• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Die Aminosäuresequenz ist identisch mit der nativen L-Asparaginase aus Erwinia chrysanthemi (auch als Crisantaspase bekannt).
• -* Rekombinante Erwinia chrysanthemi L-Asparaginase, hergestellt in Pseudomonas fluorescens mittels rekombinanter DNA-Technologie.
• -Hilfsstoffe
• -Trehalose-Dihydrat
• -Natriumchlorid
• -Natriumhydroxid (zur pH Einstellung)
• -Wasserfreies Natriumphosphat (dibasisch)
• -Natriumphosphat-Monohydrat (monobasisch)
• -Polysorbat 80
• -Wasser für Injektionszwecke
• -Enthält ca. 1 mg Natrium pro Durchstechflasche.
• +La séquence d'acides aminés est identique à celle de la L-asparaginase native issue d'Erwinia chrysanthemi (également appelée crisantaspase).
• +*L-asparaginase issue d'Erwinia chrysanthemi recombinante produite dans Pseudomonas fluorescens par la technologie de l'ADN recombinant.
• +Excipients
• +Tréhalose dihydraté
• +Chlorure de sodium
• +Hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH)
• +Hydrogénophosphate de sodium (dibasique)
• +Dihydrogénophosphate de sodium monohydraté (monobasique)
• +Polysorbate 80
• +Eau pour préparations injectables
• +Contient environ 1 mg de sodium par flacon
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Enrylaze ist als Bestandteil einer chemotherapeutischen Kombinationstherapie zur Behandlung bei akuter lymphatischer Leukämie (ALL) und lymphoblastischem Lymphom (LBL) bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten angezeigt, die eine Ãœberempfindlichkeit gegenüber aus E. coli-gewonnener Asparaginase entwickelt haben.
• -Enrylaze ist bei Patienten im Alter ab einem Jahr angezeigt.
• -Dosierung/Anwendung
• -Ãœbliche Dosierung
• -Es wird empfohlen, dass Enrylaze nur von Ärzten und anderen medizinischen Fachpersonen verschrieben und verabreicht wird, die mit der Anwendung von antineoplastischen Arzneimitteln vertraut sind. Es sollte nur in einem Krankenhaus verabreicht werden, in dem geeignete Ausrüstungen für Wiederbelebungsmassnahmen vorhanden sind. Die Patienten sollten während der gesamten Dauer der Anwendung engmaschig überwacht und sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen hin beobachtet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Enrylaze wird in der Regel im Rahmen von Chemotherapie-Kombinationstherapien zusammen mit anderen antineoplastischen Arzneimitteln verabreicht (siehe «Interaktionen»).
• -Die empfohlene Dosis von Enrylaze beträgt:
• -Alle 48 Stunden:
• -·25 mg/m2 verabreicht intramuskulär alle 48 Stunden;
• -Montag/Mittwoch/Freitag:
• -·25 mg/m2 intramuskulär montags und mittwochs morgens, und 50 mg/m2 intramuskulär freitags nachmittags 52 bis 56 Stunden nach der letzten Dosis von Mittwochmorgen (z.B. 08:00 am Montag und Mittwoch, und am Freitag von 12:00 Uhr bis 16:00 Uhr)
• -Empfohlene Prämedikation
• -Es sollte erwogen werden, Patienten 30-60 Minuten vor der Verabreichung von Enrylaze mit Paracetamol, einem H-1-Rezeptorblocker (z.B. Diphenhydramin) und einem H-2-Rezeptorblocker (z.B. Famotidin) zu behandeln, um das Risiko und den Schweregrad von Ãœberempfindlichkeitsreaktionen zu verringern (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Enrylaze-Dosis wird in mg/m2 und nicht in Einheiten/m2 verabreicht, wie dies bei anderen Asparaginase-Präparaten der Fall ist.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, bei jeder Behandlung den Handelsnamen und die Chargennummer zu dokumentieren.
• -Wenn eine unerwünschte Wirkung auftritt, ändern Sie die Behandlung gemäss der folgenden Tabelle 1.
• -Tabelle 1: Dosisänderungen
• -Unerwünschte Wirkungen Schweregrad* Massnahme
• -Ãœberempfindlichkeitsreaktionen [siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»] Grad 2 ·Symptome behandeln.
• -Grad 3 bis 4 ·Enrylaze dauerhaft absetzen.
• -Pankreatitis [siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»] Grad 2 bis 4 ·Enrylaze bei Erhöhungen der Lipase oder Amylase > 2-fache des ULN** oder bei symptomatischer Pankreatitis aussetzen. ·Behandlung wieder aufnehmen, wenn Lipase und Amylase < 1,5-fache des ULN betragen und die Symptome abgeklungen sind. ·Enrylaze dauerhaft absetzen, wenn eine klinische nekrotisierende oder hämorrhagische Pankreatitis bestätigt wird.
• -Thrombose [siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»] Unkomplizierte Thrombose ·Enrylaze aussetzen. ·Mit einer geeigneten antithrombotischen Therapie behandeln. ·Nach Abklingen der Symptome ist die Wiederaufnahme der Behandlung mit Enrylaze zu erwägen, bei fortgesetzter antithrombotischer Therapie.
• -Schwere oder lebensbedrohliche Thrombose ·Enrylaze dauerhaft absetzen. ·Mit einer geeigneten antithrombotischen Therapie behandeln.
• -Haemorrhagie [siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»] Grad 3 bis 4 ·Enrylaze aussetzen. ·Auf Koagulopathie abklären und bei Bedarf die Substitution von Gerinnungsfaktoren erwägen. ·Enrylaze mit der nächsten geplanten Dosis wieder aufnehmen, wenn die Blutung kontrolliert ist.
• -Hepatotoxizität [siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»] Gesamtbilirubin > 3-fach bis ≤10-fach dem ULN ·Enrylaze so lange aussetzen, bis der Gesamtbilirubinspiegel auf das 1,5-fache des ULN gesunken ist.
• -Gesamtbilirubin > 10-fach dem ULN ·Enrylaze absetzen und die verpassten Dosen nicht nachholen.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Enrylaze est indiqué dans le cadre d'un traitement chimiothérapeutique combiné de la leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) et du lymphome lymphoblastique (LBL) chez les patients adultes et pédiatriques ayant développé une hypersensibilité à l'asparaginase issue d'E. coli.
• +Enrylaze est indiqué chez les patients âgés de plus d'un an.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Posologie usuelle
• +Il est recommandé qu'Enrylaze soit prescrit et administré uniquement par des médecins et autres professionnels de la santé ayant de l'éxperience dans l'utilisation des médicaments antinéoplasiques. Il ne doit être administré que dans un hôpital disposant d'un équipement approprié pour les mesures de réanimation. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant toute la durée de l'utilisation et les effets indésirables doivent être soigneusement observés (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Enrylaze est généralement administré dans le cadre de thérapies combinées de chimiothérapie avec d'autres médicaments antinéoplasiques (voir «Interactions»).
• +La dose recommandée d'Enrylaze est de:
• +Toutes les 48 heures:
• +·25 mg/m2 administrés par voie intramusculaire toutes les 48 heures.
• +Lundi/mercredi/vendredi:
• +·25 mg/m2 par voie intramusculaire le lundi et le mercredi matin, et 50 mg/m2 par voie intramusculaire le vendredi après-midi 52 à 56 heures après la dernière dose du mercredi matin (par ex. 08:00 le lundi et le mercredi, et de 12:00 à 16:00 le vendredi).
• +Prémédication recommandée
• +Il convient d'envisager de traiter les patients 30 à 60 minutes avant l'administration d'Enrylaze par du paracétamol, un inhibiteur des récepteurs H-1 (par ex. diphénhydramine) et un inhibiteur des récepteurs H-2 (par ex. famotidine) afin de réduire le risque et la sévérité des réactions d'hypersensibilité (voir «Mises en garde et précautions»).
• +La dose d'Enrylaze est administrée en mg/m2 et non en unités/m2, comme c'est le cas pour d'autres préparations d'asparaginase.
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot .
• +Si un effet indésirable se produit, modifiez le traitement selon le tableau suivant (tableau 1).
• +Tableau 1: Modifications de dosages
• +Effets indésirables Degré de sévérité * Action
• +Réactions d'hypersensibilité [voir «Mises en garde et précautions»]. Grade 2 ·Traiter les symptômes.
• +Grade 3 à 4 ·Arrêter définitivement Enrylaze.
• +Pancréatite [voir «Mises en garde et précautions»]. Grade 2 à 4 ·Suspendre Enrylaze en cas d'augmentation de la lipase ou de l'amylase > 2 fois la LSN** ou en cas de pancréatite symptomatique. ·Reprendre le traitement lorsque la lipase et l'amylase sont < 1,5 fois la LSN et que les symptômes ont disparu. ·Arrêter définitivement Enrylaze si une pancréatite clinique nécrosante ou hémorragique est confirmée.
• +Thrombose [voir «Mises en garde et précautions»] Thrombose non compliquée ·Suspendre la prise d'Enrylaze. ·Traiter avec un traitement antithrombotique approprié. ·Après la disparition des symptômes, envisager la reprise du traitement par Enrylaze, tout en poursuivant le traitement antithrombotique.
• +Thrombose grave ou mettant la vie en danger ·Arrêter définitivement Enrylaze. ·Traiter avec un traitement antithrombotique approprié.
• +Hémorragie [voir «Mises en garde et précautions»] Grade 3 à 4 ·Suspendre l'Enrylaze. ·Vérifier l'absence de coagulopathie et envisager une substitution des facteurs de coagulation si nécessaire. ·Reprendre Enrylaze avec la prochaine dose prévue lorsque le saignement est contrôlé.
• +Hépatotoxicité [voir «Mises en garde et précautions»] Bilirubine totale > 3 fois à ≤10 fois la LSN ·Suspendre l'Enrylaze jusqu'à ce que le taux de bilirubine totale soit tombé à 1,5 fois la LSN.
• +Bilirubine totale > 10 fois la LSN ·Arrêter Enrylaze et ne pas rattraper les doses manquées.
• -* Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0.
• -** Upper Limit of Normal
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei einem Gesamtbilirubinwert, der mehr als das 3-fache und höchstens das 10-fache der oberen Normgrenze (ULN) beträgt, wird Enrylaze ausgesetzt; die Behandlung kann fortgesetzt werden, sobald sich der Wert normalisiert hat. In schweren Fällen (Gesamtbilirubinwert von mehr als das 10-fache der ULN) sollte die Behandlung beendet und nicht wieder aufgenommen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Begleitmedikationen, einschliesslich Chemotherapie, kann die Nierenfunktionsstörungen verschlimmern.
• -Ältere Patienten
• -Es nahmen keine älteren Patienten (>65 Jahre) an der klinischen Studie teil, daher kann für diese Patientengruppe keine Dosisempfehlung gegeben werden.
• -Kinder und Jugendliche
• -Bei Kindern und Jugendlichen ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Die verfügbaren Daten sind unter «Eigenschaften/Wirkungen» und «Kinder und Jugendliche» zu entnehmen.
• -Der jüngste Patient in der klinischen Studie war 1 Jahr alt.
• -Art der Anwendung
• -Enrylaze ist zur intramuskulären (i.m.) Anwendung.
• -Das Volumen von Enrylaze pro Injektionsstelle ist auf 2 ml zu begrenzen. Falls das zu verabreichende Volumen grösser als 2 ml ist, sind mehrere Injektionsstellen zu verwenden.
• -Kontraindikationen
• -·Schwere Ãœberempfindlichkeitsreaktionen gegen den Wirkstoff
• -·Überempfindlichkeit gegenüber einen der im Abschnitt «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe
• -·Schwere Pankreatitis
• -·Vorgeschichte mit schwerer Pankreatitis unter einer früheren Asparaginase-Therapie
• -·Schwere Thrombose unter einer früheren Asparaginase-Therapie
• -·Schwere Blutungsereignisse unter einer früheren Asparaginase-Therapie
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Ãœberempfindlichkeitsreaktionen
• -Bei Patienten ist es im Rahmen von klinischen Studien nach der Anwendung von Enrylaze zu Ãœberempfindlichkeitsreaktionen von Grad 3 und 4 gekommen (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Wegen des Risikos von schweren allergischen Reaktionen ist Enrylaze in einem Umfeld zu verabreichen, in dem Ausrüstung zur Wiederbelebung und andere zur Behandlung einer Anaphylaxie benötigten Substanzen vorhanden sind. Bei Patienten mit schweren Ãœberempfindlichkeitsreaktionen ist Enrylaze abzusetzen (siehe «Kontraindikationen»).
• -Pankreatitis
• -Bei Patienten, die in klinischen Studien mit Enrylaze behandelt wurden, wurde über Pankreatitis berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Patienten mit Symptomen im Sinne einer Pankreatitis sind abzuklären, um eine Diagnose zu stellen.
• -Enrylaze ist bei Patienten mit schwerer oder hämorrhagischer Pankreatitis abzusetzen. Bei Erhöhungen der Lipase oder Amylase um mehr als das 2-fache des ULN oder bei symptomatischer Pankreatitis ist auf Enrylaze bis zum Abklingen des ULN und der Symptome zu verzichten. Nach dem Abklingen einer asymptomatischen Pankreatitis kann die Behandlung mit Enrylaze wieder aufgenommen werden.
• -Hyperglykämie
• -Bei Patienten, die in klinischen Studien Enrylaze erhalten haben, wurde über Fälle von Hyperglykämie berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Zu Beginn und in regelmässigen Abständen während der Behandlung sind die Blutzuckerwerte der Patienten zu kontrollieren. Gegebenenfalls ist bei Patienten mit einer Hyperglykämie eine Insulintherapie zu verabreichen.
• -Thrombosen
• -Unter L-Asparaginase-Therapien wurde über Thrombosen wie eine sagittale Sinusthrombose und Lungenembolie berichtet. Im Fall einer Thrombose ist die Behandlung mit Enrylaze auszusetzen, bis die Symptome abgeklungen sind; danach kann die Behandlung mit Enrylaze wieder aufgenommen werden.
• -Hämorrhagien
• -Unter L-Asparaginase-Therapien wurde über Blutungsereignisse berichtet. Im Fall eines Blutungsereignisses ist die Behandlung mit Enrylaze auszusetzen, bis die Symptome abgeklungen sind; danach kann die Behandlung mit Enrylaze wieder aufgenommen werden.
• -Hepatotoxizität
• -Erfahrungen aus klinischen Studien zeigen, dass eine Therapie, die Enrylaze beinhaltet, eine Hepatotoxizität verursachen kann (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Hepatotoxizität überwacht werden. Bilirubinwerte und Transaminasen sind vor der Behandlung und – je nach klinischer Erfordernis – während der Behandlung mit Enrylaze zu überwachen. Im Fall einer schweren Lebertoxizität ist die Behandlung mit Enrylaze abzusetzen und eine unterstützende Therapie einzuleiten.
• -Neurotoxizität
• -Toxizität für das zentrale Nervensystem (ZNS), einschliesslich Enzephalopathie, Krampfanfälle und ZNS-Depression sowie posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES), kann während der Behandlung mit jeder Asparaginase-Therapie auftreten.
• -PRES kann selten während der Behandlung mit Asparaginase auftreten. Dieses Syndrom ist in der Magnetresonanztomographie (MRT) durch reversible (einige Tage bis Monate) Läsionen/Ödeme, vor allem im hinteren Bereich des Gehirns, gekennzeichnet. Zu den Symptomen der PRES gehören im Wesentlichen erhöhter Blutdruck, Krampfanfälle, Kopfschmerzen, Veränderungen des Geisteszustands und akute Sehstörungen (vor allem kortikale Blindheit oder homonyme Hemianopsie).
• -Es ist unklar, ob das PRES durch Asparaginase, eine Begleittherapie oder die Grunderkrankungen verursacht wird. Das PRES wird symptomatisch behandelt, einschliesslich Massnahmen zur Behandlung etwaiger Anfälle. Das Absetzen oder die Dosisreduktion von gleichzeitig verabreichten immunsuppressiven Arzneimitteln kann erforderlich sein. Es sollte Rat von einem Experten eingeholt werden.
• -Immunsuppression und Infektionen
• -Tierexperimentelle Daten haben gezeigt, dass eine Asparaginase-Therapie zu einer Immunsuppression führen kann; daher sollte dies beim Menschen berücksichtigt werden, da Asparaginase routinemässig zusammen mit anderen Immunsuppressiva angewendet wird.
• -Natriumgehalt
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt; Enrylaze ist daher vor der Verabreichung nicht mit anderen Arzneimitteln zu mischen.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Gebärfähige Frauen / Verhütung bei Männern und Frauen
• -Männer und Frauen sollten während der Behandlung und für mindestens 3 Monate nach dem Absetzen Verhütungsmassnahmen anwenden. Da eine indirekte Wechselwirkung zwischen oralen Kontrazeptiva und Enrylaze nicht ausgeschlossen werden kann, müssen gebärfähige/zeugungsfähige Patienten während der Behandlung nicht-hormonelle Verhütungsmassnahmen anwenden.
• -Schwangerschaft
• -Ãœber die Anwendung von rekombinantem Crisantaspase bei schwangeren Frauen liegen keine Daten vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktions- und Entwicklungstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
• -Die Anwendung von Enrylaze während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.
• -Falls eine Patientin schwanger wird, während sie Enrylaze erhält, ist die Frau auf die potenzielle Gefahr für den Fötus hinzuweisen.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob rekombinante Crisantaspase in die menschliche Muttermilch übergeht. Aufgrund des Potenzials für schwerwiegende unerwünschte Reaktionen beim Stillen von Säuglingen sollte Müttern geraten werden, während der Behandlung mit Enrylaze und für einen Zeitraum von einer Woche nach der letzten Dosis nicht zu stillen.
• -Fertilität
• -Es liegen keine Daten über die Wirkung von rekombinanter Crisantaspase auf die Fertilität beim Menschen vor. In einer Studie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung bei Ratten mit Asparaginase Erwinia-chrysanthemi konnte keine Auswirkung auf die Fertilität nachgewiesen werden, auch wenn bei Männchen unter allen Dosen eine reduzierte Spermienzahl beobachtet wurde (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Basierend auf den unerwünschten Reaktionen hat Enrylaze einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen traten bei 59 % der Patienten auf, die Enrylaze erhielten. Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen waren febrile Neutropenie, Fieber, Erbrechen, Ãœbelkeit und Ãœberempfindlichkeit gegen das Arzneimittel.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren Anämie, Erbrechen, Thrombozytopenie, Neutropenie, Ãœbelkeit, febrile Neutropenie, Ermüdung, Fieber, verminderter Appetit, erhöhte Transaminasen, Abdominalschmerzen, erniedrigte Leukozytenzahl, Kopfschmerzen, Diarrhoe, verminderte Lymphozytenzahl.
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Die Sicherheit von Enrylaze wurde in der Studie JZP458-201 untersucht, einer unverblindeten, zweiteiligen, multizentrischen Studie mit mehreren Kohorten und einer chemotherapeutischen Kombinationstherapie, in der 228 Patienten mit ALL oder LBL behandelt wurden, die eine Ãœberempfindlichkeit gegenüber lang wirksamer aus E. coli-gewonnener Asparaginase entwickelt hatten. In der Studie wurden alle Grade an unerwünschten Ereignissen prospektiv und systematisch erfasst. Die Patienten erhielten 6 Dosen von Enrylaze, entweder als intravenöse Infusion oder als intramuskuläre Injektion als Ersatz für jede einzelne Dosis aus E. coli-gewonnener Asparaginase, die im jeweiligen Behandlungsplan der Patienten noch verblieben war.
• -Bestimmte nachfolgend aufgeführte UAW (Tabelle 2), beispielsweise Wirkungen in Folge einer Knochenmarksuppression und Infektionen, treten bekannterweise in Verbindung mit chemotherapeutischen Kombinationstherapien auf, und die Beteiligung von Enrylaze ist nicht klar. In einzelnen Fällen unerwünschter Wirkungen könnten andere Arzneimittel des Behandlungsschemas dazu beigetragen haben.
• -Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100); selten (≥1/10'000, < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die Enrylaze innerhalb einer chemotherapeutischen Kombinationstherapie erhielten (Studie JZP458-201)
• -Systemorganklasse Häufigkeit UAW
• -Infektionen und Infestationen Häufig Sepsis
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Sehr häufig Anämie* (52%), febrile Neutropenie (32%), Neutropenie* (41%), Thrombozytopenie* (42%)
• -Erkrankungen des Immunsystems Sehr häufig Ãœberempfindlichkeit auf das Arzneimittel (11%)
• -Häufig Anaphylaktische Reaktion
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufig Verminderter Appetit (29%), Hyperglykämie (17%), Hypoalbuminämie (11%)
• -Häufig Hypertriglyzeridämie, Hypoglykämie, Hyperammonämie
• -Psychiatrische Erkrankungen Sehr häufig Angst (10%)
• -Häufig Reizbarkeit
• -Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Kopfschmerz (25%)
• -Häufig Schwindelgefühl
• -Gelegentlich Thrombose des Sinus sagittalis superior
• -Gefässerkrankungen Häufig Hypotonie
• -Gelegentlich Jugularvenenthrombose, tiefe Venenthrombose
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig Lungenembolie
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Erbrechen (49%), Ãœbelkeit (38%), Abdominalschmerz* (27%), Durchfall (22%),
• -Häufig Pankreatitis*
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Häufig Pruritus
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Sehr häufig Schmerzen in den Extremitäten (18%)
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig Ermüdung* (32%), Fieber (32%)
• -Häufig Schmerzen an der Injektionsstelle. Reaktionen an der Injektionsstelle
• -Untersuchungen Sehr häufig Transaminasen erhöht* (29%), Lymphozytenzahl erniedrigt (27%), Leukozytenzahl erniedrigt* (20%) Gewichtsabnahme (13%), Bilirubin im Blut erhöht* (10%).
• -Häufig Aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert, Antithrombin III erniedrigt, Fibrinogen im Blut erniedrigt, Kreatinin im Blut erhöht
• -Nieren- und Harnwegserkrankungen Gelegentlich Akute Nierenschädigung
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Sehr häufig Kontusion (10%)
• -Häufig Infusionsbedingte Reaktionen
• +* Critères de terminologie commune pour les événements indésirables (CTCAE) version 5.0.
• +** Limite supérieure de la normale
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Si la bilirubine totale est supérieure à 3 fois et au plus à 10 fois la limite supérieure de la normale (LSN), Enrylaze est suspendu; le traitement peut être repris dès que la valeur est normalisée. Dans les cas graves (taux de bilirubine totale supérieur à 10 fois la LSN), le traitement doit être arrêté et ne doit pas être repris (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale. Les médicaments concomitants, y compris la chimiothérapie, peuvent aggraver les troubles de la fonction rénale.
• +Patients âgés
• +Aucun patient âgé (> 65 ans) n'a participé à l'étude clinique, c'est pourquoi aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour ce groupe de patients.
• +Enfants et adolescents
• +Aucun ajustement posologique n'est requise chez les enfants et les adolescents.
• +Les données disponibles sont présentées dans les sections «Propriétés/Effets» et «Enfants et adolescents».
• +Le plus jeune patient de l'étude clinique était âgé d'un an.
• +Mode d'administration
• +Enrylaze s'administre par voie intramusculaire (i.m.).
• +Limiter le volume d'Enrylaze à 2 ml par site d'injection. Si le volume à administrer est supérieur à 2 ml, il convient d'utiliser plusieurs sites d'injection.
• +Contre-indications
• +·Réactions sévères d'hypersensibilité à la substance active
• +·Hypersensibilité à l'un des excipients mentionnés dans la section «Composition».
• +·Pancréatite sévère
• +·Antécédents de pancréatite sévère lors d'un traitement antérieur à l'asparaginase
• +·Thrombose sévère lors d'un traitement antérieur par asparaginase
• +·Evénements hémorragiques graves survenus lors d'un traitement antérieur à l'asparaginase.
• +Mises en garde et précautions
• +Réactions d'hypersensibilité
• +Des réactions d'hypersensibilité de grades 3 et 4 sont survenues chez des patients lors d'études cliniques (voir «Contre-indications» et «Effets indésirables») après l'utilisation d'Enrylaze.
• +En raison du risque de réactions allergiques sévères, Enrylaze doit être administré dans un environnement disposant d'un équipement de réanimation et d'autres substances nécessaires au traitement de l'anaphylaxie. Enrylaze doit être arrêté chez les patients présentant des réactions d'hypersensibilité sévères (voir «Contre-indications»).
• +Pancréatite
• +Des cas de pancréatite ont été rapportés chez des patients traités par Enrylaze lors d'études cliniques (voir «Effets indésirables»).
• +Les patients présentant des symptômes évoquant une pancréatite doivent être examinés afin d'établir un diagnostic.
• +Enrylaze doit être arrêté chez les patients présentant une pancréatite sévère ou hémorragique. En cas d'élévations de la lipase ou de l'amylase à plus de 2 fois la LSN ou en cas de pancréatite symptomatique, il convient de renoncer à Enrylaze jusqu'à la disparition de la LSN et des symptômes. Après la disparition d'une pancréatite asymptomatique, le traitement par Enrylaze peut être repris.
• +Hyperglycémie
• +Des cas d'hyperglycémie ont été rapportés chez des patients ayant reçu Enrylaze dans le cadre d'études cliniques (voir «Effets indésirables»). Les taux de glycémie des patients doivent être contrôlés au début et à intervalles réguliers pendant le traitement. Le cas échéant, une insulinothérapie doit être administrée aux patients souffrant d'hyperglycémie.
• +Thromboses
• +Des thromboses telles qu'une thrombose du sinus sagittal et une embolie pulmonaire ont été rapportées lors d'un traitement par L-asparaginase. En cas de thrombose, le traitement par Enrylaze doit être interrompu jusqu'à la disparition des symptômes; après leur résolution, le traitement par Enrylaze peut être repris.
• +Hémorragies
• +Des événements hémorragiques ont été rapportés lors de traitements par L-asparaginase. En cas d'événement hémorragique, le traitement par Enrylaze doit être interrompu jusqu'à la disparition des symptômes. Après leur résolution, le traitement par Enrylaze peut être repris.
• +Hépatotoxicité
• +L'expérience acquise lors des études cliniques montre qu'un traitement comprenant Enrylaze peut entraîner une hépatotoxicité (voir «Effets indésirables»).
• +Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d'hépatotoxicité. Les taux de bilirubine et de transaminases doivent être surveillés avant le traitement et, selon les besoins cliniques, pendant le traitement par Enrylaze. En cas d'hépatotoxicité sévère, le traitement par Enrylaze doit être interrompu et un traitement de soutien doit être instauré.
• +Neurotoxicité
• +Une toxicité du système nerveux central (SNC), y compris l'encéphalopathie, les convulsions et une dépression du SNC ainsi que le syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR), peut survenir au cours d'un traitement avec n'importe quelle asparaginase.
• +Le SEPR peut rarement survenir au cours d'un traitement par l'asparaginase. Ce syndrome se caractérise par des lésions/Å“dèmes réversibles (en quelques jours à quelques mois) à l'imagerie par résonance magnétique (IRM), essentiellement dans la région postérieure du cerveau. Les symptômes de la SEPR comprennent essentiellement une pression artérielle élevée, des convulsions, des céphalées, des modifications de l'état mental et des troubles visuels aigus (principalement une cécité corticale ou une hémianopsie homonyme).
• +Il n'est pas clair si le SEPR est causé par l'asparaginase, par un traitement concomitant ou par les maladies sous-jacentes. Le SEPR est traité de manière symptomatique, y compris par des mesures visant à traiter les éventuelles crises. L'arrêt ou la réduction de la dose des médicaments immunosuppresseurs administrés simultanément peut être nécessaire. Il convient de demander l'avis d'un expert.
• +Immunosuppression et infections
• +Des données expérimentales sur les animaux ont montré qu'un traitement par asparaginase peut entraîner une immunosuppression; il convient donc d'en tenir compte chez l'homme, car l'asparaginase est couramment utilisée en association avec d'autres immunosuppresseurs.
• +Teneur en sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, ce qui signifie qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Aucune étude d'interaction n'a été réalisée; Enrylaze ne doit donc pas être mélangé à d'autres médicaments avant son administration.
• +Grossesse, allaitement
• +Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes
• +Les hommes et les femmes doivent utiliser des mesures contraceptives pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après l'arrêt du traitement. Une interaction indirecte entre les contraceptifs oraux et Enrylaze ne pouvant être exclue, les patients en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives non hormonales pendant le traitement.
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données sur l'utilisation de la crisantaspase recombinante chez les femmes enceintes. Les études expérimentales sur les animaux ont montré une toxicité sur la reproduction et le développement (voir «Données précliniques»).
• +L'utilisation d'Enrylaze n'est pas recommandée pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de contraception.
• +Si une patiente est enceinte alors qu'elle reçoit Enrylaze, elle doit être informée du danger potentiel pour le fÅ“tus.
• +Allaitement
• +On ignore si la crisantaspase recombinante passe dans le lait maternel humain. En raison du potentiel de réactions indésirables graves chez les nourrissons allaités, il est conseillé aux mères de ne pas allaiter pendant le traitement par Enrylaze et pendant une semaine après la dernière dose.
• +Fertilité
• +Il n'existe pas de données sur les effets de la crisantaspase recombinante sur la fertilité chez l'homme. Une étude sur la fertilité et le développement embryonnaire initial chez le rat recevant l'asparaginase Erwinia-chrysanthemi n'a pas mis en évidence d'effet sur la fertilité, bien qu'une réduction du nombre de spermatozoïdes ait été observée chez les mâles à toutes les doses (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Sur la base des réactions indésirables, Enrylaze a une faible influence sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines (voir «Effets indésirables»).
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Des effets indésirables graves sont survenus chez 59% des patients ayant reçu Enrylaze. Les effets indésirables graves les plus fréquents étaient la neutropénie fébrile, la fièvre, les vomissements, les nausées et l'hypersensibilité au médicament.
• +Les effets indésirables les plus fréquents ont été l'anémie, les vomissements, la thrombocytopénie, la neutropénie, la nausée, la neutropénie fébrile, la fatigue, la fièvre, l'appétit diminué, l'élévation des transaminases, les douleurs abdominales, nombre de leucocytes diminué, les céphalées, la diarrhée et la diminution du nombre de lymphocytes.
• +Liste des effets indésirables
• +L'innocuité d'Enrylaze a été évaluée dans l'étude JZP458-201, une étude multicentrique en deux parties, non aveugle, portant sur plusieurs cohortes et un traitement chimiothérapeutique combiné, dans laquelle 228 patients atteints de LAL ou de LBL ont été traités et ont développé une hypersensibilité à l'asparaginase à action prolongée dérivée d'E. coli. Dans l'étude, tous les degrés d'événements indésirables ont été enregistrés de manière prospective et systématique. Les patients ont reçu 6 doses d'Enrylaze, soit en perfusion intraveineuse, soit en injection intramusculaire, en remplacement de chaque dose d'asparaginase dérivée de E. coli restant dans le plan de traitement de chaque patient.
• +Certains effets indésirables mentionnées ci-dessous (tableau 2), tels que les effets liés à la suppression de la moelle osseuse et aux infections, sont connus pour être associés à des thérapies combinées chimiothérapeutiques, et le rôle joué par Enrylaze dans ces réactions n'est pas claire. Dans certains cas, d'autres médicaments du schéma thérapeutique pourraient avoir contribué à ces effets indésirables.
• +Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10); occasionnel (≥1/1'000 à < 1/100); rare (≥1/10'000 à < 1/1'000); très rare (< 1/10'000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Tableau 2: Effets indésirables chez les patients recevant Enrylaze dans le cadre d'un traitement chimiothérapeutique combiné (étude JZP458-201)
• +Classe d'organes du système Fréquence Effets indésirables
• +Infections et infestations Fréquent Septicémie
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquent Anémie* (52%), neutropénie fébrile (32%), neutropénie* (41%), thrombopénie* (42%)
• +Affections du système immunitaire Très fréquent Hypersensibilité médicamenteuse (11%)
• +Fréquent Réaction anaphylactique
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent Appétit diminué (29%), hyperglycémie (17%), hypoalbuminémie (11%)
• +Fréquent Hypertriglycéridémie, hypoglycémie, hyperammoniémie
• +Affections psychiatriques Très fréquent Anxiété (10%)
• +Fréquent Irritabilité
• +Affections du système nerveux Très fréquent Céphalée (25%)
• +Fréquent Sensation vertigineuse
• +Occasionnel Thrombose du sinus sagittal supérieur
• +Affections vasculaires Fréquent Hypotension
• +Occasionnel Thrombose de la veine jugulaire, thrombose veineuse profonde
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent Embolie pulmonaire
• +Affections gastro-intestinales Très fréquent Vomissements (49%), nausée (38%), douleurs abdominales* (27%), diarrhée (22%),
• +Fréquent Pancréatite*
• +Affections de la peau et tissu sous-cutané Fréquent Prurit
• +Affections musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os Très fréquent Douleurs aux extrémités (18%)
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquent Fatigue* (32%), fièvre (32%)
• +Fréquent Douleurs au site d'injection, réactions au site d'injection
• +Investigations Très fréquent Transaminases augmentées* (29%), nombre de lymphocytes diminué (27%), nombre de leucocytes diminué* (20%), perte de poids (13%), bilirubine sanguine augmentée* (10%).
• +Fréquent Temps de thromboplastine partielle activée prolongé, antithrombine III diminuée, fibrinogène sanguin diminué, créatinine sanguine augmentée
• +Affections des reins et des voies urinaires Occasionnel Lésion rénale aiguë
• +Lésion, intoxication et complications d'interventions Très fréquent Contusion (10%)
• +Fréquent Réactions liées à la perfusion
• -* Zusammengefasste Begriffe: Abdominalschmerz: Abdominalschmerz, Schmerzen im Oberbauch; Anämie: Anämie, Hämatokrit erniedrigt, Hämoglobin erniedrigt und Erythrozytenzahl erniedrigt; Bilirubin im Blut erhöht: Bilirubin im Blut erhöht, Bilirubin konjugiert erhöht; Ermüdung: Ermüdung, Asthenie; Lymphozytenzahl erniedrigt: Lymphozytenzahl erniedrigt, CD4-Lymphozyten erniedrigt; Neutropenie: Neutropenie, Neutrophilenzahl erniedrigt; Pankreatitis: Pankreatitis, akute Pankreatitis; Thrombozytopenie: Thrombozytopenie, Thrombozytenzahl vermindert; Transaminasen erhöht: Transaminasen erhöht, Alanin-Aminotransferase erhöht und Aspartat-Aminotransferase erhöht; Hypoalbuminämia: Blutalbumin vermindert und Hypoalbuminämie
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -Ãœberempfindlichkeit
• -Ãœberempfindlichkeitsreaktionen wurden in der klinischen Studie mit Enrylaze als UAW gemeldet. Die Inzidenz von Arzneimittelüberempfindlichkeit betrug 11 % und war bei 8 % der Patienten schwerwiegend. Die Inzidenz von anaphylaktischen Reaktionen betrug 2 % und war bei allen Patienten schwerwiegend. Insgesamt wurden Ãœberempfindlichkeitsreaktionen häufiger bei Patienten beobachtet, die Enrylaze intravenös erhielten. Die Häufigkeit von Ãœberempfindlichkeitsreaktionen, die zum Absetzen führte, betrug 10 %. Es wurden keine tödlich verlaufenden Ãœberempfindlichkeitsreaktionen beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Pankreatitis
• -In der klinischen Studie mit Enrylaze wurden Fälle von Pankreatitis, einschliesslich lebensbedrohlicher Verläufe, gemeldet. Die Inzidenz von Pankreatitis lag bei 7 %; die Inzidenz von schwerwiegenden Ereignissen einer Pankreatitis lag bei 5 %; die Inzidenz von lebensbedrohlicher Pankreatitis lag bei 1 %. Ein Patient entwickelte eine pankreatische Pseudozyste nach akuter Pankreatitis; sie klang ohne Folgeerscheinungen ab. In der Studie JZP458-201 lag die Häufigkeit von Pankreatitis, die zu einer Absetzung führte, bei 5 % (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Pädiatrische Population
• -Die Mehrzahl der Patienten in der Studie JZP458-201 waren Kinder im Alter von unter 18 Jahren (197/228; 86 %); daher ist ein Vergleich von Häufigkeit und Schweregrad der unerwünschten Wirkungen mit anderen Altersgruppen nicht angebracht.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es wurde kein Fall einer Enrylaze-Ãœberdosis mit klinischen Symptomen gemeldet, und es gibt kein spezifisches Antidot.
• -Behandlung
• -Die Behandlung ist symptomatisch und unterstützend.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• -L01XX02 (Andere antineoplastische Mittel)
• -Wirkungsmechanismus / Pharmakodynamik
• -Crisantaspase ist ein Enzym, das die Umwandlung der Aminosäure L-Asparagin zu L-Asparaginsäure und Ammoniak katalysiert.
• -Die pharmakologische Wirkung von Enrylaze basiert auf der Abtötung leukämischer Zellen aufgrund einer Depletion von Asparagin im Plasma. Leukämische Zellen mit einer geringen Expression von Asparaginsynthetase haben eine reduzierte Fähigkeit zur Synthese von Asparagin und sind daher für ihr Ãœberleben auf eine exogene Asparaginquelle angewiesen.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enrylaze wurde in der Studie JZP458-201 untersucht, einer unverblindeten, zweiteiligen, multizentrischen Studie mit mehreren Kohorten und einer chemotherapeutischen Kombinationstherapie, in der 228 erwachsene und pädiatrische Patienten mit ALL oder LBL behandelt wurden, die eine Ãœberempfindlichkeit gegenüber lang wirksamen aus E. coli-gewonnenen Asparaginasen entwickelt hatten. Der Medianwert des Alters betrug 10 Jahre (Spanne: 1 bis 25 Jahre).
• -Zu den vorangegangenen Behandlungen mit lang wirksamer aus E. coli-gewonnener Asparaginase gehörte bei allen Patienten Pegaspargase, mit Ausnahme eines Patienten, der eine andere Art von aus E. coli-gewonnener Asparaginase erhielt. In der Studie JZP458-201 kam es bei 190 Patienten (83 %) zu einer Ãœberempfindlichkeit (Grad ≥3) gegenüber lang wirksamen aus E. coli-gewonnenen Asparaginasen und bei 23 Patienten (10 %) zu einer allergischen Reaktion mit Inaktivierung. Die Anzahl der erhaltenen Enrylaze-Behandlungszyklen reichte von 1 bis 15.
• -Die Patienten erhielten 6 Dosen von Enrylaze als Ersatz für jede einzelne Dosis von aus E. coli-gewonnener Asparaginase, die im jeweiligen Behandlungsplan der Patienten noch verblieben war.
• -Der Wirksamkeitsnachweis basierte darauf, zu zeigen, dass eine Nadir-Serum-Asparaginase-Aktivität (NSAA) von ≥0,1 IE/ml erreicht und aufrechterhalten wurde. Es wurde gezeigt, dass ein Mindestwert der Serum-Asparaginase-Aktivität ≥0,1 IE/ml mit einer Asparagindepletion korreliert, die eine klinische Wirksamkeit erwarten lässt (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Pädiatrie
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten im Alter von einem Jahr oder mehr wurden in der Studie JZP458-201 bei der Behandlung von ALL und LBL untersucht, und zwar bei Patienten, die eine Ãœberempfindlichkeit gegenüber aus E. coli-gewonnener Asparaginase entwickelt hatten, ähnlich.
• -Pharmakokinetik
• -Die Pharmakokinetik (PK) von Enrylaze wurde auf der Basis der Serum-Asparaginase-Aktivität (SAA) ermittelt. Die Patienten erhielten 6 Dosen von Enrylaze intramuskulär am Montag, Mittwoch und Freitag als Ersatz für jede einzelne Dosis von aus E. coli-gewonnener Asparaginase, die im ursprünglichen Behandlungsplan der Patienten noch verblieben war.
• -Die Ergebnisse der Populations-PK-Modellierung und Simulation sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
• -Die Expositionen mit rekombinanter Crisantaspase sind in Tabelle 4 zusammengefasst. Der SAA-Höchstwert (Cmax) und die Fläche unter der SAA-Zeit-Kurve (AUC) von rekombinanter Crisantaspase vergrössern sich über einen Dosierungsbereich von 12,5 bis 50 mg/m2 proportional.
• -Tabelle 3: Anteil (95 %-KI) an Patienten mit NSAA-Werten ≥0,1 IE/ml in der Modellierung und Simulation
• -Enrylaze Dosierung Tiefpunkt Probenahmezeit Anteil mit NSAA > 0.1 IU/ml (95% CI)a
• -25 mg/m2 intramuskulär alle 48 Stunden 48 Stunden 96.7% (95.9%, 97.4%)
• -25/25/50 mg/m2 intramuskulär Montag morgens/Mittwoch morgens/Freitag nachmittags Freitag nachmittags: 56 Stunden nach 25 mg/m2 der Mittwochmorgen Dosisb 91.8 (90.6, 93.0)
• -Montag morgens: 68 Stunden nach 50 mg/m2 der Freitagnachmittag Dosisc 91.6 (90.4, 92.8)
• +* Termes résumés: Douleurs abdominales: Douleurs abdominales, douleurs dans la partie supérieure de l'abdomen; Anémie: Anémie, diminution de l'hématocrite, diminution de l'hémoglobine et diminution du nombre de globules rouges; Augmentation de la bilirubine dans le sang: Bilirubine sanguine augmentée, bilirubine conjuguée augmentée; Fatigue: Fatigue, asthénie; Nombre de lymphocytes abaissé: Nombre de lymphocytes abaissé, nombre de lymphocytes CD4 abaissé; Neutropénie: Neutropénie, nombre de neutrophiles abaissé; Pancréatite: Pancréatite, pancréatite aiguë; Thrombocytopénie: thrombocytopénie, diminution du nombre de plaquettes; Transaminases élevées: transaminases élevées, alanine aminotransférase élevée et aspartate aminotransférase élevée; Hypoalbuminémie: albumine sanguine diminuée et hypoalbuminémie
• +Description des effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Hypersensibilité
• +Des réactions d'hypersensibilité étaient les effets indésirables rapportés lors de l'étudie clinique sur Enrylaze. L'incidence de l'hypersensibilité médicamenteuse était de 11% et a été sévère chez 8% des patients. L'incidence des réactions anaphylactiques était de 2% et était sévère chez tous les patients. De manière générale, les réactions d'hypersensibilité ont été observées plus fréquemment chez les patients recevant Enrylaze par voie intraveineuse. La fréquence des réactions d'hypersensibilité ayant entraîné un arrêt du traitement était de 10%. Aucune réaction d'hypersensibilité fatale n'a été observée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Pancréatite
• +Des cas de pancréatite, y compris des cas mettant en jeu le pronostic vital, ont été rapportés lors de l'étude clinique sur Enrylaze. L'incidence de la pancréatite était de 7%; l'incidence des événements graves de pancréatite était de 5%; l'incidence des pancréatites potentiellement mortelles était de 1%. Un patient a développé un pseudo-kyste pancréatique après une pancréatite aiguë; il a disparu sans séquelles. Dans l'étude JZP458-201, la fréquence des pancréatites ayant entraîné l'arrêt du traitement était de 5% (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Population pédiatrique
• +La majorité des patients de l'étude JZP458-201 étaient des enfants âgés de moins de 18 ans (197/228; 86%); il n'est donc pas approprié de comparer la fréquence et la sévérité des effets indésirables avec d'autres groupes d'âge.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Aucun cas de surdosage d'Enrylaze associé à des symptômes cliniques n'a été rapporté et il n'existe pas d'antidote spécifique.
• +Traitement
• +Le traitement est symptomatique et de soutien.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• +L01XX02 (autres agents antinéoplasiques)
• +Mécanisme d'action / Pharmacodynamique
• +La crisantaspase est une enzyme qui catalyse la conversion de l'acide aminé L-asparagine en acide L-aspartique et en ammoniaque.
• +L'effet pharmacologique d'Enrylaze repose sur la destruction des cellules leucémiques grace à la déplétion de l'asparagine plasmatique. Les cellules leucémiques qui expriment peu l'asparagine synthétase ont une capacité réduite à synthétiser l'asparagine et dépendent donc d'une source exogène d'asparagine pour leur survie.
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité et la sécurité d'Enrylaze ont été évaluées lors d'étude JZP458-201, une étude multicentrique en deux parties, non aveugle, portant sur plusieurs cohortes et un traitement chimiothérapeutique combiné, dans laquelle 228 patients adultes et pédiatriques atteints de LAL ou de LBL ont été traités et ont développé une hypersensibilité aux asparaginases à action prolongée dérivées d'E. coli. L'âge médian était de 10 ans (fourchette: 1 à 25 ans).
• +Les traitements antérieurs par asparaginase à longue durée d'action dérivée d'E. coli comprenaient de la pégaspargase chez tous les patients, à l'exception d'un patient ayant reçu un autre type d'asparaginase dérivée d'E. coli. Dans l'étude JZP458-201, 190 patients (83%) ont présenté une hypersensibilité (grade ≥3) aux asparaginases à long durée d'action dérivées d'E. coli, et 23 patients (10%) ont présenté une réaction allergique avec inactivation. Le nombre de cycles de traitement par Enrylaze reçus variait de 1 à 15.
• +Les patients ont reçu 6 doses d'Enrylaze en remplacement de chaque dose d'asparaginase dérivée d'E. coli restante dans leur plan de traitement.
• +La preuve de l'efficacité était basée sur la démonstration qu'une activité asparaginase sérique Nadir (AASN) ≥0,1 UI/ml était atteinte et maintenue. Il a été démontré qu'une valeur minimale de l'activité asparaginase sérique ≥0,1 UI/ml est corrélée à une déplétion asparagique qui laisse présager une efficacité clinique (voir «Pharmacocinétique»).
• +Pédiatrie
• +La sécurité et l'efficacité chez les patients pédiatriques âgés d'un an ou plus ont été évaluées dans l'étude JZP458-201 dans le traitement de la LAL et de la LBL, chez des patients ayant développé une hypersensibilité à l'asparaginase dérivée d'E. coli. similaire.
• +Pharmacocinétique
• +La pharmacocinétique (PK) d'Enrylaze a été déterminée en fonction de l'asparaginase sérique (AAS). Les patients ont reçu 6 doses d'Enrylaze par voie intramusculaire le lundi, le mercredi et le vendredi en remplacement de chaque dose d'asparaginase dérivée d'E. coli qui restait dans le plan de traitement initial des patients.
• +Les résultats de la modélisation et de la simulation de la population PK sont résumés dans le tableau 3.
• +Les expositions à la crisantaspase recombinante sont résumées dans le tableau 4. La valeur maximale de l'AAS (Cmax) et l'aire sous la courbe AAS-temps (AUC) de la crisantaspase recombinante augmentent proportionnellement sur une plage de doses de 12,5 à 50 mg/m2.
• +Tableau 3: Proportion (IC 95%) de patients avec des valeurs AASN ≥0,1 UI/ml dans la modélisation et la simulation.
• +Dosage d'Enrylaze Temps d'échantillonnage du creux Proportion avec AASN > 0,1 U/ml (95% CI)a
• +25 mg/m2 en intramusculaire toutes les 48 heures 48 heures 96,7% (95,9%; 97,4%)
• +25/25/50 mg/m2 intramusculaire lundi matin/mercredi matin/vendredi après-midi Vendredi après-midi: 56 heures après 25 mg/m2 de la dose du mercredi matinb 91,8 (90,6; 93,0%)
• +Lundi matin: 68 heures après 50 mg/m2 le vendredi après-midi Dosisc 91,6 (90,4; 92,8%)
• -a Basierend auf 2'000 virtuellen Probanden
• -b Basierend auf einem maximalen Abstand von 56 Stunden zwischen den Dosen am Mittwochmorgen und am Freitagnachmittag.
• -c Basierend auf einem maximalen Abstand von 68 Stunden zwischen den Dosen am Freitagnachmittag und Montagmorgen.
• -Tabelle 4: Enrylaze – pharmakokinetische Parameter auf der Basis der SAA
• -PK Parameter Geometrisches Mittel (% Geometrisches CV) nach der letzten Dosis
• -25 mg/m2 alle 48 Stunden 25/25/50 mg/m2 Montag, Mittwoch, Freitag
• -Letzte 25 mg/m2 Letzte 50 mg/m2
• -Intramuskulär Intramuskulär
• -Cmax (IU/ml) 1,36 (79%) 1,37 (79%) 2,30 (78%)
• -Ctrough (IU/ml) 0,48 (99%) 0,34 (105%)a 0,33 (104%)b
• +a Basé sur 2'000 sujets virtuels.
• +b Basé sur un intervalle maximal de 56 heures entre les doses du mercredi matin et du vendredi après-midi.
• +c Basé sur un intervalle maximal de 68 heures entre les doses du vendredi après-midi et du lundi matin.
• +Tableau 4: Paramètres pharmacocinétiques d'Enrylaze basés sur le SAA
• +Paramètres PC Moyenne géométrique (%CV géométrique) après la dernière dose
• +25 mg/m2 toutes les 48 heures 25/25/50 mg/m2 lundi, mercredi, vendredi
• +Dernier 25 mg/m2 Dernier 50 mg/m2
• +Intramusculaire Intramusculaire
• +Cmax (UI/ml) 1,36 (79%) 1,37 (79%) 2,30 (78%)
• +Ctrough (UI/ml) 0,48 (99%) 0,34 (105%)a 0,33 (104%)b
• -a Ctrough im Abstand von höchstens 56 Stunden nach der letzten Dosis von 25 mg/m2 am Mittwochmorgen
• -b Ctrough im Abstand von höchstens 68 Stunden nach der letzten Dosis von 50 mg/m2 am Freitagnachmittag
• +a Ctrough à un intervalle maximal de 56 heures après la dernière dose de 25 mg/m2 le mercredi matin
• +b Ctrough à un intervalle maximal de 68 heures après la dernière dose de 50 mg/m2 le vendredi après-midi
• -Der Tmax-Medianwert der rekombinanten Crisantaspase ist 16 Stunden nach intramuskulärer Verabreichung. Der Mittelwert der absoluten Bioverfügbarkeit nach intramuskulärer Verabreichung ist 38 %.
• +Le Tmax médian de la crisantaspase recombinante est de 16 heures après administration intramusculaire. La biodisponibilité absolue moyenne pour l'administration intramusculaire est de 38%.
• -Nach intramuskulärer Verabreichung beträgt der geometrische Mittelwert (%CV) der individuell vorhergesagten V/F der rekombinanten Crisantaspase 1,75 l/m2 (13 %).
• -Metabolismus
• -Es wird angenommen, dass rekombinante Crisantaspase über katabole Stoffwechselwege zu kleinen Peptiden metabolisiert wird.
• -Elimination
• -Nach intramuskulärer Verabreichung beträgt der geometrische Mittelwert (%CV) der individuell vorhergesagten CL/F von Rekombinante Crisantaspase 0,13 l/h/m2 (21 %) und die t½ beträgt 18,76 Stunden (11 %).
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen oder Nierenfunktionsstörungen
• -Es gab keine spezielle Studie zu Nieren- oder Leberfunktionsstörungen mit Enrylaze.
• -Alter, Gewicht, Körperoberfläche und Geschlecht
• -Es gab keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Enrylaze in Abhängigkeit von Gewicht (9 bis 131 kg) oder Geschlecht (n=138 männlich; n=88 weiblich), nachdem die Dosis an die Körperoberfläche (BSA) angepasst worden war.
• -Das Verteilungsvolumen und die Clearance von rekombinanter Crisantaspase steigen mit zunehmender BSA (0,44 bis 2,53 m2).
• -Das Alter wirkt sich auf die Absorptionsgeschwindigkeitskonstante aus, wobei jüngere Probanden einen höheren Wert der Absorptionsgeschwindigkeitskonstante aufweisen, was zu einer früheren Tmax führt.
• -Rasse
• -Schwarze oder afroamerikanische Patienten (n=24) hatten eine um 25 % geringere Clearance, was die SAA-Exposition im Vergleich zum Bevölkerungsdurchschnitt (n=226) erhöhen kann. In der afroamerikanischen Bevölkerung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es gab keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Clearance zwischen hispanischen (n=73) und nicht-hispanischen (n=139) Patienten.
• -Präklinische Daten
• -In einer der Guten Laborpraxis (GLP) entsprechenden Studie wurde rekombinante Crisantaspase einmal täglich intravenös an Gruppen von Ratten an bis zu 14 aufeinander folgenden Tagen verabreicht. Unerwünschte Wirkungen wurden nur bei Expositionen festgestellt, die als ausreichend über der maximalen Exposition des Menschen liegend angesehen wurden, was auf eine geringe Relevanz für die klinische Anwendung hindeutet.
• -Genotoxizität / Kanzerogenität
• -Studien zur Genotoxizität und Kanzerogenität wurden mit Enrylaze nicht durchgeführt.
• -Reproduktionstoxizität
• -Studien zur Reproduktionstoxizität wurden mit Enrylaze nicht durchgeführt.
• -Vier GLP-konforme Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität wurden mit der nativen Erwinia chrysanthemi Asparaginase durchgeführt; diese sind nachfolgend zusammengefasst.
• -In GLP-konformen Studien zur embryofötalen Entwicklung an Ratten und Kaninchen verursachte Erwinia chrysanthemi L-Asparaginase maternale Toxizität, erhöhte Resorptionen, Verlust nach der Implantation, embryofötale Toxizität und/oder grobe Missbildungen bei Expositionen, die niedriger waren als die klinisch beobachteten (Expositionsgrenzen <1).
• -In GLP-konformen Studien zur Fertilität und zur prä- und postnatalen Entwicklung von Ratten mit Erwinia chrysanthemi L-Asparaginase wurden keine schädlichen Auswirkungen auf die Fertilität oder die Entwicklung festgestellt, aber die Expositionen waren niedriger als die klinisch beobachteten (Expositionsgrenzen <1).
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Da keine Kompatibilitätsstudien vorliegen, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Die chemische und physikalische Stabilität des gebrauchsfertigen intramuskulären Präparates in einer Spritze aus Polypyren wurde bei Raumtemperatur (15°C – 25°C) für bis zu 8 Stunden oder gekühlt (2°C – 8°C) für 24 Stunden nachgewiesen.
• -Aus mikrobiologischer Sicht ist die Enrylase-Lösung in der Spritze sofort zu verwenden, es sei denn, die Vorbereitung ist unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt.
• -Wird die Lösung nicht sofort verwendet, so liegen die Dauer der Lagerung und die Bedingungen in der Verantwortung des Anwenders.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank (2-8°C) in aufrechter Position lagern.
• -Nicht schütteln oder einfrieren.
• -Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Anweisungen für die Zubereitung
• -·Legen Sie das Verabreichungsschema und die Anzahl an Enrylaze-Durchstechflaschen auf der Basis der Körperoberfläche (KOF) fest, so wie in Abschnitt «Dosierung/Anwendung» beschrieben. Für eine vollständige Dosis könnte mehr als eine Durchstechflasche benötigt werden.
• -·Nehmen Sie die entsprechende Anzahl an Enrylaze-Durchstechflaschen aus dem Kühlschrank.
• -·Durchstechflasche nicht schütteln.
• -·Jede einzelne Durchstechflasche sollte auf Partikel überprüft werden. Falls Partikel zu sehen sind und/oder die Flüssigkeit in der Durchstechflasche nicht klar ist, darf die Durchstechflasche nicht verwendet werden.
• -·Ziehen Sie das erforderliche Enrylaze-Volumen in einer Spritze auf.
• -Zulassungsnummer
• +Après administration intramusculaire, le volume de distribution moyen géométrique (%CV) de la V/F prédite individuellement de la crisantaspase recombinante est de 1,75 l/m2 (13%).
• +Métabolisme
• +On suppose que la crisantaspase recombinante est métabolisée en petits peptides par des voies cataboliques.
• +Élimination
• +Après administration intramusculaire, la valeur moyenne géométrique (%CV) de la CL/F prédite individuellement de la crisantaspase recombinante est de 0,13 l/h/m2 (21%) et la t½ est de 18,76 heures (11%).
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique ou rénale
• +Aucune étude spécifique n'a été effectuée sur l'utilisation d'Enrylaze en cas d'atteintes de la function rénale ou hépatique.
• +Âge, poids, surface corporelle et sexe
• +Aucune difference cliniquement significative n'a été observée dans la pharmacocinétique d'Enrylaze en fonction du poids (9 à 131 kg) ou du sexe (n=138 hommes; n=88 femmes) une fois la dose ajustée en fonction de la surface corporelle (SC).
• +Le volume de distribution et la clairance de la crisantaspase recombinante augmentent parallèlement à la SC (de 0,44 à 2,53 m2).
• +L'âge a un effet sur la constante du taux d'absorption, les sujets plus jeunes présentant une valeur constante du taux d'adsorption plus élevée, ce qui entraîne par un Tmax plus rapide.
• +Race
• +Les patients noirs ou afro-américains (n=24) présentaient une clairance 25% plus basse, ce qui peut augmenter l'exposition à l'AAS par rapport à la moyenne de la population (n=226). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire dans la population afro-américaine. Aucune différence cliniquement significative de la clairance n'a été observée entre les patients hispaniques (n=73) et non hispaniques (n=139).
• +Données précliniques
• +Dans une étude conforme aux bonnes pratiques de laboratoire (BPL), la crisantaspase recombinante a été administrée par voie intraveineuse une fois par jour à des groupes de rats pendant un maximum de 14 jours consécutifs. Des effets indésirables n'ont été observés qu'à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l'exposition maximale chez l'homme, ce qui indique une faible pertinence pour l'utilisation clinique.
• +Génotoxicité / Carcinogénicité
• +Aucune étude de génotoxicité ou de carcinogénicité n'a été menée avec Enrylaze.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Aucune étude de toxicité sur la reproduction n'a été menée avec Enrylaze.
• +Quatre études de toxicité pour la reproduction et pour le développement conformes aux BPL ont été réalisées avec l'asparaginase native d'Erwinia chrysanthemi; elles sont résumées ci-dessous.
• +Dans des études conformes aux BPL sur le développement embryo-fÅ“tal chez le rat et le lapin, la L-asparaginase d'Erwinia chrysanthemi a entraîné une toxicité maternelle, une augmentation de la résorption, une perte après implantation, une toxicité embryo-fÅ“tale et/ou des malformations grossières à des expositions inférieures à celles observées cliniquement (limites d'exposition <1).
• +Dans des études conformes aux BPL sur la fertilité et le développement pré- et postnatal de rats avec Erwinia chrysanthemi L-asparaginase, aucun effet nocif sur la fertilité ou le développement n'a été constaté, mais les expositions étaient inférieures à celles observées cliniquement (limites d'exposition <1).
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Durée de conservation après ouverture
• +La stabilité chimique et physique de la préparation intramusculaire prête à l'emploi dans une seringue de polypyrène a été démontrée jusqu'à 8 heures à température ambiante (15°C - 25°C) ou 24 heures au réfrigérateur (2°C - 8°C).
• +Pour des raisons microbiologiques, la solution d'Enrylase dans la seringue doit être utilisée immédiatement, à moins que la préparation n'ait été effectuée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.
• +Si la solution n'est pas utilisée immédiatement, la durée et les conditions de conservation sont de la responsabilité de l'utilisateur.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2-8°C) en position verticale.
• +Ne pas agiter ou congeler.
• +Conserver le récipient dans l'emballage extérieur afin de protéger le contenu de la lumière.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Instructions pour la préparation
• +·Définir le schéma d'administration et le nombre de flacons d'Enrylaze sur la base de la surface corporelle (SCO), comme décrit dans la section «Posologie/Mode d'emploi». Plus d'un flacon pourrait être nécessaire pour une dose complète.
• +·Sortez le nombre approprié de flacons d'Enrylaze du réfrigérateur.
• +·Ne pas agiter le flacon.
• +·Chaque flacon doit être contrôlé pour vérifier l'absence de particules. Si des particules sont visibles et/ou si le liquide dans le flacon n'est pas clair, le flacon ne doit pas être utilisé.
• +·Prélever le volume d'Enrylaze nécessaire dans une seringue.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Packungsgrössen: 3 Durchstechflaschen mit 0,5 ml (A).
• -Durchstechflaschen aus klarem Typ-1-Borosilikatglas mit einem Fassungsvermögen von 2 ml, verschlossen mit einem Halobutyl-Gummistopfen, einer Aluminium-Bördelkappe und einer violetten Plastikkappe.
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Conditionnement: 3 flacons de 0,5 ml (A).
• +Flacons en verre borosilicaté transparent de type 1 d'une capacité de 2 ml, fermés par un bouchon en caoutchouc halobutyle, une capsule à sertir en aluminium et un bouchon en plastique violet.
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -August 2023
• +Mise à jour de l’information
• +Août 2023