• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Relugolix.
• -Hilfsstoffe
• -Mannitol (E421), Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) entsprechend 0,42 – 0,63 mg Natrium, Hydroxypropylcellulose (E463), Magnesiumstearat (E470b), Hypromellose (E464), Titandioxid (E171), rotes Eisen(III)-oxid (E172), Carnaubawachs (E903).
• +Composition
• +Principes actifs
• +Rélugolix.
• +Excipients
• +Mannitol (E421), Carboxyméthylamidon sodique (type A) correspondant à 0,42 – 0,63 mg de sodium, Hydroxypropylcellulose (E463), Stéarate de magnésium (E470b), Hypromellose, (E464), Dioxyde de titane (E171), Oxyde de fer rouge (E172), Cire de carnauba (E903).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Orgovyx ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem hormonsensitivem Prostatakarzinom.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung mit Orgovyx ist von einem in der medizinischen Behandlung von Prostatakarzinom erfahrenen Facharzt einzuleiten und zu überwachen.
• -Dosierung
• -Die Behandlung mit Orgovyx sollte mit einer Aufsättigungsdosis von 360 mg (drei Tabletten) am ersten Tag eingeleitet werden, gefolgt von einer Dosis von 120 mg (eine Tablette), die einmal täglich etwa zur gleichen Zeit eingenommen wird.
• -Da Relugolix keinen Testosteronanstieg induziert, ist die zusätzliche Gabe eines Anti-Androgens zu Beginn der Therapie zum Schutz vor Testosteronanstieg nicht erforderlich.
• -Dosisanpassung bei Anwendung mit Pgp-Inhibitoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von Orgovyx mit oralen P-Glykoprotein (Pgp)-Inhibitoren ist zu vermeiden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung unvermeidlich ist, sollte Orgovyx zuerst eingenommen werden und die Einnahme mindestens 6 Stunden auseinander erfolgen (siehe «Interaktionen»). Die Behandlung mit Orgovyx darf für bis zu 2 Wochen unterbrochen werden, wenn eine Kurzzeitbehandlung mit einem Pgp-Inhibitor erforderlich ist.
• -Dosisanpassung bei Anwendung mit kombinierten Pgp- und starken CYP3A-Induktoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von Orgovyx mit kombinierten Pgp- und starken Cytochrom P450 (CYP)3A-Induktoren ist zu vermeiden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung unvermeidlich ist, ist die Dosis von Orgovyx auf 240 mg einmal täglich zu erhöhen. Nach Absetzen des kombinierten Pgp- und starken CYP3A-Induktors ist die Anwendung der empfohlenen Dosis von 120 mg Orgovyx einmal täglich weiterzuführen (siehe «Interaktionen»).
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Vorsicht ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung geboten («Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten
• -Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Orgovyx ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen.
• -Ausgelassene Dosen
• -Wird eine Dosis ausgelassen, muss Orgovyx eingenommen werden, sobald der Patient daran denkt. Wenn die Einnahme von Orgovyx um mehr als 12 Stunden versäumt wird, darf die versäumte Dosis nicht nachgeholt werden und die reguläre Einnahme ist am nächsten Tag fortzusetzen.
• -Wenn die Behandlung mit Orgovyx für mehr als 7 Tage unterbrochen wird, ist Orgovyx mit einer Aufsättigungsdosis von 360 mg am ersten Tag erneut einzuleiten, gefolgt von einer Dosis von 120 mg einmal täglich.
• -Art der Anwendung
• -Zum Einnehmen.
• -Orgovyx kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»). Die Tabletten sollten nach Bedarf mit etwas Flüssigkeit eingenommen und als Ganzes geschluckt werden.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Auswirkung hinsichtlich einer Verlängerung des QT/QTc-Intervalls
• -Eine Androgendeprivationstherapie kann das QT-Intervall verlängern.
• -Bei Patienten mit einer Vorgeschichte von oder Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung und bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die das QT-Intervall verlängern können (siehe «Interaktionen»), ist von den Ärzten vor der Einleitung der Behandlung mit Orgovyx das Nutzen-Risiko-Verhältnis einschliesslich des Potenzials für Torsade de Pointes zu bewerten.
• -Eine eingehende QT/QTc-Studie zeigte, dass keine intrinsische Auswirkung von Relugolix hinsichtlich einer Verlängerung des QTc-Intervalls besteht (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Herz-Kreislauf-Erkrankung
• -Ãœber Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Myokardinfarkt und Schlaganfall wurde in der medizinischen Fachliteratur bei Patienten unter Androgendeprivationstherapie berichtet. Daher sind sämtliche kardiovaskulären Risikofaktoren zu berücksichtigen.
• -Veränderungen der Knochendichte
• -Die langfristige Suppression von Testosteron bei Männern, die sich einer Orchiektomie unterzogen haben oder die mit einem GnRH-Rezeptor-Agonisten oder GnRH-Antagonisten behandelt wurden, geht mit einer verminderten Knochendichte einher. Eine verringerte Knochendichte führt bei Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren möglicherweise zu Osteoporose und einem erhöhten Risiko für Knochenbrüche.
• -Leberfunktionsstörung
• -Patienten mit bekannten oder vermuteten Leberfunktionsstörungen wurden nicht in klinische Langzeitstudien zu Relugolix eingeschlossen. Leichte, vorübergehende Erhöhungen der Alanin-Aminotransferase (ALT) und der Aspartat-Aminotransferase (AST) wurden zwar beobachtet, gingen jedoch nicht mit einem Anstieg des Bilirubins oder mit klinischen Symptomen einher (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Während der Behandlung wird eine Ãœberwachung der Leberfunktion bei Patienten mit bekannten oder vermuteten Leberfunktionsstörungen empfohlen. Die Pharmakokinetik von Relugolix bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen wurde nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Schwere Nierenfunktionsstörung
• -Die Exposition gegenüber Relugolix ist bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion möglicherweise um das bis zu 2-Fache erhöht (siehe «Pharmakokinetik»). Da keine niedrigere Dosis von Relugolix zur Verfügung steht, ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung bei der Anwendung einer einmal täglichen Dosis von 120 mg Relugolix Vorsicht geboten. In welcher Menge Relugolix durch eine Hämodialyse entfernt wird, ist nicht bekannt.
• -Ãœberwachung des prostataspezifischen Antigens (PSA)
• -Die Wirkung von Orgovyx sollte anhand klinischer Parameter und der Spiegel des prostataspezifischen Antigens (PSA) im Serum überwacht werden.
• -Embryofetale Toxizität
• -Orgovyx kann den Fötus schädigen. Empfehlen Sie Männern mit weiblichen Partnern im fortpflanzungsfähigen Alter, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Natrium
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d. h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Möglicher Einfluss von anderen Arzneimitteln auf die Exposition von Relugolix
• -Pgp-Inhibitoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von Orgovyx und oralen Pgp-Inhibitoren ist zu vermeiden. Relugolix ist ein Pgp-Substrat (siehe «Pharmakokinetik»). Bei gleichzeitiger Anwendung einer Dosis von 120 mg Relugolix nach Anwendung von 500-mg-Dosen Erythromycin viermal täglich über 8 Tage, einem Pgp- und moderaten CYP3A-Inhibitor, waren die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und die maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Relugolix aufgrund der Hemmung des intestinalen Pgp durch Erythromycin um das 3,5-Fache bzw. 2,9-Fache erhöht, wodurch sich die orale Bioverfügbarkeit von Relugolix erhöhte. Die gleichzeitige Anwendung von Orgovyx mit anderen oralen Pgp-Inhibitoren kann ebenfalls die AUC und Cmax von Relugolix erhöhen, wodurch das Risiko für Nebenwirkungen in Verbindung mit Orgovyx steigt. Zu den Arzneimitteln, die orale Pgp-Inhibitoren sind, gehören bestimmte Antiinfektiva (z. B. Azithromycin, Erythromycin, Clarithromycin, Gentamicin, Tetracyclin), Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol), Antihypertensiva (z. B. Carvedilol, Verapamil), Antiarrhythmika (z. B. Amiodaron, Dronedaron, Propafenon, Chinidin), Arzneimittel gegen Angina pectoris (z. B. Ranolazin), Ciclosporin, Proteaseinhibitoren des humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder des Hepatitis-C-Virus (HCV) (z. B. Ritonavir, Telaprevir).
• -Wenn eine gleichzeitige Anwendung mit ein- oder zweimal täglich oral einzunehmenden Pgp-Inhibitoren (z. B. Azithromycin) unvermeidlich ist, ist Orgovyx zuerst einzunehmen, der Pgp-Inhibitor 6 Stunden danach, und die Patienten sollten häufiger auf Nebenwirkungen überwacht werden. Alternativ kann die Behandlung mit Orgovyx für bis zu 2 Wochen unterbrochen werden, wenn eine Kurzzeitbehandlung mit einem Pgp-Inhibitor (z. B. für bestimmte Makrolid-Antibiotika) erforderlich ist. Wenn die Behandlung mit Orgovyx für mehr als 7 Tage unterbrochen wird, ist Orgovyx mit einer Aufsättigungsdosis von 360 mg am ersten Tag erneut einzuleiten, gefolgt von einer Dosis von 120 mg einmal täglich (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Kombinierte Pgp- und starke CYP3A-Induktoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von Orgovyx mit kombinierten Pgp- und starken CYP3A-Induktoren ist zu vermeiden. Bei gleichzeitiger Anwendung einer 40-mg-Dosis Relugolix nach der einmal täglichen Anwendung von 600-mg-Dosen Rifampicin über 13 Tage, einem Pgp- und starken CYP3A-Induktor, waren die AUC0-∞ und die Cmax von Relugolix um 55 % bzw. 23 % vermindert. Dies ist auf die Induktion von intestinalem Pgp (und CYP3A) durch Rifampicin zurückzuführen, die zu einer Abnahme der oralen Bioverfügbarkeit von Relugolix führte. Die gleichzeitige Anwendung von Orgovyx mit anderen kombinierten Pgp- und starken CYP3A-Induktoren verringert möglicherweise ebenfalls die AUC und Cmax von Relugolix und kann daher die therapeutische Wirkung von Orgovyx vermindern. Zu den Arzneimitteln, die kombinierte Pgp- und starke CYP3A4-Induktoren sind, gehören der Androgenrezeptor-Inhibitor Apalutamid, bestimmte Antikonvulsiva (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital), Antiinfektiva (z. B. Rifampicin, Rifabutin), Johanniskraut (Hypericum perforatum), HIV- oder HCV-Proteaseinhibitoren (z. B. Ritonavir) und nicht nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (z. B. Efavirenz).
• -Ist die gleichzeitige Anwendung nicht zu vermeiden, ist die Orgovyx-Dosis zu erhöhen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Nach Absetzen des kombinierten Pgp- und starken CYP3A-Induktors ist die empfohlene Dosis Orgovyx einmal täglich weiterzuführen.
• -Sonstige Arzneimittel
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Relugolix mit Voriconazol (starker CYP3A-Inhibitor; 400-mg-Dosen zweimal täglich am ersten Tag, gefolgt von 200-mg-Dosen zweimal täglich über 8 Tage), Atorvastatin (80-mg-Dosen einmal täglich über 10 Tage) oder säurereduzierenden Wirkstoffen wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Relugolix festgestellt. Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik einer 5-mg-Einzeldosis Midazolam (sensitives CYP3A-Substrat) oder einer 10-mg-Einzeldosis Rosuvastatin (Breast Cancer Resistance Protein [BCRP]-Substrat) bei gleichzeitiger Anwendung mit Relugolix festgestellt. Auf Grundlage begrenzter Daten (n = 20) bei Männern, die in der Phase-III-Studie gleichzeitig eine 120-mg-Dosis Relugolix und 80- bis 160-mg-Dosen Enzalutamid (ein Hemmer des Androgenrezeptor-Signalwegs, der ein starker CYP3A-Induktor und Pgp-Inhibitor ist) für bis zu 266 Tage erhielten, änderten sich die Plasma-Talspiegel von Relugolix und die Testosteronkonzentrationen im Serum nicht in einem klinisch signifikanten Ausmass, wenn Enzalutamid zur Relugolix-Monotherapie hinzugefügt wurde. Daher kann während der Kombinationsbehandlung die gleiche Dosis von Relugolix beibehalten werden.
• -Da eine Androgendeprivationstherapie das QT-Intervall verlängern kann, ist die gleichzeitige Anwendung von Orgovyx mit Arzneimitteln, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern oder Torsade de Pointes auslösen können, wie Arzneimittel der Klasse IA (z. B. Chinidin, Disopyramid) oder der Klasse III (z. B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), Antiarrhythmika, Methadon, Moxifloxacin, Antipsychotika usw. sorgfältig zu prüfen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Möglicher Einfluss von Relugolix auf die Exposition von anderen Arzneimitteln
• -Relugolix ist ein schwacher Induktor der CYP3A-vermittelten Metabolisierung. Bei gleichzeitiger Anwendung einer Einzeldosis von 5 mg Midazolam, einem sensitiven CYP3A-Substrat, nach einmal täglicher Gabe von 120 mg Orgovyx bis zum Erreichen des Steady State waren die AUC0-∞ und die Cmax von Midazolam um 22 % bzw. 14 % verringert. Dies wird nicht als klinisch bedeutsam betrachtet. Klinisch bedeutsame Auswirkungen auf andere CYP3A4-Substrate sind nicht zu erwarten; sollte jedoch eine Abnahme der therapeutischen Wirkung auftreten, können Arzneimittel (z. B. Statine) titriert werden, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erzielen.
• -Relugolix ist in vitro ein Inhibitor von BCRP. Bei gleichzeitiger Gabe einer Einzeldosis von 10 mg Rosuvastatin, einem BCRP- und OATP1B1-Substrat, nach einmal täglicher Anwendung von 120 mg Relugolix bis zum Erreichen des Steady State waren die AUC0-∞ und Cmax von Rosuvastatin um 27 % bzw. 34 % verringert. Die Abnahme der Rosuvastatin-Exposition wird nicht als klinisch bedeutsam erachtet; Rosuvastatin kann jedoch titriert werden, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erzielen. Die Wirkung von Relugolix auf andere BCRP-Substrate wurde nicht untersucht, und die Bedeutung für andere BCRP-Substrate ist unbekannt.
• -Relugolix ist in vitro ein Inhibitor von Pgp, womit das Potenzial für eine klinisch relevante Hemmung von Pgp unter einer Relugolix-Dosis von 120 mg gegeben ist. Allerdings ist die in vitro-Hemmwirkung geringer als die für BCRP festgestellte, sodass eine klinisch bedeutsame Wechselwirkung mit Pgp-Substraten nicht zu erwarten ist. Es wurden keine Studien zur Erfassung von klinischen Arzneimittelwechselwirkungen mit einem Pgp-Substrat durchgeführt.
• -In-vitro-Studien
• -Cytochrom P450 (CYP)-Enzyme
• -Relugolix ist in klinisch relevanten Plasmakonzentrationen weder ein Inhibitor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4, noch ein Induktor von CYP1A2 oder CYP2B6.
• -Transportersysteme
• -Relugolix ist in klinisch relevanten Plasmakonzentrationen kein Inhibitor von OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K oder BSEP.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Dieses Arzneimittel ist nicht für Frauen im gebärfähigen Alter angezeigt. Es darf nicht bei Frauen angewendet werden, die schwanger sind oder sein könnten oder die stillen.
• -Empfängnisverhütung
• -Es ist nicht bekannt, ob Relugolix oder seine Metaboliten im Sperma enthalten sind. Ausgehend von tierexperimentellen Befunden und dem Wirkmechanismus ist während der Behandlung und bis zu 2 Wochen nach der letzten Orgovyx-Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode erforderlich, wenn ein Patient mit einer Frau im gebärfähigen Alter Geschlechtsverkehr hat.
• -Schwangerschaft
• -Orgovyx ist bei Frauen nicht indiziert. Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Relugolix bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass die Exposition gegenüber Relugolix in der Frühphase der Schwangerschaft das Risiko für einen frühzeitigen Verlust der Schwangerschaft erhöht (siehe «Präklinische Daten»). Auf Grundlage der pharmakologischen Effekte können unerwünschte Wirkungen auf die Schwangerschaft nicht ausgeschlossen werden.
• -Stillzeit
• -Orgovyx ist bei Frauen nicht indiziert. Ergebnisse präklinischer Studien weisen darauf hin, dass Relugolix in die Milch laktierender Ratten übergeht. Es liegen keine Daten zum Vorliegen von Relugolix oder seiner Metaboliten in der Muttermilch oder seinen Auswirkungen auf den gestillten Säugling vor. Auswirkungen auf das gestillte Neugeborene/Kind können nicht ausgeschlossen werden.
• -Fertilität
• -Ausgehend von tierexperimentellen Befunden und dem Wirkmechanismus kann Orgovyx die Fertilität bei Männern im fortpflanzungsfähigen Alter beeinträchtigen (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Ermüdung und Schwindelgefühl sind sehr häufige (Ermüdung) und häufige (Schwindel) Nebenwirkungen von Orgovyx, die die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen möglicherweise beeinträchtigen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen während der Therapie mit Relugolix sind physiologische Auswirkungen einer Testosteronsuppression, einschließlich Hitzewallungen (54 %), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (28 %) und Ermüdung (26 %). Weitere sehr häufige Nebenwirkungen sind Diarrhoe und Obstipation (jeweils 12 %).
• -Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten bei 12 % der Patienten auf, die Orgovyx erhielten. Zu den schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen bei ≥ 0,4 % der Patienten gehörten Myokardinfarkt [Myokardinfarkt und akuter Myokardinfarkt] (1,0 %), akute Nierenschädigung (0,4 %) und Arrhythmie [Vorhofflimmern oder atrioventrikulärer Block] (0,4 %).
• -Die im folgenden Abschnitt dargestellten unerwünschten Arzneimittelwirkungen basieren auf den Sicherheitsdaten von 897 Patienten mit Prostatakrebs, die in abgeschlossenen Studien mit Relugolix 120 mg behandelt wurden.
• -Die nachfolgend aufgelisteten Nebenwirkungen sind nach Häufigkeit und Systemorganklasse klassifiziert. Die Nebenwirkungen sind innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen nach absteigendem Schweregrad dargestellt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10‘000, < 1/1000), sehr selten (<1/10‘000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen sind Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad dargestellt.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Häufig: Anämie.
• -Endokrine Erkrankungen
• -Häufig: Gynäkomastie.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Gewicht erhöht, Glucose erhöht a, Triglyzerid erhöht a, Cholesterin im Blut erhöht b.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Schlaflosigkeit, Depression.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Schwindelgefühl, Kopfschmerzen.
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Myokardinfarkt c.
• -Häufigkeit unbekannt: QT verlängert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen».)
• -Gefässerkrankungen
• -Sehr häufig: Hitzewallung (54%).
• -Häufig: Hypertonie.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Diarrhoe d (12%), Obstipation (12%).
• -Häufig: Ãœbelkeit.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Gelegentlich: Aspartat-Aminotransferase erhöht, Alanin-Aminotransferase erhöht a.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Hyperhidrosis, Ausschlag.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig: Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems e (28%).
• -Gelegentlich: Osteoporose/Osteopenie.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Häufig: Libido vermindert f.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Ermüdung g (26%).
• -a Erhöhungen Grad 3/4, die durch die Ãœberwachung mittels klinischer Laboruntersuchungen festgestellt wurden
• -b Es wurden keine Cholesterinerhöhungen > Grad 2 gemeldet
• -c Umfasst Myokardinfarkt und akuter Myokardinfarkt
• -d Umfasst Diarrhoe und Kolitis
• -e Umfasst Arthralgie, Rückenschmerzen, Schmerzen in den Gliedmassen, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Myalgie, Knochenschmerzen, Nackenschmerzen, Arthritis, muskuloskelettale Steifigkeit, Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs, Wirbelsäulenschmerz und muskuloskelettale Beschwerden
• -f Umfasst verringerte Libido und Verlust der Libido
• -g Umfasst Ermüdung und Asthenie
• -Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Für eine Ãœberdosierung mit Orgovyx ist kein spezifisches Antidot bekannt. Im Falle einer Ãœberdosierung ist Orgovyx abzusetzen und es sind allgemeine supportive Massnahmen einzuleiten, bis die klinische Toxizität abnimmt oder abklingt, wobei die terminale Halbwertszeit von 60,8 Stunden zu berücksichtigen ist. Nebenwirkungen im Falle einer Ãœberdosierung wurden bisher nicht beobachtet; es ist zu erwarten, dass derartige Reaktionen den unter «Unerwünschte Wirkungen» aufgeführten Nebenwirkungen ähneln würden. Es ist nicht bekannt, ob Relugolix durch Hämodialyse aus dem Körper entfernt wird.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Indications/Possibilités d'emploi
• +Orgovyx est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d’un cancer de la prostate avancé hormonodépendant.
• +Posologie/Mode d'emploi
• +Le traitement par Orgovyx doit être instauré et supervisé par un médecin spécialiste expérimenté dans le traitement médical du cancer de la prostate.
• +Posologie
• +Le traitement par Orgovyx doit être instauré à une dose de charge de 360 mg (trois comprimés) le premier jour et poursuivi à une dose de 120 mg (un comprimé) en une prise par jour à peu près à la même heure chaque jour.
• +Le rélugolix n’induisant pas de pic de testostérone, il n’est pas nécessaire de prescrire un antiandrogène comme protection contre les pics lors de l’instauration du traitement.
• +Modification de la posologie lors de l’utilisation avec des inhibiteurs de la Pgp
• +L’administration concomitante d’Orgovyx avec des inhibiteurs oraux de la glycoprotéine-P (P-gp) doit être évitée. Si l’administration concomitante ne peut être évitée, Orgovyx doit être pris en premier et un intervalle d’au moins 6 heures doit être respecté avant la prise de l’autre médicament (voir «Interactions»). Le traitement par Orgovyx peut être interrompu pendant une période allant jusqu’à deux semaines si un traitement de courte durée par un inhibiteur de la Pgp s’avère nécessaire.
• +Modification de la posologie lors de l’utilisation avec des inducteurs de la Pgp qui sont également des inducteurs puissants du CYP3A
• +L’administration concomitante d’Orgovyx avec des médicaments à la fois inducteurs de la Pgp et inducteurs puissants du cytochrome P450 (CYP) 3A doit être évitée. Si l’administration concomitante ne peut être évitée, la dose d’Orgovyx doit être augmentée à 240 mg en une prise par jour. Après l’arrêt du traitement par un médicament à la fois inducteur de la Pgp et inducteur puissant du CYP3A, la dose recommandée de 120 mg d’Orgovyx en une prise par jour doit être reprise (voir «Interactions»).
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. La prudence s’impose chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les sujets âgés (voir «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +L'utilisation d'Orgovyx dans la population pédiatrique n'est pas autorisée.
• +Oubli de comprimés
• +En cas d’oubli d’un comprimé, Orgovyx doit être pris dès que le patient s’en rend compte. Si l’oubli de comprimés remonte à plus de 12 heures, le comprimé oublié ne doit pas être pris et le traitement doit être repris le lendemain à l’heure habituelle.
• +Si le traitement par Orgovyx est interrompu pendant plus de sept jours, il sera nécessaire de reprendre l’administration d’Orgovyx à une dose de charge de 360 mg le premier jour et poursuivre à une dose de 120 mg en une prise par jour.
• +Mode d’administration
• +Voie orale.
• +Orgovyx peut être pris au cours ou en dehors des repas (voir «Pharmacocinétique»). Les comprimés doivent être avalés entiers avec une quantité suffisante de liquide si nécessaire.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
• +Mises en garde et précautions
• +Effet sur l’intervalle QT/QTc
• +Un traitement par suppression androgénique est susceptible d’être à l’origine d’un allongement de l’intervalle QT.
• +Chez les patients présentant des antécédents ou des facteurs de risque d’allongement de l’intervalle QT et chez les patients recevant un traitement concomitant susceptible d’allonger l’intervalle QT (voir «Interactions»), les médecins doivent évaluer le rapport bénéfice/risque, incluant le risque de torsades de pointes, avant l’instauration du traitement par Orgovyx.
• +Une étude approfondie sur l’intervalle QT/QTc a montré l’absence d’effet intrinsèque du rélugolix sur l’allongement de l’intervalle QTc («Effets indésirables»).
• +Maladies cardiovasculaires
• +Des maladies cardiovasculaires, comme les infarctus du myocarde ou les accidents vasculaires cérébraux, ont été décrits dans la littérature médicale chez des patients traités par suppression androgénique. Par conséquent, tout facteur de risque cardiovasculaire doit être pris en considération.
• +Modification de la densité osseuse
• +La diminution à long terme de la production de testostérone chez les hommes ayant subi une orchidectomie ou ayant été traités par un agoniste de la GnRH ou par un antagoniste de la GnRH est associée à une diminution de la densité osseuse. Chez les patients présentant des facteurs de risque additionnels, la diminution de la densité osseuse peut conduire à une ostéoporose avec un risque accru de fractures osseuses.
• +Insuffisance hépatique
• +Les essais cliniques à long terme du rélugolix n’ont pas inclus de patients ayant ou suspectés d’avoir une insuffisance hépatique. Des élévations légères et transitoires des alanine aminotransférases (ALAT) et des aspartate aminotransférases (ASAT) ont été observées, mais elles n’étaient pas associées à une augmentation de la bilirubine ou à une symptomatologie clinique (voir «Effets indésirables»). Chez les patients ayant ou suspectés d’avoir une insuffisance hépatique, une surveillance de la fonction hépatique est recommandée durant le traitement. La pharmacocinétique du rélugolix n’a pas été évaluée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Pharmacocinétique»).
• +Insuffisance rénale sévère
• +L’exposition au rélugolix peut être multipliée par deux chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir «Pharmacocinétique»). Dans la mesure où une dose plus faible de rélugolix n’est pas disponible, la prudence s’impose chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère en cas d’administration d’une dose quotidienne de 120 mg de rélugolix en une prise. Les quantités de rélugolix éliminées par hémodialyse ne sont pas connues.
• +Surveillance du PSA (prostate specific antigen ou antigène prostatique spécifique)
• +La réponse thérapeutique à Orgovyx doit être évaluée par un examen clinique et le dosage sanguin de l’antigène prostatique spécifique (PSA).
• +Toxicité embryofÅ“tale
• +Orgovyx peut nuire au fÅ“tus. Recommandez aux hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer d'utiliser une contraception efficace (voir «Grossesse, Allaitement»).
• +Sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c’est-àdire qu’il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Effets possibles des autres médicaments sur l’exposition au rélugolix
• +Inhibiteurs de la Pgp
• +L’administration concomitante d’Orgovyx avec des inhibiteurs oraux de la Pgp doit être évitée. Le rélugolix est un substrat de la Pgp (voir «Pharmacocinétique»). Lors de l’administration concomitante d’une dose de 120 mg de rélugolix suivant l’administration de doses de 500 mg d’érythromycine en quatre prises par jour pendant huit jours, un inhibiteur de la Pgp qui est également un inhibiteur modéré du CYP3A, l’aire sous la courbe (ASC) de la concentration plasmatique en fonction du temps ainsi que la concentration plasmatique maximale (Cmax) du rélugolix avaient augmenté respectivement de 3,5 fois et 2,9 fois, en raison de l’inhibition de la Pgp intestinale par l’érythromycine, ce qui a entraîné une augmentation de la biodisponibilité orale du rélugolix. L’administration concomitante d’Orgovyx avec d’autres inhibiteurs oraux de la Pgp peut également entraîner une augmentation de l’ASC et de la Cmax du rélugolix et donc augmenter le risque de survenue d’effets indésirables associés à Orgovyx. Les médicaments qui sont des inhibiteurs oraux de la Pgp incluent: certains médicaments antiinfectieux (p. ex. azithromycine, érythromycine, clarithromycine, gentamicine, tétracycline), des antifongiques (kétoconazole, itraconazole), des antihypertenseurs (p. ex. carvédilol, vérapamil), des antiarythmiques (p. ex. amiodarone, dronédarone, propafénone, quinidine), des antiangoreux (p. ex. ranolazine), la ciclosporine, les inhibiteurs de la protéase du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ou du virus de l’hépatite C (VHC) (p. ex. ritonavir, télaprévir).
• +Si l’administration concomitante avec des inhibiteurs oraux de la P-gp en une ou deux prises par jour ne peut être évitée (p. ex. azithromycine), Orgovyx doit être pris en premier, l’inhibiteur de la P-gp devant être pris 6 heures plus tard; une surveillance plus fréquente des patients visant à déceler les effets indésirables devra alors être mise en place. Il est également possible d’interrompre le traitement par Orgovyx pendant une période allant jusqu’à deux semaines pour un traitement de courte durée par un inhibiteur de la P-gp (p. ex. avec certains antibiotiques de la famille des macrolides). Si le traitement par Orgovyx est interrompu pendant plus de sept jours, il sera nécessaire de reprendre l’administration d’Orgovyx à une dose de charge de 360 mg le premier jour et poursuivre à une dose de 120 mg en une prise par jour (voir «Posologie//Mode d'emploi»).
• +Inducteurs de la P-gp qui sont également des inducteurs puissants du CYP3A
• +L’administration concomitante d’Orgovyx avec des inducteurs de la P-gp qui sont également des inducteurs puissants du CYP3A doit être évitée. Lors de l’administration concomitante d’une dose de 40 mg de rélugolix suivant l’administration de doses de 600 mg de rifampicine en une prise par jour pendant 13 jours, un inducteur de la P-gp qui est également un inducteur puissant du CYP3A, l’ASC0-∞ et la Cmax du rélugolix avaient diminué respectivement de 55 % et 23 %, en raison de l’induction de la P-gp intestinale (et du CYP3A) par la rifampicine, ce qui a entraîné une diminution de la biodisponibilité orale du rélugolix. L’administration concomitante d’Orgovyx avec d’autres inducteurs de la P-gp qui sont également des inducteurs puissants du CYP3A peut également entraîner une diminution de l’ASC et de la Cmax du rélugolix et donc réduire les effets thérapeutiques d’Orgovyx. Les médicaments inducteurs de la P-gp qui sont également des inducteurs puissants du CYP3A incluent: l’apalutamide, un inhibiteur du récepteur aux androgènes, certains antiépileptiques (p. ex. carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital), des anti-infectieux (p. ex. rifampicine, rifabutine), le millepertuis (Hypericum perforatum), les inhibiteurs de la protéase du VIH ou du VHC (p. ex. ritonavir) et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (p. ex. éfavirenz).
• +Si l’administration concomitante ne peut être évitée, la dose d’Orgovyx doit être augmentée (voir «Posologie//Mode d'emploi»). Après l’arrêt du traitement par l’inducteur de la P-gp qui est également un inducteur puissant du CYP3A, le traitement par Orgovyx doit être repris à la dose recommandée en une prise par jour.
• +Autres médicaments
• +Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique du rélugolix n’a été observée lors de l’administration concomitante du rélugolix avec le voriconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A; à des doses de 400 mg en deux prises par jour le premier jour suivies de doses de 200 mg en deux prises par jour pendant 8 jours), l’atorvastatine (à des doses de 80 mg en une prise par jour pendant 10 jours) ou des médicaments visant à diminuer l’acidité. Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique après administration d’une dose unique de 5 mg de midazolam (un substrat sensible du CYP3A) ou d’une dose unique de 10 mg de rosuvastatine (un substrat de la protéine de résistance du cancer du sein [BCRP]) n’a été observée lors de leur administration concomitante avec le rélugolix. D’après les données limitées (n = 20) obtenues chez des hommes ayant reçu de façon concomitante une dose de 120 mg de rélugolix et des doses allant de 80 à 160 mg d’enzalutamide (un inhibiteur de la voie de signalisation des récepteurs aux androgènes qui est un inducteur puissant du CYP3A et un inhibiteur de la P-gp) pendant une durée allant jusqu’à 266 jours dans l’étude de phase III, les concentrations plasmatiques résiduelles du rélugolix et les taux sériques de testostérone n’ont pas été modifiés d’une manière cliniquement significative lors de l’ajout de l’enzalutamide au rélugolix utilisé en monothérapie. Par conséquent, la même dose de rélugolix peut être maintenue lors de l’association à ces traitements.
• +Compte tenu de la possible prolongation de l’intervalle QT lors du traitement par suppression androgénique, l’utilisation concomitante d’Orgovyx avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT ou capables d’induire des torsades de pointes comme les antiarythmiques de classe IA (p. ex. quinidine, dysopyramide) ou de classe III (p. ex. amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), la méthadone, la moxifloxacine, les antipsychotiques, etc. doit être évaluée avec précaution (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Effets possibles du rélugolix sur l’exposition à d’autres médicaments
• +Le rélugolix est un inducteur faible du métabolisme médié par le CYP3A. Lors de l’administration concomitante d’une dose unique de 5 mg de midazolam, un substrat sensible du CYP3A, après l’administration de doses de 120 mg d’Orgovyx en une prise par jour jusqu’à l’état d’équilibre, l’ASC0-∞ et la Cmax du midazolam avaient diminué respectivement de 22 % et 14 %, ce qui n’est pas considéré comme cliniquement significatif. Il ne devrait pas y avoir d’effets cliniquement significatifs sur les autres substrats du CYP3A4; cependant, en cas de diminution des effets thérapeutiques, il est possible d’augmenter la dose des médicaments (p. ex. statines) pour obtenir les effets thérapeutiques souhaités.
• +Le rélugolix est un inhibiteur de la BCRP in vitro. Lors de l’administration concomitante d’une dose unique de 10 mg de rosuvastatine, un subtrat de la BCRP et de l’OATP1B1, après l’administration de doses de 120 mg de rélugolix en une prise par jour jusqu’à l’état d’équilibre, l’ASC0-∞ et la Cmax de la rosuvastatine avaient diminué respectivement de 27 % et 34 %. La diminution de l’exposition à la rosuvastatine n’est pas considérée comme cliniquement significative; cependant, il est possible d’augmenter la dose de la rosuvastatine pour obtenir les effets thérapeutiques souhaités. L’effet du rélugolix sur les autres substrats de la BCRP n’a pas été évalué et la pertinence pour les autres substrats de la BCRP n’est pas connue.
• +Le rélugolix est un inhibiteur de la P-gp in vitro; il existe donc un risque d’inhibition cliniquement significative de la P-gp avec une dose de 120 mg de rélugolix. Cependant, le pouvoir inhibiteur in vitro est inférieur à celui observé pour la BCRP; par conséquent, il ne devrait y avoir aucune interaction cliniquement significative avec les substrats de la P-gp. Aucune étude clinique portant sur les interactions médicamenteuses n’a été réalisée avec un substrat de la P-gp.
• +Études in vitro
• +Enzymes du cytochrome P450 (CYP)
• +Le rélugolix n’est pas un inhibiteur du CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19, du CYP2D6 ou du CYP3A4 ni un inducteur du CYP1A2 ou du CYP2B6 aux concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes.
• +Transporteurs
• +Le rélugolix n’est pas un inhibiteur des transporteurs OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K ou BSEP aux concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes.
• +Grossesse, Allaitement
• +Ce médicament n’est pas indiqué chez les femmes en âge de procréer. Il ne doit pas être utilisé chez les femmes qui sont enceintes ou susceptibles de l’être ou qui allaitent.
• +Contraception
• +La présence de rélugolix ou de ses métabolites dans le sperme n’est pas connue. D’après les données observées chez l’animal et le mécanisme d’action du rélugolix, en cas de rapports sexuels avec une femme en âge de procréer, une contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement et pendant deux semaines après la dernière dose d’Orgovyx.
• +Grossesse
• +Orgovyx n’est pas indiqué chez les femmes. Il existe des données limitées sur l’utilisation du rélugolix chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une augmentation possible du risque d’interruption de grossesse précoce en cas d’exposition au rélugolix en début de grossesse (voir «Données précliniques»). Sur la base des effets pharmacologiques, on ne peut exclure un effet délétère sur la grossesse.
• +Allaitement
• +Orgovyx n’est pas indiqué chez les femmes. Les études non cliniques rapportent une excrétion de rélugolix dans le lait de rates allaitantes. Aucune donnée n’est disponible sur l’excrétion de rélugolix ou de ses métabolites dans le lait maternel ni sur leurs effets chez les nourrissons allaités. Un risque pour les nouveaunés/nourrissons allaités ne peut être exclu.
• +Fertilité
• +D’après les données observées chez l’animal et son mécanisme d’action, Orgovyx peut diminuer la fertilité chez les hommes susceptibles de procréer (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines
• +Une fatigue et des vertiges sont des effets indésirables très fréquents (fatigue) et fréquents (vertiges) d'Orgovyx, susceptibles d’altérer l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets indésirables les plus fréquemment observés pendant le traitement par le rélugolix sont les effets physiologiques de la diminution des taux de testostérone, incluant des bouffées de chaleur (54 %), des douleurs musculo-squelettiques (28 %) et une fatigue (26 %). La diarrhée et la constipation figurent parmi les autres effets indésirables très fréquents (12 % chacun).
• +Des effets indésirables graves sont survenus chez 12 % des patients recevant Orgovyx. Les effets indésirables graves survenus chez ≥ 0,4 % des patients comprenaient l'infarctus du myocarde [infarctus du myocarde et infarctus aigu du myocarde] (1,0 %), l'atteinte rénale aiguë (0,4 %) et l'arythmie [fibrillation auriculaire ou bloc auriculo-ventriculaire] (0,4 %).
• +Les effets indésirables présentés dans la section suivante sont basés sur les données de sécurité de 897 patients atteints de cancer de la prostate et traités par Relugolix 120 mg dans le cadre d'études achevées.
• +Les effets indésirables répertoriés ci-dessous sont classés en fonction de leur fréquence et de la classe de systèmes d’organes. Au sein de chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante. Les fréquences sont définies selon les conventions suivantes: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), occasionnels (≥ 1/1 000, < 1/100), rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rares (< 1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquents: Anémie.
• +Affections endocriniennes
• +Fréquents: Gynécomastie.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: Prise de poids, glucose augmenté a, triglycérides augmentés a, cholestérolémie augmentée b.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents: Insomnie, dépression.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: Sensations vertigineuses, céphalées.
• +Affections cardiaques
• +Rares: Infarctus du myocarde c.
• +Fréquence inconnue: Allongement de l’intervalle QT (voir «Misese en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Affections vasculaires
• +Très fréquent: Bouffées de chaleur (54%)
• +Fréquent: Hypertension.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: Diarrhéea d (12%), constipation (12%).
• +Fréquents: Nausées.
• +Affections hépatobiliaires
• +Occasionnels: Aspartate aminotransférase augmentée, alanine aminotransférase augmentée a.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquent: Hyperhidrose, rash
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquent: Douleurs musculosquelettiques e (28%).
• +Occasionnels: Ostéoporose/ostéopénie.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Fréquents: Diminution de la libido f.
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Très fréquents: Fatigue g (26%).
• +a Élévations de grades 3/4 identifiées dans les analyses de biologie clinique.
• +b Aucune augmentation de la cholestérolémie de grade > 2 n’a été rapportée
• +c Inclut infarctus du myocarde et infarctus aigu du myocarde
• +d Inclut diarrhées et colite
• +e Inclut arthralgies, dorsalgies, douleurs aux extrémités, douleurs musculo-squelettiques, myalgies, douleurs osseuses, cervicalgies, arthrite, raideur musculo-squelettique, douleurs thoraciques non cardiaques, douleurs rachidiennes et gêne musculo-squelettique.
• +f Inclut diminution de la libido et perte de la libido
• +g Inclut fatigue et asthénie.
• +Annonce d’effets secondaires
• +L'annonce d’effets secondaires présumés après l'autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage par Orgovyx. En cas de surdosage, le traitement par Orgovyx doit être arrêté et des mesures générales de soutien doivent être mises en place jusqu’à ce que tout effet toxique clinique éventuel ait diminué ou soit résolu, en tenant compte de la demi-vie terminale de 60,8 heures. Aucun effet indésirable dans un contexte de surdosage n’a été observé à ce jour; le cas échéant, ces effets indésirables seraient semblables à ceux répertoriés dans la «Effets indésirables». On ne sait pas si le rélugolix est éliminé par hémodialyse.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Relugolix ist ein nicht-peptidischer GnRH-Rezeptorantagonist, der kompetitiv an GnRH-Rezeptoren in der anterioren Hypophyse bindet und dadurch die Bindung von nativem GnRH verhindert und den Signalweg der Sekretion von luteinisierendem Hormon (LH) und follikelstimulierendem Hormon (FSH) unterbricht. Infolgedessen wird die Testosteronbildung in den Hoden reduziert. Beim Menschen sinken die FSH- und LH-Konzentrationen zu Beginn der Behandlung mit Orgovyx rasch ab, und die Testosteronkonzentrationen werden auf Werte unterhalb der physiologischen Konzentrationen gesenkt. Die Behandlung ist nicht mit den anfänglichen Erhöhungen der FSH- und LH-Konzentrationen und des daraus folgenden Testosteronanstiegs («potenzieller symptomatischer Schub») assoziiert, die bei einer Behandlungseinleitung mit einem GnRH-Analogon beobachtet werden. Nach Absetzen der Behandlung kehren die Hypophysen- und Gonadenhormonspiegel auf physiologische Konzentrationen zurück.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Sicherheit und die Wirksamkeit von Orgovyx wurden in der HERO-Studie untersucht, einer randomisierten, offenen Studie bei erwachsenen Männern mit androgensensitivem fortgeschrittenem Prostatakarzinom, die eine mindestens einjährige Androgendeprivationstherapie benötigten und keine Kandidaten für eine operative oder Strahlentherapie mit kurativer Absicht waren. Geeignete Patienten wiesen entweder ein biochemisches (PSA) oder ein klinisches Rezidiv nach einer lokalen Primärintervention mit kurativer Absicht auf und kamen nicht für eine «Salvage»-Operation infrage, hatten eine neu diagnostizierte androgensensitive metastasierende Erkrankung oder hatten eine fortgeschrittene lokalisierte Erkrankung, die durch eine Primärintervention mit Operation oder Bestrahlung voraussichtlich nicht geheilt werden konnte. Geeignete Patienten mussten einen ECOG-Index (Eastern Cooperative Oncology Group) von 0 oder 1 aufweisen. Patienten mit einer Tumorprogression während des Behandlungszeitraums wurden zum Verbleib in der Studie angehalten und konnten, falls angezeigt, eine vom Prüfarzt verordnete Strahlentherapie erhalten. Bei einem Anstieg der PSA-Werte konnten die Patienten nach der Bestätigung der PSA-Progression während der Studie Enzalutamid oder Docetaxel erhalten.
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die medizinische Kastrationsrate, definiert als das Erreichen und Aufrechterhalten einer Serumtestosteronsuppression im Serum auf Kastrationsniveau (< 50 ng/dl) an Tag 29 über 48 Behandlungswochen; ausserdem wurde die Nichtunterlegenheit von Relugolix im Vergleich zu Leuprorelin bewertet (siehe Tabelle 1). Weitere wichtige sekundäre Endpunkte waren die Kastrationsraten an Tag 4 und 15, die Kastrationsraten mit Testosteron < 20 ng/dl an Tag 15 und die PSA-Ansprechrate an Tag 15 (siehe Tabelle 2).
• -Insgesamt wurden 934 Patienten in einem Verhältnis von 2:1 in randomisierter Weise der Anwendung von Orgovyx oder Leuprorelin über 48 Wochen zugewiesen:
• -a)Orgovyx in einer Aufsättigungsdosis von 360 mg am ersten Tag, gefolgt von täglichen oralen Dosen von 120 mg.
• -b)Leuprorelin 22,5 mg (bzw. 11,25 mg in Japan, Taiwan und China) als subkutane Injektion alle 3 Monate. Leuprorelinacetat 11,25 mg alle 3 Monate ist ein Dosierungsschema, das in der Europäischen Union für dieses Anwendungsgebiet nicht empfohlen wird.
• -Die Population (N = 930) in beiden Behandlungsgruppen hatte ein medianes Alter von 71 Jahren (Bereich 47 bis 97 Jahre). Die ethnische Verteilung setzte sich aus 68 % Weissen, 21 % Asiaten, 4,9 % Schwarzen und 5 % Sonstigen zusammen. Das Krankheitsstadium verteilte sich wie folgt: 32 % metastasiert (M1), 31 % lokal fortgeschritten (T3/4 NX M0 oder beliebiges T N1 M0), 28% lokalisiert (T1 oder T2 N0 M0) und 10 % nicht klassifizierbar.
• -Die primären Wirksamkeitsergebnisse von Orgovyx im Vergleich zu Leuprorelin in Bezug auf das Erreichen und Aufrechterhalten von Testosteronwerten im Serum auf Kastrationsniveau (T < 50 ng/dl) sind in Tabelle 1 dargestellt.
• -Tabelle 1. Medikamentöse Kastrationsraten (Testosteronkonzentrationen < 50 ng/dl) von Woche 5, Tag 1 (Tag 29) bis Woche 49, Tag 1 (Tag 337) in der HERO-Studie
• - Orgovyx 360/120 mg Leuprorelin 22,5 mg oder 11,5 mg a
• -Anzahl behandelt 622 b 308 b
• -Ansprechrate (95 %-KI) c 96,7 % (94,9 %, 97,9 %) 88,8 % (84,6 %, 91,8 %)
• -Unterschied zu Leuprorelin (KI 95%) 7,9 % (4,1 %, 11,8 %) d p-Wert < 0,0001
• +Mécanisme d'action
• +Le rélugolix est un antagoniste non peptidique des récepteurs de la GnRH qui se lie de manière compétitive aux récepteurs de la GnRH situés dans l’antéhypophyse, empêchant ainsi la liaison de la GnRH native et la transmission du signal de secrétion de l’hormone lutéinisante (LH) et de l’hormone folliculo-stimulante (FSH). Il en résulte une diminution de la production de testostérone par les testicules. Chez l’homme, les concentrations de FSH et de LH diminuent rapidement après l’instauration du traitement par Orgovyx et les concentrations de testostérone chutent pour atteindre des valeurs inférieures aux concentrations physiologiques (seuil de castration). Contrairement aux agonistes de la GnRH, les antagonistes de la GnRH n’induisent pas de pic de LH et FSH, responsable du pic de testostérone/d’une stimulation de la tumeur et d’une possible exacerbation des symptômes (effet «flare up»), après l’initiation du traitement. Après l’arrêt du traitement, les concentrations des hormones hypophysaires et gonadiques retrouvent des valeurs physiologiques.
• +Efficacité clinique
• +L’efficacité et la sécurité d’Orgovyx ont été évaluées dans l’étude HERO, une étude randomisée en ouvert menée chez des hommes adultes atteints d’un cancer de la prostate avancé hormonodépendant nécessitant un traitement par suppression androgénique pendant au moins un an et qui étaient non éligibles à la chirurgie ou à la radiothérapie à visée curative. Les patients éligibles à l’étude présentaient des signes de récidive biochimique (PSA) ou clinique après une intervention primaire localisée à visée curative et n’étaient pas éligibles à une chirurgie de «salvage», présentaient un cancer métastatique hormonodépendant nouvellement diagnostiqué ou un cancer localement avancé peu susceptible d’être guéri par une intervention primaire par chirurgie ou radiothérapie. Les patients éligibles à l’étude devaient avoir un indice fonctionnel ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1. Les patients dont la maladie progressait pendant la période de traitement ont été encouragés à rester dans l’étude et, si cela était indiqué, ils pouvaient recevoir une radiothérapie comme prescrit par l’investigateur. En cas d’augmentation des taux de PSA, les patients étaient autorisés à recevoir de l’enzalutamide après confirmation de la progression du taux de PSA ou bien du docétaxel pendant l’étude.
• +Le critère principal d’efficacité était le taux de castration médicale définie comme l’obtention et le maintien d’une diminution de la testostéronémie à des taux de castration (< 50 ng/dL) au jour 29 et jusqu’à la semaine 48 de traitement; la non-infériorité du rélugolix par rapport à la leuproréline a également été évaluée (voir le tableau 1). Les autres critères secondaires principaux incluaient les taux de castration aux jours 4 et 15, les taux de castration avec une testostéronémie < 20 ng/dL au jour 15 et le taux de diminution du PSA au jour 15 (voir le tableau 2).
• +Au total, 934 patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir Orgovyx ou la leuproréline pendant 48 semaines:
• +a)Orgovyx à une dose de charge de 360 mg le premier jour puis à des doses de 120 mg par jour par voie orale.
• +b)Leuproréline en injections sous-cutanées de 22,5 mg (ou 11,25 mg au Japon, à Taïwan et en Chine) tous les 3 mois. En Europe, la posologie de 11,25 mg d’acétate de leuproréline tous les 3 mois n’est pas recommandée dans cette indication.
• +L’âge médian de la population (N = 930) pour les deux groupes de traitement était de 71 ans (de 47 à 97 ans). Les groupes ethniques étaient répartis ainsi: Caucasiens 68 %, Asiatiques 21 %, Noirs 4,9 %, Autres 5 %. Les stades tumoraux étaient répartis de la façon suivante: tumeur métastatique (M1) 32 %, tumeur localement avancée (T3/4 NX M0 ou toute tumeur T N1 M0) 31 %, tumeur localisée (T1 ou T2 N0 M0) 28 % et tumeur inclassifiable 10 %.
• +Les résultats du critère principal d’efficacité d’Orgovyx comparé à la leuproréline pour l’obtention et le maintien de la testostéronémie à des taux de castration (testostéronémie < 50 ng/dL) sont présentés dans le tableau 1.
• +Tableau 1. Taux de castration médicale (testostéronémie < 50 ng/dL) du jour 1 de la semaine 5 (jour 29) au jour 1 de la semaine 49 (jour 337) dans l’étude HERO
• + Orgovyx 360/120 mg Leuproréline 22,5 mg ou 11,5 mg a
• +Nombre de patients traités 622 b 308 b
• +Taux de répondeurs (IC à 95 %) c 96,7 % (94,9 %, 97,9 %) 88,8 % (84,6 %, 91,8 %)
• +Différence avec la leuproréline (IC à 95 %) 7,9 % (4,1 %, 11,8 %) d Valeur p < 0,0001
• -a Anwendung von 22,5 mg in Europa und Nordamerika; Anwendung von 11,25 mg in Asien. Die Kastrationsrate der Patientenuntergruppe, die Leuprorelin 22,5 mg erhielt (n = 264), betrug 88,0 % (95 %-KI: 83,4 %, 91,4 %).
• -b Zwei Patienten in jeder Gruppe erhielten die Studienbehandlung nicht und wurden nicht einbezogen.
• -c Kaplan-Meier-Schätzungen innerhalb der Gruppe.
• -d Die Nichtunterlegenheit wurde mit einer Schwankungsbreite von -10 % geprüft.
• -Eine Zusammenfassung der Ergebnisse zu den wichtigsten sekundären Endpunkten ist in Tabelle 2 dargestellt.
• -Tabelle 2. Zusammenfassung der wichtigsten sekundären Endpunkte
• -Sekundärer Endpunkt Orgovyx (N = 622) Leuprorelin (N = 308) p-Wert
• -Kumulative Wahrscheinlichkeit einer Testosteronsuppression auf < 50 ng/dl vor der Anwendung an Tag 4 56,0 0,0 < 0,0001
• -Kumulative Wahrscheinlichkeit einer Testosteronsuppression auf < 50 ng/dl vor der Anwendung an Tag 15 98,7 12,1 < 0,0001
• -Anteil der Patienten mit PSA-Ansprechen an Tag 15, gefolgt von einer Bestätigung an Tag 29 79,4 19,8 < 0,0001
• -Kumulative Wahrscheinlichkeit einer Testosteronsuppression auf < 20 ng/dl vor der Anwendung an Tag 15 78,4 1,0 < 0,0001
• +a Dose de 22,5 mg en Europe et en Amérique du Nord; dose de 11,25 mg en Asie. Le taux de castration du sous-groupe de patients recevant 22,5 mg de leuproréline (n = 264) était de 88,0 % (IC à 95 %: 83,4 %; 91,4 %).
• +b Deux patients dans chaque groupe n’ont pas reçu le traitement expérimental et n’ont pas été inclus.
• +c Estimations de Kaplan-Meier intragroupe.
• +d La non-infériorité a été testée avec une marge de -10 %.
• +Le tableau 2 présente une synthèse des résultats des principaux critères secondaires.
• +Tableau 2. Synthèse des principaux critères secondaires
• +Critère secondaire Orgovyx (N = 622) Leuproréline (N = 308) Valeur p
• +Probabilité cumulée de diminution de la testostéronémie à < 50 ng/dL avant la dose du jour 4 56,0 0,0 < 0,0001
• +Probabilité cumulée de diminution de la testostéronémie à < 50 ng/dL avant la dose du jour 15 98,7 12,1 < 0,0001
• +Proportion de patients présentant une diminution du PSA au jour 15 suivie d’une confirmation au jour 29 79,4 19,8 < 0,0001
• +Probabilité cumulée de diminution de la testostéronémie à < 20 ng/dL avant la dose du jour 15 78,4 1,0 < 0,0001
• -Abkürzungen: PSA = prostataspezifisches Antigen.
• -Kinder und Jugendliche
• -Orgovyx ist nicht indiziert bei Kindern und Jugendlichen.
• -Pharmakokinetik
• -Nach oraler Anwendung einer einmaligen Aufsättigungsdosis von 360 mg betrugen der Mittelwert (± Standardabweichung [±SD]) von AUC0–24 und Cmax von Relugolix 985 (± 742) ng·h/ml bzw. 215 (± 184) ng/ml. Nach Anwendung einer Dosis von 120 mg einmal täglich betrugen der Mittelwert (± SD) Cmax, Cavg (durchschnittliche Plasmakonzentration über das 24-Stunden-Dosierungsintervall) und Ctrough von Relugolix im Steady State 70 (± 65) ng/ml, 17,0 (± 7) ng/ml bzw. 10,7 (± 4) ng/ml.
• -Die Akkumulation der Exposition gegenüber Relugolix bei einmal täglicher Anwendung einer 120-mg-Dosis Relugolix beträgt etwa das 2-Fache. Nach einmal täglicher Anwendung von Relugolix 120 mg im Anschluss an eine Aufsättigungsdosis von 360 mg am ersten Tag der Anwendung wird der Steady State von Relugolix an Tag 7 erreicht.
• +Abréviations: PSA = antigène prostatique spécifique.
• +Population pédiatrique
• +Orgovyx n'est pas indiqué chez les enfants et les adolescents.
• +Pharmacocinétique
• +Après administration orale d’une dose de charge unique de 360 mg, les moyennes (± écarts-types [± ET]) de l’ASC0-24 et de la Cmax du rélugolix étaient respectivement de 985 (± 742) ng.h/ml et de 215 (± 184) ng/mL. Après administration d’une dose de 120 mg en une prise par jour, les moyennes (± ET) de la Cmax, de la Cmoy (concentration plasmatique moyenne sur un intervalle de 24 heures entre deux administrations) et de la Crésiduelle du rélugolix à l’état d’équilibre étaient respectivement de 70 (± 65) ng/ml, de 17,0 (± 7) ng/ml et de 10,7 (± 4) ng/ml.
• +L’accumulation de l’exposition au rélugolix lors de l’administration quotidienne d’une dose de 120 mg de rélugolix en une prise est approximativement multipliée par 2. Le schéma d’administration du rélugolix, une dose de charge de 360 mg le premier jour suivie d’une dose quotidienne de 120 mg en une prise, permet d’obtenir l’état d’équilibre au 7eme jour.
• -Die Absorption von Relugolix nach oraler Anwendung wird hauptsächlich durch das intestinale Pgp vermittelt, für das Relugolix ein Substrat ist. Nach oraler Anwendung wird Relugolix rasch absorbiert und erreicht 0,5 Stunden nach der Anwendung eine quantifizierbare Konzentration, gefolgt von einer oder mehreren anschliessenden Absorptionsspitzen. Der Median (Spanne) der Zeit bis zur Cmax (tmax) von Relugolix beträgt 2,25 Stunden (0,5 bis 5,0 Stunden). Die absolute Bioverfügbarkeit von Relugolix beträgt 11,6 %.
• -Nach Anwendung einer Einzeldosis Relugolix 120 mg nach dem Verzehr einer hochkalorischen, fettreichen Mahlzeit (etwa 800 bis 1000 Kalorien, davon 500, 220 bzw. 124 Kalorien aus Fett, Kohlenhydraten und Eiweiss) waren die AUC0-∞ und Cmax um 19 % bzw. 21 % verringert. Die Abnahme der Exposition gegenüber Relugolix nach einer Mahlzeit wird nicht als klinisch bedeutsam erachtet, daher kann Orgovyx unabhängig von den Mahlzeiten angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +L’absorption du rélugolix après administration orale est principalement médiée par la P-gp intestinale, dont le rélugolix est un substrat. Après administration orale, le rélugolix est rapidement absorbé, atteignant une concentration quantifiable 0,5 heure après la prise, suivie d’un ou de plusieurs pics d’absorption. Le délai médian (plage) pour atteindre la Cmax (tmax) du rélugolix est de 2,25 heures (0,5 à 5,0 heures). La biodisponibilité absolue du rélugolix est de 11,6 %.
• +Après administration d’une dose unique de 120 mg de rélugolix après la consommation d’un repas hypercalorique riche en graisses (environ 800 à 1000 calories dont 500 calories, 220 calories et 124 calories respectivement provenant des graisses, des glucides et des protéines), l’ASC0-∞ et la Cmax avaient diminué respectivement de 19 % et 21 %. Les diminutions d’exposition au rélugolix avec les aliments ne sont pas considérées comme cliniquement significatives et, par conséquent, Orgovyx peut être pris au cours ou en dehors des repas (voir «Posologie//Mode d'emploi»).
• -Relugolix ist zu 68 bis 71 % an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin und in geringerem Ausmass an α1-saures Glykoprotein. Das mittlere Blut-Plasma-Verhältnis beträgt 0,78.
• -Basierend auf dem scheinbaren Verteilungsvolumen (Vz) verteilt sich Relugolix weitgehend in Geweben. Das geschätzte Verteilungsvolumen im Steady State (Vss) beträgt 3900 l.
• -Metabolismus
• -In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass es sich bei den CYP-Enzymen, die primär an der hepatisch-oxidativen Metabolisierung von Relugolix beteiligt sind, um CYP3A4/5 (45 %) > CYP2C8 (37 %) > CYP2C19 (< 1 %) handelt, wobei die oxidativen Metaboliten, Metabolit-A und Metabolit-B, von CYP3A4/5 bzw. CYP2C8 gebildet werden.
• -Elimination
• -Die effektive Halbwertszeit von Relugolix beträgt etwa 25 Stunden. Nach der Absorption werden etwa 19 % von Relugolix als unveränderter Wirkstoff mit dem Urin ausgeschieden, und etwa 80 % werden über mehrere Biotransformationswege, einschliesslich CYP3A und CYP2C8 und verschiedene andere Nebenstoffwechselwege, ausgeschieden, mit einem geringen Beitrag der biliären Sekretion von unverändertem Arzneimittel und/oder Metaboliten. Ca. 38 % der angewendeten Dosis werden als Metaboliten (mit Ausnahme von Metabolit-C) über die Fäzes und den Urin ausgeschieden. Metabolit-C wird von der intestinalen Mikroflora gebildet und ist der primär in den Fäzes vorliegende Metabolit (51 %) und spiegelt somit nochmals das nicht absorbierte Arzneimittel wider.
• -Linearität/Nicht-Linearität
• -Bei Dosen unterhalb von etwa 80 mg steigt die Exposition gegenüber Relugolix stärker als dosisproportional an. Dies steht im Einklang mit der dosisabhängigen Sättigung des intestinalen Pgp und dem entsprechend abnehmenden Beitrag des intestinalen Pgp-Effluxes zur oralen Bioverfügbarkeit von Relugolix, wenn die Dosis erhöht wird. Nach der Sättigung des intestinalen Pgp wird ein grösserer Teil der Absorption von Relugolix durch passive Diffusion gesteuert, und die Exposition gegenüber Relugolix steigt innerhalb des Dosisbereichs von 80 bis 360 mg proportional zur Dosis. Die Sättigung des intestinalen Pgp bei höheren Dosen von Relugolix wird durch die dosisabhängige Zunahme der Exposition gegenüber Relugolix in Verbindung mit Erythromycin, einem starken Pgp-Inhibitor (und mässigen CYP3A-Inhibitor), belegt, wobei die Zunahme der Exposition bei einer Dosis von 120 mg geringer war als bei niedrigeren Dosen von Relugolix (20 oder 40 mg) (siehe «Interaktionen»).
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Populations-PK- (PopPK) und PopPK/PD-Analysen deuten darauf hin, dass keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in Bezug auf die Exposition gegenüber Relugolix oder den Testosteronkonzentrationen in Abhängigkeit von Alter, Hautfarbe oder ethnischer Zugehörigkeit, Körpergrösse (Körpergewicht oder Body-Mass-Index) oder Krebsstadium bestehen.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Nach Anwendung einer Einzeldosis von Relugolix 40 mg bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung war die Gesamtexposition gegenüber Relugolix (AUC0–∞) im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion um 31 % vermindert bzw. vergleichbar. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Relugolix bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung und bei gesunden Kontrollprobanden war vergleichbar.
• -Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Orgovyx erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Auswirkungen einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Relugolix wurden nicht untersucht.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Basierend auf den speziellen Studien zu Nierenfunktionsstörungen mit 40 mg Relugolix war die Exposition gegenüber Relugolix (AUC0–t) bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktion um das 1,5-Fache und bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung um das bis zu 2,0-Fache im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion erhöht. Die Erhöhungen bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung werden nicht als klinisch bedeutsam erachtet. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist bei einmal täglicher Anwendung einer 120-mg-Dosis Relugolix Vorsicht geboten (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Auswirkungen einer terminalen Niereninsuffizienz (mit oder ohne Hämodialyse) auf die Pharmakokinetik von Relugolix wurden nicht untersucht. In welcher Menge Relugolix durch Hämodialyse eliminiert wird, ist nicht bekannt.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen, die über die unten genannten hinausgehen.
• -Reproduktionstoxizität
• -Bei männlichen Mäusen mit humanem GnRH-Rezeptor-Knock-in verringerte die orale Anwendung von Relugolix das Gewicht der Prostata und der Samenbläschen nach Gabe von Dosen ≥ 3 mg/kg zweimal täglich über 28 Tage. Die Effekte von Relugolix waren reversibel, mit Ausnahme des Hodengewichts, welches sich innerhalb von 28 Tagen nach Absetzen des Arzneimittels nicht vollständig wiederherstellte. Diese Effekte bei männlichen Knock-in-Mäusen stehen wahrscheinlich im Zusammenhang mit der Pharmakodynamik von Relugolix; die Relevanz dieser Ergebnisse für den Menschen ist jedoch nicht bekannt. In einer 39-wöchigen Toxizitätsstudie mit wiederholter Gabe an Affen wurden bei oralen Relugolix-Dosen von bis zu 50 mg/kg/Tag (etwa das 36-Fache der Humanexposition bei der empfohlenen Dosis von 120 mg täglich auf der Grundlage der AUC) keine signifikanten Auswirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane festgestellt. Relugolix (in Dosen von ≥ 1 mg/kg) bewirkte eine Suppression der LH-Konzentration bei kastrierten männlichen Cynomolgus-Affen; der suppressive Effekt von Relugolix auf die LH-Konzentration und die Sexualhormone wurde jedoch in der 39-wöchigen Toxizitätsstudie an gesunden Affen nicht untersucht. Daher ist die Relevanz der fehlenden Wirkung auf die Fortpflanzungsorgane bei gesunden männlichen Affen für den Menschen nicht bekannt.
• -Bei trächtigen Kaninchen, denen Relugolix während des Zeitraums der Organogenese oral gegeben wurde, kam es bei Expositionswerten (AUC), die niedriger waren als die Humanexposition bei der empfohlenen Dosis von 120 mg/Tag, zu Spontanaborten und dem Verlust des gesamten Wurfs. Bei Ratten wurden keine Effekte auf die embryofetale Entwicklung beobachtet; allerdings interagiert Relugolix bei dieser Spezies nicht wesentlich mit den GnRH-Rezeptoren.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30°C lagern.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Dieses Arzneimittel stellt möglicherweise eine Gefährdung für die Umwelt und insbesondere der Gewässer dar. Nicht verwendetes Arzneimittel oder davon stammende Abfallmaterialien sind entsprechend den geltenden Vorschriften zu entsorgen.
• -Zulassungsnummer
• +Le taux de liaison du rélugolix aux protéines plasmatiques est compris entre 68 et 71 %. Il est essentiellement lié à l’albumine et, dans une moindre mesure, à l’α1-glycoprotéine acide. Le ratio sang/plasma moyen est de 0,78. Sur la base du volume de distribution apparent (Vz), la distribution tissulaire du rélugolix est importante. Le volume de distribution estimé à l’état d’équilibre (Vss) est de 3900 l.
• +Métabolisme
• +Les études in vitro montrent que les principales enzymes du CYP impliquées dans le métabolisme oxydatif global du rélugolix au niveau hépatique sont le CYP3A4/5 (45 %) > le CYP2C8 (37 %) > le CYP2C19 (< 1 %), les métabolites oxydatifs produits étant le métabolite-A et le métabolite-B, respectivement par le CYP3A4/5 et le CYP2C8.
• +Élimination
• +La demi-vie effective du relugolix est d'environ 25 heures. Après absorption, environ 19 % du rélugolix sont éliminés dans les urines sous forme de substance active inchangée et environ 80 % sont éliminés via différentes voies de biotransformation, y compris les voies du CYP3A et du CYP2C8 et plusieurs autres voies métaboliques mineures, avec une contribution mineure provenant de la sécrétion biliaire du médicament sous forme inchangée et/ou des métabolites. Environ 38 % de la dose administrée sont excrétés sous forme de métabolites (autres que le métabolite-C) dans les fèces et les urines. Le métabolite-C, produit par la flore intestinale, est le principal métabolite présent dans les fèces (51 %) et reflète également le médicament non absorbé.
• +Linéarité/non-linéarité
• +Le rélugolix est associé à des augmentations de l’exposition plus que proportionnelles à la dose, à des doses inférieures à 80 mg environ, ce qui est cohérent avec la saturation dose-dépendante de la P-gp intestinale et avec la diminution correspondante de la contribution de l’efflux par la P-gp intestinale pour la biodisponibilité orale du rélugolix à mesure que la dose est augmentée. Lorsque la P-gp intestinale est saturée, une proportion plus élevée de l’absorption du rélugolix est soumise à la diffusion passive et l’exposition au rélugolix augmente proportionnellement à la dose sur un niveau de doses comprises entre 80 et 360 mg. La saturation de la P-gp intestinale avec des doses plus élevés de rélugolix est démontrée par les augmentations dose-dépendante de l’exposition au rélugolix associé à l’érythromycine, un inhibiteur puissant de la P-gp (et un inhibiteur modéré du CYP3A), où les augmentations de l’exposition étaient moindres pour une dose de 120 mg par rapport aux doses plus faibles de rélugolix (20 ou 40 mg) (voir «Interactions»).
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +L’analyse pharmacocinétique de population (PopPK) et l’analyse pharmacocinétique/pharmacodynamique de population (PopPK/PD) laissent supposer qu’il n’existe pas de différences cliniquement significatives de l’exposition au rélugolix ou des taux de testostérone en fonction de l’âge, de l’appartenance ethnique, de la corpulence (poids ou indice de masse corporelle) ou du stade du cancer.
• +Insuffisance hépatique
• +Après administration d’une dose unique de 40 mg de rélugolix à des patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, l’exposition totale au rélugolix (ASC00–∞) était diminuée de 31% ou était comparable, respectivement, par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. La demi-vie d’élimination moyenne du rélugolix chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée était comparable à celle observée chez les sujets sains du groupe témoin.
• +Aucun ajustement posologique d’Orgovyx n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Les effets de l’insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du rélugolix n’ont pas été évalués.
• +Insuffisance rénale
• +Sur la base des études portant spécifiquement sur l’insuffisance rénale menées avec le rélugolix à la dose de 40 mg, l’exposition au rélugolix (ASC0-t) avait augmenté de 1,5 fois chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et jusqu’à 2 fois chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Les augmentations chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, la prudence s’impose lors de l’administration de doses de 120 mg de rélugolix en une prise par jour (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L’effet de l’insuffisance rénale terminale avec ou sans recours à l’hémodialyse sur la pharmacocinétique du rélugolix n’a pas été évalué. La quantité de rélugolix éliminée par hémodialyse est inconnue.
• +Données précliniques
• +Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogénèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme en dehors de ceux mentionnés ci-après.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Chez la souris mâle knock-in exprimant le récepteur de la GnRH humain, l’administration orale de rélugolix a entraîné une diminution du poids de la prostate et des vésicules séminales à des doses ≥ 3 mg/kg en deux prises par jour pendant 28 jours. Les effets du rélugolix étaient réversibles, sauf sur le poids des testicules qui n’a pas été récupéré complètement dans les 28 jours suivant la fin du traitement. Il est probable que ces effets sur la souris mâle knock-in soient associés à la pharmacodynamique du rélugolix; cependant, la pertinence de ces résultats chez l’homme n’est pas connue. Lors d’une étude de toxicité à doses répétées d’une durée de 39 semaines menée chez des singes, aucun effet significatif n’a été observé sur les organes de reproduction mâles à des doses orales de rélugolix allant jusqu’à 50 mg/kg/jour (environ 36 fois l’exposition humaine à la dose recommandée de 120 mg par jour sur la base de l’ASC). Le rélugolix (à des doses ≥ 1 mg/kg) a diminué les concentrations de LH chez des singes cynomolgus mâles castrés; cependant, l’effet suppresseur du rélugolix sur la LH et les hormones sexuelles n’a pas été évalué dans l’étude de toxicité de 39 semaines chez des singes non castrés. Par conséquent, la pertinence pour l’homme de l’absence d’effet sur les organes de la reproduction de singes mâles non castrés n’est pas connue.
• +Chez les lapines gestantes ayant reçu des doses orales de rélugolix pendant la période d’organogenèse, des avortements spontanés et une perte de toute la portée ont été observés à des niveaux d’exposition (ASC) inférieurs à l'exposition humaine à la dose recommandée de 120 mg/jour. Aucun effet sur le développement embryo-foetal n’a été observé chez les rats; cependant, le rélugolix n’interagit pas de façon significative avec les récepteurs de la GnRH dans cette espèce.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Non pertinent.
• +Stabilité
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Ce médicament peut présenter un risque pour l'environnement, en particulier pour le milieu aquatique. Tous médicaments non utilisés ou déchets dérivés de ces médicaments doivent être éliminés conformément aux exigences locales.
• +Numéro d'autorisation
• -Packungen
• -Orgovyx Filmtabletten 120 mg: Packung zu 30 Filmtabletten (A)
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Orgovyx comprimés pelliculés 120 mg: Emballage de 30 comprimés pelliculés.
• +Titulaire de l'autorisation
• -Stand der Information
• -Juli 2023
• +Mise à jour de l'information
• +Juillet 2023