• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Risedronat-Natrium
• -Hilfsstoffe
• -Tablettenkern:
• -silifizierte mikrokristalline Cellulose, Natriumedetat, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), Stearinsäure, Magnesiumstearat.
• -Magensaftresistenter Ãœberzug:
• -Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer-(1:1)-Dispersion 30%, Triethylcitrat, Talkum, gelbes Eisenoxid, Simeticon, Polysorbat 80
• -Eine Actonel 35 mg magensaftresistente Tablette enthält 16.6 mg Natrium.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Risédronate sodique.
• +Excipients
• +Noyau du comprimé:
• +cellulose microcristalline silicifiée, édétate de sodium, carboxyméthylamidon sodique (type A), acide stéarique, stéarate de magnésium.
• +Enrobage gastrorésistant:
• +dispersion de copolymère d’acide méthacrylique et d’acrylate d’éthyle (1:1) à 30%, citrate de triéthyle, talc, oxyde de fer jaune, siméticone, polysorbate 80.
• +Un comprimé gastro-résistant d’Actonel 35 mg contient 16,6 mg de sodium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit erhöhtem Frakturrisiko.
• -Dosierung/Anwendung
• -Wichtiger Hinweis
• -Zusätzlich zu Actonel 35 mg magensaftresistente Tabletten mit verzögerter Wirkstoff-Freisetzung stehen auch schnellfreisetzende Actonel 35 mg Filmtabletten zur Verfügung. Filmtabletten und magensaftresistente Tabletten weisen jedoch eine unterschiedliche Art der Anwendung (siehe unten) auf, welche für eine adäquate Sicherheit und Wirksamkeit unbedingt beachtet werden muss.
• -Die empfohlene Dosis beträgt bei Erwachsenen eine Actonel 35 mg magensaftresistente Tablette einmal wöchentlich. Die Tabletten müssen stets am selben Wochentag eingenommen werden.
• -Die Tabletten sollen morgens unmittelbar nach dem Frühstück oral eingenommen werden. Die Einnahme auf nüchternen Magen kann zu einem erhöhten Risiko für Oberbauchschmerzen führen (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Therapiedauer
• -Die optimale Dauer der Behandlung einer Osteoporose mit Bisphosphonaten ist nicht geklärt. Der Bedarf für eine Fortsetzung einer Behandlung mit Actonel 35 mg magensaftresisten Tabletten sollte unter Berücksichtigung des Nutzens und der möglichen Risiken für die individuelle Patientin in regelmässigen Abständen erneut geprüft werden, insbesondere nach einer Anwendungsdauer von fünf oder mehr Jahren.
• -Eine zusätzliche Gabe von Calcium und Vitamin D ist zu erwägen, falls die Aufnahme mit der Nahrung unzureichend ist.
• -Art der Anwendung
• -Die Tabletten müssen ganz geschluckt und dürfen nicht gelutscht oder gekaut werden. Die Tabletten müssen in aufrechter Körperhaltung mit einem Glas Leitungswasser (≥ 120 ml) eingenommen werden, um die Passage in den Magen zu unterstützen. Andere Getränke können, insbesondere wenn sie Calcium und/oder Magnesium enthalten, die Absorption von Risedronat-Natrium beeinträchtigen.
• -Nach Einnahme der Tablette darf sich die Patientin während 30 Minuten nicht hinlegen (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Versäumte Einnahme
• -Wird die Einnahme einer Actonel 35 mg magensaftresistenten Tablette versäumt, soll diese am nächsten Morgen unmittelbar nach dem Frühstück nachgeholt werden. Es dürfen jedoch nicht zwei Tabletten an einem Tag eingenommen werden. Anschliessend soll die einmal wöchentliche Einnahme am zuvor gewohnten Wochentag wieder fortgesetzt werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Ältere Patientinnen
• -Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich (siehe jedoch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Hinweise auf eine Wirksamkeit von Bisphosphonaten einschliesslich Actonel 35 mg magensaftresistenter Tabletten bei sehr betagten Patientinnen (> 80 Jahre) sind begrenzt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patientinnen mit leichtgradiger bis moderater Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ist eine Behandlung mit Risedronat kontraindiziert.
• -Patientinnen mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Da Risedronat nicht hepatisch metabolisiert wird, ist bei Patientinnen mit Leberinsuffizienz vermutlich keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Kinder und Jugendliche
• -Actonel 35 mg magensaftresistenten Tabletten sind für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht zugelassen. Ausserhalb der zugelassenen Indikation wurde Risedronat bei pädiatrischen Patientinnen im Alter von 4-<16 Jahren mit Osteogenesis imperfecta untersucht. Die vorhandenen Studiendaten deuten auf ein negatives Nutzen-Risiko-Verhältnis in dieser Population aufgrund mangelnder Wirksamkeit hin.
• -Kontraindikationen
• -Hypocalciämie.
• -Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min).
• -Unvermögen, während mindestens 30 Min. eine aufrechte Körperhaltung (stehend oder sitzend) einzunehmen.
• -Schwangerschaft und Stillzeit.
• -Bekannte Ãœberempfindlichkeit gegenüber Risedronat-Natrium oder einem der anderen Inhaltsstoffe des Präparates.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Getränke (ausser Leitungswasser) und Arzneimittel, die polyvalente Kationen enthalten (wie z.B. Calcium, Magnesium, Eisen und Aluminium), können die Absorption von Bisphosphonaten beeinträchtigen und dürfen nicht gleichzeitig mit Actonel 35 mg magensaftresistenten Tabletten eingenommen werden (siehe «Interaktionen). Um die gewünschte Wirksamkeit zu erzielen, müssen die Dosierungsanweisungen strikt eingehalten werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Eine Hypocalciämie muss behandelt werden, bevor die Behandlung mit Risedronat eingeleitet wird. Bei anderen Störungen des Knochen- und Mineralstoffwechsels (z.B. Funktionsstörungen der Nebenschilddrüse, Vitamin D-Mangel) muss vor Beginn der Risedronat-Therapie ebenfalls eine Behandlung eingeleitet werden.
• -Die Wirksamkeit von Bisphosphonaten zur Therapie der Osteoporose ist an das Vorliegen einer niedrigen Knochenmineraldichte und/oder von bereits aufgetretenen osteoporotischen Frakturen gebunden. Hohes Alter oder das Vorliegen klinischer Risikofaktoren für Frakturen rechtfertigen allein keine Behandlung mit einem Bisphosphonat.
• -gastrointestinale Risiken
• -Oral verabreichte Bisphosphonate können lokale Reizungen des oberen Gastrointestinaltraktes verursachen. So wurden Bisphosphonate, neben zahlreichen unspezifischen gastrointestinalen Symptomen, mit dem Auftreten von Erkrankungen wie Ösophagitis und Gastritis sowie ösophagealen und gastroduodenalen Ulzera in Verbindung gebracht. In den folgenden Situationen ist daher Vorsicht geboten:
• -bei Patientinnen mit Ösophagus-Erkrankungen in der Anamnese, welche die ösophageale Passage oder Entleerung verzögern, wie z. B. Striktur oder Achalasie
• -bei Patientinnen mit bestehenden oder kurz zurückliegenden Oberbauchbeschwerden bzw. -erkrankungen (wie z.B. Barrett-Ösophagus, Dysphagie, Gastritis, Duodenitis, Ulzera)
• -bei Patientinnen, die nicht in der Lage sind, nach Einnahme der Tablette mindestens 30 Minuten lang aufrecht zu sitzen oder zu stehen
• -Sämtliche Patientinnen, insbesondere aber solche mit Ösophaguserkrankungen in der Anamnese, müssen daher eindringlich darauf hingewiesen werden, die Dosierungsanweisungen strikt zu befolgen. Der behandelnde Arzt / die behandelnde Ärztin sollte auf mögliche Hinweise auf Veränderungen des Ösophagus achten. Die Patientinnen müssen angewiesen werden, rechtzeitig einen Arzt / eine Ärztin aufzusuchen, wenn sie Symptome einer Ösophagusreizung entwickeln wie Dysphagie, Schmerzen beim Schlucken, retrosternale Schmerzen oder neu auftretendes oder sich verschlimmerndes Sodbrennen.
• -Osteonekrosen des Kiefers
• -Ãœber Osteonekrosen des Kiefers wurde sowohl unter intravenösen als auch unter oralen Bisphosphonaten berichtet. Solche Fälle wurden v.a. im Zusammenhang mit einer Zahnextraktion und/oder einer lokalen Infektion (einschliesslich Osteomyelitis) beobachtet sowie bei Malignompatienten, welche gleichzeitig eine Chemotherapie und Kortikosteroide erhielten. Vor Einleitung einer Behandlung mit Bisphosphonaten sollte, insbesondere bei Patientinnen mit Risikofaktoren (z.B. maligne Erkrankung, Chemotherapie, Strahlentherapie, Kortikosteroide, ungenügende Mundhygiene), eine zahnärztliche Untersuchung mit geeigneten prophylaktischen odontologischen Massnahmen in Betracht gezogen werden.
• -Während der Behandlung sollten invasive zahnärztliche Eingriffe so weit wie möglich vermieden werden. Bei Patientinnen, die während der Behandlung mit Bisphosphonaten eine Osteonekrose des Kiefers entwickeln, kann sich diese durch zahnchirurgische Massnahmen verschlimmern. Es liegen keine Daten vor, ob eine Unterbrechung der Behandlung mit Bisphosphonaten bei Patientinnen, die eine zahnärztliche Intervention benötigen, das Risiko für eine Osteonekrose des Kiefers reduziert.
• -Das Vorgehen sollte anhand der klinischen Beurteilung durch den behandelnden Arzt / die behandelnde Ärztin festgelegt werden und sich auf eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung stützen.
• -Osteonekrosen des äusseren Gehörgangs
• -Bei der Anwendung von Bisphosphonaten wurde, hauptsächlich im Zusammenhang mit einer Langzeittherapie, auch über Osteonekrosen des äusseren Gehörgangs berichtet. Zu den möglichen Risikofaktoren für eine Osteonekrose des äusseren Gehörgangs zählen Kortikosteroide und Chemotherapien sowie lokale Risikofaktoren wie z.B. Infektionen oder Traumata. Bei Patientinnen, die Bisphosphonate erhalten und mit Ohrsymptomen, einschliesslich chronischer Ohreninfektionen, vorstellig werden, sollte die Möglichkeit einer Osteonekrose des äusseren Gehörgangs in Betracht gezogen werden.
• -Atypische Femurfrakturen
• -Unter Therapie mit Bisphosphonaten wurden atypische subtrochanterische und diaphysäre Femurfrakturen berichtet, hauptsächlich bei Patientinnen, die über längere Zeit wegen einer Osteoporose behandelt wurden. Diese transversalen Frakturen oder kurzen Schrägfrakturen können an jeder Stelle entlang des Femurs von knapp unterhalb des Trochanter minor bis zu den Kondylen auftreten. Diese Frakturen treten nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma auf. Manche Patientinnen verspüren bereits Wochen bis Monate vor der Ausbildung einer vollständigen Femurfraktur Schmerzen im Oberschenkel oder im Bereich der Leiste, oftmals verbunden mit radiologischen Merkmalen einer Stressfraktur. Auch wurde über eine schlechte Heilung solcher Frakturen berichtet.
• -Die Frakturen treten häufig bilateral auf; daher sollte bei Patientinnen, welche unter einer Bisphosphonat-Therapie eine Femurschaftfraktur erleiden, auch der kontralaterale Femur untersucht werden. Bei Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte bis zu einer Beurteilung der Patientin auf der Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung eine Unterbrechung der Therapie mit Bisphosphonaten erwogen werden.
• -Alle Patientinnen, welche mit Bisphosphonaten behandelt werden bzw. behandelt wurden, sollen dazu angehalten werden, ihren Arzt / ihre Ärztin über jegliche Schmerzen in Oberschenkel, Hüfte oder Leiste zu informieren. Jede Patientin, welche solche Symptome aufweist, muss auf das Vorliegen einer unvollständigen Femurfraktur hin untersucht werden.
• -In Einzelfällen wurde unter einer Bisphosphonat-Therapie auch über atypische Frakturen anderer langer Röhrenknochen berichtet.
• -Muskuloskelettale Schmerzen
• -Nach der Marktzulassung wurde bei Patientinnen unter Bisphosphonat-Therapie über schwere Knochen-, Gelenk- und/oder Muskelschmerzen berichtet, welche teilweise zu Einschränkungen der Patientinnen führten. Der Zeitraum zwischen dem Beginn der Bisphosphonat-Therapie und dem Auftreten dieser Symptome variierte zwischen einem Tag und mehreren Monaten. In den meisten Fällen kam es nach Absetzen des Bisphosphonats zu einer Besserung der Symptome. Bei einem Teil der Patientinnen traten die Symptome jedoch bei erneuter Behandlung mit demselben oder mit einem anderen Bisphosphonat erneut auf. Falls schwere Schmerzen auftreten, sollte ein Absetzen der Therapie in Erwägung gezogen werden.
• -Geriatrische Patientinnen
• -Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Bisphosphonaten einschliesslich Actonel 35 mg magensaftresistenten Tabletten bei Patientinnen > 80 Jahre liegen nur limitierte Erfahrungen vor. Die altersbedingte Abnahme der Kreatinin-Clearance ist bei der Therapieentscheidung zu beachten.
• -Hilfsstoffe von besonderem Interesse
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -Beeinflussung der Absorption von Risedronat aus dem Gastrointestinaltrakt
• -Die Absorption von Risedronat wird durch die gleichzeitige Einnahme von Nahrungs- und Arzneimitteln mit polyvalenten Kationen (z.B. Calcium, Magnesium, Eisen und Aluminium) beeinträchtigt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Arzneimittel, die solche mehrwertigen Kationen enthalten, sollten daher zu einer anderen Tageszeit als Risedronat-Tabletten eingenommen werden. Es wird empfohlen, einen zeitlichen Abstand von mindestens 3 Stunden zwischen der Einnahme eines Arzneimittels mit mehrwertigen Kationen und Actonel® 35 mg magensaftresistente Tablette einzuhalten.
• -Die gleichzeitige Gabe von Actonel 35 mg magensaftresistenten Tabletten und dem Protonenpumpenhemmer Esomeprazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Risedronat. Maximale Plasmakonzentration (Cmax) und Exposition (AUC) waren um 60 % bzw. 22 % erhöht.
• -Andere pharmakokinetische Interaktionen
• -Risedronat wird im Körper nicht metabolisiert, induziert die Cytochrom P450-Enzyme nicht und weist nur eine geringe Proteinbindung auf. Entsprechende Interaktionen sind daher nicht zu erwarten.
• -Pharmakodynamische Interaktionen
• -Nicht-steroidale Antiphlogistika (NSAIDs): In der Phase-III-Studie mit Actonel 35 mg magensaftresistenten Tabletten wurden unerwünschte Wirkungen im oberen Gastrointestinaltrakt bei 22% der Patientinnen beobachtet, die gleichzeitig NSAIDs anwendeten, im Vergleich zu 16% bei Patientinnen ohne eine solche Komedikation.
• -Östrogene / Hormonersatztherapie: Eine Interaktionsstudie mit Östrogenen liegt für Actonel 35 mg magensaftresistente Tabletten nicht vor. Bei Bedarf können Actonel 35 mg magensaftresistente Tabletten jedoch gleichzeitig mit einer Östrogensubstitution angewandt werden.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es existieren keine Studien mit Risedronat bei schwangeren Frauen. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Actonel 35 mg magensaftresistente Tabletten dürfen während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
• -Stillzeit
• -Es liegen keine Studien beim Menschen vor. Untersuchungen an Tieren deuten darauf hin, dass eine geringe Menge Risedronat-Natrium in die Muttermilch übergeht. Actonel 35 mg magensaftresistente Tabletten dürfen während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• -Fertilität
• -Es liegen keine hinreichenden Erfahrungen zu möglichen Auswirkung von Risedronat auf die menschliche Fertilität vor.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Entsprechende Studien wurden nicht durchgeführt. Unter Anwendung von Actonel 35 mg magensaftresistenten Tabletten wurde jedoch über unerwünschte Wirkungen wie Schwindel und Verschwommensehen berichtet, welche die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen können.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen unter Anwendung von Actonel 35 mg magensaftresistenten Tabletten waren gastrointestinale Symptome wie Diarrhoe, Bauchschmerzen und Dyspepsie sowie Schmerzen des Bewegungsapparats und Kopfschmerzen.
• -Oberbauchschmerzen wurden mit höherer Inzidenz beobachtet, wenn Actonel 35 mg magensaftresistente Tabletten nüchtern (30 Minuten vor dem Frühstück) eingenommen wurden.
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem (MedDRA) und Häufigkeit angegeben, welche in klinischen Studien mit insgesamt mehr als 15'000 Patientinnen und/oder während der Marktüberwachung unter Anwendung von Risedronat (in unterschiedlichen Darreichungsformen) berichtet wurden.
• -Die Häufigkeiten werden dabei wie folgt angegeben: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10000) und «nicht bekannt» (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Gelegentlich: Influenza
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Gelegentlich: Leukopenie, Neutropenie, Thrombopenie
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Gelegentlich: Ãœberempfindlichkeitsreaktionen
• -Nicht bekannt: Angioödem, anaphylaktische Reaktionen
• -Endokrine Erkrankungen
• -Gelegentlich: sekundärer Hyperparathyreoidismus
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Gelegentlich: erniedrigter Phosphatspiegel
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Gelegentlich: Depression
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Kopfschmerzen
• -Gelegentlich: Schwindel, Parästhesien, Hypästhesien
• -Augenerkrankungen
• -Gelegentlich: Iritis, okuläre Hyperämie, Konjunktivitis, Verschwommensehen
• -Nicht bekannt: Uveitis
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Gelegentlich: Vertigo
• -Erkrankungen des Herzens
• -Gelegentlich: Arrhythmien
• -Gefässerkrankungen
• -Gelegentlich: Hitzewallungen, Hypotonie
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gelegentlich: Husten
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Bauchschmerzen, Obstipation, Dyspepsie, Ãœbelkeit, Diarrhoe, Erbrechen
• -Gelegentlich: Gastritis, Duodenitis, Oesophagitis, Dysphagie / Odynophagie, Oesophagus-Ulkus (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Selten: Glossitis, Oesophagusstriktur
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Selten: Leberwerte ausserhalb des Normbereichs
• -Nicht bekannt: Schwere Lebererkrankungen (In den meisten der berichteten Fälle wurden die Patientinnen auch mit anderen Arzneimitteln behandelt, von denen bekannt ist, dass sie Leberschäden verursachen.)
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Gelegentlich: Erythem, Ausschlag, Pruritus, Urtikaria, allergische Dermatitis, Purpura Schönlein-Henoch
• -Nicht bekannt: bullöse Hautreaktionen (wie Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse und leukozytoklastische Vaskulitis), Alopezie
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Schmerzen des Bewegungsapparats
• -Gelegentlich: Arthralgien, Muskelkrämpfe, Myalgien, Knochenschmerzen, Muskelschwäche, Erhöhung der Alkalischen Phosphatase
• -Selten: atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“)
• -Sehr selten: Osteonekrose des äusseren Gehörgangs (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“)
• -Nicht bekannt: Osteonekrosen des Kiefers (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Gelegentlich: Nephrolithiasis, auffällige Urinwerte
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Gelegentlich: Ovarialzyste
• -Allgemeine Erkrankungen
• -Gelegentlich: Asthenie, Schüttelfrost, Erschöpfung, grippeähnliche Erkrankung, Brustbeschwerden (einschliesslich Schmerzen in der Brust), Ödeme, Schmerzen, Fieber
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Symptome
• -Nach massiver Ãœberdosierung von Bisphosphonaten wie Risedronat kann ein Absinken der Kalziumwerte im Serum erwartet werden. Bei einigen dieser Patientinnen können auch klinische Symptome einer Hypokalzämie und/oder Hypophosphatämie auftreten.
• -Therapie einer Ãœberdosierung
• -Zur Behandlung einer Risedronat-Ãœberdosierung liegen keine spezifischen Informationen vor.
• -Durch Gabe von Milch oder Antazida, welche Magnesium, Calcium oder Aluminium enthalten, kann Risedronat gebunden und dadurch die Absorption des Natrium-Risedronats reduziert werden. Die Wirksamkeit dieser Massnahme im Falle einer Ãœberdosierung von Actonel 35 mg magensaftresistenten Tabletten wurde nicht untersucht. Die magensaftresistente Formulierung ist jedoch weniger empfindlich gegenüber der bindenden Wirkung bivalenter Kationen. Im Falle einer massiven Ãœberdosierung kann zur Entfernung von nicht resorbiertem Risedronat eine Magenspülung in Erwägung gezogen werden, sofern diese innerhalb von 30 Minuten nach der Einnahme erfolgt.
• -Aufgrund des Risikos einer Irritation des Ösophagus sollte kein Erbrechen induziert werden und die Patientin in aufrechter Position verbleiben.
• -Im Falle einer Hypocalciämie ist zu erwarten, dass die üblichen Standardverfahren zur Behandlung einer Hypocalciämie, einschliesslich intravenösen Calciumgaben, den Calciumspiegel normalisieren und die Symptome der Hypocalciämie mindern können.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Traitement de l’ostéoporose chez les femmes postménopausées présentant un risque accru de fracture.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Remarque importante
• +En plus des comprimés gastro-résistants à libération prolongée Actonel 35 mg, des comprimés pelliculés à libération rapide Actonel 35 mg sont également disponibles. Les comprimés pelliculés et les comprimés gastro-résistants présentent toutefois un mode d’administration différent (voir ci-dessous), dont il faut absolument tenir compte pour garantir une sécurité et une efficacité adéquates.
• +La dose recommandée chez l’adulte est d’un comprimé gastro-résistant d’Actonel 35 mg une fois par semaine. Les comprimés doivent toujours être pris le même jour de la semaine.
• +Les comprimés doivent être pris par voie orale le matin, immédiatement après le petit-déjeuner. La prise à jeun peut entraîner un risque accru de douleurs abdominales hautes (voir «Effets indésirables» et «Mises en garde et précautions»).
• +Durée du traitement
• +La durée optimale du traitement de l’ostéoporose par bisphosphonates n’a pas été établie. La nécessité de poursuivre le traitement par Actonel 35 mg, comprimés gastro-résistants, doit être réévaluée à intervalles réguliers, en tenant compte du bénéfice et des éventuels risques pour chaque patiente, en particulier après une durée d’utilisation de cinq ans ou plus.
• +Une administration supplémentaire de calcium et de vitamine D doit être envisagée si l’apport alimentaire est insuffisant.
• +Mode d’administration
• +Les comprimés doivent être avalés entiers, sans être sucés ou croqués. Les comprimés doivent être pris en position verticale avec un verre d’eau du robinet (≥ 120 ml) afin de favoriser leur passage dans l’estomac. D’autres boissons, en particulier si elles contiennent du calcium et/ou du magnésium, peuvent affecter l’absorption du risédronate sodique.
• +Après la prise du comprimé, la patiente ne doit pas s’allonger pendant 30 minutes (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Oubli d’une prise
• +Si la prise d’un comprimé gastro-résistant d’Actonel 35 mg est oubliée, elle doit être rattrapée le lendemain matin immédiatement après le petit-déjeuner. Il ne faut toutefois pas prendre deux comprimés le même jour. Il convient ensuite de poursuivre la prise hebdomadaire le jour de la semaine habituel.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patientes âgées
• +Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire en fonction de l’âge (voir toutefois «Mises en garde et précautions»).
• +Les données concernant l’efficacité des bisphosphonates, y compris Actonel 35 mg, comprimés gastro-résistants, chez les patientes très âgées (> 80 ans) sont limitées (voir «Propriétés/Effets»).
• +Patientes présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patientes présentant une atteinte légère à modérée de la fonction rénale. Le traitement par le risédronate est contre-indiqué chez les patientes atteintes d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).
• +Patientes présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Le risédronate n’étant pas métabolisé au niveau hépatique, aucun ajustement de la dose n’est probablement nécessaire chez les patientes atteintes d’insuffisance hépatique.
• +Enfants et adolescents
• +Les comprimés gastro-résistants d’Actonel 35 mg ne sont pas autorisés pour un emploi chez les enfants et les adolescents. En dehors de l’indication autorisée, le risédronate a été étudié chez des patientes pédiatriques âgées de 4 à moins de 16 ans atteints d’ostéogénèse imparfaite. Les données d’études disponibles indiquent un rapport bénéfice/risque négatif dans cette population en raison d’un manque d’efficacité.
• +Contre-indications
• +Hypocalcémie.
• +Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).
• +Incapacité à maintenir une position verticale (debout ou assise) pendant au moins 30 min.
• +Grossesse et allaitement.
• +Hypersensibilité connue au risédronate sodique ou à l’un des autres composants de la préparation.
• +Mises en garde et précautions
• +Les boissons (sauf l’eau du robinet) et les médicaments contenant des cations polyvalents (comme le calcium, le magnésium, le fer et l’aluminium) peuvent affecter l’absorption des bisphosphonates et ne doivent pas être pris en même temps que les comprimés gastro-résistants d’Actonel 35 mg (voir «Interactions»).
• +Afin d’obtenir l’efficacité souhaitée, les instructions posologiques doivent être strictement respectées (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Une hypocalcémie doit être traitée avant d’instaurer le traitement par le risédronate. En cas d’autres troubles du métabolisme osseux et minéral (p. ex. dysfonctionnement parathyroïdien, carence en vitamine D), un traitement doit également être instauré avant de débuter le traitement par le risédronate.
• +L’efficacité des bisphosphonates dans le traitement de l’ostéoporose est liée à la présence d’une faible densité minérale osseuse et/ou de fractures ostéoporotiques déjà survenues. Un âge avancé ou la présence de facteurs de risque cliniques de fractures ne justifient pas à eux seuls un traitement par un bisphosphonate.
• +Risques gastro-intestinaux
• +Les bisphosphonates administrés par voie orale peuvent provoquer une irritation locale du tractus gastro-intestinal supérieur. Ainsi, outre de nombreux symptômes gastro-intestinaux non spécifiques, les bisphosphonates ont été associés à l’apparition d’affections, telles que l’œsophagite et la gastrite, ainsi que d’ulcères Å“sophagiens et gastroduodénaux. La prudence est donc de mise dans les situations suivantes:
• +chez les patientes ayant des antécédents d’affections Å“sophagiennes qui retardent le passage Å“sophagien ou l’évacuation Å“sophagienne, telles qu’une sténose ou une achalasie;
• +chez les patientes présentant des troubles ou des maladies affectant la partie supérieure de l’abdomen préexistants ou récents (comme un Å“sophage de Barrett, une dysphagie, une gastrite, une duodénite, un ulcère);
• +chez les patientes qui ne sont pas en mesure de rester assises ou debout en position verticale pendant au moins 30 minutes après la prise du comprimé.
• +Toutes les patientes, et en particulier celles qui ont des antécédents d’affections Å“sophagiennes, doivent donc être instamment priées à suivre strictement les instructions posologiques. Le médecin traitant doit prêter attention aux signes éventuels de modifications de l’œsophage. Il faut informer les patientes de la nécessité de consulter un médecin à temps si elles développent des symptômes d’irritation Å“sophagienne tels que dysphagie, douleurs à la déglutition, douleurs rétrosternales, ou encore apparition ou aggravation de brûlures d’estomac.
• +Ostéonécroses de la mâchoire
• +Des ostéonécroses de la mâchoire ont été rapportées avec des bisphosphonates administrés par voie intraveineuse et orale. De tels cas ont surtout été observés dans le cadre d’une extraction dentaire et/ou d’une infection locale (incluant l’ostéomyélite) ainsi que chez des patients atteints de tumeurs malignes recevant simultanément une chimiothérapie et des corticostéroïdes. Avant toute instauration d’un traitement par bisphosphonates, il convient d’envisager un examen dentaire s’accompagnant de mesures odontologiques prophylactiques appropriées, en particulier chez les patientes présentant des facteurs de risque (p. ex. maladie maligne, chimiothérapie, radiothérapie, corticostéroïdes, hygiène buccale insuffisante).
• +Durant le traitement, les interventions dentaires invasives doivent être évitées dans la mesure du possible. Chez les patientes qui développent une ostéonécrose de la mâchoire durant le traitement par bisphosphonates, celle-ci peut être aggravée par des interventions de chirurgie dentaire. Il n’existe aucune donnée permettant de savoir si l’interruption du traitement par bisphosphonates chez les patientes nécessitant une intervention dentaire réduit le risque d’ostéonécrose de la mâchoire.
• +La procédure doit être déterminée sur la base de l’évaluation clinique du médecin traitant et se fonder sur une évaluation individuelle des bénéfices et des risques.
• +Ostéonécroses du conduit auditif externe
• +Des ostéonécroses du conduit auditif externe ont également été rapportées lors de l’utilisation de bisphosphonates, principalement dans le cadre d’un traitement à long terme. Parmi les possibles facteurs de risque d’ostéonécrose du conduit auditif externe figurent les corticostéroïdes et les chimiothérapies, ainsi que les facteurs de risque locaux, tels que les infections ou les traumatismes. Chez les patientes sous bisphosphonates qui se présentent avec des symptômes auriculaires, y compris des infections chroniques de l’oreille, il convient d’envisager la possibilité d’une ostéonécrose du conduit auditif externe.
• +Fractures atypiques du fémur
• +Des fractures fémorales sous-trochantériennes et diaphysaires atypiques ont été rapportées sous traitement par bisphosphonates, principalement chez des patientes traitées pour une ostéoporose pendant une période prolongée. Ces fractures transversales ou fractures obliques courtes peuvent survenir n’importe quel endroit le long du fémur, depuis juste en dessous du petit trochanter jusqu’aux condyles. Ces fractures surviennent à la suite d’un traumatisme minime ou en l’absence de traumatisme. Certaines patientes ressentent des douleurs dans la cuisse ou dans la région de l’aine plusieurs semaines, voire plusieurs mois, avant la formation d’une fracture complète du fémur; ces douleurs sont par ailleurs souvent associées à des caractéristiques radiologiques d’une fracture de fatigue. Une mauvaise guérison de ces fractures a également été rapportée.
• +Les fractures sont souvent bilatérales; il convient donc d’examiner également le fémur controlatéral des patientes qui présentent une fracture de la diaphyse fémorale sous traitement par bisphosphonates. En cas de suspicion de fracture fémorale atypique, il convient d’envisager l’interruption du traitement par bisphosphonates jusqu’à la réalisation d’une évaluation individuelle des bénéfices et des risques de la patiente.
• +Toutes les patientes traitées ou ayant été traitées par bisphosphonates doivent être encouragées à informer leur médecin de toute douleur dans la cuisse, la hanche ou l’aine. Toute patiente présentant ce type de symptômes doit être examinée afin de vérifier la présence éventuelle d’une fracture incomplète du fémur.
• +Des cas isolés de fractures atypiques d’autres os longs ont également été rapportés sous traitement par bisphosphonates.
• +Douleurs musculosquelettiques
• +Après l’autorisation de mise sur le marché, des douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires sévères, entraînant parfois des limitations pour la patiente, ont été rapportées chez des patientes sous traitement par bisphosphonates. Le délai entre le début du traitement par bisphosphonates et l’apparition de ces symptômes variait d’un jour à plusieurs mois. Dans la plupart des cas, l’arrêt du bisphosphonate a entraîné une amélioration des symptômes. Cependant, chez une partie des patientes, les symptômes sont réapparus lors d’un nouveau traitement avec le même bisphosphonate ou avec un autre bisphosphonate. Si des douleurs sévères apparaissent, l’arrêt du traitement doit être envisagé.
• +Patientes âgées
• +On ne dispose que d’une expérience limitée concernant la sécurité et l’efficacité des bisphosphonates, y compris Actonel 35 mg, comprimés gastro-résistants, chez les patientes de plus de 80 ans. La diminution de la clairance de la créatinine, liée à l’âge, doit être prise en compte lors de la décision thérapeutique.
• +Excipients revêtant un intérêt particulier
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Influence sur l’absorption du risédronate par le tractus gastro-intestinal
• +L’absorption du risédronate est affectée par la prise simultanée d’aliments et de médicaments contenant des cations polyvalents (p. ex. calcium, magnésium, fer et aluminium) (voir «Mises en garde et précautions»). Les médicaments contenant de tels cations polyvalents doivent donc être pris à un autre moment de la journée que les comprimés de risédronate. Il est recommandé de respecter un intervalle d’au moins 3 heures entre la prise d’un médicament contenant des cations polyvalents et celle du comprimé gastro-résistant d’Actonel® 35 mg.
• +L’administration simultanée d’Actonel 35 mg, comprimés gastro-résistants, et de l’inhibiteur de la pompe à protons ésoméprazole a augmenté la biodisponibilité du risédronate. La concentration plasmatique maximale (Cmax) et l’exposition (AUC) ont été respectivement augmentées de 60% et 22%.
• +Autres interactions pharmacocinétiques
• +Le risédronate n’est pas métabolisé dans l’organisme, n’induit pas les enzymes du cytochrome P450 et ne présente qu’une faible liaison aux protéines. Des interactions correspondantes ne sont donc pas attendues.
• +Interactions pharmacodynamiques
• +Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS): Dans l’étude de phase III menée sur Actonel 35 mg, comprimés gastro-résistants, des effets indésirables dans le tractus gastro-intestinal supérieur ont été observés chez 22% des patientes utilisant simultanément des AINS et chez 16% des patientes ne recevant pas ce type de comédication.
• +Å’strogènes / traitement hormonal substitutif: Il n’existe pas d’étude d’interaction réalisée avec les Å“strogènes pour Actonel 35 mg, comprimés gastro-résistants. Toutefois, il est si nécessaire possible d’utiliser Actonel 35 mg, comprimés gastro-résistants, en même temps qu’une substitution Å“strogénique.
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Il n’existe aucune étude portant sur le risédronate chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l’être humain n’est pas connu. Actonel 35 mg, comprimés gastro-résistants, ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
• +Allaitement
• +On ne dispose d’aucune étude chez l’être humain. Des études menées chez l’animal indiquent qu’une petite quantité de risédronate sodique passe dans le lait maternel. Actonel 35 mg, comprimés gastro-résistants, ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.
• +Fertilité
• +Il n’existe pas d’expérience suffisante concernant les effets possibles du risédronate sur la fertilité humaine.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n’a été effectuée. Cependant, lors de l’utilisation d’Actonel 35 mg, comprimés gastro-résistants, on a rapporté des effets indésirables tels qu’une sensation vertigineuse et une vision trouble, susceptibles d’affecter l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors de l’utilisation d’Actonel 35 mg, comprimés gastro-résistants, étaient des symptômes gastro-intestinaux tels que diarrhée, douleurs abdominales et dyspepsie, ainsi que des douleurs musculosquelettiques et des céphalées.
• +Des douleurs abdominales hautes ont été observées avec une incidence plus élevée lorsque les comprimés gastro-résistants d’Actonel 35 mg étaient pris à jeun (30 minutes avant le petit-déjeuner).
• +Les effets indésirables rapportés lors d’études cliniques portant sur un total de plus de 15 000 patientes et/ou lors de la surveillance du risédronate après sa mise sur le marché (sous différentes formes pharmaceutiques) sont indiqués ci-dessous par système d’organe (MedDRA) et par fréquence.
• +Les fréquences sont indiquées comme suit: «très fréquent» (≥ 1/10), «fréquent» (≥ 1/100 à < 1/10), «occasionnel»(≥ 1/1000 à < 1/100), «rare» (≥ 1/10 000 à < 1/1000), «très rare» (< 1/10 000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Infections et infestations
• +Occasionnel: grippe
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Occasionnel: leucopénie, neutropénie, thrombopénie
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnel: réactions d’hypersensibilité
• +Fréquence inconnue: angiÅ“dème, réactions anaphylactiques
• +Affections endocriniennes
• +Occasionnel: hyperparathyroïdie secondaire
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Occasionnel: taux de phosphate diminué
• +Affections psychiatriques
• +Occasionnel: dépression
• +Affections du système nerveux
• +Fréquent: céphalées
• +Occasionnel: sensation vertigineuse, paresthésies, hypoesthésies
• +Affections oculaires
• +Occasionnel: iritis, hyperhémie oculaire, conjonctivite, vision trouble
• +Fréquence inconnue: uvéite
• +Affections de l’oreille et du labyrinthe
• +Occasionnel: vertige
• +Affections cardiaques
• +Occasionnel: arythmies
• +Affections vasculaires
• +Occasionnel: bouffées de chaleur, hypotension
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Occasionnel: toux
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquent: douleurs abdominales, constipation, dyspepsie, nausée, diarrhée, vomissement
• +Occasionnel: gastrite, duodénite, Å“sophagite, dysphagie / odynophagie, ulcère Å“sophagien (voir aussi «Mises en garde et précautions»)
• +Rare: glossite, sténose Å“sophagienne
• +Affections hépatobiliaires
• +Rare: valeurs des tests hépatiques en dehors de l’intervalle normal
• +Fréquence inconnue: affections hépatiques sévères (dans la plupart des cas rapportés, les patientes étaient également traitées par d’autres médicaments connus pour provoquer des atteintes hépatiques)
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnel: érythème, rash, prurit, urticaire, dermatite allergique, purpura de Henoch-Schönlein
• +Fréquence inconnue: réactions cutanées bulleuses (comme le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique et la vascularite leucocytoclasique), alopécie
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquent: douleurs musculosquelettiques
• +Occasionnel: arthralgies, crampes musculaires, myalgies, douleurs osseuses, faiblesse musculaire, augmentation des phosphatases alcalines
• +Rare: fractures fémorales sous-trochantériennes et diaphysaires atypiques (voir «Mises en garde et précautions»)
• +Très rare: ostéonécrose du conduit auditif externe (voir «Mises en garde et précautions»)
• +Fréquence inconnue: ostéonécroses de la mâchoire (voir «Mises en garde et précautions»)
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Occasionnel: néphrolithiase, valeurs urinaires anormales
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Occasionnel: kyste ovarien
• +Troubles généraux
• +Occasionnel: asthénie, frissons, épuisement, syndrome pseudo-grippal, gêne thoracique (y compris douleur à la poitrine), Å“dème, douleur, fièvre
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Symptômes
• +Après un surdosage massif de bisphosphonates tels que le risédronate, on peut s’attendre à une baisse des taux sériques de calcium. Certaines de ces patientes peuvent également présenter des symptômes cliniques d’hypocalcémie et/ou d’hypophosphatémie.
• +Traitement d’un surdosage
• +Il n’existe pas d’informations spécifiques sur le traitement d’un surdosage de risédronate.
• +L’administration de lait ou d’antiacides contenant du magnésium, du calcium ou de l’aluminium peut favoriser la liaison du risédronate et réduire ainsi l’absorption du risédronate sodique. L’efficacité de cette mesure en cas de surdosage d’Actonel 35 mg, comprimés gastro-résistants, n’a pas été étudiée. Toutefois, la formulation gastro-résistante est moins sensible à l’effet de liaison des cations bivalents. En cas de surdosage massif, un lavage d’estomac peut être envisagé pour éliminer le risédronate non absorbé, à condition qu’il soit effectué dans les 30 minutes suivant la prise.
• +En raison du risque d’irritation de l’œsophage, il convient de ne pas induire de vomissement et de garder la patiente en position verticale.
• +En cas d’hypocalcémie, on peut s’attendre à ce que les procédures standard habituelles de traitement de l’hypocalcémie, y compris l’administration intraveineuse de calcium, permettent de normaliser le taux de calcium et de réduire les symptômes de l’hypocalcémie.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Risedronat-Natrium ist ein Pyridinyl-Bisphosphonat, das sich an das Hydroxy-apatit der Knochen anlagert und die Osteoklasten-vermittelte Knochenresorption vermindert, während die Knochenneubildung auf niedrigerem Niveau erhalten bleibt.
• -Pharmakodynamik
• -Risedronat hemmt die Knochenresorption durch die Osteoklasten, was dosisabhängig zu einer Zunahme der Knochendichte (bone mineral density, BMD) führt. Entsprechend wurde in klinischen Studien an postmenopausalen Frauen eine Abnahme der biochemischen Marker des Knochenumsatzes beobachtet. Diese Abnahme war erstmals nach 3 Monaten nachweisbar und blieb danach bis zum Studienende erhalten.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeitsstudien, deren Befunde nachfolgend beschrieben sind, wurden, so nicht anders angegeben, mit einer 5 mg-Dosisstärke der schnellfreisetzenden Risedronat-Filmtabletten durchgeführt. Das entsprechende Studienprogramm schloss eine breite Population postmenopausaler Patientinnen (d.h. von der frühen bis zur späten Menopause) mit oder ohne vorbestehende osteoporotische Frakturen ein. Alle Patientinnen erhielten zusätzlich zur Studienmedikation eine Supplementierung mit Calcium sowie, im Falle niedriger Ausgangswerte, mit Vitamin D.
• -Zur Ãœbertragbarkeit dieser Befunde auf Actonel 35 mg magensaftresistente Tabletten siehe unten.
• -Actonel 5 mg einmal täglich reduzierte bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose die Häufigkeit von Wirbelfrakturen gegenüber Placebo signifikant. Dieser Effekt wurde bereits am Ende des ersten Behandlungsjahres und auch bei Patientinnen mit multiplen Frakturen in der Anamnese gefunden.
• -Auch das Risiko für Hüftfrakturen bei 70-79jährigen Patientinnen wurde nach dreijähriger Therapie mit 5 mg Risedronat pro Tag im Vergleich zu Placebo signifikant reduziert. Die Inzidenz des zusammengesetzten Endpunktes aller Osteoporose-bedingten nichtvertebralen Frakturen an Hüfte, Becken, Bein, Handgelenk, Oberarm und Schlüsselbein wurde nach 3 Jahren im Vergleich zu Placebo ebenfalls signifikant reduziert.
• -Die Befunde für die Sekundärendpunkte der Studien (Knochendichte, Körpergrösse, etc.) waren hierzu konsistent und zeigten ebenfalls einen Vorteil für Risedronat gegenüber Placebo.
• -In einer weiteren Studie konnte bei postmenopausalen Patientinnen mit Osteoporose anhand der Knochenmineraldichte (bone mineral density, BMD) der Lendenwirbel die therapeutische Äquivalenz zwischen der Einnahme von Actonel 5 mg pro Tag und der einmal wöchentlichen Einnahme von Actonel 35 mg Filmtabletten gezeigt werden. Auch die Zunahme der Knochendichte an proximalem Femur, Schenkelhals und Trochanter war in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar.
• -Mit den 35 mg magensaftresistenten Tabletten gewonnene Daten:
• -Die Wirksamkeit von Risedronat-Natrium 35 mg magensaftresistenten Tabletten einmal wöchentlich wurde in einer zweijährigen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Studie an postmenopausalen Frauen im Vergleich zu den (nicht mehr zugelassenen) Risedronat-Natrium 5 mg-Tabletten einmal täglich untersucht. In diese Studie waren insgesamt n=922 Patientinnen mit Osteoporose eingeschlossen, von welchen n=615 die 35 mg-Formulierung und n=307 die 5 mg-Formulierung erhielten. Alle Patientinnen erhielten zusätzlich zu Risedronat-Natrium 1000mg Calcium und 800-1000 IE Vitamin D pro Tag.
• -Primärendpunkt der Studie war die prozentuale Veränderung der BMD an der Lendenwirbelsäule nach 52 Wochen. Für diesen Endpunkt konnte für die 35 mg magensaftresistenten Tabletten therapeutische Äquivalenz gegenüber den 5 mg-Tabletten gezeigt werden. Auch bei der sekundären Analyse nach 24monatiger Behandlungsdauer waren die 35 mg magensaftresistenten Tabletten den 5 mg-Tabletten nicht unterlegen. Darüber hinaus fanden sich auch für die wesentlichen Sekundärendpunkte keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen den Risedronat-Natrium 35 mg magensaftresistenten Tabletten und den schnellfreisetzenden 5 mg-Tabletten.
• -Pharmakokinetik
• +Mécanisme d’action
• +Le risédronate sodique est un pyridinyl bisphosphonate qui se fixe à l’hydroxyapatite des os et réduit la résorption osseuse induite par les ostéoclastes, alors que la néoformation osseuse est maintenue à un niveau plus bas.
• +Pharmacodynamique
• +Le risédronate inhibe la résorption osseuse par les ostéoclastes, ce qui entraîne une augmentation dose-dépendante de la densité minérale osseuse (DMO). En conséquence, une diminution des marqueurs biochimiques du renouvellement osseux a été observée dans des études cliniques menées chez des femmes en postménopause. Cette diminution a été détectée pour la première fois après 3 mois et s’est ensuite maintenue jusqu’à la fin de l’étude.
• +Efficacité clinique
• +Sauf indication contraire, les études d’efficacité, dont les résultats sont décrits ci-dessous, ont été réalisées avec des comprimés pelliculés de 5 mg de risédronate à libération rapide. Le programme d’étude correspondant incluait une large population de patientes en postménopause (c’est-à-dire ménopausées précocement ou tardivement), avec ou sans fractures ostéoporotiques préexistantes. Toutes les patientes ont reçu, en plus du médicament à l’étude, une supplémentation en calcium ainsi qu’en vitamine D, en cas de valeurs initiales faibles.
• +Pour la transposition de ces résultats à Actonel 35 mg, comprimés gastro-résistants, voir ci-dessous.
• +Actonel à raison de 5 mg une fois par jour a réduit de manière significative l’incidence des fractures vertébrales chez les femmes postménopausées atteintes d’ostéoporose par rapport au placebo. Cet effet a été observé dès la fin de la première année de traitement et également chez les patientes ayant des antécédents de fractures multiples.
• +Le risque de fractures de la hanche chez les patientes âgées de 70 à 79 ans a également été réduit de manière significative par rapport au placebo après trois ans de traitement par 5 mg de risédronate par jour. Après 3 ans, l’incidence du critère d’évaluation composite de toutes les fractures non vertébrales liées à l’ostéoporose au niveau de la hanche, du bassin, de la jambe, du poignet, de l’humérus et de la clavicule a également été réduite de manière significative par rapport au placebo.
• +Les résultats des critères d’évaluation secondaires des études (densité osseuse, taille, etc.) étaient cohérents et montraient également un avantage du risédronate sur le placebo.
• +En se basant sur la densité minérale osseuse (DMO) des vertèbres lombaires, une autre étude a montré l’équivalence thérapeutique entre la prise d’Actonel à raison de 5 mg par jour et la prise d’Actonel 35 mg sous forme de comprimés pelliculés une fois par semaine chez des patientes postménopausées atteintes d’ostéoporose. L’augmentation de la densité osseuse au niveau du fémur proximal, du col du fémur et du trochanter était également comparable dans les deux groupes de traitement.
• +Données obtenues avec les comprimés gastro-résistants de 35 mg:
• +L’efficacité du risédronate sodique en comprimés gastro-résistants de 35 mg pris une fois par semaine a été évaluée dans le cadre d’une étude multicentrique, randomisée et en double aveugle d’une durée de deux ans menée chez des femmes postménopausées, en comparaison avec les comprimés de risédronate sodique de 5 mg pris une fois par jour (qui ne sont plus autorisés). Ont été incluses dans cette étude un total de 922 patientes atteintes d’ostéoporose, dont 615 ont reçu la formulation à 35 mg et 307 la formulation à 5 mg. Toutes les patientes ont reçu, en plus du risédronate sodique, 1000 mg de calcium et 800 à 1000 UI de vitamine D par jour.
• +Le critère d’évaluation principal de l’étude était la variation en pourcentage de la DMO au niveau de la colonne vertébrale lombaire après 52 semaines. Pour ce critère d’évaluation, une équivalence thérapeutique a été démontrée entre les comprimés gastro-résistants de 35 mg et les comprimés de 5 mg. De même, lors de l’analyse secondaire réalisée après 24 mois de traitement, les comprimés gastro-résistants de 35 mg n’étaient pas inférieurs aux comprimés de 5 mg. En outre, aucune différence cliniquement significative n’a été observée entre les comprimés gastro-résistants de risédronate sodique de 35 mg et les comprimés à libération rapide de 5 mg pour les principaux critères d’évaluation secondaires.
• +Pharmacocinétique
• -Bei Einnahme am Morgen, 4 Stunden vor einer Mahlzeit, betrug die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration (tmax) für Risedronat-Natrium 35 mg magensaftresistente Tabletten ca. 3 Stunden. Bei Einnahme nach einem fettreichen Frühstück war die relative Bioverfügbarkeit der Risedronat-Natrium 35 mg magensaftresistenten Tabletten 2- bis 4mal so hoch wie bei Einnahme der entsprechenden Formulierung mit sofortiger Wirkstofffreisetzung 30 Minuten vor einem fettreichen Frühstück.
• -Einfluss von Nahrung
• -Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme hatte keine relevanten Auswirkungen auf die Bioverfügbarkeit der magensaftresistenten Tabletten.
• +En cas de prise le matin, 4 heures avant un repas, le temps nécessaire à l’obtention du pic de concentration (tmax) pour les comprimés gastro-résistants de risédronate sodique de 35 mg était d’environ 3 heures. En cas de prise après un petit-déjeuner riche en graisses, la biodisponibilité relative des comprimés gastro-résistants de risédronate sodique de 35 mg était 2 à 4 fois plus élevée que lors de la prise de la formulation correspondante à libération immédiate 30 minutes avant un petit-déjeuner riche en graisses.
• +Influence des aliments
• +La prise simultanée de nourriture n’a pas eu d’effet pertinent sur la biodisponibilité des comprimés gastro-résistants.
• -Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State beträgt 6,3 l/kg. Im Plasma liegt der Wirkstoff zu etwa 24% proteingebunden vor.
• -Metabolismus
• -Es gibt keine Hinweise auf eine systemische Metabolisierung von Risedronat-Natrium.
• -Elimination
• -Etwa die Hälfte der absorbierten Dosis wird innerhalb von 24 Stunden mit dem Urin ausgeschieden, und 85% einer intravenös angewendeten Dosis wurden innerhalb von 28 Tagen im Urin wiedergefunden. Die mittlere renale Clearance beträgt 105 ml/min, die mittlere Gesamt-Clearance 122 ml/min. Die Differenz beruht primär auf der nicht-renalen Clearance oder der Clearance durch Adsorption an die Knochen. Die renale Clearance ist nicht konzentrationsabhängig. Es besteht eine lineare Beziehung zwischen der renalen Clearance und der Kreatinin-Clearance.
• -Nicht absorbiertes Risedronat-Natrium wird unverändert mit den Faeces ausgeschieden. Nach oraler Anwendung erfolgt die Elimination triphasisch mit einer terminalen Halbwertszeit von 480 Stunden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Die Pharmakokinetik von Actonel 35 mg magensaftresistenten Tabletten wurde bei älteren Patientinnen sowie bei Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. Die nachfolgenden Daten wurden mit den schnellfreisetzenden Risedronat-Natrium Tabletten erhoben.
• -Ältere Patientinnen
• -Für die schnellfreisetzenden Risedronat-Natrium Tabletten wies die Bioverfügbarkeit keine relevanten Unterschiede zwischen Probanden >60 Jahre und jüngeren Probanden auf.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Zur Pharmakokinetik von Risedronat-Natrium bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30ml/min) liegen nur limitierte Daten vor. Im untersuchten Bereich fand sich ein linearer Zusammenhang zwischen renaler Clearance und Creatinin-Clearance.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Die Pharmakokinetik von Risedronat-Natrium wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht, da der Wirkstoff nicht hepatisch metabolisiert wird.
• -Präklinische Daten
• -Toxizität bei wiederholter Gabe
• -In toxikologischen Studien an Ratten und Hunden wurde eine dosisabhängige Hepatotoxizität von Risedronat-Natrium beobachtet, primär als erhöhte Leberenzyme, die bei der Ratte mit histologischen Veränderungen einherging. Die klinische Relevanz dieser Beobachtungen ist unbekannt. Testikuläre Toxizität trat bei Ratten und Hunden bei Expositionen auf, die über der humantherapeutischen Exposition lagen. Dosisabhängige Fälle von Irritationen der oberen Atemwege wurden bei Nagetieren häufig bemerkt. Ähnliche Effekte wurden bei anderen Bisphosphonaten beobachtet. In länger dauernden Untersuchungen bei Nagetieren wurden zudem Auswirkungen auf die unteren Atemwege beobachtet, allerdings ist die klinische Relevanz dieser Beobachtungen unklar.
• -Die Ergebnisse einer 13wöchigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe bei Hunden, bei der die magensaftresistente Formulierung von Risedronat-Natrium mit herkömmlichem Risedronat-Natrium verglichen wurde, zeigten für beide Formulierungen ein ähnliches Toxizitätsprofil.
• -Reproduktionstoxizität
• -In Studien zur Reproduktionstoxizität wurden bei Expositionen, die ähnlich der klinischen Exposition waren, Knochenveränderungen an Sternum und/oder Schädel der Feten behandelter Ratten beobachtet, sowie Hypokalziämie und Mortalität bei trächtigen weiblichen Tieren, die den Wurf austrugen. Es gab keine Hinweise auf Teratogenität bei Dosen von 3,2 mg/kg/Tag bei Ratten und 10 mg/kg/Tag bei Kaninchen, allerdings sind nur von einer geringen Anzahl Kaninchen Daten verfügbar. Toxizität bei den Muttertieren verhinderte die Untersuchung höherer Dosen.
• -Genotoxizität/Kanzerogenität
• -Studien zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential liessen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30°C und ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Le volume de distribution moyen à l’état d’équilibre est de 6,3 l/kg. Dans le plasma, le principe actif est lié aux protéines à hauteur d’environ 24%.
• +Métabolisme
• +Il n’existe aucune preuve de métabolisation systémique du risédronate sodique.
• +Élimination
• +Environ la moitié de la dose absorbée est excrétée dans l’urine dans les 24 heures, et 85% d’une dose administrée par voie intraveineuse ont été retrouvés dans l’urine dans les 28 jours. La clairance rénale moyenne est de 105 ml/min, la clairance totale moyenne est de 122 ml/min. La différence est principalement due à la clairance non rénale ou à la clairance par adsorption osseuse. La clairance rénale ne dépend pas de la concentration. Il existe une relation linéaire entre la clairance rénale et la clairance de la créatinine.
• +Le risédronate sodique non absorbé est excrété sous forme inchangée dans les fèces. Après administration orale, l’élimination se fait en trois temps avec une demi-vie terminale de 480 heures.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +La pharmacocinétique d’Actonel 35 mg, comprimés gastro-résistants, n’a pas été étudiée chez les patientes âgées ni chez les patientes dont la fonction rénale est réduite. Les données suivantes ont été recueillies avec les comprimés de risédronate sodique à libération rapide.
• +Patientes âgées
• +Pour les comprimés de risédronate sodique à libération rapide, la biodisponibilité n’a pas été significativement différente entre les sujets de plus de 60 ans et les sujets plus jeunes.
• +Troubles de la fonction rénale
• +On ne dispose que de données limitées sur la pharmacocinétique du risédronate sodique chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min). Dans l’intervalle posologique étudié, on a constaté une relation linéaire entre la clairance rénale et la clairance de la créatinine.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +La pharmacocinétique du risédronate sodique n’a pas été étudiée chez les patients présentant une fonction hépatique réduite, car le principe actif n’est pas métabolisé au niveau hépatique.
• +Données précliniques
• +Toxicité en cas d’administration répétée
• +Dans des études toxicologiques menées chez le rat et le chien, une hépatotoxicité dose-dépendante du risédronate sodique a été observée, principalement sous la forme d’une élévation des enzymes hépatiques, qui s’est accompagnée de modifications histologiques chez le rat. La pertinence clinique de ces observations n’est pas connue. La toxicité testiculaire est apparue chez le rat et le chien à des expositions supérieures à l’exposition thérapeutique humaine. Des cas d’irritation dose-dépendante des voies respiratoires supérieures ont été fréquemment constatés chez les rongeurs. Des effets similaires ont été observés avec d’autres bisphosphonates. Des effets sur les voies respiratoires inférieures ont également été observés dans des études prolongées menées chez les rongeurs, mais la pertinence clinique de ces observations n’est pas claire.
• +Les résultats d’une étude de 13 semaines sur la toxicité en cas d’administration répétée chez le chien, ayant comparé la formulation gastro-résistante de risédronate sodique au risédronate sodique classique, ont montré un profil de toxicité similaire pour les deux formulations.
• +Toxicité pour la reproduction
• +Dans les études de toxicité pour la reproduction, des modifications osseuses ont été observées au niveau du sternum et/ou du crâne des fÅ“tus de rates traitées à des expositions similaires à l’exposition clinique, de même qu’une hypocalcémie et une mortalité chez les femelles gravides ayant mis bas. Il n’y a pas de preuve de tératogénicité à des doses de 3,2 mg/kg/jour chez le rat et de 10 mg/kg/jour chez le lapin, mais les données ne sont disponibles que pour un petit nombre de lapins. La toxicité chez les mères a empêché l’étude de doses plus élevées.
• +Génotoxicité/carcinogénicité
• +Les études de génotoxicité et de carcinogénicité n’ont pas révélé de risques particuliers pour l’être humain.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C et tenir hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Actonel 35 mg magensaftresistente Tabletten: 4 und 12 [B].
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Actonel 35 mg, comprimés gastrorésistants: 4 et 12 [B].
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -November 2023
• +Mise à jour de l’information
• +Novembre 2023