• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Dantrolenum Natricum.
• -Hilfsstoffe
• -Hydroxypropylbetadexum, Macrogolum 3350 (E1521).
• -Jede Durchstechflasche enthält 3530 mg Hydroxypropylbetadex und 6.9 mg Natrium.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Dantrolenum natricum.
• +Excipients
• +Hydroxypropylbetadexum, macrogolum 3350 (E1521).
• +Chaque flacon contient 3530 mg d'hydroxypropylbétadex et 6,9 mg de sodium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Agilus wird angewendet bei Erwachsenen und der pädiatrischen Population in Kombination mit geeigneten unterstützenden Massnahmen zur Behandlung der malignen Hyperthermie.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung mit Agilus sollte eingeleitet werden, sobald der Verdacht auf eine maligne Hyperthermie-Krise besteht.
• -Agilus wird schnell durch intravenöse Injektion in einer anfänglichen Dosis von 2,5 mg/kg Körpergewicht bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten angewendet..
• -Solange die klinischen Leitsymptome wie Tachykardie, Hypoventilation, anhaltende Hyperazidität (Ãœberwachung von pH und Partialdruck des Kohlendioxids (pCO2) erforderlich) und Hyperthermie bestehen, sollte die Gabe als Bolus-Injektion von 2.5 mg/kg KG alle 10 Minuten wiederholt werden. Wenn eine kumulative Dosis von 10 mg/kg KG oder mehr in Betracht gezogen wird, sollte die Diagnose der malignen Hyperthermie erneut geprüft werden.
• -Das zu verabreichende Volumen von Agilus (in ml) für eine Dosis von 2,5 mg/kg KG wird wie folgt berechnet:
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Agilus est indiqué chez l'adulte et la population pédiatrique en association avec des mesures de soutien appropriées pour le traitement de l'hyperthermie maligne.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement par Agilus doit être instauré dès qu'une crise hyperthermique maligne est suspectée.
• +Agilus est administré rapidement par injection intraveineuse à une dose initiale de 2,5 mg/kg de poids corporel chez l'adulte et l'enfant.
• +Tant que les signes cliniques principaux tels que tachycardie, hypoventilation, hyperacidité persistante (surveillance requise du pH et de la pression partielle du dioxyde de carbone (pCO2)) et hyperthermie persistent, l'administration doit être répétée en bolus de 2,5 mg/kg de poids corporel toutes les 10 minutes. Si une dose cumulée de 10 mg/kg de poids corporel ou plus est envisagée, le diagnostic d'hyperthermie maligne doit être réévalué.
• +Le volume d'Agilus (en ml) à administrer pour une dose de 2,5 mg/kg de poids corporel est calculé comme suit:
• -Die folgende Tabelle enthält Beispiele für eine Dosierung auf der Grundlage der Anzahl der Durchstechflaschen, die für die erste Dosis von 2,5 mg/kg KG benötigt werden, und die sofort durch Schnellinjektion verabreicht werden muss:
• -Tabelle 1: Dosierungsbeispiele
• - Dosierungsbeispiele nach Körpergewicht zur Erreichung einer Initialdosis von 2,5 mg/kg KG bei Erwachsenen und Kindern
• -Anzahl der vorbereiteten Durchstechflaschen1 Körpergewicht (Bereich) Beispielhafte Dosierungsempfehlung
• -Körpergewicht benötigte Dosis benötigtes Volumen1
• -1 Bis zu 48 kg 3 kg 7,5 mg 1,4 ml
• +Le tableau suivant présente des exemples de posologie basés sur le nombre de flacons perforables nécessaires pour la première dose de 2,5 mg/kg de poids corporel et devant être administrés immédiatement par injection rapide:
• +Tableau 1: Exemples de posologie
• + Exemples de posologie en fonction du poids corporel pour obtenir une dose initiale de 2,5 mg/kg de poids corporel chez les adultes et les enfants
• +Nombre de flacons perforables préparés1 Poids corporel (plage) Exemple de recommandation posologique
• +Poids corporel Dose nécessaire Volume nécessaire1
• +1 Jusqu'à 48 kg 3 kg 7,5 mg 1,4 ml
• -2 Von 49 kg bis 96 kg 72 kg 180 mg 33,9 ml
• +2 De 49 kg à 96 kg 72 kg 180 mg 33,9 ml
• -3 Ab 97 kg 120 kg 300 mg 56,5 ml
• +3 À partir de 97 kg 120 kg 300 mg 56,5 ml
• -1 Das Gesamtvolumen einer rekonstituierten Durchstechflasche beträgt 22,6 ml.
• -2 Bei jedem Körpergewicht sollte die Anfangsdosis und allfällige Wiederholungsdosen 300 mg nicht überschreiten, was 2,5 Durchstechflaschen entspricht.
• -Behandlung eines Rezidivs
• -Es ist zu beachten, dass die hypermetabolischen Merkmale der malignen Hyperthermie innerhalb der ersten 24 Stunden nach dem ersten Abklingen wieder auftreten können. Wenn ein Rezidiv auftritt, sollte Agilus in einer Dosis von 2.5 mg/kg KG alle 10 Minuten erneut injiziert werden, bis sich die Anzeichen der malignen Hyperthermie wieder zurückbilden.
• -Pädiatrische Population
• -Keine Anpassung der Dosis erforderlich.
• -Art der Anwendung
• -Zur intravenösen Anwendung.
• -Jede Durchstechflasche muss durch Zugabe von 20 ml Wasser für Injektionszwecke vorbereitet und so lange geschüttelt werden, bis sich das Pulver vollständig aufgelöst hat. Rekonstituiertes Agilus ist eine gelb-orangefarbene Lösung mit einem Endvolumen von 22,6 ml.
• -Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe «Hinweise für die Handhabung».
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile siehe «Zusammensetzung».
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Die Anwendung von Agilus zur Behandlung einer malignen hyperthermischen Krise ist kein Ersatz für andere unterstützende Massnahmen. Diese müssen in ihren verschiedenen Formen individuell fortgeführt werden.
• -Vorsicht ist beim Auftreten von Hyperkaliämie-Symptomen (muskuläre Paralyse, Elektrokardiogramm-Veränderungen, bradykarde Herzrhythmusstörungen) oder bei vorbestehender Hyperkaliämie (Niereninsuffizienz, Digitalisintoxikation etc.) geboten, da in Tierversuchen ein Anstieg des Serumkaliums als Folge der gleichzeitigen Verabreichung von Dantrolen mit Verapamil nachgewiesen wurde. Die gleichzeitige Anwendung von Agilus und Calciumantagonisten wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• -Agilus darf nur intravenös angewendet werden. Aufgrund des hohen pH-Werts der Lösung (pH 9,5) muss eine extravasale Injektion unbedingt vermieden werden, weil sie zu Gewebsnekrosen führen kann. Wegen des Risikos eines Gefässverschlusses müssen intraarterielle Injektionen vermieden werden.
• -Ein Verschütten der Lösung auf die Haut ist zu vermeiden. Falls die Lösung auf die Haut gelangt, muss sie mit ausreichend Wasser entfernt werden (siehe «Hinweise für die Handhabung»).
• -Während einer Dantrolen-Therapie können Leberschäden auftreten. Dies wurde bei längerfristiger, oraler Verabreichung beobachtet und kann tödlich verlaufen.
• -Hilfsstoffe
• -Hydroxypropylbetadex
• -Agilus enthält 3530 mg Hydroxypropylbetadex (ein Cyclodextrin) pro Durchstechflasche, dies entspricht 156,2 mg/ml in der rekonstituierten Lösung. Hydroxypropylbetadex erhöht die Löslichkeit von Dantrolen und reduziert dadurch die Zubereitungsdauer und das Flüssigkeitsvolumen.
• -Hydroxypropylbetadex wurde in tierexperimentellen Studien nach subkutaner Anwendung mit Ototoxizität in Verbindung gebracht (siehe «Präklinische Daten»), und Fälle von Hörstörungen wurden in Studien in anderen klinischen Bereichen beobachtet. Bei Hydroxypropylbetadex-Expositionswerten, die mit dem höheren Bereich der empfohlenen Agilus-Dosen vergleichbar sind, wurden Fälle von Hörstörungen beobachtet. In den meisten Fällen war die Hörstörung vorübergehend und leicht bis mittelschwer.
• -Das potenzielle Risiko einer Hörstörung kann bei Patienten mit erhöhtem Hörverlustrisiko, z.B. wiederkehrenden/chronischen Ohrinfektionen, besonders bedenklich sein.
• -Es wird erwartet, dass die Hydroxypropylbetadex-Exposition durch Agilus bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion höher ist. Die potenziellen Risiken von Hydroxypropylbetadex können bei diesen Patienten höher sein.
• -Natrium
• -Dieses Arzneimittel enthält 6,9 mg Natrium pro Durchstechflasche, dies entspricht 0,345 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• -Interaktionen
• -Pharmakodynamische Interaktionen
• -Einzelne Fallberichte und tierexperimentelle Studien deuten auf eine Wechselwirkung zwischen Dantrolen und Calciumantagonisten wie Verapamil und Diltiazem in Form von Herzinsuffizienz hin. Die gleichzeitige Anwendung von Agilus und Calciumantagonisten wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Wirkung von Agilus auf andere Arzneimittel
• -Die gleichzeitige Anwendung von Agilus mit nicht depolarisierenden Muskelrelaxanzien, wie Vecuronium, kann deren Wirkung verstärken.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine oder nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Dantrolen bei Schwangeren vor. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe «Präklinische Daten»). Nach intravenöser Anwendung von Dantrolen wurde über eine postpartale uterine Atonie berichtet. Das Risiko eines Floppy-Infant-Syndroms bei Neugeborenen wurde auch beschrieben, wenn bei der Mutter während eines Kaiserschnitts intravenös Dantrolen angewendet wurde. Dantrolen passiert die Plazenta und darf während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen gegen das mögliche Risiko für Mutter und Kind abgewogen wurden.
• -Stillzeit
• -Es liegen keine Informationen über die Anwendung von Dantrolen während der Stillzeit vor. Auf Grundlage seines Sicherheitsprofils kann ein Risiko für einen gestillten Säugling nicht ausgeschlossen werden, da Dantrolen in die Muttermilch abgegeben wird. Das Stillen soll daher während der Behandlung mit Agilus unterbrochen werden. Auf Grundlage der Eliminationshalbwertszeit von Dantrolen kann 60 Stunden nach der letzten Dosis wieder mit dem Stillen begonnen werden.
• -Fertilität
• -Es liegen keine Daten über die Auswirkungen von Dantrolen auf die Fertilität beim Menschen vor. In tierexperimentellen Studien wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Agilus hat einen ausgeprägten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, da es zu Skelettmuskelschwäche, Schwindelgefühl und Benommenheit führen kann. Weil einige dieser Symptome bis zu 48 Stunden andauern können, dürfen die Patienten in dieser Zeit kein Auto fahren oder Maschinen bedienen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Agilus ist ein Skelettmuskelrelaxans. Das am häufigsten gemeldete unerwünschte Ereignis in Zusammenhang mit der intravenösen Anwendung von Dantrolen, die Skelettmuskelschwäche, hängt mit dessen Wirkmechanismus zusammen.
• -Die beobachteten Nebenwirkungen stehen im Zusammenhang mit Dantrolen und seinen Formulierungen für die akute, intravenöse Anwendung und für die chronische, orale Anwendung. Einige der aufgeführten Nebenwirkungen können auch als Folge der zugrunde liegenden malignen Hyperthermie Krise beobachtet werden.
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
• -«sehr häufig» (≥1/10)
• -«häufig» (≥1/100, <1/10),
• -«gelegentlich» (≥1/1000, <1/100)
• -«selten» (≥1/10'000, <1/1000)
• -«sehr selten» (<1/10'000)
• -«nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)
• -Tabelle 2: Liste der unerwünschten Wirkungen
• -SYSTEMORGANKLASSE HÄUFIGKEIT UNERWÃœNSCHTE ARZNEIMITTELWIRKUNGEN
• -Erkrankungen des Immunsystems Nicht bekannt Allergische Reaktionen, Anaphylaxie
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Nicht bekannt Hyperkaliämie
• -Erkrankungen des Nervensystems Nicht bekannt Schwindelgefühl Schwächegefühl, Schläfrigkeit, Konvulsionen, Dysarthrie, Kopfschmerzen
• -Augenerkrankungen Nicht bekannt Sehstörungen
• -Herzerkrankungen1 Nicht bekannt Herzinsuffizienz, Bradykardie, Tachykardie
• -Gefässerkrankungen Nicht bekannt Thrombophlebitis
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Nicht bekannt Respiratorische Insuffizienz, Atemdepression
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Nicht bekannt Abdominalschmerzen/-krämpfe, Ãœbelkeit, Erbrechen, gastrointestinale Blutungen, Diarrhö, Dysphagie
• -Leber- und Gallenerkrankungen Nicht bekannt Ikterus2, Hepatitis2, Leberfunktionsstörungen einschliesslich tödlichem Leberversagen2, idiosynkratische oder hypertensive Lebererkrankung
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Nicht bekannt Urtikaria, Erytheme, Hyperhidrose
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Nicht bekannt Muskelschwäche, Muskelermüdung
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege1 Nicht bekannt Kristallurie
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Nicht bekannt Uterine Hypotonie
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Nicht bekannt Müdigkeit, Reaktionen an der Applikationsstelle, Asthenie
• +1 Le volume total d'un flacon perforable reconstitué est de 22,6 ml.
• +2 Pour chaque poids corporel, la dose initiale et les éventuelles doses répétées ne doivent pas dépasser 300 mg, ce qui correspond à 2,5 flacons.
• +Traitement d'une récidive
• +Il est à noter que les caractéristiques hypermétaboliques de l'hyperthermie maligne peuvent réapparaître dans les 24 heures suivant la première résolution. En cas de récidive, Agilus doit être ré-injecté à la dose de 2,5 mg/kg toutes les 10 minutes jusqu'à disparition des signes d'hyperthermie maligne.
• +Population pédiatrique
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +Mode d'administration
• +Voie intraveineuse.
• +Chaque flacon perforable doit être préparé par ajout de 20 ml d'eau pour préparations injectables et agité jusqu'à dissolution complète de la poudre. Après reconstitution, Agilus est une solution jaune-orange d'un volume final de 22,6 ml.
• +Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir «Remarques concernant la manipulation».
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients, voir «Composition».
• +Mises en garde et précautions
• +L'utilisation d'Agilus dans le traitement d'une crise hyperthermique maligne ne se substitue pas à d'autres mesures de soutien. Celles-ci doivent être poursuivies individuellement sous leurs différentes formes.
• +La prudence s'impose en cas d'apparition de symptômes d'hyperkaliémie (paralysie musculaire, modifications de l'électrocardiogramme, arythmie bradycardique) ou en cas d'hyperkaliémie préexistante (insuffisance rénale, intoxication digitalique, etc.), car des augmentations du potassium sérique ont été observées chez l'animal suite à l'administration concomitante de dantrolène et de vérapamil. L'utilisation concomitante d'Agilus et d'antagonistes calciques n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
• +Agilus doit être administré uniquement par voie intraveineuse. En raison du pH élevé de la solution (pH 9,5), il est impératif d'éviter toute injection extravasculaire, celle-ci pouvant entraîner une nécrose tissulaire. En raison du risque d'occlusion vasculaire, les injections intra-artérielles doivent être évitées.
• +Éviter de déverser la solution sur la peau. En cas de contact cutané, la solution doit être éliminée avec suffisamment d'eau (voir «Remarques concernant la manipulation»).
• +Des lésions hépatiques sont possibles pendant le traitement par dantrolène. De telles lésions ont été observées lors d'un traitement prolongé par voie orale et elles peuvent connaître une évolution mortelle.
• +Excipients
• +Hydroxypropylbétadex
• +Agilus contient 3530 mg d'hydroxypropylbétadex (une cyclodextrine) par flacon perforable, ce qui correspond à 156,2 mg/ml dans la solution reconstituée. L'hydroxypropylbétadex augmente la solubilité du dantrolène et réduit ainsi le temps de préparation et le volume de liquide.
• +L'hydroxypropylbétadex a été associé, après une utilisation sous-cutanée, à une ototoxicité dans les études effectuées chez l'animal (voir «Données précliniques») et des cas de troubles auditifs ont été observés dans des études menées dans d'autres domaines cliniques. Aux taux d'exposition à l'hydroxypropylbétadex, qui sont comparables à ceux obtenus dans les plages les plus élevées des doses recommandées d'Agilus, des cas de troubles auditifs ont été observés. Dans la plupart des cas, les troubles auditifs étaient temporaires et légers à modérés.
• +Le risque potentiel d'un trouble auditif peut être particulièrement préoccupant chez les patients présentant un risque élevé de perte auditive, par ex. infections de l'oreille récurrentes/chroniques.
• +Il faut s'attendre à ce que l'exposition à l'hydroxypropylbétadex due à Agilus soit plus élevée chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les risques potentiels associés à l'hydroxypropylbétadex peuvent être plus élevés chez ces patients.
• +Sodium
• +Ce médicament contient 6,9 mg de sodium par flacon perforable, ce qui correspond à 0,345% de l'apport journalier maximal de sodium dans l'alimentation de 2 g recommandé par l'OMS pour un adulte.
• +Interactions
• +Interactions pharmacodynamiques
• +Des cas isolés et des études effectuées chez l'animal suggèrent une interaction entre le dantrolène et les antagonistes calciques tels que le vérapamil et le diltiazem, sous forme d'insuffisance cardiaque. L'utilisation concomitante d'Agilus et d'antagonistes calciques n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Effets d'Agilus sur d'autres médicaments
• +L'administration concomitante d'Agilus avec des myorelaxants non dépolarisants, tels que le vécuronium, peut augmenter leur effet.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Aucune donnée n'est disponible ou des données limitées seulement sont disponibles sur l'utilisation du dantrolène chez la femme enceinte. Les études expérimentales sur l'animal sont insuffisantes en ce qui concerne la toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Une atonie utérine post-partum a été rapportée après administration intraveineuse de dantrolène. Le risque de Floppy-Infant-Syndrom chez le nouveau-né a également été décrit en cas d'administration de dantrolène par voie intraveineuse chez la mère au cours d'une césarienne. Le dantrolène traverse le placenta et ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en tenant compte du bénéfice potentiel par rapport au risque potentiel pour la mère et l'enfant.
• +Allaitement
• +Aucune information n'est disponible sur l'utilisation du dantrolène pendant l'allaitement. Compte tenu du profil de sécurité, un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu, car le dantrolène est excrété dans le lait maternel. L'allaitement doit donc être interrompu pendant le traitement par Agilus. Compte tenu de la demi-vie d'élimination du dantrolène, l'allaitement peut être repris 60 heures après la dernière dose.
• +Fertilité
• +Aucune donnée n'est disponible concernant les effets du dantrolène sur la fertilité humaine. Aucun effet délétère sur la fertilité n'a été observé dans les études expérimentales réalisées chez l'animal (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Agilus a une influence importante sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines, car il peut entraîner une faiblesse des muscles squelettiques, des vertiges et des étourdissements. Certains de ces symptômes pouvant durer jusqu'à 48 heures, les patients ne doivent pas conduire de véhicules ni utiliser de machines pendant cette période.
• +Effets indésirables
• +Agilus est un relaxant des muscles squelettiques. L'effet indésirable le plus souvent rapporté en lien avec l'administration intraveineuse de dantrolène, la faiblesse des muscles squelettiques, est lié à son mécanisme d'action.
• +Les effets indésirables observés sont liés au dantrolène et à ses formulations pour administration aiguë intraveineuse et pour administration chronique orale. Certains des effets indésirables listés ci-dessous peuvent également être observés en raison de la crise hyperthermique maligne sous-jacente.
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de systèmes d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
• +«très fréquents» (≥1/10)
• +«fréquents» (≥1/100 à < 1/10),
• +«occasionnels» (≥1/1000 à <1/100)
• +«rares» (≥1/10 000 à <1/1000)
• +«très rares» (<1/10 000)
• +«fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
• +Tableau 2: Liste des effets indésirables
• +CLASSE DE SYSTÈME D'ORGANES FRÉQUENCE EFFETS INDÉSIRABLES DU MÉDICAMENT
• +Affections du système immunitaire Fréquence inconnue Réactions allergiques, anaphylaxie
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquence inconnue Hyperkaliémie
• +Affections du système nerveux Fréquence inconnue Sensation vertigineuse, débilité, somnolence, convulsions, dysarthrie, céphalées
• +Affections oculaires Fréquence inconnue Troubles visuels
• +Affections cardiaques1 Fréquence inconnue Insuffisance cardiaque, bradycardie, tachycardie
• +Affections vasculaires Fréquence inconnue Thrombophlébite
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquence inconnue Insuffisance respiratoire, dépression respiratoire
• +Affections gastro-intestinales Fréquence inconnue Douleurs/crampes abdominales, nausées, vomissements, saignements gastro-intestinaux, diarrhée, dysphagie
• +Affections hépatobiliaires Fréquence inconnue Ictère2, hépatite2, troubles de la fonction hépatique y compris insuffisance hépatique fatale2, maladie hépatique idiosyncratique ou hypertensive
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquence inconnue Urticaire, érythème, hyperhidrose
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif Fréquence inconnue Faiblesse musculaire, fatigue musculaire
• +Affections du rein et des voies urinaires1 Fréquence inconnue Cristallurie
• +Affections des organes de reproduction et du sein Fréquence inconnue Hypotonie utérine
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fréquence inconnue Fatigue, réactions au site d'administration, asthénie
• -1 Diese unerwünschten Wirkungen wurden in nicht-klinischen Studien beobachtet
• -2 Diese unerwünschten Wirkungen wurden bei chronischer, oraler Behandlung beobachtet
• -Pädiatrische Population
• -Es wird erwartet, dass Häufigkeit, Art und Schweregrad der Nebenwirkungen bei Kindern die gleichen sind wie bei Erwachsenen.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Bei der malignen Hyperthermie handelt es sich um eine Notfallsituation, in der die rasche Infusion einer hohen Dosis von Agilus notwendig sein kann (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Anzeichen und Symptome
• -Dantrolen wirkt als Muskelrelaxans. Es kann zu schwerer Muskelschwäche mit daraus resultierender Atemdepression kommen.
• -Behandlung
• -Im Falle einer versehentlichen Ãœberdosierung sollten symptomatische und allgemeine unterstützende Massnahmen ergriffen werden. Der Nutzen der Dialyse bei Ãœberdosierung von Dantrolen ist nicht bekannt. Es gibt kein spezifisches Antidot für Dantrolen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +1 Ces effets indésirables ont été observés dans les études non cliniques
• +2 Ces effets indésirables ont été observés dans le cadre d'un traitement chronique par voie orale
• +Population pédiatrique
• +La fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables chez les enfants devraient être les mêmes que chez les adultes.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +L'hyperthermie maligne est une situation d'urgence, dans laquelle une perfusion rapide d'une dose élevée d'Agilus peut être nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Signes et symptômes
• +Le dantrolène a un effet myorelaxant. Il peut y avoir une faiblesse musculaire sévère entraînant une dépression respiratoire.
• +Traitement
• +En cas de surdosage accidentel, des mesures symptomatiques et générales de soutien doivent être prises. Le bénéfice de la dialyse en cas de surdosage de dantrolène n'est pas connu. Il n'existe pas d'antidote spécifique au dantrolène.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Dantrolen ist ein Skelettmuskelrelaxans, das an den Ryanodin-Rezeptor-1 (RYR1) bindet und die Freisetzung von Calcium aus dem sarkoplasmatischen Retikulum (SR) unterdrückt. Dantrolen hat keine oder nur geringe Auswirkungen auf die Kontraktion des Herzmuskels, ausser möglicherweise bei höheren Dosen.
• -Die Dantrolen-Therapie kann nur wirken, wenn Ca2+ noch nicht vollständig aus dem SR entleert ist, d.h. Dantrolen sollte so früh wie möglich angewendet werden, sofern die Muskeldurchblutung noch ausreichend gewährleistet ist.
• -Pharmakodynamik
• -Siehe «Wirkungsmechanismus».
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit von Dantrolen ist gut belegt. Die Bewertung der bekannten und potenziellen Risiken von intravenösem Dantrolen stützt sich auch auf Expositionsdaten nach dem Inverkehrbringen. Veröffentlichte Studien bei gesunden Probanden liefern unterstützende Sicherheitsdaten.
• -Bei wachen, gesunden Probanden (n = 12) stabilisierte sich der Rückgang der Muskelzuckspannung innerhalb von 2 - 3 Minuten nach wiederholten intravenösen Bolusdosen von 0,1 mg/kg Dantrolen alle 5 Minuten. Es gab keine Genesung vor der nächsten Dosis. Eine Dosis von 2,5 mg/kg führt nachweislich zu einer maximalen Muskelreaktion.
• -Es wurden keine klinischen Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit von Agilus durchgeführt. Eine 2-teilige, teilrandomisierte, offene Einzeldosis-Studie zur relativen Bioverfügbarkeit von Agilus versus 20 mg intravenös verabreichtem Dantrolen wurde an gesunden erwachsenen Freiwilligen durchgeführt (n = 21). Die in der Studie für beide Produkte berichteten unerwünschten Ereignisse entsprachen dem bekannten Wirkmechanismus von Dantrolen als Skelettmuskelrelaxans und der früheren Literatur.
• -In publizierten Fallserien korreliert eine schnellere Verabreichung von Dantrolen mit besseren Ergebnissen. In der Studie zur relativen Bioverfügbarkeit betrug die mittlere Dauer der Rekonstitution von 1 Durchstechflasche Agilus (120 mg) und 1 Durchstechflasche 20 mg intravenös verabreichtes Dantrolen 50 Sekunden bzw. 90 Sekunden.
• -In einer Laborsimulationsstudie über den gesamten Prozess der Zubereitung/Verabreichung von Durchstechflaschen betrug die mittlere Zeitspanne für die Zubereitung und Verabreichung von 1 Durchstechflasche Agilus (120 mg) und 1 Durchstechflasche 20 mg intravenös verabreichtes Dantrolen wie folgt:
• -·Kanüle für Erwachsene: 1 Minute und 53 Sekunden bzw. 3 Minuten
• -·Pädiatrische Kanüle: 1 Minute und 57 Sekunden bzw. 4 Minuten und 2 Sekunden
• -Das erneute Auftreten wird bei 10 - 15 % der malignen Hyperthermie-Patienten geschätzt und tritt eher in schweren Fällen auf, in denen höhere Dosen Dantrolen erforderlich sind, um die anfängliche Reaktion zu kontrollieren.
• -In einer retrospektiven Ãœberprüfung und Analyse von Fallstudien, die zwischen 1979 und 2020 adäquate Daten enthielten, erhielten 116 erwachsene Patienten (18 Jahre und älter) Dantrolen zur Behandlung der malignen Hyperthermie. Von diesen überlebten 112 Patienten (97 %), wie berichtet wurde. Die mediane therapeutische Dosis betrug 2,4 mg/kg, und bei der Mehrzahl der Patienten (58 %) reichte eine therapeutische Dosis von 2,5 mg/kg aus, um eine Episode von MH abklingen zu lassen. Bei 87 % der Patienten lagen die therapeutischen Dosen nicht über 5 mg/kg und bei 95 % der Patienten nicht über 10 mg/kg.
• -Pädiatrie
• -In einem retrospektiven Review und einer Analyse von Fallstudien aus dem Zeitraum zwischen 1979 und 2020 hatten 91 pädiatrische Patienten (im Alter von < 1 Monat bis zu 18 Jahren) Dantrolen zur Behandlung von maligner Hyperthermie erhalten. Von diesen überlebten 87 Patienten (96 %). Die mediane therapeutischen Dosis war in allen pädiatrischen Altersgruppen ähnlich und lag zwischen 2 und 3 mg/kg, und bei der Mehrzahl der Patienten (59 %) reichte eine therapeutische Dosis von 2,5 mg/kg aus, um eine MH-Episode abklingen zu lassen. Bei 89 % der Patienten lagen die therapeutische Dosen nicht über 5 mg/kg, und bei 98 % der Patienten nicht über 10 mg/kg.
• -Pharmakokinetik
• +Mécanisme d'action
• +Le dantrolène est un relaxant des muscles squelettiques, qui se lie au récepteur de la ryanodine 1 (RYR1) et inhibe la libération de calcium au niveau du réticulum sarcoplasmique (RS). Le dantrolène n'a pas ou n'a que peu d'effet sur la contraction du muscle cardiaque, sauf peut-être à des doses plus élevées.
• +Le traitement par le dantrolène ne peut agir que si le Ca2+ n'a pas encore été complètement éliminé du RS, ce qui signifie que le dantrolène doit être utilisé le plus tôt possible, à condition que l'irrigation sanguine musculaire soit encore suffisante.
• +Pharmacodynamique
• +Voir «Mécanisme d'action».
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité du dantrolène est bien établie. L'évaluation des risques connus et potentiels du dantrolène intraveineux est également basée sur les données d'exposition post-commercialisation. Des études publiées menées sur des volontaires sains étayent les données de sécurité.
• +Chez des sujets éveillés et en bonne santé (n = 12), la diminution de la tension musculaire s'est stabilisée dans les 2 à 3 minutes suivant des bolus intraveineux répétés de 0,1 mg/kg de dantrolène administrés toutes les 5 minutes. Il n'y a pas eu de récupération avant la dose suivante. Il a été démontré qu'une dose de 2,5 mg/kg entraîne une réaction musculaire maximale.
• +Aucune étude clinique n'a été réalisée sur l'efficacité et la sécurité d'Agilus. Une étude en deux parties, partiellement randomisée, en ouvert, d'une dose unique, comparant la biodisponibilité relative d'Agilus à celle de 20 mg de dantrolène administré par voie intraveineuse a été menée chez des volontaires adultes sains (n = 21). Les effets indésirables rapportés dans l'étude pour les deux produits correspondaient au mécanisme d'action connu du dantrolène comme relaxant des muscles squelettiques et à la littérature déjà publiée.
• +Dans les séries de cas publiées, une administration plus rapide de dantrolène a été corrélée à de meilleurs résultats. Dans l'étude de biodisponibilité relative, la durée moyenne de reconstitution de 1 flacon perforable d'Agilus (120 mg) et de 1 flacon perforable de 20 mg de dantrolène intraveineux a été respectivement de 50 et 90 secondes.
• +Dans une étude de simulation en laboratoire sur l'ensemble du processus de préparation/administration des flacons perforables, les durées moyennes de préparation et d'administration de 1 flacon perforable d'Agilus (120 mg) et de 1 flacon perforable de 20 mg de dantrolène intraveineux ont été les suivantes:
• +·Canule pour l'adulte: 1 minute et 53 secondes vs 3 minutes
• +·Canule pédiatrique: 1 minute et 57 secondes vs 4 minutes et 2 secondes
• +La récurrence est estimée à 10 à 15% des patients présentant une hyperthermie maligne et elle se produit plutôt dans les cas sévères où des doses plus élevées de dantrolène sont nécessaires pour contrôler la réponse initiale.
• +Dans une revue et une analyse rétrospectives d'études de cas incluant des données adéquates recueillies entre 1979 et 2020, 116 patients adultes (18 ans et plus) ont reçu du dantrolène pour le traitement de l'hyperthermie maligne. Parmi ces patients, 112 (97%) ont survécu, comme cela a été rapporté. La dose thérapeutique médiane a été de 2,4 mg/kg et, chez la majorité des patients (58%), une dose thérapeutique de 2,5 mg/kg a suffi pour résoudre un épisode d'hyperthermie maligne. Chez 87% des patients, les doses thérapeutiques n'ont pas dépassé 5 mg/kg et, chez 95% des patients, elles n'ont pas dépassé 10 mg/kg.
• +Pédiatrie
• +Dans une revue rétrospective et une analyse d'études de cas portant sur la période 1979-2020, 91 patients pédiatriques (âgés de < 1 mois à 18 ans) ont reçu du dantrolène pour le traitement de l'hyperthermie maligne. Parmi ces patients, 87 (96%) ont survécu. La dose thérapeutique médiane a été similaire dans toutes les tranches d'âge pédiatriques et a été comprise entre 2 et 3 mg/kg; chez la majorité des patients (59%), une dose thérapeutique de 2,5 mg/kg a suffi pour résoudre un épisode d'hyperthermie maligne. Chez 89% des patients, les doses thérapeutiques n'ont pas dépassé 5 mg/kg et, chez 98% des patients, elles n'ont pas dépassé 10 mg/kg.
• +Pharmacocinétique
• -Bei Patienten mit vermuteter oder nachgewiesener maligner Hyperthermie (n = 6), die prophylaktisch mit Dantrolen 2,5 mg/kg KG intravenös behandelt wurden, lagen die Cmax-Werte zwischen 4,3 und 6,5 µg/ml.
• +Chez des patients présentant une hyperthermie maligne suspectée ou avérée (n = 6) et traités à titre prophylactique avec une dose de 2,5 mg/kg de poids corporel de dantrolène par voie intraveineuse, les valeurs de Cmax ont été comprises entre 4,3 et 6,5 µg/ml.
• -Dantrolen wird reversibel an Plasmaalbumin gebunden. In menschlichem Plasma wurde in vitro bei einer Konzentration von 6 µg/ml Agilus Dantrolen zu 94,9 % an Proteine gebunden. Nach einer intravenösen Einzeldosis von 120 mg Agilus bei gesunden Probanden betrug das Verteilungsvolumen 49,2 l.
• -Metabolismus
• -Die Metabolisierung in der Leber erfolgt durch mikrosomale Enzyme sowohl durch 5-Hydroxylierung am Hydantoinring als auch durch Reduktion der Nitrogruppe zum Amin mit anschliessender Acetylierung. 5-Hydroxydantrolen hat eine ähnliche Wirkung wie die Muttersubstanz, während das Acetamino-Dantrolen keine muskelrelaxierende Wirkung hat.
• -Elimination
• -In einer klinischen Studie, die mit Agilus bei gesunden Freiwilligen durchgeführt wurde, lag die Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von Dantrolen nach intravenösen Einzeldosen von 60 und 120 mg zwischen 9 und 11 Stunden.
• -Die Exkretion erfolgt hauptsächlich über die Nieren und die Gallenwege, wobei die renale Exkretion auch bei Langzeitanwendung in einem Verhältnis von 79 % 5-Hydroxydantrolen, 17 % Acetylamino-Dantrolen und 1 – 4 % unverändertem Dantrolen erfolgt. Die renale Clearance (5-OH-Dantrolen) beträgt 1,8 bis 7,8 l/Std.
• -Kinder und Jugendliche
• -Das pharmakokinetische Profil von Dantrolen, das in einer klinischen Studie bei Kindern von 2 bis 7 Jahren in einer Dosierung von 2,4 mg/kg berichtet wurde, war ähnlich wie bei Erwachsenen.
• -Präklinische Daten
• -Es liegen historische Daten zur toxikologischen Beurteilung von Dantrolen-Natrium in verschiedenen Formulierungen und für die Hilfsstoffe von Agilus vor. Es wurde eine Studie zur intravenösen Toxizität zu Agilus bei Ratten durchgeführt, die keine unerwarteten Ergebnisse erbrachte.
• -Die in den Toxizitätsstudien bewerteten Dosen (mg/kg) wurden auf der Grundlage eines standardisierten Korrekturfaktors in humane Äquivalenzdosen umgerechnet.
• -Akute Toxizität
• -Die akute Toxizität von Agilus wurde nicht untersucht, und es liegen nur Daten für die einzelnen Bestandteile (Wirkstoff und Hilfsstoffe) vor.
• -Die akute Toxizität einer Dantrolen-Formulierung nach einmaliger intravenöser Anwendung wurde bei einem LD50-Wert von mehr als 80 mg/kg bei Mäusen (humane Äquivalenzdosis 6,5 mg/kg) und 120 mg/kg bei Ratten (humane Äquivalenzdosis 19,4 mg/kg) definiert.
• -Die akute Toxizität des Hilfsstoffs Hydroxypropylbetadex wurde bestimmt. Eine einzelne intravenöse Dosis von bis zu 10 g/kg Hydroxypropylbetadex (humane Äquivalenzdosis 3226 mg/kg), die bei Cynomolgus-Affen angewendet wurde, war nicht tödlich.
• -Die akute Toxizität des Hilfsstoffs Macrogol nach einmaliger intravenöser Anwendung wurde bei einem LD50-Wert von 7,5 g/kg bei Ratten (humane Äquivalenzdosis 1210 mg/kg) und mehr als 10 g/kg bei Kaninchen (humane Äquivalenzdosis 3226 mg/kg) definiert.
• -Subakute Toxizität und Toxizität bei wiederholter Gabe
• -Es wurde eine 14-tägige Studie bei Ratten zur wiederholten intravenösen Anwendung von Agilus mit Dosen von 2,5 mg/kg/Tag (73,5 mg/kg/Tag Hydroxypropylbetadex und 8,3 mg/kg/Tag Macrogol) und 10 mg/kg/Tag (294,2 mg/kg/Tag Hydroxypropylbetadex und 33 mg/kg/Tag Macrogol) durchgeführt. Die NOAEL-Dosis (no adverse effect level) von Agilus betrug 2,5 mg/kg/Tag (humane Äquivalenzdosis für Dantrolen 0,4 mg/kg/Tag). Bei wiederholter Anwendung wurden sowohl in der Behandlungsgruppe mit 10 mg/kg/Tag (humane Äquivalenzdosis für Dantrolen 1,6 mg/kg/Tag) als auch in der Vehikelkontrollgruppe, welche die gleiche Menge an Hilfsstoffen erhielt, Auswirkungen auf die Nieren beobachtet. Die Auswirkungen auf die Nieren standen somit im Zusammenhang mit der bekannten Toxizität von Hydroxypropylbetadex, die bei männlichen und weiblichen Ratten zu einer erhöhten Inzidenz vakuolisierter Alveolarmakrophagen führte, waren aber von geringem Ausmass. Diese Wirkungen stehen im Einklang mit einem allgemein bekannten reversiblen Klasseneffekt, der mit dem Einsatz des Hilfsstoffs Hydroxypropylbetadex bei chronischer Verabreichung an Nagetieren verbunden ist. In dieser Studie wurde weder die Hörfunktion noch die Ototoxizität untersucht.
• -Bei subakuter intravenöser Verabreichung von Dantrolen in einer Dosierung von bis zu 20 mg/kg/Tag über einen Zeitraum von bis zu 14 Tagen wurden lediglich eine geringere Körpergewichtszunahme bei Ratten (humane Äquivalenzdosis 3,2 mg/kg) und Leberveränderungen bei Hunden (humane Äquivalenzdosis 11,1 mg/kg) beobachtet.
• -In Studien zur chronischen Toxizität führte die orale Verabreichung von mehr als 30 mg/kg/Tag Dantrolen über 12 Monate bei Ratten, Hunden und Affen (humane Äquivalenzdosis 4,8, 16,7 bzw. 9,7 mg/kg/Tag) zu einer Verringerung des Wachstums oder der Körpergewichtszunahme. Es wurden hepatotoxische Wirkungen und möglicherweise eine Nierenobstruktion beobachtet, die jedoch reversibel waren. Die Relevanz dieser Ergebnisse für die akute intravenöse Anwendung von Dantrolen bei der Behandlung der malignen Hyperthermie beim Menschen ist nicht geklärt.
• -Mutagenität
• -Dantrolen erbrachte positive Ergebnisse im Ames-Test mit S. typhimurium, sowohl bei vorhandenem als auch bei fehlendem Lebermetabolisierungssystem.
• -Kanzerogenität
• -Die Anwendung von Dantrolen-Natrium bei Ratten in einer Dosierung von 15, 30 und 60 mg/kg/Tag (humane Äquivalenzdosis 2,4, 4,8 bzw. 9,7 mg/kg/Tag) über einen Zeitraum von bis zu 18 Monaten führte in der höchsten Dosisstufe zu einer Zunahme benigner hepatischer lymphatischer Neoplasien und nur bei weiblichen Tieren zu einer Zunahme von Mammatumoren.
• -Die Relevanz dieser Daten in Bezug auf die kurzfristige Anwendung von intravenösem Dantrolen zur Behandlung der malignen Hyperthermie beim Menschen ist nicht bekannt.
• -Reproduktionstoxizität
• -Bei männlichen und weiblichen adulten Ratten und weiblichen trächtigen Kaninchen hatten orale Formulierungen von Dantrolen bis zu einer erreichten oralen Dosis von 45 mg/kg/Tag (humane Äquivalenzdosis 7,3 bzw. 14,5 mg/kg/Tag) keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fertilität bei Ratten oder die allgemeine Fortpflanzungsfähigkeit; bei trächtigen Kaninchen führten 45 mg/kg/Tag jedoch an den Tagen 6 – 18 der Trächtigkeit zu einer verstärkten Bildung von ein- oder beidseitigen überzähligen Rippen bei den Jungtieren.
• -Hydroxypropylbetadex
• -Es gibt Hinweise auf eine Hydroxypropylbetadex-induzierte Ototoxizität bei mehreren nichtklinischen Spezies nach einmaliger und wiederholter subkutaner (SC) Verabreichung. Bei Ratten (der für die
• -Ototoxizität von Hydroxypropylbetadex empfindlichsten Spezies) liegt eine Dosis von 2000 mg/kg nahe an der kritischen Dosis für die Auslösung eines signifikanten Hörverlusts und einer Cochlea-Schädigung nach SC-Verabreichung. Dosen von mehr als 2000 mg/kg führen zu einer signifikanten Schädigung der Haarzellen und zur vollständigen Aufhebung des otoakustischen Verzerrungsprodukts, während niedrigere Dosen relativ geringe Auswirkungen auf funktionelle und strukturelle Messungen haben. Aus den Daten wurde eine SC-Dosis ohne Wirkung von 500 bis 1000 mg/kg ermittelt, und der absolute Wert ohne beobachtete Wirkung liegt wahrscheinlich zwischen 1000 und 2000 mg/kg, auch wenn er nicht festgelegt wurde. Die Bedeutung dieser Ergebnisse für die Exposition des Menschen gegenüber Hydroxypropylbetadex ist nicht klar.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf Agilus nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Die rekonstituierte Lösung ist innerhalb von 6 Stunden zu verwenden.
• -Die rekonstituierte Lösung vor Licht geschützt aufbewahren. Die rekonstituierte Lösung nicht im Kühlschrank lagern.
• -Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 6 Stunden bei 25 °C gezeigt.
• -Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Rekonstitution verwendet werden, es sei denn, die Methode der Öffnung/Wiederherstellung schliesst das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen Aufbrauchfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten 6 Stunden bei 25 °C nicht überschreiten.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Für Kinder unzugänglich aufbewahren.
• -Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Nicht über 25 °C lagern.
• -Für Lagerbedingungen nach der Rekonstitution siehe «Haltbarkeit nach Anbruch».
• -Hinweise für die Handhabung
• -Jede Durchstechflasche ist durch Zugabe von 20 ml Wasser für Injektionszwecke und ca. 1-minütiges Schütteln zu rekonstituieren und anschliessend auf Partikel zu prüfen. Weiteres Schütteln kann erforderlich sein. Die rekonstituierte Lösung sollte eine gelb-orange Farbe haben und frei von Partikeln sein. Das Volumen der Lösung in einer rekonstituierten Durchstechflasche beträgt 22,6 ml.
• -Die rekonstituierte Agilus-Lösung darf nicht mit anderen Lösungen gemischt oder über denselben venösen Zugang injiziert werden (siehe «Sonstige Hinweise/Inkompatibilitäten»).
• -Ein Verschütten der Lösung auf die Haut ist zu vermeiden. Falls die Lösung auf die Haut gelangt, muss sie mit ausreichend Wasser entfernt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Dieses Arzneimittel ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Reste der rekonstituierten Lösung sind zu verwerfen.
• -Zulassungsnummer
• +Le dantrolène se lie de façon réversible à l'albumine plasmatique. In vitro, la liaison du dantrolène d'Agilus aux protéines dans le plasma humain à une concentration de 6 µg/ml a été de 94,9%. Après administration intraveineuse d'une dose unique de 120 mg d'Agilus à des volontaires sains, le volume de distribution a été de 49,2 litres.
• +Métabolisme
• +Le métabolisme hépatique est assuré par des enzymes microsomales à la fois par 5-hydroxylation sur le cycle hydantoïne et par réduction du groupe nitro en groupe amine, suivie d'une acétylation. Le 5-hydroxydantrolène a un effet similaire à celui de la molécule mère, tandis que l'acétamino-dantrolène n'a pas d'effet myorelaxant.
• +Élimination
• +Dans une étude clinique conduite avec Agilus chez des volontaires sains, la demi-vie d'élimination (t1/2) du dantrolène après des doses intraveineuses uniques allant de 60 à 120 mg était comprise entre 9 et 11 heures.
• +L'excrétion se fait principalement par voies rénale et biliaire, l'excrétion rénale se produisant également en cas d'utilisation prolongée selon un ratio de 79% de 5-hydroxydantrolène, 17% d'acétylamino-dantrolène et 1 à 4% de dantrolène inchangé. La clairance rénale (5-OH-dantrolène) est de 1,8 à 7,8 l/h.
• +Enfants et adolescents
• +Le profil pharmacocinétique du dantrolène, rapporté dans une étude clinique chez des enfants âgés de 2 à 7 ans, à une posologie de 2,4 mg/kg, a été similaire à celui observé chez l'adulte.
• +Données précliniques
• +Des données historiques sont disponibles concernant l'évaluation toxicologique du dantrolène sodique dans différentes formulations et concernant les excipients d'Agilus. Une étude de toxicité d'Agilus par voie intraveineuse a été menée chez le rat et n'a pas donné de résultats inattendus.
• +Les doses évaluées dans les études de toxicité (mg/kg) ont été converties en doses équivalentes pour l'homme sur la base d'un facteur de correction standardisé.
• +Toxicité aiguë
• +La toxicité aiguë d'Agilus n'a pas été étudiée et les seules données disponibles concernent chaque composant (principe actif et excipients).
• +La toxicité aiguë de la formulation de dantrolène après administration intraveineuse unique a été définie avec une DL50 supérieure à 80 mg/kg chez la souris (dose équivalente pour l'homme de 6,5 mg/kg) et à 120 mg/kg chez le rat (dose équivalente pour l'homme de 19,4 mg/kg).
• +La toxicité aiguë de l'excipient hydroxypropylbétadex a été déterminée. Une dose intraveineuse unique maximale de 10 g/kg d'hydroxypropylbétadex (dose équivalente pour l'homme de 3226 mg/kg) administrée à des singes cynomolgus n'a pas été fatale.
• +La toxicité aiguë de l'excipient Macrogol après administration intraveineuse unique a été définie avec une DL50 de 7,5 g/kg chez le rat (dose équivalente pour l'homme de 1210 mg/kg) et de plus de 10 g/kg chez le lapin (dose équivalente pour l'homme de 3226 mg/kg).
• +Toxicité subaiguë et toxicité en administration répétée
• +Une étude de 14 jours a été réalisée chez le rat en administration intraveineuse répétée d'Agilus à des doses de 2,5 mg/kg/jour (73,5 mg/kg/jour d'hydroxypropylbétadex et 8,3 mg/kg/jour de Macrogol) et de 10 mg/kg/jour (294,2 mg/kg/jour d'hydroxypropylbétadex et 33 mg/kg/jour de Macrogol). La dose sans effet indésirable (NOAEL) d'Agilus a été de 2,5 mg/kg/jour (dose équivalente de dantrolène pour l'homme de 0,4 mg/kg/jour). Lors d'une administration répétée, des effets sur les reins ont été observés dans le groupe traité à la dose de 10 mg/kg/jour (dose équivalente de dantrolène pour l'homme de 1,6 mg/kg/jour) et dans le groupe véhicule témoin recevant la même quantité d'excipients. Ces effets sur les reins ont donc été liés à la toxicité connue de l'hydroxypropylbétadex, qui a entraîné une augmentation de l'incidence des macrophages alvéolaires vacuolisés chez les rats mâles et femelles, mais ont été de faible ampleur. Ces effets sont cohérents avec un effet de classe réversible connu associé à l'utilisation de l'excipient hydroxypropylbétadex chez les rongeurs lors d'une administration chronique. Ni la fonction auditive ni l'ototoxicité n'ont été étudiées dans cette étude.
• +Lors de l'administration intraveineuse subaiguë de dantrolène à une posologie allant jusqu'à 20 mg/kg/jour pendant 14 jours, on n'a observé qu'une légère diminution de la prise de poids chez le rat (dose équivalente pour l'homme de 3,2 mg/kg) et des modifications hépatiques chez le chien (dose équivalente pour l'homme de 11,1 mg/kg).
• +Dans les études de toxicité chronique, l'administration orale de dantrolène à une dose supérieure à 30 mg/kg/jour pendant 12 mois chez le rat, le chien et le singe (doses équivalentes pour l'homme de 4,8, 16,7 et 9,7 mg/kg/jour) a entraîné une réduction de la croissance ou de la prise de poids. Des effets hépatotoxiques et potentiellement une obstruction rénale ont été observés, mais ont été réversibles. La pertinence de ces résultats pour l'utilisation intraveineuse aiguë du dantrolène dans le traitement de l'hyperthermie maligne chez l'homme n'a pas été établie.
• +Mutagénicité
• +Le dantrolène a donné des résultats positifs au test d'Ames avec S. typhimurium, à la fois en présence et en l'absence d'un système de métabolisme hépatique.
• +Carcinogénicité
• +L'administration de dantrolène sodique à des rats, à une posologie de 15, 30 et 60 mg/kg/jour (doses équivalentes pour l'homme de 2,4, 4,8 et 9,7 mg/kg/jour), pendant une période allant jusqu'à 18 mois, a entraîné aux doses les plus élevées une augmentation des néoplasies lymphatiques hépatiques bénignes et, seulement chez les femelles, une augmentation des tumeurs mammaires.
• +La pertinence de ces données pour l'utilisation intraveineuse à court terme du dantrolène dans le traitement de l'hyperthermie maligne chez l'homme n'est pas connue.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Chez les rats mâles et femelles adultes et les lapines gravides, des formulations orales de dantrolène jusqu'à une dose orale de 45 mg/kg/jour (dose équivalente pour l'homme de 7,3 et 14,5 mg/kg/jour) n'ont pas eu d'effet délétère sur la fertilité chez le rat ou la capacité de reproduction générale; cependant, chez les lapines gravides, une dose de 45 mg/kg/jour administrée aux jours 6 à 18 de la gestation a entraîné une augmentation de l'incidence de côtes surnuméraires unilatérales ou bilatérales chez la progéniture.
• +Hydroxypropylbétadex
• +Il existe des signes d'ototoxicité induite par l'hydroxypropylbétadex chez plusieurs espèces non cliniques après administration sous-cutanée (SC) unique et répétée. Chez le rat (espèce qui est la plus sensible à l'ototoxicité de l'hydroxypropylbétadex), une dose de 2000 mg/kg est proche de la dose critique pour une perte auditive significative et une atteinte de la cochlée après administration SC. Des doses supérieures à 2 000 mg/kg entraînent des lésions significatives des cellules ciliées et l'annulation complète du produit de la distorsion otoacoustique, tandis que des doses plus faibles ont un impact relativement faible sur les mesures fonctionnelles et structurelles. Compte tenu des données, une dose SC sans effet de 500 à 1000 mg/kg a été déterminée et la valeur absolue sans effet observé est probablement comprise entre 1000 et 2000 mg/kg, même si elle n'a pas été déterminée. L'importance de ces résultats pour l'exposition humaine à l'hydroxypropylbétadex n'est pas claire.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +En l'absence d'études de compatibilité, Agilus ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• +Stabilité
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Stabilité après ouverture
• +Après reconstitution, la solution doit être utilisée dans les 6 heures.
• +Conserver la solution reconstituée à l'abri de la lumière. Ne pas conserver la solution reconstituée au réfrigérateur.
• +Sa stabilité chimique et physique «in use» a été démontrée pendant 6 heures à 25 °C.
• +Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après la reconstitution, à moins que la méthode d'ouverture/reconstitution n'exclue tout risque de contamination microbienne. Si la préparation n'est pas utilisée immédiatement, le délai d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures à 25 °C.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
• +Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
• +Concernant les conditions de conservation après reconstitution, voir «Stabilité après ouverture».
• +Remarques concernant la manipulation
• +Le contenu de chaque flacon perforable doit être reconstitué en ajoutant 20 ml d'eau pour préparations injectables et en agitant le flacon pendant environ 1 minute, puis en procédant à une inspection afin de vérifier l'absence de particules. Il peut être nécessaire d'agiter le flacon plus longtemps. La solution reconstituée doit être de couleur jaune-orange et exempte de particules. Le volume de solution dans un flacon perforable reconstitué est de 22,6 ml.
• +La solution reconstituée d'Agilus ne doit pas être mélangée à d'autres solutions ni injectée dans la même voie veineuse (voir «Remarques particulières/Incompatibilités»).
• +Éviter de déverser la solution sur la peau. En cas de contact cutané, la solution doit être éliminée avec suffisamment d'eau (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Ce médicament est à usage unique. Tout reste de solution reconstituée doit être éliminé.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -AGILUS Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung: 6 Durchstechflaschen [B]
• -Zulassungsinhaberin
• -Norgine AG, 6005 Luzern
• -Stand der Information
• -März 2024
• +Présentation
• +AGILUS poudre pour solution injectable: 6 flacons perforables [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Norgine AG, 6005 Lucerne
• +Mise à jour de l’information
• +Mars 2024