• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• +Excipients
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Behandlung metastasierender kolorektaler Karzinome in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure.
• -Adjuvante Therapie des Kolonkarzinoms im Stadium III (Stadium C nach Dukes) in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure.
• -Dosierung/Anwendung
• -Bei Erwachsenen beträgt die empfohlene Dosis 85 mg/m² Oxaliplatin alle zwei Wochen in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure. Es wird empfohlen, die adjuvante Therapie 12 Zyklen (6 Monate) lang fortzusetzen.
• -Die Applikation von Oxaliplatin erfolgt immer vor derjenigen von 5-Fluorouracil und erfordert keine vorherige Hydratation.
• -Oxaliplatin, in 250-500 ml 5%iger Glukoselösung verdünnt, wird über eine Dauer von 2 Stunden in eine periphere oder zentrale Vene infundiert. Zubereitung der Infusionslösung und Applikation: siehe «Sonstige Hinweise», «Hinweise für die Handhabung».
• -Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• -Beim Auftreten von neurologischen Symptomen sowie hämatologischer oder gastrointestinaler Toxizität richtet sich die empfohlene Anpassung der Dosis von Oxaliplatin nach Dauer und Schweregrad der jeweiligen Symptome bzw. Toxizität:
• -·Falls die Symptome länger als 7 Tage dauern und schmerzhaft sind, reduziert man die Dosis von Oxaliplatin im nächsten Zyklus um 25%.
• -·Wenn Parästhesien ohne funktionelle Beeinträchtigung bis zum folgenden Zyklus andauern, wird die Dosis von Oxaliplatin um 25% reduziert.
• -·Dauern Parästhesien mit funktionellen Beeinträchtigungen bis zum folgenden Zyklus an, so muss die Behandlung unterbrochen werden. Wenn nach Unterbrechung der Behandlung mit Oxaliplatin eine Besserung der Symptome eintritt, kann die Wiederaufnahme der Behandlung ins Auge gefasst werden.
• -·Trat während der zweistündigen Infusion oder in den folgenden Stunden eine akute pharyngolaryngeale Dysästhesie auf, so sind die weiteren Infusionen von Oxaliplatin über sechs Stunden zu verabreichen.
• -·Eine Diarrhoe vom Schweregrad 4 nach WHO, eine Neutropenie Grad 3 oder 4 (neutrophile Granulozyten <1000/mm3), eine febrile Neutropenie (Fieber unbekannter Ursache ohne dokumentierte klinische oder mikrobiologische Infektion mit einer absoluten Neutrophilenanzahl <1,0x109/l, einer einmaligen Temperatur >38,3°C oder einer persistierenden Temperatur >38°C über mehr als eine Stunde).
• -·Oder eine Thrombozytopenie Grad 3 oder 4 (Plättchen <50'000/mm3) machen nicht nur eine Dosisanpassung von 5-Fluorouracil erforderlich, sondern auch eine Reduktion der Dosis von Oxaliplatin um 25%. Bei hämatologischen Veränderungen ist der nächste Chemotherapie-Zyklus hinauszuzögern, bis die Werte des Blutbilds wieder annehmbar sind. Vor Behandlung mit Oxaliplatin und vor jedem neuen Chemotherapie-Zyklus ist ein Hämogramm anzufertigen.
• -·Da Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil (mit oder ohne Folinsäure) kombiniert wird, muss die durch 5-Fluorouracil bedingte Toxizität zu einer Anpassung der normalerweise für dieses Zytostatikum empfohlenen Dosis führen.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit erhöhten Leberenzymwerten wird keine Dosisanpassung empfohlen.
• -Bei leichter bis mässiger Leberinsuffizienz wurde kein signifikanter Effekt auf die Clearance des ultrafiltrierbaren Platins beobachtet. Bei schwerer Leberinsuffizienz liegen keine Erfahrungen vor.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Da weiterhin nur begrenzte Informationen über die Sicherheit bei Patienten mit Niereninsuffizienz vorliegen, sollte die Verabreichung jeweils nur nach einer angemessenen individuellen Risiko-Nutzen-Abwägung in Betracht gezogen werden. Unter diesen Umständen sollte die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden, wobei die empfohlene Anfangsdosis Oxaliplatin 65 mg/m2 beträgt.
• -Ältere Patienten
• -Da bei älteren Menschen die Organfunktionen, insbesondere der Leber und Nieren, häufig eingeschränkt sind, ist bei ihnen die Dosis mit besonderer Sorgfalt auszuwählen.
• -Kinder und Jugendliche
• -Sicherheit und Wirksamkeit wurden in der Pädiatrie nicht untersucht.
• -Kontraindikationen
• -Oxaliplatin ist kontraindiziert:
• -·bei bekannter Ãœberempfindlichkeit gegenüber Oxaliplatin oder anderen platinhaltigen Produkten.
• -·bei Myelosuppression vor der Behandlung (Neutrophile <2'000/mm3 und/oder Blutplättchen <50'000/mm3).
• -·bei vor der Behandlung bestehender peripherer sensorischer Neuropathie mit funktionellen Störungen.
• -·bei schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatininclearance unter 30 ml/min).
• -·in der Stillzeit.
• -·während der Schwangerschaft.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Die Anwendung von Oxaliplatin muss den auf die Verabreichung von Zytotoxika spezialisierten Abteilungen vorbehalten bleiben und erfordert die Aufsicht eines/einer für die Anwendung von Chemotherapeutika in der Krebsbehandlung qualifizierten Arztes bzw. Ärztin.
• -Oxaliplatin ist wenig oder nicht gewebsschädigend. Im Fall einer Extravasation ist die Infusion sofort zu unterbrechen und eine symptomatische lokale Behandlung einzuleiten.
• -Hämatopoetisches System
• -Oxaliplatin in Kombination mit 5-Fluorouracil/Folinsäure führt im Vergleich zu 5-Fluorouracil/Folinsäure allein zu einer signifikant höheren Inzidenz von Neutropenien und Thrombozytopenien. Anämien und schwere Thrombozytopenien (Grad 3/4) traten unter diesen Bedingungen nicht wesentlich häufiger auf.
• -Fälle von Septikämie, neutropenischer Septikämie und septischem Schock, auch mit letalem Ausgang, wurden bei mit Oxaliplatin behandelten Patienten berichtet. Kommt es zu einem solchen Ereignis, ist die Behandlung mit Oxaliplatin zu beenden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Das hämolytisch-urämische Syndrom (HUS) ist eine potenziell lebensbedrohliche toxische Erkrankung. Die Behandlung mit Oxaliplatin ist bei den ersten Anzeichen einer mikroangiopathischen hämolytischen Anämie zu beenden, wie z.B. einem raschen Hämoglobinabfall mit Auftreten einer Thrombozytopenie, einer Erhöhung des Serumbilirubins, des Serumkreatinins, des Blutharnstickstoffs und des HDL. Bei einer Insuffizienz ist oft eine Dialyse indiziert.
• -Im Zusammenhang mit der Behandlung mit Oxaliplatin wurde über disseminierte intravaskuläre Gerinnung (DIC), auch mit letalem Ausgang, berichtet. Bei Auftreten einer DIC muss die Therapie mit Oxaliplatin Zentiva unterbrochen und eine notfallmässige Behandlung der DIC eingeleitet werden.
• -Nervensystem
• -Die neurologische Verträglichkeit von Oxaliplatin bedarf der besonderen Ãœberwachung, insbesondere bei Kombination mit stark neurotoxischen Arzneimitteln. Vor jeder Applikation und danach in regelmässigen Abständen ist eine neurologische Untersuchung durchzuführen.
• -Akutes Syndrom der pharyngolaryngealen Dysästhesie mit subjektivem Gefühl von Dysphagie oder Dyspnoe ohne objektive Zeichen von Atemnot (keine Zyanose oder Hypoxie) oder von Laryngo- oder Bronchospasmen (kein Stridor oder Giemen).
• -Um das Auftreten akuter pharyngolaryngealer Dysästhesien zu vermeiden sind die Patienten vor dem Konsum kalter Getränke oder eiskalter Nahrungsmittel nach Applikation von Oxaliplatin zu warnen, da Kälte diese unerwünschte Wirkung begünstigt. In derartigen Situationen wurden zwar Antihistaminika und Bronchodilatatoren verabreicht, aber die Symptome sind auch ohne Behandlung rasch reversibel. Ist eine derartige Dysästhesie bei einem Patienten nach Applikation von Oxaliplatin schon einmal aufgetreten, so ist bei der folgenden Infusion deren Dauer zu verlängern (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Reversibles posteriores Leukenzephalopathie-Syndrom (RPLS), auch posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) genannt.
• -Zu den Symptomen von RPLS/PRES zählen: Kopfschmerzen, Bewusstseinseintrübung, Anfälle, anomales Sehen von Blendung bis hin zu Erblindung, möglicherweise einhergehend mit Hypertonie. Die Diagnose RPLS/PRES wird basierend auf einem MRT gestellt. (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Verdauungssystem
• -Die toxische Wirkung von Oxaliplatin auf den Verdauungstrakt in Form von Ãœbelkeit und Erbrechen rechtfertigt eine prophylaktische und/oder therapeutische antiemetische Behandlung.
• -Schwere Diarrhoe und/oder starkes Erbrechen können insbesondere bei Kombination von Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil zu Dehydratation, paralytischem Ileus, Darmobstruktion, Hypokaliämie, metabolischer Azidose und Nierenfunktionsstörungen führen.
• -Die Patienten müssen informiert werden, dass nach Applikation von Oxaliplatin und 5-Fluorouracil ein Risiko für Diarrhoe, Erbrechen und Neutropenie besteht und dass sie sich in diesen Fällen zwecks adäquater Behandlung dringend mit ihrem behandelnden Arzt bzw. ihrer behandelnden Ärztin in Verbindung setzen müssen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Wird Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil/Folinsäure kombiniert, so sind im Vergleich zu 5-Fluorouracil/Folinsäure allein die Häufigkeit und der Schweregrad von Diarrhoe, Ãœbelkeit/Erbrechen und Mukositis signifikant erhöht. Dauer und Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen nahmen mit Wiederholung der chemotherapeutischen Zyklen nicht zu.
• -Unter einer Behandlung mit Oxaliplatin wurden Fälle von Darmischämie, auch mit letalem Ausgang, berichtet. Im Falle einer Darmischämie ist die Behandlung mit Oxaliplatin Zentiva zu unterbrechen und es sind entsprechende Massnahmen einzuleiten.
• -Atemwege
• -Treten nicht erklärbare Störungen der Atemwege auf, zum Beispiel ein nicht produktiver Husten, Atemnot, Lungenrasseln oder ein Lungeninfiltrat im Röntgenbild, so ist die Behandlung mit Oxaliplatin zu unterbrechen, bis mittels Untersuchung der Lunge eine interstitielle Pneumonitis ausgeschlossen wurde. Während eines Zyklus können allergische Reaktionen auftreten.
• -Allergische Reaktionen
• -Im Falle einer schweren allergischen Reaktion ist die Infusion von Oxaliplatin sofort zu stoppen und eine symptomatische Behandlung einzuleiten. Der Patient darf nicht wieder mit Oxaliplatin behandelt werden.
• -Immunsuppressive Wirkung/Erhöhte Anfälligkeit für Infektionen
• -Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen bei Patienten, deren Immunabwehr durch Chemotherapeutika geschwächt ist, kann zu schweren oder letalen Infektionen führen.
• -Eine Impfung mit einem Lebendimpfstoff sollte bei Patienten, die Oxaliplatin erhalten, vermieden werden. Totimpfstoffe oder inaktivierte Impfstoffe können verabreicht werden; die Impfantwort auf solche Impfstoffe kann jedoch vermindert sein.
• -Herzsystem
• -Eine Verlängerung des QT-Intervalls kann ein erhöhtes Risiko einer ventrikulären Arrhythmie einschliesslich Torsades de Pointes mit möglicherweise letalem Ausgang mit sich bringen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei Patienten mit verlängertem QT-Intervall in der Anamnese, Patienten unter einer Behandlung, deren QT-Intervall-verlängernde Wirkung bekannt ist, und Patienten mit Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie, Hypokalzämie oder Hypomagnesiämie ist Vorsicht angebracht. Bei einer Verlängerung des QT-Intervalls ist die Behandlung mit Oxaliplatin zu unterbrechen.
• -Nach der Markteinführung von Oxaliplatin wurden Fälle von akutem Koronarsyndrom (mit Myokardinfarkt, Koronararterienspasmus und Herzstillstand, zum Teil mit letalem Ausgang) gemeldet. Bei Auftreten eines akuten Koronarsyndroms muss die Behandlung mit Oxaliplatin Zentiva unterbrochen oder dauerhaft abgesetzt werden, je nach individueller Nutzen-Risiko-Bewertung. Mögliche Massnahmen zur Ãœberwachung des Patienten sind ein kardiologisches Konsil sowie einschlägige Laboruntersuchungen.
• -Nach der Markteinführung von Oxaliplatin wurden Fälle von Herzarrhythmien (einschliesslich Bradyarrhythmie, Tachykardie und Vorhofflimmern, zum Teil mit letalem Ausgang) gemeldet. Bei Auftreten einer Herzrhythmusstörung ist die Unterbrechung bzw. dauerhafte Absetzung der Behandlung mit Oxaliplatin Zentiva in Betracht zu ziehen, je nach individueller Nutzen-Risiko-Bewertung.
• -Ãœber Fälle von Rhabdomyolyse, darunter auch letale Formen, wurde bei mit Oxaliplatin behandelten Patienten berichtet. Bei Muskelschmerzen und Ödemen, begleitet von Schwäche , Fieber oder dunklem Urin, ist die Behandlung mit Oxaliplatin zu unterbrechen und es müssen entsprechende Massnahmen eingeleitet werden. Bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Arzneimitteln, die für eine Rhabdomyolyse-auslösende Wirkung bekannt sind, ist Vorsicht geboten.
• -Die toxische Wirkung von Oxaliplatin auf den Verdauungstrakt kann sich in Form eines Ulkus duodeni (UD) und potenziellen Komplikationen wie Hämorrhagie und Perforation mit potenziell letalem Ausgang zeigen. Bei Auftreten eines Ulkus duodeni ist die Therapie mit Oxaliplatin zu unterbrechen und eine notfallmässige Behandlung dieser Komplikation einzuleiten.
• -Oxaliplatin darf nicht intraperitoneal verabreicht werden. Dies kann zu einer peritonealen Blutung führen (Off-Label-Applikationsweg).
• -Fertilität bei Männern und Frauen
• -In präklinischen Studien mit Oxaliplatin wurde eine genotoxische Wirkung beobachtet. Deshalb sollte Männern im zeugungsfähigen Alter, die mit Oxaliplatin Zentiva behandelt werden, empfohlen werden, kein Kind während und bis zu 12 Monate nach der Behandlung zu zeugen. Da Oxaliplatin eine möglicherweise irreversible Infertilität hervorrufen kann, sollte ihnen zudem empfohlen werden, sich hinsichtlich einer Spermienkonservierung vor der Behandlung beraten zu lassen.
• -Frauen sollten während der Behandlung mit Oxaliplatin nicht schwanger werden und während der Behandlung und für mindestens 15 Monate nach Beendigung der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Interaktionen
• -In vitro verursachten die folgenden Arzneimittel keine signifikante Verdrängung von Platinverbindungen aus ihrer Proteinbindung: Erythromycin, Salicylat, Granisetron, Paclitaxel und Natriumvalproat.
• -In vivo wird Oxaliplatin nicht durch die Zytochrome P450 metabolisiert und hemmt sie nicht. Es ist keine Interaktion mit durch Zytochrom P450 metabolisierten Arzneimitteln zu erwarten.
• -Bei den Patienten wurde keine signifikante pharmakokinetische Interaktion zwischen Oxaliplatin und 5-Fluorouracil beobachtet.
• -Die Clearance von Oxaliplatin kann bei gleichzeitiger Applikation nephrotoxischer Substanzen vermindert sein.
• -Eine engmaschige Ãœberwachung des QT-Intervalls wird bei gleichzeitiger Verabreichung von Oxaliplatin mit Arzneimittel, die für eine Verlängerung des QT-Intervalls bekannt sind, dringend angeraten.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Oxaliplatin mit Arzneimitteln, deren potenziell Rhabdomyolyse-auslösende Wirkung bekannt ist, wird eine engmaschige Ãœberwachung empfohlen.
• -Eine Impfung mit Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen sollte bei Patienten, die Oxaliplatin erhalten, vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Auf der Grundlage präklinischer Daten ist Oxaliplatin in der klinisch empfohlenen Dosierung fetotoxisch und sollte daher in der Schwangerschaft nicht verwendet werden.
• -Bis heute liegen keine Informationen über die Sicherheit von Oxaliplatin bei Schwangeren vor. Oxaliplatin ist daher in der Schwangerschaft kontraindiziert.
• -Stillzeit
• -Der Ãœbertritt in die Muttermilch ist nicht untersucht worden. Oxaliplatin ist daher während der Stillzeit kontraindiziert.
• -Fertilität
• -Oxaliplatin kann die Fertilität von Männern und Frauen beeinträchtigen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In Anbetracht der potenziellen genotoxischen Wirkung von Oxaliplatin müssen während und nach Beendigung der Behandlung geeignete Verhütungsmittel angewendet werden.
• -Frauen im gebärfähigen Alter, die mit Oxaliplatin Zentiva behandelt werden, müssen während der Behandlung und bis zu 15 Monate nach Beendigung der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
• -Männer, die mit Oxaliplatin Zentiva behandelt werden, müssen während der Behandlung und bis zu 12 Monate nach Beendigung der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden und sich im Vorfeld der Behandlung hinsichtlich einer Spermienkonservierung beraten lassen.
• -Patientinnen, die nach einer Behandlung mit Oxaliplatin Zentiva eine Schwangerschaft planen, wird empfohlen, eine Genberatung in Anspruch zu nehmen.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Die Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen wurde nicht untersucht. Aufgrund möglicher unerwünschter Wirkungen von Oxaliplatin Zentiva wie Ãœbelkeit, Erbrechen und Sehstörungen – insbesondere vorübergehender Verlust des Sehvermögens – ist beim Führen von Fahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10); «häufig» (≥1/100, <1/10); «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100); «selten» (≥1/10'000, <1/1'000); «sehr selten» (<1/10'000); «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Die nachstehenden Inzidenzen ergaben sich aus klinischen Studien bei der Behandlung im metastatischen Stadium und in der adjuvanten Therapie (mit 416 bzw. 1'108 Patienten im Studienarm Oxaliplatin + 5-Fluorouracil/Folinsäure) sowie aus den Erfahrungen nach Markteinführung. Da die Inzidenzen von Studie zu Studie variieren können, sind hier die höchsten Inzidenzen aufgeführt.
• -Die häufigsten unerwünschten Ereignisse bei der Kombination von Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil/Folinsäure sind gastrointestinal (Diarrhoe, Ãœbelkeit, Erbrechen und Mukositis), hämatologisch (Neutropenie, Thrombozytopenie) und neurologisch (akute und dosiskumulative periphere sensorische Neuropathie).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: Infektionen der oberen Atemwege. Neutropenische Septikämie, auch mit letalem Ausgang.
• -Gelegentlich: Septikämie, auch mit letalem Ausgang.
• -Nicht bekannt: septischer Schock, auch mit letalem Ausgang.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Neutropenie (79%, davon Grad 3/4 bis zu 41%), Thrombozytopenie (76%, davon Grad 3/4 bis zu 3,6%), Anämie (82%, davon Grad 3/4 bis zu 2,9%), Leukopenie (70%, davon Grad 3/4 bis zu 14%), Lymphopenie (44%, davon Grad 3/4 bis zu 7%).
• -Häufig: febrile Neutropenie/Neutropenie mit Sepsis (Neutropenie Grad 3/4 und nachgewiesene Infektionen), Blutungen, Hämaturie, rektale Blutungen.
• -Selten: hämolytische Anämie, disseminierte intravaskuläre Gerinnung (DIC) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Sehr selten*: hämolytisch-urämisches Syndrom, Autoimmune Panzytopenie.
• -Nicht bekannt*: Panzytopenie, sekundäre Leukämie.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Sehr häufig: allergische Reaktionen (10,3%) wie Hautausschlag (insbesondere Urtikaria), Konjunktivitis, Rhinitis.
• -Häufig: anaphylaktische Reaktionen einschliesslich Bronchospasmus, Angioödem, Hypotonie und anaphylaktischer Schock.
• -Selten: immun-allergische Thrombozytopenie. (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nicht bekannt*: Allergie vom verzögerten Typ.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: pathologischer Blutzuckerspiegel (17%), erhöhte LDH (17%), Hypokaliämie (14%), pathologischer Serumnatriumspiegel (13%), Hyperglykämie.
• -Häufig: Dehydratation, Hypokalzämie.
• -Gelegentlich: metabolische Azidose.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Depression, Schlaflosigkeit.
• -Gelegentlich: Nervosität.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: periphere sensorische Neuropathie (bis zu 95%) mit Dys- und/oder Parästhesien der Extremitäten mit oder ohne Krämpfe, häufig durch Kälte ausgelöst. Die Dauer dieser Symptome, die im Allgemeinen zwischen den Behandlungszyklen rückläufig sind, nimmt mit der Zahl der Zyklen zu.
• -Schmerzen, funktionelle Beeinträchtigung einschliesslich feinmotorischer Schwierigkeiten (10% nach einer kumulativen Dosis von 850 mg/m2 (d.h. 10 Zyklen), 20% nach einer kumulativen Dosis von 1'000 mg/m2 (d.h. 12 Zyklen)). Die neurologische Symptomatik bessert sich meist innerhalb einiger Monate nach Behandlungsende.
• -Bei adjuvanter Therapie des Kolonkarzinoms zeigen nach mehr als dreijähriger Nachbeobachtung ungefähr 3% der Patienten entweder mässige persistierende lokalisierte Parästhesien (2,3%) oder funktionell potenziell störende Parästhesien (0,5%).
• -Kopfschmerzen (11%). Dysgeusie (12%).
• -Häufig: akute neurosensorische Erscheinungen (1-2%, vorübergehende Parästhesien, Dys- oder Hypästhesien). Trismus, Dysästhesie der Zunge, undeutliche Aussprache und Brustenge (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwindel, motorische Neuritis , Meningismus.
• -Gelegentlich: Dysfunktion des Kranialnervs mit isoliert auftretenden Symptomen wie Ptose, Doppeltsehen, Aphonie/Dysphonie und Trigeminusneuralgie.
• -Selten: undeutliche Aussprache, Verschwinden der Knochen-/Sehnenreflexe, Lhermitte-Zeichen. Reversibles posteriores Leukenzephalopathie-Syndrom (RPLS bzw. PRES) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Sehr selten: Neuritis nervi optici, Konvulsionen*.
• -Nicht bekannt*: ischämische und hämorrhagische Erkrankungen der Hirngefässe.
• -Augenerkrankungen
• -Häufig: Konjunktivitis, Sehstörungen.
• -Selten: vorübergehende Verminderung der Sehschärfe, Gesichtsfeldstörungen, vorübergehender Verlust des Sehvermögens (nach Abbruch der Behandlung reversibel).
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Gelegentlich: Ototoxizität (ohne hochgradige Hörminderung).
• -Selten: Taubheit.
• -Herzerkrankungen und Gefässerkrankungen
• -Sehr häufig: Nasenbluten (16%).
• -Häufig: Hypertonie, tiefe Thrombophlebitis, Lungenembolie, thromboembolische Ereignisse.
• -Selten: Verlängerung des QT-Intervalls, ventrikuläre Arrhythmie einschliesslich Torsades de Pointes mit möglicherweise letalem Ausgang.
• -Nicht bekannt*: akutes Koronarsyndrom (einschliesslich Myokardinfarkt, Koronararterienspasmus, Herzstillstand). Herzarrhythmien (einschliesslich Bradyarrhythmie, Tachykardie und Vorhofflimmern, zum Teil mit letalem Ausgang).
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Sehr häufig: Atemnot (11%), Husten (10%).
• -Häufig: Rhinitis, Laryngospasmen.
• -Selten: Lungenfibrose, akute interstitielle Pneumonitis mit manchmal letalem Ausgang (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nicht bekannt*: Pneumonie und Bronchopneumonie, in einem Fall mit letalem Ausgang.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Obstipation (27%), Anorexie (18%), Ãœbelkeit (74%, davon Grad 3/4 bis zu 5,1%), Erbrechen (49%, davon Grad 3/4 bis zu 6,7%), Diarrhoe (61%, davon Grad 3/4 bis zu 11%), Bauchschmerzen (30%), Mukositis/Stomatitis (42%, davon Grad 3/4 bis zu 2,9%).
• -Häufig: Dyspepsie, gastroösophagealer Reflux, Schluckauf, gastrointestinale Blutungen.
• -Gelegentlich: Ileus, Darmobstruktion.
• -Selten: Kolitis einschliesslich Clostridium-difficileassoziierter Diarrhoe; Pankreatitis, Darmischämie auch mit letalem Ausgang, Ulkus duodeni und Komplikationen wie hämorrhagisches Ulkus oder Perforation mit möglicherweise letalem Ausgang.
• -Nicht bekannt*: Ösophagitis.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Sehr häufig: Anstieg der Lebertransaminasen (adjuvante Therapie: ALAT/ASAT 57%; Behandlung im metastatischen Stadium: ALAT 28%, ASAT 50%). Anstieg der alkalischen Phosphatase (56%) und des Bilirubins (20%).
• -Sehr selten: Funktionsstörungen der Lebergefässe: venöse Verschlusskrankheit der Leber, Peliosis hepatis, nodulär-regenerative Hyperplasie, perisinusoidale Fibrose und portale Hypertonie.
• -Nicht bekannt*: fokale noduläre Hyperplasie.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Sehr häufig: Alopezie (20%), Hautveränderungen (32%).
• -Häufig: Exfoliation der Haut (z.B. Hand-Fuss-Syndrom), erythematöser Hautausschlag, Ausschlag, vermehrtes Schwitzen, Störungen der Hautanhangsgebilde.
• -Nicht bekannt*: Hypersensitivitätsvaskulitis.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig: Rückenschmerzen (Behandlung im metastatischen Stadium: 13%).
• -Häufig: Arthralgie, Knochenschmerzen.
• -Selten: Rhabdomyolyse, auch mit letalem Ausgang.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Dysurie, häufige und gestörte Miktion, Anstieg des Kreatinins.
• -Selten: Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Grad 3/4).
• -Sehr selten: Tubulo-interstitielle Nephropathie, die zu akuter Nierendysfunktion führen kann, akute Tubulusnekrose.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: infektbedingtes oder nichtinfektiöses immunbedingtes Fieber (34%), Müdigkeit (44%), Asthenie (21%), Schmerzen (14%), Reaktionen an der Infusionsstelle (11%), Gewichtszunahme (adjuvante Therapie: 10%).
• -Häufig: Thoraxschmerzen, Gewichtsverlust (Behandlung im metastatischen Stadium). Bei Extravasation können manchmal schwere Entzündungen und lokale Schmerzen auftreten und zu Komplikationen führen, insbesondere wenn die Infusion von Oxaliplatin in eine periphere Vene erfolgt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen:
• -Nicht bekannt*: Stürze und sturzbedingte Verletzungen.
• -*Nach der Markteinführung von Oxaliplatin gemeldete unerwünschte Wirkungen.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Bei Ãœberdosierung ist mit einer Verstärkung der unerwünschten Wirkungen zu rechnen. In einem derartigen Fall sind das Blutbild zu überwachen und die übrigen toxischen Erscheinungen symptomatisch zu behandeln.
• -Es ist kein Antidot zu Oxaliplatin bekannt.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code:
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Traitement des cancers colorectaux métastatiques en combinaison avec 5-fluorouracile et acide folinique.
• +Traitement adjuvant du cancer du côlon au stade III (stade C de Dukes) en combinaison avec 5-fluorouracile et acide folinique.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Chez l'adulte la dose recommandée est de 85 mg/m² d'oxaliplatine répétée toutes les deux semaines, en association avec le 5-fluorouracile et l'acide folinique. Il est recommandé de poursuivre le traitement adjuvant pendant 12 cycles (6 mois).
• +L'administration de l'oxaliplatine précédera toujours celle du 5-fluorouracile. L’administration d’oxaliplatine ne nécessite pas de préhydratation.
• +L’oxaliplatine dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5% sera perfusé soit par voie veineuse périphérique, soit par voie veineuse centrale sur une durée de 2 heures. Préparation de la solution pour perfusion et administration: voir «Remarques particulières», «Remarques concernant la manipulation».
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
• +En cas de survenue de symptômes neurologiques ou de toxicité hématologique ou gastro-intestinale, l'adaptation recommandée de la dose d'oxaliplatine se fera en fonction de la durée et de la sévérité de ces symptômes/de cette toxicité:
• +·Dans le cas où les symptômes durent plus de 7 jours et sont douloureux, la dose d'oxaliplatine pour le cycle suivant sera réduite de 25%.
• +·Si les paresthésies, sans gêne fonctionnelle, persistent jusqu'à la date du cycle suivant, la dose d'oxaliplatine sera réduite de 25%.
• +·Dans le cas où des paresthésies avec gêne fonctionnelle persisteraient jusqu'à la date du cycle suivant, le traitement doit être suspendu. Lorsqu'une amélioration des symptômes est constatée à la suite de l'interruption du traitement par l'oxaliplatine, sa reprise pourra être envisagée.
• +·Chez les patients ayant présenté des dysesthésies pharyngolaryngées aiguës durant ou dans les heures suivant une perfusion de deux heures, l'administration ultérieure d'oxaliplatine s'effectuera sur une durée de six heures.
• +·La survenue d'une diarrhée de grade 4 (OMS), d'une neutropénie de grade 3 ou 4 (polynucléaires neutrophiles <1'000/mm3), d'une neutropénie fébrile (fièvre d'origine inconnue sans infection clinique ou microbiologique documentée avec un nombre absolu de neutrophiles <1,0x109/L, une température unique >38,3°C ou une température maintenue >38°C de plus d'1 heure).
• +·ou d'une thrombopénie de grade 3 ou 4 (plaquettes <50'000/mm3) nécessitera, en plus de l'adaptation de la dose de 5-fluorouracile, une réduction de 25% de la dose d'oxaliplatine. En cas de modification hématologique, il faut retarder l'administration du cycle suivant jusqu'au retour de valeurs acceptables. Un hémogramme doit être pratiqué avant initiation d'un traitement par l'oxaliplatine ainsi qu'avant chaque nouveau cycle.
• +·L'oxaliplatine étant associé au 5-fluorouracile (avec ou sans acide folinique), les toxicités propres au 5-fluorouracile doivent faire l'objet des modifications de doses habituellement recommandées pour ce produit.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Un ajustement de la dose n'est pas recommandé pour les patients ayant des enzymes hépatiques élevés.
• +En cas d'insuffisance hépatique faible à modérée, aucun effet significatif n'a été observé sur la clairance du platine ultrafiltrable. Il n'y a pas d'expérience en cas d'insuffisance hépatique sévère.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Comme les informations relatives à la sécurité des patients souffrant d'une insuffisance rénale restent limitées, l'administration devrait être considérée après avoir fait une évaluation appropriée du bénéfice/risque pour le patient. Dans cette situation, la fonction rénale devrait être suivie de près et la dose initiale recommandée d'oxaliplatine serait alors de 65 mg/m2.
• +Patients âgés
• +Les personnes âgées présentant fréquemment une réduction des fonctions biologiques, notamment des fonctions hépatiques et rénales, il convient de choisir la dose avec un soin particulier chez ces patients.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité n'ont pas été étudiées en pédiatrie.
• +Contre-indications
• +L'oxaliplatine est contre-indiqué chez les patient(e)s:
• +·présentant une hypersensibilité connue à l'oxaliplatine ou à d'autres produits contenant du platine.
• +·présentant une myélosuppression préalable au traitement (neutrophiles <2'000/mm3 et/ou plaquettes <50'000/mm3).
• +·présentant une neuropathie périphérique sensitive avec troubles fonctionnels préalables au traitement.
• +·présentant une altération sévère de la fonction rénale (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min).
• +·allaitantes.
• +·pendant la grossesse.
• +Mises en garde et précautions
• +L'utilisation de l'oxaliplatine doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de cytotoxiques et l'oxaliplatine doit être administré sous le contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.
• +L'oxaliplatine est peu ou pas vésicant. En cas d'extravasation, la perfusion doit être interrompue immédiatement et un traitement symptomatique local doit être entrepris.
• +Système hématopoïétique
• +Oxaliplatine en association avec le 5-fluorouracile/acide folinique entraîne une augmentation significative des incidences des neutropénies et des thrombocytopénies par comparaison à celles observées sous 5-fluorouracile/acide folinique administré seul. Les anémies, les thrombocytopénies sévères (grade 3-4) n'ont pas été dans ces conditions augmentées substantiellement.
• +Septicémie, septicémie neutropénique et choc septique y compris avec issue fatale ont été rapportés chez les patients traités par l'oxaliplatine. Si un de ces évènements apparait, l'oxaliplatine doit être arrêté (voir section «Effets indésirables»).
• +Le syndrome d'urémie hémolytique (SUH) est une toxicité potentiellement fatale. L'oxaliplatine doit être arrêté devant les premiers signes d'une anémie microangiopathique hémolytique, tels q'une diminution rapide de l'hémoglobine avec l'apparition d'une thrombocytopénie, augmentation de la bilirubine sérique, de la créatinine sérique, de l'urée sanguine azotée, et HDL. En cas d'une insuffisance la dialyse est souvent indiquée.
• +La coagulation intravasculaire disséminée (DIC), y compris fatale a été rapportée en association avec le traitement par oxaliplatine. Devant l'apparition d'une DIC, l'Oxaliplatin Zentiva doit être interrompu et le traitement de DIC débuté en urgence.
• +Système nerveux
• +La tolérance neurologique de l'oxaliplatine doit faire l'objet d'une surveillance particulière, notamment en cas d'association avec des médicaments présentant une toxicité neurologique particulière. Un examen neurologique devra être pratiqué avant chaque administration puis périodiquement.
• +Syndrome aigu de dysesthésie pharyngolaryngée caractérisé par des sensations subjectives de dysphagie ou de dyspnée sans signe objectif de détresse respiratoire (sans cyanose, ni hypoxie) ou de laryngospasmes ou bronchospasmes (sans stridor ou sifflement),
• +Afin de prévenir la survenue de dysesthésies pharyngolaryngées aigües, il convient d'avertir les patients d'éviter l'ingestion de boissons fraîches ou d'aliments glacés dans les suites d'une administration d'oxaliplatine, le froid favorisant la survenue de cet effet indésirable. Bien que des antihistaminiques et des bronchodilatateurs aient été administrés dans ces situations, la symptomatologie est rapidement réversible, même en l'absence de tout traitement. Chez un patient ayant déjà présenté un tel symptôme à l'occasion d'une administration d'oxaliplatine la durée de perfusion devra être augmentée lors de l'administration suivante (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS, aussi connus sous le nom de PRES: syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible).
• +Les symptômes de RPLS/PRES peuvent être: maux de tête, fonction mentale altérée, crises, vision anormale allant d'éblouissement à aveuglement, associés ou non avec une hypertension. Le diagnostic de RPLS/PRES est basé sur l'IRM (voir «Effets indésirables»).
• +Système digestif
• +La toxicité digestive de l'oxaliplatine, de type nausées et vomissements, justifie un traitement antiémétique prophylactique et/ou curatif.
• +Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une altération de la fonction rénale peuvent être provoqués par des diarrhées et/ou des vomissements sévères, notamment lorsque l'oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile.
• +Les patients doivent être informés du risque de survenue de diarrhées, de vomissements et de neutropénie après l'administration d'oxaliplatine et de 5-flurorouracile, et contacter en urgence leur médecin traitant afin de bénéficier d'une prise en charge adaptée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Lorsque l'oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile/acide folinique, la fréquence comme la sévérité des diarrhées, des nausées/vomissements et des mucites est augmentée de façon significative par comparaison à celle observée avec le 5-fluorouracile/acide folinique seul. La durée et la fréquence des effets indésirables n'ont pas augmenté avec la répétition des cycles.
• +Des cas d'ischémies intestinales, y compris avec issue fatale ont été rapportés avec le traitement par l'oxaliplatine. Dans le cas d'ischémies intestinales, le traitement par l'Oxaliplatin Zentiva doit être interrompu et des mesures appropriées doivent être initiées.
• +Système respiratoire
• +Devant l'apparition de symptômes respiratoires inexpliqués, tels qu'une toux non productive, une dyspnée, des râles crépitants ou des infiltrats pulmonaires radiologiques, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu, jusqu'à ce que l'exploration pulmonaire ait éliminé une pneumopathie interstitielle. Des réactions allergiques peuvent se produire durant le cycle.
• +Réactions allergiques
• +En cas de survenue de réactions allergiques sévères, il convient d'arrêter immédiatement la perfusion d'oxaliplatine, d'instaurer un traitement symptomatique et de ne pas réadministrer le produit au patient.
• +Effets immunosuppresseurs/Sensibilité accrue aux infections
• +L'administration de vaccins vivants ou vivants atténués chez des patients immunodéprimés par des agents chimiothérapeutiques peut entraîner des infections graves ou mortelles.
• +La vaccination avec un vaccin vivant doit être évitée chez les patients recevant oxaliplatine. Des vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés, mais la réponse à ces vaccins peut être diminuée.
• +Système cardiaque
• +Une prolongation de l'intervalle QT peut entrainer un risque accru d'arythmie ventriculaire y compris Torsades de pointes, pouvant être fatales (voir section «Effets indésirables»).
• +La prudence est recommandée pour les patients avec une anamnèse de prolongation de l'intervalle QT, ceux qui suivent un traitement avec effet connu de prolongation de l'intervalle QT, et ceux qui ont des troubles d'électrolytes tels que l'hypokaliémie, l'hypocalcémie ou l'hypomagnésémie. Dans le cas d'une prolongation de l'intervalle QT, le traitement par l'oxaliplatine doit être interrompu.
• +Les rapports de post-commercialisation avec l'utilisation d'oxaliplatine incluent le syndrome coronarien aigu (comprenant l'infarctus du myocarde, l'artériospasme coronaire, l'arrêt cardiaque, y compris les évènements avec issue fatale). En cas de syndrome coronarien aigu, le traitement par Oxaliplatin Zentiva doit-être interrompu ou arrêté en fonction de l'évaluation du rapport bénéfice/risque chez le patient. Une surveillance médicale peut inclure la consultation en cardiologie et des tests de laboratoire appropriés.
• +Les rapports de post-commercialisation avec l'utilisation oxaliplatine incluent les arythmies cardiaques (y compris la bradyarythmie, la tachycardie et la fibrillation auriculaire, des évènements avec issue fatale ont été décrits). En cas d'arythmie cardiaque, une interruption ou l'arrêt du traitement par Oxaliplatin Zentiva doivent être évalués en fonction du rapport bénéfice/risque chez le patient.
• +La rhabdomyolyse a été rapportée chez les patients traités par l'oxaliplatine, y compris avec des formes fatales. Dans le cas de douleurs musculaires et d'oedèmes accompagnés de faiblesse, de fièvre ou d'urines foncées, le traitement par l'oxaliplatine doit être interrompu et des mesures appropriées instaurées. Une précaution est recommandée en cas de traitement associant des médicaments connus pour la rhabdomyolyse.
• +La toxicité digestive de l'oxaliplatine peut se manifester sous forme d'un ulcère duodénal (UD) et des complications potentielles, telles que l'hémorragie et perforation, potentiellement fatales. Devant l'apparition d'un ulcère duodénal, le traitement par l'oxaliplatine doit être interrompu avec une prise en charge en urgence de cette complication.
• +Ne pas administrer l'oxaliplatine par voie intrapéritonéale. Cela peut entrainer une hémorragie péritonéale (voie d'administration off-label).
• +Fertilité chez les hommes et les femmes
• +Des effets génotoxiques ont été observés avec l'oxaliplatine dans les études précliniques. Par conséquent, il est conseillé aux hommes en âge de procréer traités par l'oxaliplatine, de ne pas concevoir d'enfant pendant et jusqu'à 12 mois après le traitement et de demander conseil sur la conservation de sperme avant le traitement car l'oxaliplatine peut avoir un effet anti-fertilité, qui pourrait être irréversible.
• +Les femmes ne doivent pas tomber enceintes pendant le traitement par l'oxaliplatine et doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et au moins pendant 15 mois qui suivent l'arrêt du traitement (voir «Grossesse, allaitement»).
• +Interactions
• +In vitro, aucun déplacement significatif de la fixation protéique des composés du platine n'a été observé avec les produits suivants: érythromycine, salicylate, granisétron, paclitaxel, valproate de sodium.
• +In vivo, l'oxaliplatine n'est ni métabolisé par, ni inhibiteur des cytochromes P450. Aucune interaction avec des médicaments qui sont métabolisés par le cytochrome P450 n'est attendue.
• +Aucune interaction pharmacocinétique significative entre oxaliplatine et le 5-fluorouracile n'a été observée chez les patients.
• +La clairance de l'oxaliplatine peut être diminuée par la coadministration de produits néphrotoxiques.
• +Une surveillance étroite de l'intervalle QT est fortement conseillée lors de l'association du traitement par l'oxaliplatine à des médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT.
• +En cas de l'association de l'oxaliplatine à des médicaments connus comme pouvant entrainer une rhabdomyolyse, une surveillance étroite est recommandée.
• +La vaccination par des vaccins vivants ou vivants atténués doit être évitée chez les patients sous traitement par l'oxaliplatine (voir «Mise en garde et precautions»).
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Sur la base des données précliniques, l'oxaliplatine est toxique pour le fÅ“tus à la dose recommandée en clinique et ne doit donc pas être utilisé pendant la grossesse.
• +Aucune information sur la sécurité d'emploi de l'oxaliplatine n'est à ce jour disponible chez la femme enceinte. L'oxaliplatine est donc contre-indiqué durant la grossesse.
• +Allaitement
• +Le passage dans le lait maternel n'a pas été étudié. L'oxaliplatine est donc contre-indiqué durant la période d'allaitement.
• +Fertilité
• +Chez les hommes et les femmes, l'oxaliplatine peut avoir un effet négatif sur la fertilité (voir «Mise en garde et precautions»). En raison des effets génotoxiques potentiels de l'oxaliplatine, des moyens de contraception appropriés doivent être pris en cours de traitement et poursuivies après la fin du traitement.
• +Les femmes en âge de procréer traitées par l'Oxaliplatin Zentiva doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant 15 mois après l'arrêt du traitement.
• +Les hommes traités par l'Oxaliplatin Zentiva doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant 12 mois après l'arrêt du traitement et demander conseil pour une conservation de sperme préalablement au traitement.
• +Après le traitement par l'Oxaliplatin Zentiva il est conseillé aux patientes qui prévoient une grossesse de consulter un conseil génétique.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +L'effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a pas été examiné. A cause des effets indésirables tels que les nausées, vomissements et troubles de la vision, en particulier perte transitoire de la vision, qui peuvent être provoqués par Oxaliplatin Zentiva, il faut faire attention lors de la conduite et de l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10 000 à <1/1000), «très rares» (<1/10 000), «Fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
• +Les fréquences présentées ci-dessous sont issues des études cliniques dans le traitement métastatique et le traitement adjuvant (ayant respectivement 416 et 1'108 patients dans le bras oxaliplatine + 5-fluorouracile/acide folinique), ainsi que de l'expérience acquise depuis la mise sur le marché. Les fréquences pouvant différer d'une étude à l'autre, ce sont les plus élevées qui ont été rapportées ici.
• +Les événements indésirables les plus fréquents lors de l'association d'oxaliplatine avec 5-fluorouracile/acide folinique sont gastro-intestinaux (diarrhées, nausées, vomissements et mucites), hématologiques (neutropénie, thrombopénie) et neurologiques (neuropathie périphérique sensitive aiguë et dose-cumulative).
• +Infections et infestations
• +Fréquents: infections des voies respiratoires supérieures. Septicémie neutropénique, y compris avec issue fatale.
• +Peu fréquent: septicémie, y compris avec issue fatale.
• +Fréquence inconnue: choc septique y compris avec issue fatale.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents: neutropénie (79%, dont grade 3/4 jusqu'à 41%), thrombocytopénie (76%, dont grade 3/4 jusqu'à 3,6%), anémie (82%, dont grade 3/4 jusqu'à 2,9%), leucopénie (70%, dont grade 3/4 jusqu'à 14%), lymphopénie (44%, dont grade 3/4 jusqu'à 7%).
• +Fréquents: neutropénie fébrile/neutropénie septique (neutropénie grade 3/4 et infections prouvées), hémorragies, hématurie, rectorragies.
• +Rares: anémie hémolytique, coagulation intravasculaire disséminée (DIC) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Très rares*: syndrome urémique hémolytique, pancytopénie auto-immune.
• +Fréquence inconnue*: pancytopénie, leucémie secondaire.
• +Affections du système immunitaire
• +Très fréquents: réactions allergiques (10,3%) tel que rash cutané (en particulier urticaire), conjonctivite, rhinite.
• +Fréquents: réactions anaphylactiques incluant bronchospasme, angioÅ“dème, hypotension et choc anaphylactique.
• +Rares: thrombocytopénies immuno-allergiques (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Fréquence inconnue*: hypersensibilité retardée.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents: anomalies de la glycémie (17%), élévation de la LDH (17%), hypokaliémie (14%), anomalies de la natrémie (13%), hyperglycémie.
• +Fréquent: déshydratation, hypocalcémie.
• +Occasionnel: acidose métabolique.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents: dépression, insomnies.
• +Occasionnel: nervosité.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: neuropathie périphérique sensitive jusqu'à 95% caractérisée par des dysesthésies et/ou des paresthésies des extrémités accompagnées ou non de crampes et souvent déclenchées par le froid. La durée de ces symptômes, généralement régressifs entre les cycles de traitement, s'accroît avec la répétition de ceux-ci.
• +Douleurs, gêne fonctionnelle comprenant des difficultés lors de l'exécution des gestes fins (10% pour une dose cumulée de 850 mg/m2 (soit 10 cycles), 20% pour une dose cumulée de 1'000 mg/m2 (soit 12 cycles)). La symptomatologie neurologique s'améliore le plus souvent en quelques mois suivant l'arrêt du traitement.
• +Dans le traitement adjuvant du cancer du côlon, après plus de 3 ans de suivi, environ 3% des patients présentent soient des paresthésies persistantes localisées d'intensité modérée (2,3%), soient des paresthésies pouvant interférer avec les activités fonctionnelles (0,5%).
• +Céphalées (11%). Dysgueusie (12%).
• +Fréquents: manifestations neurosensorielles aiguës (1-2%, paresthésies transitoires, dysesthésies ou hypoesthésies), une contracture de la mâchoire, une dysesthésie linguale, une dysarthrie et une oppression thoracique (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Etourdissements, névrite motrice, méningisme.
• +Occasionnels: dysfonction du nerf crânien, symptômes apparaissant de manière isolée comme un ptosis, une diplopie, une aphonie/dysphonie et une trigéminalgie.
• +Rares: dysarthrie, disparition des réflexes ostéotendineux, signe de Lhermitte; syndrome réversible de leucoencéphalopathie postérieure (PRLS/PRES) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Très rares: névrites optiques, convulsions*.
• +Fréquence inconnue*: troubles vasculaires cérébraux ischémiques et hémorragiques.
• +Affections oculaires
• +Fréquents: conjonctivites, troubles visuels.
• +Rares: baisse transitoire de l'acuité visuelle, anomalies du champ visuel, perte transitoire de la vision (réversible après l'arrêt du traitement).
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Occasionnel: ototoxicité (sans atteinte auditive sévère).
• +Rare: surdité.
• +Affections cardio-vasculaires
• +Très fréquent: épistaxis (16%).
• +Fréquents: hypertension, thrombophlébite profonde, embolie pulmonaire, évènements thrombo-emboliques.
• +Rares: prolongation de l'intervalle QT, arythmie ventriculaire y compris Torsades de pointes et pouvant être fatales.
• +Fréquence inconnue*: syndrome coronarien aigu incluant infarctus du myocarde, artériospasme coronaire et arrêt cardiaque. Arythmies cardiaques, y compris la bradyarythmie, la tachycardie et la fibrillation auriculaire, y compris des évènements avec issue fatale.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquents: dyspnée (11%), toux (10%).
• +Fréquents: rhinites, laryngospasme.
• +Rares: fibrose pulmonaire, pneumopathie interstitielle aiguë avec parfois une issue fatale (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Fréquence inconnue*: pneumonie et bronchopneumonie, y compris avec une issue fatale.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: constipation (27%), anorexie (18%), nausées (74%, dont grade 3/4 jusqu'à 5,1%), vomissements (49%, dont grade 3/4 jusqu'à 6,7%), diarrhées (61%, dont grade 3/4 jusqu'à 11%), douleurs abdominales (30%), mucite/stomatite (42%, dont grade 3/4 jusqu'à 2,9%).
• +Fréquents: dyspepsies, reflux gastro-Å“sophagiens, hoquet, hémorragies gastro-intestinales.
• +Occasionnels: iléus, obstruction intestinale.
• +Rares: colites incluant des diarrhées à Clostridium difficile, pancréatite, ischémie intestinale y compris avec issue fatale, ulcère duodénal et complications comme l'ulcère hémorragique ou perforation qui peuvent être fatals.
• +Fréquence inconnue*: Å“sophagite.
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquents: élévation des transaminases hépatiques (traitement adjuvant: ALAT/ASAT 57%; traitement métastatique: ALAT 28%, ASAT 50%). Elévation des phosphatases alcalines (56%), élévation de la bilirubine (20%).
• +Très rares: troubles vasculaires hépatiques: maladie d'occlusion veineuse du foie, péliose du foie, hyperplasie nodulaire régénérative, fibrose périsinusoïdale et hypertension portale.
• +Fréquence inconnue*: hyperplasie nodulaire focale.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: alopécie (20%), troubles cutanés (32%).
• +Fréquents: exfoliation cutanée (ex. syndrome main-pied), rash érythémateux, rash, hypersudation, troubles des phanères.
• +Fréquence inconnue*: vasculite d'hypersensibilité.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents: douleurs dorsales (traitement métastatique: 13%).
• +Fréquents: arthralgies, douleurs osseuses.
• +Rares: rhabdomyolyse y compris avec issue fatale.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquents: dysurie, mictions fréquentes et anormales, élévation de la créatinine.
• +Rares: anomalies de la fonction rénale (grade 3-4).
• +Très rares: néphropathie tubulointerstitielle pouvant mener à un dysfonctionnement aigu de la fonction rénale, nécrose tubulaire aigüe.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: fièvre, soit d'origine infectieuse, soit isolée d'origine immunologique (34%), fatigue (44%), asthénie (21%), douleurs (14%), réactions au site de perfusion (11%), prise de poids (traitement adjuvant: 10%).
• +Fréquents: douleurs thoraciques, perte de poids (traitement métastatique). En cas d'extravasation, une inflammation et une douleur locale parfois sévères peuvent être observées et conduire à des complications, particulièrement lorsque la perfusion d'oxaliplatine est faite au niveau de veines périphériques (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Lésions, intoxications et complications d'interventions
• +Fréquence inconnue*: chutes et blessures liées à la chute.
• +*Effets indésirables après commercialisation.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +En cas de surdosage, une exacerbation des effets indésirables peut être attendue. Une surveillance hématologique doit être instaurée, ainsi qu'un traitement symptomatique des autres toxicités.
• +Il n'y a pas d'antidote connu à l'oxaliplatine.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Oxaliplatin ist ein antineoplastischer Wirkstoff und verkörpert eine neue Klasse von Platinverbindungen. Bei diesen bildet das Platin-Atom einen Komplex mit 1,2-Diaminocyclohexan (DACH) und einer Oxalatgruppe. Oxaliplatin besteht aus einem einzigen Enantiomer.
• -Es zeigt in vitro ein breites zytotoxisches und in vivo ein breites antitumorales Wirkungsspektrum in verschiedenen Tumormodellen.
• -Oxaliplatin erwies sich in vitro und in vivo auch bei verschiedenen gegen Cisplatin resistenten Tumorzelllinien als wirksam.
• -Eine synergistische zytotoxische Wirkung mit 5-Fluorouracil wurde in vitro und in vivo nachgewiesen.
• -Die verfügbaren Studien zum Wirkmechanismus zeigen, dass die bei der Biotransformation von Oxaliplatin entstehenden hydratisierten Derivate mit der DNA interagieren und dabei inter- und intramolekulare Bindungen zwischen den DNA-Strängen bilden, was eine Unterbrechung der DNA-Synthese zur Folge hat. Dies erklärt die zytotoxische und antitumorale Wirkung.
• -Pharmakodynamik
• -Siehe «Wirkungsmechanismus».
• -Klinische Wirksamkeit
• -I. First-line-Behandlung
• -Die Wirksamkeit von 85 mg/m² Oxaliplatin kombiniert mit 5-Fluorouracil/Folinsäure alle zwei Wochen als First-line-Behandlung beim metastasierenden kolorektalen Karzinom wurde in einer randomisierten Phase-III-Studie im Vergleich mit 5-Fluorouracil/Folinsäure nachgewiesen. Die Ergebnisse zeigten eine Ansprechrate von 49% gegenüber 22%, eine mittlere progressionsfreie Ãœberlebensdauer von 8,2 gegenüber 6,0 Monaten und eine Gesamtüberlebensdauer von 16,2 gegenüber 14,7 Monaten.
• -Die Kombination von Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil/Folinsäure ermöglichte eine signifikante Verzögerung der Verschlechterung des Allgemeinzustands.
• -II. Second-line-Behandlung
• -Patienten, die bereits eine First-line-Therapie mit 5-Fluorouracil und Folinsäure bekommen hatten (verschiedene Therapieschemata) und als Second-line-Therapie die Kombination Oxaliplatin plus 5-Fluorouracil erhielten, zeigten eine Ansprechrate von 7 bis 23,5%. Die mittlere progressionsfreie Ãœberlebensdauer betrug 4,3 bis 5,1 Monate (Einzelheiten: siehe Literatur).
• -III. Adjuvante Therapie
• -Bei der adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms im Stadium III (Dukes C) zeigte die klinische Phase-III-Studie Mosaïc EFC3313 bei der Kombination Oxaliplatin plus 5-Fluorouracil/Folinsäure (FOLFOX4) einen signifikanten Vorteil in Bezug auf das krankheitsfreie Ãœberleben nach drei Jahren im Vergleich zu 5-Fluorouracil/Folinsäure allein (LV5FU2): 78,7% (95%-KI, 76,2-81,1) für FOLFOX4 und 73,3% (95%-KI, 70,6-75,9) für LV5FU2 (HR 0,76 (95%-KI, 0,64-0,89) (p = 0,0008)). Zum Zeitpunkt der Datenanalyse lagen die Daten für einen Vergleich der Ãœberlebensrate in den zwei Studienarmen noch nicht vor. Bis zum jetzigen Zeitpunkt, nach durchschnittlich dreijähriger Beobachtungsdauer, ist kein signifikanter Vorteil in Bezug auf das sekundäre Wirksamkeitskriterium «prozentuales Ãœberleben» nachgewiesen: 87,7% gegenüber 86,6%, HR 0,9 (95%-KI, 0,71-1,13).
• -Pharmakokinetik
• +Mécanisme d'action
• +L'oxaliplatine est un agent antinéoplastique, représentant d'une nouvelle classe de platine. L'atome de platine est complexé avec le 1,2-diaminocyclohexane («DACH») et un groupe oxalate. L'oxaliplatine est un énantiomère unique.
• +L'oxaliplatine présente un large spectre d'activité cytotoxique in vitro et antitumoral in vivo dans divers modèles tumoraux.
• +L'oxaliplatine s'est aussi montré efficace, in vitro et in vivo, dans différentes lignées résistantes au cisplatine.
• +Une action cytotoxique synergique avec le 5-fluorouracile a été mise en évidence in vitro et in vivo.
• +Les études disponibles sur le mécanisme d'action montrent que les dérivés hydratés résultant de la biotransformation de l'oxaliplatine interagissent avec l'ADN pour former des liaisons inter- et intramoléculaires entre les brins de l'ADN, entraînant une interruption de la synthèse de l'ADN, responsable de l'activité cytotoxique et antitumorale.
• +Pharmacodynamique
• +Voir «Mécanisme d'action».
• +Efficacité clinique
• +I. Première ligne
• +L'efficacité d'oxaliplatine, en première ligne de traitement du cancer colorectal métastatique, administré à la dose de 85 mg/m² répétée toutes les deux semaines, en association avec 5-fluorouracile/acide folinique vs 5-fluorouracile/acide folinique, a été documentée dans une étude comparative randomisée de phase III. Les résultats ont montré un taux de réponse de 49 vs 22%, une médiane de survie sans progression de 8,2 vs 6,0 mois et une survie globale s'élevant respectivement à 16,2 vs 14,7 mois.
• +L'association oxaliplatine et 5-fluorouracile/acide folinique a permis de retarder de manière significative la dégradation de l'état de santé général.
• +II. Deuxième ligne
• +Les patients ayant déjà reçu un traitement à base de 5-fluorouracile et d'acide folinique en première ligne (différents schémas thérapeutiques) et ayant bénéficié de la combinaison oxaliplatine et 5-fluorouracile (deuxième ligne) ont présenté des taux de réponse de 7% à 23,5%. Les médianes de survie sans progression se situaient entre 4,3 et 5,1 mois (pour les détails voir la littérature).
• +III. Adjuvant
• +Dans le cadre du traitement adjuvant du cancer du côlon au stade III (stade C de Dukes), l'étude clinique Mosaïc EFC3313 de phase III a démontré après 3 ans un avantage significatif en «survie sans maladie» avec oxaliplatine associé au 5-fluorouracile/acide folinique (FOLFOX4) par rapport au 5-fluorouracile/acide folinique seul (LV5FU2): 78,7% (IC 95%, 76,2-81,1) pour FOLFOX4 et 73,3 (IC 95%, 70,6-75,9) LV5FU2 (HR 0,76 (IC 95%, 0,64-0,89) (p = 0,0008)). Les données n'étaient pas encore exploitables au moment de l'analyse des données pour la comparaison des taux de survie dans les 2 bras de l'étude. Un avantage significatif du critère d'efficacité secondaire «pourcentage de survie» après un suivi médian de 3 ans n'a pas été démontré à cette date: 87,7% par rapport à 86,6%, HR 0,9 (IC 95%, 0,71-1,13).
• +Pharmacocinétique
• -Bei der empfohlenen therapeutischen Dosis und normaler oder leicht erniedrigter Kreatininclearance (≥60 ml/min) besteht eine lineare Korrelation zwischen der verabreichten Dosis und dem Plasmaspiegel.
• -Die folgende Tabelle zeigt die pharmakokinetischen Parameter des ultrafiltrierbaren (nicht an Plasmaproteine gebundenen) Platins nach einmaliger zweistündiger Infusion von 85 mg/m² oder 130 mg/m² Oxaliplatin:
• -Dosis Cmax (µg/ml) AUC0-48 (µg/ml·h) AUC0-inf (µg/ml·h) Vss (L) Kl (L/h)
• +Aux doses thérapeutiques recommandées et chez des patients présentant une clairance de la créatinine normale ou légèrement abaissée (≥60 ml/min) on constate une corrélation linéaire entre la dose administrée et la concentration plasmatique.
• +Les paramètres pharmacocinétiques du platine ultrafiltrable (non lié aux protéines plasmatiques) après administration unique d'une perfusion de deux heures de 85 mg/m² ou de 130 mg/m² d'oxaliplatine, sont donnés dans le tableau suivant:
• +Dose Cmax (µg/ml) AUC0-48 (µg/ml·h) AUC0-inf (µg/ml·h) Vss (L) Cl (L/h)
• -Mittelwert 0,681 3,58 4,25 295 18,5
• -SD 0,077 0,986 1,18 142 4,71
• +Moyenne 0.681 3.58 4.25 295 18.5
• +SD 0.077 0.986 1.18 142 4.71
• -Mittelwert 1,21 8,20 11,9 582 10,1
• -SD 0,10 2,40 4,60 261 3,07
• +Moyenne 1.21 8.20 11.9 582 10.1
• +SD 0.10 2.40 4.60 261 3.07
• -Es wurde keine signifikante Kumulation des ultrafiltrierbaren Platins beobachtet.
• -Die inter- und intraindividuelle Variation der Exposition gegenüber ultrafiltrierbarem Platin (AUC0-48) ist gering bis mässig (33% bzw. 5%).
• +Aucune accumulation significative du platine ultrafiltrable n'a été observée.
• +La variabilité inter- et intra-individuelle de l'exposition (AUC0-48) du platine ultrafiltrable est faible à modérée (33% et respectivement 5%).
• -Am Ende einer zweistündigen Infusion von 130 mg/m² Oxaliplatin finden sich 15% des Platins im grossen Kreislauf, während 85% rasch ins Gewebe übertreten oder im Urin ausgeschieden werden. Zwei Stunden nach dem Ende der Infusion ist das Platin praktisch zu gleichen Teilen zwischen den roten Blutkörperchen und dem Plasma verteilt. Im Plasma liegen ungefähr 25-50% des Platins in freier Form vor. Das aus dem Komplex freigesetzte Platin bindet sich irreversibel an Plasmaproteine (Albumin und Gammaglobuline) und Erythrozyten. Die terminale Eliminationshalbwertszeit des gebundenen Platins entspricht der normalen Elimination von Albumin und Erythrozyten.
• -Metabolismus
• -Oxaliplatin wird nicht-enzymatisch rasch und ausgiebig abgebaut.
• -Nach Ablauf von 2 Stunden liess sich keine intakte Originalsubstanz mehr nachweisen.
• -In vitro wurde keine durch humanes Zytochrom P450 vermittelte Biotransformation des Diaminocyclohexan-Anteils (DACH) beobachtet. Es ist keine Zytochrom P450-bedingte Interaktion mit Arzneimitteln zu erwarten.
• -In vivo hat man ungefähr 17 Platinderivate im Plasma nachgewiesen, von denen einige zytotoxisch sind (Mono- und Dichlor-DACH-Platin sowie Mono- und Diaquo-DACH-Platin), sowie andere nicht zytotoxische Komplexe.
• -Elimination
• -Nach einer Einzeldosis von 130 mg/m2 Oxaliplatin werden innerhalb von 5 Tagen ungefähr 54% der Dosis im Urin und weniger als 3% im Stuhl ausgeschieden.
• -Die Clearance des ultrafiltrierbaren Platins beträgt 10,1-18,5 l/h, was der durchschnittlichen glomerulären Filtration (7,5 l/h) entspricht bzw. diese überschreitet.
• -Die renale Clearance des Platins korreliert signifikant mit der glomerulären Filtration.
• -Der Plasmaspiegel des ultrafiltrierbaren Platins verläuft in drei Phasen und ist gekennzeichnet durch zwei relativ kurze Distributionsphasen (t½α = 0,28 h und t½β = 16,3 h), gefolgt von einer dritten, wesentlich längeren terminalen Eliminationsphase (t½γ = 273 h). Die letztgenannte Phase entspricht der Elimination inaktiver Substanzen.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Bei leichter bis mässiger Leberinsuffizienz wurde kein signifikanter Effekt auf die Clearance des ultrafiltrierbaren Platins beobachtet. Bei schwerer Leberinsuffizienz liegen keine Erfahrungen vor.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Die Platinclearance ist bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz signifikant vermindert (von 17,6 +/- 2,18 l/h auf 9,95 +/- 1,91 l/h). Die Wirkung einer hochgradigen Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Oxaliplatin wurde nicht untersucht.
• -Ältere Patienten
• -Das Verträglichkeitsprofil von allein verwendetem Oxaliplatin scheint bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) ähnlich zu sein wie bei jüngeren.
• -Präklinische Daten
• -Als Zielorgane wurden im Verlauf präklinischer Studien an verschiedenen Spezies (Maus, Ratte, Hund und/oder Affe) nach einmaliger und wiederholter Gabe der Substanz das Knochenmark, das Magen-Darm-System, Nieren, Hoden, Nervensystem und Herz identifiziert. Mit Ausnahme der Veränderungen am Herz ist die an den Zielorganen der Tiere beobachtete Toxizität von derselben Art wie diejenige anderer Formen des Platins und anderer die DNA verändernder zytotoxischer Substanzen, die beim Menschen zur Krebsbehandlung eingesetzt werden. Kardiotoxizität wurde nur beim Hund beobachtet und manifestierte sich als elektrophysiologische Veränderungen mit letalem Kammerflimmern. Die Kardiotoxizität wird als für den Hund spezifisch angesehen, nicht nur weil sie nur bei dieser Spezies beobachtet wurde, sondern auch weil eine ähnliche Dosierung wie die beim Hund letal kardiotoxische Dosis (150 mg/m²) vom Menschen gut vertragen wurde.
• -Präklinische Studien an sensorischen Neuronen der Ratte deuten darauf hin, dass die durch Oxaliplatin verursachten akuten neurosensorischen Symptome durch eine Interaktion mit den spannungsabhängigen Na+-Kanälen bedingt sein könnten. Oxaliplatin wirkt in Tests an Säugerzellen mutagen und klastogen und bei der Ratte embryo- und fetotoxisch. Obwohl keine Kanzerogenitätstests durchgeführt wurden, gilt Oxaliplatin als wahrscheinlich kanzerogen.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -·Nicht mit Kochsalzlösungen verdünnen.
• -·Nicht mit anderen Arzneimitteln/Lösungen mischen oder im gleichen Infusionsbeutel bzw. mit demselben Infusionsschlauch verwenden; das gilt insbesondere für 5-Fluorouracil, basische Lösungen, Trometamol und Folinsäurepräparate mit Trometamol als Hilfsstoff.
• -·Kein aluminiumhaltiges Injektionsmaterial verwenden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Bei Raumtemperatur (15-25°C) lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Das Arzneimittel muss in einer Anwendung aufgebraucht werden.
• -Verdünnung vor der Infusion
• -Das benötigte Volumen an Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung aus der Durchstechflasche aufziehen und anschliessend mit 250-500 ml 5%iger Glukoselösung verdünnen, um eine Konzentration von über 0,2 mg/ml zu erhalten.
• -Nach Eröffnen der Durchstechflasche muss das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung unverzüglich verwendet werden; Reste sind zu entsorgen.
• -Die chemische und physikalische Stabilität der in 5%iger Glukoselösung auf eine Konzentration von 0,2 bis 2,0 mg/ml verdünnten Lösung ist bei Lagerung im Kühlschrank (2 bis 8°C) während 24 Stunden und bei 25°C Lagerungstemperatur während 6 Stunden nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Infusionslösung sofort nach Zubereitung gebraucht werden.
• -Bei nicht sofortigem Gebrauch liegen die Lagerungsbedingungen in der Verantwortung des Zubereitenden. Die Lagerungsdauer sollte 24 Stunden (bei 2°C bis 8°C) nicht überschreiten, ausser die Verdünnung erfolgte unter kontrollierten aseptischen Bedingungen (in diesem Fall sind 48 Stunden nicht zu überschreiten).
• -Vorsichtsmassnahmen bei der Verabreichung
• -Vor Verwendung visuell überprüfen. Nur klare, partikelfreie Lösungen dürfen verwendet werden.
• -·NIEMALS unverdünnt verabreichen.
• -·Oxaliplatin kann bei Verwendung eines unmittelbar vor der Infusionsstelle liegenden Y-Anschlusses zur gleichen Zeit wie Folinsäure über 2 bis 6 Stunden verabreicht werden. Die beiden Arzneimittel dürfen jedoch nicht in denselben Infusionsbeutel gegeben werden. Die Folinsäure darf kein Trometamol als Hilfsstoff enthalten und nur mit isotonischen Infusionslösungen wie 5%iger Glukoselösung verdünnt werden, jedoch NIEMALS mit Kochsalz- bzw. chloridhaltigen oder alkalischen Lösungen (siehe «Inkompatibilitäten»).
• -·Infusionsschlauch nach Applikation von Oxaliplatin spülen.
• -·AUSSCHLIESSLICH die empfohlenen Lösungsmittel verwenden.
• -Hinweise für die Handhabung von Zytostatika
• -Bei der Zubereitung und Handhabung von Oxaliplatin sowie bei der Entsorgung von Abfällen müssen die Richtlinien für Zytostatika eingehalten werden.
• -Zulassungsnummer
• +Au terme d'une perfusion de deux heures d'oxaliplatine à la dose de 130 mg/m², 15% du platine administré est retrouvé dans la circulation systémique, les 85% restant étant rapidement distribués dans les tissus ou éliminés dans les urines. Deux heures après la fin de la perfusion, le platine est pratiquement réparti à égalité entre les hématies et le plasma. Dans le plasma environ 25-50% du platine est présent sous forme libre. Le platine libéré du complexe se lie de manière irréversible aux protéines plasmatiques (albumine, gammaglobulines) et aux érythrocytes. Le temps de demi-vie d'élimination terminale du platine lié correspond à l'élimination normale de l'albumine et des érythrocytes.
• +Métabolisme
• +L'oxaliplatine est rapidement et fortement dégradé de manière non enzymatique.
• +Dans un délai de 2 heures, on n'a pas décelé de produit d'origine intact.
• +In vitro, aucune biotransformation de la partie diaminocyclohexane (DACH) médiée par les cytochromes P450 humains n'a été observée. Aucune interaction avec des médicaments médiés au niveau des cytochromes P450 n'est attendue.
• +In vivo, environ 17 dérivés du platine ont été mis en évidence dans le plasma, certains ayant une activité cytotoxique (mono- et dichloro DACH platine ainsi que mono- et diaquo DACH platine) et d'autres complexes sans activité cytotoxique.
• +Élimination
• +Après une dose unique de 130 mg/m2 d'oxaliplatine, environ 54% de la dose est éliminée dans les urines et moins de 3% dans les fèces dans un délai de 5 jours.
• +La clairance du platine ultra filtrable est de 10,1-18,5 l/h ce qui est équivalent ou supérieur au débit moyen de filtration glomérulaire (7,5 l/h).
• +La clairance rénale du platine est significativement corrélée à la filtration glomérulaire.
• +La courbe de concentration plasmatique du platine ultra filtrable est triphasique, caractérisée par deux phases de distribution relativement courtes (t½α = 0,28 h et t½β = 16,3 h) suivies d'une troisième phase terminale d'élimination beaucoup plus longue (t½γ = 273 h). Cette dernière phase correspond à l'élimination de produits inactifs.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +En cas d'insuffisance hépatique faible à modérée, aucun effet significatif n'a été observé sur la clairance du platine ultra filtrable. Il n'y a pas d'expérience en cas d'insuffisance hépatique sévère.
• +Troubles de la fonction rénale
• +La clairance du platine est diminuée significativement (de 17,6 +/- 2,18 l/h à 9,95 +/- 1,91 l/h) chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée. L'effet sur la pharmacocinétique de l'oxaliplatine chez les patients insuffisants rénaux sévères n'a pas été étudié.
• +Patients âgés
• +Le profil de tolérance de l'oxaliplatine utilisé seul apparaît chez les sujets âgés (≥ 65 ans) similaire à celui des patients plus jeunes.
• +Données précliniques
• +Les organes-cibles identifiés au cours des études précliniques chez diverses espèces (souris, rat, chien et/ou singe), après administration unique et répétée du produit, ont été la moelle osseuse, le système gastro-intestinal, les reins, les testicules, le système nerveux et le cÅ“ur. Les toxicités observées au niveau des organes-cibles chez les animaux sont de même nature que celles produites par d'autres formes de platine et d'autres drogues cytotoxiques touchant l'ADN qui sont utilisées dans le traitement du cancer chez l'homme, à l'exception des altérations cardiaques. La toxicité cardiaque n'a été observée que chez le chien, se manifestant par des altérations électrophysiologiques avec fibrillation ventriculaire létale. La cardiotoxicité est considérée comme propre au chien non seulement parce qu'elle n'a été observée que chez cette espèce mais aussi parce que des doses similaires à celles provoquant cette cardiotoxicité létale chez cet animal (150 mg/m²) ont été bien tolérées chez l'homme.
• +Les études précliniques effectuées sur des neurones sensitifs de rat suggèrent que les symptômes neurosensoriels aigus, dus à l'oxaliplatine, pourraient être reliés à une interaction avec les canaux à Na+ voltages dépendants. L'oxaliplatine est mutagène et clastogène dans les tests portant sur des cellules de mammifère et provoque une toxicité embryofÅ“tale chez le rat. Quoique des études de carcinogénicité n'aient pas été réalisées, l'oxaliplatine est considéré comme probablement carcinogène.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +·Ne pas diluer avec des solutions salines.
• +·Ne pas mélanger à d'autres médicaments/solutions ou administrer simultanément dans la même poche ou la même tubulure de perfusion notamment le 5-fluorouracile, les solutions basiques, le trométamol et les produits à base d'acide folinique contenant du trométamol en tant qu'excipient.
• +·Ne pas utiliser de matériel d'injection contenant de l'aluminium.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver à température ambiante (15-25°C). Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière et tenir hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Le médicament doit être utilisé en une seule fois.
• +Dilution avant perfusion
• +Retirer la quantité nécessaire de solution à diluer pour perfusion à partir du flacon et diluer ensuite avec 250 à 500 ml de solution de glucose à 5% afin d'obtenir une concentration supérieure à 0,2 mg/ml.
• +Après ouverture du flacon, la solution à diluer pour perfusion doit être utilisée immédiatement, les restes doivent être éliminés.
• +La stabilité chimique et physique de la solution diluée à une concentration de 0,2 à 2,0 mg/ml dans une solution de glucose à 5% est démontrée pendant 24 heures si elle est conservée dans un réfrigérateur (2 à 8°C) et pendant 6 heures à 25°C. D'un point de vue microbiologique, il convient de l'utiliser immédiatement.
• +Si elle n'est pas utilisée immédiatement, les conditions de stockage relèvent de la responsabilité du préparateur et ne doivent pas excéder 24 heures (entre 2°C et 8°C), à moins que la dilution ait été effectuée dans un environnement aseptique contrôlé (ne doit pas excéder 48 heures dans ce cas).
• +Précautions particulières d'administration
• +Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particule peuvent être utilisées.
• +·NE JAMAIS administrer non dilué.
• +·L'oxaliplatine peut être administré en même temps que l'acide folinique en utilisant une tubulure de perfusion en Y placée juste avant le lieu d'injection, en 2 à 6 heures. Les deux médicaments ne doivent pas être mélangés dans la même poche de perfusion. L'acide folinique ne doit pas contenir de trométamol comme excipient et doit être dilué uniquement avec des solutions pour perfusion isotoniques comme la solution de glucose à 5%, mais JAMAIS avec des solutions de chlorure de sodium ou à base de chlorure ou des solutions alcalines (voir «Incompatibilités»).
• +·Rincer la ligne de perfusion après administration de l'oxaliplatine.
• +·N'UTILISER QUE les solvants recommandés.
• +Informations concernant les cytostatiques
• +Il faut respecter les directives des cytostatiques lors de la préparation et la manipulation de l'oxaliplatine et l'élimination des déchets.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Durchstechflasche zu 50 mg/10 ml: 1 Durchstechflasche pro Packung. [A]
• -Durchstechflasche zu 100 mg/20 ml: 1 Durchstechflasche pro Packung. [A]
• -Durchstechflasche zu 200 mg/40 ml: 1 Durchstechflasche pro Packung. [A]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Flacon perforable de 50 mg/10 ml: 1 flacon perforable par boîte. [A]
• +Flacon perforable de 100 mg/20 ml: 1 flacon perforable par boîte. [A]
• +Flacon perforable de 200 mg/40 ml: 1 flacon perforable par boîte. [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Januar 2023.
• +Mise à jour de l’information
• +Janvier 2023.