• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• -Filmtablette zu 100 mg: Cellulosum microcristallinum (E460i), Crospovidonum (E1202), Poloxamera 188, Povidonum K25, Magnesii stearas (E470b), Hypromellosum (E464), Titanii dioxidum (E171), Macrogolum 3350 (E1521), Ferrum oxydatum flavum (E172).
• -Filmtablette zu 400 mg: Cellulosum microcristallinum (E460i), Crospovidonum (E1202), Poloxamera 188, Povidonum K25, Magnesii stearas (E470b), Hypromellosum (E464), Titanii dioxidum (E171), Macrogolum 6000 (E1521), Ferrum oxydatum flavum (E172), Ferrum oxydatum rubrum (E172).
• -Filmtablette zu 500 mg: Cellulosum microcristallinum (E460i), Crospovidonum (E1202), Poloxamera 188, Povidonum K25, Magnesii stearas (E470b), Hypromellosum (E464), Titanii dioxidum (E171), Macrogolum 400 (E1521), Ferrum oxydatum rubrum (E172), Talcum (E553b).
• +Excipients
• +Comprimé pelliculé à 100 mg: Cellulosum microcristallinum (E460i), Crospovidonum (E1202), Poloxamera 188, Povidonum K25, Magnesii stearas (E470b), Hypromellosum (E464), Titanii dioxidum (E171), Macrogolum 3350 (E1521), Ferrum oxydatum flavum (E172).
• +Comprimé pelliculé à 400 mg:.Cellulosum microcristallinum (E460i), Crospovidonum (E1202), Poloxamera 188, Povidonum K25, Magnesii stearas (E470b), Hypromellosum (E464), Titanii dioxidum (E171), Macrogolum 6000 (E1521), Ferrum oxydatum flavum (E172), Ferrum oxydatum rubrum (E172).
• +Comprimé pelliculé à 500 mg:.Cellulosum microcristallinum (E460i), Crospovidonum (E1202), Poloxamera 188, Povidonum K25, Magnesii stearas (E470b), Hypromellosum (E464), Titanii dioxidum (E171), Macrogolum 400 (E1521), Ferrum oxydatum rubrum (E172), Talcum (E553b).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Bosutinib Sandoz ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom positiver chronischer myeloischer Leukämie (Ph+ CML) in der chronischen Phase.
• -Bosutinib Sandoz ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit Philadelphia-Chromosom positiver chronisch myeloischer Leukämie (Ph+ CML) in der chronischen Phase, in der akzelerierten Phase sowie in der Blastenkrise, nach Vorbehandlung mit einem oder mehreren c-abl Tyrosinkinase-Inhibitoren und wenn eine Behandlung mit Imatinib, Nilotinib oder Dasatinib nicht in Frage kommt.
• -Dosierung/Anwendung
• -Der Beginn der Behandlung mit Bosutinib Sandoz sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Krebserkrankungen vorgenommen werden.
• -Übliche Dosierung
• -Neu diagnostizierte Ph+ CML in der chronischen Phase (CP)
• -Die empfohlene Dosis von Bosutinib Sandoz beträgt 400 mg einmal täglich.
• -Ph+ CML in der chronischen oder akzelerierten Phase (AP) oder in der Blastenkrise (BP, blast phase) mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber vorhergehenden Therapien
• -Die empfohlene Dosis von Bosutinib Sandoz beträgt 500 mg einmal täglich.
• -Eine Dosiseskalation auf 600 mg kann erwogen werden, wenn nach 8-wöchiger Behandlung kein komplettes hämatologisches (CHR) oder nach 12-wöchiger Behandlung kein komplettes zytogenetisches (CCyR) Ansprechen eingetreten ist.
• -Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• -Die nachstehenden Empfehlungen gelten sowohl für die 400 mg als auch für die 500 mg Startdosierungen sowie für alle Indikationen.
• -Neutropenie und Thrombozytopenie
• -Bei Werten der neutrophilen Granulozyten <1.0x109/l und/oder der Thrombozyten <50x109/l:
• -·Unterbrechung der Gabe von Bosutinib Sandoz bis neutrophile Granulozyten ≥1.0x109/l und/oder Thrombozyten ≥50x109/l.
• -·Wiederbeginn der Gabe von Bosutinib Sandoz mit derselben Dosis, wenn innert 2 Wochen eine Erholung eintritt. Wenn Blutwerte für >2 Wochen niedrig bleiben, Dosis nach Erholung um 100 mg reduzieren und Therapie wieder beginnen.
• -·Wenn Zytopenie erneut auftritt, Dosis nach Erholung um weitere 100 mg reduzieren und Therapie wieder beginnen.
• -·Die Wirksamkeit von Dosen von weniger als 300 mg/Tag wurde nicht untersucht.
• -Erhöhte Transaminasen
• -Wenn Erhöhungen der Transaminasen auf >5x des oberen Normalwertes auftreten, sollte die Gabe von Bosutinib Sandoz unterbrochen werden, bis es zu einer Erholung auf ≤2.5x des oberen Normalwertes gekommen ist. Die Behandlung kann danach mit einer täglichen Dosis von 400 mg fortgesetzt werden. Falls die Erholung länger als 4 Wochen dauert, sollte ein Abbruch der Behandlung mit Bosutinib Sandoz in Erwägung gezogen werden. Wenn es zu gleichzeitigen Erhöhungen der Transaminasen auf ≥3x des oberen Normalwertes und des Bilirubins auf >2x des oberen Normalwertes sowie zu Werten der alkalischen Phosphatase von <2x des oberen Normalwertes kommt, sollte die Behandlung mit Bosutinib Sandoz abgebrochen werden.
• -Diarrh��
• -Bei Auftreten einer Diarrh�� von Grad 3–4 (Erhöhung der Stuhlfrequenz um ≥7 Stuhlentleerungen/Tag gegenüber dem Ausgangswert/vor Behandlungsbeginn) sollte die Behandlung mit Bosutinib Sandoz unterbrochen werden. Nach Erholung auf Grad ≤1 kann die Behandlung mit einer Dosis von 400 mg einmal täglich fortgesetzt werden.
• -Andere klinisch relevante mässige oder schwere unerwünschte Wirkungen
• -Die Behandlung sollte so lange unterbrochen werden, bis die unerwünschte Wirkung abklingt. Danach kann die Behandlung mit einer um 100 mg reduzierten Dosis einmal täglich fortgesetzt werden. Eine neuerliche Erhöhung der Dosis auf die Anfangsdosis sollte in Erwägung gezogen werden, wenn es klinisch sinnvoll erscheint. Die Wirksamkeit von Dosen von weniger als 300 mg/Tag wurde nicht untersucht.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Bosutinib-Exposition erhöht. Bei Patienten mit milder bis schwerer Leberfunktionsstörung (bei Behandlungsbeginn) wird eine tiefere Anfangsdosis empfohlen (Dosierungsempfehlung für Startdosierungen siehe Tabelle 1).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung ist die Bosutinib-Exposition erhöht (Dosierungsempfehlung für Startdosierungen siehe Tabelle 1).
• -Tabelle 1: Dosierungsanpassungen bei Leber- und Nierenfunktionsstörung
• - Empfohlene Startdosierungen
• - Neu diagnostizierte Ph+ CML in der chronischen Phase Ph+ CML in der chronischen oder akzelerierten Phase oder in der Blastenkrise mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber vorhergehenden Therapien
• -Normale Nieren- und Leberfunktion 400 mg täglich 500 mg täglich
• -Leberfunktionsstörung
• -Leicht (Child-Pugh A), Mittelschwer (Child-Pugh B) oder Schwer (Child-Pugh C) 200 mg täglich 200 mg täglich
• -Nierenfunktionsstörung
• -Mittelschwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance [CLCr] 30 bis <50 ml/min) 300 mg täglich 400 mg täglich
• -Schwere Nierenfunktionsstörung (CLCr <30 ml/min) 200 mg täglich 300 mg täglich
• - Eine Dosissteigerung auf 400 mg einmal täglich bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung oder auf 300 mg einmal täglich bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kann erwogen werden, wenn bei den Patienten keine unerwünschten Wirkungen von Grad ≥3 auftreten und sie kein ausreichendes hämatologisches, zytogenetisches oder molekulares Ansprechen zeigen. Eine Dosissteigerung auf 500 mg einmal täglich bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung oder auf 400 mg einmal täglich bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kann erwogen werden, wenn bei den Patienten keine unerwünschten Wirkungen von Grad ≥3 auftreten und sie kein ausreichendes hämatologisches, zytogenetisches oder molekulares Ansprechen zeigen.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Bosutinib Sandoz est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique à chromosome Philadelphie positif (LMC Ph+) nouvellement diagnostiquée en phase chronique.
• +Bosutinib Sandoz est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique à chromosome Philadelphie positif (LMC Ph+) en phase chronique, en phase accélérée ainsi qu'en crise blastique, après traitement préalable par un ou plusieurs inhibiteurs de la tyrosine-kinase c-abl et lorsqu'un traitement par imatinib, nilotinib ou dasatinib ne peut être envisagé.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le début du traitement par Bosutinib Sandoz doit être instauré par un médecin expérimenté dans le traitement des maladies cancéreuses.
• +Posologie usuelle
• +LMC Ph+ nouvellement diagnostiquée en phase chronique (CP, chronic phase)
• +La dose recommandée de Bosutinib Sandoz est de 400 mg une fois par jour.
• +LMC Ph+ en phase chronique ou accélérée (AP, accelerated phase) ou en crise blastique (BP, blast phase) dans le cas d'une résistance ou d'une intolérance aux traitements antérieurs
• +La dose recommandée de Bosutinib Sandoz est de 500 mg une fois par jour.
• +Une augmentation de la dose à 600 mg peut être envisagée après un traitement de 8 semaines sans réponse hématologique complète (CHR) ou après 12 semaines d'un traitement sans réponse cytogénétique complète (CCyR).
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
• +Les recommandations suivantes s'appliquent aux doses initiales de 400 mg comme de 500 mg ainsi qu'à toutes les indications.
• +Neutropénie et thrombopénie
• +En présence de taux de granulocytes neutrophiles <1.0x109/l et/ou de thrombocytes <50x109/l:
• +·Interruption de la prise de Bosutinib Sandoz jusqu'à ce que les granulocytes neutrophiles soient ≥1.0x109/l et/ou les thrombocytes ≥50x109/l.
• +·Reprise de Bosutinib Sandoz à la même dose lorsque la récupération a eu lieu dans les 2 semaines. Si les valeurs sanguines restent basses pendant >2 semaines, réduire la dose de 100 mg après récupération et reprendre le traitement.
• +·En cas de réapparition d'une cytopénie, réduire la dose de 100 mg supplémentaires après récupération et reprendre le traitement.
• +·L'efficacité de doses inférieures à 300 mg/jour n'a pas été étudiée.
• +Transaminases élevées
• +En cas d'élévation des transaminases de >5x la limite supérieure de la norme, la prise de Bosutinib Sandoz doit être interrompue, jusqu'à une récupération à des valeurs de ≤2.5x la limite supérieure de la norme. Le traitement peut ensuite être repris à une dose quotidienne de 400 mg. Si la récupération n'est pas obtenue après 4 semaines, il faut envisager l'arrêt du traitement par Bosutinib Sandoz. En cas d'élévation simultanée des transaminases à ≥3x la limite supérieure de la norme et de la bilirubine à >2x la limite supérieure de la norme et des valeurs de la phosphatase alcaline à <2x la limite supérieure de la norme, le traitement par Bosutinib Sandoz doit être interrompu.
• +Diarrh��e
• +En cas d'apparition de diarrh��e de grade 3-4 (augmentation de la fréquence des selles à ≥7 selles/jour par rapport à la valeur initiale/avant le début du traitement), le traitement par Bosutinib Sandoz doit être interrompu. Après récupération au stade ≤1, le traitement peut être repris à une dose de 400 mg une fois par jour.
• +Autres effets indésirables cliniquement significatifs modérés ou graves
• +Le traitement doit être interrompu jusqu'à la diminution de l'effet indésirable. Le traitement peut ensuite être repris à une dose réduite de 100 mg une fois par jour. Une nouvelle élévation de la dose à la dose initiale doit être envisagée en fonction de la pertinence clinique. L'efficacité de doses inférieures à 300 mg/jour n'a pas été étudiée.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, l'exposition au bosutinib est augmentée. Chez les patients présentant un trouble léger à sévère de la fonction hépatique (au début du traitement), une dose initiale inférieure est recommandée (recommandation posologique pour les doses initiales, voir Tableau 1).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Chez les patients présentant un trouble modéré à sévère de la fonction rénale, l'exposition au bosutinib est augmentée (recommandation posologique pour les doses initiales, voir Tableau 1).
• +Tableau 1: Ajustements de la posologie en cas d'insuffisance hépatique et rénale
• + Doses initiales recommandées
• + LMC Ph+ en phase chronique nouvellement diagnostiquée LMC Ph+ en phase chronique ou accélérée ou en crise blastique dans le cas d'une résistance ou d'une intolérance aux traitements antérieurs
• +Fonction rénale et hépatique normale 400 mg par jour 500 mg par jour
• +Trouble de la fonction hépatique
• +Léger (Child-Pugh A), modéré (Child-Pugh B) ou sévère (Child-Pugh C) 200 mg par jour 200 mg par jour
• +Trouble de la fonction rénale
• +Trouble modéré de la fonction rénale (clairance de la créatinine [CLCr] 30 à <50 ml/min) 300 mg par jour 400 mg par jour
• +Trouble sévère de la fonction rénale (CLCr <30 ml/min) 200 mg par jour 300 mg par jour
• + Une augmentation de la posologie à 400 mg une fois par jour chez le patient présentant un trouble modéré de la fonction rénale ou à 300 mg une fois par jour chez le patient présentant un trouble sévère de la fonction rénale peut être envisagée si le patient ne présente pas d'effets indésirables de grade ≥3 et ne montre pas de réponse hématologique, cytogénétique ou moléculaire suffisante. Une augmentation de la posologie à 500 mg une fois par jour chez le patient présentant un trouble modéré de la fonction rénale ou à 400 mg une fois par jour chez le patient présentant un trouble sévère de la fonction rénale peut être envisagée si le patient ne présente pas d'effets indésirables de grade ≥3 et ne montre pas de réponse hématologique, cytogénétique ou moléculaire suffisante.
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten wurden keine klinisch relevanten altersbedingten pharmakokinetischen Unterschiede beobachtet. Für ältere Patienten gelten keine besonderen Dosierungsempfehlungen.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren ist nicht gezeigt.
• -Art der Anwendung
• -Bosutinib Sandoz soll peroral mit Nahrung und Wasser eingenommen werden. Eine Einnahme mit Grapefruitsaft sollte vermieden werden (siehe «Interaktionen»). Die Einnahme der Dosis sollte jeden Tag etwa zur selben Zeit erfolgen. Wenn eine Dosis vergessen wird (länger als 12 Stunden), sollte der Patient keine zusätzliche Dosis einnehmen, sondern die übliche verschriebene Dosis am folgenden Tag einnehmen.
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Transaminasenerhöhung
• -Die Behandlung mit Bosutinib kann zu Erhöhungen der Transaminasen im Serum (Alaninaminotransferase [ALT], Aspartataminotransferase [AST]) führen.
• -Erhöhungen der Transaminasen traten in den klinischen Studien bei Patienten mit CML oder Ph+ Leukämien im Allgemeinen innerhalb der ersten 3 Monate der Behandlung erstmalig auf.
• -Gleichzeitige Erhöhungen der ALT oder AST auf ≥3x des oberen Normalwertes und des Gesamt-Bilirubins auf >2x des oberen Normalwertes begleitet von Werten der alkalischen Phosphatase <2x des oberen Normalwertes wurden, ohne dass andere Ursachen infrage kamen, in den klinischen Krebsstudien mit Bosutinib bei 2/1711 (0.1%) Patienten beobachtet.
• -Bei den Patienten sollten unter der Behandlung regelmässig die Transaminasen kontrolliert und falls erhöht eventuell die Behandlung vorübergehend unterbrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Diarrh��/Erbrechen
• -Bei Auftreten von Diarrh�� und Erbrechen sollten die Patienten nach dem üblichen Standard behandelt werden, inklusive antidiarrh��ische Medikamente und/oder Flüssigkeitsersatz. Zusätzlich sollte die Therapie mit Bosutinib zeitweilig unterbrochen, die Dosis reduziert oder die Therapie abgebrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Myelosuppression
• -Es sollte während des ersten Monats wöchentlich ein grosses Blutbild angefertigt werden, im weiteren Verlauf monatlich oder nach klinischer Indikation.
• -Bei Auftreten einer Myelosuppression kann die Therapie mit Bosutinib zeitweilig unterbrochen, die Dosis reduziert oder die Therapie abgebrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Kardiovaskuläre Probleme
• -Verlängerung des QT-Intervalls
• -Von 1372 Patienten, die in klinischen Studien mindestens 1 Dosis Bosutinib erhielten, trat bei 7 Patienten (0.5%) eine Verlängerung des QTcF-Intervalls (mehr als 500 ms) und bei 11 Patienten (0.8%) eine Verlängerung des QTcF-Intervalls gegenüber Baseline von mehr als 60 ms auf. Patienten mit unkontrollierten oder signifikanten kardiovaskulären Erkrankungen, einschliesslich einer Verlängerung des QT-intervalls, waren aufgrund der Einschlusskriterien von diesen klinischen Studien ausgeschlossen.
• -In der TQT-Studie wurde die Wirkung einer Gabe von Bosutinib 500 mg auf das korrigierte QT-Intervall (QTc) im Rahmen einer randomisierten, doppelblinden (in Bezug auf Bosutinib) Placebo- und offen mit Moxifloxacin kontrollierten Crossover-Einzeldosis-Studie an 60 gesunden Probanden bewertet. Die Daten aus dieser Studie weisen darauf hin, dass bei gesunden Probanden die Gabe von Bosutinib in der empfohlenen Dosis von 500 mg einmal täglich mit einer Mahlzeit in keiner Verlängerung des QT-Intervalls resultiert. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis Bosutinib 500 mg (therapeutische Dosis) und Bosutinib 500 mg zusammen mit Ketoconazol 400 mg (zur Erzielung supratherapeutischer Konzentrationen von Bosutinib) betrug die Obergrenze des einseitigen 95%-Konfidenzintervalls für die mittlere Veränderung der QTc zu allen Zeitpunkten nach der Verabreichung <10 msec. Es fand sich aber eine Erhöhung korrelierend zum Plasmaspiegel von >5 msec bis 9.6 msec.
• -Im Rahmen einer Studie mit Probanden mit beeinträchtigter Leberfunktion wurde eine steigende Häufigkeit der QTc-Verlängerung >450 ms mit abnehmender Leberfunktion beobachtet.
• -Aufgrund der limitierten Datenlage bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen sollten solche Patienten mit Vorsicht behandelt werden. Eine Begleitmedikation mit QT-verlängernden Arzneimitteln sollte vermieden, und ein Long-QT-Syndrom sollte vor Beginn der Behandlung ausgeschlossen werden.
• -Kardiovaskuläre Toxizität
• -Bosutinib kann kardiovaskuläre Toxizität einschliesslich Herzinsuffizienz und kardiale ischämische Ereignisse verursachen, einschliesslich Fälle mit tödlichem Verlauf. Eine Herzinsuffizienz trat bei vorbehandelten Patienten häufiger auf als bei Patienten mit neu diagnostizierter CML und häufiger bei Patienten mit fortgeschrittenem Alter oder Risikofaktoren, einschliesslich anamnestischer Herzinsuffizienz. Kardiale isch��mische Ereignisse traten sowohl bei vorbehandelten Patienten als auch bei Patienten mit neu diagnostizierter CML auf und waren häufiger bei Patienten mit Risikofaktoren für eine koronare Herzerkrankung, einschliesslich anamnestischen Diabetes, einem Body-Mass-Index von über 30, Hypertonie und Gefässerkrankungen.
• -Patienten sollten auf Anzeichen, die auf eine Herzinsuffizienz und kardiale Isch��mie hindeuten, überwacht und wie klinisch indiziert behandelt werden. Kardiovaskuläre Toxizität kann auch durch Unterbrechung der Behandlung, Dosisreduktion und/oder Absetzen von Bosutinib behandelt werden.
• -Flüssigkeitsretention
• -Die Behandlung mit Bosutinib kann eine Flüssigkeitsretention verursachen, einschliesslich Perikardergüssen, Pleuraergüssen, Lungenödemen und/oder peripheren Ödemen.
• -Die Patienten sollten nach den üblichen Behandlungsstandards überwacht und ggf. therapiert werden. Zusätzlich sollte die Therapie mit Bosutinib zeitweilig unterbrochen, die Dosis reduziert oder die Therapie abgebrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten, die mit Bosutinib behandelt wurden, wurde eine mit der Zeit zunehmende Verminderung der berechneten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) beobachtet.
• -Die Behandlung von CML-Patienten mit Bosutinib kann zu einer klinisch signifikanten Verminderung der Nierenfunktion führen. In klinischen Studien wurde bei Patienten im Verlauf der Behandlung mit Bosutinib eine Verminderung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) beobachtet. Bei Patienten mit neu diagnostizierter CML in der CP, die 400 mg erhielten, betrug die mediane Verminderung der eGFR gegenüber dem Ausgangswert nach 1 Jahr 11.1 ml/min/1.73 m2 und nach 5 Jahren 14.1 ml/min/1.73 m2 für Patienten in Behandlung. Bei zuvor unbehandelten CML-Patienten, die 500 mg erhielten, betrug die mediane Verminderung der eGFR gegenüber dem Ausgangswert nach 1 Jahr 9.2 ml/min/1.73 m2, nach 5 Jahren 12.0 ml/min/1.73 m2 und nach 10 Jahren 16.6 ml/min/1.73 m2 für Patienten in Behandlung. Bei zuvor behandelten Patienten in der CP und im fortgeschrittenen Stadium, die 500 mg erhielten, betrug die mediane Verminderung der eGFR nach 1 Jahr 7.6 ml/min/1.73 m2, nach 5 Jahren 12.3 ml/min/1.73 m2 und nach 10 Jahren 15.9 ml/min/1.73 m2 für Patienten in Behandlung. Bei Patienten mit Ph+ CML, die vorgängig mit mindestens einem TKI behandelt worden waren und 500 mg erhielten, betrug die mediane Verminderung der eGFR gegenüber dem Ausgangswert nach 1 Jahr 9.2 ml/min/1.73 m2 und nach 4 Jahren 14.5 ml/min/1.73 m2 für Patienten in Behandlung.
• -Es ist wichtig, dass bei Behandlungsbeginn und während der Therapie mit Bosutinib die Nierenfunktion der Patienten überwacht wird. Erhöhte Wachsamkeit ist bei Patienten mit vorbestehenden Nierenfunktionsstörungen oder Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung angebracht. Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung wird eine Dosisreduktion empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Hepatitis B Reaktivierung
• -Bei Patienten, die chronische Träger des Hepatitis B Virus sind, ist eine Hepatitis-B-Reaktivierung aufgetreten, nachdem sie Breakpoint Cluster Region-Abelson (BCR-ABL)-Tyrosinkinase-Inhibitoren erhalten hatten. In einigen Fällen führte diese zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Bosutinib Sandoz auf eine HBV-Infektion hin untersucht werden. Vor Einleitung der Behandlung bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie (einschliesslich jener mit aktiver Erkrankung) sollten Experten für Lebererkrankungen und für die Behandlung von Hepatitis B zurate gezogen werden; dies sollte auch bei Patienten erfolgen, die während der Behandlung positiv auf eine HBV-Infektion getestet werden. HBV-Träger, die mit Bosutinib Sandoz behandelt werden, sollten während der Behandlung und über einige Monate nach Ende der Therapie engmaschig bezüglich der Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden.
• -Infektionen
• -Bosutinib kann die Anfälligkeit von Patienten für bakterielle, virale, Pilz- oder Protozoen-Infektionen erhöhen.
• -Serumlipase
• -Es wurde eine Erhöhung der Serumlipase beobachtet. Bei Patienten mit einer vorangegangenen Pankreatitis ist Vorsicht geboten. Geht eine Lipaseerhöhung mit abdominellen Symptomen einher, sollten die Bosutinib-Therapie unterbrochen und entsprechende diagnostische Massnahmen erwogen werden, um eine Pankreatitis auszuschliessen.
• -Schwere Hautreaktionen
• -Bosutinib kann schwerwiegende Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und Lyell-Syndrom (toxische epidermale Nekrolyse) hervorrufen. Bei Patienten, bei denen es während der Behandlung zu einer schweren Hautreaktion kommt, sollte Bosutinib dauerhaft abgesetzt werden.
• -Tumorlyse-Syndrom
• -Da es unter der Behandlung mit Bosutinib zu einem Tumorlyse-Syndrom (TLS) kommen kann, werden vor der Einleitung der Therapie ein Ausgleich des Flüssigkeitshaushalts bei klinisch erheblicher Dehydratation und die Behandlung erhöhter Harnsäurewerte empfohlen.
• -Interaktionen
• -Bosutinib ist ein Substrat von CYP3A4. Daher kann es bei Koadministration von Bosutinib Sandoz mit anderen Arzneimitteln, die CYP3A4 inhibieren oder induzieren zu Interaktionen kommen.
• -Wirkung von Bosutinib Sandoz auf andere Arzneimittel
• -P-gp-Substrate
• -In einer Studie mit 27 gesunden Probanden wurde eine Einzeldosis 500 mg Bosutinib zusammen mit einer Einzeldosis 150 mg Dabigatranetexilat Mesylat (einem P-Glykoprotein [P-gp]-Substrat) verabreicht. Im Vergleich zur alleinigen Gabe von Dabigatranetexilat Mesylat nach Nahrungsaufnahme führte Bosutinib zu keiner Erhöhung der Cmax oder AUC von Dabigatran. Die Studienresultate indizieren, dass Bosutinib kein klinischer P-gp Inhibitor ist.
• -CYP Substrate
• -In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Bosutinib den Metabolismus von Arzneimitteln nicht beeinflusst, die Substrate von CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4 sind.
• -BCRP und OCT1 Substrate
• -In-vitro-Studien weisen auf eine mögliche Hemmung von BCRP im Gastrointestinaltrakt sowie OCT1 hin. Die Plasmakonzentration von Substraten von BCRP und OCT1 kann erhöht sein bei gleichzeitiger Einnahme von Bosutinib.
• -Andere Substrate
• -In-vitro-Studien weisen auf ein niedriges Potential von Bosutinib für die Hemmung von Breast Cancer Resistance Protein (BCRP auf systemischer Ebene), organic anion transporting polypeptide (OATP)1B1, OATP1B3, organic anion transporter (OAT)1, OAT3, organic cation transporter (OCT)2 in klinisch relevanten Konzentrationen hin.
• -Wirkung anderer Arzneimittel auf Bosutinib Sandoz
• -Cytochrom-P450 (CYP3A)-Inhibitoren
• -In einer Studie an 24 gesunden Probanden wurden fünf tägliche Dosen von Ketoconazol 400 mg (einem starken CYP3A4-Inhibitor) zusammen mit einer Einzeldosis Bosutinib 100 mg verabreicht. Im Vergleich zur alleinigen Gabe von Bosutinib im nüchternen Zustand führte Ketoconazol zu einer Erhöhung der Cmax von Bosutinib um das 5.2-Fache und der AUC um das 8.6-Fache.
• -In einer Studie an 20 gesunden Probanden wurde eine Einzeldosis 125 mg Aprepitant (einem mässig starken CYP3A-Inhibitor) zusammen mit einer Einzeldosis 500 mg Bosutinib verabreicht. Im Vergleich zur alleinigen Gabe von Bosutinib nach Nahrungsaufnahme führte Aprepitant zu einer Erhöhung der Cmax von Bosutinib um das 1.5-Fache und der AUC um das 2.0-Fache.
• -Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren wie Boceprevir, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir/Ritonavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Voriconazol (oder den in der Schweiz nicht zugelassenen Conivaptan, Mibefradil, Nefazodon, Nelfinavir, Telaprevir und Telithromycin) oder mässig starker CYP3A4-Inhibitoren wie Aprepitant, Atazanavir, Ciprofloxacin, Crizotinib, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Grapefruiterzeugnisse, Imatinib, Verapamil, (oder den in der Schweiz nicht zugelassenen Amprenavir und Darunavir/Ritonavir) sollte vermieden werden, da es zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Bosutinib kommen kann.
• -Die gleichzeitige Anwendung schwacher CYP3A-Inhibitoren mit Bosutinib sollte mit Vorsicht erfolgen.
• -Falls Bosutinib gleichzeitig mit einem starken oder mässigen CYP3A-Inhibitor verabreicht werden muss, sollte eine Dosisreduktion von Bosutinib in Betracht gezogen werden.
• -Es wird empfohlen, sofern möglich eine alternative begleitende Medikation mit fehlendem oder minimalem Potential für eine Enzyminhibition zu wählen.
• -CYP3A-Induktoren
• -In einer Studie an 24 gesunden Probanden wurde eine Einzeldosis Bosutinib 500 mg gleichzeitig mit sechs täglichen Dosen von Rifampicin 600 mg (einem starken CYP3A4 Induktor) verabreicht. Im Vergleich zur alleinigen Gabe von Bosutinib 500 mg nach Nahrungsaufnahme führte Rifampicin zu einer Senkung der Cmax von Bosutinib auf einen Wert von 14% und der AUC auf 6%.
• -Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A-Induktoren wie Carbamazepin, Johanniskraut, Phenytoin, Rifampicin, oder mässiger CYP3A-Induktoren wie Bosentan, Efavirenz, Etravirine, Modafinil (oder dem in der Schweiz nicht zugelassenen Nafcillin) mit Bosutinib sollte vermieden werden. Die gleichzeitige Anwendung schwacher CYP3A-Induktoren mit Bosutinib sollte mit Vorsicht erfolgen.
• -Protonenpumpenhemmer (PPI)
• -Die gleichzeitige Verabreichung einer einzelnen oralen Dosis Bosutinib (400 mg) mit multiplen oralen Dosen von Lansoprazol (60 mg) führte in einer Studie an 24 gesunden, nüchternen Probanden zu Abnahmen der Cmax von Bosutinib auf 54% und der AUC auf 74% im Vergleich zu den Werten bei alleiniger Verabreichung von Bosutinib (400 mg). Bosutinib zeigt in vitro eine pH-abhängige Wasserlöslichkeit. Die gleichzeitige Anwendung von Bosutinib mit Protonenpumpenhemmern (PPI) sollte mit Vorsicht erfolgen.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Die Datenlage zur Anwendung von Bosutinib bei schwangeren Frauen ist begrenzt. Es liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor. In Tierstudien konnte eine Reproduktionstoxizität und Entwicklungstoxizität (inklusive Teratogenität) gezeigt werden (siehe «Präklinische Daten»). Von Bosutinib herrührende Radioaktivität wurde in Ratten-Föten nachgewiesen. Bosutinib Sandoz ist nicht zur Anwendung in der Schwangerschaft oder bei gebärfähigen Frauen, die keine Verhütungsmittel benutzen, empfohlen. Gebärfähigen Frauen sollte geraten werden, während der Behandlung mit Bosutinib und mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütung anzuwenden. Wenn Bosutinib Sandoz in der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Behandlung mit Bosutinib Sandoz schwanger wird, sollte die Patientin auf die potentielle Gefährdung des Fötus hingewiesen werden.
• -Stillzeit
• -Frauen sollten während der Therapie mit Bosutinib Sandoz nicht stillen oder ihre Muttermilch Säuglingen und Kleinkindern verabreichen. Während es nicht bekannt ist, ob Bosutinib und seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch ausgeschieden werden, konnte in einer Tierstudie die Ausscheidung von Bosutinib-gekoppelter Radioaktivität in die Milch demonstriert werden. Da viele Arzneimittel in die menschliche Muttermilch ausgeschieden werden, kann ein potentielles Risiko für den Säugling nicht ausgeschlossen werden.
• -Fertilit��t
• -Auf Grundlage nichtklinischer Erkenntnisse wird davon ausgegangen, dass Bosutinib die Fortpflanzungsfunktion und die Fertilit��t beim Menschen beeinträchtigen kann (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zur Auswirkung von Bosutinib auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten, die unter der Therapie mit Bosutinib Sandoz Schwindel, Ermüdung, Sehstörungen oder andere unerwünschte Wirkungen entwickeln, die einen möglichen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und auf das sichere Bedienen von Maschinen haben können, sollten auf diese Aktivit��ten verzichten, solange die unerwünschten Wirkungen anhalten.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Im Folgenden sind Ereignisse aufgeführt, die nach Beurteilung aller verfügbaren Informationen, einschliesslich klinischer Studien, Unbedenklichkeitsstudien nach der Marktzulassung und Spontanmeldungen, als unerwünschte Wirkungen von Bosutinib ermittelt wurden.
• -Die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen basieren auf jenen, die in klinischen Studien mit Bosutinib berichtet wurden. Die Studien basieren auf der Auswertung der Daten zu unerwünschten Ereignissen bei 1621 Patienten mit neu diagnostizierter CP CML, CML mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber vorhergehenden Therapien sowie anderen Ph+ Leukämien und fortgeschrittenen soliden Tumoren, die mindestens eine Dosis Bosutinib als Monotherapie erhalten hatten.
• -Unerwünschte Reaktionen jeglicher Toxizitätsgrade, die bei ≥20% der Patienten auftraten, waren: Diarrh�� (76.7%); Übelkeit (44.7%), Erbrechen (35.9%), Ermüdung (35.7%), Bauchschmerzen (35.1%), Ausschlag (30.8%), Thrombozytopenie (30.0%), Anämie (27.0%), ALT erhöht (26.2%), Fieber (22.3%), AST erhöht (21.7%).
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). «Post-Marketing Erfahrung»: Diese Daten beschreiben die weltweit spontan gemeldeten, in der Literatur beschriebenen und von den Behörden gemeldeten unerwünschten Wirkungen. Sie sind in nachfolgender Auflistung mit (*) gekennzeichnet.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig: Atemwegsinfektionen (13.1%; umfasst die bevorzugten Begriffe [Preferred Terms, PTs] Atemwegsinfektionen, untere Atemwegsinfektionen, virale Atemwegsinfektionen, obere Atemwegsinfektionen, virale obere Atemwegsinfektionen), Nasopharyngitis (13.1%).
• -Häufig: Influenza (umfasst PTs Influenza, H1N1-Influenza), Pneumonie (umfasst PTs atypische Pneumonie, Pneumonie, Pneumonie durch Bakterien, Pneumonie durch Pilze, Pneumonie nekrotisierend, Pneumonie durch Streptokokken), Bronchitis.
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Gelegentlich: Tumorlyse-Syndrom*.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Thrombozytopenie (30.0%; umfasst PTs verringerte Blutplättchenzahl, Thrombozytopenie), Anämie (27.0%; umfasst die bevorzugten Begriffe Anämie, verringertes Hämoglobin, Erythrozytenzahl erniedrigt), Neutropenie (13.1%; umfasst PTs Neutropenie, verringerte Neutrophilenzahl).
• -Häufig: Leukopenie (umfasst PTs Leukopenie, verringerte Zahl weisser Blutkörperchen).
• -Gelegentlich: Febrile Neutropenie, Granulozytopenie.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Häufig: Arzneimittelüberempfindlichkeit.
• -Gelegentlich: anaphylaktischer Schock.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Verminderter Appetit (17.0%).
• -Häufig: Hypophosphat��mie (umfasst PTs Phosphor im Blut erniedrigt, Hypophosphat��mie), Dehydration, Hyperkali��mie (umfasst die bevorzugten Begriffe Kalium im Blut erhöht, Hyperkali��mie).
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (19.8%), Schwindel (10.9%).
• -Häufig: Geschmacksstörungen.
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Häufig: Tinnitus.
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Kardiale isch��mische Ereignisse* (umfasst PTs akutes Koronarsyndrom, akuter Myokardinfarkt, Angina pectoris, instabile Angina pectoris, Arteriosklerose der Koronararterie, koronare Herzerkrankung, Koronararterienverschluss, Stenose der Koronararterie, Myokardinfarkt, myokardiale Isch��mie, Troponin erhöht), Perikarderguss, Herzinsuffizienz* (umfasst PTs Herzinsuffizienz, Herzinsuffizienz akut, Herzinsuffizienz chronisch, Stauungsinsuffizienz, kardiogener Schock, kardiorenales Syndrom, Auswurffraktion verkleinert, Linksherzinsuffizienz), verlängerte QT-Zeit im Elektrokardiogramm (umfasst PTs verlängerte QT-Zeit im Elektrokardiogramm, Long-QT-Syndrom, Tachykardie ventrikulär).
• -Gelegentlich: Perikarditis.
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Hypertonie (umfasst PTs erhöhter Blutdruck, Blutdruck systolisch erhöht, essentielle Hypertonie, Hypertonie, hypertensive Krise).
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Sehr häufig: Dyspnoe (13.9%), Pleuraerguss.
• -Häufig: pulmonale Hypertonie (umfasst PTs pulmonale arterielle Hypertonie, Pulmonalarteriendruck erhöht, pulmonale Hypertonie), respiratorisches Versagen.
• -Gelegentlich: akutes Lungenödem (umfasst PTs akutes Lungenödem, Lungenödem), interstitielle Lungenerkrankung*.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Diarrh�� (76.7%), Übelkeit (44.7%), Erbrechen (35.9%), Bauchschmerzen (35.1%; umfasst PTs Bauchschmerzen, Schmerzen Oberbauch, Schmerzen Unterbauch, Bauchbeschwerden, Empfindlichkeit des Bauches, gastrointestinale Schmerzen).
• -Häufig: Gastritis, gastrointestinale Blutung (umfasst PTs anale Blutung, Magenblutung, gastrointestinale Blutung, intestinale Blutung, untere Gastrointestinalblutung, rektale Blutung, obere Gastrointestinalblutung), Pankreatitis (umfasst PTs Pankreatitis, Pankreatitis akut).
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Sehr häufig: ALT erhöht (26.2%; umfasst PTs ALT erhöht, ALT anomal), AST erhöht (21.7%), Lipase erhöht (13.3%) (umfasst PTs Hyperlipas��mie, Lipase erhöht).
• -Häufig: Amylase erhöht (umfasst PTs Amylase erhöht, Hyperamylas��mie), Bilirubin im Blut erhöht (umfasst PTs Bilirubin konjugiert erhöht, Bilirubin im Blut erhöht, Bilirubin im Blut unkonjugiert erhöht, Hyperbilirubin��mie), GGT erhöht, Leberfunktion anomal (umfasst PTs Leberenzym erhöht, Leberfunktion anomal, Leberfunktionstest anomal, Leberfunktionstest erhöht, Transaminasen erhöht), Hepatotoxizität (umfasst PTs Hepatitis, Hepatitis toxisch, Lebertoxizität, Leberstörung).
• -Gelegentlich: Schädigung der Leber (umfasst PTs arzneimittelbedingter Leberschaden, hepatozelluläre Schädigung, Schädigung der Leber).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Sehr häufig: Ausschlag (30.8%; umfasst PTs Ausschlag, Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag mit Juckreiz, Ausschlag papulös, makulöser Ausschlag).
• -Häufig: Juckreiz, Akne, Urtikaria.
• -Gelegentlich: Medikamentenausschlag, Erythema multiforme, exfoliativer Hautausschlag.
• -Unbekannt: Stevens-Johnson-Syndrom*, toxische epidermale Nekrolyse*.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig: Arthralgie (17.8%), Rückenschmerzen (12.8%).
• -Häufig: Myalgie, Kreatinphosphokinase im Blut erhöht.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Sehr häufig: Kreatinin im Blut erhöht (10.2%).
• -Häufig: akute Nierenschädigung, Nierenversagen, Niereninsuffizienz.
• -Allgemeine Erkrankungen
• -Sehr häufig: Ermüdung (35.7%; umfasst PTs Unwohlsein, Asthenie, Ermüdung), Fieber (22.3%), Ödeme (16.8%; umfasst PTs Gesichtsödeme, lokalisierte Ödeme, Ödeme, Ödem peripher, generalisiertes Ödem, Periorbitalödem, Augenlidödem, Schwellung um die Augenhöhle, Schwellung peripher, Schwellung, Schwellung des Augenlids).
• -Häufig: Schmerzen, Brustschmerzen (umfasst PTs Brustbeschwerden, Brustschmerzen).
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -Hepatitis-B-Reaktivierung
• -In Zusammenhang mit BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden Hepatitis-B-Reaktivierungen beobachtet. Einige Fälle führten zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kardiovaskuläre Ereignisse
• -In einer randomisierten Studie mit erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter CML trat eine Herzinsuffizienz bei 1.9% der mit Bosutinib behandelten Patienten auf, verglichen mit 0.8% bei mit Imatinib behandelten Patienten. Bei 4.9% der mit Bosutinib behandelten Patienten traten kardiale ischämische Ereignisse auf, verglichen mit 0.8% bei mit Imatinib behandelten Patienten.
• -In einer einarmigen Studie mit erwachsenen Patienten mit CML, die gegen eine vorangegangene Therapie resistent oder intolerant waren, wurde bei 5.3% der Patienten eine Herzinsuffizienz beobachtet, und bei 4.9% der mit Bosutinib behandelten Patienten wurden kardiale isch��mische Ereignisse beobachtet.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Die Erfahrungen mit Überdosierungen von Bosutinib in klinischen Studien beschränken sich auf Einzelfälle. Es liegen keine Berichte über schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen in Zusammenhang mit den Überdosierungen vor. Patienten, die eine Überdosis Bosutinib Sandoz einnehmen, sollten beobachtet und einer angemessenen supportiven Therapie zugeführt werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Patients âgés
• +Aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative liée à l'âge n'a été observée chez les patients âgés. Il n'existe aucune recommandation posologique particulière pour les patients âgés.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies chez les patients de moins de 18 ans.
• +Mode d'administration
• +Bosutinib Sandoz doit être administré par voie orale avec un aliment et de l'eau. Il convient d'éviter la prise avec du jus de pamplemousse (voir «Interactions»). La dose doit être prise chaque jour approximativement à la même heure. En cas d'oubli d'une dose (plus de 12 heures), le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire, mais la dose habituelle prescrite le jour suivant.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• +Mises en garde et précautions
• +Élévation des transaminases
• +Le traitement par bosutinib peut provoquer une élévation des transaminases sériques (alanine aminotransférase [ALAT], aspartate aminotransférase [ASAT]).
• +Dans les études cliniques, les élévations des transaminases sont généralement survenues pour la première fois au cours des 3 premiers mois de traitement chez les patients atteints de LMC ou de leucémies Ph+.
• +Des élévations simultanées des ALAT ou ASAT à ≥3x la limite supérieure de la norme et de la bilirubine totale à >2x la limite supérieure de la norme accompagnées de valeurs de la phosphatase alcaline <2x la limite supérieure de la norme ont été observées dans les études cliniques portant sur le cancer avec le bosutinib chez 2/1711 (0.1%) patients, sans implication possible d'autres causes.
• +Les transaminases doivent être régulièrement contrôlées chez les patients sous traitement et le traitement éventuellement interrompu temporairement en cas d'élévation (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Diarrh��e/vomissement
• +En cas d'apparition de diarrh��e et de vomissement, les patients doivent être traités selon l'usage habituel, y compris par des médicaments anti-diarrh��iques et/ou une réhydratation. De plus, le traitement par bosutinib doit être temporairement interrompu, la dose réduite ou le traitement arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Myélosuppression
• +Au cours du premier mois, un hémogramme complet doit être réalisé chaque semaine, puis une fois par mois ou selon la pertinence clinique.
• +En cas d'apparition d'une myélosuppression, le traitement par bosutinib peut être temporairement interrompu, la dose réduite, ou le traitement peut être arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Problèmes cardiovasculaires
• +Allongement de l'intervalle QT
• +Parmi les 1372 patients qui ont reçu au moins une dose de bosutinib dans le cadre des études cliniques, 7 patients (0.5%) ont présenté un allongement de l'intervalle QTcF (supérieur à 500 ms) et 11 patients (0.8%) un allongement de l'intervalle QTcF de plus de 60 ms par rapport à la situation initiale. En raison des critères d'inclusion, les patients atteints de maladies cardiovasculaires non contrôlées ou significatives, y compris un allongement du QT, étaient exclus de cette étude.
• +Dans l'étude TQT, l'effet d'une dose de 500 mg de bosutinib sur l'intervalle QT corrigé (QTc) a été étudié au cours d'une étude randomisée, en double aveugle (par rapport au bosutinib), en dose unique, contrôlée par placébo et ouverte, avec la moxifloxacine, en crossover chez 60 volontaires sains. Les résultats de cette étude indiquent que la prise de bosutinib à la dose recommandée de 500 mg une fois par jour pendant les repas n'induit aucun allongement de l'intervalle QT chez les volontaires sains. Après administration d'une dose orale unique de 500 mg de bosutinib (dose thérapeutique) et de 500 mg de bosutinib associé à 400 mg de kétoconazole (pour obtenir des concentrations suprathérapeutiques de bosutinib), la limite supérieure de l'intervalle de confiance unilatéral à 95% pour la modification moyenne du QTc à tous les moments après administration était <10 ms. Une élévation de >5 ms jusqu'à 9.6 ms corrélée au taux plasmatique a toutefois été constatée.
• +Dans le cadre d'une étude menée chez des sujets dont la fonction hépatique était altérée, une augmentation de la fréquence de l'allongement de l'intervalle QTc >450 ms a été observée et était proportionnelle à la diminution de la fonction hépatique.
• +Les données concernant les patients atteints de maladies cardiovasculaires étant limitées, ces patients doivent être traités avec prudence. Tout traitement concomitant par des médicaments ayant pour effet un allongement du QT doit être évité et tout syndrome du QT long doit être exclu avant le début du traitement.
• +Toxicité cardiovasculaire
• +Le bosutinib peut provoquer une toxicité cardiovasculaire, y compris une insuffisance cardiaque et des événements ischémiques cardiaques, y compris des cas d'issue fatale. La survenue d'une insuffisance cardiaque a été plus fréquente chez les patients ayant reçu un prétraitement que chez les patients dont le diagnostic de LMC était récent et plus fréquente chez les patients d'âge avancé ou présentant des facteurs de risque, y compris des antécédents d'insuffisance cardiaque. Les événements isch��miques cardiaques sont survenus autant chez les patients ayant reçu un prétraitement que chez les patients dont le diagnostic de LMC était récent, et ont été plus fréquents chez les patients présentant des facteurs de risque de maladie de l'artère coronaire, y compris un diabète anamnestique, un indice de masse corporelle supérieur à 30, une hypertension et des maladies vasculaires.
• +Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe d'insuffisance cardiaque et d'isch��mie cardiaque, et être traités comme indiqué sur le plan clinique. La toxicité cardiovasculaire peut également être traitée par l'interruption du traitement, la réduction de la dose et/ou l'arrêt du bosutinib.
• +Rétention liquidienne
• +Le traitement par bosutinib peut provoquer une rétention liquidienne, y compris un épanchement péricardique, un épanchement pleural, des œdèmes pulmonaires et/ou des œdèmes périphériques.
• +Les patients doivent être pris en charge selon l'usage habituel et traités, le cas échéant. De plus, il convient d'interrompre temporairement le traitement par bosutinib, de réduire la dose ou d'arrêter le traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Troubles de la fonction rénale
• +Chez les patients sous bosutinib, une réduction du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) qui s'accentue avec le temps a été observée.
• +Le traitement par bosutinib des patients atteints de LMC peut entraîner une diminution cliniquement significative de la fonction rénale. Dans les études cliniques, une diminution du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) a été observée chez les patients au cours du traitement par bosutinib. Chez les patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée en phase chronique (CP) et recevant 400 mg, la diminution médiane du DFGe par rapport à la valeur initiale était de 11.1 ml/min/1.73 m2 après 1 an et de 14.1 ml/min/1.73 m2 après 5 ans pour les patients sous traitement. Chez les patients atteints de LMC non traités antérieurement et recevant 500 mg, la réduction médiane du DFGe par rapport à la valeur initiale était de 9.2 ml/min/1.73 m2 après 1 an, de 12.0 ml/min/1.73 m2 après 5 ans et de 16.6 ml/min/1.73 m2 après 10 ans pour les patients sous traitement. Chez les patients en CP et au stade avancé traités au préalable, qui ont reçu 500 mg, la réduction médiane du DFGe était de 7.6 ml/min/1.73 m2 après 1 an, de 12.3 ml/min/1.73 m2 après 5 ans et de 15.9 ml/min/1.73 m2 après 10 ans pour les patients sous traitement. Chez les patients atteints de LMC Ph+ préalablement traités par au moins un ITK et recevant 500 mg, la diminution médiane du DFGe par rapport à la valeur initiale était de 9.2 ml/min/1.73 m2 après 1 an et de 14.5 ml/min/1.73 m2 après 4 ans pour les patients sous traitement.
• +Il est important de surveiller la fonction rénale des patients au début et pendant le traitement par bosutinib. Il convient de faire preuve d'une vigilance accrue chez les patients ayant des troubles de la fonction rénale préexistants ou qui présentent des facteurs de risque de troubles de la fonction rénale. Chez les patients présentant un trouble modéré ou sévère de la fonction rénale, une réduction de la dose est recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Réactivation de l'hépatite B
• +Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B ont été rapportés chez des patients porteurs chroniques du virus et traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase Breakpoint Cluster Region-Abelson (BCR-ABL). Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l'issue a été fatale (voir «Effets indésirables»).
• +Les patients doivent faire l'objet d'un dépistage de toute infection par le VHB avant l'initiation d'un traitement par Bosutinib Sandoz. Un médecin spécialisé en hépatologie doit être consulté avant instauration du traitement chez les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (y compris ceux qui présentent une hépatite B active) et chez les patients dont la sérologie devient positive en cours du traitement. Les patients porteurs du VHB doivent être étroitement suivis tout au long du traitement par Bosutinib Sandoz et plusieurs mois après la fin du traitement, afin de détecter tout signe ou symptôme d'une hépatite B active.
• +Infections
• +Le bosutinib peut augmenter la prédisposition des patients aux infections bactériennes, virales, fongiques ou à protozoaires.
• +Lipase sérique
• +Une augmentation de la lipase sérique a été observée. La prudence est de rigueur chez les patients présentant des antécédents de pancréatite. Si une augmentation de la lipase est associée à des symptômes abdominaux, le traitement par bosutinib doit être interrompu et des mesures diagnostiques appropriées doivent être envisagées afin d'exclure une pancréatite.
• +Réactions cutanées sévères
• +Le bosutinib peut provoquer des réactions cutanées graves, telles que le syndrome de Stevens-Johnson et le syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique). Le bosutinib doit être arrêté définitivement chez les patients qui développent une réaction cutanée sévère pendant le traitement.
• +Syndrome de lyse tumorale
• +Le traitement par bosutinib pouvant entraîner un syndrome de lyse tumorale (SLT), il est recommandé de rétablir l'équilibre hydrique en cas de déshydratation cliniquement significative et de traiter les taux élevés d'acide urique avant l'instauration du traitement.
• +Interactions
• +Le bosutinib est un substrat du CYP3A4. L'administration concomitante de Bosutinib Sandoz avec d'autres médicaments inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 peut donc entraîner des interactions.
• +Effets de Bosutinib Sandoz sur d'autres médicaments
• +Substrats de la P-gp
• +Dans une étude incluant 27 sujets sains, une dose unique de 500 mg de bosutinib a été administrée simultanément à une dose unique de 150 mg de mésylate de dabigatran étexilate (un substrat de la glycoprotéine P [P-gp]). Par rapport à l'administration isolée de mésylate de dabigatran étexilate après un repas, le bosutinib n'a pas provoqué d'augmentation de la Cmax ou de l'AUC du dabigatran. Les résultats de l'étude indiquent que le bosutinib n'est pas un inhibiteur clinique de la P-gp.
• +Substrats du CYP
• +Des études in vitro indiquent que le bosutinib n'influence pas le métabolisme des médicaments qui sont des substrats des CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4.
• +Substrats de la BCRP et de l'OCT1
• +Des études in vitro indiquent une inhibition possible de la BCRP dans le tractus gastro-intestinal ainsi que de l'OCT1. La concentration plasmatique de substrats de la BCRP et de l'OCT1 peut être augmentée en cas de prise concomitante de bosutinib.
• +Autres substrats
• +Des études in vitro indiquent un faible potentiel du bosutinib pour l'inhibition de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP au niveau systémique), de l'organic anion transporting polypeptide (OATP)1B1, de l'OATP1B3, de l'organic anion transporter (OAT)1, de l'OAT3 et de l'organic cation transporter (OCT)2 à des concentrations cliniquement significatives.
• +Effets d'autres médicaments sur Bosutinib Sandoz
• +Inhibiteurs du cytochrome P450 (CYP3A)
• +Dans une étude incluant 24 volontaires sains, cinq doses quotidiennes de 400 mg de kétoconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A4) ont été administrées simultanément avec une dose unique de 100 mg de bosutinib. Par rapport à une dose isolée de Bosutinib à jeun, le kétoconazole a multiplié la Cmax du bosutinib par 5.2 et l'AUC par 8.6.
• +Dans une étude incluant 20 volontaires sains, une dose unique de 125 mg d'aprépitant (un inhibiteur du CYP3A modérément puissant) a été administrée simultanément à une dose unique de 500 mg de bosutinib. Par rapport à une dose isolée de bosutinib après un repas, l'aprépitant a multiplié la Cmax du bosutinib par 1.5 et l'AUC par 2.0.
• +L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que bocéprévir, clarithromycine, indinavir, itraconazole, kétoconazole, lopinavir/ritonavir, posaconazole, ritonavir, saquinavir, voriconazole (ou les molécules non autorisées en Suisse conivaptan, mibéfradil, néfazodone, nelfinavir, télaprévir et télithromycine) ou d'inhibiteurs du CYP3A4 modérément puissants tels que aprépitant, atazanavir, ciprofloxacine, crizotinib, diltiazem, érythromycine, fluconazole, fosamprénavir, produits à base de pamplemousse, imatinib, vérapamil (ou les molécules non autorisées en Suisse amprénavir et darunavir/ritonavir) doit être évitée, puisqu'elle peut induire une augmentation de la concentration plasmatique du bosutinib.
• +L'administration concomitante d'inhibiteurs faibles du CYP3A et de bosutinib doit se faire avec prudence.
• +Si l'administration concomitante de bosutinib et d'un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A est indispensable, une réduction de la dose de bosutinib doit être considérée.
• +Dans la mesure du possible, il est recommandé de choisir un autre médicament associé dépourvu de potentiel d'inhibition enzymatique ou doté d'un potentiel d'inhibition enzymatique minime.
• +Inducteurs du CYP3A
• +Dans une étude incluant 24 volontaires sains, six doses quotidiennes de 600 mg de rifampicine (un inducteur puissant du CYP3A4) ont été administrées simultanément avec une dose unique de 500 mg de bosutinib. Par rapport à une dose isolée de 500 mg de bosutinib prise après un repas, la rifampicine a induit une diminution des valeurs de la Cmax du bosutinib de 14% et de l'AUC de 6%.
• +L'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A tels que carbamazépine, millepertuis, phénytoïne, rifampicine ou d'inducteurs modérés du CYP3A tels que bosentan, éfavirenz, étravirine, modafinil (ou la nafcilline non autorisée en Suisse) et de bosutinib doit être évitée. L'administration concomitante d'inducteurs faibles du CYP3A et de bosutinib doit se faire avec prudence.
• +Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)
• +Dans une étude incluant 24 volontaires sains à jeun, l'administration concomitante d'une dose unique (400 mg) par voie orale de bosutinib et de doses multiples orales de lansoprazole (60 mg) a induit une diminution à 54% de la Cmax du bosutinib et à 74% de l'AUC par rapport aux valeurs consécutives à l'administration d'une dose isolée de bosutinib (400 mg). In vitro, le bosutinib présente une hydrosolubilité pH-dépendante. L'administration concomitante de bosutinib et d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) doit se faire avec prudence.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Les données concernant l'administration du bosutinib chez la femme enceinte sont limitées. Il n'existe aucune étude adéquate et suffisamment contrôlée chez la femme enceinte. Au cours d'études chez l'animal, une toxicité sur la reproduction et une toxicité sur le développement (y compris une tératogénicité) ont été démontrées (voir «Données précliniques»). La radioactivité provenant du bosutinib marqué a été retrouvée chez les fœtus de rats. Il n'est pas recommandé d'utiliser Bosutinib Sandoz pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de moyen de contraception. Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser une contraception fiable pendant le traitement par bosutinib et au moins 1 mois après la dernière dose. En cas d'administration de Bosutinib Sandoz pendant la grossesse ou si la patiente débute une grossesse pendant le traitement par Bosutinib Sandoz, la patiente doit être informée sur la possibilité d'atteintes fœtales.
• +Allaitement
• +Pendant le traitement par Bosutinib Sandoz, les femmes ne doivent pas allaiter ou administrer leur lait à des nourrissons ou des enfants en bas âge. On ignore si le bosutinib et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain, mais l'excrétion de la radioactivité associée au bosutinib a pu être démontrée dans le lait, au cours d'une étude chez l'animal. De nombreux médicaments étant excrétés dans le lait maternel humain, un risque potentiel pour le nourrisson ne peut être exclu.
• +Fertilit��
• +Les conclusions non cliniques laissent supposer que le bosutinib peut nuire à la fonction de reproduction et à la fertilit�� chez l'humain (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude concernant l'effet du bosutinib sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation des machines n'a été effectuée. Les patients qui développent sous traitement par Bosutinib Sandoz des vertiges, de la fatigue, des troubles visuels ou d'autres effets indésirables pouvant altérer l'aptitude à la conduite et l'utilisation des machines en toute sécurité doivent renoncer à ces activit��s pendant toute la durée de ces effets indésirables.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les événements décrits ci-après sont ceux qui ont été définis comme des effets indésirables du bosutinib après évaluation de toutes les informations disponibles, y compris des études cliniques, des études de sécurité après la mise sur le marché et des notifications spontanées.
• +Les fréquences sont basées sur les effets indésirables qui ont été rapportés au cours des études cliniques sur bosutinib. Les études reposent sur l'exploitation des données concernant les évènements indésirables observés chez 1'621 patients atteints de LMC CP nouvellement diagnostiquées, de LMC associée à une résistance ou une intolérance aux traitements antérieurs, d'autres leucémies Ph+ et de tumeurs solides avancées, ayant reçu au moins une dose de bosutinib en monothérapie.
• +Les réactions indésirables apparues, tous grades de toxicité confondus, chez ≥20% des patients étaient: diarrh��e (76.7%); nausées (44.7%), vomissements (35.9%), fatigue (35.7%), douleurs abdominales (35.1%), rash (30.8%), thrombopénie (30.0%), anémie (27.0%), ALAT augmentées (26.2%), fièvre (22.3%), ASAT augmentées (21.7%).
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1000), «très rares» (<1/10'000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). «Expérience acquise après la mise sur le marché»: ces données décrivent les effets indésirables rapportés spontanément, décrits dans la littérature et signalés par des autorités à travers le monde. Ils sont indiqués par (*) dans la liste suivante.
• +Infections et infestations
• +Très fréquents: infection de l'appareil respiratoire (13.1%; y compris termes génériques [Preferred Terms, PTs] infection de l'appareil respiratoire, infection des voies respiratoires inférieures, infection virale des voies respiratoires, infection des voies respiratoires supérieures, infection virale des voies respiratoires supérieures), rhinopharyngite (13.1%).
• +Fréquents: grippe (y compris PTs grippe, grippe H1N1), pneumonie (y compris PTs pneumonie atypique, pneumonie, pneumonie bactérienne, pneumonie fongique, pneumonie nécrosante, pneumonie streptococcique), bronchite.
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• +Occasionnels: syndrome de lyse tumorale*.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents: thrombopénie (30.0%; y compris PTs diminution de la numération plaquettaire, thrombopénie), anémie (27.0%; y compris termes génériques anémie, diminution de l'hémoglobine, globules rouges diminués), neutropénie (13.1%; y compris PTs neutropénie, diminution du taux de neutrophiles).
• +Fréquents: leucopénie (y compris PTs leucopénie, diminution du taux de globules blancs).
• +Occasionnels: neutropénie fébrile, granulocytopénie.
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquents: hypersensibilité médicamenteuse.
• +Occasionnels: choc anaphylactique.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents: appétit diminué (17.0%).
• +Fréquents: hypophosphat��mie (y compris PTs phosphore sanguin diminué, hypophosphat��mie, déshydratation, hyperkali��mie (y compris termes génériques potassium sanguin augmenté, hyperkali��mie).
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: céphalées (19.8%), vertiges (10.9%).
• +Fréquents: dysgueusie.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Fréquents: acouphène.
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: événements isch��miques cardiaques* (y compris PT syndrome coronaire aigu, infarctus du myocarde aigu, angor, angor instable, artériosclérose de l'artère coronaire, maladie de l'artère coronaire, occlusion artérielle coronaire, sténose artérielle coronaire, infarctus du myocarde, isch��mie myocardique, troponine augmentée), épanchement péricardique, insuffisance cardiaque* (y compris PT insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque aiguë, insuffisance cardiaque chronique, insuffisance cardiaque congestive, choc cardiogénique, syndrome cardiorénal, fraction d'éjection diminuée, insuffisance ventriculaire gauche), intervalle QT allongé à l'électrocardiogramme (y compris PTs intervalle QT allongé à l'électrocardiogramme, syndrome du QT long, tachycardie ventriculaire).
• +Occasionnels: péricardite.
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: hypertension (y compris PTs pression artérielle augmentée, pression artérielle systolique augmentée, hypertension artérielle essentielle, hypertension, crise aiguë d'hypertension).
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquents: dyspnée (13.9%), épanchement pleural.
• +Fréquents: hypertension pulmonaire (y compris PTs hypertension artérielle pulmonaire, pression artérielle pulmonaire augmentée, hypertension pulmonaire), insuffisance respiratoire.
• +Occasionnels: œdème pulmonaire aigu (y compris PTs œdème pulmonaire aigu, œdème pulmonaire), pneumopathie interstitielle diffuse*.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: diarrh��e (76.7%), nausées (44.7%), vomissements (35.9%), douleurs abdominales (35.1%; y compris PTs douleurs abdominales, douleur abdominale haute, douleur abdominale basse, gêne abdominale, abdomen sensible, douleur gastro-intestinale).
• +Fréquents: gastrite, hémorragie gastro-intestinale (y compris PTs hémorragie anale, hémorragie gastrique, hémorragie gastro-intestinale, hémorragie intestinale, hémorragie gastro-intestinale basse, hémorragie rectale, hémorragie gastro-intestinale haute), pancréatite, (y compris PTs pancréatite, pancréatite aiguë).
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquents: ALAT augmentées (26.2%; y compris PTs ALAT augmentées, ALAT anormales), ASAT augmentées (21.7%), lipase augmentée (13.3%; y compris PTs hyperlipas��mie, lipase augmentée).
• +Fréquents: amylase augmentée (y compris PTs amylase augmentée, hyperamylas��mie), bilirubine sanguine augmentée (y compris PTs bilirubine conjuguée augmentée, bilirubine sanguine augmentée, bilirubine libre sanguine augmentée, hyperbilirubin��mie), GGT augmentée, fonction hépatique anormale (y compris PTs enzyme hépatique augmentée, fonction hépatique anormale, test hépatique anormal, test hépatique augmenté, transaminases augmentées), hépatotoxicité (y compris PTs hépatite, hépatite toxique, hépatotoxicité, trouble hépatique).
• +Occasionnels: lésion du foie (y compris PTs lésion hépatique induite par une drogue ou un médicament, lésion hépatocellulaire, lésion du foie).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: rash (30.8%; y compris PTs rash, rash maculopapuleux, rash prurigineux, rash papuleux, rash maculeux).
• +Fréquents: prurit, acné, urticaire.
• +Occasionnels: rash médicamenteux, érythème polymorphe, dermatite exfoliatrice.
• +Fréquence inconnue: syndrome de Stevens-Johnson*, nécrolyse épidermique toxique*.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents: arthralgie (17.8%), dorsalgie (12.8%).
• +Fréquents: myalgie, créatine phosphokinase sanguine augmentée.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Très fréquents: créatinine sanguine augmentée (10.2%)
• +Fréquents: insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, atteinte de la fonction rénale.
• +Troubles généraux
• +Très fréquents: fatigue (35.7%; y compris PTs malaise, asthénie, fatigue), fièvre (22.3%), œdèmes (16.8%; y compris œdèmes de la face, œdèmes localisés, œdèmes, œdèmes périphériques, œdème généralisé, œdème périorbitaire, œdème palpébral, gonflement périorbitaire, gonflement périphérique, gonflement, gonflement palpébral).
• +Fréquents: douleurs, douleurs thoraciques (y compris PTs gêne thoracique, douleurs thoraciques).
• +Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Réactivation du virus de l'hépatite B
• +Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l'issue a été fatale (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Événements cardiovasculaires
• +Dans une étude randomisée portant sur des patients adultes présentant une LMC récemment diagnostiquée, une insuffisance cardiaque est survenue chez 1.9% des patients traités par bosutinib, contre 0.8% des patients traités par imatinib. Des événements ischémiques cardiaques sont survenus chez 4.9% des patients traités par bosutinib, contre 0.8% des patients traités par imatinib.
• +Dans une étude à un bras portant sur des patients adultes présentant une LMC et résistants ou intolérants à un traitement antérieur, une insuffisance cardiaque a été observée chez 5.3% des patients et des événements isch��miques cardiaques ont été observés chez 4.9% des patients traités par bosutinib.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Les expériences de surdosage de bosutinib dans les études cliniques se limitent à des cas isolés. Aucun effet indésirable médicamenteux grave n'a été rapporté dans le cadre d'un surdosage. Les patients ayant pris une dose excessive de Bosutinib Sandoz doivent être gardés en observation et bénéficier des mesures thérapeutiques de soutien nécessaires.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Bosutinib hemmt die BCR-ABL-Kinase, und ist darüber hinaus ein Inhibitor von Kinasen aus der Src-Familie, inklusive Src, Lyn und Hck. Bosutinib weist eine minimale Inhibition des Plättchen-Wachstumsfaktor (platelet-derived growth factor, PDGF)-Rezeptors und von c-Kit auf. Darüber hinaus hemmt Bosutinib die Rezeptor-Tyrosinkinasen c-Fms, EphA und B Rezeptoren, Trk-Familie Kinasen, Axl-Familie Kinasen, Tec-Familie Kinasen, einige Mitglieder der ErbB Familie, die non-Rezeptor Tyrosinkinase Csk, Serin/Threoninkinasen der Ste20 Familie und zwei Calmodulin-abhängige Proteinkinasen.
• -Pharmakodynamik
• -In in-vitro-Studien hemmt Bosutinib die Proliferation und reduziert das Überleben von etablierten CML-Zelllinien, Ph+ akute lymphoblastische Leukämie-Zelllinien sowie von Patienten stammenden primären primitiven CML-Zellen. In murinen myeloischen Zelllinien hemmte Bosutinib 16 von 18 exprimierten Imatinib-resistenten Formen von BCR-ABL. Die Behandlung mit Bosutinib reduzierte die Grösse von CML-Tumoren, die in Nacktmäusen wuchsen, und hemmte das Wachstum von murinen myeloischen Tumoren, die Imatinib-resistente Formen von BCR-ABL exprimierten.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Neu diagnostizierte Ph+ CML in der chronischen Phase (CP) (Studie BFORE, B1871053)
• -In einer zweiarmigen, offenen, multizentrischen Überlegenheitsstudie der Phase 3 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Bosutinib 400 mg einmal täglich als Monotherapie im Vergleich zu Imatinib 400 mg einmal täglich als Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ CP CML untersucht. Für die Studie wurden 536 Patienten (268 pro Behandlungsgruppe) mit neu diagnostizierter Ph+ oder Ph- CP CML randomisiert (Intent-to-treat [ITT]-Population), darunter 487 Patienten (246 Bosutinib und 241 Imatinib) mit Ph+ CML und dem b2a2- und/oder b3a2-Transkript bei Baseline sowie BCR-ABL-Kopien >0 bei Baseline (modifizierte Intent-to-treat [mITT]-Population).
• -Primäres Ziel der Studie war der Vergleich des Anteils der Patienten der mITT-Population, die nach 12 Monaten (48 Wochen) im Bosutinib-Arm im Vergleich zum Imatinib-Arm den primären Endpunkt eines guten molekularen Ansprechens (major molecular response, MMR) erreichten. Ein gutes molekulares Ansprechen wurde definiert als ≤0.1% BCR-ABL (entsprechend einer ≥3 Log-Reduktion von der standardisierten Baseline) mit mindestens 3000 ABL-Transkripten laut Messung im Zentrallabor. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren das MMR nach 18 Monaten (72 Wochen), die Dauer des MMR, das komplette zytogenetische Ansprechen (complete cytogenetic response, CCyR) nach 12 Monaten, die Dauer des CCyR, das ereignisfreie Überleben (event free survival, EFS) und das Gesamtüberleben (overall survival, OS). Ein komplettes zytogenetisches Ansprechen wurde definiert als das Fehlen von Ph+ Metaphasen in der Chromosomenbandenanalyse von ≥20 Metaphasen aus Knochenmarkaspirat bzw. MMR, falls eine geeignete zytogenetische Untersuchung nicht verfügbar war. Die p-Werte für andere Endpunkte als das MMR nach 12 Monaten, das CCyR nach 12 Monaten und das MMR nach 18 Monaten wurden nicht für multiple Vergleiche angepasst.
• -Nach mindestens 60 Monaten Follow-up erhielten 60.2% der Patienten in der mITT-Popluation unter Bosutinib (N=246) und 59.8% der Patienten unter Imatinib (N=239) nach wie vor die Erstlinienbehandlung.
• -Nach 60 Monaten Follow-up hatten 0.8% der Patienten unter Bosutinib und 1.7% der Patienten unter Imatinib in der mITT-Population die Behandlung aufgrund eines Krankheitsfortschreitens zu einer CML in der akzelerierten Phase oder Blastenkrise abgebrochen. Bei 6 (2.4%) Bosutinib- und 7 (2.9%) Imatinib-Patienten ging die CML in die AP oder BP über. Behandlungsabbrüche aufgrund eines suboptimalen Ansprechens oder Therapieversagens laut Beurteilung durch den Prüfarzt gab es bei 5.3% der Patienten in der mit Bosutinib behandelten Gruppe und bei 15.5% der Patienten in der mit Imatinib behandelten Gruppe. Während der Studie verstarben in der mITT-Population 12 (4.9%) Patienten, die Bosutinib erhielten, und 14 (5.8%) Patienten, die Imatinib erhielten. Es traten keine weiteren Transformationen in der ITT-Population auf. Im Bosutinib-Arm traten 2 weitere Todesfälle in der ITT-Population auf.
• -Zum Zeitpunkt der Primäranalyse in der mITT-Population war die MMR-Rate nach 12 Monaten (48 Wochen) im Bosutinib-Arm (47.2%, 95%-Konfidenzintervall [KI]: 40.9, 53.4) signifikant höher als im Imatinib-Arm (36.9%, 95%-KI: 30.8, 43.0), mit einem 1-seitigen p-Wert (Cochran-Mantel-Haenszel [CMH]-Test mit Stratifizierung nach Sokal-Score und geografischer Region bei der Randomisierung) von 0.0100. Das primäre Ziel wurde beim vorab festgelegten 1-seitigen 0.025-Alpha-Niveau erreicht. Der Anteil der Patienten, die nach 12 Monaten ein CCyR erreicht hatten, war im Bosutinib-Arm signifikant höher als im Imatinib-Arm (77.2% [95%-KI: 72.0, 82.5] vs. 66.4% [95%-KI: 60.4, 72.4]), mit einem 1-seitigen p-Wert (CMH-Test adjustiert für Sokal-Score und geografische Region) von 0.0037 (bei vorab festgelegtem 1-seitigen Alpha-Niveau von 0.0125). Der explorative Endpunkt MMR-Rate in Monat 18 war im Bosutinib-Arm (56.9%, 95%-KI: 50.7, 63.1) höher als im Imatinib-Arm (47.7%, 95%-KI: 41.4, 54.0), OR 1.45 (95% CI: 1.02, 2.07).
• -Die Daten zu MMR nach 18 Monaten, EFS und OS waren zum Zeitpunkt der Primäranalyse unreif.
• -Nach 18 Monaten war die MMR-Rate in der mITT-Population im Bosutinib-Arm 61% (95%-KI: 54.9, 67.1) und im Imatinib-Arm 52.7% (95%-KI: 46.4, 59.0), OR 1.42 (95% CI: 0.99, 2.04).
• -Nach 60 Monaten war in der mITT-Population der Anteil an Patienten mit MMR im Bosutinib-Arm (74.0%, 95%-KI: 68.5, 79.5) höher als im Imatinib-Arm (65.6%, 95%-KI: 59.6, 71.6), OR 1.52 (95% CI: 1.02, 2.25).
• -Die kumulative Inzidenz von EFS-Ereignissen in der mITT-Population während der Behandlung betrug zum Zeitpunkt nach 60 Monaten 6.9% (95%-KI: 4.2, 10.5) im Bosutinib-Arm und 10.4% (95%-KI: 6.9, 14.6) im Imatinib-Arm (HR 0.64, 95%-KI: 0.4, 1.2).
• -Das nach Kaplan-Meier-Methode geschätzte OS zum Zeitpunkt nach 60 Monaten für Bosutinib- bzw. Imatinib-Patienten in der mITT-Population betrug 94.9% (95%-KI: 91.1, 97.0) bzw. 94.0% (95%-KI: 90.1, 96.4), (HR 0.80, 95%-KI: 0.4, 1.7).
• -Ph+ CML in der chronischen Phase (CP), akzelerierten Phase (AP) oder Blastenkrise (BP) mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Imatinib (Pivotalstudie B1871006, Verlängerungsstudie B1871040)
• -In einer offenen, einarmigen Studie (B1871006) an Patienten mit CML in der CP, AP oder BP und Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Imatinib oder gegenüber Imatinib und Dasatinib und/oder Nilotinib wurden 570 Patienten mit Bosutinib 500 mg behandelt.
• -Der primäre Endpunkt der Studie war die Bestimmung der MCyR-Rate in Woche 24 bei Patienten mit Imatinib-resistenter CP CML. Weitere Wirksamkeitsendpunkte waren die kumulativen zytogenetischen und molekularen Ansprechraten, die Zeit bis zum Eintreten und die Dauer zytogenetischer und molekularer Reaktionen, die Transformation zu AP/BP, das progressionsfreie Überleben und das OS für alle Kohorten. Bei Patienten mit AP und BP CML, die zuvor mit mindestens 1 TKI (Imatinib) behandelt wurden, waren zusätzliche Endpunkte kumulative hämatologische Reaktionen.
• -Patienten, die am Ende der Phase-1/2-Studie (B1871006) immer noch Bosutinib erhielten und laut Beurteilung durch den Prüfarzt einen Nutzen aus der Bosutinib-Behandlung zogen, sowie Patienten, welche die Bosutinib-Behandlung im Rahmen der Phase-1/2-Studie bereits abgebrochen hatten und in der langfristigen Nachbeobachtung zum Überleben waren oder welche die Phase-1/2-Studie abgeschlossen hatten, kamen für die Aufnahme in die Verlängerungsstudie (B1871040) infrage. Jeder Patient blieb in der Verlängerungsstudie entweder in der Bosutinib-Gruppe oder in der Gruppe zur langfristigen Nachbeobachtung zum Überleben, bis der letzte Patient die 10-jährige Nachbeobachtungsdauer ab dem Datum der Verabreichung seiner ersten Bosutinib-Dosis im Rahmen der Phase-1/2-Studie erreicht hatte.
• -Wirksamkeitsendpunkte der Verlängerungsstudie waren die Dauer des zytogenetischen und molekularen Ansprechens, die Transformation in die AP oder BP, das progressionsfreie Überleben (progression free survival, PFS) und das Gesamtüberleben (overall survival, OS).
• -Die Wirksamkeitsbewertungen schlossen Daten aus der abgeschlossenen Verlängerungsstudie ein.
• -Patienten mit CML in der CP
• -Die Langzeit-Wirksamkeitsergebnisse für Patienten mit Ph+ CML in der CP, die zuvor mit Imatinib und mindestens 1 zusätzlichen TKI (mindestens 120 Monate Follow-up; mediane Behandlungsdauer: 9 Monate) behandelt worden waren, sowie die Ergebnisse für Patienten mit Ph+ CML in der CP, die zuvor nur mit Imatinib (mindestens 120 Monate Follow-up; mediane Behandlungsdauer: 26 Monate) behandelt worden waren, sind in Tabelle 2 dargestellt.
• -Zum Zeitpunkt in Woche 24 erreichten 40.1% (95%-KI: 34.1%, 46.3%) der nur mit Imatinib vorbehandelten Patienten und 25.9% (95%-KI: 18.1%, 35.0%) der mit Imatinib und mindestens 1 zusätzlichen TKI vorbehandelten Patienten ein gutes zytogenetisches Ansprechen.
• -Patienten mit CML in der AP und BP
• -Die Langzeit-Wirksamkeitsergebnisse für Patienten mit Ph+ CML in der AP (mindestens 120 Monate Follow-up; mediane Behandlungsdauer: 10 Monate [Bereich: 0.10 bis 156.15 Monate] sowie die Ergebnisse für Patienten mit Ph+ CML in der BP (mindestens 120 Monate Follow-up; mediane Behandlungsdauer: 2.8 Monate [Bereich: 0.03 bis 71.38 Monate]) sind in Tabelle 2 dargestellt.
• -Bis Woche 48 erreichten 56.9% (44.7, 68.6) der CML-Patienten in der AP und 28.3% (17.5%, 41.4%) der CML-Patienten in der BP ein hämatologisches Gesamtansprechen (OHR).
• -Tabelle 2: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei vorbehandelten Patienten mit CML in der chronischen und fortgeschrittenen Phase
• - Ph+ CML in der chronischen Phase, nur mit Imatinib vorbehandelt Ph+ CML in der chronischen Phase, mit Imatinib und Dasatinib oder Nilotinib vorbehandelt Akzelerierte Phase, mindestens mit Imatinib vorbehandelt Blastenkrise, mindestens mit Imatinib vorbehandelt
• -Kumulatives zytogenetisches Ansprechena n=262 n=112 n=72 n=54
• -MCyR, % (95%-KI) 59.9 (53.7, 65.9) 42.0 (32.7, 51.7) 40.3 (28.9, 52.5) 37.0 (24.3, 51.3)
• -CCyR, % (95%-KI) 49.6 (43.4, 55.8) 32.1 (23.6, 41.6) 30.6 (20.2, 42.5) 27.8 (16.5, 41.6)
• -Zeit bis zum MCyR ausschliesslichb für Responder, Median (Bereich), Wochen 12.3 (4.0, 346.0) 12.3 (3.9, 550.6) 12.0 (3.9, 144.7) 8.2 (3.9, 25.1)
• -Dauer des MCyRb n=157 n=47 n=29 n=20
• -K.-M.-Schätzung zum Zeitpunkt 5 Jahre, % (95%-KI) 70.7 (63.1, 78.3) 66.6 (51.5, 81.7) 40.8 (20.9, 60.7) 21.2 (0.1, 42.3)
• -K.-M.-Schätzung zum Zeitpunkt 10 Jahre, % (95%-KI) 65.3 (56.6, 74.0) 55.3 (36.3, 74.4) 40.8 (20.9, 60.7) NE
• -Median, Wochen (95%-KI) NR NR 84.0 (24.0, NE) 29.1 (11.9, 38.3)
• -Zeit bis zum CCyR ausschliesslichb für Responder, Median (Bereich), Wochen 24.0 (7.7, 240.6) 24.0 (11.6, 216.0) 23.8 (4.1, 120.0) 8.4 (3.9, 25.1)
• -Dauer des CCyRb n=130 n=36 n=22 n=15
• -K.-M.-Schätzung zum Zeitpunkt 5 Jahre, % (95%-KI) 69.7 (61.3, 78.2) 54.4 (36.7, 72.1) 40.0 (18.5, 61.5) 24.9 (0.9, 48.9)
• -K.-M.-Schätzung zum Zeitpunkt 10 Jahre, % (95%-KI) 63.4 (54.0, 72.8) 40.8 (22.0, 59.6) 40.0 (18.5, 61.5) NE
• -Median, Wochen (95%-KI) NR 252.0 (24.0, NE) 72.0 (36.1, NE) 20.0 (9.1, 29.6)
• -Übergang in die AP/BPc n=284 n=119 n=79 NA
• -Übergang während der Behandlung, n 15 5 3
• -Progressionsfreies Überlebenc n=284 n=119 n=79 n=64
• -CumInc zum Zeitpunkt 5 Jahre, % (95%-KI)d 19.7 (15.6, 24.9) 24.4 (17.8, 33.4) 41.8 (32.2, 54.2) 67.2 (56.6, 79.7)
• -CumInc zum Zeitpunkt 10 Jahre, % (95%-KI)d 23.9 (19.5, 29.5) 26.9 (20.0, 36.2) 41.8 (32.2, 54.2) NE
• -Gesamtüberlebenc n=284 n=119 n=79 n=64
• -K.-M.-Schätzung zum Zeitpunkt 5 Jahre, % (95%-KI) 83.5 (78.7, 88.3) 74.1 (64.8, 83.4) 58.5 (46.9, 70.2) 22.5 (7.1, 37.9)
• -K.-M.-Schätzung zum Zeitpunkt 10 Jahre, % (95%-KI) 71.5 (64.4, 78.7) 60.4 (47.2, 73.7) 50.7 (36.5, 65.0) 22.5 (7.1, 37.9)
• -Median, Monate (95% KI) NR NR NR 10.9 (8.7, 19.7)
• -Datum der Dateneinsicht: Phase-1/2-Studie: 02. Oktober 2015, Verlängerungsstudie: 02. September 2020. Kriterien für zytogenetisches Ansprechen: Gutes zytogenetisches Ansprechen beinhaltete komplettes (0% Ph+ Metaphasen im Knochenmark oder <1% positive Zellen aus Fluoreszenzinsitu-Hybridisierung [FISH]) oder partielles (1 bis 35%) zytogenetisches Ansprechen. Das zytogenetische Ansprechen basierte auf dem prozentualen Anteil an Ph+ Metaphasen unter ≥20 Metaphase-Zellen in jeder Knochenmarkprobe. Eine FISH-Analyse (≥200 Zellen) konnte für zytogenetische Beurteilungen nach der Eingangsuntersuchung angewendet werden, wenn ≥20 Metaphasen nicht verfügbar waren. In der Verlängerungsstudie wurde ein komplettes zytogenetisches Ansprechen aus dem MMR abgeleitet, wenn eine valide zytogenetische Beurteilung zu einem bestimmten Datum nicht verfügbar war. Abkürzungen: AP = Akzelerierte Phase; BP = Blastenkrise; Ph+ = Philadelphia-Chromosom-positiv; CML = chronische myeloische Leukämie; K.-M. = Kaplan-Meier; n = Anzahl Patienten; NA = nicht zutreffend (not applicable); NR = im kürzesten Beobachtungszeitraum nicht erreicht (not reached); NE = nicht schätzbar (not estimable); KI = Konfidenzintervall; MCyR = gutes zytogenetisches Ansprechen; CCyR = komplettes zytogenetisches Ansprechen; CumInc = kumulative Inzidenz. a Beinhaltet Patienten (n) mit einer validen Beurteilung der Eingangsuntersuchung bezüglich des zytogenetischen Ansprechens und bezüglich des molekularen Ansprechens nur Patienten, die nicht aus China, Südafrika, Indien oder Russland kamen, da die Proben für die molekulare Beurteilung nicht aus diesen Ländern exportiert werden konnten. Diese Analysen liessen es zu, dass Patienten, die zur Eingangsuntersuchung ein Ansprechen zeigten und dieses Ansprechen nach der Eingangsuntersuchung aufrechterhielten, als Responder aufgenommen wurden. Beobachtungszeitraum mindestens (Zeit von der ersten Dosis des letzten Patienten bis zum Datum der Dateneinsicht) 120 Monate. b Beinhaltet Patienten (n), die ein Ansprechen erreichten oder aufrechterhielten. c Beinhaltet Patienten (n), die mindestens 1 Dosis Bosutinib erhalten hatten. d Kumulative Inzidenzanalyse mit Adjustierung für das konkurrierende Risiko eines Behandlungsabbruchs ohne Ereignis.
• +Mécanisme d'action
• +Le bosutinib inhibe la protéine kinase BCR-ABL. En outre, le bosutinib est un inhibiteur des kinases de la famille Src, y compris Src, Lyn et Hck. Le bosutinib exerce une inhibition minimale du récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (platelet-derived growth factor, PDGF) et du c-Kit. Le bosutinib inhibe également les tyrosines kinases réceptrices c-Fms, EphA et les récepteurs B, les kinases de la famille Trk, les kinases de la famille Axl, les kinases de la famille Tec, quelques membres de la famille ErbB, la tyrosine kinase non réceptrice Csk, les sérine/thréonine kinases de la famille Ste20 et deux protéines kinases dépendantes de la calmoduline.
• +Pharmacodynamique
• +Dans les études in vitro, le bosutinib inhibe la prolifération et réduit la survie des lignées cellulaires établies de la LMC, des lignées cellulaires de la leucémie lymphoblastique aiguë Ph+ ainsi que les cellules primitives LMC dérivées des patients. Le bosutinib a inhibé 16 des 18 formes de BCR-ABL résistantes à l'imatinib exprimées dans les lignées cellulaires myéloïdes murines. Le traitement par bosutinib a réduit la taille des tumeurs LMC se développant chez les souris nude, et inhibé la croissance des tumeurs myéloïdes murines, exprimant des formes de BCR-ABL résistantes à l'imatinib.
• +Efficacité clinique
• +LMC Ph+ en phase chronique (CP) nouvellement diagnostiquée (étude BFORE, B1871053)
• +Dans une étude de supériorité de phase 3, ouverte, multicentrique, à deux bras, l'efficacité et la sécurité de 400 mg de bosutinib une fois par jour en monothérapie ont été évaluées par rapport à 400 mg d'imatinib une fois par jour en monothérapie chez des patients adultes atteints d'une LMC Ph+ CP nouvellement diagnostiquée. Pour cette étude, 536 patients (268 par groupe de traitement) atteints de LMC Ph+ ou Ph- CP nouvellement diagnostiquée ont été randomisés (population en intention de traiter [ITT]), dont 487 patients (246 dans le groupe sous bosutinib et 241 dans le groupe sous imatinib) atteints d'une LMC Ph+ et présentant le transcrit b2a2 et/ou b3a2 en situation initiale, ainsi qu'un nombre de copies BCR-ABL >0 à l'inclusion (population en intention de traiter modifiée [ITTm]).
• +L'objectif primaire de l'étude était de comparer la proportion de patients dans la population ITTm qui, dans le bras sous bosutinib, a atteint à 12 mois (48 semaines) le critère primaire d'évaluation, une réponse moléculaire majeure (major molecular response, MMR), par rapport au bras sous imatinib. Une réponse moléculaire majeure a été définie comme ≤0.1% BCR-ABL (correspondant à une réduction de ≥3 log depuis la situation initiale standardisée) avec au moins 3000 transcrits ABL selon les mesures réalisées au laboratoire central. Les critères d'efficacité secondaires étaient la MMR à 18 mois (72 semaines), la durée de la MMR, la réponse cytogénétique complète (complete cytogenetic response, CCyR) à 12 mois, la durée de la CCyR, la survie sans événements (event free survival, EFS) et la survie globale (overall survival, OS). Une réponse cytogénétique complète a été définie comme l'absence de métaphases Ph+ dans l'analyse de bandes de chromosomes de ≥20 métaphases d'un échantillon de moelle osseuse recueilli par aspiration ou une MMR, si une analyse cytogénétique appropriée n'était pas disponible. Les valeurs de p pour d'autres critères d'évaluation que la MMR à 12 mois, la CCyR à 12 mois et la MMR à 18 mois n'ont pas été adaptées pour des comparaisons multiples.
• +Après au moins 60 mois de suivi, 60.2% des patients de la population ITTm sous bosutinib (N=246) et 59.8% des patients sous imatinib (N=239) ont reçu le traitement de première intention.
• +Après 60 mois de suivi, 0.8% des patients sous bosutinib et 1.7% des patients sous imatinib dans la population ITTm avaient arrêté le traitement en raison d'une progression de la maladie vers une LMC en phase accélérée ou en crise blastique. Chez 6 (2.4%) patients sous bosutinib et 7 (2.9%) patients sous imatinib, la LMC a évolué vers une LMC en phase accélérée ou crise blastique. 5.3% des patients du groupe traité par bosutinib et 15.5% des patients du groupe traité par imatinib ont arrêté le traitement en raison d'une réponse suboptimale ou d'un échec thérapeutique selon l'évaluation du médecin investigateur. Au cours de l'étude, 12 (4.9%) patients sous bosutinib et 14 (5.8%) patients sous imatinib sont décédés dans la population ITTm. Aucune autre transformation n'est survenue dans la population ITT. Dans le bras sous bosutinib, 2 autres décès sont survenus dans la population ITT.
• +Au moment de l'analyse primaire dans la population ITTm, le taux de MMR à 12 mois (48 semaines) dans le bras sous bosutinib (47.2%, intervalle de confiance [IC] à 95%: 40.9, 53.4) était significativement plus élevé que dans le bras sous imatinib (36.9%, IC 95%: 30.8, 43.0), avec une valeur de p unilatérale (test de Cochran-Mantel-Haenszel [CMH] avec stratification selon le score de Sokal et la région géographique lors de la randomisation) de 0.0100. L'objectif primaire a été atteint à un niveau alpha unilatéral préalablement déterminé de 0.025. La proportion de patients ayant atteint une CCyR à 12 mois était significativement plus élevée dans le bras sous bosutinib que dans le bras sous imatinib (77.2% [IC 95%: 72.0, 82.5] vs 66.4% [IC 95%: 60.4, 72.4]), avec une valeur de p unilatérale (test de CMH ajusté pour le score de Sokal et la région géographique) de 0.0037 (pour un niveau alpha unilatéral préalablement déterminé de 0.0125). Le critère exploratoire du taux de MMR au mois 18 était plus élevé dans le bras sous bosutinib (56.9%, IC 95%: 50.7, 63.1) que dans le bras sous imatinib (47.7%, IC 95%: 41.4, 54.0), OR 1.45 (IC 95%: 1.02, 2.07).
• +Les données concernant la MMR à 18 mois, l'EFS et l'OS n'étaient pas matures au moment de l'analyse primaire.
• +Après 18 mois, le taux de MMR de la population ITTm était de 61% (IC à 95%: 54.9, 67.1) dans le bras sous bosutinib et de 52.7% (IC à 95%: 46.4, 59.0) dans le bras sous imatinib, OR 1.42 (IC à 95%: 0.99, 2.04).
• +Après 60 mois, la proportion de patients présentant une MMR était plus élevée dans le bras sous bosutinib (74.0%, IC à 95%: 68.5, 79.5) que dans le bras sous imatinib (65.6%, IC à 95%: 59.6, 71.6), OR 1.52 (IC à 95%: 1.02, 2.25) dans la population ITTm.
• +L'incidence cumulée des événements EFS dans la population ITTm après 60 mois de traitement était de 6.9% (IC à 95%: 4.2, 10.5) dans le bras sous bosutinib et de 10.4% (IC à 95%: 6.9, 14.6) dans le bras sous imatinib (HR 0.64, IC à 95%: 0.4, 1.2).
• +L'OS estimé à 60 mois selon la méthode Kaplan-Meier pour les patients sous bosutinib et imatinib dans la population ITTm était respectivement de 94.9% (IC à 95%: 91.1, 97.0) et 94.0% (IC à 95%: 90.1, 96.4), (HR 0.80, IC à 95%: 0.4, 1.7).
• +LMC Ph+ en phase chronique (CP), en phase accélérée (AP) ou en crise blastique (BP) associée à une résistance ou une intolérance à l'imatinib (étude pivot B1871006, étude d'extension B1871040)
• +Dans une étude ouverte à bras unique (B1871006) chez des patients présentant une LMC en CP, AP ou BP et une résistance ou une intolérance à l'imatinib ou à l'imatinib et au dasatinib et/ou au nilotinib, 570 patients ont été traités par 500 mg de bosutinib.
• +Le critère d'évaluation principal de l'étude était l'estimation du taux de MCyR à la semaine 24 chez les patients atteints de LMC CP résistants à l'imatinib. Les autres critères d'évaluation de l'efficacité étaient les taux de réponse cytogénétique et moléculaire cumulatifs, le délai d'apparition et la durée des réponses cytogénétiques et moléculaires, la transformation en AP/BP, la survie sans progression et l'OS pour toutes les cohortes. Chez les patients atteints de LMC AP et BP, et précédemment traités par au moins 1 ITK (imatinib), les critères d'évaluation supplémentaires étaient les réactions hématologiques cumulatives.
• +Les patients qui recevaient encore du bosutinib à la fin de l'étude de phase 1/2 (B1871006) et qui, selon l'évaluation du médecin investigateur, tiraient un bénéfice du traitement par bosutinib, ainsi que les patients qui avaient déjà interrompu le traitement par bosutinib dans le cadre de l'étude de phase 1/2 et qui faisaient l'objet d'un suivi de survie à long terme ou qui avaient terminé l'étude de phase 1/2, étaient éligibles à l'inclusion dans l'étude de prolongation (B1871040). Chaque patient est resté dans l'étude d'extension soit dans le groupe bosutinib, soit dans le groupe de suivi à long terme pour la survie, jusqu'à ce que le dernier patient ait atteint la période de suivi de 10 ans à partir de la date d'administration de sa première dose de bosutinib dans le cadre de l'étude de phase 1/2.
• +Les critères d'évaluation de l'efficacité de l'étude d'extension étaient la durée de la réponse cytogénétique et moléculaire, la transformation en AP ou BP, la survie sans progression (progression free survival, PFS), ainsi que la survie globale (overall survival, OS).
• +Les évaluations de l'efficacité incluaient les données de l'étude d'extension clôturée.
• +Patients LMC CP
• +Les résultats d'efficacité à long terme pour les patients atteints de LMC Ph+ CP qui avaient été traités auparavant par imatinib et au moins 1 ITK supplémentaire (suivi d'au moins 120 mois; durée médiane du traitement: 9 mois), ainsi que les résultats pour les patients atteints de LMC Ph+ CP qui avaient été traités auparavant uniquement par imatinib (suivi d'au moins 120 mois; durée médiane du traitement: 26 mois) sont présentés dans le Tableau 2.
• +À la semaine 24, 40.1% (IC à 95%: 34.1%, 46.3%) des patients traités au préalable uniquement par imatinib et 25.9% (IC à 95%: 18.1%, 35.0%) des patients traités au préalable par imatinib et au moins un autre ITK ont obtenu une bonne réponse cytogénétique.
• +Patients LMC AP et BP
• +Les résultats d'efficacité à long terme pour les patients atteints de LMC Ph+ AP (suivi d'au moins 120 mois; durée médiane du traitement: 10 mois [fourchette: 0.10 à 156.15 mois]) ainsi que les résultats pour les patients LMC Ph+ BP (suivi d'au moins 120 mois; durée médiane du traitement: 2.8 mois [fourchette: 0.03 à 71.38 mois]) sont présentés dans le Tableau 2.
• +À la semaine 48, 56.9% (44.7, 68.6) des patients atteints de LMC AP et 28.3% (17.5%, 41.4%) des patients atteints de LMC BP ont obtenu une réponse hématologique globale (OHR).
• +Tableau 2: Résultats concernant l'efficacité chez les patients LMC en phases chronique et avancée traités au préalable
• + Ph+ LMC en phase chronique, traitement préalable par imatinib uniquement Ph+ LMC en phase chronique, traitement préalable par imatinib et dasatinib ou nilotinib Phase accélérée, traitement préalable par imatinib au moins Crise blastique, traitement préalable par imatinib au moins
• +Réponse cytogénétique cumulativea n=262 n=112 n=72 n=54
• +MCyR, % (IC 95%) 59.9 (53.7, 65.9) 42.0 (32.7, 51.7) 40.3 (28.9, 52.5) 37.0 (24.3, 51.3)
• +CCyR, % (IC 95%) 49.6 (43.4, 55.8) 32.1 (23.6, 41.6) 30.6 (20.2, 42.5) 27.8 (16.5, 41.6)
• +Délai jusqu'à la MCyR exclusivementb pour intervenants, médiane (fourchette), semaines 12.3 (4.0, 346.0) 12.3 (3.9, 550.6) 12.0 (3.9, 144.7) 8.2 (3.9, 25.1)
• +Durée de la MCyRb n=157 n=47 n=29 n=20
• +Estimation K.-M. à 5 ans, % (IC 95%) 70.7 (63.1, 78.3) 66.6 (51.5, 81.7) 40.8 (20.9, 60.7) 21.2 (0.1, 42.3)
• +Estimation K.-M. à 5 ans, % (IC 95%) 65.3 (56.6, 74.0) 55.3 (36.3, 74.4) 40.8 (20.9, 60.7) NE
• +Médiane, semaines (IC 95%) NR NR 84.0 (24.0, NE) 29.1 (11.9, 38.3)
• +Délai jusqu'à la CCyR exclusivementb pour intervenants, médiane (fourchette), semaines 24.0 (7.7, 240.6) 24.0 (11.6, 216.0) 23.8 (4.1, 120.0) 8.4 (3.9, 25.1)
• +Durée de la CCyRb n=130 n=36 n=22 n=15
• +Estimation K.-M. à 5 ans, % (IC 95%) 69.7 (61.3, 78.2) 54.4 (36.7, 72.1) 40.0 (18.5, 61.5) 24.9 (0.9, 48.9)
• +Estimation K.-M. à 10 ans, % (IC 95%) 63.4 (54.0, 72.8) 40.8 (22.0, 59.6) 40.0 (18.5, 61.5) NE
• +Médiane, semaines (IC 95%) NR 252.0 (24.0, NE) 72.0 (36.1, NE) 20.0 (9.1, 29.6)
• +Passage à la AP/BPc n=284 n=119 n=79 NA
• +Passage pendant le traitement, n 15 5 3
• +Survie sans progressionc n=284 n=119 n=79 n=64
• +CumInc à 5 ans, % (IC 95%)d 19.7 (15.6, 24.9) 24.4 (17.8, 33.4) 41.8 (32.2, 54.2) 67.2 (56.6, 79.7)
• +CumInc à 10 ans, % (IC 95%)d 23.9 (19.5, 29.5) 26.9 (20.0, 36.2) 41.8 (32.2, 54.2) NE
• +Survie globalec n=284 n=119 n=79 n=64
• +Estimation K.-M. à 5 ans, % (IC 95%) 83.5 (78.7, 88.3) 74.1 (64.8, 83.4) 58.5 (46.9, 70.2) 22.5 (7.1, 37.9)
• +Estimation K.-M. à 10 ans, % (IC 95%) 71.5 (64.4, 78.7) 60.4 (47.2, 73.7) 50.7 (36.5, 65.0) 22.5 (7.1, 37.9)
• +Médiane, mois (IC 95%) NR NR NR 10.9 (8.7, 19.7)
• +Date de consultation des données: étude de phase 1/2: 02 octobre 2015, étude d'extension: 02 septembre 2020. Critères de réponse cytogénétique: une bonne réponse cytogénétique incluait une réponse cytogénétique complète (0% de métaphases Ph+ dans la moelle osseuse ou <1% de cellules positives par hybridation in situ en fluorescence [FISH]) ou partielle (1 à 35%). La réponse cytogénétique était basée sur le pourcentage de métaphases Ph+ parmi ≥20 cellules métaphasiques dans chaque échantillon de moelle osseuse. Une analyse FISH (≥200 cellules) pouvait être utilisée pour les évaluations cytogénétiques après l'examen initial lorsque les métaphases ≥20 n'étaient pas disponibles. Dans l'étude d'extension, une réponse cytogénétique complète a été déduite du RMM lorsqu'une évaluation cytogénétique valide n'était pas disponible à une date donnée. Abréviations: AP = Phase accélérée; BP = Crise blastique; Ph+ = chromosome Philadelphie positif; LMC = leucémie myéloïde chronique; K.-M. = Kaplan-Meier; n = nombre de patients; NA = non applicable (not applicable); NR = non atteint dans la période d'observation la plus courte (not reached); NE = non estimable (not estimable); IC = Intervalle de confiance; MCyR = bonne réponse cytogénétique; CCyR = réponse cytogénétique complète; CumInc = Incidence Cumulative. a Inclut les patients (n) avec une évaluation valide de l'examen initial en ce qui concerne la réponse cytogénétique et, en ce qui concerne la réponse moléculaire, uniquement les patients qui ne provenant pas de Chine, d'Afrique du Sud, d'Inde ou de Russie, les échantillons pour l'évaluation moléculaire ne pouvant pas être exportés de ces pays. Ces analyses ont permis d'inclure comme intervenants les patients présentant une réponse lors de l'examen initial et ayant maintenu cette réponse au-delà de l'examen initial. Période d'observation minimale (temps écoulé entre la première dose du dernier patient et la date de consultation des données) 120 mois. b Inclut les patients (n) qui ont obtenu ou maintenu une réponse. c Inclut les patients (n) ayant reçu au moins 1 dose de bosutinib. d Analyse d'incidence cumulative avec ajustement pour le risque concurrent d'arrêt du traitement sans événement.
• -Pharmakokinetik
• +Pharmacocinétique
• -In gesunden Probanden liegt die absolute Bioverfügbarkeit nach Einnahme einer Einzeldosis von Bosutinib (500 mg) mit Nahrung bei 34%. Bosutinib weist über den Dosisbereich von 200 mg bis 800 mg dosisproportionale Anstiege für die AUC und Cmax auf. Die Einnahme mit einer Mahlzeit erhöhte im Vergleich zur Einnahme im nüchternen Zustand die Cmax von Bosutinib um das 1.8-Fache und die AUC um das 1.7-Fache.
• +Chez les sujets sains, la biodisponibilité absolue du bosutinib après la prise d'une dose unique (500 mg) avec le repas est de 34%. Le bosutinib présente une élévation de l'AUC et de la Cmax proportionnelle à la dose, dans la fourchette posologique située entre 200 mg et 800 mg. Lors de la prise pendant un repas, la Cmax du bosutinib a été multipliée par 1.8 et l'AUC par 1.7 par rapport à une prise à jeun.
• -Nach Verabreichung einer einzelnen intravenösen Dosis Bosutinib (120 mg) an gesunde Teilnehmer betrug das mittlere Verteilungsvolumen 2441 l. Die Proteinbindung beträgt 96%.
• -Metabolismus
• -Bosutinib wird hauptsächlich in der Leber abgebaut. Die wesentlichen zirkulierenden Metaboliten waren oxydechloriniertes (M2) und N-demethyliertes (M5) Bosutinib; Bosutinib-N-oxid (M6) war ein weniger wichtiger zirkulierender Metabolit. Die systemische Exposition von M5 betrug 25% und von M2 19%. Die Aktivit��t der drei Metaboliten im Proliferations-Assay mit Src-transformierten Fibroblasten war vernachlässigbar.
• -Elimination
• -Die mediane Eliminationshalbwertszeit beträgt 33.8 h, die mediane Clearance (Cl/F) 197 l/h. Die Fäzes waren mit 91.3% der Dosis die wesentliche Ausscheidungsroute; 3.29% der Dosis wurde im Urin nachgewiesen. Die Ausscheidung von unverändertem Bosutinib im Urin war 1%.
• -Bosutinib und N-demethyliertes Bosutinib waren die wesentlichen Arzneimittelkomponenten in den Fäzes. In-vitro-Studien an menschlichen Lebermikrosomen wiesen darauf hin, dass es sich beim wesentlich am Metabolismus von Bosutinib beteiligten CYP 450 Isozym um CYP3A4 handelt. Es wurde keine Metabolisierung von Bosutinib durch CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A5 gezeigt. Flavinhaltige Monooxygenase-Enzyme (FMO1, FMO3 und FMO5) sind in der Lage, Bosutinib zu seinem N-oxid Metaboliten zu metabolisieren.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Die Cmax von Bosutinib im Plasma war in den Child-Pugh Klassen A, B und C um das 2.4-, 2- bzw. 1.5-Fache erhöht; die AUC von Bosutinib im Plasma war um das 2.3-, 2- bzw. 1.9-Fache erhöht. Die t½ von Bosutinib war bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion im Vergleich zu gesunden Probanden erhöht.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung war die AUC gegenüber gesunden Probanden um 35%, respektive 60% erhöht.
• -Präklinische Daten
• -Bosutinib wurde in Studien zur pharmakologischen Sicherheit, Toxizität bei wiederholten Dosen, Mutagenität, Reproduktionstoxizität und Phototoxizität untersucht.
• -Sicherheitspharmakologie
• -Bosutinib hatte keine Auswirkungen auf respiratorische Funktionen. In einer Studie zum Zentralnervensystem (ZNS) wiesen mit Bosutinib behandelte Ratten eine verminderte Pupillengrösse und ein beeinträchtigtes Gangbild auf. Für die Pupillengrösse wurde kein «No observed effect level» (NOEL) bestimmt; aber das NOEL für ein beeinträchtigtes Gangbild lag bei etwa 11x der Exposition beim Menschen nach einer klinischen Dosis von 400 mg und 8x der Exposition beim Menschen nach einer klinischen Dosis von 500 mg (basierend auf der ungebundenen Cmax in der jeweiligen Spezies). Die in-vitro-Aktivität von Bosutinib in human ether-a-go-go related gene (hERG)-Assays deutete auf ein Potential zur Verlängerung der kardialen ventrikulären Repolarisation hin (QT-Intervall). In einer oralen Studie von Bosutinib an Hunden führte Bosutinib bei Expositionen bis 3 Mal der Exposition beim Menschen nach der klinischen Dosis von 400 mg und 2 Mal der Exposition beim Menschen nach der klinischen Dosis von 500 mg (basierend auf der ungebundenen Cmax in der jeweiligen Spezies) zu keinen Veränderungen des Blutdrucks, zu keinen abnormalen atrialen oder ventrikulären Arrhythmien und zu keiner Verlängerung der PR-, QRS- oder QT-Intervalle im Elektrokardiogramm (EKG). Ein verzögerter Anstieg der Herzfrequenz wurde beobachtet. In einer intravenösen Studie an Hunden wurde bei Expositionen zwischen etwa 5.8 Mal bis 20 Mal der Exposition beim Menschen nach der klinischen Dosis von 400 mg und 4.2 Mal bis 14.6 Mal der Exposition beim Menschen nach der klinischen Dosis von 500 mg (basierend auf der ungebundenen Cmax in der jeweiligen Spezies) eine vorübergehende Zunahme der Herzfrequenz und eine Abnahme des Blutdrucks sowie eine minimale Verlängerung des QTc-Intervalls (<10 msec) beobachtet. Der Zusammenhang zwischen den beobachteten Wirkungen und der medikamentösen Behandlung war inkonklusiv.
• -Toxizität bei wiederholter Verabreichung
• -Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung, die an Ratten während bis zu 6 Monaten und an Hunden während bis zu 9 Monaten durchgeführt wurden, zeigten, dass der Gastrointestinaltrakt das primäre Zielorgan für die Toxizität von Bosutinib ist. Klinische Zeichen der Toxizität waren unter anderem Veränderungen des Stuhls und gingen mit verminderter Nahrungsaufnahme sowie mit einer Abnahme des Körpergewichts einher, die gelegentlich zum Tod oder zu elektiver Euthanasie führten. Des Weiteren wurden Darmdurchbrüche, Kryptenabszesse, Geschwürblutungen, Ödeme und Erbrechen beobachtet. Vergleiche der Exposition deuteten darauf hin, dass die Expositionen, die in den 6- und 9-monatigen Studien an Ratten und Hunden zu keinen unerwünschten Wirkungen führten, den beim Menschen beobachteten Expositionen nach einer klinischen Dosis von 400 mg oder 500 mg entsprachen (basierend auf einer ungebundenen AUC in der jeweiligen Spezies).
• -Genotoxizität
• -Studien zur Genotoxizität in bakteriellen in-vitro-Systemen sowie in in-vitround in-vivo-Säugetiersystemen mit und ohne metabolische Aktivierung ergaben keinen Hinweis auf ein mutagenes Potential von Bosutinib.
• -Kanzerogenität
• -Bosutinib war bei Ratten und transgenen Mäusen nicht karzinogen. Die zweijährige Karzinogenitätsstudie in Ratten wurde mit Bosutinib-Dosen bis zu 25 mg/kg/Tag bei Männchen und 15 mg/kg/Tag bei Weibchen durchgeführt. Die Exposition bei diesen Dosen war etwa das 1.5-Fache (Männchen) und 3.1-Fache (Weibchen) der Exposition des Menschen bei der 400 mg Dosis und das 1.2-Fache (Männchen) und 2.4-Fache (Weibchen) der Exposition des Menschen bei der 500 mg Dosis. Die 6-monatige Kanzerogenitätsstudie in RasH2 transgenen Mäusen wurde mit Bosutinib-Dosen von bis zu 60 mg/kg durchgeführt. Die Exposition bei dieser Dosis betrug das 11.9-Fache der Exposition des Menschen bei der 400 mg Dosis und das 9.3-Fache der Exposition des Menschen bei der 500 mg Dosis.
• -Reproduktionstoxizität
• -In einer Studie zur Fruchtbarkeit bei Ratten war bei mit Bosutinib behandelten Männchen die Fruchtbarkeit vermindert. Bei Weibchen kam es zu vermehrten Resorptionen des Embryos sowie zu verminderten Implantationen und lebensfähigen Embryos.
• -In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie bei Ratten wurden unter ≥30 mg/kg/Tag weniger Jungtiere geboren. Unter 70 mg/kg/Tag war die Inzidenz für den Verlust des gesamten Wurfs erhöht und die Nachkommen zeigten vermindertes Wachstum nach der Geburt. Die Dosis, bei der keine unerwünschten Entwicklungseffekte beobachtet wurden (10 mg/kg/Tag), führte zu Expositionen in Höhe des 1.3- und 1.0-Fachen der menschlichen Exposition, die sich aus der klinischen Dosis von 400 mg bzw. 500 mg ergab (basierend auf ungebundenem AUC in der jeweiligen Spezies). In einer Studie an laktierenden Ratten kam es zu einer deutlichen Ausscheidung von Bosutinib stammender Radioaktivität in der Milch in hinreichender Menge, um messbare Konzentrationen von Radioaktivit��t im Plasma von säugenden Rattenjungen zu gestatten.
• -In einer Studie zur Entwicklungstoxizität bei Kaninchen kam es unter der für das Muttertier toxischen Dosis von 30 mg/kg/Tag zu fötalen Anomalien (fusionierte Sternebrae, und zwei Föten wiesen diverse viszerale Missbildungen auf) sowie zu einer leichten Abnahme des fötalen Körpergewichts. Die Exposition gegenüber der höchsten bei Kaninchen getesteten Dosis, die zu keinen ungünstigen Auswirkungen auf den Fötus führte (10 mg/kg), entsprach dem 0.9-Fachen der menschlichen Exposition nach der klinischen Dosis von 400 mg und dem 0.7-Fachen der menschlichen Exposition nach der klinischen Dosis von 500 mg Bosutinib (basierend auf der ungebundenen AUC in der jeweiligen Spezies).
• -Phototoxizität
• -Bosutinib absorbiert Licht im UV-A und UV-B Bereich und verteilt sich in der Haut und Uvea pigmentierter Ratten. Bosutinib zeigte jedoch kein Potential für eine Phototoxizität der Haut oder der Augen von pigmentierten Ratten, die in Anwesenheit von UV-Licht Bosutinib gegenüber exponiert wurden; die Expositionen betrugen in Männchen bis zu mindestens 3.0 Mal bis 2.2 Mal der Exposition beim Menschen nach der klinischen Dosis von 400 mg bzw. 500 mg (basierend auf der ungebundenen Cmax in der jeweiligen Spezies).
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilit��ten
• -Für dieses Arzneimittel wurden keine physikalischen oder chemischen Inkompatibilitäten identifiziert.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -In der Originalverpackung, nicht über 25°C und ausser Reichweite von Kindern lagern.
• -Zulassungsnummer
• +Après administration d'une dose unique de bosutinib (120 mg) par voie intraveineuse à des volontaires sains, le volume de distribution moyen était de 2441 l. La liaison aux protéines est de 96%.
• +Métabolisme
• +Le bosutinib est principalement métabolisé au niveau du foie. Les principaux métabolites circulants étaient le bosutinib oxychloré (M2) et le bosutinib N-déméthylé (M5); le bosutinib N-oxyde (M6) était un métabolite circulant mineur. L'exposition systémique au M5 était de 25% et au M2 de 19%. L'activit�� des trois métabolites dans un test de prolifération des fibroblastes transformés par Src était négligeable.
• +Élimination
• +La demi-vie médiane d'élimination est de 33.8 h, la clearance médiane (Cl/F) de 197 l/h. La principale voie d'excrétion était les selles avec 91.3% de la dose; 3.29% de la dose était retrouvée dans l'urine. L'excrétion de bosutinib inchangé dans l'urine était de 1%.
• +Le bosutinib et le bosutinib N-déméthylé étaient les principaux composants du médicament retrouvés dans les selles. Les études in vitro sur les microsomes hépatiques humains ont démontré que le principal isoenzyme CYP 450 intervenant dans le métabolisme du bosutinib était le CYP3A4. Aucun métabolisme du bosutinib par les CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A5 n'a été observé. Les enzymes mono-oxydase contenant de la flavine (FMO1, FMO3 et FMO5) sont en mesure de métaboliser le bosutinib en son métabolite N-oxyde.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +La Cmax du bosutinib dans le plasma a été multipliée par 2.4, 2 et 1.5 fois dans les classes Child-Pugh A, B et C respectivement; l'AUC du bosutinib dans le plasma a été multipliée par 2.3, 2 et 1.9 fois. Le t½ du bosutinib a augmenté chez les patients présentant une insuffisance hépatique, par rapport aux volontaires sains.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Chez les patients présentant un trouble modéré ou sévère de la fonction rénale, l'AUC était augmentée de 35% et 60% respectivement, par rapport aux volontaires sains.
• +Données précliniques
• +Le bosutinib a fait l'objet d'études évaluant la sécurité pharmacologique, la toxicité en administration répétée, la mutagénicité, la toxicité sur la reproduction et la phototoxicité.
• +Pharmacologie de sécurité
• +Le bosutinib n'a eu aucun effet sur les fonctions respiratoires. Dans une étude sur le système nerveux central (SNC), les rats traités par bosutinib ont présenté une contraction réduite des pupilles et une démarche anormale. Pour la taille des pupilles, aucun «No observed effect level» (NOEL) n'a été établi; mais le NOEL établi pour la démarche anormale correspondait à une exposition environ 11 fois supérieure à celle des hommes après une dose clinique de 400 mg et 8 fois supérieure à l'exposition chez l'homme après une dose clinique de 500 mg (sur la base de la Cmax non liée dans chaque espèce). L'activité in vitro du bosutinib au cours de tests human ether-à-go-go related gene (hERG) suggérait un risque d'allongement de la repolarisation ventriculaire (intervalle QT). Dans une étude orale sur le bosutinib chez le chien, le bosutinib n'a entraîné aucune modification de la tension artérielle, aucune arythmie atriale ou ventriculaire anormale ni aucun allongement des intervalles PR, QRS ou QT à l'électrocardiogramme (ECG) à des expositions allant jusqu'à 3 fois l'exposition chez l'homme après la dose clinique de 400 mg et jusqu'à 2 fois l'exposition chez l'homme après la dose clinique de 500 mg (sur la base de la Cmax non liée dans chaque espèce). Une élévation tardive de la fréquence cardiaque a été observée. Dans une étude intraveineuse chez le chien, une élévation transitoire de la fréquence cardiaque et une diminution de la pression artérielle, ainsi qu'un allongement minime de l'intervalle QTc (<10 ms) ont été observés à des expositions d'environ 5.8 fois à 20 fois supérieures à l'exposition chez l'homme après la dose clinique de 400 mg et de 4.2 fois à 14.6 fois supérieures à l'exposition chez l'homme après la dose clinique de 500 mg (sur la base de la Cmax non liée dans chaque espèce). La relation entre les effets observés et le traitement médicamenteux n'a pas pu être établie.
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +Les études de toxicité en administration répétée menées sur des rats pendant une période allant jusqu'à 6 mois et sur des chiens pendant une période allant jusqu'à 9 mois ont révélé que le tractus gastro-intestinal était le principal organe cible pour la toxicité du bosutinib. Les signes cliniques de la toxicité étaient entre autres des modifications des selles et s'accompagnaient d'une diminution de la prise de nourriture ainsi que d'une diminution du poids corporel ayant conduit occasionnellement au décès ou à l'euthanasie élective. Des perforations intestinales, des abcès cryptiques, des ulcères hémorragiques, des œdèmes et des vomissements ont aussi été observés. Une comparaison des expositions a révélé que les expositions ne conduisant à aucun effet indésirable dans les études de 6 à 9 mois chez les rats et les chiens correspondaient aux expositions observées chez l'homme après une dose clinique de 400 mg ou de 500 mg (sur la base d'une AUC non liée dans chaque espèce).
• +Génotoxicité
• +Les études de génotoxicité dans des systèmes bactériens in vitro ainsi que dans des systèmes mammaliens in vitro et in vivo avec et sans activation métabolique n'ont montré aucun indice du potentiel mutagène du bosutinib.
• +Carcinogénicité
• +Le bosutinib ne s'est pas avéré carcinogène chez des rats et des souris transgéniques. L'étude de carcinogénicité de deux ans a été menée chez des rats à des doses de bosutinib allant jusqu'à 25 mg/kg/jour chez les mâles et 15 mg/kg/jour chez les femelles. L'exposition à ces doses correspondait à environ 1.5 fois (mâles) et 3.1 fois (femelles) l'exposition chez l'homme à la dose de 400 mg, et à 1.2 fois (mâles) et 2.4 fois (femelles) l'exposition chez l'homme à la dose de 500 mg. L'étude de carcinogénicité de 6 mois a été menée chez des souris transgéniques RasH2 avec des doses de bosutinib allant jusqu'à 60 mg/kg. L'exposition à cette dose représentait 11.9 fois l'exposition chez l'homme à la dose de 400 mg, et 9.3 fois l'exposition chez l'homme à la dose de 500 mg.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Dans une étude de fertilité chez les rats, la fertilité des mâles traités par le bosutinib était diminuée. Chez les femelles, une augmentation des résorptions de l'embryon ainsi qu'une diminution des implantations et des embryons viables ont été observées.
• +Dans une étude sur le développement pré- et post-natal chez le rat, le nombre de naissances a diminué sous ≥30 mg/kg/jour. Sous 70 mg/kg/jour, l'incidence de la perte de toute la portée était augmentée et la croissance post-natale de la progéniture a été moindre. La dose à laquelle aucun effet indésirable sur le développement n'a été observé (10 mg/kg/jour) a entraîné des expositions correspondant à 1.3 et 1.0 fois l'exposition chez l'homme après une dose clinique de 400 mg et 500 mg respectivement (sur la base de l'AUC non liée dans chaque espèce). Dans une étude chez des rattes allaitantes, une excrétion nette de la radioactivité émanant du bosutinib a été établie en quantité suffisante dans le lait pour permettre la mesure d'une concentration de radioactivit�� plasmatique chez les nouveau-nés allaités.
• +Dans une étude de la toxicité sur le développement chez les lapins, des anomalies fœtales (fusion des sternèbres, et diverses malformations viscérales chez deux fœtus) ainsi qu'une légère diminution du poids corporel fœtal ont été constatées à la dose toxique pour la mère de 30 mg/kg/jour. L'exposition aux doses maximales testées chez le lapin (10 mg/kg) n'entrainant aucun effet indésirable chez le fœtus correspondait à 0.9 fois l'exposition chez l'homme après la dose clinique de 400 mg et à 0.7 fois l'exposition chez l'homme après la dose clinique de 500 mg de bosutinib (sur la base de l'AUC non liée dans chaque espèce).
• +Phototoxicité
• +Le bosutinib absorbe la lumière dans le spectre UV-A et UV-B et se distribue dans la peau et le canal uvéal des rats pigmentés. Le bosutinib n'a toutefois montré aucun potentiel de phototoxicité pour la peau ou les yeux des rats pigmentés ayant été exposés à la lumière UV et au bosutinib; les expositions chez les mâles représentaient jusqu'à au moins 3.0 fois et jusqu'à 2.2 fois l'exposition chez l'homme après la dose clinique de 400 mg et 500 mg, respectivement (sur la base de la Cmax non liée dans chaque espèce).
• +Remarques particulières
• +Incompatibilit��s
• +Aucune incompatibilité physique ou chimique n'a été identifiée pour ce médicament.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Conserver dans l'emballage original, pas au-dessus de 25°C et hors de la portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Bosutinib Sandoz Filmtabletten zu 100 mg: 28. [A]
• -Bosutinib Sandoz Filmtabletten zu 400 mg: 28. [A]
• -Bosutinib Sandoz Filmtabletten zu 500 mg: 28. [A]
• -Zulassungsinhaberin
• -Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.
• -Stand der Information
• -November 2024.
• +Présentation
• +Bosutinib Sandoz comprimés pelliculés à 100 mg: 28. [A]
• +Bosutinib Sandoz comprimés pelliculés à 400 mg: 28. [A]
• +Bosutinib Sandoz comprimés pelliculés à 500 mg: 28. [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz.
• +Mise à jour de l’information
• +Novembre 2024.