• -Poudre: mannitol (E421), saccharose, L-histidine, acide chlorhydrique dilué (pour l’ajustement du pH) et polysorbate 20 (le polysorbate 20 est fabriqué avec du maïs génétiquement modifié).
• +Poudre: mannitol (E421), saccharose, L-histidine, acide chlorhydrique dilué (pour l'ajustement du pH) et polysorbate 20 (le polysorbate 20 est fabriqué avec du maïs génétiquement modifié).
• -Adultes :
• -Nplate est indiqué chez les patients adultes présentant une thrombopénie immunologique primaire (PTI), réfractaire aux autres traitements (par exemple corticoïdes, immunoglobulines ; voir rubriques «Posologie/Mode d’emploi» et «Efficacité clinique»).
• -Enfants et adolescents :
• -Nplate est indiqué chez les patients pédiatriques âgés de un an et plus présentant une thrombopénie immunologique primaire (PTI) chronique, réfractaire aux autres traitements (par exemple corticoïdes, immunoglobulines ; voir rubriques «Posologie/Mode d’emploi» et «Efficacité clinique»).
• +Adultes:
• +Nplate est indiqué chez les patients adultes présentant une thrombopénie immunologique primaire (PTI), réfractaire aux autres traitements (par exemple corticoïdes, immunoglobulines; voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Efficacité clinique»).
• +Enfants et adolescents:
• +Nplate est indiqué chez les patients pédiatriques âgés de un an et plus présentant une thrombopénie immunologique primaire (PTI) chronique, réfractaire aux autres traitements (par exemple corticoïdes, immunoglobulines; voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Efficacité clinique»).
• -Des instructions pour la reconstitution de Nplate avant l’utilisation sont fournies sous «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation».
• -Afin d’assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• -Des erreurs médicamenteuses, incluant des surdosages et des sousdosages, ont été rapportées chez des patients recevant Nplate. Ces erreurs peuvent entraîner des événements thromboemboliques ou des hémorragies. Suivre scrupuleusement les instructions d’emploi lors du calcul de la dose, de la reconstitution avec le volume correct d’eau stérile et du prélèvement du volume à administrer. Chez certains patients pédiatriques, le dosage précis nécessite une étape de dilution supplémentaire après la reconstitution. La numération plaquettaire doit être étroitement surveillée (voir «Mises en garde et précautions» et «Surdosage»).
• -La posologie initiale recommandée pour Nplate est de 1 microgramme (mcg)/kg de poids corporel, à raison d’une injection souscutanée par semaine. La dose doit être ajustée conformément au tableau ci-dessous, de manière à atteindre et maintenir un taux de plaquettes supérieur à 50 × 109/l. La dose maximale ne doit pas dépasser 10 microgrammes (mcg)/kg.
• -Les ajustements posologiques doivent se faire sur la base de contrôles hebdomadaires du taux de plaquettes, jusqu’à ce que le taux recommandé soit atteint et stabilisé. Ensuite, le taux de plaquettes doit être évalué au moins une fois par mois et la posologie ajustée conformément au tableau pour l’ajustement posologique chez l’adulte (tableau 1) ou au tableau pour l’ajustement posologique chez le patient pédiatrique (tableau 2), de façon à maintenir le taux de plaquettes au niveau recommandé. Voir tableaux 1 et 2 ci-dessous pour l’ajustement posologique et la surveillance.
• +Des instructions pour la reconstitution de Nplate avant l'utilisation sont fournies sous «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation».
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Des erreurs médicamenteuses, incluant des surdosages et des sousdosages, ont été rapportées chez des patients recevant Nplate. Ces erreurs peuvent entraîner des événements thromboemboliques ou des hémorragies. Suivre scrupuleusement les instructions d'emploi lors du calcul de la dose, de la reconstitution avec le volume correct d'eau stérile et du prélèvement du volume à administrer. Chez certains patients pédiatriques, le dosage précis nécessite une étape de dilution supplémentaire après la reconstitution. La numération plaquettaire doit être étroitement surveillée (voir «Mises en garde et précautions» et «Surdosage»).
• +La posologie initiale recommandée pour Nplate est de 1 microgramme (mcg)/kg de poids corporel, à raison d'une injection souscutanée par semaine. La dose doit être ajustée conformément au tableau ci-dessous, de manière à atteindre et maintenir un taux de plaquettes supérieur à 50 × 109/l. La dose maximale ne doit pas dépasser 10 microgrammes (mcg)/kg.
• +Les ajustements posologiques doivent se faire sur la base de contrôles hebdomadaires du taux de plaquettes, jusqu'à ce que le taux recommandé soit atteint et stabilisé. Ensuite, le taux de plaquettes doit être évalué au moins une fois par mois et la posologie ajustée conformément au tableau pour l'ajustement posologique chez l'adulte (tableau 1) ou au tableau pour l'ajustement posologique chez le patient pédiatrique (tableau 2), de façon à maintenir le taux de plaquettes au niveau recommandé. Voir tableaux 1 et 2 ci-dessous pour l'ajustement posologique et la surveillance.
• -Tableau 1: Directives pour l’ajustement posologique chez l’adulte en fonction du taux de plaquettes
• +Tableau 1: Directives pour l'ajustement posologique chez l'adulte en fonction du taux de plaquettes
• -> 200 à 400 Diminuer la dose par paliers de 1 mcg/kg - selon l’appréciation du médecin traitant - de façon à maintenir un taux de plaquettes recommandé compris entre 50 et 200 × 109/l. toutes les 2 semaines
• -> 400 Ne pas administrer, renoncer à la dose prévue. Le taux de plaquettes doit être contrôlé au moins une fois par semaine, afin de suivre son évolution. Reprendre le traitement hebdomadaire après avoir réduit la posologie antérieure de 1 mcg/kg tout en veillant à ce que le taux de plaquettes reste supérieur à 50 × 109/l. Dans les études cliniques, le traitement était repris au dosage antérieur lorsque le taux de plaquettes redevenait inférieur à 200 × 109/l. Il convient toutefois de tenir compte du fait que la plupart du temps, l’effet thérapeutique de Nplate ne se manifeste qu’au bout d’une à deux semaines et que le taux de plaquettes est susceptible de baisser rapidement. 1× par semaine
• -En cas de baisse du taux de plaquettes après l’interruption du traitement, ce dernier doit être repris à la dernière dose de Nplate utilisée. Dans les études contrôlées contre placebo, les doses hebdomadaires les plus fréquentes étaient comprises entre 2 et 7 mcg/kg chez les patients splénectomisés (25e au 75e percentile; médiane de 3 mcg/kg) et entre 1 et 3 mcg/kg (25e au 75e percentile ; médiane de 2 mcg/kg) chez les patients non splénectomisés.
• +> 200 à 400 Diminuer la dose par paliers de 1 mcg/kg - selon l'appréciation du médecin traitant - de façon à maintenir un taux de plaquettes recommandé compris entre 50 et 200 × 109/l. toutes les 2 semaines
• +> 400 Ne pas administrer, renoncer à la dose prévue. Le taux de plaquettes doit être contrôlé au moins une fois par semaine, afin de suivre son évolution. Reprendre le traitement hebdomadaire après avoir réduit la posologie antérieure de 1 mcg/kg tout en veillant à ce que le taux de plaquettes reste supérieur à 50 × 109/l. Dans les études cliniques, le traitement était repris au dosage antérieur lorsque le taux de plaquettes redevenait inférieur à 200 × 109/l. Il convient toutefois de tenir compte du fait que la plupart du temps, l'effet thérapeutique de Nplate ne se manifeste qu'au bout d'une à deux semaines et que le taux de plaquettes est susceptible de baisser rapidement. 1× par semaine
• +En cas de baisse du taux de plaquettes après l'interruption du traitement, ce dernier doit être repris à la dernière dose de Nplate utilisée. Dans les études contrôlées contre placebo, les doses hebdomadaires les plus fréquentes étaient comprises entre 2 et 7 mcg/kg chez les patients splénectomisés (25e au 75e percentile; médiane de 3 mcg/kg) et entre 1 et 3 mcg/kg (25e au 75e percentile; médiane de 2 mcg/kg) chez les patients non splénectomisés.
• -Tableau 2: Directives pour l’ajustement posologique chez le patient pédiatrique en fonction du taux de plaquettes
• +Tableau 2: Directives pour l'ajustement posologique chez le patient pédiatrique en fonction du taux de plaquettes
• -≥ 400 Ne pas administrer, renoncer à la dose prévue. Reprendre le traitement lorsqu’un taux de plaquettes < 200 × 109/l est atteint. ·Une diminution de la dose de 1 mcg/kg au moment de la prochaine dose prévue doit être envisagée. ·Un maintien de la dose de romiplostim doit être envisagé lorsque l’augmentation du taux de plaquettes est à imputer au début du traitement ou à une augmentation posologique d’un médicament concomitant destiné au traitement du PTI. 1× par semaine
• +≥400 Ne pas administrer, renoncer à la dose prévue. Reprendre le traitement lorsqu'un taux de plaquettes < 200 × 109/l est atteint. ·Une diminution de la dose de 1 mcg/kg au moment de la prochaine dose prévue doit être envisagée. ·Un maintien de la dose de romiplostim doit être envisagé lorsque l'augmentation du taux de plaquettes est à imputer au début du traitement ou à une augmentation posologique d'un médicament concomitant destiné au traitement du PTI. 1× par semaine
• -Dose individuelle du patient (mcg) Dose individuelle du patient (mcg) = poids (kg) × dose en mcg/kg. La dose initiale doit toujours être calculée sur la base du poids corporel effectif au début du traitement. · Chez l’adulte, les ajustements posologiques futurs se basent uniquement sur des changements des taux de plaquettes. · Chez le patient pédiatrique, les ajustements posologiques futurs se basent sur des changements des taux de plaquettes et sur des changements du poids corporel. Il est recommandé de revérifier le poids corporel toutes les 12 semaines.
• -Avec une dose individuelle du patient ≥ 23 mcg Reconstituer le médicament lyophilisé (voir «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation»). On obtient une concentration de 500 mcg/ml. Volume à administrer (ml) = dose individuelle du patient (mcg) / 500 mcg/ml (arrondir le volume à la hausse ou à la baisse au centième de ml).
• -Avec une dose individuelle du patient < 23 mcg Pour garantir le dosage précis, une dilution est nécessaire. Reconstituer le médicament lyophilisé et le diluer ensuite comme décrit sous «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation». On obtient une concentration de 125 mcg/ml. Volume à administrer (ml) = dose individuelle du patient (mcg) / 125 mcg/ml (arrondir le volume à la hausse ou à la baisse au centième de ml).
• -Exemple Un patient de 10 kg commence par 1 mcg/kg de romiplostim. Dose individuelle du patient (mcg) = 10 kg × 1 mcg/kg = 10 mcg. Comme la dose est < 23 mcg, une dilution est nécessaire pour garantir un dosage précis. Reconstituer le médicament lyophilisé et le diluer ensuite comme décrit sous «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation». On obtient une concentration de 125 mcg/ml. Volume à administrer (ml) = 10 mcg/125 mcg/ml = 0,08 ml.
• +Dose individuelle du patient (mcg) Dose individuelle du patient (mcg) = poids (kg) × dose en mcg/kg. La dose initiale doit toujours être calculée sur la base du poids corporel effectif au début du traitement. ·Chez l'adulte, les ajustements posologiques futurs se basent uniquement sur des changements des taux de plaquettes. ·Chez le patient pédiatrique, les ajustements posologiques futurs se basent sur des changements des taux de plaquettes et sur des changements du poids corporel. Il est recommandé de revérifier le poids corporel toutes les 12 semaines.
• +Avec une dose individuelle du patient ≥23 mcg Reconstituer le médicament lyophilisé (voir «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation»). On obtient une concentration de 500 mcg/ml. Volume à administrer (ml) = dose individuelle du patient (mcg) / 500 mcg/ml (arrondir le volume à la hausse ou à la baisse au centième de ml).
• +Avec une dose individuelle du patient < 23 mcg Pour garantir le dosage précis, une dilution est nécessaire. Reconstituer le médicament lyophilisé et le diluer ensuite comme décrit sous «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation». On obtient une concentration de 125 mcg/ml. Volume à administrer (ml) = dose individuelle du patient (mcg) / 125 mcg/ml (arrondir le volume à la hausse ou à la baisse au centième de ml).
• +Exemple Un patient de 10 kg commence par 1 mcg/kg de romiplostim. Dose individuelle du patient (mcg) = 10 kg × 1 mcg/kg = 10 mcg. Comme la dose est < 23 mcg, une dilution est nécessaire pour garantir un dosage précis. Reconstituer le médicament lyophilisé et le diluer ensuite comme décrit sous «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation». On obtient une concentration de 125 mcg/ml. Volume à administrer (ml) = 10 mcg/125 mcg/ml = 0,08 ml.
• -Il faut s’attendre à la réapparition d’une thrombopénie après une interruption du traitement (voir «Mises en garde et précautions»). Les patients doivent bénéficier d’un suivi clinique régulier par leur médecin traitant; c’est à ce dernier qu’il revient de décider au cas par cas de la poursuite du traitement et une évaluation relative à une splénectomie devra être réalisée chez les patients non-splénectomisés.
• +Il faut s'attendre à la réapparition d'une thrombopénie après une interruption du traitement (voir «Mises en garde et précautions»). Les patients doivent bénéficier d'un suivi clinique régulier par leur médecin traitant; c'est à ce dernier qu'il revient de décider au cas par cas de la poursuite du traitement et une évaluation relative à une splénectomie devra être réalisée chez les patients non-splénectomisés.
• -Le traitement par Nplate doit être interrompu si, après 4 semaines de traitement à la posologie hebdomadaire maximale de 10 mcg/kg, le taux de plaquettes n’a pas atteint au moins 20 × 109/l.
• +Le traitement par Nplate doit être interrompu si, après 4 semaines de traitement à la posologie hebdomadaire maximale de 10 mcg/kg, le taux de plaquettes n'a pas atteint au moins 20 × 109/l.
• -Le romiplostim ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (score de Child-Pugh ≥ 7), sauf si le bénéfice attendu d’un traitement de la thrombocytopénie par des agonistes de la TPO l’emporte sur le risque connu de thrombose de la veine porte chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir «Effets indésirables»).
• -Si l’utilisation du romiplostim est jugée nécessaire, le taux de plaquettes doit être étroitement surveillé afin de minimiser le risque de complications thromboemboliques.
• +Le romiplostim ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (score de Child-Pugh ≥7), sauf si le bénéfice attendu d'un traitement de la thrombocytopénie par des agonistes de la TPO l'emporte sur le risque connu de thrombose de la veine porte chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir «Effets indésirables»).
• +Si l'utilisation du romiplostim est jugée nécessaire, le taux de plaquettes doit être étroitement surveillé afin de minimiser le risque de complications thromboemboliques.
• -Aucune étude n’a été effectuée à ce sujet.
• -Patients âgés (≥ 65 ans)
• -Aucune différence significative en termes d’efficacité ou de sécurité d’emploi n’a été observée entre les patients < 65 ans et les patients ≥ 65 ans (voir «Propriétés/Effets»). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez le patient âgé.
• +Aucune étude n'a été effectuée à ce sujet.
• +Patients âgés (≥65 ans)
• +Aucune différence significative en termes d'efficacité ou de sécurité d'emploi n'a été observée entre les patients < 65 ans et les patients ≥65 ans (voir «Propriétés/Effets»). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez le patient âgé.
• -Il n’y a pas d’utilisation pertinente de romiplostim chez les patients pédiatriques atteints de PTI chronique âgés de moins d’un an.
• +Il n'y a pas d'utilisation pertinente de romiplostim chez les patients pédiatriques atteints de PTI chronique âgés de moins d'un an.
• -Hypersensibilité connue à la substance active, à l’un des excipients entrant dans la composition ou aux protéines dérivées d’E. coli.
• +Hypersensibilité connue à la substance active, à l'un des excipients entrant dans la composition ou aux protéines dérivées d'E. coli.
• -Les mises en garde et précautions d’emploi suivantes concernent des risques identifiés ou représentent, en théorie, de potentiels effets de classe des agonistes du récepteur de la TPO.
• +Les mises en garde et précautions d'emploi suivantes concernent des risques identifiés ou représentent, en théorie, de potentiels effets de classe des agonistes du récepteur de la TPO.
• -L’utilisation de Nplate accroît le risque de développement ou de progression d’un dépôt de fibres de réticuline dans la moelle osseuse. Dans les études cliniques, sur un total de 271 patients, 4 ont dû interrompre le traitement par Nplate en raison de dépôts de réticuline dans la moelle osseuse. Les biopsies de moelle osseuse de 6 autres patients ont également révélé des dépôts de réticuline. Les 10 patients ayant développé des dépôts de réticuline dans la moelle osseuse avaient reçu une dose de Nplate ≥ 5 mcg/kg, 6 avaient été traités par des doses ≥ 10 mcg/kg. Aucune évolution vers une fibrose de la moelle osseuse avec cytopénie n’a été observée dans les études cliniques contrôlées. Dans l’étude d’extension, 1 patient atteint de PTI et d’anémie hémolytique a développé sous Nplate une fibrose de la moelle osseuse avec synthèse accrue de collagène. Les études cliniques n’ont pas permis d’exclure le risque de fibrose de la moelle osseuse avec cytopénie.
• -Dans une étude ouverte visant à étudier les modifications concernant la réticuline et le collagène dans la moelle osseuse, 1,5 % des patients (2 sur 132) ont développé du collagène évaluable avec une coloration trichromique de la moelle osseuse. La dose moyenne hebdomadaire de romiplostim chez ces deux personnes était de 7,8 et de 9,7 mcg/kg. Aucun collagène n’a pu être mis en évidence chez le patient soumis à un nouveau test douze semaines après l’arrêt du traitement par romiplostim. Chez 6,9 % (9 sur 131) des patients, on a observé une progression de la formation de réticuline de 2 stades ou davantage ou une augmentation du collagène au stade 4. La médiane de la dose moyenne hebdomadaire de romiplostim chez ces 9 patients était de 7,7 mcg/kg (intervalle de 3,0 à 9,7).
• -Une analyse précise du sang périphérique par frottis doit être effectuée avant le début du traitement par Nplate, afin de disposer d’une référence initiale permettant de suivre les modifications de la morphologie cellulaire. Une fois qu’une dose stable de Nplate a pu être déterminée, il convient de pratiquer une fois par mois un frottis de sang périphérique et un hémogramme complet («complete blood count», CBC), à la recherche de nouvelles anomalies morphologiques ou de leur progression (par ex. dacryocytes, érythrocytes nucléés, leucocytes immatures) et d’une cytopénie. Si le patient développe de nouvelles anomalies ou une cytopénie ou si les anomalies morphologiques existantes progressent, l’administration de Nplate doit être interrompue et une biopsie de la moelle osseuse, (y compris coloration à la recherche d’une fibrose) doit être envisagée.
• -Aggravation de la thrombopénie après l’arrêt du traitement par Nplate
• -L’arrêt du traitement par Nplate peut aggraver une thrombopénie déjà existante avant le début du traitement (cela peut se produire chez les adultes et chez les enfants). Un risque hémorragique élevé peut persister, en particulier si le traitement par Nplate est interrompu alors qu’un traitement anticoagulant ou antiagrégant plaquettaire est en cours. Dans des études cliniques menées chez des patients atteints de PTI, l’arrêt de Nplate a aggravé la thrombopénie chez 4 patients sur 57 par rapport à la situation avant le traitement avec Nplate. L’aggravation de la thrombopénie était réversible en l’espace de 14 jours. Après l’arrêt de Nplate, il faut réaliser chaque semaine un hémogramme complet (avec numération plaquettaire) pendant au moins 2 semaines. En outre, l’aggravation de la thrombopénie doit faire l'objet d'un autre traitement, conformément aux directives thérapeutiques actuelles.
• +L'utilisation de Nplate accroît le risque de développement ou de progression d'un dépôt de fibres de réticuline dans la moelle osseuse. Dans les études cliniques, sur un total de 271 patients, 4 ont dû interrompre le traitement par Nplate en raison de dépôts de réticuline dans la moelle osseuse. Les biopsies de moelle osseuse de 6 autres patients ont également révélé des dépôts de réticuline. Les 10 patients ayant développé des dépôts de réticuline dans la moelle osseuse avaient reçu une dose de Nplate ≥5 mcg/kg, 6 avaient été traités par des doses ≥10 mcg/kg. Aucune évolution vers une fibrose de la moelle osseuse avec cytopénie n'a été observée dans les études cliniques contrôlées. Dans l'étude d'extension, 1 patient atteint de PTI et d'anémie hémolytique a développé sous Nplate une fibrose de la moelle osseuse avec synthèse accrue de collagène. Les études cliniques n'ont pas permis d'exclure le risque de fibrose de la moelle osseuse avec cytopénie.
• +Dans une étude ouverte visant à étudier les modifications concernant la réticuline et le collagène dans la moelle osseuse, 1,5 % des patients (2 sur 132) ont développé du collagène évaluable avec une coloration trichromique de la moelle osseuse. La dose moyenne hebdomadaire de romiplostim chez ces deux personnes était de 7,8 et de 9,7 mcg/kg. Aucun collagène n'a pu être mis en évidence chez le patient soumis à un nouveau test douze semaines après l'arrêt du traitement par romiplostim. Chez 6,9 % (9 sur 131) des patients, on a observé une progression de la formation de réticuline de 2 stades ou davantage ou une augmentation du collagène au stade 4. La médiane de la dose moyenne hebdomadaire de romiplostim chez ces 9 patients était de 7,7 mcg/kg (intervalle de 3,0 à 9,7).
• +Une analyse précise du sang périphérique par frottis doit être effectuée avant le début du traitement par Nplate, afin de disposer d'une référence initiale permettant de suivre les modifications de la morphologie cellulaire. Une fois qu'une dose stable de Nplate a pu être déterminée, il convient de pratiquer une fois par mois un frottis de sang périphérique et un hémogramme complet («complete blood count», CBC), à la recherche de nouvelles anomalies morphologiques ou de leur progression (par ex. dacryocytes, érythrocytes nucléés, leucocytes immatures) et d'une cytopénie. Si le patient développe de nouvelles anomalies ou une cytopénie ou si les anomalies morphologiques existantes progressent, l'administration de Nplate doit être interrompue et une biopsie de la moelle osseuse, (y compris coloration à la recherche d'une fibrose) doit être envisagée.
• +Aggravation de la thrombopénie après l'arrêt du traitement par Nplate
• +L'arrêt du traitement par Nplate peut aggraver une thrombopénie déjà existante avant le début du traitement (cela peut se produire chez les adultes et chez les enfants). Un risque hémorragique élevé peut persister, en particulier si le traitement par Nplate est interrompu alors qu'un traitement anticoagulant ou antiagrégant plaquettaire est en cours. Dans des études cliniques menées chez des patients atteints de PTI, l'arrêt de Nplate a aggravé la thrombopénie chez 4 patients sur 57 par rapport à la situation avant le traitement avec Nplate. L'aggravation de la thrombopénie était réversible en l'espace de 14 jours. Après l'arrêt de Nplate, il faut réaliser chaque semaine un hémogramme complet (avec numération plaquettaire) pendant au moins 2 semaines. En outre, l'aggravation de la thrombopénie doit faire l'objet d'un autre traitement, conformément aux directives thérapeutiques actuelles.
• -Une élévation excessive du taux de plaquettes expose à un risque de complications thrombotiques/thromboemboliques. Une posologie trop élevée de Nplate ou une erreur de traitement conduisant à des surdoses de Nplate peut accroître le taux de plaquettes à des valeurs telles qu’elles entraînent des complications thrombotiques/thromboemboliques. L’incidence des événements thrombotiques/thromboemboliques observée dans les groupes contrôle (placebo ou traitement de référence) était comparable dans les études cliniques menées avec Nplate. Aucune relation entre ces événements et un taux de plaquettes accru n’a été établie. Pour réduire au maximum le risque de telles complications, les directives relatives à l’ajustement posologique doivent être suivies de manière à atteindre et maintenir un taux de plaquettes ≥ 50 × 109/l. Nplate ne doit pas être utilisé pour normaliser le taux de plaquettes (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Une attention toute particulière doit être accordée aux patients présentant un risque élevé de thromboembolie en raison de facteurs héréditaires (par exemple facteur V de Leiden) ou acquis (par exemple déficience d’ATIII, syndrome antiphospholipidique) ainsi qu’aux patients d’âge avancé et en cas d’intervention chirurgicale, de périodes prolongées d’immobilisation, de tumeurs malignes, de traitements contraceptifs ou hormono-substitutifs, concomitants d’obésité et de tabagisme.
• -Des cas d’événements thromboemboliques, incluant des thromboses de la veine porte, ont été rapportés chez des patients atteints de maladie hépatique chronique traités par romiplostim. Le romiplostim doit être utilisé avec précaution chez ces patients (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Surdosage»).
• +Une élévation excessive du taux de plaquettes expose à un risque de complications thrombotiques/thromboemboliques. Une posologie trop élevée de Nplate ou une erreur de traitement conduisant à des surdoses de Nplate peut accroître le taux de plaquettes à des valeurs telles qu'elles entraînent des complications thrombotiques/thromboemboliques.
• +Des événements thrombotiques/thromboemboliques, incluant la thrombose veineuse profonde, l'embolie pulmonaire et l'infarctus du myocarde, ont été observés lors de l'utilisation de romiplostim dans la population atteinte de PTI.
• +Ces événements sont survenus indépendamment du taux de plaquettes. Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme d'événement thrombotique/thromboembolique et doivent être pris en charge immédiatement, conformément aux directives de l'établissement et aux pratiques cliniques standard. Pour réduire au maximum le risque de telles complications, les directives relatives à l'ajustement posologique doivent être suivies de manière à atteindre et maintenir un taux de plaquettes ≥50 × 109/l. Nplate ne doit pas être utilisé pour normaliser le taux de plaquettes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Une attention toute particulière doit être accordée aux patients présentant un risque élevé de thromboembolie en raison de facteurs héréditaires (par exemple facteur V de Leiden) ou acquis (par exemple déficience d'ATIII, syndrome antiphospholipidique) ainsi qu'aux patients d'âge avancé et en cas d'intervention chirurgicale, de périodes prolongées d'immobilisation, de tumeurs malignes, de traitements contraceptifs ou hormono-substitutifs, concomitants d'obésité et de tabagisme.
• +Des cas d'événements thromboemboliques, incluant des thromboses de la veine porte, ont été rapportés chez des patients atteints de maladie hépatique chronique traités par romiplostim. Le romiplostim doit être utilisé avec précaution chez ces patients (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Surdosage»).
• -En cas d’une réponse plaquettaire insuffisante ou seulement transitoire à Nplate, il convient d'en comprendre la cause en recherchant notamment la présence d’anticorps neutralisants dirigés contre Nplate ou d’une fibrose de la moelle osseuse (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Le traitement par Nplate devrait être interrompu si, après 4 semaines de traitement à la dose hebdomadaire maximale de 10 mcg/kg, le taux de plaquettes n’a pas augmenté jusqu’à un niveau suffisant permettant d’éviter des hémorragies cliniquement significatives.
• +En cas d'une réponse plaquettaire insuffisante ou seulement transitoire à Nplate, il convient d'en comprendre la cause en recherchant notamment la présence d'anticorps neutralisants dirigés contre Nplate ou d'une fibrose de la moelle osseuse (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Le traitement par Nplate devrait être interrompu si, après 4 semaines de traitement à la dose hebdomadaire maximale de 10 mcg/kg, le taux de plaquettes n'a pas augmenté jusqu'à un niveau suffisant permettant d'éviter des hémorragies cliniquement significatives.
• -Des erreurs médicamenteuses, y compris des surdosages et des sous-dosages, ont été rapportées chez des patients recevant du Nplate. Chez certains patients pédiatriques, le dosage précis requiert une étape de dilution supplémentaire après la reconstitution (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Un sous-dosage ou un surdosage peut entraîner une augmentation ou une diminution excessive de la concentration plaquettaire responsable d’événements thromboemboliques ou d’hémorragies. En cas d’hyperthrombocytose importante, il convient d’arrêter le traitement par Nplate et de surveiller le taux de plaquettes. La reprise du traitement par Nplate doit se faire conformément aux recommandations relatives à la posologie et à l'administration (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Surdosage»).
• -Développement et progression d’affections malignes
• -Nplate n’est pas indiqué pour le traitement des thrombopénies dues au syndrome myélodysplasique (SMD) ayant d’autres causes que le PTI. Le romiplostim ne doit pas être utilisé pour le traitement de thrombopénies dues à une pathologie autre que le PTI, car aucun rapport bénéfice/risque favorable n’a été établi dans cette situation.
• -L’activation par Nplate du récepteur de la TPO à la surface des cellules hématopoïétiques peut accroître le risque d’hémopathies malignes. Au cours d’études cliniques chez des adultes menées sur le traitement par le romiplostim chez des patients souffrant d’un SMD, on a observé des cas de hausse transitoire des cellules blastiques et de progression du SMD vers une leucémie myéloïde aiguë (LMA). Dans une étude randomisée, contrôlée contre placebo, menée chez des patients atteints d’un SMD, le traitement par le romiplostim a été prématurément interrompu en raison d’une multiplication des cas de progression de la maladie vers une LMA et d’une hausse des blastes circulants de plus de 10% chez les patients ayant été traités par le romiplostim.
• +Des erreurs médicamenteuses, y compris des surdosages et des sous-dosages, ont été rapportées chez des patients recevant du Nplate. Chez certains patients pédiatriques, le dosage précis requiert une étape de dilution supplémentaire après la reconstitution (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Un sous-dosage ou un surdosage peut entraîner une augmentation ou une diminution excessive de la concentration plaquettaire responsable d'événements thromboemboliques ou d'hémorragies. En cas d'hyperthrombocytose importante, il convient d'arrêter le traitement par Nplate et de surveiller le taux de plaquettes. La reprise du traitement par Nplate doit se faire conformément aux recommandations relatives à la posologie et à l'administration (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Surdosage»).
• +Développement et progression d'affections malignes
• +Nplate n'est pas indiqué pour le traitement des thrombopénies dues au syndrome myélodysplasique (SMD) ayant d'autres causes que le PTI. Le romiplostim ne doit pas être utilisé pour le traitement de thrombopénies dues à une pathologie autre que le PTI, car aucun rapport bénéfice/risque favorable n'a été établi dans cette situation.
• +L'activation par Nplate du récepteur de la TPO à la surface des cellules hématopoïétiques peut accroître le risque d'hémopathies malignes. Au cours d'études cliniques chez des adultes menées sur le traitement par le romiplostim chez des patients souffrant d'un SMD, on a observé des cas de hausse transitoire des cellules blastiques et de progression du SMD vers une leucémie myéloïde aiguë (LMA). Dans une étude randomisée, contrôlée contre placebo, menée chez des patients atteints d'un SMD, le traitement par le romiplostim a été prématurément interrompu en raison d'une multiplication des cas de progression de la maladie vers une LMA et d'une hausse des blastes circulants de plus de 10% chez les patients ayant été traités par le romiplostim.
• -L’hémogramme complet (y compris la numération plaquettaire) et un frottis de sang périphérique doivent être réalisés régulièrement avant et après le traitement par Nplate, ainsi que pendant le traitement. Un hémogramme avec formule sanguine est indispensable avant le début du traitement par Nplate, afin d’identifier les anomalies cellulaires des leucocytes et des érythrocytes et d’obtenir ainsi des valeurs initiales. Pendant la phase d’ajustement posologique de Nplate, on veillera à pratiquer chaque semaine un hémogramme complet, avec numération plaquettaire et frottis de sang périphérique. Une fois la posologie stabilisée, ces contrôles sont à effectuer une fois par mois. Après l’arrêt de Nplate, il convient de faire chaque semaine un hémogramme complet avec numération plaquettaire pendant au moins 2 semaines (voir «Posologie/Mode d’emploi» ainsi que les rubriques ci-dessus «Formation de réticuline dans la moelle osseuse et risque de fibrose de la moelle osseuse» et «Aggravation de la thrombopénie après l’arrêt du traitement par Nplate»).
• +L'hémogramme complet (y compris la numération plaquettaire) et un frottis de sang périphérique doivent être réalisés régulièrement avant et après le traitement par Nplate, ainsi que pendant le traitement. Un hémogramme avec formule sanguine est indispensable avant le début du traitement par Nplate, afin d'identifier les anomalies cellulaires des leucocytes et des érythrocytes et d'obtenir ainsi des valeurs initiales. Pendant la phase d'ajustement posologique de Nplate, on veillera à pratiquer chaque semaine un hémogramme complet, avec numération plaquettaire et frottis de sang périphérique. Une fois la posologie stabilisée, ces contrôles sont à effectuer une fois par mois. Après l'arrêt de Nplate, il convient de faire chaque semaine un hémogramme complet avec numération plaquettaire pendant au moins 2 semaines (voir «Posologie/Mode d'emploi» ainsi que les rubriques ci-dessus «Formation de réticuline dans la moelle osseuse et risque de fibrose de la moelle osseuse» et «Aggravation de la thrombopénie après l'arrêt du traitement par Nplate»).
• -Des modifications des taux de globules rouges (diminution) et de globules blancs (augmentation) ont été observées chez les patients atteints de PTI. Une anémie et une leucocytose concomitantes peuvent survenir (dans une fenêtre de 4 semaines) chez des patients, indépendamment du fait qu’ils soient splénectomisés ou non, mais ont été observées plus fréquemment chez les patients ayant subi une splénectomie au préalable. La surveillance de ces paramètres devrait être envisagée chez les patients traités par romiplostim.
• +Des modifications des taux de globules rouges (diminution) et de globules blancs (augmentation) ont été observées chez les patients atteints de PTI. Une anémie et une leucocytose concomitantes peuvent survenir (dans une fenêtre de 4 semaines) chez des patients, indépendamment du fait qu'ils soient splénectomisés ou non, mais ont été observées plus fréquemment chez les patients ayant subi une splénectomie au préalable. La surveillance de ces paramètres devrait être envisagée chez les patients traités par romiplostim.
• -Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.
• -Dans les études cliniques, les médicaments utilisés pour le traitement du PTI en association avec Nplate étaient les corticostéroïdes, le danazole et/ou l’azathioprine, les immunoglobulines intraveineuses (IgIV) et les immunoglobulines anti-D. Lors de l’association de Nplate à d’autres médicaments utilisés pour le traitement du PTI, le taux de plaquettes doit être surveillé et maintenu au niveau recommandé (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Les corticostéroïdes, le danazole et l’azathioprine peuvent éventuellement être arrêtés ou leur posologie diminuée – sous surveillance soigneuse du taux de plaquettes – lors de l’administration concomitante de Nplate (voir «Propriétés/Effets»).
• -Grossesse, Allaitement
• +Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.
• +Dans les études cliniques, les médicaments utilisés pour le traitement du PTI en association avec Nplate étaient les corticostéroïdes, le danazole et/ou l'azathioprine, les immunoglobulines intraveineuses (IgIV) et les immunoglobulines anti-D. Lors de l'association de Nplate à d'autres médicaments utilisés pour le traitement du PTI, le taux de plaquettes doit être surveillé et maintenu au niveau recommandé (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les corticostéroïdes, le danazole et l'azathioprine peuvent éventuellement être arrêtés ou leur posologie diminuée – sous surveillance soigneuse du taux de plaquettes – lors de l'administration concomitante de Nplate (voir «Propriétés/Effets»).
• +Grossesse, allaitement
• -Il n’y a pas d’études cliniques chez les femmes enceintes.
• -Les expérimentations animales ont mis en évidence une toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l’homme n’est pas connu.
• +Il n'y a pas d'études cliniques chez les femmes enceintes.
• +Les expérimentations animales ont mis en évidence une toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu.
• -On ignore si le romiplostim passe dans le lait maternel humain. L’utilisation de Nplate pendant la période d’allaitement n’est pas recommandée.
• +On ignore si le romiplostim passe dans le lait maternel humain. L'utilisation de Nplate pendant la période d'allaitement n'est pas recommandée.
• -Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
• +Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
• -Après analyse des données de tous les patients adultes traités pour PTI et ayant reçu du romiplostim dans 4 essais contrôlés et 5 essais non contrôlés, l’incidence globale des effets indésirables chez les sujets traités par romiplostim était de 91,5% (248/271). La durée moyenne d’exposition à romiplostim de cette population de patients était de 50 semaines.
• -Dans chaque classe de systèmes d’organes MedDRA et chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre d’incidence décroissant. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 et < 1/10), occasionnels (≥ 1/1‘000et < 1/100) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Après analyse des données de tous les patients adultes traités pour PTI et ayant reçu du romiplostim dans 4 essais contrôlés et 5 essais non contrôlés, l'incidence globale des effets indésirables chez les sujets traités par romiplostim était de 91,5% (248/271). La durée moyenne d'exposition à romiplostim de cette population de patients était de 50 semaines.
• +Dans chaque classe de systèmes d'organes MedDRA et chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre d'incidence décroissant. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et < 1/10), occasionnels (≥1/1'000et < 1/100) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Très fréquents: hypersensibilité (19,4%) (cas de rash cutané, d’urticaire, d’angio-œdème)
• +Très fréquents: hypersensibilité (19,4%) (cas de rash cutané, d'urticaire, d'angio-œdème)
• -Affections de l’oreille et du labyrinthe
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• -Occasionnels: hémorragie conjonctivale, trouble de l’accommodation, cécité, troubles fonctionnels, prurit oculaire, larmoiement, œdème papillaire, troubles visuels
• +Occasionnels: hémorragie conjonctivale, trouble de l'accommodation, cécité, troubles fonctionnels, prurit oculaire, larmoiement, œdème papillaire, troubles visuels
• -Occasionnels: vomissement, hémorragie rectale, mauvaise haleine, dysphagie, reflux gastro-œsophagien, hématochézie, hémorragie buccale, gêne de l’estomac, stomatite, coloration anormale des dents
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• -Fréquents: fatigue, œdèmes périphériques, syndrome pseudo-grippal, douleur, asthénie, fièvre, frissons, réaction au site d’injection
• -Occasionnels: hémorragie au site d’injection, douleur thoracique, irritabilité, malaise, œdème du visage, sensation de chaud, nervosité
• +Occasionnels: vomissement, hémorragie rectale, mauvaise haleine, dysphagie, reflux gastro-œsophagien, hématochézie, hémorragie buccale, gêne de l'estomac, stomatite, coloration anormale des dents
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquents: fatigue, œdèmes périphériques, syndrome pseudo-grippal, douleur, asthénie, fièvre, frissons, réaction au site d'injection
• +Occasionnels: hémorragie au site d'injection, douleur thoracique, irritabilité, malaise, œdème du visage, sensation de chaud, nervosité
• -* Effets indésirables supplémentaires observés chez les patients adultes avec une durée d’évolution du PTI pouvant aller jusqu’à 12 mois
• -Lésions, intoxications et complications d’intervention
• +* Effets indésirables supplémentaires observés chez les patients adultes avec une durée d'évolution du PTI pouvant aller jusqu'à 12 mois
• +Lésions, intoxications et complications d'intervention
• -Occasionnels: intolérance à l’alcool, anorexie, diminution de l’appétit, déshydratation, goutte
• +Occasionnels: intolérance à l'alcool, anorexie, diminution de l'appétit, déshydratation, goutte
• -Occasionnels: raideur musculaire, faiblesse musculaire, douleurs à l’épaule, tremblement musculaire
• +Occasionnels: raideur musculaire, faiblesse musculaire, douleurs à l'épaule, tremblement musculaire
• -Fréquents: rougeurs
• -Occasionnels: thrombose veineuse profonde, hypertension, hypotension artérielle, embolie périphérique, ischémie périphérique, phlébite, thrombophlébite superficielle, thrombose, érythromélalgie
• +Fréquents: rougeurs, thrombose veineuse profonde
• +Occasionnels: hypertension, hypotension artérielle, embolie périphérique, ischémie périphérique, phlébite, thrombophlébite superficielle, thrombose, érythromélalgie
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Fréquents: pharyngite, conjonctivite, infection de l’oreille, gastroentérite, sinusite
• +Fréquents: pharyngite, conjonctivite, infection de l'oreille, gastroentérite, sinusite
• -Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque potentiel d’immunogénicité. En cas de suspicion de formation d’anticorps neutralisants, merci de contacter Amgen Switzerland AG afin que des tests immunologiques puissent être réalisés (recherche d’anticorps).
• -Des études cliniques chez des patients adultes présentant un PTI ont évalué les anticorps anti-romiplostim et anti-TPO. Tandis que 5,7% (60/1046) et 3,2% (33/1046) des patients ont développé des anticorps se liant au romiplostim et à la TPO respectivement, seuls 4 patients étaient positifs pour les anticorps neutralisants l’anti-romiplostim. Ces anticorps ne présentaient cependant pas de réaction croisée avec la TPO endogène. Sur les 4 patients, la recherche d’anticorps neutralisants anti-romiplostim lors du dernier test était négative chez 2 patients (positivité temporaire) et est restée positive (anticorps persistants) chez 2 patients. L’incidence des anticorps anti-romiplostim et anti-TPO préexistants a atteint 3,3% (35/1046) et 3,0% (31/1046) respectivement.
• -Dans des études pédiatriques, l’incidence des anticorps se liant au romiplostim était à un moment quelconque de 9,6% (27/282). Parmi les 27 sujets, des anticorps se liant au romiplostim non neutralisants étaient déjà présents chez 2 sujets au début de l’étude. En outre, 2,8% (8/282) des sujets développèrent des anticorps neutralisants anti-romiplostim. Chez 3,9% (11/282) des sujets au total, des anticorps se liant à la TPO étaient présents à un moment quelconque durant le traitement par le romiplostim. Parmi les 11 sujets, des anticorps se liant à la TPO non neutralisants étaient déjà présents chez 2 sujets au début de l’étude. Un patient (0,35%) pour lequel le résultat était négatif au début de l’étude a par la suite présenté, au cours de l’étude, un résultat faiblement positif pour les anticorps neutralisants anti-TPO (négativité persistante pour les anticorps anti-romiplostim). Ce patient a présenté une réaction des anticorps temporaire pour les anticorps neutralisants anti-TPO, avec un résultat négatif au dernier test réalisé au cours de la période de l’étude.
• -19 patients pédiatriques confirmés ont été inclus dans une étude de registry postcommercialisation. Après le traitement, l’incidence des anticorps se liant au romiplostim était de 16% (3/19) et des anticorps neutralisants anti-romiplostim ont été retrouvés chez 5,3% (1/19) des patients. Aucun anticorps anti-TPO n’a été décelé. 184 patients adultes confirmés ont été inclus dans cette étude. Chez eux, l’incidence des anticorps se liant au romiplostim après le traitement était de 3,8% (7/184) et des anticorps neutralisants anti-romiplostim ont été retrouvés chez 0,5% (1/184) d’entre eux. Au total 2,2% (4/184) des patients adultes ont développé des anticorps se liant à la TPO non neutralisants.
• -Les résultats des essais d’immunogénicité dépendent fortement de la sensibilité et de la spécificité de l’essai utilisé pour la détection et peuvent être influencés par différents facteurs, y compris la manipulation des échantillons, des médicaments concomitants et une maladie sous-jacente. La comparaison de l’incidence des anticorps anti-romiplostim avec l’incidence des anticorps dirigés contre d’autres médicaments peut donc être trompeuse.
• -L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque potentiel d'immunogénicité. En cas de suspicion de formation d'anticorps neutralisants, merci de contacter Amgen Switzerland AG afin que des tests immunologiques puissent être réalisés (recherche d'anticorps).
• +Des études cliniques chez des patients adultes présentant un PTI ont évalué les anticorps anti-romiplostim et anti-TPO. Tandis que 5,7% (60/1046) et 3,2% (33/1046) des patients ont développé des anticorps se liant au romiplostim et à la TPO respectivement, seuls 4 patients étaient positifs pour les anticorps neutralisants l'anti-romiplostim. Ces anticorps ne présentaient cependant pas de réaction croisée avec la TPO endogène. Sur les 4 patients, la recherche d'anticorps neutralisants anti-romiplostim lors du dernier test était négative chez 2 patients (positivité temporaire) et est restée positive (anticorps persistants) chez 2 patients. L'incidence des anticorps anti-romiplostim et anti-TPO préexistants a atteint 3,3% (35/1046) et 3,0% (31/1046) respectivement.
• +Dans des études pédiatriques, l'incidence des anticorps se liant au romiplostim était à un moment quelconque de 9,6% (27/282). Parmi les 27 sujets, des anticorps se liant au romiplostim non neutralisants étaient déjà présents chez 2 sujets au début de l'étude. En outre, 2,8% (8/282) des sujets développèrent des anticorps neutralisants anti-romiplostim. Chez 3,9% (11/282) des sujets au total, des anticorps se liant à la TPO étaient présents à un moment quelconque durant le traitement par le romiplostim. Parmi les 11 sujets, des anticorps se liant à la TPO non neutralisants étaient déjà présents chez 2 sujets au début de l'étude. Un patient (0,35%) pour lequel le résultat était négatif au début de l'étude a par la suite présenté, au cours de l'étude, un résultat faiblement positif pour les anticorps neutralisants anti-TPO (négativité persistante pour les anticorps anti-romiplostim). Ce patient a présenté une réaction des anticorps temporaire pour les anticorps neutralisants anti-TPO, avec un résultat négatif au dernier test réalisé au cours de la période de l'étude.
• +19 patients pédiatriques confirmés ont été inclus dans une étude de registry post-commercialisation. Après le traitement, l'incidence des anticorps se liant au romiplostim était de 16% (3/19) et des anticorps neutralisants anti-romiplostim ont été retrouvés chez 5,3% (1/19) des patients. Aucun anticorps anti-TPO n'a été décelé. 184 patients adultes confirmés ont été inclus dans cette étude. Chez eux, l'incidence des anticorps se liant au romiplostim après le traitement était de 3,8% (7/184) et des anticorps neutralisants anti-romiplostim ont été retrouvés chez 0,5% (1/184) d'entre eux. Au total 2,2% (4/184) des patients adultes ont développé des anticorps se liant à la TPO non neutralisants.
• +Les résultats des essais d'immunogénicité dépendent fortement de la sensibilité et de la spécificité de l'essai utilisé pour la détection et peuvent être influencés par différents facteurs, y compris la manipulation des échantillons, des médicaments concomitants et une maladie sous-jacente. La comparaison de l'incidence des anticorps anti-romiplostim avec l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres médicaments peut donc être trompeuse.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Dans les premières études cliniques, la dose maximale de Nplate était de 30 mcg/kg. Cette dose a été réduite par la suite à 10 mcg/kg en raison de l’absence de bénéfice supplémentaire à des doses supérieures.
• -En cas de surdosage, le taux de plaquettes peut augmenter de façon excessive et entraîner des complications thrombotiques/thromboemboliques. Si le taux de plaquettes augmente de façon excessive, il faut arrêter le traitement par Nplate et surveiller ce taux. La reprise du traitement par Nplate doit s’effectuer conformément aux recommandations en matière de posologie et d’administration (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions» pour l’ajustement posologique).
• +Dans les premières études cliniques, la dose maximale de Nplate était de 30 mcg/kg. Cette dose a été réduite par la suite à 10 mcg/kg en raison de l'absence de bénéfice supplémentaire à des doses supérieures.
• +En cas de surdosage, le taux de plaquettes peut augmenter de façon excessive et entraîner des complications thrombotiques/thromboemboliques. Si le taux de plaquettes augmente de façon excessive, il faut arrêter le traitement par Nplate et surveiller ce taux. La reprise du traitement par Nplate doit s'effectuer conformément aux recommandations en matière de posologie et d'administration (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions» pour l'ajustement posologique).
• -Mécanisme d’action
• -Le romiplostim est une protéine fusionnée avec un Fc-peptide (peptibody) qui active la cascade de transcription intracellulaire via le récepteur de la thrombopoïétine (TPO, connu aussi sous le nom de cMpl) pour augmenter la production des plaquettes. Le peptibody comprend un domaine Fc de l’immunoglobuline humaine IgG1, dont chacune des sous-unités (une chaîne) est liée de façon covalente par son résidu C-terminal à une chaîne peptidique contenant deux domaines de liaison au récepteur de la TPO. Le romiplostim est produit par la technique de l’ADN recombinant utilisant Escherichia coli (E. coli).
• -Le romiplostim stimule la formation de plaquettes en se liant au récepteur de la thrombopoïétine et en l’activant, selon un mécanisme analogue à celui de la thrombopoïétine endogène (TPOe).
• +Mécanisme d'action
• +Le romiplostim est une protéine fusionnée avec un Fc-peptide (peptibody) qui active la cascade de transcription intracellulaire via le récepteur de la thrombopoïétine (TPO, connu aussi sous le nom de cMpl) pour augmenter la production des plaquettes. Le peptibody comprend un domaine Fc de l'immunoglobuline humaine IgG1, dont chacune des sous-unités (une chaîne) est liée de façon covalente par son résidu C-terminal à une chaîne peptidique contenant deux domaines de liaison au récepteur de la TPO. Le romiplostim est produit par la technique de l'ADN recombinant utilisant Escherichia coli (E. coli).
• +Le romiplostim stimule la formation de plaquettes en se liant au récepteur de la thrombopoïétine et en l'activant, selon un mécanisme analogue à celui de la thrombopoïétine endogène (TPOe).
• -Dans les études cliniques, le traitement par Nplate a conduit à une augmentation dose-dépendante du taux de plaquettes. Après administration d’une dose unique par voie sous-cutanée de 1 à 10 mcg/kg de Nplate chez des patients atteints de PTI, le pic du taux de plaquettes était, sous 2 à 3 semaines, 1,3 à 14,9 fois plus élevé que le taux mesuré avant l’instauration du traitement; la réponse des patients était variable. Le taux de plaquettes chez les patients atteints de PTI ayant reçu 6 injections hebdomadaires de 1 ou 3 mcg/kg de Nplate était compris entre 50 et 450 × 109/l dans la plupart des cas; la réponse était variable.
• -Parmi les 271 patients traités par Nplate pour un PTI au cours des études cliniques, 55 (20%) avaient 65 ans ou plus et 27 (10%) 75 ans ou plus. Aucune différence en termes de sécurité d’emploi ou d’efficacité n’a été observée entre les patients plus âgés et les plus jeunes dans les études contrôlées contre placebo.
• +Dans les études cliniques, le traitement par Nplate a conduit à une augmentation dose-dépendante du taux de plaquettes. Après administration d'une dose unique par voie sous-cutanée de 1 à 10 mcg/kg de Nplate chez des patients atteints de PTI, le pic du taux de plaquettes était, sous 2 à 3 semaines, 1,3 à 14,9 fois plus élevé que le taux mesuré avant l'instauration du traitement; la réponse des patients était variable. Le taux de plaquettes chez les patients atteints de PTI ayant reçu 6 injections hebdomadaires de 1 ou 3 mcg/kg de Nplate était compris entre 50 et 450 × 109/l dans la plupart des cas; la réponse était variable.
• +Parmi les 271 patients traités par Nplate pour un PTI au cours des études cliniques, 55 (20%) avaient 65 ans ou plus et 27 (10%) 75 ans ou plus. Aucune différence en termes de sécurité d'emploi ou d'efficacité n'a été observée entre les patients plus âgés et les plus jeunes dans les études contrôlées contre placebo.
• -L’efficacité et la sécurité d’emploi de Nplate ont été établies dans deux études cliniques contrôlées contre placebo, menées en double aveugle, chez des patients adultes atteints de PTI, représentatifs de cette population et ayant reçu au moins un traitement avant l’inclusion dans l’étude.
• -L’étude S1 (20030212) a évalué des patients non splénectomisés ayant une réponse insuffisante ou ayant présenté une intolérance aux traitements précédents. A l’inclusion dans l’étude, le diagnostic de PTI datait de 2,1 ans (en médiane) (intervalle de 0,1 à 31,6) et les patients avaient reçu (en médiane) 3 traitements pour leur PTI (intervalle de 1 à 7). Les traitements antérieurs étaient des corticostéroïdes (90% des patients), des immunoglobulines (76%), du rituximab (29%), des agents cytotoxiques (21%), du danazole (11%) ou de l’azathioprine (5%). Les patients avaient un taux de plaquettes médian de 19 × 109/l à l’ entrée dans l’étude.
• -L’étude S2 (20030105) a évalué des patients splénectomisés et présentant une thrombopénie persistante. A l’inclusion dans l’étude, le diagnostic de PTI datait de 8 ans en médiane (intervalle de 0,6 à 44,8) et, outre la splénectomie, les patients avaient reçu en médiane 6 traitements pour leur PTI (intervalle de 3 à 10). Parmi les traitements antérieurs on comptait des corticostéroïdes (98% des patients), des immunoglobulines (97%), du rituximab (71%), du danazole (37%), des agents cytotoxiques (68%) et de l’azathioprine (24%). Les patients avaient un taux de plaquettes médian de 14 × 109/l à l’ entrée dans l’étude.
• -La méthodologie des deux études était semblable. Les patients (≥ 18 ans) avaient été randomisés selon un rapport 2:1, ils avaient reçu une dose initiale de Nplate de 1 mcg/kg ou un placebo. Les patients recevaient une injection hebdomadaire sous-cutanée pendant 24 semaines. La posologie était ajustée continuellement de façon à maintenir le taux de plaquettes entre 50 et 200 × 109/l. Dans les deux études, l’efficacité a était évaluée en fonction de l’augmentation de la proportion de patients présentant une réponse plaquettaire durable chez ceux traités par du romiplostim par rapport à ceux sous placebo (voir le tableau ci-dessous). La posologie hebdomadaire médiane était de 3 mcg/kg chez les patients splénectomisés et de 2 mcg/kg chez les patients non splénectomisés. Dans les deux études cliniques, Nplate a permis des améliorations significatives de l’ensemble des critères d’efficacité étudiés en comparaison avec le placebo.
• +L'efficacité et la sécurité d'emploi de Nplate ont été établies dans deux études cliniques contrôlées contre placebo, menées en double aveugle, chez des patients adultes atteints de PTI, représentatifs de cette population et ayant reçu au moins un traitement avant l'inclusion dans l'étude.
• +L'étude S1 (20030212) a évalué des patients non splénectomisés ayant une réponse insuffisante ou ayant présenté une intolérance aux traitements précédents. A l'inclusion dans l'étude, le diagnostic de PTI datait de 2,1 ans (en médiane) (intervalle de 0,1 à 31,6) et les patients avaient reçu (en médiane) 3 traitements pour leur PTI (intervalle de 1 à 7). Les traitements antérieurs étaient des corticostéroïdes (90% des patients), des immunoglobulines (76%), du rituximab (29%), des agents cytotoxiques (21%), du danazole (11%) ou de l'azathioprine (5%). Les patients avaient un taux de plaquettes médian de 19 × 109/l à l'entrée dans l'étude.
• +L'étude S2 (20030105) a évalué des patients splénectomisés et présentant une thrombopénie persistante. A l'inclusion dans l'étude, le diagnostic de PTI datait de 8 ans en médiane (intervalle de 0,6 à 44,8) et, outre la splénectomie, les patients avaient reçu en médiane 6 traitements pour leur PTI (intervalle de 3 à 10). Parmi les traitements antérieurs on comptait des corticostéroïdes (98% des patients), des immunoglobulines (97%), du rituximab (71%), du danazole (37%), des agents cytotoxiques (68%) et de l'azathioprine (24%). Les patients avaient un taux de plaquettes médian de 14 × 109/l à l'entrée dans l'étude.
• +La méthodologie des deux études était semblable. Les patients (≥18 ans) avaient été randomisés selon un rapport 2:1, ils avaient reçu une dose initiale de Nplate de 1 mcg/kg ou un placebo. Les patients recevaient une injection hebdomadaire sous-cutanée pendant 24 semaines. La posologie était ajustée continuellement de façon à maintenir le taux de plaquettes entre 50 et 200 × 109/l. Dans les deux études, l'efficacité a était évaluée en fonction de l'augmentation de la proportion de patients présentant une réponse plaquettaire durable chez ceux traités par du romiplostim par rapport à ceux sous placebo (voir le tableau ci-dessous). La posologie hebdomadaire médiane était de 3 mcg/kg chez les patients splénectomisés et de 2 mcg/kg chez les patients non splénectomisés. Dans les deux études cliniques, Nplate a permis des améliorations significatives de l'ensemble des critères d'efficacité étudiés en comparaison avec le placebo.
• -L’analyse en intention de traiter montre que, par rapport au placebo, le traitement par Nplate apporte des améliorations significatives dans les deux études cliniques, pour tous les critères d’efficacité et chez tous les patients randomisés.
• -Dans les études contrôlées contre placebo, la majorité des patients traités par Nplate ont rapidement répondu au traitement et ont atteint un taux de plaquettes médian de 50 × 109/l au bout d’une à trois doses de Nplate. Le taux de plaquettes a pu ensuite être maintenu dans la fourchette thérapeutique de 50 à 200 × 109/l pendant le reste de l’étude.
• -Dans les études contrôlées contre placebo, Nplate a permis le maintien des taux de plaquettes ≥ 50 × 109/l chez 50% à 70% des patients pendant les 6 mois du traitement. Dans le groupe placebo, seuls 0% à 7% des patients ont eu une réponse plaquettaire pendant les 6 mois du traitement. On trouvera ci-après un résumé des principaux critères d’efficacité.
• -Résumé des principaux résultats des études d’efficacité contrôlées contre placebo
• - Étude 1 Patients non splénectomisés Étude 2 Patients splénectomisés Études 1 & 2 combinées
• +L'analyse en intention de traiter montre que, par rapport au placebo, le traitement par Nplate apporte des améliorations significatives dans les deux études cliniques, pour tous les critères d'efficacité et chez tous les patients randomisés.
• +Dans les études contrôlées contre placebo, la majorité des patients traités par Nplate ont rapidement répondu au traitement et ont atteint un taux de plaquettes médian de 50 × 109/l au bout d'une à trois doses de Nplate. Le taux de plaquettes a pu ensuite être maintenu dans la fourchette thérapeutique de 50 à 200 × 109/l pendant le reste de l'étude.
• +Dans les études contrôlées contre placebo, Nplate a permis le maintien des taux de plaquettes ≥50 × 109/l chez 50% à 70% des patients pendant les 6 mois du traitement. Dans le groupe placebo, seuls 0% à 7% des patients ont eu une réponse plaquettaire pendant les 6 mois du traitement. On trouvera ci-après un résumé des principaux critères d'efficacité.
• +Résumé des principaux résultats des études d'efficacité contrôlées contre placebo
• + Étude 1 Patients non splénectomisés Étude 2 Patients splénectomisés Études 1 & 2 combinées
• -Nombre (%) de patients nécessitant un traitement d’urgenced 8 (20%) 13 (62%) 11 (26%) 12 (57%) 19 (23%) 25 (60%)
• +Nombre (%) de patients nécessitant un traitement d'urgenced 8 (20%) 13 (62%) 11 (26%) 12 (57%) 19 (23%) 25 (60%)
• -aUne réponse plaquettaire durable était définie par un taux de plaquettes hebdomadaire ≥ 50 × 109/l à au moins 6 reprises lors des semaines 18 à 25, en l’absence de traitement d’urgence à un quelconque moment de la période de traitement. b Une réponse plaquettaire globale était définie par une réponse plaquettaire durable ou transitoire. Une réponse plaquettaire transitoire était définie par un taux de plaquettes hebdomadaire ≥ 50 × 109/l à au moins 4 reprises au cours des semaines 2 à 25 de l’étude, mais sans réponse plaquettaire durable. Une réponse dans les 8 semaines suivant l’administration d’un traitement d’urgence n’était pas comptabilisée comme réponse plaquettaire hebdomadaire. c Le nombre de semaines avec une réponse plaquettaire était défini par le nombre de semaines avec un taux de plaquettes ≥ 50 × 109/l pendant les semaines 2 à 25 de l’étude. Une réponse dans les 8 semaines suivant l’administration d’un traitement d’urgence n’était pas comptabilisée comme réponse plaquettaire hebdomadaire. d Les traitements d’urgence étaient définis comme tout traitement administré en vue d’augmenter le taux de plaquettes. Les patients ayant eu besoin d’un traitement d’urgence n’ont pas été pris en compte pour ce qui est de la réponse plaquettaire durable. Les traitements d’urgence autorisés dans les études étaient les IgIV, les transfusions de plaquettes, les immunoglobulines anti-D et les corticostéroïdes. e Une dose stable était définie par la dose maintenue à ± 1 mcg/kg au cours des 8 dernières semaines de traitement.
• +aUne réponse plaquettaire durable était définie par un taux de plaquettes hebdomadaire ≥50 × 109/l à au moins 6 reprises lors des semaines 18 à 25, en l'absence de traitement d'urgence à un quelconque moment de la période de traitement. b Une réponse plaquettaire globale était définie par une réponse plaquettaire durable ou transitoire. Une réponse plaquettaire transitoire était définie par un taux de plaquettes hebdomadaire ≥50 × 109/l à au moins 4 reprises au cours des semaines 2 à 25 de l'étude, mais sans réponse plaquettaire durable. Une réponse dans les 8 semaines suivant l'administration d'un traitement d'urgence n'était pas comptabilisée comme réponse plaquettaire hebdomadaire. c Le nombre de semaines avec une réponse plaquettaire était défini par le nombre de semaines avec un taux de plaquettes ≥50 × 109/l pendant les semaines 2 à 25 de l'étude. Une réponse dans les 8 semaines suivant l'administration d'un traitement d'urgence n'était pas comptabilisée comme réponse plaquettaire hebdomadaire. d Les traitements d'urgence étaient définis comme tout traitement administré en vue d'augmenter le taux de plaquettes. Les patients ayant eu besoin d'un traitement d'urgence n'ont pas été pris en compte pour ce qui est de la réponse plaquettaire durable. Les traitements d'urgence autorisés dans les études étaient les IgIV, les transfusions de plaquettes, les immunoglobulines anti-D et les corticostéroïdes. e Une dose stable était définie par la dose maintenue à ± 1 mcg/kg au cours des 8 dernières semaines de traitement.
• -L’étude S3 (20080435) était une étude en ouvert à un seul bras chez des patients adultes ayant présenté une réponse insuffisante (taux de plaquettes ≤ 30 × 109/l) au traitement de première intention. L’étude a inclus 75 patients dont l’âge médian était de 39 ans (intervalle de 19 à 85 ans) et 59% étaient des femmes.
• -La durée médiane entre le diagnostic du PTI et l’inclusion dans l’étude était de 2,2 mois (intervalle de 0,1 à 6,6). 60% des patients (n = 45) présentaient une durée d’évolution du PTI < 3 mois et 40% (n = 30) une durée d’évolution du PTI ≥ 3 mois. Le taux de plaquettes médian lors de la sélection était de 20 × 109/l. Les traitements préalables du PTI comprenaient des corticoïdes, des immunoglobulines ou des immunoglobulines anti-D. Les patients recevant déjà des traitements du PTI selon un schéma posologique constant étaient autorisés à poursuivre ces traitements pendant les études. Les traitements de secours (c.àd. corticoïdes, IgIV, transfusions de plaquettes, immunoglobulines anti-D, dapsone, danazol et azathioprine) étaient autorisés.
• -Les patients ont reçu une injection souscutanée unique hebdomadaire de romiplostim sur une période de traitement de 12 mois, avec des ajustements individuels de dose afin de maintenir les taux de plaquettes (entre 50 × 109/l et 200 × 109/l). Pendant l’étude, la dose hebdomadaire médiane de romiplostim était de 3 mcg/kg (25e-75e percentile : 2-4 mcg/kg).
• -Sur les 75 patients inclus dans l’étude 20080435, 70 (93%) ont présenté une réponse plaquettaire ≥ 50 × 109/l pendant une période de traitement de 12 mois. Le nombre moyen de mois avec réponse plaquettaire pendant une période de traitement de 12 mois était de 9,2 (IC à 95% : 8,3 ; 10,1) mois; la médiane était de 11 (IC à 95% : 10; 11) mois. L’estimation par la méthode de Kaplan-Meier de la durée médiane avant la première réponse plaquettaire était de 2,1 semaines (IC à 95% : 1,1 ; 3,0). 24 (32%) patients ont maintenu une rémission sans traitement, définie par tous les taux de plaquettes ≥ 50 × 109/l pendant au moins 6 mois en l’absence de romiplostim et de tout médicament pour le PTI (concomitant ou de secours) ; la durée médiane avant le début du maintien de tous les taux de plaquettes ≥ 50 × 109/l pendant au moins 6 mois était de 27 semaines (intervalle de 6 à 57).
• -Dans une analyse intégrée de l’efficacité, 277 patients adultes avec une durée d’évolution du PTI ≤ 12 mois et ayant reçu au moins une dose de romiplostim parmi les patients de 9 études sur le PTI (y compris l’étude S3) ont été inclus. Sur les 277 patients traités par romiplostim, 140 patients avaient reçu un diagnostic récent de PTI (durée d’évolution du PTI < 3 mois) et 137 patients étaient atteints de PTI persistant (durée d’évolution du PTI ≥ 3 mois et ≤ 12 mois). Le pourcentage de patients atteignant une réponse plaquettaire durable, définie par au moins 6 taux de plaquettes hebdomadaires ≥ 50 × 109/l dans les semaines 18 à 25 inclus du traitement, était de 50% (IC à 95% : 41,4% à 58,6%) pour les 140 patients ayant reçu un diagnostic récent de PTI et de 55% (IC à 95% : 46,7% à 64,0%) pour les 137 patients atteints de PTI persistant. Le temps médian (en pourcentage) (Q1, Q3) avec une réponse plaquettaire ≥ 50 × 109/l était de 100,0% (70,3% ; 100,0%) pour les patients ayant reçu un diagnostic récent de PTI et de 93,5% (72,2% ; 100,0%) pour les patients atteints de PTI persistant. En outre, le pourcentage de patients nécessitant un traitement de secours était de 47,4% pour les patients ayant reçu un diagnostic récent de PTI et de 44,9% pour les patients atteints de PTI persistant.
• +L'étude S3 (20080435) était une étude en ouvert à un seul bras chez des patients adultes ayant présenté une réponse insuffisante (taux de plaquettes ≤30 × 109/l) au traitement de première intention. L'étude a inclus 75 patients dont l'âge médian était de 39 ans (intervalle de 19 à 85 ans) et 59% étaient des femmes.
• +La durée médiane entre le diagnostic du PTI et l'inclusion dans l'étude était de 2,2 mois (intervalle de 0,1 à 6,6). 60% des patients (n = 45) présentaient une durée d'évolution du PTI < 3 mois et 40% (n = 30) une durée d'évolution du PTI ≥3 mois. Le taux de plaquettes médian lors de la sélection était de 20 × 109/l. Les traitements préalables du PTI comprenaient des corticoïdes, des immunoglobulines ou des immunoglobulines anti-D. Les patients recevant déjà des traitements du PTI selon un schéma posologique constant étaient autorisés à poursuivre ces traitements pendant les études. Les traitements de secours (c.-à-d. corticoïdes, IgIV, transfusions de plaquettes, immunoglobulines anti-D, dapsone, danazol et azathioprine) étaient autorisés.
• +Les patients ont reçu une injection sous-cutanée unique hebdomadaire de romiplostim sur une période de traitement de 12 mois, avec des ajustements individuels de dose afin de maintenir les taux de plaquettes (entre 50 × 109/l et 200 × 109/l). Pendant l'étude, la dose hebdomadaire médiane de romiplostim était de 3 mcg/kg (25e-75e percentile: 2-4 mcg/kg).
• +Sur les 75 patients inclus dans l'étude 20080435, 70 (93%) ont présenté une réponse plaquettaire ≥50 × 109/l pendant une période de traitement de 12 mois. Le nombre moyen de mois avec réponse plaquettaire pendant une période de traitement de 12 mois était de 9,2 (IC à 95%: 8,3; 10,1) mois; la médiane était de 11 (IC à 95%: 10; 11) mois. L'estimation par la méthode de Kaplan-Meier de la durée médiane avant la première réponse plaquettaire était de 2,1 semaines (IC à 95%: 1,1; 3,0). 24 (32%) patients ont maintenu une rémission sans traitement, définie par tous les taux de plaquettes ≥50 × 109/l pendant au moins 6 mois en l'absence de romiplostim et de tout médicament pour le PTI (concomitant ou de secours); la durée médiane avant le début du maintien de tous les taux de plaquettes ≥50 × 109/l pendant au moins 6 mois était de 27 semaines (intervalle de 6 à 57).
• +Dans une analyse intégrée de l'efficacité, 277 patients adultes avec une durée d'évolution du PTI ≤12 mois et ayant reçu au moins une dose de romiplostim parmi les patients de 9 études sur le PTI (y compris l'étude S3) ont été inclus. Sur les 277 patients traités par romiplostim, 140 patients avaient reçu un diagnostic récent de PTI (durée d'évolution du PTI < 3 mois) et 137 patients étaient atteints de PTI persistant (durée d'évolution du PTI ≥3 mois et ≤12 mois). Le pourcentage de patients atteignant une réponse plaquettaire durable, définie par au moins 6 taux de plaquettes hebdomadaires ≥50 × 109/l dans les semaines 18 à 25 inclus du traitement, était de 50% (IC à 95%: 41,4% à 58,6%) pour les 140 patients ayant reçu un diagnostic récent de PTI et de 55% (IC à 95%: 46,7% à 64,0%) pour les 137 patients atteints de PTI persistant. Le temps médian (en pourcentage) (Q1, Q3) avec une réponse plaquettaire ≥50 × 109/l était de 100,0% (70,3%; 100,0%) pour les patients ayant reçu un diagnostic récent de PTI et de 93,5% (72,2%; 100,0%) pour les patients atteints de PTI persistant. En outre, le pourcentage de patients nécessitant un traitement de secours était de 47,4% pour les patients ayant reçu un diagnostic récent de PTI et de 44,9% pour les patients atteints de PTI persistant.
• -L’étude S4 (20060131) était un essai randomisé en ouvert d’une durée de 52 semaines chez des patients ayant reçu un traitement par romiplostim ou un traitement médical de référence (SOC). À l’inclusion, le diagnostic de PTI datait de 2 ans en médiane (intervalle de 0,01 à 44,2). Cette étude évaluait des patients non-splénectomisés avec un PTI et un taux de plaquettes < 50 × 109/l. Le romiplostim a été administré à 157 patients par injection sous-cutanée (SC) hebdomadaire à une dose initiale de 3 mcg/kg puis ajustée tout au long de l’étude dans une limite de 1-10 mcg/kg afin de maintenir les taux de plaquettes entre 50 et 200 × 109/l. 77 patients ont reçu le traitement de référence (SOC) selon les pratiques institutionnelles ou les recommandations thérapeutiques.
• -L’incidence globale d’échec de traitement chez les patients a été de 11,5 % (18 patients sur 157) dans le groupe romiplostim comparée à 29,9 % (23 patients sur 77) dans le groupe traitement de référence, avec un odds ratio (romiplostim versus traitement de référence) de 0,31 (IC 95%: 0,15 ; 0,61).
• -Parmi les 154 patients ayant reçu le romiplostim, l’exposition médiane totale au romiplostim a été de 52 semaines. La dose hebdomadaire la plus fréquemment utilisée était comprise entre 3-5 mcg/kg (25e-75e percentile respectivement ; médiane 3 mcg/kg).
• -Parmi les 75 patients qui ont reçu au moins une dose de traitement de référence, l’exposition médiane totale au traitement de référence a été de 51 semaines.
• +L'étude S4 (20060131) était un essai randomisé en ouvert d'une durée de 52 semaines chez des patients ayant reçu un traitement par romiplostim ou un traitement médical de référence (SOC). À l'inclusion, le diagnostic de PTI datait de 2 ans en médiane (intervalle de 0,01 à 44,2). Cette étude évaluait des patients non-splénectomisés avec un PTI et un taux de plaquettes < 50 × 109/l. Le romiplostim a été administré à 157 patients par injection sous-cutanée (SC) hebdomadaire à une dose initiale de 3 mcg/kg puis ajustée tout au long de l'étude dans une limite de 1-10 mcg/kg afin de maintenir les taux de plaquettes entre 50 et 200 × 109/l. 77 patients ont reçu le traitement de référence (SOC) selon les pratiques institutionnelles ou les recommandations thérapeutiques.
• +L'incidence globale d'échec de traitement chez les patients a été de 11,5 % (18 patients sur 157) dans le groupe romiplostim comparée à 29,9 % (23 patients sur 77) dans le groupe traitement de référence, avec un odds ratio (romiplostim versus traitement de référence) de 0,31 (IC 95%: 0,15; 0,61).
• +Parmi les 154 patients ayant reçu le romiplostim, l'exposition médiane totale au romiplostim a été de 52 semaines. La dose hebdomadaire la plus fréquemment utilisée était comprise entre 3-5 mcg/kg (25e-75e percentile respectivement; médiane 3 mcg/kg).
• +Parmi les 75 patients qui ont reçu au moins une dose de traitement de référence, l'exposition médiane totale au traitement de référence a été de 51 semaines.
• -La sécurité et l’efficacité de Nplate ont été évaluées dans deux études en double aveugle contrôlées contre placebo. L’étude S5 (20080279) était une étude de phase III avec un traitement de 24 semaines par Nplate et l’étude S6 (20060195) était une étude de phase I/II avec un traitement de 12 semaines par Nplate (jusqu’à 16 semaines chez les répondeurs appropriés qui avaient été inclus dans une évaluation pharmacocinétique de 4 semaines).
• -Des sujets pédiatriques (≥ 1 an jusqu’à < 18 ans) atteints de thrombopénie (définie dans les études par la valeur moyenne de 2 taux de plaquettes ≤ 30 × 109/l sans que l’un des taux de plaquettes ne soit > 35 × 109/l) et présentant un PTI ont été inclus dans les deux études, indépendamment du fait qu’ils soient splénectomisés ou non.
• -Dans l’étude S5, 62 sujets répartis en 3 groupes d’âge ont été randomisés selon un rapport de 2:1 et ont reçu soit le romiplostim (n = 42), soit un placebo (n = 20). La dose initiale de 1 mcg/kg de Nplate et les doses suivantes ont été ajustées afin de maintenir un taux de plaquettes de 50 à 200 × 109/l. Le dosage hebdomadaire le plus fréquent se situait entre 3 et 10 mcg/kg et la dose maximale admise dans l’étude était de 10 mcg/kg. Les patients ont reçu une injection sous-cutanée une fois par semaine durant 24 semaines.
• -Le critère d’évaluation principal était l’incidence d’une réponse durable définie comme l’obtention d’au moins 6 taux de plaquettes hebdomadaires ≥ 50 × 109/l pendant les semaines de traitement 18 à 25. Au total, une proportion significativement plus grande de sujets a atteint le critère d’évaluation principal dans le groupe sous Nplate que dans le groupe sous placebo (p = 0,0018). Dans le groupe sous Nplate, 22 sujets au total (52%) ont présenté une réponse plaquettaire durable contre 2 sujets (10%) dans le groupe sous placebo: ≥ 1 et < 6 ans 38% vs 25%; ≥ 6 et < 12 ans 56% vs 11%; ≥ 12 et < 18 ans 56% vs 0%.
• -L’épisode hémorragique combiné a été défini comme un événement hémorragique cliniquement significatif ou l’administration d’un traitement d’urgence pour la prévention d’un événement hémorragique cliniquement significatif pendant les semaines de traitement 2 à 25. Un événement hémorragique cliniquement significatif a été défini comme un événement hémorragique avec un degré de sévérité ≥ 2 conformément aux «Critères communs de terminologie pour les événements indésirables» (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), version 3.0. Le nombre moyen (ET) des épisodes hémorragiques combinés était de 1,9 (4,2) dans le groupe sous Nplate et de 4,0 (6,9) dans le groupe sous placebo avec un nombre médian (Q1, Q3) d’événements hémorragiques de 0,0 (0 ; 2) dans le groupe sous Nplate et de 0,5 (0; 4,5) dans le groupe sous placebo.
• -Dans l’étude S6, 22 sujets ont été randomisés selon un rapport de 3:1 et ont reçu soit Nplate (n = 17) soit un placebo (n = 5). Les doses ont été augmentées toutes les 2 semaines par paliers de 2 mcg/kg et le taux de plaquettes cible était ≥ 50 × 109/l. Le traitement par Nplate a conduit à une incidence statistiquement plus élevée de la réponse plaquettaire que sous placebo (p = 0,0008).
• -Parmi les 17 sujets qui ont reçu du Nplate, 15 ont atteint un taux de plaquettes ≥ 50 × 109/l (88,2%, IC 95%: 63,6%, 98,5%) pendant 2 semaines successives (en excluant les taux de plaquettes dans les 4 semaines suivant l’administration du médicament d’urgence) au cours de la période de traitement. Ces mêmes 15 sujets ont de plus obtenu une augmentation du taux de plaquettes ≥ 20 × 109/l par rapport aux valeurs initiales (88,2%, IC 95%: 63,6%, 98,5%) pendant 2 semaines successives (en excluant les taux de plaquettes dans les 4 semaines suivant l’administration du médicament d’urgence) au cours de la période de traitement. Aucun des sujets sous placebo n’a atteint l’un des critères d’évaluation.
• +La sécurité et l'efficacité de Nplate ont été évaluées dans deux études en double aveugle contrôlées contre placebo. L'étude S5 (20080279) était une étude de phase III avec un traitement de 24 semaines par Nplate et l'étude S6 (20060195) était une étude de phase I/II avec un traitement de 12 semaines par Nplate (jusqu'à 16 semaines chez les répondeurs appropriés qui avaient été inclus dans une évaluation pharmacocinétique de 4 semaines).
• +Des sujets pédiatriques (≥1 an jusqu'à < 18 ans) atteints de thrombopénie (définie dans les études par la valeur moyenne de 2 taux de plaquettes ≤30 × 109/l sans que l'un des taux de plaquettes ne soit > 35 × 109/l) et présentant un PTI ont été inclus dans les deux études, indépendamment du fait qu'ils soient splénectomisés ou non.
• +Dans l'étude S5, 62 sujets répartis en 3 groupes d'âge ont été randomisés selon un rapport de 2:1 et ont reçu soit le romiplostim (n = 42), soit un placebo (n = 20). La dose initiale de 1 mcg/kg de Nplate et les doses suivantes ont été ajustées afin de maintenir un taux de plaquettes de 50 à 200 × 109/l. Le dosage hebdomadaire le plus fréquent se situait entre 3 et 10 mcg/kg et la dose maximale admise dans l'étude était de 10 mcg/kg. Les patients ont reçu une injection sous-cutanée une fois par semaine durant 24 semaines.
• +Le critère d'évaluation principal était l'incidence d'une réponse durable définie comme l'obtention d'au moins 6 taux de plaquettes hebdomadaires ≥50 × 109/l pendant les semaines de traitement 18 à 25. Au total, une proportion significativement plus grande de sujets a atteint le critère d'évaluation principal dans le groupe sous Nplate que dans le groupe sous placebo (p = 0,0018). Dans le groupe sous Nplate, 22 sujets au total (52%) ont présenté une réponse plaquettaire durable contre 2 sujets (10%) dans le groupe sous placebo: ≥1 et < 6 ans 38% vs 25%; ≥6 et < 12 ans 56% vs 11%; ≥12 et < 18 ans 56% vs 0%.
• +L'épisode hémorragique combiné a été défini comme un événement hémorragique cliniquement significatif ou l'administration d'un traitement d'urgence pour la prévention d'un événement hémorragique cliniquement significatif pendant les semaines de traitement 2 à 25. Un événement hémorragique cliniquement significatif a été défini comme un événement hémorragique avec un degré de sévérité ≥2 conformément aux «Critères communs de terminologie pour les événements indésirables» (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), version 3.0. Le nombre moyen (ET) des épisodes hémorragiques combinés était de 1,9 (4,2) dans le groupe sous Nplate et de 4,0 (6,9) dans le groupe sous placebo avec un nombre médian (Q1, Q3) d'événements hémorragiques de 0,0 (0; 2) dans le groupe sous Nplate et de 0,5 (0; 4,5) dans le groupe sous placebo.
• +Dans l'étude S6, 22 sujets ont été randomisés selon un rapport de 3:1 et ont reçu soit Nplate (n = 17) soit un placebo (n = 5). Les doses ont été augmentées toutes les 2 semaines par paliers de 2 mcg/kg et le taux de plaquettes cible était ≥50 × 109/l. Le traitement par Nplate a conduit à une incidence statistiquement plus élevée de la réponse plaquettaire que sous placebo (p = 0,0008).
• +Parmi les 17 sujets qui ont reçu du Nplate, 15 ont atteint un taux de plaquettes ≥50 × 109/l (88,2%, IC 95%: 63,6%, 98,5%) pendant 2 semaines successives (en excluant les taux de plaquettes dans les 4 semaines suivant l'administration du médicament d'urgence) au cours de la période de traitement. Ces mêmes 15 sujets ont de plus obtenu une augmentation du taux de plaquettes ≥20 × 109/l par rapport aux valeurs initiales (88,2%, IC 95%: 63,6%, 98,5%) pendant 2 semaines successives (en excluant les taux de plaquettes dans les 4 semaines suivant l'administration du médicament d'urgence) au cours de la période de traitement. Aucun des sujets sous placebo n'a atteint l'un des critères d'évaluation.
• -Dans les deux études en double aveugle contrôlées contre placebo réalisées chez des adultes, les patients recevant déjà des traitements du PTI selon un schéma posologique constant étaient autorisés à poursuivre ces traitements pendant l’étude (corticostéroïdes, danazole et/ou azathioprine). Au début de l’étude, 21 patients non splénectomisés et 18 splénectomisés ont reçu de tels traitements (principalement des corticostéroïdes). Jusqu’à la fin de l’étude, tous les patients splénectomisés (100%) ayant reçu Nplate ont pu arrêter leurs traitements concomitants du PTI ou en réduire la dose de plus de 25%, comparativement à 17% des patients sous placebo. De même, 73% des patients non splénectomisés ayant reçu Nplate ont pu cesser leurs traitements concomitants du PTI ou en réduire la dose de plus de 25%, contre 50% des patients sous placebo (voir «Interactions»).
• -Dans des études pédiatriques, la prévalence de l’administration concomitante d’un traitement du PTI à un moment quelconque du traitement était de 42,6% (120 sujets sur 282) et l’administration des médicaments concomitants a eu tendance à diminuer au fil du temps.
• -Recours aux traitements d’urgence
• +Dans les deux études en double aveugle contrôlées contre placebo réalisées chez des adultes, les patients recevant déjà des traitements du PTI selon un schéma posologique constant étaient autorisés à poursuivre ces traitements pendant l'étude (corticostéroïdes, danazole et/ou azathioprine). Au début de l'étude, 21 patients non splénectomisés et 18 splénectomisés ont reçu de tels traitements (principalement des corticostéroïdes). Jusqu'à la fin de l'étude, tous les patients splénectomisés (100%) ayant reçu Nplate ont pu arrêter leurs traitements concomitants du PTI ou en réduire la dose de plus de 25%, comparativement à 17% des patients sous placebo. De même, 73% des patients non splénectomisés ayant reçu Nplate ont pu cesser leurs traitements concomitants du PTI ou en réduire la dose de plus de 25%, contre 50% des patients sous placebo (voir «Interactions»).
• +Dans des études pédiatriques, la prévalence de l'administration concomitante d'un traitement du PTI à un moment quelconque du traitement était de 42,6% (120 sujets sur 282) et l'administration des médicaments concomitants a eu tendance à diminuer au fil du temps.
• +Recours aux traitements d'urgence
• -Dans les deux études en double aveugle contrôlées contre placebo, le recours à des traitements d’urgence (c.àd. corticostéroïdes, IgIV, transfusions de plaquettes, immunoglobulines anti-D) était autorisé lors d’hémorragies, de purpura des muqueuses ou de menace aiguë pour les patients. Le tableau ci-dessus montre clairement, que le recours à des traitements d’urgence était nettement plus fréquent chez les patients sous placebo que chez ceux sous Nplate.
• +Dans les deux études en double aveugle contrôlées contre placebo, le recours à des traitements d'urgence (c.àd. corticostéroïdes, IgIV, transfusions de plaquettes, immunoglobulines anti-D) était autorisé lors d'hémorragies, de purpura des muqueuses ou de menace aiguë pour les patients. Le tableau ci-dessus montre clairement, que le recours à des traitements d'urgence était nettement plus fréquent chez les patients sous placebo que chez ceux sous Nplate.
• -L’incidence de l’administration d’un médicament d’urgence chez les sujets était de 33,7% (95 sujets sur 282) à un moment quelconque du traitement et l’administration des médicaments d’urgence concomitants a eu tendance à diminuer au fil du temps.
• +L'incidence de l'administration d'un médicament d'urgence chez les sujets était de 33,7% (95 sujets sur 282) à un moment quelconque du traitement et l'administration des médicaments d'urgence concomitants a eu tendance à diminuer au fil du temps.
• -Les patients ayant achevé une étude précédente menée avec Nplate (y compris S1 et S2) pouvaient participer à une étude d’extension à long terme menée en ouvert (S7, étude 20030213). Dans cette étude d’extension à long terme, les patients poursuivaient le traitement par une dose hebdomadaire et avec des ajustements posologiques individuels du Nplate en fonction du taux de plaquettes. Les patients qui avaient reçu un placebo dans les études contrôlées contre placebo recevaient une dose initiale de 1 mcg/kg de Nplate dans l’étude d’extension. Ceux qui avaient été traités par Nplate dans les études contrôlées contre placebo poursuivaient le traitement par Nplate à la dose qui leur avait été antérieurement administrée, lorsque la période écoulée sans Nplate était inférieure à 24 semaines. Lorsque celle-ci dépassait 24 semaines, les patients recevaient une dose initiale de 1 mcg/kg de Nplate.
• -Les résultats d’une analyse intégrée des patients ayant achevé une étude précédente menée sur le romiplostim (y compris S1 et S2) et ayant participé à l’étude d’extension confirment que Nplate convient au traitement de longue durée (la durée médiane du traitement était de 78 semaines pour 291 patients adultes avec traitement jusqu’à 277 semaines).
• -Après la première phase d’ajustement posologique, la majorité (> 75%) des patients adultes était en mesure de conserver la dose reçue à raison de 2 mcg/kg, ce qui suggère que l’effet clinique se maintient au fil du temps sans augmentation significative de la posologie de Nplate. L’incidence totale du recours à des traitements d’urgence chez les patients adultes était de 33,3%. Environ 13% (37/291) des patients adultes recevaient un traitement concomitant pour le PTI au moment de leur inclusion dans l’étude. Parmi ces patients, 20 (soit 54,1%) ont arrêté ce traitement avant la fin de l’étude. Aucun signe de collagène de type 1 n’a été détecté chez les patients ayant subi une biopsie médullaire (n = 38). Cependant, la coloration au trichrome visant à mettre en évidence le collagène de type 1 n’a pas été utilisée de manière uniforme.
• -Les données de patients précédemment traités par Nplate dans l’une des études contrôlées contre placebo confirment que Nplate permet de maintenir une réponse plaquettaire à long terme chez la majorité des patients. En outre, ces données montrent que Nplate peut augmenter le taux de plaquettes chez les patients ayant reçu un placebo dans les études précédentes. Les patients traités antérieurement par placebo et ayant reçu Nplate dans l’étude d’extension ont présenté une évolution similaire, en termes d’augmentation du taux de plaquettes, à celle des patients traités par Nplate dans les études pivot.
• +Les patients ayant achevé une étude précédente menée avec Nplate (y compris S1 et S2) pouvaient participer à une étude d'extension à long terme menée en ouvert (S7, étude 20030213). Dans cette étude d'extension à long terme, les patients poursuivaient le traitement par une dose hebdomadaire et avec des ajustements posologiques individuels du Nplate en fonction du taux de plaquettes. Les patients qui avaient reçu un placebo dans les études contrôlées contre placebo recevaient une dose initiale de 1 mcg/kg de Nplate dans l'étude d'extension. Ceux qui avaient été traités par Nplate dans les études contrôlées contre placebo poursuivaient le traitement par Nplate à la dose qui leur avait été antérieurement administrée, lorsque la période écoulée sans Nplate était inférieure à 24 semaines. Lorsque celle-ci dépassait 24 semaines, les patients recevaient une dose initiale de 1 mcg/kg de Nplate.
• +Les résultats d'une analyse intégrée des patients ayant achevé une étude précédente menée sur le romiplostim (y compris S1 et S2) et ayant participé à l'étude d'extension confirment que Nplate convient au traitement de longue durée (la durée médiane du traitement était de 78 semaines pour 291 patients adultes avec traitement jusqu'à 277 semaines).
• +Après la première phase d'ajustement posologique, la majorité (> 75%) des patients adultes était en mesure de conserver la dose reçue à raison de 2 mcg/kg, ce qui suggère que l'effet clinique se maintient au fil du temps sans augmentation significative de la posologie de Nplate. L'incidence totale du recours à des traitements d'urgence chez les patients adultes était de 33,3%. Environ 13% (37/291) des patients adultes recevaient un traitement concomitant pour le PTI au moment de leur inclusion dans l'étude. Parmi ces patients, 20 (soit 54,1%) ont arrêté ce traitement avant la fin de l'étude. Aucun signe de collagène de type 1 n'a été détecté chez les patients ayant subi une biopsie médullaire (n = 38). Cependant, la coloration au trichrome visant à mettre en évidence le collagène de type 1 n'a pas été utilisée de manière uniforme.
• +Les données de patients précédemment traités par Nplate dans l'une des études contrôlées contre placebo confirment que Nplate permet de maintenir une réponse plaquettaire à long terme chez la majorité des patients. En outre, ces données montrent que Nplate peut augmenter le taux de plaquettes chez les patients ayant reçu un placebo dans les études précédentes. Les patients traités antérieurement par placebo et ayant reçu Nplate dans l'étude d'extension ont présenté une évolution similaire, en termes d'augmentation du taux de plaquettes, à celle des patients traités par Nplate dans les études pivot.
• -Chez 20 patients pédiatriques, l’étude S6 a bénéficié d’une prolongation durant laquelle ces patients ont reçu le romiplostim une fois par semaine (étude S7). Le traitement a été commencé soit à la même dose que celle administrée dans l’étude précédente à la fin du traitement, soit à la dose de 1 mcg/kg (chez les sujets qui avaient reçu le placebo dans l’étude précédente).
• -La réponse plaquettaire (≥ 50 × 109/l à un moment quelconque de l’étude) a été atteinte chez 100,0% des sujets pédiatriques (IC 95%: 83,2%, 100,0%). Un taux de plaquettes ≥ 100 × 109/l a été atteint chez 90,0% des sujets pédiatriques, le pic du taux de plaquettes ≥ 150 × 109/l a été atteint chez 85,0% des sujets pédiatriques. L’incidence globale de l’administration d’un médicament d’urgence dans la population pédiatrique était de 20,0% (4 sujets).
• -Les sujets pédiatriques qui avaient terminé une étude préalable avec le romiplostim (y compris l’étude S5), ont été inclus dans l’étude S8 (20090340), une étude d’extension en ouvert pour évaluer la sécurité et l’efficacité de l’administration à long terme du romiplostim chez les enfants et les adolescents thrombopéniques atteints de PTI.
• -Au total, 66 sujets ont été inclus dans cette étude parmi lesquels 54 (82%) avaient auparavant terminé l’étude S5. 65 de ces sujets (98,5%) ont reçu au moins une dose de romiplostim. La médiane (Q1, Q3) de la durée du traitement était de 135,0 semaines (95,0 semaines, 184,0 semaines). La médiane (Q1, Q3) de la dose hebdomadaire moyenne était de 4,82 mcg/kg (1,88 mcg/kg, 8,79 mcg/kg). La médiane (Q1, Q3) de la dose la plus souvent utilisée durant la période de traitement était de 5,0 mcg/kg (1,0 mcg/kg, 10,0 mcg/kg).
• -Dans toute l’étude, l’incidence de la réponse plaquettaire (au moins une mesure d’un taux de plaquettes ≥ 50 × 109/l sans médicament d’urgence) était de 93,8% (n = 61) et était comparable dans tous les groupes d’âge. Dans toute la population de l’étude, la médiane (Q1, Q3) du nombre de mois avec une réponse plaquettaire était de 30,0 mois (13,0 mois, 43,0 mois), et la médiane (Q1, Q3) de la durée de participation à l’étude était de 34,0 mois (24,0 mois, 46,0 mois). Dans toute la population de l’étude, la médiane (Q1, Q3) du pourcentage de mois avec une réponse plaquettaire était de 93,33% (67,57%, 100,00%) et était comparable dans tous les groupes d’âge.
• -Au total, 31 sujets (47,7%) ont utilisé un traitement concomitant du PTI durant l’étude, y compris les 23 sujets (35,4%) ayant reçu un médicament d’urgence et les 5 sujets (7,7%) ayant reçu un médicament concomitant contre le PTI au début de l’étude. La prévalence de l’administration du médicament concomitant contre le PTI chez les sujets a eu tendance à diminuer au cours de l’étude: de 30,8% (semaine 1 à 12) à < 20,0% (semaine 13 à 240) et ensuite à 0% de la semaine 240 jusqu’à la fin de l’étude.
• -La prévalence de l’administration du médicament d’urgence chez les sujets a eu tendance à diminuer au cours de l’étude: de 24,6% (semaine 1 à 12) à < 13,0% (semaine 13 à 216) et ensuite à 0% de la semaine 216 jusqu’à la fin de l’étude.
• -L’étude S9 (20101221) était une étude de phase III, à long terme, multicentrique, ouverte et à bras unique, menée auprès de 203 patients pédiatriques qui présentaient un PTI diagnostiqué depuis au moins 6 mois et qui avaient déjà bénéficié d’au moins 1 traitement contre le PTI (sans romiplostim) ou étaient inéligibles à d’autres traitements contre le PTI. Le romiplostim était administré de manière hebdomadaire par injection sous-cutanée avec une dose initiale de 1 mcg/kg suivie d’une augmentation progressive hebdomadaire de la dose avec un maximum de 10 mcg/kg, pour atteindre un taux de plaquettes cible compris entre 50 × 109/l et 200 × 109/l. L’âge médian des patients était de 10 ans (fourchette de 1 à 17 ans) et la durée médiane du traitement a atteint 155,9 semaines (fourchette de 8,0 à 163,0).
• -La moyenne (ET) et la médiane pour le pourcentage de temps avec une réponse plaquettaire (taux de plaquettes ≥ 50 × 109/l) au cours des 6 premiers mois suivant l’instauration du traitement par romiplostim sans administration d’un traitement d’urgence au cours des 4 dernières semaines ont atteint respectivement 50,57% (37,01) et 50,0%. Au total, 60 (29,6%) patients ont reçu des traitements d’urgence. Des traitements d’urgence (par ex. corticostéroïdes, transfusions de plaquettes IgIV, azathioprine, immunoglobulines anti-D et danazole) étaient autorisés.
• -Cette étude ouverte a étudié la moelle osseuse à la recherche de la formation de réticuline et de collagène ainsi qu’à la recherche d’altérations chez des patients pédiatriques atteints d’un PTI qui ont été traités par romiplostim. La gradation modifiée selon l’échelle de Bauermeister a été utilisée pour les évaluations de la réticuline et du collagène, tandis que la cytogénétique et l’hybridation in situ en fluorescence (FISH) ont été utilisées pour mettre en évidence les altérations dans la moelle osseuse. En fonction de la cohorte à laquelle les patients avaient été affectés au moment de leur entrée dans l’étude, la présence de réticuline et de collagène dans la moelle osseuse a été évaluée après l’année 1 (cohorte 1) ou après l’année 2 (cohorte 2) et comparée à l’état initial de la moelle osseuse au début de l’étude. Sur les 79 patients au total dans les deux cohortes, 27 patients sur 30 (90%) dans la cohorte 1 et 36 patients sur 49 (73,5%) dans la cohorte 2 ont subi au cours de l’étude une biopsie médullaire évaluable. Une augmentation de la formation de fibres de réticuline a été observée chez 18,5% (5 sur 27) des patients de la cohorte 1 et chez 47,2% (17 sur 36) des patients de la cohorte 2. Aucun patient des deux cohortes n’a développé une fibrose avec formation accrue de collagène ou une altération de la moelle osseuse en contradiction avec un diagnostic de PTI sous-jacent.
• +Chez 20 patients pédiatriques, l'étude S6 a bénéficié d'une prolongation durant laquelle ces patients ont reçu le romiplostim une fois par semaine (étude S7). Le traitement a été commencé soit à la même dose que celle administrée dans l'étude précédente à la fin du traitement, soit à la dose de 1 mcg/kg (chez les sujets qui avaient reçu le placebo dans l'étude précédente).
• +La réponse plaquettaire (≥50 × 109/l à un moment quelconque de l'étude) a été atteinte chez 100,0% des sujets pédiatriques (IC 95%: 83,2%, 100,0%). Un taux de plaquettes ≥100 × 109/l a été atteint chez 90,0% des sujets pédiatriques, le pic du taux de plaquettes ≥150 × 109/l a été atteint chez 85,0% des sujets pédiatriques. L'incidence globale de l'administration d'un médicament d'urgence dans la population pédiatrique était de 20,0% (4 sujets).
• +Les sujets pédiatriques qui avaient terminé une étude préalable avec le romiplostim (y compris l'étude S5), ont été inclus dans l'étude S8 (20090340), une étude d'extension en ouvert pour évaluer la sécurité et l'efficacité de l'administration à long terme du romiplostim chez les enfants et les adolescents thrombopéniques atteints de PTI.
• +Au total, 66 sujets ont été inclus dans cette étude parmi lesquels 54 (82%) avaient auparavant terminé l'étude S5. 65 de ces sujets (98,5%) ont reçu au moins une dose de romiplostim. La médiane (Q1, Q3) de la durée du traitement était de 135,0 semaines (95,0 semaines, 184,0 semaines). La médiane (Q1, Q3) de la dose hebdomadaire moyenne était de 4,82 mcg/kg (1,88 mcg/kg, 8,79 mcg/kg). La médiane (Q1, Q3) de la dose la plus souvent utilisée durant la période de traitement était de 5,0 mcg/kg (1,0 mcg/kg, 10,0 mcg/kg).
• +Dans toute l'étude, l'incidence de la réponse plaquettaire (au moins une mesure d'un taux de plaquettes ≥ 50 × 109/l sans médicament d'urgence) était de 93,8% (n = 61) et était comparable dans tous les groupes d'âge. Dans toute la population de l'étude, la médiane (Q1, Q3) du nombre de mois avec une réponse plaquettaire était de 30,0 mois (13,0 mois, 43,0 mois), et la médiane (Q1, Q3) de la durée de participation à l'étude était de 34,0 mois (24,0 mois, 46,0 mois). Dans toute la population de l'étude, la médiane (Q1, Q3) du pourcentage de mois avec une réponse plaquettaire était de 93,33% (67,57%, 100,00%) et était comparable dans tous les groupes d'âge.
• +Au total, 31 sujets (47,7%) ont utilisé un traitement concomitant du PTI durant l'étude, y compris les 23 sujets (35,4%) ayant reçu un médicament d'urgence et les 5 sujets (7,7%) ayant reçu un médicament concomitant contre le PTI au début de l'étude. La prévalence de l'administration du médicament concomitant contre le PTI chez les sujets a eu tendance à diminuer au cours de l'étude: de 30,8% (semaine 1 à 12) à < 20,0% (semaine 13 à 240) et ensuite à 0% de la semaine 240 jusqu'à la fin de l'étude.
• +La prévalence de l'administration du médicament d'urgence chez les sujets a eu tendance à diminuer au cours de l'étude: de 24,6% (semaine 1 à 12) à < 13,0% (semaine 13 à 216) et ensuite à 0% de la semaine 216 jusqu'à la fin de l'étude.
• +L'étude S9 (20101221) était une étude de phase III, à long terme, multicentrique, ouverte et à bras unique, menée auprès de 203 patients pédiatriques qui présentaient un PTI diagnostiqué depuis au moins 6 mois et qui avaient déjà bénéficié d'au moins 1 traitement contre le PTI (sans romiplostim) ou étaient inéligibles à d'autres traitements contre le PTI. Le romiplostim était administré de manière hebdomadaire par injection sous-cutanée avec une dose initiale de 1 mcg/kg suivie d'une augmentation progressive hebdomadaire de la dose avec un maximum de 10 mcg/kg, pour atteindre un taux de plaquettes cible compris entre 50 × 109/l et 200 × 109/l. L'âge médian des patients était de 10 ans (fourchette de 1 à 17 ans) et la durée médiane du traitement a atteint 155,9 semaines (fourchette de 8,0 à 163,0).
• +La moyenne (ET) et la médiane pour le pourcentage de temps avec une réponse plaquettaire (taux de plaquettes ≥50 × 109/l) au cours des 6 premiers mois suivant l'instauration du traitement par romiplostim sans administration d'un traitement d'urgence au cours des 4 dernières semaines ont atteint respectivement 50,57% (37,01) et 50,0%. Au total, 60 (29,6%) patients ont reçu des traitements d'urgence. Des traitements d'urgence (par ex. corticostéroïdes, transfusions de plaquettes IgIV, azathioprine, immunoglobulines anti-D et danazole) étaient autorisés.
• +Cette étude ouverte a étudié la moelle osseuse à la recherche de la formation de réticuline et de collagène ainsi qu'à la recherche d'altérations chez des patients pédiatriques atteints d'un PTI qui ont été traités par romiplostim. La gradation modifiée selon l'échelle de Bauermeister a été utilisée pour les évaluations de la réticuline et du collagène, tandis que la cytogénétique et l'hybridation in situ en fluorescence (FISH) ont été utilisées pour mettre en évidence les altérations dans la moelle osseuse. En fonction de la cohorte à laquelle les patients avaient été affectés au moment de leur entrée dans l'étude, la présence de réticuline et de collagène dans la moelle osseuse a été évaluée après l'année 1 (cohorte 1) ou après l'année 2 (cohorte 2) et comparée à l'état initial de la moelle osseuse au début de l'étude. Sur les 79 patients au total dans les deux cohortes, 27 patients sur 30 (90%) dans la cohorte 1 et 36 patients sur 49 (73,5%) dans la cohorte 2 ont subi au cours de l'étude une biopsie médullaire évaluable. Une augmentation de la formation de fibres de réticuline a été observée chez 18,5% (5 sur 27) des patients de la cohorte 1 et chez 47,2% (17 sur 36) des patients de la cohorte 2. Aucun patient des deux cohortes n'a développé une fibrose avec formation accrue de collagène ou une altération de la moelle osseuse en contradiction avec un diagnostic de PTI sous-jacent.
• -Dans l’étude d’extension à long terme, au cours de laquelle les patients atteints de PTI ont reçu chaque semaine une injection sous-cutanée de Nplate, l’évaluation du profil pharmacocinétique a montré qu’à des doses comprises entre 3 et 15 mcg/kg, la concentration sérique maximale du romiplostim était atteinte 7 à 50 heures (médiane 14 heures) après administration. Les concentrations sériques variaient d’un patient à l’autre et n’étaient pas en corrélation avec la dose administrée.
• +Dans l'étude d'extension à long terme, au cours de laquelle les patients atteints de PTI ont reçu chaque semaine une injection sous-cutanée de Nplate, l'évaluation du profil pharmacocinétique a montré qu'à des doses comprises entre 3 et 15 mcg/kg, la concentration sérique maximale du romiplostim était atteinte 7 à 50 heures (médiane 14 heures) après administration. Les concentrations sériques variaient d'un patient à l'autre et n'étaient pas en corrélation avec la dose administrée.
• -La demi-vie d’élimination était de 1 à 34 jours (médiane 3,5 jours). L’élimination du romiplostim sérique dépend partiellement du récepteur plaquettaire à la TPO. Ainsi, pour une dose donnée, les patients ayant un taux élevé de plaquettes présentent de faibles concentrations sériques et inversement. Dans une autre étude clinique sur le PTI, aucune accumulation sérique n’a été constatée après 6 doses hebdomadaires de Nplate (3 mcg/kg) (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +La demi-vie d'élimination était de 1 à 34 jours (médiane 3,5 jours). L'élimination du romiplostim sérique dépend partiellement du récepteur plaquettaire à la TPO. Ainsi, pour une dose donnée, les patients ayant un taux élevé de plaquettes présentent de faibles concentrations sériques et inversement. Dans une autre étude clinique sur le PTI, aucune accumulation sérique n'a été constatée après 6 doses hebdomadaires de Nplate (3 mcg/kg) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Des données pharmacocinétiques pour Nplate ont été collectées dans deux études auprès de 21 sujets pédiatriques atteints de PTI. Dans l’étude S6 (20060195), la concentration de romiplostim de 17 sujets était disponible à des doses comprises entre 1 et 10 mcg/kg. Dans l’étude S8 (20090340), les concentrations intenses de romiplostim de 4 sujets (2 à 7 mcg/kg et 2 à 9 mcg/kg) étaient disponibles. Les concentrations sériques de Nplate chez les sujets pédiatriques atteints de PTI étaient dans la plage observée chez les patients adultes atteints de PTI recevant les mêmes doses de Nplate. Comme pour les adultes atteints de PTI, la pharmacocinétique de Nplate chez les sujets pédiatriques atteints de PTI est très variable et non fiable, ni prédictive. Les données sont cependant insuffisantes pour tirer une conclusion fondée sur les répercussions du dosage et de l’âge sur la pharmacocinétique du Nplate.
• +Des données pharmacocinétiques pour Nplate ont été collectées dans deux études auprès de 21 sujets pédiatriques atteints de PTI. Dans l'étude S6 (20060195), la concentration de romiplostim de 17 sujets était disponible à des doses comprises entre 1 et 10 mcg/kg. Dans l'étude S8 (20090340), les concentrations intenses de romiplostim de 4 sujets (2 à 7 mcg/kg et 2 à 9 mcg/kg) étaient disponibles. Les concentrations sériques de Nplate chez les sujets pédiatriques atteints de PTI étaient dans la plage observée chez les patients adultes atteints de PTI recevant les mêmes doses de Nplate. Comme pour les adultes atteints de PTI, la pharmacocinétique de Nplate chez les sujets pédiatriques atteints de PTI est très variable et non fiable, ni prédictive. Les données sont cependant insuffisantes pour tirer une conclusion fondée sur les répercussions du dosage et de l'âge sur la pharmacocinétique du Nplate.
• -Le potentiel mutagène et cancérogène du romiplostim n’a pas été étudié.
• +Le potentiel mutagène et cancérogène du romiplostim n'a pas été étudié.
• -Au cours de toutes les études sur le développement, la formation d’anticorps neutralisants, inhibant éventuellement l’effet du romiplostim, a été observée. Les études sur le développement embryo-fœtal chez la souris et le rat ont montré une réduction du poids maternel chez la souris uniquement. Chez celle-ci toujours, une augmentation des pertes postimplantatoires a été suggérée. Un allongement de la durée de la gestation et une légère augmentation de la mortalité périnatale de la progéniture ont été observées au cours d’une étude sur le développement pré- et post-natal chez le rat. Le romiplostim passe la barrière placentaire chez le rat, peut être transmis de la mère au fœtus et stimuler la production de plaquettes chez le fœtus. Le romiplostim n’a montré aucun effet sur la fertilité chez le rat.
• +Au cours de toutes les études sur le développement, la formation d'anticorps neutralisants, inhibant éventuellement l'effet du romiplostim, a été observée. Les études sur le développement embryo-fœtal chez la souris et le rat ont montré une réduction du poids maternel chez la souris uniquement. Chez celle-ci toujours, une augmentation des pertes postimplantatoires a été suggérée. Un allongement de la durée de la gestation et une légère augmentation de la mortalité périnatale de la progéniture ont été observées au cours d'une étude sur le développement pré- et post-natal chez le rat. Le romiplostim passe la barrière placentaire chez le rat, peut être transmis de la mère au fœtus et stimuler la production de plaquettes chez le fœtus. Le romiplostim n'a montré aucun effet sur la fertilité chez le rat.
• -En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit être ni mélangé avec d’autres médicaments ni ajouté à une perfusion, à l’exception des médicaments mentionnés sous «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation».
• +En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit être ni mélangé avec d'autres médicaments ni ajouté à une perfusion, à l'exception des médicaments mentionnés sous «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation».
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• -Après reconstitution avec de l’eau stérile pour préparations injectables:
• -la stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures à 25°C et pendant 24 heures entre 2°C et 8°C, pour autant que le médicament soit conservé à l’abri de la lumière et dans le flacon d’origine.
• -Nplate ne contient aucun agent conservateur antimicrobien ou bactériostatique. Du point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement. S’il ne l’est pas, la durée et les conditions de conservation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas excéder 24 heures à température ambiante (25°C) ou 24 heures au réfrigérateur (entre 2 et 8°C), à l’abri de la lumière.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Après reconstitution avec de l'eau stérile pour préparations injectables:
• +la stabilité physico-chimique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 24 heures à 25°C et pendant 24 heures entre 2°C et 8°C, pour autant que le médicament soit conservé à l'abri de la lumière et dans le flacon d'origine.
• +Nplate ne contient aucun agent conservateur antimicrobien ou bactériostatique. Du point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement. S'il ne l'est pas, la durée et les conditions de conservation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas excéder 24 heures à température ambiante (25°C) ou 24 heures au réfrigérateur (entre 2 et 8°C), à l'abri de la lumière.
• -La stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 4 heures à 25°C lorsque le médicament dilué a été conservé dans une seringue jetable, ou pendant 4 heures au réfrigérateur (entre 2 et 8°C) lorsque le médicament dilué a été conservé dans le flacon d’origine.
• -D’un point de vue microbiologique, le médicament dilué devrait être utilisé immédiatement. S’il n’est pas administré immédiatement, la durée de conservation et les conditions de stockage avant l’utilisation sont sous la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas excéder 4 heures à 25°C dans des seringues jetables ou 4 heures au réfrigérateur (2 à 8°C) dans les flacons d’origine à l’abri de la lumière.
• +La stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 4 heures à 25°C lorsque le médicament dilué a été conservé dans une seringue jetable, ou pendant 4 heures au réfrigérateur (entre 2 et 8°C) lorsque le médicament dilué a été conservé dans le flacon d'origine.
• +D'un point de vue microbiologique, le médicament dilué devrait être utilisé immédiatement. S'il n'est pas administré immédiatement, la durée de conservation et les conditions de stockage avant l'utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas excéder 4 heures à 25°C dans des seringues jetables ou 4 heures au réfrigérateur (2 à 8°C) dans les flacons d'origine à l'abri de la lumière.
• -Conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.
• +Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.
• -Le lyophilisat de Nplate peut être retiré du réfrigérateur pour une période de 30 jours à température ambiante (jusqu'à 25°C) lorsqu’il est conservé dans l’emballage d’origine. S’il n’est pas utilisé dans un délai de 30 jours, Nplate doit être jeté.
• +Le lyophilisat de Nplate peut être retiré du réfrigérateur pour une période de 30 jours à température ambiante (jusqu'à 25°C) lorsqu'il est conservé dans l'emballage d'origine. S'il n'est pas utilisé dans un délai de 30 jours, Nplate doit être jeté.
• -Nplate est un médicament stérile sans agents conservateurs destiné seulement à un usage unique. Nplate doit être reconstitué dans des conditions d’asepsie rigoureuses.
• -Nplate 125 microgrammes (mcg) poudre pour solution injectable doit être reconstitué avec 0,44 ml d’eau stérile pour préparations injectables, de façon à obtenir un volume prélevable de 0,25 ml. Chaque flacon contient en outre un surremplissage permettant d’assurer le prélèvement de 125 mcg de romiplostim.
• -Après reconstitution de Nplate 125 microgrammes (mcg), la concentration de la solution injectable obtenue correspond à 500 mcg/ml. Cette concentration sert au calcul du volume à administrer (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Nplate est un médicament stérile sans agents conservateurs destiné seulement à un usage unique. Nplate doit être reconstitué dans des conditions d'asepsie rigoureuses.
• +Nplate 125 microgrammes (mcg) poudre pour solution injectable doit être reconstitué avec 0,44 ml d'eau stérile pour préparations injectables, de façon à obtenir un volume prélevable de 0,25 ml. Chaque flacon contient en outre un sur-remplissage permettant d'assurer le prélèvement de 125 mcg de romiplostim.
• +Après reconstitution de Nplate 125 microgrammes (mcg), la concentration de la solution injectable obtenue correspond à 500 mcg/ml. Cette concentration sert au calcul du volume à administrer (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Seule de l’eau stérile pour préparations injectables doit être utilisée pour reconstituer le médicament. Les solutions de chlorure de sodium ou d’eau contenant un bactériostatique ne doivent pas être utilisées pour la reconstitution. L’eau pour préparations injectables doit être injectée dans le flacon de Nplate. Ensuite, remuer et retourner délicatement le flacon pour dissoudre le contenu. Le flacon ne doit pas être secoué ou agité vigoureusement. En général, Nplate se dissout en moins de 2 minutes. Inspectez visuellement la solution avant de l’administrer afin de vérifier l’absence de particules et/ou de coloration. La solution reconstituée doit être limpide et incolore. Elle ne doit pas être administrée si l’on constate la présence de particules et/ou une coloration.
• -Le médicament reconstitué doit être administré dans les 24 heures, étant donné qu’il ne contient aucun agent conservateur. Le médicament reconstitué peut être conservé à température ambiante (25°C) ou au réfrigérateur (2 à 8°C) jusqu’à 24 heures avant d’être administré. Il doit être stocké à l’abri de la lumière.
• +Seule de l'eau stérile pour préparations injectables doit être utilisée pour reconstituer le médicament. Les solutions de chlorure de sodium ou d'eau contenant un bactériostatique ne doivent pas être utilisées pour la reconstitution. L'eau pour préparations injectables doit être injectée dans le flacon de Nplate. Ensuite, remuer et retourner délicatement le flacon pour dissoudre le contenu. Le flacon ne doit pas être secoué ou agité vigoureusement. En général, Nplate se dissout en moins de 2 minutes. Inspectez visuellement la solution avant de l'administrer afin de vérifier l'absence de particules et/ou de coloration. La solution reconstituée doit être limpide et incolore. Elle ne doit pas être administrée si l'on constate la présence de particules et/ou une coloration.
• +Le médicament reconstitué doit être administré dans les 24 heures, étant donné qu'il ne contient aucun agent conservateur. Le médicament reconstitué peut être conservé à température ambiante (25°C) ou au réfrigérateur (2 à 8°C) jusqu'à 24 heures avant d'être administré. Il doit être stocké à l'abri de la lumière.
• -La reconstitution initiale de Nplate avec les volumes prévus d’eau stérile pour préparations injectables donne pour toutes les tailles de flacons une concentration de 500 mcg/ml. Si la dose individuelle du patient calculée est inférieure à 23 mcg (voir «Posologie/Mode d’emploi»), une étape supplémentaire de dilution à 125 mcg/ml avec une solution injectable stérile sans conservateur de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) est nécessaire afin d’obtenir un volume précis (voir tableau ci-dessous).
• +La reconstitution initiale de Nplate avec les volumes prévus d'eau stérile pour préparations injectables donne pour toutes les tailles de flacons une concentration de 500 mcg/ml. Si la dose individuelle du patient calculée est inférieure à 23 mcg (voir «Posologie/Mode d'emploi»), une étape supplémentaire de dilution à 125 mcg/ml avec une solution injectable stérile sans conservateur de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) est nécessaire afin d'obtenir un volume précis (voir tableau ci-dessous).
• -Une seringue Luer-Lock doit être utilisée pour ajouter la solution injectable stérile sans conservateur de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%); après la reconstitution, le contenu est injecté dans le flacon par un adaptateur.
• -Il faut noter que la solution injectable stérile sans conservateur de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) requise pour l’étape de dilution supplémentaire et la seringue Luer-Lock ne sont pas fournies dans les emballages, mais doivent être achetées séparément.
• -Domicile : 6343 Rotkreuz
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• -Décembre 2022
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