• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• -Filmtablette zu 75 mg: Cellulosum microcristallinum, silica colloidalis anhydrica, crospovidonum, magnesii stearas, acidum succinicum, hypromellosum, titanii dioxidum, triacetinum, indigotinum, ferrum oxydatum rubrum.
• -Filmtablette zu 100 mg: Cellulosum microcristallinum, silica colloidalis anhydrica, crospovidonum, magnesii stearas, acidum succinicum, hypromellosum, titanii dioxidum, triacetinum, indigotinum, ferrum oxydatum flavum.
• -Filmtablette zu 125 mg: Cellulosum microcristallinum, silica colloidalis anhydrica, crospovidonum, magnesii stearas, acidum succinicum, hypromellosum, titanii dioxidum, triacetinum, indigotinum, ferrum oxydatum rubrum.
• -Hartkapsel zu 75 mg: Cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum 55.78 mg, carboxymethylamylum natricum A, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, gelatinum, ferrum oxydatum rubrum, ferrum oxydatum flavum, titanii dioxidum, lacca, ammoniae solutio concentrata, propylenglycolum, simeticonum.
• -Natriumgehalt: 1.28 mg pro Hartkapsel.
• -Hartkapsel zu 100 mg: Cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum 74.37 mg, carboxymethylamylum natricum A, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, gelatinum, ferrum oxydatum rubrum, ferrum oxydatum flavum, titanii dioxidum, lacca, ammoniae solutio concentrata, propylenglycolum, simeticonum.
• -Natriumgehalt: 1.71 mg pro Hartkapsel.
• -Hartkapsel zu 125 mg: Cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum 92.96 mg, carboxymethylamylum natricum A, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, gelatinum, ferrum oxydatum rubrum, ferrum oxydatum flavum, titanii dioxidum, lacca, ammoniae solutio concentrata, propylenglycolum, simeticonum.
• -Natriumgehalt: 2.13 mg pro Hartkapsel.
• +Excipients
• +Comprimé pelliculé à 75 mg: cellulosum microcristallinum, silica colloidalis anhydrica, crospovidonum, magnesii stearas, acidum succinicum, hypromellosum, titanii dioxidum, triacetinum, indigotinum, ferrum oxydatum rubrum.
• +Comprimé pelliculé à 100 mg: cellulosum microcristallinum, silica colloidalis anhydrica, crospovidonum, magnesii stearas, acidum succinicum, hypromellosum, titanii dioxidum, triacetinum, indigotinum, ferrum oxydatum flavum.
• +Comprimé pelliculé à 125 mg: cellulosum microcristallinum, silica colloidalis anhydrica, crospovidonum, magnesii stearas, acidum succinicum, hypromellosum, titanii dioxidum, triacetinum, indigotinum, ferrum oxydatum rubrum.
• +Gélule à 75 mg: cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum 55.78 mg, carboxymethylamylum natricum A, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, gelatinum, ferrum oxydatum rubrum, ferrum oxydatum flavum, titanii dioxidum, lacca, ammoniae solutio concentrata, propylenglycolum, simeticonum.
• +Teneur en sodium: 1.28 mg par gélule.
• +Gélule à 100 mg: cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum 74.37 mg, carboxymethylamylum natricum A, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, gelatinum, ferrum oxydatum rubrum, ferrum oxydatum flavum, titanii dioxidum, lacca, ammoniae solutio concentrata, propylenglycolum, simeticonum.
• +Teneur en sodium: 1.71 mg par gélule.
• +Gélule à 125 mg: cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum 92.96 mg, carboxymethylamylum natricum A, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, gelatinum, ferrum oxydatum rubrum, ferrum oxydatum flavum, titanii dioxidum, lacca, ammoniae solutio concentrata, propylenglycolum, simeticonum.
• +Teneur en sodium: 2.13 mg par gélule.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Ibrance ist angezeigt zur Behandlung von postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor (HR)-positivem, humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2)-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom:
• -·in Kombination mit einem Aromatasehemmer;
• -·in Kombination mit Fulvestrant bei Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhielten.
• -Bei prä- oder perimenopausalen Frauen soll die endokrine Therapie mit einem LHRH-Agonisten (LHRH = Luteinizing Hormone-Releasing Hormone) kombiniert werden.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung mit Ibrance sollte durch einen in der Anwendung von Arzneimitteln zur Krebstherapie erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.
• -Ãœbliche Dosierung
• -Die empfohlene Dosis von Ibrance beträgt 125 mg einmal täglich während 21 Tagen, gefolgt von einer siebentägigen Pause (Schema 3/1), was einen vollständigen Zyklus von 28 Tagen ergibt. Die Behandlung sollte so lange fortgeführt werden, wie ein klinischer Nutzen der Therapie besteht.
• -Ibrance Filmtabletten können mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden. Die Tabletten sollten als Ganzes geschluckt und vor dem Schlucken weder zerkaut, zerkleinert oder geteilt werden.
• -Ibrance Hartkapseln sollen mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Die Hartkapseln sollten als Ganzes geschluckt und weder gekaut, zerstossen noch geöffnet werden.
• -Zerbrochene, beschädigte oder anderweitig nicht intakte Filmtabletten oder Hartkapseln sollten nicht eingenommen werden.
• -Die Dosis sollte jeden Tag ungefähr zur selben Zeit eingenommen werden. Falls der Patient erbricht oder eine Dosis vergisst, sollte er am betreffenden Tag keine zusätzliche Dosis einnehmen. Stattdessen sollte die nächste Dosis am folgenden Tag zur gewohnten Zeit eingenommen werden.
• -Bei der kombinierten Behandlung von Palbociclib und einem Aromatasehemmer sollte der Aromatasehemmer gemäss der in seiner genehmigten Fachinformation angegebenen Dosierung verabreicht werden.
• -Bei der kombinierten Behandlung mit Palbociclib ist die empfohlene Dosis von Fulvestrant 500 mg i.m. an den Tagen 1, 15 und 29, und danach einmal monatlich. Bitte beachten Sie die Fachinformation zu Fulvestrant.
• -Vor Beginn und im Verlauf der Behandlung sollten prä- und perimenopausale Frauen, welche eine Kombination von Palbociclib und einer endokrinen Therapie erhalten, auch mit LHRH (Luteinizing Hormone-Releasing Hormone) -Agonisten entsprechend der lokalen klinischen Praxis behandelt werden.
• -Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• -Abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit wird eine Dosisanpassung von Ibrance empfohlen.
• -Das Auftreten einiger unerwünschter Wirkungen kann eine vorübergehende Unterbrechung/Verzögerung des Behandlungszyklus und/oder eine Dosisreduktion oder auch einen dauerhaften Behandlungsabbruch gemäss den Empfehlungen zur Dosisreduktion in den Tabellen 1, 2 und 3 erfordern (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei Patienten mit schwerer interstitieller Lungenerkrankung (ILD) oder Pneumonitis ist die Behandlung mit Ibrance dauerhaft abzubrechen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Tabelle 1. Empfohlene Dosisanpassung von Palbociclib bei unerwünschten Wirkungen
• -Dosisstufe Dosis
• -Empfohlene Dosis 125 mg/d
• -Erste Dosisreduktion 100 mg/d
• -Zweite Dosisreduktion 75 mg/da
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Ibrance est indiqué pour le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, positif aux récepteurs hormonaux (RH+) et négatif au récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2-) chez des femmes post-ménopausées:
• +·en association avec un inhibiteur de l'aromatase;
• +·en association avec le fulvestrant chez des femmes qui ont reçu un traitement endocrinien préalable.
• +Chez les femmes pré/périménopausées, le traitement endocrinien doit être associé avec un agoniste de la LHRH (LHRH = Luteinizing Hormone-Releasing Hormone).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement par Ibrance doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des médicaments anticancéreux.
• +Posologie usuelle
• +La dose recommandée d'Ibrance est de 125 mg une fois par jour pendant 21 jours, suivie d'une pause de sept jours (schéma 3/1), constituant un cycle complet de 28 jours. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique du traitement est observé.
• +Les comprimés pelliculés d'Ibrance peuvent être pris au cours ou en dehors des repas. Les comprimés doivent être avalés entiers et ne doivent pas être mâchés, écrasés ou divisés avant d'être avalés.
• +Les gélules d'Ibrance doivent être prises au cours d'un repas. Les gélules doivent être avalées entières et ne doivent pas être mâchées, broyées ou ouvertes.
• +Les comprimés pelliculés et les gélules brisés, endommagés ou détériorés d'une autre manière ne doivent pas être pris.
• +La dose doit être prise chaque jour à peu près à la même heure. En cas de vomissements ou d'oubli d'une dose, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire ce jour-là, mais doit prendre la dose suivante le lendemain à l'heure habituelle.
• +Pour le traitement combiné par le palbociclib et un inhibiteur de l'aromatase, l'inhibiteur de l'aromatase doit être administré à la posologie indiquée dans son information professionnelle approuvée.
• +Pour le traitement combiné avec le palbociclib, la dose recommandée de fulvestrant est de 500 mg, injectés par voie i.m. aux jours 1, 15 et 29, puis une fois par mois. Veuillez observer l'information professionnelle du fulvestrant.
• +Avant l'instauration et pendant toute la durée du traitement, les femmes préménopausées et périménopausées qui reçoivent une association de palbociclib et d'un traitement endocrinien doivent également être traitées par des agonistes de la LHRH (Luteinizing Hormone-Releasing Hormone), conformément à la pratique clinique locale.
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
• +Un ajustement posologique d'Ibrance est recommandé en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles.
• +La survenue de certains effets indésirables peut nécessiter une interruption temporaire/un report du cycle de traitement et/ou une réduction de la dose ou alors l'arrêt définitif du traitement, conformément aux recommandations relatives à la réduction des doses figurant dans les tableaux 1, 2 et 3 (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Les patients présentant une pneumopathie interstitielle diffuse (ILD) ou une pneumopathie inflammatoire sévère doivent arrêter définitivement le traitement par Ibrance (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Tableau 1. Ajustement posologique recommandé du palbociclib en cas d'effets indésirables
• +Niveau posologique Dose
• +Dose recommandée 125 mg/j
• +Première réduction de la dose 100 mg/j
• +Deuxième réduction de la dose 75 mg/ja
• -a Falls eine weitere Dosisreduktion auf unter 75 mg/d erforderlich werden sollte, ist die Behandlung abzubrechen.
• -Tabelle 2. Dosisanpassung Palbociclib – Hämatologische Toxizitäta
• -CTCAE-Grad Palbociclib-Dosierung
• -Kontrolle des grossen Blutbildes: Vor Beginn der Behandlung mit Palbociclib, am Anfang jedes Zyklus, an Tag 15 der ersten beiden Zyklen sowie bei klinischer Indikation. Bei Patienten mit Auftreten einer Neutropenie von maximal Grad 1 oder 2 in den ersten 6 Zyklen sollte bei nachfolgenden Zyklen alle 3 Monate, vor Beginn eines Zyklus oder wenn klinisch indiziert eine Kontrolle des grossen Blutbildes erfolgen.
• -Grad 1 oder 2 Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Grad 3 Falls gemessen an Tag 1 eines Zyklus: Unterbruch der Palbociclib-Gabe bis zu einem Rückgang auf Grad ≤2 und erneute Kontrolle des grossen Blutbildes innert 1 Woche. Bei Rückgang auf Grad ≤2 den nächsten Zyklus mit gleicher Dosis starten. Falls gemessen an Tag 15 der ersten beiden Zyklen: Falls Grad 3 an Tag 15, mit gleicher Dosis fortfahren, um den Zyklus zu vervollständigen und grosses Blutbild an Tag 22 wiederholen. Falls Grad 4 an Tag 22, siehe Angaben zur Modifikation der Dosis bei Grad 4 unten. Bei verzögerter Erholung (>1 Woche) einer Grad 3 Neutropenie oder wiederholter Grad 3 Neutropenie an Tag 1 in nachfolgenden Zyklen sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden.
• -Grad 3 ANZb mit Fieber ≥38.5 °C und/oder Infektion Falls gemessen zu einem beliebigen Zeitpunkt während des Zyklus: Unterbruch bis Erholung auf Grad ≤2. Wiederaufnahme der Behandlung mit der nächsttieferen Dosis.
• -Grad 4b Falls gemessen zu einem beliebigen Zeitpunkt während des Zyklus: Unterbruch bis Erholung auf Grad ≤2. Wiederaufnahme der Behandlung mit der nächsttieferen Dosis.
• +a Si une réduction supplémentaire de la dose à moins de 75 mg/j est nécessaire, il convient d'arrêter le traitement.
• +Tableau 2. Ajustement posologique du palbociclib – Toxicités hématologiquesa
• +Grade CTCAE Posologie du palbociclib
• +Contrôle de l'hémogramme complet (formule sanguine avec numération): avant l'instauration du traitement par le palbociclib, au début de chaque cycle, au jour 15 des deux premiers cycles et en cas d'indication clinique. Chez les patients présentant une neutropénie de grade 1 ou 2 maximum au cours des 6 premiers cycles, un contrôle de l'hémogramme complet doit être effectué lors des cycles suivants tous les 3 mois, avant le début d'un cycle ou en cas d'indication clinique.
• +Grades 1 ou 2 Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +Grade 3 Si identifié au jour 1 d'un cycle: Arrêt de l'administration du palbociclib jusqu'à un retour à un grade ≤2 et nouveau contrôle de l'hémogramme complet dans le délai d'une semaine. En cas de retour à un grade ≤2, commencer le cycle suivant à la même dose. Si identifié au jour 15 des deux premiers cycles: Si grade 3 au jour 15, poursuivre à la même dose pour terminer le cycle et effectuer à nouveau un hémogramme complet au jour 22. Si grade 4 au jour 22, voir les données sur la modification de la dose au grade 4 ci-dessous. En cas de rétablissement retardé (>1 semaine) d'une neutropénie de grade 3 ou en cas de neutropénie répétée de grade 3 au jour 1 lors des cycles suivants, envisager une réduction de la dose.
• +NANb de grade 3 avec fièvre ≥38.5 °C et/ou infection Si mesuré à un moment quelconque du cycle: Interruption jusqu'au retour à un grade ≤2. Reprise du traitement à la dose immédiatement inférieure.
• +Grade 4b Si mesuré à un moment quelconque du cycle: Interruption jusqu'au retour à un grade ≤2. Reprise du traitement à la dose immédiatement inférieure.
• -a Die Tabelle ist für alle hämatologischen unerwünschten Wirkungen anwendbar, mit Ausnahme von Lymphopenie (sofern nicht mit klinischen Ereignissen wie z.B. opportunistischen Infektionen einhergehend).
• -b Gradeinteilung gemäss CTCAE 4.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events = Allgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse): Grad 1: ANZ < LLN - 1500/mm3; Grad 2: ANZ 1000 - <1500/mm3; Grad 3: ANZ 500 - <1000/mm3; Grad 4: ANZ <500/mm3.
• -ANZ = absolute Neutrophilenzahl; LLN: Lower Limit of Normal (untere Grenze des Normbereichs).
• -Tabelle 3. Dosisanpassung Palbociclib – Nicht-hämatologische Toxizität
• -CTCAE Grad Palbociclib-Dosierung
• -Grad 1 oder 2 Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Grad ≥3 nicht-hämatologische Toxizität (bei Persistenz trotz medizinischer Behandlung) Unterbruch bis Erholung auf: ·Grad ≤1; ·Grad ≤2 (sofern nicht als Sicherheitsrisiko für den Patienten erachtet). Die Wiederaufnahme der Behandlung sollte mit der nächstniedrigeren Dosis erfolgen.
• +a Le tableau est applicable à tous les effets indésirables hématologiques, à l'exception de la lymphopénie (à moins qu'elle ne soit associée à des événements cliniques tels que des infections opportunistes).
• +b Classification par grades selon les CTCAE 4.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events = critères communs de terminologie pour les effets indésirables): grade 1: NAN < LIN - 1500/mm3; grade 2: NAN 1000 - <1500/mm3; grade 3: NAN 500 - <1000/mm3; grade 4: NAN<500/mm3.
• +NAN = numération absolue des neutrophiles; LIN: limite inférieure de la normale.
• +Tableau 3. Ajustement posologique du palbociclib – Toxicité non hématologique
• +Grade CTCAE Posologie du palbociclib
• +Grades 1 ou 2 Aucun ajustement posologique nécessaire.
• +Toxicité non hématologique de grade ≥3 (en cas de persistance malgré un traitement médical) Interruption jusqu'au retour à un: ·grade ≤1; ·grade ≤2 (s'il n'est pas considéré comme un risque compromettant la sécurité du patient) La reprise du traitement doit se faire à la dose immédiatement inférieure.
• -Gradeinteilung gemäss CTCAE 4.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events = Allgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse).
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadien A und B) ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C) wird eine Dosierung von 75 mg einmal täglich im Schema 3/1 empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter, mässiger oder schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance [CLKR] ≥15 ml/min) ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Bei hämodialysepflichtigen Patienten liegen nicht genügend Daten für eine Dosierungsempfehlung vor (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ibrance bei pädiatrischen Patienten wurden nicht untersucht.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber Palbociclib oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Hämatologische Störungen
• -Neutropenie
• -In klinischen Studien mit Palbociclib wurden verminderte Werte für neutrophile Granulozyten beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten, die Palbociclib in Kombination mit Letrozol (Studie 1003 und 1008) oder Fulvestrant (Studie 1023) erhielten, wurde verringerte Neutrophilenzahl vom Grad 3 in 56.1% bzw. Grad 4 in 10.6% der Fälle berichtet.
• -Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer Neutropenie eines beliebigen Schweregrades betrug 15 Tage (min. 12-max. 700 Tage). Die mediane Dauer der Neutropenien vom Grad ≥3 betrug 7 Tage.
• -Das grosse Blutbild sollte vor Beginn der Behandlung mit Palbociclib und zu Beginn jedes Zyklus sowie jeweils an Tag 15 der ersten beiden Zyklen und bei klinischer Indikation kontrolliert werden.
• -Bei Patienten mit Auftreten einer Neutropenie von maximal Grad 1 oder 2 in den ersten 6 Zyklen sollte bei nachfolgenden Zyklen alle 3 Monate, vor Beginn eines Zyklus oder wenn klinisch indiziert eine Kontrolle des grossen Blutbildes erfolgen.
• -Bei Patienten, die Neutropenien vom Grad 3 oder 4 entwickeln, ist eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisreduktion oder eine Verzögerung des Beginns der Behandlungszyklen empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung – Dosisanpassung, Tabelle 2»).
• -Venöse Thromboembolien
• -Bei Patienten, die mit Ibrance behandelt wurden, wurden venöse thromboembolische Ereignisse berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer tiefen Venenthrombose und Lungenembolie überwacht und enstprechend medizinisch behandelt werden.
• -Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis
• -Schwere, lebensbedrohliche oder tödliche ILD und/oder Pneumonitis können bei Patienten auftreten, die mit Ibrance behandelt werden, wenn Ibrance in Kombination mit einer endokrinen Therapie eingenommen wird.
• -In allen klinischen Studien hatten 1.4% der mit Ibrance behandelten Patienten ILD/Pneumonitis jeglichen Grades, 0.1% hatten Grad 3 und es wurden keine Fälle mit Grad 4 oder tödlichem Ausgang gemeldet. Weitere Fälle von ILD/Pneumonitis wurden nach der Markteinführung beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), mit gemeldeten Todesfällen.
• -Die Patienten sind auf Lungensymptome, welche auf eine ILD/Pneumonitis hinweisen (z.B. Hypoxie, Husten, Atemnot), zu überwachen. Bei Patienten mit neuen oder sich verschlechternden respiratorischen Symptomen, bei denen Verdacht auf ILD/Pneumonitis besteht, ist die Behandlung mit Ibrance sofort zu unterbrechen und der Patient ist zu untersuchen. Bei Patienten mit schwerer ILD oder Pneumonitis ist die Behandlung mit Ibrance dauerhaft abzubrechen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Infektionen
• -Aufgrund seiner myelosuppressiven Eigenschaften kann Palbociclib für Infektionen prädisponieren.
• -Infektionen, unabhängig vom Schweregrad, wurden bei Patienten, die mit Palbociclib plus Letrozol oder plus Fulvestrant behandelt wurden, häufiger (54.7%) gemeldet als bei Patienten in den jeweiligen Kontrollgruppen (36.9%). Infektionen vom Grad 3 und 4 traten bei 4.5% bzw. 0.7% der mit Palbociclib in einer der Kombinationen behandelten Patienten auf, verglichen mit 2.5% bzw. 0% in den entsprechenden Kontrollgruppen.
• -Die Patienten sind hinsichtlich Anzeichen und Symptomen einer Infektion zu überwachen und medizinisch angemessen zu behandeln (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen - Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen»). Die Patienten sind aufzufordern, sich bei Fieber umgehend beim Arzt zu melden.
• -QT Verlängerung
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Palbociclib mit Arzneimitteln, welche bekanntermassen QT verlängern, muss überwacht werden. Es sind keine klinischen Daten vorhanden.
• -Weitere Hinweise
• -Ibrance Hartkapseln enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Ibrance Hartkapseln enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Hartkapsel, d.h. sie sind nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Palbociclib wird hauptsächlich durch CYP3A und das Sulfotransferase (SULT)-Enzym SULT2A1 metabolisiert. Palbociclib ist in vivo ein zeitabhängiger Inhibitor von CYP3A.
• -Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Palbociclib
• -Substanzen, welche die Plasmakonzentration von Palbociclib erhöhen können
• -Wirkung von CYP3A-Inhibitoren
• -Daten aus einer Arzneimittelinteraktionsstudie bei gesunden Freiwilligen weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Gabe mehrfacher 200 mg Dosen von Itraconazol mit einer einzigen 125 mg Dosis Palbociclib die Gesamtexposition von Palbociclib (Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit Kurve von Zeitpunkt Null bis unendlich, AUCinf) und die maximal beobachtete Plasmakonzentration (Cmax) um ungefähr 87% bzw. 34% erhöhte. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren, einschliesslich, jedoch nicht beschränkt auf Amprenavir, Atazanavir, Boceprevir, Clarithromycin, Conivaptan*, Delavirdin*, Diltiazem, Erythromycin, Fosamprenavir, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir, Mibefradil*, Miconazol, Nefazodon*, Nelfinavir*, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir*, Telithromycin* und Voriconazol (*in der Schweiz nicht zugelassen), sowie Grapefruit oder Grapefruitsaft, ist zu vermeiden.
• -Wirkstoffe, welche die Plasmakonzentration von Palbociclib verringern können
• -Wirkung von CYP3A-Induktoren
• -Daten aus einer Arzneimittelinteraktionsstudie bei gesunden Freiwilligen weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Gabe mehrfacher 600 mg Dosen von Rifampicin, einem starken CYP3A Induktor, mit einer einzigen 125 mg Dosis Palbociclib die AUCinf und Cmax von Palbociclib um ungefähr 85% bzw. 70% verringerte. Daten einer Arzneimittelinteraktionsstudie mit gesunden Freiwilligen weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Gabe mehrfacher 400 mg Dosen von Modafinil, einem moderaten CYP3A Induktor, mit einer einigen 125 mg Dosis Palbociclib die AUCinf und Cmax von Palbociclib um ungefähr 32% bzw. 11% verringerte.
• -Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Induktoren, einschliesslich, jedoch nicht beschränkt auf Carbamazepin, Enzalutamid, Felbamat, Nevirapin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin, Rifapentin* (*in der Schweiz nicht zugelassen), sowie Johanniskraut, ist zu vermeiden.
• -Moderate CYP3A-Induktoren (wie z.B. Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil und Nafcillin) können gleichzeitig mit Palbociclib verabreicht werden, wenn es sich nicht vermeiden lässt. Eine Dosisanpassung ist nicht nötig.
• -Wirkung von säurereduzierenden Wirkstoffen
• -Filmtabletten
• -Im nüchternen Zustand hatte die gleichzeitige Gabe mehrerer Dosen des Protonenpumpeninhibitors (PPI) Rabeprazol mit einer einzigen 125 mg Ibrance Filmtablette verglichen mit einer allein angewendeten 125 mg Ibrance Filmtablette keine Auswirkungen auf die Geschwindigkeit und das Ausmass der Resorption von Palbociclib (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Hartkapseln
• -Daten aus einer Arzneimittelinteraktionsstudie bei gesunden Freiwilligen weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Gabe einer einzigen 125 mg Dosis Palbociclib mit mehrfachen Dosen des PPI Rabeprazol unter postprandialen Bedingungen die Cmax von Palbociclib um 41% verringerte, jedoch nur eine begrenzte Wirkung auf die AUCinf (Verringerung um 13%) hatte.
• -Aufgrund der im Vergleich zu PPI geringeren Wirkung von H2-Rezeptor-Antagonisten und lokalen Antazida auf den gastralen pH-Wert gibt es unter postprandialen Bedingungen keine klinisch relevanten Wirkungen von PPI, H2-Rezeptor-Antagonisten oder lokalen Antazida auf die Exposition von Palbociclib.
• -Daten aus einer anderen Arzneimittelinteraktionsstudie bei gesunden Freiwilligen weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Gabe einer einzigen 125 mg Dosis Palbociclib mit mehrfachen Dosen des PPI Rabeprazol in nüchternem Zustand die AUCinf und Cmax von Palbociclib um ungefähr 62% bzw. 80% verringerte.
• -Aus diesem Grund sollten Ibrance Hartkapseln mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Einfluss von Palbociclib auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• -Palbociclib ist im Steady-State nach täglicher Dosierung von 125 mg ein schwacher, zeitabhängiger Inhibitor von CYP3A. In einer Arzneimittelinteraktionsstudie bei gesunden Freiwilligen erhöhte die gleichzeitige Gabe von Midazolam mit mehrfachen Dosen Palbociclib die AUCinf und Cmax für Midazolam um 61% bzw. 37%.
• -Palbociclib ist in vitro in klinisch relevanten Konzentrationen kein Inhibitor von CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 und 2D6 und kein Induktor von CYP1A2, 2B6, 2C8 und 3A4.
• -Letrozol: Daten aus einer klinischen Studie bei Patientinnen mit Mammakarzinom zeigten, dass bei gleichzeitiger Gabe von Palbociclib und Letrozol keine Interaktionen zwischen diesen beiden Arzneimitteln auftraten.
• -Fulvestrant: Daten aus einer klinischen Studie bei Patientinnen mit Mammakarzinom zeigten, dass bei gleichzeitiger Gabe von Palbociclib und Fulvestrant keine klinisch relevanten Interaktionen zwischen diesen beiden Arzneimitteln auftraten.
• -Goserelin: Daten aus einer klinischen Studie bei Patientinnen mit Mammakarzinom zeigten, dass bei gleichzeitiger Gabe von Palbociclib und Goserelin keine klinisch relevanten Interaktionen zwischen diesen beiden Arzneimitteln auftraten.
• -Tamoxifen: Daten aus einer Arzneimittelinteraktionsstudie bei gesunden männlichen Freiwilligen weisen darauf hin, dass die Exposition von Palbociclib nach gleichzeitiger Gabe einer Einzeldosis Palbociclib mit mehrfachen Dosen von Tamoxifen mit der Einnahme nach einer einzigen Gabe von Palbociclib vergleichbar war.
• -In-vitro-Studien mit Transportern
• -In-vitro-Untersuchungen weisen darauf hin, dass Palbociclib in klinisch relevanten Konzentrationen ein niedriges Potenzial zur Hemmung der Aktivität des Arzneimitteltransporters P-Glycoprotein (P-gp, systemisch), des Brustkrebs-Resistenz-Proteins (BCRP, systemisch), der Transporter für organische Anionen (OAT)1, OAT3, der Transporter für organische Kationen (OCT)2, des organische Anionen transportierenden Polypeptids (OATP)1B1, OATP1B3 und der Gallensalz-Export-Pumpe (BSEP) aufweist. In vitro ist Palbociclib bei klinisch relevanten Konzentrationen ein potentieller OCT1 Inhibitor, sowie in der empfohlenen klinischen Dosierung ein potentieller Inhibitor von P-gp oder BCRP im Gastrointestinaltrakt. Basierend auf In-vitro-Daten ist ein Einfluss des P-gp- und BCRP-vermittelten Transports auf das Ausmass der oralen Absorption von Palbociclib in therapeutischen Dosen nicht zu erwarten.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter oder deren Partner
• -Frauen im gebärfähigen Alter oder deren männliche Lebenspartner sollten angewiesen werden, während der Ibrance-Einnahme und für mindestens 3 Wochen nach Abschluss der Therapie für Frauen bzw. für mindestens 14 Wochen für Männer, eine höchst zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden (z.B. Doppelte-Empfängnisverhütung).
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine hinreichenden und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Palbociclib bei schwangeren Frauen vor.
• -Basierend auf Beobachtungen bei Tieren und dem Wirkungsmechanismus kann Palbociclib bei Verabreichung an Schwangere den Fötus schädigen. In tierexperimentellen Studien erwies sich Palbociclib in maternal toxischen Dosen als fötotoxisch (siehe «Präklinische Daten»).
• -Daher sollte Palbociclib als Monotherapie oder in Kombination mit Letrozol während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist klar notwendig. In diesem Falle oder wenn eine Patientin während der Therapie schwanger wird, sollte die Patientin auf das potentielle Risiko für den Fötus hingewiesen werden.
• -Letrozol ist in der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert (siehe entsprechende Fachinformation für Letrozolum).
• -Stillzeit
• -Beim Menschen wurden keine Studien zur Untersuchung der Wirkung von Palbociclib auf die Milchproduktion, des Auftretens von Palbociclib in der Muttermilch sowie der Wirkungen von Ibrance auf das gestillte Kind durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob Palbociclib in der menschlichen Muttermilch ausgeschieden wird. Patientinnen, die Palbociclib als Monotherapie oder in Kombination mit Letrozol erhalten, sollten nicht stillen.
• -Embryofetale Toxizität
• -Tierexperimentellen Studien zufolge, sowie aufgrund seines Wirkmechanismus, kann Palbociclib bei Verabreichung an schwangere Frauen zu fetalen Schädigungen führen (siehe «Präklinische Daten»). Schwangere sind auf das mögliche Risiko für das ungeborene Kind hinzuweisen.
• -Fertilität
• -In präklinischen Studien wurden keine Wirkungen auf den Östrogen-Zyklus (weibliche Ratten) sowie auf die Paarung und Fertilität von Ratten beobachtet. Es wurden jedoch keine klinischen Daten in Bezug auf die Fertilität bei Frauen erhoben. Basierend auf präklinischen Studiendaten zur Sicherheit in männlichem Reproduktionsgewebe, kann die männliche Fruchtbarkeit durch eine Behandlung mit Palbociclib beeinträchtigt werden (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zu den Wirkungen von Palbociclib auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Für Patienten, die während der Einnahme von Ibrance unter Müdigkeit leiden, ist jedoch beim Fahren oder Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die hier wiedergegebenen Daten beziehen sich auf die Palbociclib-Exposition von insgesamt 872 Patienten mit HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Mammakarzinom in randomisierten Studien (n = 527 erhielten Palbociclib in Kombination mit Letrozol und n = 345 in Kombination mit Fulvestrant) oder auf Erfahrung nach der Markteinführung.
• -Bei 34.4% der Patienten wurden Dosisreduktionen aufgrund von unerwünschten Wirkungen vorgenommen.
• -Bei 4.1% der Patienten kam es zu einem dauerhaften Abbruch der Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen.
• -Die am häufigsten (≥20%) berichteten unerwünschten Wirkungen aller Grade waren Neutropenie, Infektionen, Leukopenie, Ermüdung, Ãœbelkeit, Stomatitis, Anämie, Diarrhoe, Alopezie und Thrombozytopenie.
• -Die am häufigsten (≥1%) berichteten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die Palbociclib plus Letrozol erhielten (Studie 1003 und Studie 1008), waren Infektionen (4.6%) und febrile Neutropenie (1.3%).
• -Die am häufigsten (≥1%) berichteten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die Palbociclib plus Fulvestrant erhielten (Studie 1023), waren Infektionen (4.1%), Fieber (1.4%) und Neutropenie (1.2%).
• -Nachfolgend sind in klinischen Studien unter Therapie unabhängig von der Kausalität aufgetretene, unerwünschte Wirkungen aufgelistet, geordnet nach Organklasse und gewichtet nach Häufigkeitsgrad, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000), «selten» (<1/1'000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000). «Post-Marketing Erfahrung»: Diese Daten beschreiben die weltweit spontan gemeldeten, in der Literatur beschriebenen und von den Behörden gemeldeten unerwünschten Wirkungen. Sie sind in nachfolgender Auflistung mit (*) gekennzeichnet.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig: Infektionen (60.2% [Grad 3: 6.3%, Grad 4:1.4%]).
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Neutropenie (82.5% [Grad 3: 56.8%, Grad 4: 12.0%]; einschliesslich Neutrophilenzahl erniedrigt), Leukopenie (50.0% [Grad 3: 30.3%, Grad 4: 0.8%]; einschliesslich Leukozytenzahl erniedrigt), Anämie (30.8% [Grad 3: 5.7%, Grad 4: 0.2%]; einschliesslich Hämoglobin erniedrigt, Hämatokrit erniedrigt), Thrombozytopenie (23.2% [Grad 3: 2.1%, Grad 4: 0.5%]; einschliesslich Thrombozytenzahl erniedrigt).
• -Häufig: Febrile Neutropenie.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Appetit vermindert (18.9% [Grad 3: 1.0%]).
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Geschmacksstörung.
• -Augenerkrankungen
• -Häufig: Sehen verschwommen, Tränensekretion verstärkt, trockenes Auge.
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Venöse Thromboembolie*; einschliesslich Lungenembolie, Embolie, tiefe Venenthrombose, periphere Embolie, Thrombose.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Epistaxis, interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis*.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Ãœbelkeit (36.6% [Grad 3: 0.6%]), Stomatitis (31.9% [Grad 3: 0.9%]; einschliesslich aphthöses Ulkus, Cheilitis, Glossitis, Glossodynie, Mundulzeration, Schleimhautentzündung, Mundschmerzen, Beschwerden im Oropharynx, Schmerzen im Oropharynx), Diarrhoe (28.4% [Grad 3: 1.1%]), Erbrechen (19.6% [Grad 3: 0.7%]).
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Sehr häufig: Alanin-Aminotransferase (ALT) erhöht (12.8% [Grad 3: 2.9%]), Aspartat-Aminotransferase (AST) erhöht (11.8% [Grad 3: 2.2%, Grad 4: 0.2%]).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: Alopezie (27.1%), Ausschlag (19.4% [Grad 3: 1.0%]; einschliesslich Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag mit Juckreiz, erythematöser Hautausschlag, Ausschlag papulös, Dermatitis, Dermatitis akneiform, toxischer Hautausschlag), trockene Haut (11.6%).
• -Häufig: Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom*.
• -Allgemeine Erkrankungen
• -Sehr häufig: Ermüdung (42.0% [Grad 3: 3.2%, Grad 4: 0.2%]), Asthenie (14.1% [Grad 3: 1.6%, Grad 4: 0.1%]), Fieber (14.0% [Grad 3: 0.1%]).
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• -Neutropenie
• -Neutropenien aller Grade wurden bei insgesamt 703 (80.6%) Patientinnen gemeldet, die Palbociclib erhielten. Neutropenien vom Grad 3 wurden bei 482 (55.3%) und Neutropenien vom Grad 4 bei 88 (10.1%) Patientinnen gemeldet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Infektionen
• -Infektionen aller Grade wurden bei Patientinnen, die mit Palbociclib behandelt wurden, häufiger gemeldet als bei den Patientinnen im Vergleichsarm. Infektionen vom Grad 3 traten bei 4.5% bzw. vom Grad 4 bei 0.7% der mit Palbociclib behandelten Patientinnen auf (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es existiert kein bekanntes Antidot für Palbociclib. Die Behandlung einer Ãœberdosierung von Ibrance sollte in allgemeinen unterstützenden Massnahmen bestehen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Classification par grades selon les CTCAE 4.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events = critères communs de terminologie pour les effets indésirables).
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh stades A et B). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh stade C), une posologie de 75 mg une fois par jour au schéma 3/1 est recommandée (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (clairance de la créatinine [ClCr] ≥15 ml/min). Chez les patients nécessitant une hémodialyse, les données disponibles sont insuffisantes pour établir une recommandation posologique (voir «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité d'Ibrance n'ont pas été étudiées chez les patients pédiatriques.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au palbociclib ou à l'un des excipients (voir «Composition»).
• +Mises en garde et précautions
• +Affections hématologiques
• +Neutropénie
• +Une diminution du nombre de granulocytes neutrophiles a été observée dans le cadre d'études cliniques réalisées avec le palbociclib (voir «Effets indésirables»). Chez les patients ayant reçu du palbociclib en association avec du létrozole (études 1003 et 1008) ou du fulvestrant (étude 1023), une baisse de la numération des neutrophiles de grade 3 et de grade 4 a été rapportée dans respectivement 56.1% et 10.6% des cas.
• +Le délai médian jusqu'à la survenue d'une neutropénie de tout grade a été de 15 jours (min. 12, max. 700 jours). La durée médiane des neutropénies de grade ≥3 a été de 7 jours.
• +L'hémogramme complet (formule sanguine avec numération) doit être contrôlé avant l'instauration du traitement par le palbociclib, au début de chaque cycle, au jour 15 des deux premiers cycles et en cas d'indication clinique.
• +Chez les patients présentant une neutropénie de grade 1 ou 2 maximum au cours des 6 premiers cycles, un contrôle de la formule sanguine avec numération doit être effectué lors des cycles suivants tous les 3 mois, avant le début d'un cycle ou en cas d'indication clinique.
• +Chez les patients développant des neutropénies de grade 3 ou 4, une interruption du traitement, une réduction de la dose ou un report du début des cycles de traitement sont recommandés (voir «Posologie/Mode d'emploi – Ajustement posologique, tableau 2»).
• +Thromboembolies veineuses
• +Des événements thromboemboliques veineux ont été rapportés chez certains patients traités par Ibrance (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et les symptômes de thrombose veineuse profonde et d'embolie pulmonaire et recevoir un traitement médical approprié.
• +Pneumopathie interstitielle diffuse/Pneumopatie inflammatoire
• +Une ILD et/ou une pneumopathie inflammatoire sévères, pouvant mettre le pronostic vital en danger ou s'avérer fatales peuvent survenir chez les patients traités par Ibrance, lorsqu'il est associé à un traitement endocrinien.
• +Parmi les cas recensés dans l'ensemble des études cliniques, 1.4% des patients traités par Ibrance présentait une ILD/pneumopathie inflammatoire de degré quelconque. Elle était de degré 3 chez 0.1% des patients et aucun cas de degré 4 ou à issue fatale n'a été rapporté. D'autres cas d'ILD/de pneumopathie inflammatoire ont été observés après la commercialisation (voir «Effets indésirables») et des issues fatales ont été rapportées.
• +Il convient de surveiller les patients pour déceler les symptômes pulmonaires indiquant une ILD/pneumopathie inflammatoire (par ex. hypoxie, toux, dyspnée). Chez les patients présentant de nouveaux symptômes respiratoires ou une aggravation des symptômes respiratoires existants avec suspicion d'ILD/de pneumopathie inflammatoire, il est nécessaire d'interrompre immédiatement le traitement par Ibrance et d'examiner le patient. Les patients présentant une ILD ou une pneumopathie inflammatoire sévère doivent arrêter définitivement le traitement par Ibrance (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Infections
• +Compte tenu de ses propriétés myélosuppressives, le palbociclib peut prédisposer aux infections.
• +Des infections, toutes sévérités confondues, ont été plus souvent rapportées chez des patients traités avec du palbociclib et du létrozole ou du fulvestrant (54.7%) que chez les patients dans les groupes témoins correspondants (36.9%). Des infections de grade 3 et 4 sont survenues chez respectivement 4.5% et 0.7% des patients traités avec l'une des associations contenant du palbociclib, contre 2.5% et 0% respectivement dans les groupes témoins correspondants.
• +Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes et de symptômes d'une infection et recevoir un traitement médical approprié (voir «Effets indésirables - Description d'effets indésirables sélectionnés»). Il faut indiquer aux patients de consulter immédiatement leur médecin en cas de fièvre.
• +Allongement de l'intervalle QT
• +L'administration concomitante de palbociclib et de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT impose une surveillance. Il n'existe aucune donnée clinique à ce sujet.
• +Autres remarques
• +Les gélules d'Ibrance contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
• +Les gélules d'Ibrance contiennent moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu'elles sont essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Le palbociclib est métabolisé principalement par le CYP3A et l'enzyme sulfotransférase (SULT) SULT2A1. In vivo, le palbociclib est un inhibiteur du CYP3A dépendant du temps.
• +Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique du palbociclib
• +Substances pouvant augmenter la concentration plasmatique de palbociclib
• +Effet des inhibiteurs du CYP3A
• +Les données issues d'une étude d'interactions médicamenteuses menée chez des volontaires en bonne santé indiquent que l'administration concomitante de doses multiples de 200 mg d'itraconazole avec une dose unique de 125 mg de palbociclib a augmenté l'exposition totale (aire sous la courbe concentration plasmatique/temps du temps zéro à l'infini, AUCinf) et la concentration plasmatique maximale observée (Cmax) au palbociclib d'environ 87% et 34% respectivement. Il convient d'éviter l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A, comprenant notamment, mais pas exclusivement, amprénavir, atazanavir, bocéprévir, clarithromycine, conivaptan*, délavirdine*, diltiazem, érythromycine, fosamprénavir, indinavir, itraconazole, kétoconazole, lopinavir, mibéfradil*, miconazole, néfazodone*, nelfinavir*, posaconazole, ritonavir, saquinavir, télaprévir*, télithromycine* et voriconazole* (*non autorisés en Suisse), ainsi que la consommation de pamplemousse ou de jus de pamplemousse.
• +Principes actifs pouvant diminuer la concentration plasmatique de palbociclib
• +Effet des inducteurs du CYP3A
• +Les données issues d'une étude d'interactions médicamenteuses menée chez des volontaires en bonne santé indiquent que l'administration concomitante de doses multiples de 600 mg de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, avec une dose unique de 125 mg de palbociclib a diminué l'AUCinf et la Cmax du palbociclib d'environ 85% et 70% respectivement. Les données issues d'une étude d'interactions médicamenteuses menée chez des volontaires en bonne santé indiquent que l'administration concomitante de doses multiples de 400 mg de modafinil, un inducteur modéré du CYP3A, avec une dose unique de 125 mg de palbociclib a diminué l'AUCinf et la Cmax du palbociclib d'environ 32% et 11% respectivement.
• +Il convient d'éviter l'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A, comprenant notamment, mais pas exclusivement, carbamazépine, enzalutamide, felbamate, névirapine, phénobarbital, phénytoïne, primidone, rifabutine, rifampicine, rifapentine* (*non autorisée en Suisse) et millepertuis.
• +Les inducteurs modérés du CYP3A (p.ex. bosentan, éfavirenz, étravirine, modafinil et nafcilline) peuvent être administrés simultanément au palbociclib, si cela est inévitable. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +Effet des principes actifs antiacides
• +Comprimés pelliculés
• +À jeun, l'administration concomitante de doses multiples de rabéprazole, un inhibiteur de la pompe à protons (IPP), avec un comprimé pelliculé unique d'Ibrance 125 mg n'a montré aucun effet sur la vitesse et le degré d'absorption du palbociclib en comparaison de la prise isolée d'un comprimé pelliculé d'Ibrance 125 mg (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Gélules
• +Les données issues d'une étude d'interactions médicamenteuses menée chez des volontaires en bonne santé indiquent que l'administration concomitante d'une dose unique de 125 mg de palbociclib avec des doses multiples de rabéprazole, un IPP, en conditions postprandiales, a diminué de 41% la Cmax du palbociclib, mais n'a eu qu'un effet limité sur l'AUCinf (diminution de 13%).
• +Compte tenu de l'effet moindre sur le pH gastrique des antagonistes des récepteurs H2 et des antiacides locaux en comparaison de celui des IPP, il n'existe, en conditions postprandiales, aucun effet cliniquement significatif des IPP, des antagonistes des récepteurs H2 ou des antiacides locaux sur l'exposition au palbociclib.
• +Les données issues d'une autre étude d'interactions médicamenteuses menée chez des volontaires en bonne santé indiquent que l'administration concomitante à jeun d'une dose unique de 125 mg de palbociclib avec des doses multiples de rabéprazole, un IPP, a diminué l'AUCinf et la Cmax du palbociclib d'environ 62% et 80% respectivement.
• +Par conséquent, les gélules d'Ibrance doivent être administrées au cours d'un repas (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Influence du palbociclib sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• +Le palbociclib est un faible inhibiteur du CYP3A dépendant du temps lorsqu'il se trouve à l'état d'équilibre après une administration quotidienne de 125 mg. Au cours d'une étude d'interactions médicamenteuses menée chez des volontaires en bonne santé, l'administration concomitante de midazolam avec de multiples doses de palbociclib a entraîné l'augmentation de l'AUCinf et de la Cmax du midazolam de 61% et 37% respectivement.
• +In vitro, le palbociclib n'est, aux concentrations cliniquement significatives, pas un inhibiteur des isoenzymes CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 et 2D6 et n'est pas un inducteur des isoenzymes CYP1A2, 2B6, 2C8 et 3A4.
• +Létrozole: des données provenant d'une étude clinique menée chez des femmes atteintes de cancer du sein ont montré qu'il n'existe aucune interaction entre le palbociclib et le létrozole lorsque ces deux substances sont administrées simultanément.
• +Fulvestrant: des données provenant d'une étude clinique menée chez des femmes atteintes de cancer du sein ont montré qu'il n'existe aucune interaction cliniquement significative entre le palbociclib et le fulvestrant lorsque ces deux substances sont administrées simultanément.
• +Goséréline: des données provenant d'une étude clinique menée chez des femmes atteintes de cancer du sein ont montré qu'il n'existe aucune interaction cliniquement significative entre le palbociclib et la goséréline lorsque ces deux substances sont administrées simultanément.
• +Tamoxifène: des données issues d'une étude d'interactions médicamenteuses menée chez des volontaires masculins en bonne santé indiquent que l'exposition au palbociclib après l'administration d'une dose unique de palbociclib avec des doses multiples de tamoxifène est comparable à celle observée après la prise isolée d'une dose unique de palbociclib.
• +Études in vitro avec des transporteurs
• +Des études in vitro indiquent qu'aux concentrations cliniquement significatives, le palbociclib présente un faible potentiel d'inhibition de l'activité des transporteurs médicamenteux suivants: glycoprotéine P (P-gp, systémique), protéine de résistance au cancer du sein (BCRP, systémique), transporteurs d'anions organiques (OAT)1 et OAT3, transporteur de cations organiques (OCT)2, polypeptides de transport d'anions organiques (OATP)1B1 et OATP1B3, ainsi que pompe d'exportation des sels biliaires (BSEP). In vitro, le palbociclib est un inhibiteur potentiel d'OCT1 à des concentrations cliniquement significatives et un inhibiteur potentiel de la P-gp ou de la BCRP dans le tractus gastro-intestinal à la dose clinique recommandée. Sur la base des données in vitro, le transport médié par la P-gp et la BCRP ne devrait avoir aucune influence sur l'importance de l'absorption orale du palbociclib aux doses thérapeutiques.
• +Grossesse, allaitement
• +Femmes en âge de procréer ou leurs partenaires
• +Il faut indiquer aux femmes en âge de procréer ou à leurs partenaires de vie masculins d'employer une méthode de contraception hautement fiable pendant la prise d'Ibrance et pendant au moins 3 semaines après la fin du traitement pour les femmes et au moins 14 semaines pour les hommes (p.ex. double contraception).
• +Grossesse
• +Il n'existe pas d'études suffisantes et bien contrôlées portant sur l'utilisation du palbociclib chez la femme enceinte.
• +Compte tenu des observations réalisées chez l'animal et du mécanisme d'action du palbociclib, celui-ci peut être nocif pour le fÅ“tus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Au cours d'études menées chez l'animal, le palbociclib s'est avéré fÅ“totoxique à des doses toxiques pour la mère (voir «Données précliniques»).
• +Le palbociclib en monothérapie ou en association avec le létrozole ne devrait donc pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. En cas d'administration pendant la grossesse ou de survenue d'une grossesse pendant le traitement, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fÅ“tus.
• +Le létrozole est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (voir l'information professionnelle correspondante du létrozole).
• +Allaitement
• +Aucune étude n'a été menée chez l'être humain pour évaluer l'effet du palbociclib sur la production de lait ou sa présence dans le lait maternel, ainsi que les effets d'Ibrance sur l'enfant allaité. On ignore si le palbociclib est excrété dans le lait maternel humain. Les patientes recevant du palbociclib en monothérapie ou en association avec le létrozole ne doivent pas allaiter.
• +Toxicité embryonnaire et fÅ“tale
• +Compte tenu des résultats des études menées chez l'animal et du mécanisme d'action du palbociclib, celui-ci peut être nocif pour le fÅ“tus lorsqu'il est administré à une femme enceinte (voir «Données précliniques»). Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour l'enfant à naître.
• +Fertilité
• +Aucun effet sur le cycle Å“stral (de rates) ou sur l'accouplement et la fertilité des rats n'a été observé au cours d'études précliniques. Cependant, aucune donnée clinique portant sur la fertilité n'a été recueillie chez la femme. D'après les données issues d'études précliniques de sécurité sur les tissus reproducteurs masculins, un traitement par le palbociclib peut diminuer la fertilité masculine (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude sur les effets du palbociclib sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée. La prudence est cependant de rigueur lors de la conduite et de l'utilisation de machines chez les patients souffrant de fatigue lors de la prise d'Ibrance.
• +Effets indésirables
• +Les données présentées ci-dessous se rapportent à l'exposition au palbociclib observée chez un total de 872 patientes atteintes d'un cancer du sein avancé, RH+, HER2-, incluses dans le cadre d'études randomisées (n = 527 ont reçu du palbociclib en association avec du létrozole et n = 345 en association avec du fulvestrant) ou à l'expérience acquise après la mise sur le marché.
• +Des réductions de la dose liées à des effets indésirables ont été effectuées chez 34.4% des patients.
• +Un arrêt définitif du traitement lié à des effets indésirables a été nécessaire chez 4.1% des patients.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥20%), tous grades confondus, ont été les suivants: neutropénie, infections, leucopénie, fatigue, nausée, stomatite, anémie, diarrhée, alopécie et thrombopénie.
• +Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés (≥1%) chez des patients ayant reçu du palbociclib et du létrozole (étude 1003 et étude 1008) ont été des infections (4.6%) et des neutropénies fébriles (1.3%).
• +Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés (≥1%) chez des patients ayant reçu du palbociclib et du fulvestrant (étude 1023) ont été des infections (4.1%), de la fièvre (1.4%) et des neutropénies (1.2%).
• +Les effets indésirables survenus au cours du traitement dans le cadre d'études cliniques, quelle que soit leur cause, sont répertoriés ci-dessous par classe d'organes et en fonction de leur fréquence, selon les définitions suivantes: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000). «Expérience après commercialisation»: ces données décrivent les effets indésirables notifiés spontanément, décrits dans la littérature et notifiés par les autorités à travers le monde. Ils sont indiqués par un (*) dans la liste suivante.
• +Infections et infestations
• +Très fréquents: infections (60.2% [grade 3: 6.3%, grade 4: 1.4%]).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents: neutropénie (82.5% [grade 3: 56.8%, grade 4: 12.0%]; y compris neutrophiles diminués), leucopénie (50.0% [grade 3: 30.3%, grade 4: 0.8%]; y compris globules blancs diminués), anémie (30.8% [grade 3: 5.7%, grade 4: 0.2%]; y compris hémoglobine diminuée, hématocrite diminué), thrombopénie (23.2% [grade 3: 2.1%, grade 4: 0.5%]; y compris numération plaquettaire diminuée).
• +Fréquents: neutropénie fébrile.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents: appétit diminué (18.9% [grade 3: 1.0%]).
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: dysgueusie.
• +Affections oculaires
• +Fréquents: vision floue, augmentation de la sécrétion lacrymale, sécheresse oculaire.
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: thromboembolie veineuse*; y compris embolie pulmonaire, embolie, thrombose veineuse profonde, embolie artérielle périphérique, thrombose.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: épistaxis, pneumopathie interstitielle diffuse/pneumopathie inflammatoire*.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: nausée (36.6% [grade 3: 0.6%]), stomatite (31.9% [grade 3: 0.9%]; y compris ulcère aphteux, chéilite, glossite, glossodynie, ulcération buccale, inflammation muqueuse, douleur buccale, gêne oropharyngée, douleur oropharyngée), diarrhée (28.4% [grade 3: 1.1%]), vomissement (19.6% [grade 3: 0.7%]).
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquents: alanine aminotransférase (ALT) augmentée (12.8% [grade 3: 2.9%]), aspartate aminotransférase (AST) augmentée (11.8% [grade 3: 2.2%, grade 4: 0.2%]).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: alopécie (27.1%), rash (19.4% [grade 3: 1.0%]; y compris éruption maculopapuleuse, éruption prurigineuse, éruption érythémateuse, éruption papuleuse, dermatite, dermatite acnéiforme, rash cutané toxique), sécheresse cutanée (11.6%).
• +Fréquents: érythrodysesthésie palmo-plantaire*.
• +Troubles généraux
• +Très fréquents: fatigue (42.0% [grade 3: 3.2%, grade 4: 0.2%]), asthénie (14.1% [grade 3: 1.6%, grade 4: 0.1%]), fièvre (14.0% [grade 3: 0.1%]).
• +Description d'effets indésirables sélectionnés
• +Neutropénie
• +Des neutropénies de tout grade ont été rapportées chez au total 703 patientes (80.6%) ayant reçu du palbociclib. Des neutropénies de grade 3 ont été rapportées chez 482 patientes (55.3%) et des neutropénies de grade 4 chez 88 patientes (10.1%) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Infections
• +Des infections de tout grade ont été rapportées plus fréquemment chez les patientes traitées par le palbociclib que chez celles dans le bras comparateur. Des infections de grade 3 ou 4 sont survenues chez respectivement 4.5% et 0.7% des patientes traitées par le palbociclib (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Il n'existe aucun antidote connu pour le palbociclib. Le traitement d'un surdosage d'Ibrance doit comprendre des mesures générales de soutien.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Palbociclib wird oral eingenommen und ist ein hochselektiver reversibler niedermolekularer Inhibitor der Cyclin-abhängigen (cyclindependent) Kinasen (CDK) 4 und 6. Cyclin D1 und CDK4/6 sind mehreren Signalwegen nachgeschaltet, die Zellproliferation auslösen.
• -Pharmakodynamik
• -Ãœber die Hemmung von CDK4/6 vermindert Palbociclib die Zellproliferation durch Blockade des Ãœbergangs der Zelle von der G1-Phase in die S-Phase des Zellzyklus. Die Untersuchung von Palbociclib an einer Reihe von molekular charakterisierten Brustkrebszelllinien zeigte eine hohe Wirksamkeit gegen luminale Mammakarzinome, insbesondere ER-positive Mammakarzinome. Mechanistische Analysen ergaben, dass die Kombination von Palbociclib mit antiöstrogenen Wirkstoffen die Reaktivierung von Retinoblastom (Rb)-Protein durch Hemmung der Rb-Phosphorylierung steigerte, was zu einer Hemmung des E2F-Signalwegs und Wachstumsarrest führte. Der verstärkte Wachstumsarrest der mit Palbociclib und antiöstrogenen Wirkstoffen behandelten ER-positiven Brustkrebszelllinien geht mit einer Steigerung der Zellseneszenz einher, die in einem anhaltenden Zellzyklus-Arrest nach Entzug des Arzneimittels und in einer gesteigerten Zellgrösse in Verbindung mit einem seneszenten Phänotyp resultiert. In-vivo-Studien an einem von einem Patienten gewonnenen ER-positiven Brustkrebs-Xenograft-Modell (HBCx-34) zeigten, dass die Kombination von Palbociclib und Letrozol die Hemmung der Rb-Phosphorylierung, der nachgeschalteten Signalwege und des dosisabhängigen Tumorwachstums weiter verstärkte. Dies unterstützt den Beitrag des Seneszenz-assoziierten Wachstumsarrests als einen Mechanismus im Zusammenhang mit der antitumoralen Wirksamkeit der Kombination von Palbociclib mit einem ER-Antagonisten in ER-positiven Brustkrebsmodellen.
• -Klinische Wirksamkeit
• -HR-positives, HER2-negatives fortgeschrittenes/metastasierendes Mammakarzinom
• -A5481008: Ibrance in Kombination mit Letrozol (Study 1008)
• -Die Anwendung von Palbociclib in Kombination mit Letrozol im Vergleich zu Letrozol plus Placebo bei Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem oder metastasierendem Mammakarzinom, die bisher keine systematische Therapie für ihre fortgeschrittene Krankheit erhalten haben, wurde in einer internationalen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, multizentrischen Parallelgruppen-Studie (Studie 1008, N = 666) untersucht.
• -Die Patientinnen wurden hinsichtlich Lokalisation der Erkrankung (viszeral, nicht viszeral), krankheitsfreiem Intervall nach (neo-) adjuvanter Behandlung bis Auftreten des Rezidivs und Art der vorausgegangenen (neo-) adjuvanten Therapien stratifiziert. Die beiden Arme waren bezüglich demographischer Daten und prognostischer Charakteristika gut ausgewogen. Im (neo-) adjuvanten Setting erhielten 48.3% der Patientinnen eine Chemotherapie, 56.3% eine antihormonale Therapie und 37.2% keine Therapie. Bei den meisten Patientinnen (97.4%) lag bei Studienantritt eine metastasierende Erkrankung vor, wobei sich die Erkrankung bei 22.7% der Patientinnen auf die Knochen beschränkte und bei 49.2% eine viszerale Erkrankung vorlag. Das mediane Alter betrug 62 Jahre (28-89).
• -Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das durch den Prüfer beurteilte progressionsfreie Ãœberleben (Progression Free Survival, PFS) gemäss RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors). Sekundäre Endpunkte waren u.a. das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) und die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR).
• -Zum Zeitpunkt der Primäranalyse zeigte sich im primären Endpunkt PFS für Palbociclib plus Letrozol (n = 444) ein signifikanter Vorteil gegenüber dem Vergleichsarm (n = 222) mit einem medianen PFS von 24.8 Monaten (95% CI: 22.1-NE [not estimable]) vs. 14.5 Monaten (95% CI: 12.9-17.1) (HR 0.576, 95% CI: 0.463-0.718; 1-sided p<0.000001). Insgesamt wurden 331 PFS-Ereignisse beobachtet, 194 (43.7%) im Palbociclib plus Letrozol-Arm und 137 (61.7%) im Vergleichsarm.
• -Die ORR betrug 46.4% für Palbociclib plus Letrozol vs. 38.3% im Vergleichsarm (1-sided p = 0.0224).
• -Es gab 120 Todesfälle bei 444 randomisierten Patienten (27.0%) in der Palbociclib plus Letrozol Gruppe und 64 Todesfälle bei 222 Patienten (28.8%) in der Placebo plus Letrozol Gruppe.
• -Nach zusätzlichen 15 Monaten Verlaufsbeobachtung wurde eine aktualisierte Analyse der primären und sekundären Endpunkte durchgeführt. Bei dieser aktualisierten Analyse nach insgesamt 38 Monaten betrug das mediane PFS für Palbociclib plus Letrozol 27.6 Monate (95% CI: 22.4-30.3) vs. 14.5 Monate (95% CI: 12.3-17.1) im Vergleichsarm (HR 0.563, 95% CI: 0.461-0.687; 1-sided p<0.000001). Insgesamt wurden 405 PFS-Ereignisse beobachtet, 245 (55.2%) im Palbociclib plus Letrozol-Arm und 160 (72.1%) im Vergleichsarm.
• -Die ORR betrug 47.5% für Palbociclib plus Letrozol vs. 38.7% im Vergleichsarm (1-sided p = 0.0224).
• -Im Einklang mit der Gesamtpopulation reduzierte sich das Risiko für ein Fortschreiten der Erkrankung im Behandlungsarm, verglichen mit dem Vergleichsarm, auch in den wichtigen Patienten-Subgruppen.
• -Die OS-Analyse wurde basierend auf 435 Ereignissen durchgeführt. Das mediane OS betrug 53.8 Monate (95% CI: 49.8, 59.2) im Palbociclib plus Letrozol-Arm und 49.8 Monate (95% CI: 42.3, 56.4) im Placebo plus Letrozol-Arm; HR = 0.921 (95% CI: 0.755, 1.124). Die Kaplan-Meier-Kurve des OS ist in Abbildung 1 dargestellt.
• -Abbildung 1. Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (Intent-to-Treat Population)
• +Mécanisme d'action
• +Le palbociclib administré par voie orale est un inhibiteur de faible poids moléculaire, hautement sélectif et réversible des kinases dépendantes des cyclines (CDK) 4 et 6. La cycline D1 et les CDK4/6 sont en aval de plusieurs voies de signalisation conduisant à une prolifération cellulaire.
• +Pharmacodynamique
• +En inhibant les CDK4/6, le palbociclib réduit la prolifération cellulaire par un blocage du passage de la cellule de la phase G1 à la phase S du cycle cellulaire. L'étude du palbociclib dans un certain nombre de lignées cellulaires de cancer du sein caractérisées sur le plan moléculaire a révélé une forte efficacité vis-à-vis des cancers du sein de type luminal, en particulier les cancers du sein positifs aux récepteurs des Å“strogènes (RE+). Des analyses mécanistiques ont révélé que l'association de palbociclib et de principes actifs anti-Å“strogènes augmentait la réactivation de la protéine du rétinoblastome (Rb) par inhibition de la phosphorylation du Rb, ce qui a entraîné une inhibition de la voie de signalisation E2F et l'arrêt de la croissance. Cet arrêt accru de la croissance des lignées cellulaires de cancer du sein RE+ traitées par le palbociclib et des anti-Å“strogènes s'accompagne d'une augmentation de la sénescence cellulaire, provoquant un arrêt prolongé du cycle cellulaire après le retrait du médicament et une augmentation de la taille cellulaire associée à un phénotype sénescent. Des études in vivo utilisant un modèle de xénogreffe de cancer du sein RE+ provenant d'un patient (HBCx-34) ont montré que l'association de palbociclib et de létrozole renforçait encore l'inhibition de la phosphorylation du Rb, des voies de signalisation en aval et de la croissance tumorale dépendante de la dose. Ces résultats confirment le rôle de l'arrêt de la croissance associé à la sénescence comme mécanisme associé à l'efficacité antitumorale de la combinaison de palbociclib et d'un antagoniste des RE dans le cadre de modèles de cancer du sein RE+.
• +Efficacité clinique
• +Cancer du sein avancé/métastatique RH+ et HER2-
• +A5481008: Ibrance en association avec le létrozole (Study 1008)
• +L'administration du palbociclib en association avec le létrozole en comparaison du létrozole associé à un placebo a été étudiée au cours d'une étude internationale, multicentrique, randomisée, menée en double aveugle, contrôlée par placebo et en groupes parallèles (étude 1008, N = 666) chez des femmes atteintes de cancer du sein avancé ou métastatique RH+ et HER2- qui n'avaient encore reçu aucun traitement systématique de leur maladie avancée.
• +Les patientes ont été stratifiées selon la localisation de la maladie (viscérale, non viscérale), l'intervalle sans maladie entre un traitement (néo-)adjuvant et la survenue de la récidive et le type de traitements (néo-)adjuvants reçus auparavant. Les deux bras étaient bien équilibrés en ce qui concerne les données démographiques et les caractéristiques pronostiques. En situation (néo-)adjuvante, 48.3% des patientes ont reçu une chimiothérapie, 56.3% un traitement antihormonal et 37.2% n'ont reçu aucun traitement. Chez la plupart des patientes (97.4%), une maladie métastatique était présente à l'inclusion dans l'étude; chez 22.7% des patientes, la maladie se limitait aux os et chez 49.2% des patientes, il existait une maladie viscérale. L'âge médian était de 62 ans (28-89).
• +Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie sans progression (Progression Free Survival, PFS) évaluée par le médecin-investigateur selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors). Les critères d'évaluation secondaires étaient entre autres la survie globale (Overall Survival, OS) et le taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR).
• +Au moment de l'analyse primaire, la PFS, critère d'évaluation principal pour le palbociclib associé au létrozole (n = 444) a entraîné un bénéfice significatif par rapport au bras comparateur (n = 222) avec une PFS médiane de 24.8 mois (IC à 95%: 22.1-NE [non estimable]) contre 14.5 mois (IC à 95%: 12.9-17.1) (HR 0.576, IC à 95%: 0.463-0.718; p unilatéral <0.000001). Au total, 331 événements de PFS ont été observés, 194 (43.7%) dans le bras palbociclib plus létrozole et 137 (61.7%) dans le bras comparateur.
• +L'ORR a été de 46.4% dans le groupe sous palbociclib plus létrozole contre 38.3% dans le bras comparateur (p unilatéral = 0.0224).
• +Il y a eu 120 décès parmi 444 patients randomisés (27.0%) dans le groupe sous palbociclib plus létrozole et 64 décès parmi 222 patients (28.8%) dans le groupe sous placebo plus létrozole.
• +Après 15 mois de suivi supplémentaires, une analyse actualisée des critères d'évaluation principal et secondaires a été effectuée. Lors de cette analyse actualisée réalisée après un total de 38 mois, la PFS médiane pour l'association palbociclib plus létrozole était de 27.6 mois (IC à 95%: 22.4-30.3) contre 14.5 mois (IC à 95%: 12.3-17.1) dans le bras comparateur (HR 0.563, IC à 95%: 0.461-0.687; p unilatéral <0.000001). Au total, 405 événements de PFS ont été observés, 245 (55.2%) dans le bras palbociclib plus létrozole et 160 (72.1%) dans le bras comparateur.
• +L'ORR a été de 47.5% dans le groupe sous palbociclib plus létrozole contre 38.7% dans le bras comparateur (p unilatéral = 0.0224).
• +Comme dans la population globale, le risque de progression de la maladie dans le bras de traitement a été réduit par rapport au bras comparateur dans les principaux sous-groupes de patients.
• +L'analyse de l'OS a été réalisée sur la base de 435 événements. L'OS médiane était de 53.8 mois (IC à 95%: 49.8, 59.2) dans le bras palbociclib plus létrozole et de 49.8 mois (IC à 95%: 42.3, 56.4) dans le bras placebo plus létrozole; HR = 0.921 (IC à 95%: 0.755, 1.124). La courbe de Kaplan-Meier de l'OS est représentée sur la Figure 1.
• +Figure 1. Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (population en intention de traiter)
• -Vorbehandelte Patienten
• -A5481023: Ibrance in Kombination mit Fulvestrant (Study 1023)
• -Die Anwendung von Palbociclib plus Fulvestrant im Vergleich zu Placebo plus Fulvestrant bei Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Mammakarzinom, deren Erkrankung nach vorausgegangener endokriner Therapie fortgeschritten war, wurde in einer internationalen, randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Parallelgruppen-Studie (Studie 1023, N = 521) untersucht.
• -Die Patientinnen wurden hinsichtlich dokumentierter Sensitivität gegenüber einer vorausgegangenen hormonellen Therapie, Menopausenstatus bei Studieneintritt (prä-/peri- vs. postmenopausal) und Vorliegen viszeraler Metastasen stratifiziert. Die beiden Arme waren bezüglich demographischer Daten und prognostischer Charakteristika gut ausgewogen. In beiden Behandlungsarmen hatten die meisten Patientinnen ein vorausgegangenes Chemotherapie-Regime erhalten. 61.8% wiesen einen ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) PS (Performance Status) von 0 auf, 59.7% hatten viszerale Metastasen und 59.7% erhielten mehr als ein vorausgegangenes hormonelles Regime zur Behandlung ihrer primären Diagnose. Das mediane Alter betrug 57 Jahre (29-88).
• -Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das durch den Prüfer beurteilte PFS gemäss RECIST. Sekundäre Endpunkte waren u.a. OS und ORR.
• -Im primären Endpunkt PFS zeigte sich für Palbociclib plus Fulvestrant (n = 347) ein signifikanter Vorteil gegenüber dem Vergleichsarm (n = 174) mit medianem PFS von 11.2 Monaten (95% CI: 9.5-12.9) vs. 4.6 Monaten (95% CI: 3.5-5.6) (HR 0.497, 95% CI: 0.398-0.620; 1sided p<0.0001).
• -Die ORR betrug 21.0% für Palbociclib plus Fulvestrant vs. 8.6% im Vergleichsarm (1sided p = 0.0001).
• -Insgesamt gab es 112 Todesfälle, 71 (20.5%) in der Palbociclib plus Fulvestrant Gruppe vs. 41 (23.6%) im Vergleichsarm.
• -Nach einer Verlaufsbeobachtung über median 45 Monate wurde die abschliessende Analyse des OS basierend auf 310 Ereignissen (59.5% der randomisierten Patientinnen) durchgeführt. Es wurde für das mediane OS eine Differenz von 6.9 Monaten für Palbociclib plus Fulvestrant (34.9 Monate [95% CI (28.8, 40.0)]) verglichen mit dem Vergleichsarm (28.0 Monate [95% CI (23.6, 34.6)]) festgestellt (HR 0.814, 95% CI 0.644, 1.029; 1sided p = 0.0429); dieses Resultat ist bei vorbestimmtem Signifikanzlevel von 0.0235 (1sided) nicht statistisch signifikant.
• -Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten
• -Von den 444 mit Palbociclib behandelten Patientinnen in Studie 1008 waren 181 (40.7%) ≥65 Jahre. Von den 347 mit Palbociclib behandelten Patientinnen in Studie 1023 waren 86 (24.8%) ≥65 Jahre. Im Vergleich zu jüngeren Patientinnen wurden insgesamt keine Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit oder Wirksamkeit beobachtet.
• -Pharmakokinetik
• -Die Pharmakokinetik von Palbociclib wurde bei Patienten mit soliden Tumoren einschliesslich fortgeschrittenen Mammakarzinoms sowie bei gesunden Freiwilligen charakterisiert.
• +Patients traités précédemment
• +A5481023: Ibrance en association avec le fulvestrant (Study 1023)
• +L'administration du palbociclib en association avec le fulvestrant en comparaison d'un placebo associé au fulvestrant a été étudiée au cours d'une étude internationale, multicentrique, randomisée, menée en double aveugle et en groupes parallèles (étude 1023, N = 521) chez des femmes atteintes de cancer du sein avancé RH+ et HER2-, chez lesquelles la maladie avait progressé après un traitement endocrinien antérieur.
• +Les patientes ont été stratifiées selon la sensibilité documentée au traitement hormonal antérieur, le statut ménopausique à l'inclusion dans l'étude (préménopause/périménopause contre post-ménopause) et la présence de métastases viscérales. Les deux bras étaient bien équilibrés en ce qui concerne les données démographiques et les caractéristiques pronostiques. Dans les deux bras de traitement, la plupart des patientes avaient subi une chimiothérapie antérieure. 61.8% des patientes présentaient un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0. 59.7% des patientes avaient des métastases viscérales et 59.7% des patientes avaient reçu plus d'un traitement hormonal antérieur pour leur diagnostic principal. L'âge médian était de 57 ans (29-88).
• +Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie sans progression (PFS) évaluée par le médecin-investigateur selon les critères RECIST. Les critères d'évaluation secondaires étaient entre autres la survie globale (OS) et le taux de réponse objective (ORR).
• +En ce qui concerne le critère d'évaluation principal, la PFS, le palbociclib associé au fulvestrant (n = 347) a entraîné un bénéfice significatif par rapport au bras comparateur (n = 174) avec une PFS médiane de 11.2 mois (IC à 95%: 9.5-12.9) contre 4.6 mois (IC à 95%: 3.5-5.6) (HR 0.497, IC à 95%: 0.398-0.620; p unilatéral <0.0001).
• +L'ORR a été de 21.0% dans le groupe sous palbociclib plus fulvestrant contre 8.6% dans le bras comparateur (p unilatéral = 0.0001).
• +Il y a eu au total 112 décès, 71 (20.5%) dans le groupe sous palbociclib plus fulvestrant contre 41 (23.6%) dans le bras comparateur.
• +Après un suivi médian de 45 mois, l'analyse finale de l'OS a été effectuée sur la base de 310 événements (59.5% des patientes randomisées). Une différence de 6.9 mois sur l'OS médiane a été constatée pour le groupe sous palbociclib plus fulvestrant (34.9 mois [IC à 95% (28.8, 40.0)]) par rapport au bras comparateur (28.0 mois [IC à 95% (23.6, 34.6)]) (HR 0.814, IC à 95% 0.644, 1.029; p unilatéral = 0.0429); ce résultat n'est pas statistiquement significatif puisque le niveau de signification prédéfini était de 0.0235 (unilatéral).
• +Sécurité et efficacité chez les patients âgés
• +Sur les 444 patientes traitées par le palbociclib dans le cadre de l'étude 1008, 181 (40.7%) étaient âgées de ≥65 ans. Sur les 347 patientes traitées par le palbociclib dans le cadre de l'étude 1023, 86 (24.8%) étaient âgées de ≥65 ans. Globalement, aucune différence concernant la sécurité ou l'efficacité n'a été observée en comparaison des patientes plus jeunes.
• +Pharmacocinétique
• +Les propriétés pharmacocinétiques du palbociclib ont été déterminées chez des patients atteints de tumeurs solides, y compris de cancer du sein avancé, ainsi que chez des volontaires en bonne santé.
• -Die mittlere Zeit bis Cmax (Tmax) von Palbociclib wurde im Allgemeinen zwischen 6 und 12 h nach oraler Gabe von Ibrance Hartkapseln beobachtet. Die Tmax von Palbociclib wird im Allgemeinen zwischen 4 und 12 h nach oraler Anwendung von Ibrance Filmtabletten beobachtet. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Palbociclib nach einer oralen Dosis von 125 mg beträgt 46%. Im Dosisbereich zwischen 25 mg und 225 mg nehmen die AUC und Cmax im Allgemeinen dosisproportional zu. Der Steady-State wurde innerhalb 8 Tagen nach wiederholter einmal täglicher Dosisgabe erreicht. Bei wiederholter einmal täglicher Gabe akkumuliert Palbociclib mit einer medianen Akkumulationsrate von 2.4 (Spanne 1.5-4.2).
• -Einfluss von Nahrung
• -Filmtabletten
• -Die AUCinf und Cmax von Palbociclib erhöhten sich um 22% bzw. 26%, wenn Ibrance Filmtabletten zusammen mit einer fettreichen, kalorienreichen Mahlzeit (ca. 800 bis 1000 Kalorien, wobei 150, 250 bzw. 500 bis 600 Kalorien jeweils aus Proteinen, Kohlenhydraten und Fett stammten) verabreicht wurden, und erhöhten sich um 9% bzw. 10%, wenn Ibrance Filmtabletten mit einer Mahlzeit mit moderatem Fettgehalt und einer Standardmenge an Kalorien (ca. 500 bis 700 Kalorien, wobei 75 bis 105, 250 bis 350 bzw. 175 bis 245 Kalorien jeweils von Proteinen, Kohlenhydraten und Fett stammten) verabreicht wurden, verglichen mit der Gabe von Ibrance Filmtabletten im nüchternen Zustand am Morgen. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse können Ibrance Filmtabletten mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• -Hartkapseln
• -Bei ungefähr 13% der Population waren Absorption und Exposition von Palbociclib im nüchternen Zustand sehr gering. Die Einnahme von Nahrung erhöhte in dieser kleinen Subgruppe der Population die Aufnahme von Palbociclib, veränderte diese in der übrigen Population jedoch nicht in klinisch relevantem Ausmass. Die Aufnahme von Nahrung verringerte demnach die interindividuelle Variabilität der Aufnahme von Palbociclib, was die Gabe von Ibrance Hartkapseln zusammen mit einer Mahlzeit befürwortet.
• -Verglichen mit der Gabe von Palbociclib im nüchternen Zustand nach nächtlicher Nahrungskarenz erhöhten sich die AUCinf und Cmax von Palbociclib bei Gabe zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit um 21% bzw. 38%, bei Gabe zusammen mit einer fettarmen Mahlzeit um 12% bzw. 27% und bei Einnahme von Nahrung mit mittlerem Fettgehalt 1 h vor und 2 h nach der Gabe von Palbociclib um 13% bzw. 24%. Darüber hinaus verminderte die Einnahme einer Mahlzeit signifikant die inter- und intraindividuelle Variabilität der Exposition von Palbociclib. Basierend auf diesen Ergebnissen sollten Ibrance Hartkapseln zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden.
• -Wirkung von Arzneimitteln, die den gastralen pH-Wert erhöhen
• -Filmtabletten
• -Im nüchternen Zustand hatte die gleichzeitige Gabe mehrerer Dosen des PPI Rabeprazol mit einer einzigen 125 mg Ibrance Filmtablette verglichen mit einer allein angewendeten 125 mg Ibrance Filmtablette keinen Einfluss auf die Geschwindigkeit und das Ausmass der Resorption von Palbociclib.
• -Hartkapseln
• -In einer Studie bei gesunden Probanden verringerte die gleichzeitige Gabe einer einzelnen 125 mg Ibrance Hartkapsel mit mehrfachen Dosen des PPI Rabeprazol unter postprandialen Bedingungen im Vergleich zu einer einzigen Gabe einer einzelnen 125 mg Ibrance Hartkapsel die Cmax von Palbociclib um 41%, hatte jedoch nur eine begrenzte Wirkung auf die AUCinf (Verringerung um 13%). In Anbetracht der im Vergleich zu PPI geringeren Wirkung von H2-Rezeptor-Antagonisten und lokalen Antazida auf den gastralen pH-Wert werden unter postprandialen Bedingungen allenfalls minimale Wirkungen dieser Klassen von säurereduzierenden Arzneimitteln auf die Exposition von Palbociclib erwartet. Unter postprandialen Bedingungen sind keine klinisch relevanten Wirkungen von PPI, H2-Rezeptor-Antagonisten oder lokalen Antazida auf die Exposition von Palbociclib zu erwarten. In einer anderen Studie bei gesunden Probanden verringerte die gleichzeitige Gabe einer einzelnen 125 mg Ibrance Hartkapsel mit mehrfachen Dosen des PPI Rabeprazol in nüchternem Zustand die AUCinf und Cmax von Palbociclib um 62% bzw. 80% verglichen mit alleiniger Gabe einer einzelnen Ibrance Hartkapsel.
• +Le délai moyen jusqu'à la Cmax (Tmax) du palbociclib a généralement été observé entre 6 et 12 h après l'administration orale de gélules d'Ibrance. Le Tmax du palbociclib est généralement observé entre 4 et 12 h après la prise orale de comprimés pelliculés d'Ibrance. La biodisponibilité absolue moyenne du palbociclib après une dose orale de 125 mg est de 46%. Dans l'intervalle posologique compris entre 25 mg et 225 mg, l'AUC et la Cmax augmentent généralement de façon proportionnelle à la dose. L'état d'équilibre a été atteint en l'espace de 8 jours lors d'une administration monoquotidienne répétée. Lors d'une administration monoquotidienne répétée, le palbociclib s'accumule selon un rapport d'accumulation médian de 2.4 (intervalle 1.5-4.2).
• +Influence des aliments
• +Comprimés pelliculés
• +L'AUCinf et la Cmax du palbociclib ont augmenté de 22% et 26% respectivement lorsque les comprimés pelliculés d'Ibrance ont été administrés avec un repas riche en graisses et en calories (env. 800 à 1000 calories, dont 150, 250 et 500 à 600 calories issues respectivement de protéines, de glucides et de lipides) et ont augmenté de 9% et 10% respectivement lorsque les comprimés pelliculés d'Ibrance ont été administrés avec un repas à teneur modérée en graisses et une quantité standard de calories (env. 500 à 700 calories, dont 75 à 105, 250 à 350 et 175 à 245 calories issues respectivement de protéines, de glucides et de lipides), en comparaison de l'administration de comprimés pelliculés d'Ibrance à jeun le matin. Sur la base de ces résultats, les comprimés pelliculés d'Ibrance peuvent être pris avec ou sans nourriture.
• +Gélules
• +L'absorption du palbociclib et l'exposition au palbociclib à jeun ont été très faibles chez environ 13% de la population. La prise d'aliments a augmenté l'exposition au palbociclib dans ce petit sous-groupe de la population, mais ne l'a pas modifiée de manière cliniquement significative dans le reste de la population. Par conséquent, la prise d'aliments a réduit la variabilité interindividuelle de l'exposition au palbociclib, ce qui justifie l'administration de gélules d'Ibrance au cours d'un repas.
• +Par rapport à l'administration du palbociclib après une nuit de jeûne, l'AUCinf et la Cmax du palbociclib ont augmenté respectivement de 21% et de 38% lors de la prise avec un repas riche en graisses, de 12% et de 27% lors de la prise avec un repas pauvre en graisses, et de 13% et 24% lors de la prise avec des aliments moyennement riches en graisses 1 h avant et 2 h après l'administration du palbociclib. En outre, la prise d'un repas a réduit de manière significative la variabilité interindividuelle et intra-individuelle de l'exposition au palbociclib. Compte tenu de ces résultats, les gélules d'Ibrance doivent être administrées avec un repas.
• +Effets de médicaments augmentant le pH gastrique
• +Comprimés pelliculés
• +L'administration concomitante et à jeun de doses multiples de rabéprazole, un IPP, avec un comprimé pelliculé unique d'Ibrance 125 mg n'a montré aucun effet sur la vitesse et le degré d'absorption du palbociclib en comparaison de la prise isolée d'un comprimé pelliculé d'Ibrance 125 mg.
• +Gélules
• +Dans le cadre d'une étude menée chez des volontaires en bonne santé, l'administration concomitante, en conditions postprandiales, d'une seule gélule d'Ibrance à125 mg et de doses multiples de rabéprazole, un IPP, a entraîné la diminution de la Cmax du palbociclib de 41%, mais n'a eu qu'un effet limité sur l'AUCinf (diminution de 13%) en comparaison de la prise isolée d'une gélule d'Ibrance à 125 mg. Compte tenu de l'effet moindre sur le pH gastrique des antagonistes des récepteurs H2 et des antiacides locaux en comparaison des IPP, l'effet de ces classes de médicaments antiacides sur l'exposition au palbociclib en conditions postprandiales devrait être minime. En conditions postprandiales, les IPP, les antagonistes des récepteurs H2 et les antiacides locaux ne devraient pas avoir d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au palbociclib. Dans le cadre d'une autre étude menée chez des sujets en bonne santé, l'administration concomitante à jeun d'une seule gélule d'Ibrance à 125 mg avec des doses multiples de rabéprazole, un IPP, a diminué l'AUCinf et la Cmax du palbociclib respectivement de 62% et de 80%, par rapport à l'administration isolée d'une seule gélule d'Ibrance.
• -Die Bindung von Palbociclib an humane Plasmaproteine in vitro betrug ~85% bei fehlender Konzentrationsabhängigkeit im Konzentrationsbereich zwischen 500 ng/ml und 5000 ng/ml. Die durchschnittliche ungebundene Fraktion (fu) von Palbociclib im menschlichen Plasma in vivo erhöhte sich schrittweise mit sich verschlechternder Leberfunktion. Es gab keinen ersichtlichen Trend für den durchschnittlichen Palbociclib fu im menschlichen Plasma in vivo bei sich verschlechternder Nierenfunktion. Der geometrische Mittelwert des apparenten Verteilungsvolumens (Vz/F) betrug 2583 l (26%).
• -Metabolismus
• -In-vitro- und In-vivo-Studien lassen darauf schliessen, dass Palbociclib beim Menschen einem ausgeprägten Lebermetabolismus unterliegt. Die vorrangigen metabolischen Wege nach oraler Gabe einer einzelnen 125 mg Dosis von [14C]Palbociclib an Menschen umfassten Oxidation und Sulfonierung. Acylierung und Glucuronidierung tragen als untergeordnete Wege zum Metabolismus bei. Palbociclib stellte die vorrangige aus dem Arzneimittel stammende im Plasma zirkulierende molekulare Form dar. Der zirkulierende Hauptmetabolit war ein Glucuronid-Konjugat von Palbociclib, auch wenn dieses nur 1.5% der verabreichten Dosis in den Ausscheidungen repräsentierte. Der grösste Anteil des Materials wurde in Form von Metaboliten ausgeschieden. In den Fäzes bildete das Amidosulfonsäure-Konjugat von Palbociclib die vorrangige aus dem Arzneimittel stammende Komponente, die 25.8% der verabreichten Dosis repräsentierte. In-vitro-Studien an menschlichen Hepatozyten, Zytosol- und S9-Fraktionen aus Lebergewebe und rekombinanten Sulfotransferase (SULT)-Enzymen deuten darauf hin, dass CYP3A und SULT2A1 vorrangig in den Metabolismus von Palbociclib involviert sind.
• -Elimination
• -Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom betrug der geometrische Mittelwert der apparenten oralen Clearance (CL/F) von Palbociclib 63.08 l/h und die mittlere Plasma-Eliminationshalbwertszeit 28.8 h. Bei sechs gesunden männlichen Probanden, denen eine orale Einzeldosis [14C]Palbociclib verabreicht wurde, wurde 91.6% (Medianwert) der verabreichten radioaktiven Gesamtdosis innerhalb von 15 Tagen wiederaufgefunden. Dabei bildeten die Fäzes (74.1% der Dosis) den Hauptausscheidungsweg; im Urin wurden 17.5% der Dosis wiedergefunden. Die Ausscheidung von unverändertem Palbociclib in den Fäzes und im Urin betrug 2.3% bzw. 6.9% der verabreichten Dosis.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Daten aus einer pharmakokinetischen Studie bei Probanden mit verschiedenen Stufen von Leberfunktionsstörung zeigen, im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion, dass die ungebundene Palbociclib Exposition (ungebundenes AUCinf) bei 7 Probanden mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium A) um 17% abnahm und bei 7 Probanden mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium B) um 34% bzw. bei 7 Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C) um 77% zunahm. Die maximale ungebundene Palbociclib Exposition (ungebundenes Cmax) war, im Vergleich zu 7 Probanden mit normaler Leberfunktion, bei Probanden mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung um 7%, 38% und 72% erhöht. Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 183 Patienten mit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen, von welchen 40 Patienten eine leichte Leberfunktionsstörung aufwiesen (basierend auf der National Cancer Institute (NCI) Klassifikation: Gesamtbilirubin ≤obere Grenze des Normbereichs [Upper Limit of Normal, (ULN)] und Aspartat-Aminotransferase [AST] >ULN, oder Gesamtbilirubin >1.0-1.5x ULN bei beliebigem AST-Wert), hatte die leichte Leberfunktionsstörung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik (PK) von Palbociclib.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Daten aus einer pharmakokinetischen Studie bei Probanden mit verschiedenen Stufen von Nierenfunktionsstörung zeigen, im Vergleich zu 8 Probanden mit normaler Nierenfunktion (CLKR ≥90 ml/min), dass die ungebundene Palbociclib Exposition (ungebundenes AUCinf) bei 10 Probanden mit leichter (60 ml/min ≤ CLKR <90 ml/min), 7 Probanden mit mässiger (30 ml/min ≤ CLKR <60 ml/min) bzw. 6 Probanden schwerer Nierenfunktionsstörung (CLKR <30 ml/min) um 39%, 42% bzw. 31% erhöht waren. Die maximale Palbociclib Exposition (Cmax) war, im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion, um 17%, 12% und 15% für Probanden mit leichter, mässiger und schwerer Nierenfunktionsstörung erhöht. Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 183 Patienten mit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen, von welchen 73 Patienten eine leichte und 29 Patienten eine mässige Nierenfunktionsstörung aufwiesen, hatte sowohl eine leichte als auch eine mässige Nierenfunktionsstörung keinen Einfluss auf die PK von Palbociclib. Bei hämodialysepflichtigen Patienten wurde die PK von Palbociclib nicht untersucht.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Pharmakokinetik von Palbociclib wurde bei Patienten ≤18 Jahren nicht untersucht.
• -Ethnische Zugehörigkeit
• -In einer Pharmakokinetik-Studie bei gesunden Freiwilligen lagen die Werte der AUCinf und Cmax von Palbociclib bei Japanern nach einer oralen Einmaldosis um 30% bzw. 35% über denjenigen von Nichtasiaten. Dieser Befund wurde jedoch in nachfolgenden Studien bei japanischen oder asiatischen Brustkrebspatientinnen nach Mehrfachgabe nicht konsistent reproduziert. Basierend auf einer Analyse der kumulativen Daten zur Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit in asiatischen und nicht-asiatischen Populationen wird keine Dosisanpassung aufgrund der asiatischen Rasse als notwendig erachtet.
• -Kardiale Elektrophysiologie
• -Der Effekt von Palbociclib auf das QT-Intervall (QTc) wurde mithilfe eines zeitangepassten EKG bewertet, wobei EKG Veränderung gegenüber der Baseline und die entsprechenden PK-Daten bei 77 Brustkrebspatientinnen bewertet wurden. Bei der empfohlenen Dosis von täglich 125 mg (3/1 Schema) hat Palbociclib das QTc nicht in klinisch relevantem Ausmass verlängert.
• -Präklinische Daten
• -Sicherheitspharmakologie
• -Bei Hunden wurden bei Plasmakonzentrationen der ungebundenen Substanz (Cmax) von ≥67 ng/ml (ungefähr das 4-Fache der klinischen Konzentration beim Menschen ausgehend von der Cmax) per Telemetriemessung Verlängerungen des QT-Intervalls und der frequenzkorrigierten QT-Zeit (QTc) festgestellt. Bei einer Cmax der ungebundenen Substanz von ≥140 ng/ml (ungefähr das 8-Fache der klinischen Konzentration beim Menschen) wurden auch kardiovaskuläre Effekte (verringerte Herzfrequenz mit einer entsprechenden Erhöhung des RR-Intervalls und ein moderater Anstieg des systolischen Blutdrucks) beobachtet. Während Palbociclib bei einer neurofunktionellen Beurteilung bei Ratten zwar zu reduzierter Aktivität führte, blieben alle anderen Messungen der FOB (Functional Observational Battery) bei bis zu 300 mg/kg (ungefähr das 47-Fache der klinischen Konzentration beim Menschen ausgehend von der Cmax) unbeeinflusst. Bei anästhesierten Hunden als Respirationsmodell hatte Palbociclib deutliche Auswirkungen auf pulmonale Parameter (Erhöhungen des Minutenvolumens und der Atmungsfrequenz, Reduzierungen der Lungencompliance, des Peak Flow und des Atemzugvolumens) bei 5 mg/kg (ungefähr das 50-Fache der klinischen Konzentration beim Menschen ausgehend von der Cmax). Die bei 1 mg/kg (ungefähr das 4-Fache der klinischen Konzentration beim Menschen ausgehend von der Cmax) festgestellten Veränderungen der Lungenfunktion wurden nicht als nachteilig erachtet.
• -Toxikologische und/oder pharmakologische Eigenschaften bei Tieren
• -Zu den Ergebnissen in Bezug auf primäre Zielorgane mit potenzieller Relevanz für den Menschen zählten Auswirkungen auf das blut- und lymphbildende System (Hypozellularität im Knochenmark und Lymphgewebe und Reduzierungen aller Zelllinien in der Peripherie) und auf die männlichen Fortpflanzungsorgane (Degeneration der Samenkanälchen und sekundäre Auswirkungen auf Nebenhoden, Prostata und Samenblase) bei Ratten und Hunden in Studien mit einer Dauer von bis zu 39 Wochen. Bei beiden Tierarten wurden ausserdem Auswirkungen auf den Gastrointestinaltrakt als Zielorgan beobachtet. Bei Studien an Ratten mit einer Dauer von ≥15 Wochen gingen Auswirkungen auf den Glukosestoffwechsel mit Veränderungen in der Bauchspeicheldrüse und sekundären Effekten auf Augen, Zähne, Nieren und Fettgewebe einher. Bei Ratten wurden nach 27-wöchiger Dosisgabe ausserdem Knochenveränderungen festgestellt. Diese systemischen Toxizitäten wurden im Allgemeinen bei klinisch relevanten Expositionen (basierend auf dem AUC-Wert) beobachtet. Eine Reversibilität der Effekte auf Glucosehomöostase, Pankreas, Augen, Nieren und Knochen konnte nach einem 12-wöchigen Zeitraum ohne Dosierung nicht festgestellt werden, während eine teilweise bis vollständige Reversibilität der Effekte auf das Blut- und Lymphsystem und die männlichen Reproduktionsorgane, Zähne und Fettgewebe beobachtet wurde.
• -Genotoxizität
• -Palbociclib erwies sich in einem bakteriellen Rückmutationstest (Ames) nicht als mutagen und induzierte im In-vitro-Test auf Chromosomenaberrationen an humanen Lymphozyten keine strukturellen Chromosomenaberrationen.
• -Palbociclib induzierte über einen aneugenen Mechanismus Mikronuclei in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters in vitro sowie im Knochenmark männlicher Ratten in Dosen ≥100 mg/kg/d und somit als aneugen einzustufen. Der No Observed Effect Level (50 mg/kg/d) für Aneugenität entsprach ungefähr dem 7-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC beim Menschen.
• -Kanzerinogenität
• -Palbociclib wurde in einer 6-monatigen Studie an transgenen Mäusen und in einer 2 Jahre dauernden Studie an Ratten auf Karzinogenität untersucht.
• -Palbociclib erwies sich als nicht karzinogen in transgenen Mäusen bei Dosen bis zu 60 mg/kg/d (No Observed Effect Level [NOEL] ungefähr das 11-Fache der menschlichen Exposition in der Klinik basierend auf der AUC). Palbociclib-bezogene neoplastische Befunde in Ratten umfassten eine erhöhte Inzidenz von malignen Mikroglia-Zelltumoren im Zentralnervensystem der männlichen Tiere bei 30 mg/kg/d; es gab keine neoplastischen Befunde bei weiblichen Ratten bei Dosen bis zu 200 mg/kg/d. Die NOEL für Palbociclib-bezogene karzinogene Effekte betrug bei männlichen Tieren 10 mg/kg/d (ungefähr das 2-Fache der menschlichen Exposition in der Klinik basierend auf der AUC) und bei den weiblichen Tieren 200 mg/kg/d (ungefähr das 4-Fache der menschlichen Exposition in der Klinik basierend auf der AUC). Die Relevanz der neoplastischen Befunde bei den männlichen Ratten für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Reproduktionstoxizität
• -Palbociclib hatte in den getesteten Dosen bis zu 300 mg/kg/d (entsprechend ungefähr dem 3-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC beim Menschen) keine Auswirkung auf die Paarung und Fertilität weiblicher Ratten. Ausserdem wurden in Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe von Dosen bis zu 300 mg/kg/d an Ratten bzw. 3 mg/kg/d an Hunden (entsprechend ungefähr dem 5- bzw. 3-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC beim Menschen) keine unerwünschten Wirkungen auf weibliche reproduktive Gewebe beobachtet.
• -Basierend auf präklinischen Studien bei Ratten und Hunden ist davon auszugehen, dass Palbociclib das Potenzial zu einer Beeinträchtigung der reproduktiven Funktionsfähigkeit und Fertilität bei Männern hat. Palbociclib-bezogene Befunde in den Hoden, Nebenhoden, der Prostata und Samenblase umfassten Verminderung des Organgewichts, Atrophie oder Degeneration, Hypospermie, intratubuläre Zellfragmente, verminderte Spermienmotilität und Spermiendichte sowie verminderte Sekretion. Diese Befunde wurden bei Ratten und/oder Hunden unter Expositionen ≥ dem 9-Fachen oder subtherapeutischen Expositionen verglichen mit der klinischen Exposition auf Basis der AUC beim Menschen erhoben. Nach einer 4-wöchigen (Ratte) bzw. 12-wöchigen (Hund) Verabreichungspause wurde eine partielle Reversibilität der Wirkungen auf die männlichen Reproduktionsorgane beobachtet. Trotz dieser Effekte auf die männlichen Reproduktionsorgane gab es keine Effekte auf die Paarung oder Fertilität bei männlichen Ratten bei Expositionen, die 13-mal höher als die humane klinische Exposition (basierend auf der AUC) waren.
• -Entwicklungstoxizität
• -Palbociclib erwies sich bei trächtigen Tieren als fötotoxisch. Eine erhöhte Inzidenz einer skelettalen Variation (erhöhte Inzidenz der Anwesenheit einer Rippe am siebten Zervikalwirbel) unter ≥100 mg/kg/d wurde bei Ratten beobachtet. Verminderungen der fötalen Körpergewichte wurden unter maternal toxischen Dosen von 300 mg/kg/d bei Ratten (entsprechend dem 3-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC beim Menschen) beobachtet. Eine Zunahme der Inzidenz von skelettalen Variationen wie verkürzte Phalangen in den Vordergliedmassen wurde unter maternal toxischen Dosen von 20 mg/kg/d (entsprechend dem 4-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC beim Menschen) bei Kaninchen festgestellt. Die tatsächliche fetale Exposition und Plazentagängigkeit wurden nicht untersucht.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Ibrance Filmtabletten: In der Original-Blisterpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
• -Zulassungsnummer
• +La liaison du palbociclib aux protéines plasmatiques humaines in vitro a été de ~85%, sans dépendance vis-à-vis de la concentration, dans l'intervalle compris entre 500 ng/ml et 5000 ng/ml. In vivo, la fraction libre (fl) moyenne du palbociclib dans le plasma humain a augmenté progressivement avec la dégradation de la fonction hépatique. Aucune tendance visible n'a été observée in vivo concernant la fl moyenne dans le plasma humain lors de la dégradation de la fonction rénale. La moyenne géométrique du volume de distribution apparent (Vz/F) a été de 2583 l (26%).
• +Métabolisme
• +Des études in vitro et in vivo indiquent que le palbociclib subit un métabolisme hépatique important chez l'être humain. Après l'administration orale d'une dose unique de 125 mg de [14C]palbociclib chez l'être humain, les principales voies métaboliques ont compris l'oxydation et la sulfonation. L'acylation et la glucuronidation ne constituent que des voies métaboliques secondaires. Le palbociclib a été la principale forme moléculaire dérivée du médicament circulant dans le plasma. Le principal métabolite circulant a été un glucurono-conjugué du palbociclib, bien qu'il n'ait représenté dans les excreta que 1.5% de la dose administrée. La majorité du produit a été excrétée sous forme de métabolites. Dans les fèces, le conjugué acide sulfamique du palbociclib a été le principal composant dérivé du médicament, représentant 25.8% de la dose administrée. Des études in vitro portant sur des hépatocytes humains, des fractions cytosoliques et des fractions S9 de tissu hépatique ainsi que sur des enzymes sulfotransférase recombinantes (SULT) indiquent que le CYP3A et le SULT2A1 sont impliqués en premier lieu dans le métabolisme du palbociclib.
• +Élimination
• +Chez des patientes atteintes de cancer du sein avancé, la moyenne géométrique de la clairance orale apparente (CL/F) du palbociclib a été de 63.08 l/h et la demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de 28.8 h. Chez six sujets masculins en bonne santé ayant reçu une dose orale unique de [14C]palbociclib, 91.6% (médiane) de la dose radioactive totale administrée ont été retrouvés en l'espace de 15 jours. Les fèces (74.1% de la dose) ont constitué la principale voie d'excrétion; 17.5% de la dose ont été retrouvés dans l'urine. L'excrétion de palbociclib sous forme inchangée dans les fèces et l'urine a représenté respectivement 2.3% et 6.9% de la dose administrée.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Des données provenant d'une étude pharmacocinétique comparant des sujets atteints d'insuffisance hépatique à différents stades et des sujets présentant une fonction hépatique normale montrent que l'exposition au palbociclib libre (AUCinf libre) a baissé de 17% chez 7 sujets souffrant d'une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh stade A) et qu'elle a augmenté de 34% chez 7 sujets souffrant d'une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh stade B) et de 77% chez 7 sujets souffrant d'une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh stade C). En comparaison des 7 sujets présentant une fonction hépatique normale, l'exposition maximale au palbociclib libre (Cmax libre) était augmentée de 7%, 38% et 72% chez les sujets atteints respectivement d'une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère. D'après une analyse pharmacocinétique de population menée sur 183 patients présentant des pathologies tumorales avancées dont 40 patients souffraient d'une insuffisance hépatique légère (évaluation basée sur la classification du National Cancer Institute (NCI): bilirubine totale ≤ à la limite supérieure de la normale [LSN] et aspartate aminotransférase [ASAT] >LSN, ou bilirubine totale >1.0-1.5x LSN et tout taux d'ASAT), l'insuffisance hépatique légère n'a eu aucune influence sur la pharmacocinétique du palbociclib.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Des données provenant d'une étude pharmacocinétique comparant des sujets atteints d'insuffisance rénale à différents stades et 8 sujets présentant une fonction rénale normale (ClCr ≥90 ml/min) montrent que l'exposition au palbociclib libre (AUCinf libre) a augmenté de 39%, 42% et 31% respectivement chez 10 sujets souffrant d'une insuffisance rénale légère (60 ml/min ≤ ClCr <90 ml/min), 7 sujets souffrant d'une insuffisance rénale modérée (30 ml/min ≤ ClCr <60 ml/min) et chez 6 sujets souffrant d'une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min). En comparaison des sujets présentant une fonction rénale normale, l'exposition maximale au palbociclib (Cmax) était augmentée de 17%, 12% et 15% chez les sujets atteints respectivement d'une insuffisance rénale légère, modérée et sévère. D'après une analyse pharmacocinétique de population menée sur 183 patients présentant des pathologies tumorales avancées dont 73 patients souffraient d'une insuffisance rénale légère et 29 patients d'une insuffisance rénale modérée, ni l'insuffisance rénale légère ni l'insuffisance rénale modérée n'ont eu d'influence sur la pharmacocinétique du palbociclib. Chez les patients nécessitant une hémodialyse, la pharmacocinétique du palbociclib n'a pas été étudiée.
• +Enfants et adolescents
• +La pharmacocinétique du palbociclib n'a pas été étudiée chez les patients ≤18 ans.
• +Origine ethnique
• +Au cours d'une étude pharmacocinétique menée chez des volontaires en bonne santé, les valeurs de l'AUCinf et de la Cmax du palbociclib étaient supérieures après l'administration d'une dose unique par voie orale, de respectivement 30% et 35%, chez les Japonais par rapport aux non-asiatiques. Ces résultats n'ont cependant pas été retrouvés de manière consistante dans les études ultérieures menées chez des patientes japonaises ou asiatiques souffrant d'un cancer du sein après des doses multiples. Sur la base d'une analyse des données cumulées de pharmacocinétique, de sécurité et d'efficacité dans les populations asiatiques et non asiatiques, on considère qu'aucune adaptation posologique n'est nécessaire en raison de l'origine ethnique asiatique.
• +Électrophysiologie cardiaque
• +L'effet du palbociclib sur l'intervalle QT (QTc) a été évalué à l'aide d'un ECG ajusté au temps. Pour ce faire, la modification de l'ECG par rapport à l'inclusion et les données pharmacocinétiques correspondantes ont été évaluées chez 77 patientes souffrant de cancer du sein. À la dose recommandée de 125 mg par jour (schéma 3/1), le palbociclib n'a pas allongé le QTc de manière cliniquement significative.
• +Données précliniques
• +Pharmacologie de sécurité
• +Chez le chien, des allongements de l'intervalle QT et de l'intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence (QTc) ont été mis en évidence par télémétrie à des concentrations plasmatiques de la substance libre (Cmax) ≥67 ng/ml (environ 4 fois la concentration clinique chez l'être humain sur la base de la Cmax). Des effets cardiovasculaires (diminution de la fréquence cardiaque avec une augmentation correspondante de l'intervalle RR et élévation modérée de la tension artérielle systolique) ont également été observés à une Cmax de la substance libre ≥140 ng/ml (environ 8 fois la concentration clinique chez l'être humain). Bien que le palbociclib ait entraîné chez le rat une réduction de l'activité lors d'une évaluation neurofonctionnnelle, aucune influence sur tous les autres tests de la FOB (Functional Observational Battery) n'a été observée jusqu'à la dose de 300 mg/kg (environ 47 fois la concentration clinique chez l'être humain sur la base de la Cmax). Chez des chiens anesthésiés servant de modèle respiratoire, le palbociclib a eu des effets manifestes sur les paramètres pulmonaires (augmentation du débit respiratoire et de la fréquence respiratoire, réduction de la compliance pulmonaire, du débit de pointe et du volume courant) à la dose de 5 mg/kg (environ 50 fois la concentration clinique chez l'être humain sur la base de la Cmax). Les modifications de la fonction pulmonaire observées à la dose de 1 mg/kg (environ 4 fois la concentration clinique chez l'être humain sur la base de la Cmax) n'ont pas été considérées comme préjudiciables.
• +Propriétés toxicologiques et/ou pharmacologiques chez l'animal
• +Dans le cadre d'études d'une durée maximale de 39 semaines menées chez le rat et le chien, les résultats sur les organes cibles primaires de pertinence potentielle pour l'être humain ont inclus des effets sur le système hématopoïétique et lymphopoïétique (hypocellularité dans la moelle osseuse et le tissu lymphoïde et réduction en périphérie de toutes les lignées cellulaires sanguines) et sur les organes reproducteurs mâles (dégénérescence des tubes séminifères et effets secondaires sur les épididymes, la prostate et les vésicules séminales). Chez ces deux espèces animales, des effets sur le tractus gastro-intestinal en tant qu'organe cible ont en outre été observés. Dans le cadre d'études effectuées chez le rat d'une durée ≥15 semaines, des effets sur le métabolisme du glucose ont été associés à des modifications pancréatiques et à des effets secondaires sur les yeux, les dents, les reins et le tissu adipeux. Chez le rat, des modifications osseuses ont en outre été constatées après 27 semaines d'administration. Ces toxicités systémiques ont généralement été observées à des expositions cliniquement significatives (sur la base de l'AUC). Les effets sur l'homéostasie du glucose, le pancréas, les yeux, les reins et les os ne se sont pas avérés réversibles après une période sans traitement de 12 semaines, tandis qu'une réversibilité partielle à complète des effets sur le système hématopoïétique et lymphopoïétique ainsi que sur les organes reproducteurs mâles, les dents et le tissu adipeux a été observée.
• +Génotoxicité
• +Le palbociclib ne s'est pas avéré mutagène au cours d'un test de mutation réverse sur des bactéries (Ames) et n'a pas induit d'aberrations chromosomiques structurelles au cours d'un essai d'aberration chromosomique in vitro sur des lymphocytes humains.
• +Le palbociclib a induit des micronoyaux par un mécanisme aneugène dans des cellules ovariennes de hamster chinois in vitro et dans la moelle osseuse de rats mâles à des doses ≥100 mg/kg/j et il doit donc être considéré comme aneugène. La dose sans effet nocif observable (No Observed Effect Level) (50 mg/kg/j) pour l'aneugénicité a été environ 7 fois supérieure à l'exposition clinique chez l'être humain sur la base de l'AUC.
• +Carcinogénicité
• +La carcinogénicité du palbociclib a été étudiée dans une étude de 6 mois chez des souris transgéniques et dans une étude d'une durée de 2 ans chez des rats.
• +Le palbociclib s'est révélé non carcinogène chez les souris transgéniques à des doses allant jusqu'à 60 mg/kg/j (No Observed Effect Level [NOEL], environ 11 fois l'exposition humaine dans la pratique clinique sur la base de l'AUC). Les effets néoplasiques liés au palbociclib chez les rats englobaient une incidence augmentée des tumeurs malignes des cellules microgliales dans le système nerveux central des mâles à une dose de 30 mg/kg/j; aucun effet néoplasique n'a été observé chez les rats femelles à des doses allant jusqu'à 200 mg/kg/j. Le NOEL pour les effets carcinogènes liés au palbociclib était de 10 mg/kg/j (environ 2 fois l'exposition humaine dans la pratique clinique sur la base de l'AUC) chez les mâles et de 200 mg/kg/j (environ 4 fois l'exposition humaine dans la pratique clinique sur la base de l'AUC) chez les femelles. On ignore quelle est la pertinence pour l'être humain des effets néoplasiques chez les rats mâles.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Le palbociclib n'a pas affecté l'accouplement ou la fertilité de rats femelles aux doses testées allant jusqu'à 300 mg/kg/j (correspondant à environ 3 fois l'exposition clinique chez l'être humain sur la base de l'AUC). Par ailleurs, aucun effet indésirable sur les tissus reproducteurs femelles n'a été observé au cours d'études de toxicité avec administration de doses répétées allant jusqu'à 300 mg/kg/j chez le rat et 3 mg/kg/j chez le chien (correspondant respectivement à 5 et 3 fois l'exposition clinique chez l'être humain sur la base de l'AUC).
• +Selon des études précliniques menées chez le rat et le chien, il faut partir du principe que le palbociclib est potentiellement susceptible d'altérer la capacité de reproduction et la fertilité chez les hommes. Les résultats liés au palbociclib observés dans les testicules, les épididymes, la prostate et les vésicules séminales ont inclus une diminution du poids des organes, une atrophie ou dégénérescence, une hypospermie, des débris cellulaires intratubulaires, une diminution de la motilité et de la densité des spermatozoïdes ainsi qu'une diminution des sécrétions. Ces résultats ont été recueillis chez le rat et/ou le chien à des expositions correspondant à ≥9 fois l'exposition clinique chez l'être humain sur la base de l'AUC ou à des expositions subthérapeutiques par rapport à celle-ci. Une réversibilité partielle des effets sur les organes reproducteurs mâles a été observée après une période sans traitement de 4 semaines (rat) et 12 semaines (chien). Malgré ces effets sur les organes reproducteurs mâles, il n'y a eu aucun effet sur l'accouplement ou la fertilité des rats mâles à des expositions 13 fois supérieures à l'exposition clinique chez l'être humain (sur la base de l'AUC).
• +Toxicité sur le développement
• +Le palbociclib s'est avéré fÅ“totoxique chez des animaux gestants. Une augmentation de l'incidence d'une variation squelettique (augmentation de l'incidence d'une côte présente au niveau de la septième vertèbre cervicale) a été observée à une dose ≥100 mg/kg/j chez le rat. Une réduction du poids corporel fÅ“tal a été observée à des doses toxiques pour la mère de 300 mg/kg/j chez le rat (correspondant à 3 fois l'exposition clinique chez l'être humain sur la base de l'AUC). Une augmentation de l'incidence des variations squelettiques, telles qu'un raccourcissement des phalanges des membres antérieurs, a été observée à des doses toxiques pour la mère de 20 mg/kg/j chez le lapin (correspondant à 4 fois l'exposition clinique chez l'être humain sur la base de l'AUC). L'exposition fÅ“tale réelle et le passage à travers la barrière placentaire n'ont pas été étudiés.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C et tenir hors de portée des enfants.
• +Comprimés pelliculés d'Ibrance: à conserver dans la boîte de plaquettes d'origine, à l'abri de l'humidité.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Filmtabletten 75 mg: 21 (Blister). [A]
• -Filmtabletten 100 mg: 21 (Blister). [A]
• -Filmtabletten 125 mg: 21 (Blister). [A]
• -Hartkapseln 75 mg: 21 (Blister). [A]
• -Hartkapseln 100 mg: 21 (Blister). [A]
• -Hartkapseln 125 mg: 21 (Blister). [A]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Comprimés pelliculés à 75 mg: 21 (plaquette). [A]
• +Comprimés pelliculés à 100 mg: 21 (plaquette). [A]
• +Comprimés pelliculés à 125 mg: 21 (plaquette). [A]
• +Gélules à 75 mg: 21 (plaquette). [A]
• +Gélules à 100 mg: 21 (plaquette). [A]
• +Gélules à 125 mg: 21 (plaquette). [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -November 2023.
• +Mise à jour de l’information
• +Novembre 2023.