qui avaient reçu au moins un traitement antérieur, dont un devait être un traitement par le lénalidomide.
• +Les patients dans le bras PVd ont reçu 4 mg de pomalidomide par voie orale aux jours 1 à 14 d'un cycle de 21 jours. La dexaméthasone à plus faible dose de 20 mg a été administrée une fois par jour aux jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 d'un cycle de 14 jours du cycle 1 jusqu'au cycle 8 inclus et ensuite une fois par jour aux jours 1, 2, 8 et 9 de chaque cycle suivant de 21 jours à partir du cycle 9. Les patients âgés de >75 ans ont reçu 10 mg de dexaméthasone conformément au même schéma thérapeutique que les patients plus jeunes. Le bortézomib (1,3 mg/m2/dose) a été administré aux jours 1, 4, 8 et 11 du cycle de 21 jours, du cycle 1 jusqu'au cycle 8 inclus et ensuite à la même dose aux jours 1 et 8 du cycle de 21 jours à partir du cycle 9. Dans le bras Vd, le bortézomib et la dexaméthasone ont été administrés à la même dose et conformément au même schéma thérapeutique que celui du bras PVd. Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable. Lorsqu'il était nécessaire de traiter les symptômes d'une toxicité, les doses avaient été réduites ou le traitement temporairement interrompu ou arrêté.
• +Au total, 559 patients ont été randomisés: 281 dans le bras PVd et 278 dans le bras Vd. 54% des patients étaient de sexe masculin d'un âge médian de la population totale de 68 ans (min., max.: 27, 89 ans). Environ 70% des patients étaient réfractaires au lénalidomide (71,2% dans le bras PVd, 68,7% dans le bras Vd). Dans l'ensemble, les caractéristiques démographiques et pathologiques étaient généralement bien équilibrées dans les deux bras.
• +Le critère d'efficacité principal était la survie sans progression (SSP). La SSP était définie comme le délai entre la randomisation et la progression de la maladie ou le décès. La réponse a été évaluée par un comité indépendant d'évaluation de la réponse (IRAC, Independent Response Adjudication Committee) conformément aux critères de réponse de l'International Myeloma Working Group (IMWG) en utilisant l'analyse de la population en intention de traiter comme analyse principale. Le critère d'évaluation secondaire était la survie globale.
• +Pour la population en ITT, après un suivi médian de 15,9 mois, la médiane de SSP était de 11,20 mois (IC à 95%: 9,66; 13,73) dans le bras PVd. Dans le bras Vd, la médiane de SSP était de 7,10 mois (IC à 95%: 5,88; 8,48). La SSP dans le bras PVd était significativement plus longue que dans le bras Vd: HR 0,61 (IC à 95%: 0,49; 0,77) et suggérait une réduction du risque de progression de la maladie ou de décès de 39% dans le bras PVd.
• +Chez les patients avec une CrCl initiale <45 ml/min, la médiane de SSP était de 7,16 mois (IC à 95%: 1,94; 10,74) dans le bras PVd (N = 37) comparé à 4,44 mois (IC à 95%: 2,83; 9,49) dans le bras Vd (N = 38); HR = 1,06, IC à 95%: 0,61; 1,83.
• +D'après l'analyse finale de la survie globale (last patient last visit, 13 mai 2022; suivi médian de 64,5 mois) 197/281 (70,1%) des patients dans le bras PVd étaient décédés et 193/278 (69,4%) dans le bras Vd. La médiane de la survie globale d'après l'évaluation de Kaplan-Meier était de 35,6 mois pour le bras PVd et 31,6 mois pour le bras Vd; HR = 0,94, IC à 95%: 0,77, 1,15, avec un taux global d'événements de 69,8%. Ces différences observées n'étaient pas statistiquement significatives.
• +Le pomalidomide en association avec la dexaméthasone à faible dose (Pd)
• +Une étude de phase III (CC-4047-MM-003) et une étude de phase II (CC-4047-MM-002) ont été réalisées pour évaluer l'efficacité et la sécurité de pomalidomide.
• +La phase II
• +L'étude MM-002 a été réalisée chez 221 patients présentant un myélome multiple en rechute et réfractaire, qui étaient réfractaires au dernier traitement de leur myélome et qui avaient reçu le lénalidomide et le bortézomib.
• +Le pomalidomide 4 mg a été administré jusqu'à la progression de la maladie, seul pendant 21 jours d'un cycle de 28 jours ou en association avec de la dexaméthasone (40 mg par semaine, administrés aux jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours).
• +Près de 81% des patients étaient réfractaires au lénalidomide, 74% au bortézomib et 64% aux lénalidomide et bortézomib (selon les critères de l'International Myeloma Working Group (IMWG)).
• +Pour le pomalidomide plus dexaméthasone, la survie médiane sans progression (critère d'évaluation principal) était de 16,6 semaines et pour le pomalidomide en monothérapie, elle était de 10,7 semaines. Le taux de réponse pour le pomalidomide plus dexaméthasone s'élevait à 30,1% contre 9,3% pour le pomalidomide en monothérapie.
• +La phase III
• +L'étude de phase III (MM-003) a comparé le traitement par pomalidomide plus dexaméthasone (Pom+LD-dex) avec une monothérapie par la dexaméthasone (HDdex) chez 455 patients présentant un myélome multiple en rechute et réfractaire qui avaient reçu au moins deux traitements et chez qui tant le lénalidomide que le bortézomib avaient été un échec et dont la maladie avait évolué au cours du dernier traitement.
• +La médiane de SSP (critère d'évaluation principal) dans le bras POM+LDdex était de 15,7 semaines (IC à 95%: 13,0-20,1) et de 8 semaines dans le bras HDdex (IC à 95%: 7,0- 9,0) avec un rapport des risques instantanés (hazard ratio [HR]) de 0,45 (IC à 95%: 0,35-0,59); (p <0,001).
• +Dans le bras pomalidomide la survie globale médiane n'était pas encore obtenu. La différence entre les deux bras de traitement dans la survie globale était statistiquement significative (hazard ratio de 0,53 (IC à 95%: 0,37-0,74); p <0,001).
• +Pharmacocinétique
• -Pomalidomid erreicht eine maximale Plasmakonzentration (Cmax) zwischen 2 und 3 Stunden p.a. und wird nach oraler Einmalgabe zu >70% resorbiert. Die Bioverfügbarkeit ist annähernd dosisproportional. Bei Gabe zusammen mit einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit wird die Bioverfügbarkeit nicht beeinflusst. Pomalidomid kann unabhängig von den Mahlzeiten verabreicht werden.
• +Le pomalidomide atteint une concentration plasmatique maximale (Cmax) en 2 à 3 heures et après administration d'une dose orale unique, son absorption est >70%. La biodisponibilité est à peu près dose-proportionnelle. Sa biodisponibilité n'est pas affectée lorsqu'il est administré avec un repas riche en graisses et en calories. Le pomalidomide peut être administré en dehors des repas.
• -Das Verteilungsvolumen im Steady-State ist 62 bis 138 l. Die Konzentration in der Samenflüssigkeit gesunder Probanden betrug ca. 67% des Plasmaspiegels. Die Proteinbindung ist niedrig.
• -Metabolismus
• -Pomalidomid ist im zirkulierenden Blut die Hauptkomponente (etwa 70% der Plasmaradioaktivität). Es fanden sich keine Metaboliten, die >10% der Gesamtradioaktivität im Plasma ausmachten.
• -Die wichtigsten Stoffwechselwege der ausgeschiedenen Radioaktivität sind Hydroxylierung mit nachfolgender Glukuronidierung sowie Hydrolyse. In vitro wurden CYP1A2 und CYP3A4 als die an der CYP-vermittelten Hydroxylierung von Pomalidomid primär beteiligten Enzyme identifiziert, mit zusätzlichen geringfügigen Beiträgen von CYP2C19 und CYP2D6.
• -Bei 14 gesunden männlichen Probanden, die nach einer oralen Einzeldosis von 4 mg Pomalidomid über einen Zeitraum von 10 Tagen täglich 25 Zigaretten rauchten, kam es zu einem Anstieg der Cmax von Pomalidomid um 14%, während die AUC von Pomalidomid um 32% abnahm, im Vergleich zu 13 gesunden männlichen Freiwilligen, die Nichtraucher waren.
• -Elimination
• -Die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 9,5 Stunden bei gesunden Probanden und etwa 7,5 Stunden bei Patienten mit multiplem Myelom. Die mittlere Gesamtkörper-Clearance (CL/F) beträgt 7-10 l/h.
• -73% der Dosis werden im Urin und 15% mit den Fäzes eliminiert, wobei als Pomalidomid etwa 2% bzw. 8% im Urin bzw. in den Fäzes ausgeschieden werden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Die pharmakokinetischen Parameter waren bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (gemäss Child-Pugh-Kriterien) gering verändert verglichen mit gesunden Probanden. Die durchschnittliche Exposition gegenüber Pomalidomid war bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion verglichen mit gesunden Patienten um 51% erhöht bei einem 90%-Konfidenzintervall [9% bis 110%]. Die durchschnittliche Exposition gegenüber Pomalidomid war bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion im Vergleich zu gesunden Probanden um 58% erhöht bei einem 90%-Konfidenzintervall [13% bis 119%]. Die durchschnittliche Exposition gegenüber Pomalidomid war bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion verglichen mit gesunden Patienten um 72% erhöht bei einem 90%-Konfidenzintervall [24% bis 138%].
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Pharmakokinetische Populationsanalysen haben gezeigt, dass die pharmakokinetischen Parameter von Pomalidomid bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (definiert durch die Kreatinin-Clearance oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR]) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥60 ml/min) keine auffallende Beeinträchtigung aufwiesen. Die durchschnittliche normalisierte AUC-Exposition gegenüber Pomalidomid bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz (eGFR ≥30 bis ≤45 ml/min/1,73 m2) betrug 98,2% mit einem 90%-Konfidenzintervall [77,4% bis 120,6%] im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die durchschnittliche normalisierte AUC-Exposition gegenüber Pomalidomid bei nicht dialysepflichtigen Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl <30 oder eGFR <30 ml/min/1,73 m2) betrug 100,2% mit einem 90%-Konfidenzintervall [79,7% bis 127,0%] im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die durchschnittliche normalisierte AUC-Exposition gegenüber Pomalidomid bei dialysepflichtigen Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl <30 ml/min bei Dialysepflicht) erhöhte sich um 35,8% mit einem 90%-Konfidenzintervall [7,5% bis 70,0%] im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion.
• -Ältere Patienten
• -Bei Patienten im Alter zwischen 61 und 82 Jahren waren die mittleren pharmakokinetischen Parameter von AUC(0-∞) und Cmax im Allgemeinen ähnlich zu denen jüngerer Patienten.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die aktuelle Datenlage bei pädiatrischen Patienten erlaubt keine Empfehlungen für eine Anwendung in dieser Altersgruppe.
• -Präklinische Daten
• -Genotoxizität/Karzinogenität
• -Pomalidomid war in Mutationstests an Bakterien und Säugerzellen nicht mutagen und induzierte in humanen peripheren Blutlymphozyten keine Chromosomenaberrationen und in polychromatischen Erythrozyten im Knochenmark von Ratten, denen Dosen bis zu 2'000 mg/kg/Tag verabreicht wurden, keine Mikrokernbildung. Karzinogenitätsstudien wurden nicht durchgeführt.
• -Fertilität und frühembryonale Entwicklung
• -In einer Studie bei Ratten zur Fertilität und frühembryonalen Entwicklung wurde Pomalidomid männlichen und weiblichen Tieren in Dosierungen von 25, 250 und 1'000 mg/kg/Tag verabreicht. Die Uterusuntersuchung am 13. Trächtigkeitstag ergab für alle Dosisstufen eine Abnahme der mittleren Anzahl überlebensfähiger Embryonen sowie vermehrte Postimplantationsverluste. Daher war das NOAEL für diese beobachteten Effekte <25 mg/kg/Tag (AUC24h – 39'960 ng·h/ml; 99-fach höhere Exposition bei der niedrigsten getesteten Dosis im Verhältnis zu einer 4-mg-Dosis). Wenn behandelte Männchen in dieser Studie mit unbehandelten Weibchen gepaart wurden, waren alle uterinen Parameter mit den Kontrollen vergleichbar. Auf der Grundlage dieser Resultate wurden die beobachteten Effekte der Behandlung der weiblichen Tiere zugeschrieben.
• -Embryo-fetale Entwicklung
• -Pomalidomid erwies sich sowohl bei Ratten als auch bei Kaninchen als teratogen, wenn es während der Phase der Hauptorganogenese verabreicht wurde. In der Studie zur embryo-fetalen Entwicklungstoxizität bei Ratten wurden in allen Dosisstufen (25, 250 und 1'000 mg/kg/Tag) Missbildungen oder Fehlen der Harnblase, Fehlen der Schilddrüse sowie Fusion und Fehlausrichtung lumbaler und thorakaler Wirbelelemente (Wirbelkörper- und/oder Neuralbögen) beobachtet. In dieser Studie wurde keine maternale Toxizität beobachtet. Daher betrug das maternale NOAEL 1'000 mg/kg/Tag und das NOAEL für Entwicklungstoxizität <25 mg/kg/Tag (AUC24h = 34'340 ng·h/ml am 17. Trächtigkeitstag; 85-fach höhere Exposition bei der niedrigsten getesteten Dosis im Verhältnis zur klinischen Dosis von 4 mg). Bei Kaninchen rief Pomalidomid in Dosierungen von 10 bis 250 mg/kg embryo-fetale Entwicklungsmissbildungen hervor. Bei allen Dosisstufen wurden vermehrt Herzanomalien beobachtet, wobei die Zunahme bei 250 mg/kg/Tag signifikant war. Bei 100 und 250 mg/kg/Tag fanden sich geringfügige Zunahmen der Postimplantationsverluste und geringfügige Abnahmen der fetalen Geburtsgewichte. Bei 250 mg/kg/Tag umfassten die fetalen Missbildungen Gliedmassenanomalien (geknickte und/oder rotierte Vorder- und/oder Hinterläufe, loser oder fehlender Digitus) und damit assoziierte Skelettfehlbildungen (nicht ossifiziertes Os metacarpale, Fehlausrichtung von Phalanx und Os metacarpale, fehlender Digitus, nicht ossifizierte Phalanx und kurze nicht ossifizierte oder geknickte Tibia); mässiggradige Dilatation des Lateralventrikels des Gehirns; Lageanomalie der A. subclavia dextra; fehlender Lungenmittellappen; tief liegende Niere; veränderte Lebermorphologie; unvollständig oder nicht ossifiziertes Becken; erhöhter Durchschnittswert überzähliger thorakaler Rippen und verminderter Durchschnittswert ossifizierter Ossa tarsalia. Eine geringfügige Verminderung der maternalen Körpergewichtszunahme, eine signifikante Reduktion der Triglyzeride und eine signifikante Abnahme der absoluten und relativen Milzgewichte wurden bei 100 und 250 mg/kg/Tag beobachtet. Das maternale NOAEL betrug 10 mg/kg/Tag, das NOAEL für die Entwicklung war <10 mg/kg/Tag (AUC24h = 418 ng·h/ml am 19. Trächtigkeitstag; 1-fache klinische Exposition bei der Dosis 4 mg).
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30°C lagern. In der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Wie bei den Zytostatika ist auch bei der Handhabung und Entsorgung von Pomalidomid Zentiva besondere Vorsicht geboten (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).
• -Medizinisches Fachpersonal und Pflegekräfte, welche Pomalidomid handhaben, sollen Schutzhandschuhe tragen.
• -Die Hartkapseln dürfen weder geöffnet noch zerstossen werden. Falls Pomalidomid-Pulver mit der Haut in Kontakt kommt, ist die Haut sofort und gründlich mit Wasser und Seife zu waschen. Falls Pomalidomid mit Schleimhäuten in Kontakt kommt, ist gründlich mit Wasser zu spülen.
• -Zulassungsnummer
• +Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 62 à 138 litres. La concentration dans le sperme de volontaires sains s'élevait à environ 67% de la concentration plasmatique. La liaison aux protéines est faible.
• +Métabolisme
• +Le pomalidomide est le principal composant retrouvé dans la circulation sanguine (environ 70% de la radioactivité plasmatique). Aucun métabolite n'est présent à une concentration supérieure à 10% de la radioactivité totale dans le plasma.
• +Les principales voies métaboliques de la radioactivité excrétée sont une hydroxylation suivie d'une glucuroconjugaison ainsi que d'une hydrolyse. In vitro, le CYP1A2 et le CYP3A4 ont été identifiés comme les principales enzymes impliquées dans l'hydroxylation du pomalidomide induite par le CYP, avec des contributions supplémentaires minimes du CYP2C19 et du CYP2D6.
• +La Cmax du pomalidomide avait augmenté de 14% tandis que l'ASC du pomalidomide avait diminué de 32% chez 14 volontaires sains de sexe masculin qui, après une dose orale unique de 4 mg de pomalidomide, avaient fumé 25 cigarettes par jour pendant une période de 10 jours, par rapport à 13 volontaires sains de sexe masculin non-fumeurs.
• +Élimination
• +La demi-vie plasmatique du pomalidomide est d'environ 9,5 heures chez les volontaires sains et d'environ 7,5 heures chez les patients atteints d'un myélome multiple. La clairance corporelle totale (Cl/F) moyenne est d'environ 7 à 10 l/heure.
• +73% de la dose sont éliminés dans les urines et 15% dans les fèces, environ 2% et 8% étant éliminés sous forme de pomalidomide dans les urines et les fèces.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Les paramètres pharmacocinétiques sont légèrement modifiés chez les patients présentant une insuffisance hépatique (définie selon les critères de Child-Pugh) par rapport aux volontaires sains. Par rapport aux volontaires sains, l'exposition moyenne au pomalidomide est augmentée de 51% (intervalle de confiance à 90% [9% à 110%] ) chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, de 58% (intervalle de confiance à 90% [13% à 119%]) chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et de 72% (intervalle de confiance à 90%, [24% à 138%]) chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Les analyses pharmacocinétiques de population ont montré que les paramètres pharmacocinétiques du pomalidomide n'étaient pas significativement modifiés chez les patients présentant une insuffisance rénale (définie par la clairance de la créatinine ou le débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe]) par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale (ClCr ≥60 ml/minute). L'exposition systémique (ASC) normalisée moyenne au pomalidomide était de 98,2% avec un intervalle de confiance à 90% [77,4% à 120,6%] chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (DFGe ≥30 et ≤45 ml/minute/1,73 m2) par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. L'exposition systémique (ASC) normalisée moyenne au pomalidomide était de 100,2% avec un intervalle de confiance à 90% [79,7% à 127,0%] chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ne nécessitant pas de dialyse (ClCr <30 ml/minute ou DFGe <30 ml/minute/1,73 m2) par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. L'exposition systémique (ASC) normalisée moyenne au pomalidomide était augmentée de 35,8% avec un IC à 90% [7,5% à 70,0%] chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère nécessitant des dialyses (ClCr <30 ml/minute nécessitant des dialyses) par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale.
• +Patients âgés
• +Chez des patients âgés de 61 à 82 ans, les paramètres pharmacocinétiques moyens de l'ASC(0-∞) et de la Cmax étaient en général similaires à ceux de patients plus jeunes.
• +Enfants et adolescents
• +Les données actuelles chez les patients pédiatriques ne permettent pas de fournir des recommandations d’utilisation dans cette tranche d’âge.
• +Données précliniques
• +Génotoxicité/carcinogénicité
• +Le pomalidomide n'a pas montré d'effets mutagènes dans les tests de mutation sur cellules bactériennes et cellules de mammifères et n'a pas induit d'aberrations chromosomiques dans des lymphocytes de sang périphérique humains ni de formation de micronoyaux dans les érythrocytes polychromatiques dans la moelle osseuse de rats ayant reçu des doses allant jusqu'à 2'000 mg/kg/jour. Il n'a pas été réalisé d'études de cancérogenèse.
• +Fertilité et développement embryonnaire précoce
• +Dans une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez le rat, le pomalidomide a été administré chez les mâles et les femelles aux doses de 25, 250 et 1'000 mg/kg/jour. L'examen de l'utérus le 13e jour de gestation a montré une diminution du nombre moyen d'embryons viables et une augmentation des pertes post-implantatoires à toutes les doses. Par conséquent, la DSENO pour ces effets était inférieure à 25 mg/kg/jour (ASC24h: 39'960 ng·h/ml; exposition 99 fois supérieure comparativement à la dose clinique la plus faible testée de 4 mg). Lorsque les mâles traités dans cette étude ont été accouplés avec les femelles non traitées, tous les paramètres utérins ont été comparables à ceux des témoins. Sur la base de ces résultats, les effets observés ont été imputés au traitement des femelles.
• +Développement embryonnaire et fÅ“tal
• +Chez le rat et le lapin, le pomalidomide s'est avéré tératogène lorsqu'il a été administré pendant la phase d'organogenèse majeure. Dans l'étude de toxicité sur le développement embryofÅ“tal chez le rat, des malformations ou une absence de vessie, absence de thyroïde et fusion et défaut d'alignement des vertèbres thoraciques et lombaires (corps vertébraux et/ou arcs neuraux) ont été observées à toutes les doses (25, 250 et 1'000 mg/kg/jour). Il n'a pas été mis en évidence de toxicité maternelle dans cette étude. Par conséquent, la DSENO maternelle a été de 1'000 mg/kg/jour et la DSENO en termes de toxicité sur le développement a été <25 mg/kg/jour (l'ASC24h était de 34'340 ng·h/ml le 17e jour de gestation à cette dose la plus faible testée et le rapport d'exposition était de 85 comparativement à une dose clinique de 4 mg). Chez le lapin, le pomalidomide administré à des doses allant de 10 à 250 mg/kg a induit des malformations embryonnaires et fÅ“tales. Une augmentation des anomalies cardiaques a été observée à toutes les doses, avec une incidence significativement plus élevée à la dose de 250 mg/kg/jour. Aux doses de 100 et 250 mg/kg/jour, on a observé une légère augmentation des pertes post-implantatoires et une légère baisse du poids fÅ“tal à la naissance. A la dose de 250 mg/kg/jour, les malformations fÅ“tales consistaient en anomalies des membres (flexion et/ou rotation des membres antérieurs et/ou postérieurs, doigts non attachés ou absents) et malformations osseuses associées (absence d'ossification métacarpienne, défaut d'alignement des phalanges et métacarpes, doigt absent, absence d'ossification des phalanges et tibia court non ossifié ou courbé); dilatation modérée du ventricule latéral du cerveau; position anormale de l'artère sous-clavière droite; absence du lobe intermédiaire du poumon; implantation basse des reins; modifications de la morphologie hépatique; ossification absente ou incomplète du pelvis; augmentation du nombre moyen de côtes thoraciques surnuméraires et diminution du nombre moyen de tarses ossifiés. Une faible réduction de la prise de poids des mères, une diminution significative des triglycérides et une diminution significative des poids absolu et relatif de la rate ont été observées aux doses de 100 et 250 mg/kg/jour. La DSENO maternelle a été de 10 mg/kg/jour et la DSENO sur le développement a été inférieure 10 mg/kg/jour (l'ASC24h était de 418 ng·h/ml le 19e jour de gestation à cette dose la plus faible testée, soit une valeur similaire à celle obtenue avec une dose clinique de 4 mg).
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C. Conserver dans l'emballage d'origine et tenir hors de la portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Comme c'est le cas pour les cytostatiques, la manipulation et l'élimination d'Pomalidomid Zentiva nécessitent une prudence particulière (voir également la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les professionnels de santé et les aidants qui manipulent le pomalidomide, doivent porter des gants de protection.
• +Les gélules ne doivent pas être ouvertes ou écrasées. Si la poudre de pomalidomide entre en contact avec la peau, laver immédiatement et abondamment la peau au savon et à l'eau. En cas de contact avec les muqueuses, rincer abondamment à l'eau.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Pomalidomid Zentiva 1 mg: Packungen zu 14 oder 21 Hartkapseln (A)
• -Pomalidomid Zentiva 2 mg: Packungen zu 14 oder 21 Hartkapseln (A)
• -Pomalidomid Zentiva 3 mg: Packungen zu 14 oder 21 Hartkapseln (A)
• -Pomalidomid Zentiva 4 mg: Packungen zu 14 oder 21 Hartkapseln (A)
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Pomalidomid Zentiva 1 mg: emballages de 14 ou 21 gélules (A)
• +Pomalidomid Zentiva 2 mg: emballages de 14 ou 21 gélules (A)
• +Pomalidomid Zentiva 3 mg: emballages de 14 ou 21 gélules (A)
• +Pomalidomid Zentiva 4 mg: emballages de 14 ou 21 gélules (A)
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Februar 2023
• +Mise à jour de l’information
• +Février 2023