• -Le rélugolix n’induisant pas de pic de testostérone, il n’est pas nécessaire de prescrire un antiandrogène comme protection contre les pics lors de l’instauration du traitement.
• -Modification de la posologie lors de l’utilisation avec des inhibiteurs de la Pgp
• -L’administration concomitante d’Orgovyx avec des inhibiteurs oraux de la glycoprotéine-P (P-gp) doit être évitée. Si l’administration concomitante ne peut être évitée, Orgovyx doit être pris en premier et un intervalle d’au moins 6 heures doit être respecté avant la prise de l’autre médicament (voir «Interactions»). Le traitement par Orgovyx peut être interrompu pendant une période allant jusqu’à deux semaines si un traitement de courte durée par un inhibiteur de la Pgp s’avère nécessaire.
• -Modification de la posologie lors de l’utilisation avec des inducteurs de la Pgp qui sont également des inducteurs puissants du CYP3A
• -L’administration concomitante d’Orgovyx avec des médicaments à la fois inducteurs de la Pgp et inducteurs puissants du cytochrome P450 (CYP) 3A doit être évitée. Si l’administration concomitante ne peut être évitée, la dose d’Orgovyx doit être augmentée à 240 mg en une prise par jour. Après l’arrêt du traitement par un médicament à la fois inducteur de la Pgp et inducteur puissant du CYP3A, la dose recommandée de 120 mg d’Orgovyx en une prise par jour doit être reprise (voir «Interactions»).
• +Le rélugolix n’induisant pas de pic de testostérone, il n’est pas nécessaire de prescrire un anti-androgène comme protection contre les pics lors de l’instauration du traitement.
• +Modification de la posologie lors de l’utilisation avec des inhibiteurs de la P-gp
• +L’administration concomitante d’Orgovyx avec des inhibiteurs oraux de la glycoprotéine-P (P-gp) doit être évitée. Si l’administration concomitante ne peut être évitée, Orgovyx doit être pris en premier et un intervalle d’au moins 6 heures doit être respecté avant la prise de l’autre médicament (voir «Interactions»). Le traitement par Orgovyx peut être interrompu pendant une période allant jusqu’à deux semaines si un traitement de courte durée par un inhibiteur de la P-gp s’avère nécessaire.
• +Modification de la posologie lors de l’utilisation avec des inducteurs de la P-gp qui sont également des inducteurs puissants du CYP3A
• +L’administration concomitante d’Orgovyx avec des médicaments à la fois inducteurs de la P-gp et inducteurs puissants du cytochrome P450 (CYP) 3A doit être évitée. Si l’administration concomitante ne peut être évitée, la dose d’Orgovyx doit être augmentée à 240 mg en une prise par jour. Après l’arrêt du traitement par un médicament à la fois inducteur de la P-gp et inducteur puissant du CYP3A, la dose recommandée de 120 mg d’Orgovyx en une prise par jour doit être reprise (voir «Interactions»).
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c’est-àdire qu’il est essentiellement «sans sodium».
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement «sans sodium».
• -Inhibiteurs de la Pgp
• -L’administration concomitante d’Orgovyx avec des inhibiteurs oraux de la Pgp doit être évitée. Le rélugolix est un substrat de la Pgp (voir «Pharmacocinétique»). Lors de l’administration concomitante d’une dose de 120 mg de rélugolix suivant l’administration de doses de 500 mg d’érythromycine en quatre prises par jour pendant huit jours, un inhibiteur de la Pgp qui est également un inhibiteur modéré du CYP3A, l’aire sous la courbe (ASC) de la concentration plasmatique en fonction du temps ainsi que la concentration plasmatique maximale (Cmax) du rélugolix avaient augmenté respectivement de 3,5 fois et 2,9 fois, en raison de l’inhibition de la Pgp intestinale par l’érythromycine, ce qui a entraîné une augmentation de la biodisponibilité orale du rélugolix. L’administration concomitante d’Orgovyx avec d’autres inhibiteurs oraux de la Pgp peut également entraîner une augmentation de l’ASC et de la Cmax du rélugolix et donc augmenter le risque de survenue d’effets indésirables associés à Orgovyx. Les médicaments qui sont des inhibiteurs oraux de la Pgp incluent: certains médicaments antiinfectieux (p. ex. azithromycine, érythromycine, clarithromycine, gentamicine, tétracycline), des antifongiques (kétoconazole, itraconazole), des antihypertenseurs (p. ex. carvédilol, vérapamil), des antiarythmiques (p. ex. amiodarone, dronédarone, propafénone, quinidine), des antiangoreux (p. ex. ranolazine), la ciclosporine, les inhibiteurs de la protéase du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ou du virus de l’hépatite C (VHC) (p. ex. ritonavir, télaprévir).
• -Si l’administration concomitante avec des inhibiteurs oraux de la P-gp en une ou deux prises par jour ne peut être évitée (p. ex. azithromycine), Orgovyx doit être pris en premier, l’inhibiteur de la P-gp devant être pris 6 heures plus tard; une surveillance plus fréquente des patients visant à déceler les effets indésirables devra alors être mise en place. Il est également possible d’interrompre le traitement par Orgovyx pendant une période allant jusqu’à deux semaines pour un traitement de courte durée par un inhibiteur de la P-gp (p. ex. avec certains antibiotiques de la famille des macrolides). Si le traitement par Orgovyx est interrompu pendant plus de sept jours, il sera nécessaire de reprendre l’administration d’Orgovyx à une dose de charge de 360 mg le premier jour et poursuivre à une dose de 120 mg en une prise par jour (voir «Posologie//Mode d'emploi»).
• -Inducteurs de la P-gp qui sont également des inducteurs puissants du CYP3A
• -L’administration concomitante d’Orgovyx avec des inducteurs de la P-gp qui sont également des inducteurs puissants du CYP3A doit être évitée. Lors de l’administration concomitante d’une dose de 40 mg de rélugolix suivant l’administration de doses de 600 mg de rifampicine en une prise par jour pendant 13 jours, un inducteur de la P-gp qui est également un inducteur puissant du CYP3A, l’ASC0-∞ et la Cmax du rélugolix avaient diminué respectivement de 55 % et 23 %, en raison de l’induction de la P-gp intestinale (et du CYP3A) par la rifampicine, ce qui a entraîné une diminution de la biodisponibilité orale du rélugolix. L’administration concomitante d’Orgovyx avec d’autres inducteurs de la P-gp qui sont également des inducteurs puissants du CYP3A peut également entraîner une diminution de l’ASC et de la Cmax du rélugolix et donc réduire les effets thérapeutiques d’Orgovyx. Les médicaments inducteurs de la P-gp qui sont également des inducteurs puissants du CYP3A incluent: l’apalutamide, un inhibiteur du récepteur aux androgènes, certains antiépileptiques (p. ex. carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital), des anti-infectieux (p. ex. rifampicine, rifabutine), le millepertuis (Hypericum perforatum), les inhibiteurs de la protéase du VIH ou du VHC (p. ex. ritonavir) et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (p. ex. éfavirenz).
• -Si l’administration concomitante ne peut être évitée, la dose d’Orgovyx doit être augmentée (voir «Posologie//Mode d'emploi»). Après l’arrêt du traitement par l’inducteur de la P-gp qui est également un inducteur puissant du CYP3A, le traitement par Orgovyx doit être repris à la dose recommandée en une prise par jour.
• -
• +Le Tableau 1 résume les effets des médicaments coadministrés sur l’exposition au rélugolix, tels qu’ils ressortent des essais cliniques et les recommandations posologiques associées.
• +Tableau 1. Effets des médicaments coadministrés sur l’exposition au rélugolix (Cmax, ASC0-inf) d’après les essais cliniques et les recommandations
• +Schéma posologique des médicaments en interaction Schéma posologique du rélugolix Modification de l’ASC0-inf du rélugolix (rapport des moyennes géométriques (%) et de l’intervalle de confiance à 90%) Modification de la Cmax du rélugolix (rapport des moyennes géométriques (%) et de l’intervalle de confiance à 90%) Recommendation
• +Inhibiteurs oraux de la P-gp
• +Érythromycine 500 mg quatre fois par jour, doses multiples 120 mg en dose unique 352.98 (257.67, 483.54) 288.58 (197.92, 420.78) L’utilisation concomitante d’Orgovyx avec l’érythromycine et d’autres inhibiteurs de la P-gp par voie orale n’est pas recommandée. Si l’utilisation concomitante avec des inhibiteurs de la P-gp administrés une ou deux fois par jour par voie orale ne peut être évitée (p. ex. l’azithromycine), prendre Orgovyx en premier, séparer l’administration de l’inhibiteur de la P-gp d’au moins 6 heures et surveiller les patients plus fréquemment pour détecter les effets indésirables. Alternativement, le traitement par Orgovyx peut être interrompu pendant une période allant jusqu’à deux semaines pour un traitement de courte durée par un inhibiteur de la Pgp (p. ex. avec certains antibiotiques de la famille des macrolides). Si le traitement par Orgovyx est interrompu pendant plus de sept jours, il sera nécessaire de reprendre l’administration d’Orgovyx à une dose de charge de 360 mg le premier jour et de poursuivre à une dose de 120 mg une fois par jour (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Azithromycine 500 mg en dose unique 120 mg en dose unique 147.05 (103.65, 208.63) 162.16 (94.87, 277.18)
• +Azithromycine 500 mg en dose unique 6 heures après l’administration du rélugolix 143.14 (97.00, 211.23) 131.05 (71.68, 239.59)
• +Inhibiteurs du CYP3A4 sans inhibition de la P-gp
• +Voriconazole 200 mg deux fois par jour, doses multiples 120 mg en dose unique 111.81 (68.06, 183.71) 81.85 (42.61, 157.24) Aucune modification de la dose n’est recommandée en cas d’administration concomitante de rélugolix et d’inhibiteurs du CYP3A4 sans inhibition de la P-gp ainsi que des principes actifs visant à diminuer l’acidité.
• +Fluconazole 200 mg par jour, doses multiples 40 mg en dose unique 118.85 (106.18, 133.03) 143.95 (113.01, 183.35)
• +Atorvastatine 80 mg par jour, doses multiples 40 mg en dose unique 94.76 (76.57, 117.27) 77.81 (51.34, 117.93)
• +Inducteurs de la Pgp et/ou inducteurs puissants du CYP3A4
• +Rifampicine 600 mg par jour, doses multiples 40 mg en dose unique 45.4 (33.45, 61.59) 77.2 (55.98, 106.46) L’administration concomitante d’Orgovyx avec la rifampicine et d’autres inducteurs puissants du CYP3A4 et/ou d’inducteurs de la Pgp n’est pas recommandée. Si l’administration concomitante ne peut être évitée, la dose d’Orgovyx doit être augmentée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Après l’arrêt du traitement par l’inducteur combiné de la Pgp et l’inducteur puissant du CYP3A, le traitement par Orgovyx doit être repris à la dose recommandée une fois par jour.
• +
• +ASC = aire sous la courbe; Cmax = concentration maximale
• +1 D’autres exemples d’inhibiteurs de la P-gp sont la clarithromycine, la gentamicine, la tétracycline, le kétoconazole, l’itraconazole, le carvédilol, le vérapamil, l’amiodarone, la dronédarone, la propafénone, la quinidine, la ranolazine, la ciclosporine, les inhibiteurs de la protéase du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ou du virus de l’hépatite C (VHC) (p. ex. ritonavir, télaprévir).
• +2 Les médicaments qui sont des inducteurs combinés de la P-gp et des inducteurs puissants du CYP3A4 comprennent l’apalutamide, un inhibiteur du récepteur des androgènes, certains anticonvulsivants (p. ex. carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital), des anti-infectieux (p. ex. rifampicine, rifabutine), le millepertuis (Hypericum perforatum), les inhibiteurs de la protéase du VIH ou du VHC (p. ex. ritonavir) et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (p. ex. éfavirenz).
• -Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique du rélugolix n’a été observée lors de l’administration concomitante du rélugolix avec le voriconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A; à des doses de 400 mg en deux prises par jour le premier jour suivies de doses de 200 mg en deux prises par jour pendant 8 jours), l’atorvastatine (à des doses de 80 mg en une prise par jour pendant 10 jours) ou des médicaments visant à diminuer l’acidité. Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique après administration d’une dose unique de 5 mg de midazolam (un substrat sensible du CYP3A) ou d’une dose unique de 10 mg de rosuvastatine (un substrat de la protéine de résistance du cancer du sein [BCRP]) n’a été observée lors de leur administration concomitante avec le rélugolix. D’après les données limitées (n = 20) obtenues chez des hommes ayant reçu de façon concomitante une dose de 120 mg de rélugolix et des doses allant de 80 à 160 mg d’enzalutamide (un inhibiteur de la voie de signalisation des récepteurs aux androgènes qui est un inducteur puissant du CYP3A et un inhibiteur de la P-gp) pendant une durée allant jusqu’à 266 jours dans l’étude de phase III, les concentrations plasmatiques résiduelles du rélugolix et les taux sériques de testostérone n’ont pas été modifiés d’une manière cliniquement significative lors de l’ajout de l’enzalutamide au rélugolix utilisé en monothérapie. Par conséquent, la même dose de rélugolix peut être maintenue lors de l’association à ces traitements.
• -Compte tenu de la possible prolongation de l’intervalle QT lors du traitement par suppression androgénique, l’utilisation concomitante d’Orgovyx avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT ou capables d’induire des torsades de pointes comme les antiarythmiques de classe IA (p. ex. quinidine, dysopyramide) ou de classe III (p. ex. amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), la méthadone, la moxifloxacine, les antipsychotiques, etc. doit être évaluée avec précaution (voir «Mises en garde et précautions»).
• +D’après les données limitées (n = 20) obtenues chez des hommes ayant reçu de façon concomitante une dose de 120 mg de rélugolix et des doses allant de 80 à 160 mg d’enzalutamide (un inhibiteur de la voie de signalisation des récepteurs aux androgènes qui est un inducteur puissant du CYP3A et un inhibiteur de la Pgp) pendant une durée allant jusqu’à 266 jours dans l’étude de phase III, les concentrations plasmatiques résiduelles du rélugolix et les taux sériques de testostérone n’ont pas été modifiés d’une manière cliniquement significative lors de l’adjonction de l’enzalutamide au rélugolix utilisé en monothérapie. Par conséquent, la même dose de rélugolix peut être maintenue lors de l’association à ces traitements.
• +Compte tenu de la possible prolongation de l’intervalle QT lors du traitement par suppression androgénique, l’utilisation concomitante d’Orgovyx avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT ou capables d’induire des torsades de pointes comme les antiarythmiques de classe IA (p. ex. quinidine, dysopyramide) ou de classe III (p. ex. amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), la méthadone, la moxifloxacine, les antipsychotiques etc. doit être évaluée avec précaution (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Le rélugolix est un inducteur faible du métabolisme médié par le CYP3A. Lors de l’administration concomitante d’une dose unique de 5 mg de midazolam, un substrat sensible du CYP3A, après l’administration de doses de 120 mg d’Orgovyx en une prise par jour jusqu’à l’état d’équilibre, l’ASC0-∞ et la Cmax du midazolam avaient diminué respectivement de 22 % et 14 %, ce qui n’est pas considéré comme cliniquement significatif. Il ne devrait pas y avoir d’effets cliniquement significatifs sur les autres substrats du CYP3A4; cependant, en cas de diminution des effets thérapeutiques, il est possible d’augmenter la dose des médicaments (p. ex. statines) pour obtenir les effets thérapeutiques souhaités.
• -Le rélugolix est un inhibiteur de la BCRP in vitro. Lors de l’administration concomitante d’une dose unique de 10 mg de rosuvastatine, un subtrat de la BCRP et de l’OATP1B1, après l’administration de doses de 120 mg de rélugolix en une prise par jour jusqu’à l’état d’équilibre, l’ASC0-∞ et la Cmax de la rosuvastatine avaient diminué respectivement de 27 % et 34 %. La diminution de l’exposition à la rosuvastatine n’est pas considérée comme cliniquement significative; cependant, il est possible d’augmenter la dose de la rosuvastatine pour obtenir les effets thérapeutiques souhaités. L’effet du rélugolix sur les autres substrats de la BCRP n’a pas été évalué et la pertinence pour les autres substrats de la BCRP n’est pas connue.
• -Le rélugolix est un inhibiteur de la P-gp in vitro; il existe donc un risque d’inhibition cliniquement significative de la P-gp avec une dose de 120 mg de rélugolix. Cependant, le pouvoir inhibiteur in vitro est inférieur à celui observé pour la BCRP; par conséquent, il ne devrait y avoir aucune interaction cliniquement significative avec les substrats de la P-gp. Aucune étude clinique portant sur les interactions médicamenteuses n’a été réalisée avec un substrat de la P-gp.
• +Les effets du rélugolix sur l’exposition aux médicaments co-administrés, tels qu’ils ressortent des essais cliniques et les recommandations posologiques correspondantes sont résumés dans le Tableau 2.
• +Tableau 2. Effets du rélugolix sur l’exposition (Cmax, ASC0-inf) à des médicaments administrés de manière concomitante, tels qu’ils ressortent des études cliniques et recommandations
• +Schéma posologique des médicaments en interaction Schéma posologique du rélugolix Modification de l’ASC0-inf (rapport des moyennes géométriques (%) et de l’intervalle de confiance à 90%) Modification de la Cmax (rapport des moyennes géométriques (%) et de lIintervalle de confiance à 90%) Recommendation
• +Midazolam 5 mg en dose unique (substrat sensible du CYP3A) 120 mg une fois par jour jusqu’à l’état d’équilibre 77.96 (71.25, 85.30) 85.76 (72.09, 102.04) Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire. Toutefois, si une diminution de l’effet thérapeutique se produit, des médicaments (p. ex. des statines) peuvent être titrés afin d’obtenir l’effet thérapeutique souhaité.
• +Rosuvastatine 10 mg en dose unique (substrat de la BCRP et de l’OATP1B1) 120 mg une fois par jour jusqu’à l’état d’équilibre 72.94 (62.76, 84.77) 66.45 (58.45, 75.54) Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire. La rosuvastatine peut toutefois être titrée afin d’obtenir l’effet thérapeutique souhaité. L’effet du rélugolix sur les autres substrats de la BCRP n’a pas été évalué et la pertinence pour les autres substrats de la BCRP n’est pas connue.
• +Dabigatran étéxilate 150 mg en dose unique (substrat de la P-gp) 120 mg en dose unique 117.27 (91.49, 150.32) 118.52 (89.98, 156.11) Il convient d’être prudent avec les substrats de la Pgp à index thérapeutique étroit et de consulter l’information professionnelle correspondante. Étant donné que la dose de charge de 360 mg de rélugolix n’a pas été testée, il est conseillé de séparer la dose de charge de rélugolix de l’administration d’autres substrats de la P-gp.
• +
• +ASC = aire sous la courbe; Cmax = concentration maximale
• -Le rélugolix n’est pas un inhibiteur des transporteurs OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K ou BSEP aux concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes.
• +Le rélugolix n’est pas un inhibiteur des transporteurs OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K ou BSEP aux concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes.
• -Orgovyx n’est pas indiqué chez les femmes. Les études non cliniques rapportent une excrétion de rélugolix dans le lait de rates allaitantes. Aucune donnée n’est disponible sur l’excrétion de rélugolix ou de ses métabolites dans le lait maternel ni sur leurs effets chez les nourrissons allaités. Un risque pour les nouveaunés/nourrissons allaités ne peut être exclu.
• +Orgovyx n’est pas indiqué chez les femmes. Les études non cliniques rapportent une excrétion de rélugolix dans le lait de rates allaitantes. Aucune donnée n’est disponible sur l’excrétion de rélugolix ou de ses métabolites dans le lait maternel ni sur leurs effets chez les nourrissons allaités. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons allaités ne peut être exclu.
• -Les effets indésirables répertoriés ci-dessous sont classés en fonction de leur fréquence et de la classe de systèmes d’organes. Au sein de chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante. Les fréquences sont définies selon les conventions suivantes: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), occasionnels (≥ 1/1 000, < 1/100), rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rares (< 1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.
• +Les effets indésirables répertoriés ci-dessous sont classés en fonction de leur fréquence et de la classe de systèmes d’organes. Au sein de chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante. Les fréquences sont définies selon les conventions suivantes: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), occasionnels (≥ 1/1000, < 1/100), rares (≥ 1/10 000, < 1/1000), très rares (< 1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.
• -Le critère principal d’efficacité était le taux de castration médicale définie comme l’obtention et le maintien d’une diminution de la testostéronémie à des taux de castration (< 50 ng/dL) au jour 29 et jusqu’à la semaine 48 de traitement; la non-infériorité du rélugolix par rapport à la leuproréline a également été évaluée (voir le tableau 1). Les autres critères secondaires principaux incluaient les taux de castration aux jours 4 et 15, les taux de castration avec une testostéronémie < 20 ng/dL au jour 15 et le taux de diminution du PSA au jour 15 (voir le tableau 2).
• +Le critère principal d’efficacité était le taux de castration médicale définie comme l’obtention et le maintien d’une diminution de la testostéronémie à des taux de castration (< 50 ng/dL) au jour 29 et jusqu’à la semaine 48 de traitement; la non-infériorité du rélugolix par rapport à la leuproréline a également été évaluée (voir le tableau 3). Les autres critères secondaires principaux incluaient les taux de castration aux jours 4 et 15, les taux de castration avec une testostéronémie < 20 ng/dL au jour 15 et le taux de diminution du PSA au jour 15 (voir le tableau 4).
• -Les résultats du critère principal d’efficacité d’Orgovyx comparé à la leuproréline pour l’obtention et le maintien de la testostéronémie à des taux de castration (testostéronémie < 50 ng/dL) sont présentés dans le tableau 1.
• -Tableau 1. Taux de castration médicale (testostéronémie < 50 ng/dL) du jour 1 de la semaine 5 (jour 29) au jour 1 de la semaine 49 (jour 337) dans l’étude HERO
• +Les résultats du critère principal d’efficacité d’Orgovyx comparé à la leuproréline pour l’obtention et le maintien de la testostéronémie à des taux de castration (testostéronémie < 50 ng/dL) sont présentés dans le tableau 3.
• +Tableau 3. Taux de castration médicale (testostéronémie < 50 ng/dL) du jour 1 de la semaine 5 (jour 29) au jour 1 de la semaine 49 (jour 337) dans l’étude HERO
• -Le tableau 2 présente une synthèse des résultats des principaux critères secondaires.
• -Tableau 2. Synthèse des principaux critères secondaires
• +Le tableau 4 présente une synthèse des résultats des principaux critères secondaires.
• +Tableau 4. Synthèse des principaux critères secondaires
• -Mai 2024
• +Juillet 2024