• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Vutrisiran (als Vutrisiran-Natrium). Enthält synthetisch hergestellte, chemisch modifizierte Small-Interfering-Ribonukleinsäure (siRNA).
• -Hilfsstoffe
• -Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat, Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat, Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke, Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung) , Phosphorsäure (zur pH-Wert-Einstellung), enthält 5.9 mg Natrium per 1 mL.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Vutrisiran (sous forme de vutrisiran sodique). Contient un petit acide ribonucléique interférent (pARNi) fabriqué par synthèse, modifié chimiquement.
• +Excipients
• +Dihydrogénophosphate de sodium dihydraté, phosphate disodique dihydraté, chlorure de sodium, eau pour préparations injectables, hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH), acide phosphorique (pour l’ajustement du pH), contient 5,9 mg de sodium pour 1 mL.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Amvuttra wird zur Behandlung der hereditären Transthyretin-Amyloidose (hATTR-Amyloidose) bei erwachsenen Patienten mit Polyneuropathie der Stadien 1 oder 2 angewendet.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Therapie sollte unter Aufsicht eines Arztes eingeleitet werden, der in der Behandlung von Amyloidose erfahren ist. Die Behandlung sollte so früh wie möglich im Krankheitsverlauf begonnen werden, um ein zunehmendes Fortschreiten der Erkrankung zu verhindern.
• -Übliche Dosierung
• -Die empfohlene Dosis Amvuttra beträgt 25 mg, verabreicht als subkutane Injektion einmal alle 3 Monate.
• -Bei Patienten, die Amvuttra erhalten, wird zu einer Ergänzung von Vitamin A in einer Dosis von ungefähr 2500 IE bis 3000 IE pro Tag (jedoch nicht mehr) geraten (siehe Rubrik «Warnhinweise & Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Entscheidung, die Behandlung bei den Patienten fortzusetzen, deren Erkrankung zu einer Polyneuropathie des Stadiums 3 fortgeschritten ist, sollte nach Ermessen des Arztes auf der Grundlage der Gesamt-Nutzen-Risiko-Bewertung erfolgen.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin ≤ 1 x obere Normgrenze (Upper Limit of Normal, ULN) und Aspartataminotransferase (AST) > 1 x ULN oder Gesamtbilirubin > 1,0 bis 1,5 x ULN und beliebiger AST-Wert) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Vutrisiran wurde bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht und sollte bei diesen Patienten nur angewendet werden, wenn der erwartete klinische Nutzen das potenzielle Risiko übersteigt (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] ≥ 30 bis < 90 ml/Min/1,73 m²) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Vutrisiran wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder einer Nierenerkrankung im Endstadium nicht untersucht und sollte bei diesen Patienten nur angewendet werden, wenn der erwartete klinische Nutzen das potenzielle Risiko übersteigt (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten
• -Bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Amvuttra bei Kindern oder Jugendlichen im Alter von < 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Verspätete Dosisgabe
• -Wenn eine Dosis versäumt wurde, sollte Amvuttra so bald wie möglich verabreicht werden. Die 3-monatliche Dosierung sollte ab der zuletzt verabreichten Dosis wieder aufgenommen werden.
• -Art der Anwendung
• -Amvuttra ist nur zur subkutanen Anwendung bestimmt. Amvuttra muss von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden.
• -Dieses Arzneimittel ist gebrauchsfertig und nur zur Einmalanwendung bestimmt.
• -Die Lösung ist einer Sichtprüfung auf Partikel und Verfärbungen zu unterziehen. Sie darf nicht verwendet werden, wenn die Lösung verfärbt ist oder Partikel enthält.
• -Wenn die Fertigspritze gekühlt gelagert wurde, sollte sie vor der Anwendung etwa 30 Minuten lang im Umkarton Raumtemperatur annehmen.
• -§Die subkutane Injektion ist an einer der folgenden Stellen zu verabreichen: Abdomen, Oberschenkel oder Oberarme. Amvuttra darf nicht in Narbengewebe oder gerötete, entzündete oder geschwollene Bereiche injiziert werden.
• -§Bei Injektion in die Bauchdecke ist der Bereich um den Bauchnabel zu meiden.
• -Kontraindikationen
• -Starke Überempfindlichkeit (z. B. Anaphylaxie) gegen den Wirkstoff oder einen der in Rubrik «Zusammensetzung» genannten sonstigen Bestandteile.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Vitamin-A-Mangel
• -Durch Reduktion des Transthyretin(TTR)-Proteins im Serum führt die Behandlung mit Amvuttra zu einer Verringerung der Vitamin-A-Spiegel (Retinol) im Serum (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Vor Einleitung einer Therapie mit Amvuttra sollten Vitamin-A-Spiegel im Serum unterhalb des unteren Normwerts korrigiert und okuläre Symptome oder Krankheitszeichen aufgrund eines Vitamin-A-Mangels untersucht und beurteilt werden.
• -Patienten, die Amvuttra erhalten, sollten Vitamin-A in einer Dosierung von ungefähr 2500 IE bis 3000 IE pro Tag (jedoch nicht mehr) erhalten, um das potenzielle Risiko okulärer Symptome aufgrund eines Vitamin-A-Mangels zu senken. Eine ophthalmologische Abklärung wird empfohlen, wenn ein Patient okuläre Symptome entwickelt, die auf einen Vitamin-A-Mangel hindeuten, z. B. verminderte Sehfähigkeit in der Nacht oder Nachtblindheit, dauerhaft trockene Augen, Augenentzündung, Hornhautentzündung oder -ulzeration, Hornhautverdickung oder -perforation.
• -In den ersten 60 Tagen der Schwangerschaft können sowohl zu hohe als auch zu niedrige Vitamin-A-Spiegel mit einem erhöhten Risiko für fetale Fehlbildungen in Verbindung stehen. Vor der Einleitung einer Therapie mit Amvuttra muss daher eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine zuverlässige Methode zur Schwangerschaftsverhütung anwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»). Wenn eine Frau beabsichtigt schwanger zu werden, sollten Amvuttra und Vitamin-A-Ergänzung abgesetzt, und die Vitamin-A-Spiegel im Serum überwacht werden; sie sollten sich normalisiert haben, bevor die Frau versucht, schwanger zu werden. Die Vitamin-A-Spiegel im Serum können nach der letzten Dosis Amvuttra mehr als 12 Monate lang vermindert sein.
• -Im Falle einer ungeplanten Schwangerschaft sollte Amvuttra abgesetzt werden, (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Es kann keine Empfehlung ausgesprochen werden, ob eine Vitamin-A-Ergänzung im ersten Trimenon einer ungeplanten Schwangerschaft fort- oder abzusetzen ist. Wenn die Vitamin-A-Ergänzung fortgesetzt wird, sollte die tägliche Dosis 3000 IE pro Tag nicht überschreiten, da es für die Anwendung höherer Dosen keine Daten gibt. Im zweiten und dritten Trimenon sollte die Ergänzung mit 2500 IE bis 3000 IE Vitamin A wieder aufgenommen werden, wenn sich der Vitamin A-Spiegel im Serum noch nicht normalisiert hat, da im dritten Trimenon ein erhöhtes Risiko für einen Vitamin-A-Mangel besteht.
• -Es ist nicht bekannt, ob eine Vitamin-A-Ergänzung während der Schwangerschaft ausreicht, um einem Vitamin-A-Mangel vorzubeugen, wenn die Schwangere weiter Amvuttra erhält. Aufgrund des Wirkmechanismus von Amvuttra ist es jedoch unwahrscheinlich, dass eine Erhöhung der Vitamin-A-Ergänzung auf einen Wert über 3000 IE pro Tag während der Schwangerschaft die Retinolkonzentrationen im Plasma korrigiert; eine solche Erhöhung könnte für die Mutter und den Fötus schädlich sein.
• -Sonstige Bestandteile
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro ml, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.
• -Interaktionen
• -Es wurden keine klinischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Es wird nicht davon ausgegangen, dass Vutrisiran mit Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom-P450-Enzymen Wechselwirkungen verursacht oder durch sie beeinflusst wird oder die Aktivit��t von Transportern moduliert. Daher ist nicht zu erwarten, dass Vutrisiran klinisch signifikante Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln aufweist.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Eine Behandlung mit Amvuttra reduziert den Vitamin-A-Spiegel im Serum. Sowohl zu hohe als auch zu niedrige Vitamin-A-Spiegel können mit einem erhöhten Risiko für fetale Fehlbildungen in Zusammenhang stehen. Aus diesem Grund muss eine Schwangerschaft vor der Einleitung der Therapie ausgeschlossen werden, und Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung anwenden. Wenn eine Frau beabsichtigt, schwanger zu werden, sollten Amvuttra und die Vitamin-A-Ergänzung abgesetzt und die Vitamin-A-Spiegel im Serum überwacht werden; diese sollten sich normalisiert haben, bevor die Frau versucht, schwanger zu
• -werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Vitamin-A-Spiegel im Serum können nach der letzten Dosis Amvuttra mehr als 12 Monate lang vermindert sein.
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Amvuttra bei Schwangeren vor. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Aufgrund des potenziellen teratogenen Risikos durch einen unausgeglichenen Vitamin-A-Spiegel sollte Amvuttra während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Als Vorsichtsmaßnahme sollte frühzeitig während der Schwangerschaft eine Messung des Vitamin-A- (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») und TSH-Spiegels (thyroidstimulierendes Hormon) erfolgen. Der Fötus muss engmaschig überwacht werden, insbesondere im ersten Trimenon.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Vutrisiran in die Muttermilch übergeht. Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Vutrisiran beim Tier in die Milch übergeht (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Amvuttra verzichtet werden soll/die Behandlung mit Amvuttra zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
• -Fertilit��t
• -Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Amvuttra auf die menschliche Fertilit��t vor. In tierexperimentellen Studien wurde keine Auswirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität festgestellt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Amvuttra hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Während des 18-monatigen Behandlungszeitraums der Studie HELIOS-A waren die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mit Amvuttra behandelten Patienten gemeldet wurden, Schmerzen in einer Extremit��t (15 %) und Arthralgie (11 %).
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Die Nebenwirkungen sind als bevorzugte Begriffe gemäss MedDRA unter der MedDRA-Systemorganklasse (SOC) aufgelistet. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist gemäß folgenden Kategorien dargestellt:
• -„sehr häufig“ (≥1/10)
• -„häufig“ (≥1/100, <1/10),
• -„gelegentlich“ (≥1/1‘000, <1/100)
• -Tabelle 1: Nebenwirkungen, die bei Amvuttra gemeldet wurden
• -Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Dyspnoea Häufig
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Arthralgie Sehr häufig
• -Schmerzen in einer Extremit��t Sehr häufig
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Reaktion an der Injektionsstelleb Häufig
• -Untersuchungen Alkalische Phosphatase im Blut erhöht Häufig
• -a Umfasst Dyspnoe, Belastungsdyspnoe und paroxysmale nächtliche Dyspnoe b Zu den gemeldeten Symptomen zählten blaue Flecken, Erythem, Schmerz, Pruritus und Wärme. Reaktionen an der Injektionsstelle waren leicht, vorübergehend und führten nicht zum Behandlungsabbruch.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Amvuttra est indiqué dans le traitement de l’amylose héréditaire à transthyrétine (amylose hATTR), chez les patients adultes atteints de polyneuropathie de stade 1 ou de stade 2.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement doit être instauré sous la supervision d’un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’amylose. Le traitement doit être démarré le plus tôt possible après l’apparition de la maladie afin d’empêcher le développement d’une invalidité.
• +Posologie usuelle
• +La posologie recommandée d’Amvuttra est de 25 mg administrés par injection sous-cutanée une fois tous les 3 mois.
• +Une supplémentation en vitamine A à une dose d’environ 2500 UI à 3000 UI par jour au maximum est recommandée pour les patients traités par Amvuttra (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• +La décision de poursuivre le traitement chez les patients dont la maladie évolue en polyneuropathie de stade 3 doit être prise à la discrétion du médecin, après évaluation globale des bénéfices et des risques.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ 1 x la limite supérieure de la normale (LSN) et aspartate aminotransférase (AST) > 1 x LSN, ou bilirubine totale > 1,0 à 1,5 x LSN et tout autre taux d’AST). Le vutrisiran n’a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère et ne doit être utilisé chez ces patients que si le bénéfice clinique attendu dépasse le risque potentiel encouru (voir rubrique « Pharmacocinétique »).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] ≥ 30 à < 90 mL/min/1,73 m2). Le vutrisiran n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une maladie rénale au stade terminal et ne doit être utilisé chez ces patients que si le bénéfice clinique attendu dépasse le risque potentiel encouru (voir rubrique « Pharmacocinétique »).
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus (voir rubrique « Pharmacocinétique »).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l’efficacité d’Amvuttra chez les enfants ou les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.
• +Prise retardée
• +En cas d’oubli d’une dose, Amvuttra doit être administré dès que possible. L’administration doit être reprise tous les 3 mois, à compter de la dernière dose administrée.
• +Mode d’administration
• +Amvuttra est destiné à une administration par voie sous-cutanée uniquement. Amvuttra doit être administré par un professionnel de la santé.
• +Ce médicament est prêt à l’emploi et à usage unique exclusivement.
• +Inspecter visuellement la solution pour vérifier l’absence de particules et de coloration anormale. Ne pas utiliser en présence de coloration anormale ou de particules.
• +Avant l’administration, si elle est conservée au froid, la seringue préremplie doit être réchauffée en laissant le carton à température ambiante pendant environ 30 minutes.
• +·L’injection sous-cutanée doit être administrée dans l’un des sites suivants : l’abdomen, les cuisses ou les bras. Amvuttra ne doit pas être injecté dans du tissu cicatriciel ou dans des zones rougies, enflammées ou gonflées.
• +·En cas d’injection dans l’abdomen, la zone entourant le nombril doit être évitée.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité grave (p. ex. anaphylaxie) à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés dans la rubrique « Composition ».
• +Mises en garde et précautions
• +Carence en vitamine A
• +En réduisant le taux de la protéine transthyrétine (TTR) sérique, le traitement par Amvuttra entraîne une diminution des taux sériques de vitamine A (rétinol) (voir rubrique « Propriétés/Effets »). Les taux sériques de vitamine A inférieurs à la limite inférieure de la normale doivent être corrigés et tout symptôme ou signe oculaire dû à une carence en vitamine A doit être évalué avant l’instauration du traitement par Amvuttra.
• +Les patients traités par Amvuttra doivent prendre une supplémentation orale quotidienne de vitamine A d’environ 2500 UI à 3000 UI maximum, afin de réduire le risque potentiel de symptômes oculaires dus à une carence en vitamine A. Une consultation ophtalmologique est recommandée chez les patients présentant des symptômes oculaires pouvant indiquer une carence en vitamine A, notamment une vision nocturne réduite ou une cécité nocturne, une sécheresse oculaire persistante, une inflammation oculaire, une inflammation ou une ulcération de la cornée, un épaississement ou une perforation de la cornée.
• +Au cours des 60 premiers jours de la grossesse, des taux de vitamine A trop élevés ou trop faibles peuvent être associés à un risque accru de malformation fœtale. Par conséquent, toute grossesse doit être exclue avant l’instauration d’un traitement par Amvuttra et les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace (voir rubrique « Grossesse, Allaitement »). Si une femme planifie une grossesse, Amvuttra et la supplémentation en vitamine A doivent être interrompus et les taux sériques de vitamine A doivent être surveillés et revenus à la normale avant la tentative de conception. Les taux sériques de vitamine A peuvent rester faibles pendant plus de 12 mois après la dernière dose d’Amvuttra.
• +En cas de grossesse non planifiée, le traitement par Amvuttra doit être interrompu (voir rubrique « Grossesse, Allaitement »). Aucune recommandation ne peut être donnée concernant la poursuite ou l’interruption de la supplémentation en vitamine A au cours du premier trimestre d’une grossesse non planifiée. Si la supplémentation en vitamine A est poursuivie, la dose quotidienne ne doit pas dépasser 3000 UI par jour, en raison du manque de données justifiant des doses plus élevées. Par la suite, une supplémentation en vitamine A de 2500 UI à 3000 UI par jour devra être reprise aux deuxième et troisième trimestres si les taux sériques de vitamine A ne sont pas encore revenus à la normale, en raison du risque accru de carence en vitamine A au troisième trimestre.
• +On ignore si la supplémentation en vitamine A pendant la grossesse sera suffisante pour prévenir le déficit en vitamine A si la femme enceinte continue de recevoir Amvuttra. Cependant, il n’est pas attendu que l’augmentation de la supplémentation en vitamine A à plus de 3000 UI par jour pendant la grossesse permette le rétablissement d’un taux plasmatique normal de rétinol en raison du mécanisme d’action d’Amvuttra. Une telle supplémentation peut être dangereuse pour la mère et le fœtus.
• +Autres composants
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par mL, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
• +Interactions
• +Aucune étude clinique d’interaction n’a été réalisée. Le vutrisiran ne devrait pas causer d’interactions ni être influencé par des inhibiteurs ou des inducteurs des enzymes du cytochrome P450, ni moduler l’activit�� des transporteurs. Par conséquent, le vutrisiran ne devrait pas avoir d’interactions cliniquement significatives avec d’autres médicaments.
• +Grossesse, Allaitement
• +Femmes en âge de procréer
• +Le traitement par Amvuttra diminue les taux sériques de vitamine A. Des taux de vitamine A trop élevés ou trop faibles peuvent être associés à une augmentation du risque de malformation fœtale. Par conséquent, toute grossesse doit être exclue avant l’instauration du traitement et les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace. Si une femme envisage une grossesse, Amvuttra et la supplémentation en vitamine A doivent être interrompus et les taux sériques de vitamine A doivent être contrôlés et revenus à la normale avant la tentative de conception (voir rubrique « Mises en garde et précautions »). Les taux sériques de vitamine A peuvent rester faibles pendant plus de 12 mois après la dernière dose du traitement.
• +Grossesse
• +Il n’existe pas de données sur l’utilisation d’Amvuttra chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction (voir rubrique « Données précliniques »). En raison du risque de tératogénicité dû à des taux de vitamine A non équilibrés, Amvuttra ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Par mesure de précaution, les taux de vitamine A (voir rubrique « Mises en garde et précautions ») et d’hormone thyréostimulante ou thyréostimuline (TSH) doivent être mesurés au début de la grossesse. Une surveillance étroite du fœtus doit être effectuée en cas de grossesse non planifiée, en particulier durant le premier trimestre.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si le vutrisiran est excrété dans le lait maternel. Il n’existe pas de données suffisantes sur l’excrétion du vutrisiran dans le lait animal (voir rubrique « Données précliniques »).
• +La décision d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre le traitement par Amvuttra doit tenir compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant par rapport au bénéfice du traitement pour la femme.
• +Fertilit��
• +Il n’existe pas de données concernant l’effet d’Amvuttra sur la fertilit�� chez l’homme. Aucune incidence sur la fertilité mâle ou femelle n’a été détectée dans les études effectuées chez l’animal (voir rubrique « Données précliniques »).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Amvuttra n’a aucune influence ou une influence négligeable sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Au cours de la période de traitement de 18 mois de l’étude HELIOS-A, les effets indésirables les plus fréquemment signalés chez les patients traités par Amvuttra étaient des extrémit��s douloureuses (15 %) et des arthralgies (11 %).
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables sont présentés par termes préférentiels et par classe de systèmes d’organes (SOC) selon la terminologie MedDRA. La fréquence des effets indésirables est exprimée selon les catégories suivantes :
• +«Très fréquent» (≥ 1/10)
• +«Fréquent» (≥ 1/100, < 1/10)
• +«Peu fréquent» (≥ 1/1000, < 1/100)
• +Tableau 1 : Effets indésirables signalés pour Amvuttra
• +Classe de systèmes d’organes Effet indésirable Fréquence
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Dyspnéea Fréquent
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques Arthralgie Très fréquent
• +Extrémit��s douloureuses Très fréquent
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration Réaction au site d’injectionb Fréquent
• +Investigations Phosphatase alcaline sanguine augmentée Fréquent
• +a Inclut dyspnée, dyspnée d’effort et dyspnée paroxystique nocturne b Les symptômes rapportés comprenaient des bleus, un érythème, une douleur, un prurit et une chaleur. Les réactions au site d’injection étaient légères, transitoires et n’ont pas conduit à l’interruption du traitement.
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -Immunogenität
• -Während des 18-monatigen Behandlungszeitraums der Studie HELIOS-A entwickelten 4 (3,3 %) der mit Amvuttra behandelten Patienten Anti-Drug-Antikörper (ADA). Die ADA-Titer waren niedrig und vorübergehend, und es gab keine Anzeichen für Auswirkungen auf die klinische Wirksamkeit, Sicherheit oder die pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Profile von Vutrisiran.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten je nach medizinischer Indikation auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen hin zu überwachen und auf angemessene Weise symptomatisch zu behandeln.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Description d’effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Immunogénicité
• +Au cours de la période de traitement de 18 mois de l’étude HELIOS-A, 4 (3,3 %) patients traités par Amvuttra ont développé des anticorps anti-médicament (ADA). Les titres d’ADA étaient faibles et transitoires et ne semblaient pas affecter l’efficacité clinique, le profil de sécurité, ou le profil pharmacocinétique ou pharmacodynamique du vutrisiran.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch
• +Surdosage
• +En cas de surdosage, il est recommandé de suivre le patient, si cela est indiqué sur le plan médical, afin de déceler tout signe ou symptôme de réactions indésirables et d’instaurer un traitement symptomatique adapté, si nécessaire.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Amvuttra enthält Vutrisiran, eine chemisch stabilisierte doppelsträngige Small-Interfering-Ribonukleinsäure (siRNA), die speziell auf Varianten von Transthyretin(TTR)-Boten-RNA (mRNA) und deren Wildtyp abzielt und kovalent an einen Liganden gebunden ist, der drei N-Acetylgalactosamin(GalNAc)-Rest enthält, um die Aufnahme der siRNA in die Hepatozyten zu ermöglichen.
• -Durch einen natürlichen Prozess, der als RNA-Interferenz (RNAi) bezeichnet wird, bewirkt Vutrisiran den katalytischen Abbau der TTR-mRNA in der Leber, was zu einer Reduktion der Spiegel von Varianten- und Wildtyp-TTR-Proteinen im Serum führt.
• -Pharmakodynamik
• -Bereits an Tag 22 war der mittlere TTR-Serumspiegel reduziert, wobei bis Woche 6 eine mittlere Reduktion des TTR-Spiegels im Nahezu-Steady-State um 73 % erzielt wurde. Bei wiederholter Gabe von 25 mg einmal alle 3 Monate betrug die mittlere Reduktion des TTR-Serumspiegels nach 9- bzw. 18-monatiger Behandlung 83 % bzw. 88 %. Unabhängig von Genotyp (V30M oder Nicht-V30M),
• -vorheriger Anwendung von TTR-Stabilisatoren, Gewicht, Geschlecht, Alter oder ethnischer Zugehörigkeit wurden jeweils ähnliche TTR-Reduktionen erzielt.
• -Serum-TTR ist ein Träger von Retinol-bindendem Protein 4, das der wichtigste Träger von Vitamin A im Blut ist. Amvuttra reduzierte die Vitamin-A-Spiegel, mit mittleren Reduktionen der Spitzen- und Talkonzentrationen im Steady-State von 70 % bzw. 63 % (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit von Amvuttra wurde in einer globalen, randomisierten, offenen klinischen Studie (HELIOS-A) bei erwachsenen Patienten mit hATTR-Amyloidose mit Polyneuropathie untersucht. Die Patienten wurden im Verhältnis 3:1 randomisiert, um 25 mg Amvuttra (N = 122) subkutan einmal alle 3 Monate oder 0,3 mg/kg Patisiran (N = 42) intravenös einmal alle 3 Wochen zu erhalten. Der Behandlungszeitraum der Studie betrug 18 Monate, wobei zwei Analysen, in Monat 9 und in Monat 18, erfolgten. 97 % der mit Amvuttra behandelten Patienten schlossen mindestens 18 Monate der ihnen zugewiesenen Behandlung (Vutrisiran oder Patisiran) ab. Die Wirksamkeitsbeurteilungen basierten auf einem Vergleich des Vutrisiran-Arms der Studie mit einer externen Placebo-Gruppe (Placebo-Arm der Phase-3-Studie APOLLO), die eine ähnliche Population von Patienten mit hATTR-Amyloidose mit Polyneuropathie umfasste. Die Bewertung der Nichtunterlegenheit der Reduktion des Serum-TTR basierte auf dem Vergleich des Vutrisiran-Arms mit dem studieninternen Patisiran-Arm.
• -Das mediane Alter der Patienten, die Amvuttra erhielten, betrug bei Baseline 60 Jahre (Bereich: 34 bis 80 Jahre); 38 % waren ≥ 65 Jahre alt, und 65 % der Patienten waren männlich. Es waren 22 verschiedene TTR-Varianten vertreten: V30M (44 %), T60A (13 %), E89Q (8 %), A97S (6 %), S50R (4 %), V122I (3 %), L58H (3 %) und Sonstige (18 %). 20 % der Patienten wiesen den V30M-Genotyp auf und hatten einen frühen Symptombeginn (Alter < 50 Jahre). Bei Baseline hatten 69 % der Patienten eine Erkrankung im Stadium 1 (uneingeschränkte Gehfähigkeit; leichte sensorische, motorische und autonome Neuropathie in den unteren Gliedmaßen) und 31 % eine Erkrankung im Stadium 2 (auf Hilfe beim Gehen angewiesen; mittelschwere Einschränkung an den unteren und oberen Gliedmaßen sowie am Rumpf). Keine Patienten hatten eine Erkrankung vom Grad 3. 61 % der Patienten waren zuvor mit TTR-Tetramer-Stabilisatoren behandelt worden. Laut der Klassifikation der New York Heart Association (NYHA) zur Einteilung der Herzinsuffizienz wiesen 9 % der Patienten Klasse I und 35 % Klasse II auf. 33 % der Patienten erfüllten die vorab definierten Kriterien für eine Beteiligung des Herzens (Dicke der linksventrikulären Wand bei Baseline ≥ 13 mm, ohne Hypertonie oder Aortenklappenerkrankung in der Anamnese).
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung des modified Neuropathy Impairment Score +7, (mNIS+7) von Baseline bis Monat 18. Dieser Endpunkt ist eine zusammengesetzte Messgröße aus motorischer, sensorischer und autonomer Neuropathie inklusive Beurteilungen von motorischer Kraft und Reflexen, quantitativer sensorischer Testung, Nervenleitungsgeschwindigkeit-Test und posturalem Blutdruck. Die Punkteskala reicht von 0 bis 304 Punkten, wobei eine zunehmende Punktezahl eine sich verschlimmernde Einschränkung anzeigt.
• -Die Veränderung des Gesamtscores des Norfolk-Fragebogens zur Lebensqualit��t bei diabetischer Neuropathie (Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy, QoL-DN) von Baseline bis Monat 18 wurde als sekundärer Endpunkt bewertet. Der Norfolk-Fragebogen QoL-DN (Patientenangaben) beinhaltet Domänen in Bezug auf die kleinfaserige, großfaserige und autonome Nervenfunktion, Symptome der Polyneuropathie und Alltagsaktivit��ten. Der Gesamtscore reicht von -4 bis 136, wobei ein zunehmender Score eine sich verschlechternde Lebensqualit��t anzeigt.
• -Andere sekundäre Endpunkte waren Gehgeschwindigkeit (10-Meter-Gehtest), Ernährungszustand (nBMI) und die vom Patienten berichtete Fähigkeit, alltägliche Aktivit��ten zu verrichten und am gesellschaftlichen Leben teilzunehmen (Rasch-Built Overall Disability Scale [R-ODS]).
• -Die Behandlung mit Amvuttra in der Studie HELIOS-A zeigte statistisch signifikante Verbesserungen bei allen gemessenen Endpunkten (Tabelle 2 und Abbildung 1) von Baseline bis Monat 9 und 18 im Vergleich zur externen Placebo-Gruppe der APOLLO-Studie (alle p < 0,0001).
• -Die zeitlich gemittelte prozentuale Reduktion der TTR-Talspiegel bis Monat 18 betrug 84,7 % bei Vutrisiran und 80,6 % bei Patisiran. Die prozentuale Reduktion der TTR-Serumspiegel im Vutrisiran-Arm war bis Monat 18 der Reduktion im Patisiran-Arm der Studie (gemäß vorab definierter Kriterien) nicht unterlegen, mit einem medianen Unterschied von 5,3 % (95 % KI 1,2 %; 9,3 %).
• -Tabelle 2: Zusammenfassung der Ergebnisse zur klinischen Wirksamkeit aus der Studie HELIOS-A
• -Endpunkta Baseline, Mittel (SD) Veränderung gegenüber Baseline in Monat 18, LS-Mittelwert (SEM) Amvuttra -Placebob Behandlungsunterschied, LS-Mittelwert (95 % KI) p-Wert
• +Mécanisme d’action
• +Amvuttra contient du vutrisiran, un petit acide ribonucléique interférent (pARNi) double brin, stabilisé chimiquement, qui cible spécifiquement les ARN messagers (ARNm) mutés et sauvages de la transthyrétine (TTR) et qui est lié de manière covalente à un ligand contenant trois résidus de N-acétylgalactosamine (GalNAc) permettant de délivrer le pARNi aux hépatocytes.
• +Grâce à un processus naturel appelé interférence par ARN (ARNi), le vutrisiran provoque la dégradation catalytique de l’ARNm de la TTR dans le foie, ce qui entraîne une diminution des taux sériques de protéine TTR mutée et sauvage.
• +Pharmacodynamique
• +Le taux sérique moyen de TTR était réduit dès le jour 22, avec une réduction moyenne de la TTR de 73 %, proche de l’état d’équilibre, à la semaine 6. Avec des doses répétées de 25 mg tous les 3 mois, les réductions moyennes du taux sérique de TTR après 9 et 18 mois de traitement étaient de 83 % et 88 %, respectivement. Des réductions similaires de taux de TTR ont été observées indépendamment du génotype (V30M ou non V30M), de la prise antérieure d’un stabilisateur de TTR, du poids, du sexe, de l’âge ou de l’origine ethnique.
• +La TTR sérique est un transporteur de la protéine 4 de liaison au rétinol, qui est le principal transporteur de la vitamine A dans le sang. Amvuttra a réduit les taux de vitamine A avec des réductions moyennes maximales et minimales à l’état d’équilibre de 70 % et 63 %, respectivement (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Efficacité clinique
• +L’efficacité d’Amvuttra a été évaluée dans une étude clinique internationale, randomisée et en ouvert (HELIOS-A) chez des patients adultes atteints d’amylose hATTR avec polyneuropathie. Les patients ont été randomisés selon une proportion de 3:1 pour recevoir 25 mg d’Amvuttra (N = 122) par voie sous-cutanée une fois tous les 3 mois, ou 0,3 mg/kg de patisiran (N = 42) par voie intraveineuse une fois toutes les 3 semaines. La période de traitement de l’étude s’est déroulée sur 18 mois avec deux analyses, à 9 et 18 mois. Quatre-vingt-dix-sept pour cent (97 %) des patients traités par Amvuttra ont terminé au moins 18 mois des traitements attribués (vutrisiran ou patisiran). Les évaluations de l’efficacité étaient basées sur une comparaison entre le bras vutrisiran de l’étude et un groupe placebo externe (bras placebo de l’étude de phase 3 APOLLO) composé d’une population similaire de patients atteints d’amylose hATTR avec polyneuropathie. L’évaluation de la non-infériorité de la réduction du taux sérique de TTR était basée sur la comparaison entre le bras vutrisiran et le bras patisiran au sein de l’étude.
• +Parmi les patients ayant reçu Amvuttra, l’âge médian des patients à l’entrée dans l’étude était de 60 ans (intervalle de 34 à 80 ans), 38 % étaient âgés de 65 ans ou plus, et 65 % des patients étaient des hommes. Vingt-deux (22) variants différents de la TTR étaient représentés : V30M (44 %), T60A (13 %), E89Q (8 %), A97S (6 %), S50R (4 %), V122I (3 %), L58H (3 %) et Autres (18 %). Vingt pour cent (20 %) des patients présentaient le génotype V30M et des symptômes d’apparition précoce (< 50 ans). À l’entrée dans l’étude, 69 % des patients étaient atteints d’une maladie de stade 1 (capacité ambulatoire non altérée ; neuropathie sensitive et motrice légère autonome des membres inférieurs) et 31 % étaient atteints d’une maladie de stade 2 (aide à la marche nécessaire, déficience modérée des membres inférieurs, des membres supérieurs et du tronc). Il n’y avait pas de patients atteints d’une maladie de stade 3. Soixante-et-un pour cent (61 %) des patients avaient déjà été traités par des stabilisateurs de tétramère de TTR. Selon la classification de l’insuffisance cardiaque de la New York Heart Association (NYHA), 9 % des patients présentaient une insuffisance cardiaque de classe I et 35 % présentaient une insuffisance cardiaque de classe II. Trente-trois pour cent (33 %) des patients remplissaient les critères prédéfinis d’atteinte cardiaque (définie comme une épaisseur de la paroi du ventricule gauche (VG) ≥ 13 mm à l’entrée dans l’étude, sans antécédents d’hypertension ou de valvulopathie aortique).
• +Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était le changement à 18 mois par rapport à sa valeur initiale du score modifié de déficience neuropathique mNIS+7 (modified Neuropathy Impairment Score). Ce critère d’évaluation est une mesure composite de la neuropathie motrice, sensitive et autonome comprenant des évaluations de la force motrice et des réflexes, des tests sensitifs quantitatifs, des études sur la conduction nerveuse, et de la tension artérielle orthostatique, avec un score allant de 0 à 304 points, où un score croissant indique une aggravation de la déficience.
• +Le changement, par rapport à sa valeur initiale, du score total au questionnaire de Norfolk sur la qualit�� de vie dans la neuropathie diabétique (QdV-ND) a été évalué comme un critère secondaire. Le questionnaire sur la QdV-ND de Norfolk (résultats déclarés par le patient) comprend des domaines relatifs aux petites fibres, aux grosses fibres, à la fonction nerveuse autonome, aux symptômes de polyneuropathie et aux activit��s de la vie quotidienne, le score total allant de - 4 à 136, où un score croissant indique une détérioration de la qualit�� de vie.
• +Les autres critères d’évaluation secondaires comprenaient la vitesse de marche (test de marche de 10 mètres), l’état nutritionnel (IMCm) et l’aptitude à accomplir les activit��s de la vie quotidienne et à participer à la vie sociale (selon l’échelle d’incapacité globale de Rasch [R-ODS]), selon les déclarations des patients.
• +Le traitement par Amvuttra dans l’étude HELIOS-A a montré des améliorations statistiquement significatives de tous les critères d’évaluation (Tableau 2 et Figure 1) mesurés entre l’entrée dans l’étude et les 9e et 18e mois, par rapport au groupe placebo externe de l’étude APOLLO (tous p < 0,0001).
• +La réduction moyenne en pourcentage du taux de TTR jusqu’au 18e mois était de 84,7 % pour le vutrisiran et de 80,6 % pour le patisiran. Le pourcentage de réduction des taux sériques de TTR dans le groupe vutrisiran était non inférieur (selon les critères prédéfinis) à celui du groupe patisiran au sein de l’étude jusqu’au 18e mois, avec une différence médiane de 5,3 % (IC à 95 % : 1,2 %, 9,3 %).
• +Tableau 2 : Résumé des résultats d’efficacité clinique de l’étude HELIOS-A
• +Critère d’évaluationa Référence, moyenne (E-T) Évolution par rapport à la référence au 18e mois, moyenne des MC (ETM) Amvuttra -placebob Différence entre les traitements, moyenne des MC (IC à 95 %) Valeur p
• -Monat 9
• -mNIS+7c 60,6 (36,0) 74,6 (37,0) -2,2 (1,4) 14,8 (2,0) -17,0 (-21,8; -12,2) p < 0,0001
• -Norfolk QoL-DNc 47,1 (26,3) 55,5 (24,3) -3,3 (1,7) 12,9 (2,2) -16,2 (-21,7; -10,8) p < 0,0001
• -10-Meter-Gehtest (m/Sek.)d 1,01 (0,39) 0,79 (0,32) 0 (0,02) -0,13 (0,03) 0,13 (0,07; 0,19) p < 0,0001
• -Monat 18
• -mNIS+7c 60,6 (36,0) 74,6 (37,0) -0,5 (1,6) 28,1 (2,3) -28,5 (-34,0; -23,1) p < 0,0001
• -Norfolk QoL-DNc 47,1 (26,3) 55,5 (24,3) -1,2 (1,8) 19,8 (2,6) -21,0 (-27,1; -14,9) p < 0,0001
• -10-Meter-Gehtest (m/Sek.)d 1,01 (0,39) 0,79 (0,32) -0,02 (0,03) -0,26 (0,04) 0,24 (0,15; 0,33) p < 0,0001
• -mBMIe 1057,5 (233,8) 989,9 (214,2) 25,0 (9,5) -115,7 (13,4) 140,7 (108,4; 172,9) p < 0,0001
• -R-ODSf 34,1 (11,0) 29,8 (10,8) -1,5 (0,6) -9,9 (0,8) 8,4 (6,5; 10,4) p < 0,0001
• +9e mois
• +mNIS+7c 60,6 (36,0) 74,6 (37,0) -2,2 (1,4) 14,8 (2,0) -17,0 (-21,8 ; -12,2) p < 0,0001
• +QdV-ND de Norfolkc 47,1 (26,3) 55,5 (24,3) -3,3 (1,7) 12,9 (2,2) -16,2 (-21,7 ; -10,8) p < 0,0001
• +Test de marche sur 10 mètres (m/s)d 1,01 (0,39) 0,79 (0,32) 0 (0,02) -0,13 (0,03) 0,13 (0,07 ; 0,19) p < 0,0001
• +18e mois
• +mNIS+7c 60,6 (36,0) 74,6 (37,0) -0,5 (1,6) 28,1 (2,3) -28,5 (-34,0 ; -23,1) p < 0,0001
• +QdV-ND de Norfolkc 47,1 (26,3) 55,5 (24,3) -1,2 (1,8) 19,8 (2,6) -21.0 (-27,1 ; -14,9) p < 0,0001
• +Test de marche sur 10 mètres (m/s)d 1,01 (0,39) 0,79 (0,32) -0,02 (0,03) -0,26 (0,04) 0,24 (0,15 ; 0,33) p < 0,0001
• +IMCme 1057,5 (233,8) 989,9 (214,2) 25,0 (9,5) -115,7 (13,4) 140,7 (108,4 ; 172,9) p < 0,0001
• +R-ODSf 34,1 (11,0) 29,8 (10,8) -1,5 (0,6) -9,9 (0,8) 8,4 (6,5 ; 10,4) p < 0,0001
• -Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; LS mean = least squares mean (Mittelwert der kleinsten Quadrate); mBMI = modifizierter Body-Mass-Index; mNIS = modifizierter Neuropathy Impairment Score (Punktwert für die Einschränkung durch Neuropathie); QoL-DN = Quality of Life - Diabetic Neuropathy (Lebensqualit��t – diabetische Neuropathie); SD = standard deviation (Standardabweichung); SEM = standard error of the mean (Standardfehler des Mittelwerts)
• -a Alle in Monat 9 ermittelten Endpunkte wurden anhand der Kovarianzanalyse (Analysis of Covariance, ANCOVA) mit einer Methode zur multiplen Imputation (MI) analysiert; alle in Monat 18 ermittelten Endpunkte wurden anhand des gemischten Modells für Messwiederholungen (mixed effect model repeated measures, MMRM) analysiert.b Externe Placebogruppe aus der randomisierten kontrollierten Studie APOLLOc Eine niedrigere Zahl zeigt eine geringere Einschränkung/geringere Symptome an.
• -d Eine höhere Zahl zeigt eine geringere Behinderung/geringere Einschränkung an.
• -e mBMI: Body-Mass-Index (BMI; kg/m2) multipliziert mit Serumalbumin (g/l); eine höhere Zahl zeigt einen besseren Ernährungszustand an.
• -f Eine höhere Zahl zeigt eine geringere Behinderung/geringere Einschränkung an.
• -Abbildung 1: Veränderung des mNIS+7 gegenüber Baseline (Monat 9 und Monat 18)
• +Abréviations : IC = intervalle de confiance ; moyenne des MC = moyenne des moindres carrés ; IMCm = indice de masse corporelle modifié ; mNIS = modified Neuropathy Impairment Score ; (score de déficience neuropathique modifié) ; QoL-ND = Quality of Life - Diabetic Neuropathy (Qualit�� de vie – Neuropathie diabétique) ; E-T = écart type ; ETM = erreur type de la moyenne
• +a Tous les critères d’évaluation du 9e mois ont été analysés à l’aide de l’analyse de covariance (ANCOVA) avec la méthode d’imputation multiple (IM) et tous les critères d’évaluation du 18e mois ont été analysés à l’aide du modèle à effets mixtes à mesures répétées (mixed effect model repeated measures, MMRM)b Groupe placebo externe de l’étude contrôlée randomisée APOLLOc Un nombre moins élevé indique une déficience moindre/la présence de symptômes moins nombreux
• +d Un nombre plus élevé indique une incapacité moindre/déficience moindre
• +e IMCm : indice de masse corporelle (IMC ; kg/m2) multiplié par l’albumine sérique (g/L) ; un nombre plus élevé indique un meilleur état nutritionnel.
• +f Un nombre plus élevé indique une incapacité moindre/déficience moindre.
• +Figure 1 : Évolution du score mNIS+7 par rapport à l’entrée dans l’étude (9e et 18e mois)
• -Eine Abnahme des mNIS+7 zeigt eine Verbesserung an.
• -D zeigt den Behandlungsunterschied zwischen den Gruppen an, dargestellt als Unterschied des LS-Mittelwerts (95 % KI) für AMVUTTRA – externes Placebo
• -Alle in Monat 9 ermittelten Endpunkte wurden anhand der Kovarianzanalyse (Analysis of Covariance, ANCOVA) mit einer Methode zur multiplen Imputation (MI) analysiert; alle in Monat 18 ermittelten Endpunkte wurden anhand des gemischten Modells für Messwiederholungen (mixed effect model repeated measures, MMRM) analysiert.
• -a Externe Placebogruppe aus der randomisierten kontrollierten Studie APOLLO
• -Bei Patienten, die Amvuttra erhielten, war im Hinblick auf mNIS+7 und den Norfolk QoL-DN-Gesamtscore in Monat 9 und Monat 18 ein ähnlicher Nutzen relativ zu Placebo zu verzeichnen, und zwar in allen Subgruppen, einschließlich Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Region, NIS-Score, V30M-Genotyp-Status, vorherige Anwendung von TTR-Stabilisatoren, Krankheitsstadium und Patienten mit oder ohne vorab definierten Kriterien für eine Beteiligung des Herzens.
• -Das N-terminale Pro-B-Typ natriuretische Peptid (NTproBNP) ist ein prognostischer Biomarker für kardiale Dysfunktion. Die NT-proBNP-Werte (geometrisches Mittel) betrugen bei Baseline bei mit Amvuttra und Placebo behandelten Patienten 273 ng/l bzw. 531 ng/l. In Monat 18 war das geometrische Mittel der NT-proBNP-Konzentrationen bei Amvuttra-Patienten um 6 % gesunken, während bei Placebo-Patienten ein Anstieg von 96 % zu verzeichnen war.
• -Zentral ausgewertete Echokardiogramme zeigten Veränderungen der Dicke der linksventrikulären Wand (Unterschied beim LS-Mittelwert: -0,18 mm [95 % KI -0,74; 0,38]) und des longitudinalen Strains (Unterschied beim LS-Mittelwert: -0,4 % [95 % KI -1,2; 0,4]) bei Amvuttra-Behandlung im Vergleich zu Placebo.
• -Trotz der beobachteten Werte für NT-proBNP und der Dicke der linksventrikulären Wand muss ein klinischer Nutzen in Bezug auf Kardiomyopathie noch bestätigt werden.
• -Pädiatrie
• -Swissmedic hat für Vutrisiran eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen p��diatrischen Altersklassen bei hATTR-Amyloidose gewährt (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
• -Pharmakokinetik
• -Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Amvuttra wurden durch Messung der Plasmaspiegel und Urinkonzentrationen von Vutrisiran charakterisiert.
• +Une diminution du score mNIS+7 indique une amélioration
• +D indique la différence entre les groupes de traitement, représentée par la différence de moyenne des MC (IC à 95 %) pour AMVUTTRA - placebo externe.
• +Tous les critères d’évaluation du 9e mois ont été analysés à l’aide de l’analyse de la covariance (ANCOVA) avec la méthode d’imputation multiple (IM) et tous les critères d’évaluation du 18e mois ont été analysés à l’aide du modèle à effets mixtes à mesures répétées (MMRM)
• +a Groupe placebo externe de l’étude contrôlée randomisée APOLLO
• +Par rapport au placebo, les patients recevant Amvuttra ont connu des bénéfices similaires au niveau du score total mNIS+7 et du questionnaire de qualité de vie QdV-ND de Norfolk aux 9e et 18e mois dans tous les sous-groupes, y compris pour l’âge, le sexe, l’origine ethnique, l’origine géographique, le score sur l’échelle de déficience neurologique NIS, le génotype V30M, la prise antérieure d’un stabilisateur de TTR, le stade de la maladie et les patients présentant ou non des critères prédéfinis d’atteinte cardiaque.
• +La fraction N-terminale du peptide natriurétique de type B (NT-proBNP) est un biomarqueur pronostique de dysfonction cardiaque. Les valeurs à l’entrée dans l’étude du NT-proBNP (moyenne géométrique) étaient de 273 ng/L et 531 ng/L chez les patients traités par Amvuttra et par le placebo, respectivement. Au 18e mois, la moyenne géométrique des taux de NT-proBNP a diminué de 6 % chez les patients sous Amvuttra, alors qu’une augmentation de 96 % a été observée chez les patients sous placebo.
• +Les échocardiogrammes évalués de façon centralisée ont montré des modifications de l’épaisseur de la paroi du VG (différence de moyenne des MC : -0,18 mm [IC à 95 % : -0,74 ; 0,38]) et de la déformation longitudinale (différence de moyenne des MC : -0,4 % [IC à 95 % : -1,2 ; 0,4]) avec le traitement par Amvuttra par rapport au placebo.
• +Malgré les valeurs observées pour le NT-proBNP et l’épaisseur de la paroi du VG, un bénéfice clinique en ce qui concerne la cardiomyopathie reste à confirmer.
• +Population pédiatrique
• +Swissmedic a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le vutrisiran dans tous les sous-groupes de la population p��diatrique en cas d’amylose hATTR (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi » pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
• +Pharmacocinétique
• +Les propriétés pharmacocinétiques d’Amvuttra ont été caractérisées en mesurant les concentrations plasmatiques et urinaires de vutrisiran.
• -Nach subkutaner Anwendung wird Vutrisiran schnell resorbiert, mit einer Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (tmax) von 3,0 (Bereich: 2,0 bis 6,5) Stunden. Beim empfohlenen Dosierungsschema von 25 mg einmal alle 3 Monate subkutan betrugen die mittleren (% Variationskoeffizient [%VK]) Spitzenkonzentrationen im Steady-State (Cmax) und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve von 0 bis 24 Stunden (AUC0-24) 0,12 μg/ml (64,3 %), bzw. 0,80 μg·h/ml (35,0 %). Nach wiederholter vierteljährlicher Gabe fand keine Akkumulation von Vutrisiran im Plasma statt.
• +Après administration sous-cutanée, le vutrisiran est rapidement absorbé avec un temps jusqu’à la concentration plasmatique maximale (tmax) de 3,0 heures (intervalle : 2,0 à 6,5). Au schéma posologique recommandé de 25 mg une fois tous les 3 mois par voie sous-cutanée, les concentrations maximales moyennes (% coefficient de variation [% CV]) à l’état d’équilibre (Cmax), et l’aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps entre 0 et 24 heures (ASC0-24) étaient respectivement de 0,12 μg/mL (64,3 %), et 0,80 μg·h/mL (35,0 %). Il n’y a pas eu d’accumulation de vutrisiran dans le plasma après des administrations trimestrielles répétées.
• -Vutrisiran ist über den Konzentrationsbereich, der beim Menschen bei einer Dosis von 25 mg einmal alle 3 Monate subkutan beobachtet wurde, zu mehr als 80 % an Plasmaproteine gebunden. Die Plasmaproteinbindung von Vutrisiran war konzentrationsabhängig und nahm mit steigenden Vutrisiran-Konzentrationen ab (von 78 % bei 0,5 µg/ml auf 19 % bei 50 µg/ml). Die populationsbezogene Schätzung für das apparente Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment (Vd/F) von Vutrisiran beim Menschen betrug 10,2 l (% relativer Standardfehler [Relative Standard Error, RSE] = 5,71 %). Vutrisiran wird nach subkutaner Anwendung primär in die Leber verteilt.
• -Metabolismus
• -Vutrisiran wird in der Leber von Endo- und Exonukleasen in kurze Nukleotidfragmente verschiedener Größen metabolisiert. Beim Menschen wurden im Wesentlichen keine zirkulierenden Metaboliten gefunden. In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Vutrisiran nicht von CYP450-Enzymen metabolisiert wird.
• -Elimination
• -Nach einer subkutanen Einzeldosis von 25 mg betrug die mediane apparente Plasmaclearance 21,4 (Bereich: 19,8; 30,0) l/h. Die mediane terminale Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von Vutrisiran betrug 5,23 (Bereich: 2,24 bis 6,36) Stunden. Nach einer subkutanen Einzeldosis von 5 mg bis 300 mg lag der Anteil von über den Urin in unveränderter Form ausgeschiedenem Wirkstoff im Mittel bei 15,4 % bis 25,4 %, und die mittlere renale Clearance lag für Vutrisiran im Bereich von 4,45 l/h bis 5,74 l/h.
• -Linearit��t/Nicht Linearit��t
• -Nach subkutanen Einzeldosen über den Bereich von 5 mg bis 300 mg hinweg wurde gezeigt, dass die Cmax von Vutrisiran dosisproportional ist, während die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt der Dosisgabe extrapoliert bis unendlich (AUCinf) und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt der Dosisgabe bis zur letzten messbaren Konzentration (AUClast) etwas mehr als dosisproportional waren.
• -Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
• -Populationsbasierte pharmakokinetische und pharmakodynamische Analysen bei gesunden Probanden und Patienten mit hATTR-Amyloidose (n = 202) zeigten einen dosisabhängigen Zusammenhang zwischen den prognostizierten Vutrisiran-Konzentrationen in der Leber und den Reduktionen des TTR-Spiegels im Serum. Die anhand des Modells prognostizierten medianen Reduktionen der Spitzen-, Tal- und Durchschnitts-TTR-Spiegel im Steady-State betrugen 88 %, 86 % bzw. 87 %, was eine minimale Variabilit��t von Spitzen- bis Talspiegeln über das Dosierungsintervall von 3 Monaten hinweg bestätigt. Eine Analyse der Kovariaten wies auf eine ähnliche Reduktion der TTR-Spiegel bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung oder leichter Leberfunktionsstörung sowie beim Vergleich nach Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, vorheriger Anwendung von TTR-Stabilisatoren, Genotyp (V30M oder Nicht-V30M), Alter und Gewicht hin.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit
• -In den klinischen Studien wurden keine signifikanten Unterschiede bei den pharmakokinetischen Parametern oder der TTR-Reduktion im Steady-State nach Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit identifiziert.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Populationsbasierte pharmakokinetische und pharmakodynamische Analysen zeigten keine Auswirkung einer leichten Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin ≤ 1 x ULN und AST > 1 x ULN oder Gesamtbilirubin > 1,0 bis 1,5 x ULN und beliebiger AST-Wert) auf die Vutrisiran-Exposition oder TTR-Reduktion im Vergleich zu Patienten mit einer normalen Leberfunktion. Vutrisiran wurde nicht bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung untersucht.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Populationsbasierte pharmakokinetische und pharmakodynamische Analysen zeigten keine Auswirkung einer leichten oder mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥ 30 bis < 90 ml/Min/1,73m2) auf die Vutrisiran-Exposition oder TTR-Reduktion im Vergleich zu Patienten mit einer normalen Nierenfunktion. Vutrisiran wurde nicht bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder einer Nierenerkrankung im Endstadium untersucht.
• -Ältere Patienten
• -In der Studie HELIOS-A waren 46 (38 %) der mit Vutrisiran behandelten Patienten ≥ 65 Jahre alt; von diesen waren 7 (5,7 %) Patienten ≥ 75 Jahre alt. Bei den pharmakokinetischen Parametern oder der TTR-Reduktion im Steady-State gab es zwischen den Patienten im Alter von < 65 und ≥ 65 Jahren keine signifikanten Unterschiede.
• -Präklinische Daten
• -Die wiederholte einmal monatliche subkutane Verabreichung von Vutrisiran bei einer Dosis von ≥ 30 mg/kg führte bei Affen zu den erwarteten anhaltenden Reduktionen des zirkulierenden TTR (bis zu 99 %) und Vitamin A (bis zu 89 %), ohne offensichtliche toxikologische Befunde.
• -Nach wiederholter einmal monatlicher Gabe über einen Zeitraum von bis zu 6 Monaten bei Ratten und 9 Monaten bei Affen spiegelten die leichten und einheitlichen, nicht schädlichen histologischen Veränderungen in der Leber (Hepatozyten, Kupffer-Zellen), den Nieren (Nierentubuli), Lymphknoten und an den Injektionsstellen (Makrophagen) die grundsätzliche Verteilung und Akkumulation von Vutrisiran wider. Bei Normalisierung auf eine vierteljährliche Dosisgabe und im Vergleich zu der erwarteten Exposition bei der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis (Maximum Recommended Human Dose, MRHD) wurden jedoch bei mehr als der 1000- und 3000-fachen Plasma-AUC keine Toxizitäten festgestellt.
• -Genotoxizität und Kanzerogenität
• -Vutrisiran zeigte in vitro und in vivo kein genotoxisches Potenzial. Es wurden keine Studien zur Karzinogenität durchgeführt.
• -Reproduktionstoxizität
• -Vutrisiran ist bei Ratten und Kaninchen nicht pharmakologisch aktiv, was den prädiktiven Wert dieser Untersuchungen begrenzt. Trotzdem hatte in einer kombinierten Studie an Ratten eine Einzeldosis
• -eines rattenspezifischen Orthologons von Vutrisiran keine Auswirkungen auf die Fertilit��t und die frühe embryonale Entwicklung.
• -Wöchentliche subkutane Verabreichungen von Vutrisiran hatten bei mehr als dem 300-fachen der normalisierten MRHD keine Auswirkungen auf die Fertilit��t und die frühe embryonale Entwicklung. In einer embryofetalen Studie mit täglicher subkutaner Verabreichung von Vutrisiran an trächtige Ratten wurden bei einer Dosis ohne beobachtete schädliche Wirkung (NOAEL) für das Muttertier von 10 mg/kg/Tag, die mehr als dem 300-fachen der normalisierten MRHD von 0,005 mg/kg/Tag entsprach, schädliche Wirkungen auf das Körpergewicht des Muttertiers und die Nahrungsaufnahme, eine erhöhte Inzidenz von Frühgeburten sowie Postimplantationsverluste beobachtet. Basierend auf einer schädlichen Abnahme des Körpergewichts der Föten von ≥ 10 mg/kg/Tag und Zunahme an Veränderungen am Skelett betrug die NOAEL von Vutrisiran für Föten 3 mg/kg/Tag, was dem 97-fachen der normalisierten MRHD entspricht.
• -In einer Studie zur embryofötalen Entwicklung an trächtigen Kaninchen wurden bei einer Vutrisiran-Dosis von ≤ 30 mg/kg/Tag, was mehr als dem 1900-fachen der normalisierten MRHD entspricht, keine Nebenwirkungen auf die embryofötale Entwicklung beobachtet.
• -In einer Studie zur pr��natalen und postnatalen Entwicklung hatte eine subkutane Verabreichung von Vutrisiran alle 6 Tage bei einer NOAEL von 20 mg/kg, was mehr als dem 90-fachen der normalisierten MRHD entspricht, keine Auswirkungen auf Wachstum und Entwicklung der Nachkommen.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilit��ten
• -Da keine Kompatibilit��tsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30 °C lagern. Nicht einfrieren.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Bitte beachten Sie den Anhang.
• -Zulassungsnummer
• +Le vutrisiran se lie à plus de 80 % aux protéines plasmatiques dans la plage de concentrations observées chez l’homme à la dose de 25 mg une fois tous les 3 mois par voie sous-cutanée. La liaison du vutrisiran aux protéines plasmatiques était dépendante de la concentration et diminuait avec l’augmentation des concentrations de vutrisiran (de 78 % à 0,5 µg/mL à 19 % à 50 µg/mL). L’estimation de la population pour le volume apparent de distribution du compartiment central (Vd/F) du vutrisiran chez l’homme était de 10,2 L (% d’erreur standard relative [RSE] = 5,71 %). Le vutrisiran est principalement distribué dans le foie après l’administration sous-cutanée.
• +Métabolisme
• +Le vutrisiran est métabolisé par des endonucléases et des exonucléases en courts fragments nucléotidiques de taille variable dans le foie. Il n’y a pas de métabolites majeurs circulant chez l’homme. Des études in vitro indiquent que le vutrisiran n’est pas métabolisé par les enzymes du CYP450.
• +Élimination
• +Après l’administration d’une dose unique de 25 mg par voie sous-cutanée, la clairance plasmatique apparente médiane était de 21,4 L/h (intervalle : 19,8 ; 30,0). La demi-vie d’élimination terminale (t1/2) médiane du vutrisiran était de 5,23 (intervalle : 2,24 ; 6,36) heures. Après l’administration d’une dose unique sous-cutanée de 5 à 300 mg, la fraction moyenne de substance active sous forme inchangée éliminée dans l’urine a varié de 15,4 à 25,4 % et la clairance rénale moyenne a varié de 4,45 à 5,74 L/h pour le vutrisiran.
• +Linéarit��/non-linéarit��
• +Après l’administration de doses sous-cutanées uniques comprises entre 5 et 300 mg, la Cmax du vutrisiran s’est avérée proportionnelle à la dose, tandis que l’aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps à partir du moment de l’administration extrapolée à l’infini (ASCinf) et l’aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps à partir du moment de l’administration jusqu’à la dernière concentration mesurable (ASCdern) étaient légèrement plus que proportionnelles à la dose.
• +Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
• +Des analyses pharmacocinétiques/pharmacodynamiques de population chez des sujets sains et des patients atteints d’amylose hATTR (n = 202) ont montré une relation dose-dépendante entre les concentrations hépatiques prédites de vutrisiran et les réductions du taux sérique de TTR. Les réductions médianes maximales, minimales et moyennes du taux de TTR prédites par le modèle à l’état d’équilibre étaient respectivement de 88 %, 86 % et 87 %, confirmant une variabilit�� minimale entre la Cmax et la Cmin pendant l’intervalle d’administration de 3 mois. L’analyse des covariables a indiqué une réduction similaire du taux de TTR chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée ou une insuffisance hépatique légère, ainsi que selon le sexe, l’origine ethnique, la prise antérieure de stabilisateurs de TTR, le génotype (V30M ou non V30M), l’âge et le poids.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Sexe et origine ethnique
• +Les études cliniques n’ont pas permis d’identifier de différences significatives à l’état d’équilibre au niveau des paramètres pharmacocinétiques ou de la réduction du taux de TTR, en fonction du sexe ou de l’origine ethnique.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Les analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de population n’ont indiqué aucune incidence d’une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ 1 x LSN et AST > 1 x LSN, ou bilirubine totale > 1,0 à 1,5 x LSN et tout autre taux d’AST) sur l’exposition au vutrisiran ou la réduction du taux de TTR par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale. Le vutrisiran n’a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Les analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de population n’ont indiqué aucune incidence d’une insuffisance rénale légère ou modérée (TFGe ≥ 30 à < 90 mL/min/1,73 m2) sur l’exposition au vutrisiran ou la réduction du taux de TTR par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Le vutrisiran n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une maladie rénale au stade terminal.
• +Patients âgés
• +Dans l’étude HELIOS-A, 46 patients (38 %) traités par vutrisiran étaient âgés de 65 ans ou plus et parmi ces patients, 7 (5,7 %) étaient âgés de 75 ans ou plus. Il n’y avait pas de différences significatives à l’état d’équilibre au niveau des paramètres pharmacocinétiques ou de la réduction du taux de TTR, entre les patients âgés de moins de 65 ans et ceux de 65 ans ou plus.
• +Données précliniques
• +L’administration sous-cutanée répétée une fois par mois de vutrisiran à ≥ 30 mg/kg chez le singe a produit les réductions durables attendues du taux de TTR circulant (jusqu’à 99 %) et de la vitamine A (jusqu’à 89 %) sans aucune toxicité apparente.
• +Après l’administration répétée d’une dose mensuelle pendant une période allant jusqu’à 6 mois chez le rat et 9 mois chez le singe, les modifications histologiques légères et cohérentes non défavorables dans le foie (hépatocytes, cellules de Kupffer), les reins (tubules rénaux), les ganglions lymphatiques et les sites d’injection (macrophages) ont reflété la distribution et l’accumulation principales du vutrisiran. Cependant, aucune toxicité n’a été identifiée pour une ASC plasmatique jusqu’à 1000 et 3000 fois plus élevée, normalisée à la dose trimestrielle et comparée à l’exposition anticipée à la dose maximale recommandée chez l’homme (DMRH).
• +Génotoxicité et carcinogénicité
• +Le vutrisiran n’a pas montré de potentiel génotoxique in vitro ou in vivo. Des études de carcinogénicité n’ont pas été menées.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Le vutrisiran n’est pas pharmacologiquement actif chez le rat et le lapin, ce qui limite la prédictivité de ces études. Néanmoins, une dose unique d’un orthologue du vutrisiran spécifique au rat n’a pas eu d’impact sur la fertilit�� et le développement embryonnaire précoce dans une étude combinée chez le rat.
• +Des administrations sous-cutanées hebdomadaires de vutrisiran n’ont pas eu d’effet sur la fertilit�� et le développement embryonnaire précoce à plus de 300 fois la DMRH normalisée. Dans une étude embryo-foetale avec administration sous-cutanée quotidienne de vutrisiran chez des rates gravides, des effets indésirables sur le poids corporel maternel, la consommation alimentaire, l’augmentation des naissances prématurées et la perte post-implantation ont été observés avec une dose sans effet nocif observable (DSENO) maternelle de 10 mg/kg/jour qui était plus de 300 fois la DMRH normalisée de 0,005 mg/kg/jour. Sur la base d’une réduction défavorable du poids corporel et de variations squelettiques accrues des fœtus à ≥ 10 mg/kg/jour, la DSENO fœtale du vutrisiran était de 3 mg/kg/jour, soit 97 fois la DMRH normalisée.
• +Dans une étude sur le développement embryo-fœtal chez des lapines gravides, aucun effet indésirable sur le développement embryo-fœtal n’a été observé à ≤ 30 mg/kg/jour de vutrisiran, soit plus de 1900 fois la DMRH normalisée.
• +Dans une étude de développement pr��-/post-natal, l’administration de vutrisiran par voie sous-cutanée tous les 6 jours n’a eu aucun effet sur la croissance et le développement de la progéniture avec une DSENO de 20 mg/kg, soit plus de 90 fois la DMRH normalisée.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilit��s
• +En l’absence d’études de compatibilit��, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
• +Stabilité
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C. Ne pas congeler.
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Veuillez tenir compte de l’annexe.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -AMVUTTRA® 25 mg, Injektionslösung in einer Fertigspritze (Typ-I-Glas) mit einer 29-G-Nadel aus Edelstahl und einem Nadelschutz.
• -Jede Packung enthält 1 Fertigspritze [B].
• -Zulassungsinhaberin
• -Alnylam Switzerland GmbH, Zug
• -Stand der Information
• +Présentation
• +AMVUTTRA® 25 mg, solution injectable dans une seringue préremplie (en verre de type I) avec une aiguille en acier inoxydable de 29 Gauge dotée d’un protège-aiguille.
• +Chaque emballage contient 1 seringue préremplie à usage unique [B].
• +Titulaire de l’autorisation
• +Alnylam Switzerland GmbH, Zoug
• +Mise à jour de l’information
• -ANHANG: Gebrauchsanweisung
• -Amvuttra 25 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze
• -Vutrisiran
• -Medizinisches Fachpersonal sollte für die vollständige Verschreibungsinformation die Fachinformation des Arzneimittels heranziehen.
• -Dosierung und Art der Anwendung
• -Die Therapie sollte unter Aufsicht eines Arztes eingeleitet werden, der in der Behandlung von Amyloidose erfahren ist.
• -Dosierung
• -Die empfohlene Dosis Vutrisiran beträgt 25 mg, verabreicht als subkutane Injektion einmal alle 3 Monate.
• -Versäumte Dosis
• -Wenn eine Dosis versäumt wurde, sollte Amvuttra so bald wie möglich verabreicht werden. Die 3-monatliche Dosierung sollte ab der zuletzt verabreichten Dosis wieder aufgenommen werden.
• -Art der Anwendung
• -Amvuttra ist nur zur subkutanen Anwendung bestimmt und muss von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden.
• -Wenn die Fertigspritze gekühlt gelagert wurde, sollte sie vor der Anwendung etwa 30 Minuten lang im Umkarton Raumtemperatur annehmen.
• -·Die subkutane Injektion an einer der folgenden Stellen verabreichen: Abdomen, Oberschenkel oder Oberarme. Nicht in Narbengewebe oder gerötete, entzündete oder geschwollene Bereiche injizieren.
• -·Bei Injektion in das Abdomen den Bereich um den Bauchnabel meiden.
• -·Jede 25-mg-Dosis wird mithilfe einer einzelnen Fertigspritze verabreicht. Jede Fertigspritze ist nur zur einmaligen Anwendung vorgesehen.
• -(image)
• -
• +ANNEXE : Mode d’emploi
• +Amvuttra 25 mg solution injectable en seringue préremplie
• +vutrisiran
• +Les professionnels de santé doivent se reporter à l’information professionnelle pour obtenir des informations complètes sur la prescription.
• +Posologie et mode d’administration
• +Le traitement doit être initié sous la supervision d’un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’amylose.
• +Posologie
• +La dose recommandée est de 25 mg de vutrisiran administrés par injection sous-cutanée une fois tous les 3 mois.
• +Dose oubliée
• +En cas d’oubli d’une dose, administrer Amvuttra dès que possible. Reprendre l’administration tous les 3 mois, à compter de la dernière dose administrée.
• +Mode d’administration
• +Amvuttra est destiné à un usage sous-cutané exclusivement et doit être administré par un professionnel de santé.
• +Avant l’administration, s’il est conservé au froid, laisser la seringue préremplie se réchauffer en laissant la boîte à température ambiante pendant environ 30 minutes.
• +·Administrer l’injection sous-cutanée dans l’un des sites suivants : l’abdomen, les cuisses ou les bras. Ne pas injecter dans du tissu cicatriciel ou dans des zones rougies, enflammées ou gonflées.
• +·En cas d’injection dans l’abdomen, éviter la zone entourant le nombril.
• +·Chaque dose de 25 mg est administrée à l’aide d’une seringue préremplie unique. Chaque seringue préremplie est à usage unique exclusivement.
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