• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Maralixibat (als Maralixibatchlorid).
• -Hilfsstoffe
• -Natriumedetat, Traubenaroma (enthält Propylenglycol (E 1520)), Propylenglycol (E 1520), Sucralose (E 955), gereinigtes Wasser.
• -1 ml der Lösung zum Einnehmen enhalten 0.124 mg Natrium und 364.55 mg Propylenglycol.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Maralixibat (sous forme de chlorure de maralixibat).
• +Excipients
• +Édétate disodisque, arôme raisin (contient du propylène glycol (E 1520)), propylène glycol (E 1520), sucralose (E 955), eau purifiée.
• +1 ml de solution buvable contient 0,124 mg de sodium et 364,55 mg de propylène glycol.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -LIVMARLI wird angewendet zur Behandlung von cholestatischem Pruritus bei Patienten mit Alagille-Syndrom (ALGS) im Alter von 3 Monaten und älter.
• -Dosierung/Anwendung
• -Ãœbliche Dosierung
• -Die empfohlene Dosis beträgt 380 µg/kg einmal täglich, eingenommen 30 Minuten vor einer Mahlzeit am Morgen. Anfangsdosierung mit 190 µg/kg einmal täglich oral verabreicht; nach einer Woche Erhöhung auf 380 µg/kg einmal täglich, je nach Verträglichkeit. Die maximale Tagesdosis für Patienten über 70 kg beträgt 28,5 mg. Die Wirksamkeit einer Therapie mit 190 µg/kg wurde nicht untersucht. Beachten Sie die Vorgaben für die Dosierung nach Gewicht in Tabelle 1.
• -Tabelle 1: Individuelles Dosisvolumen nach Patientengewicht
• -Patientengewicht (in kg) Tage 1-7 (190 µg/kg einmal täglich) Mit Beginn von Tag 8 (380 µg/kg einmal täglich)
• -Volumen pro Tag (in ml) Spritzengrösse (in ml) Volumen pro Tag (in ml) Spritzengrösse (in ml)
• -5 bis 6 0,1 0,5 0,2 0,5
• -7 bis 9 0,15 0,3
• -10 bis 12 0,2 0,45
• -13 bis 15 0,3 0,6 1
• -16 bis 19 0,35 0,7
• -20 bis 24 0,45 0,9
• -25 bis 29 0,5 1
• -30 bis 34 0,6 1 1,25 3
• -35 bis 39 0,7 1,5
• -40 bis 49 0,9 1,75
• -50 bis 59 1 2,25
• -60 bis 69 1,25 3 2,5
• -70 oder höher 1,5 3
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +LIVMARLI est utilisé pour traiter le prurit cholestatique chez les patients âgés de 3 mois ou plus qui présentent un syndrome d’Alagille.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Posologie usuelle
• +La dose recommandée est de 380 µg/kg une fois par jour, prise 30 minutes avant un repas, le matin. Dose initiale de 190 µg/kg administrée par voie orale une fois par jour; au bout d’une semaine, augmentation à 380 µg/kg une fois par jour en fonction de la tolérance. La dose journalière maximale pour les patients de plus de 70 kg est de 28,5 mg. L’efficacité d’un traitement à 190 µg/kg n’a pas été étudiée. Respectez les prescriptions posologiques en fonction du poids du tableau 1.
• +Tableau 1: volume de dose individuel en fonction du poids du patient
• +Poids du patient (kg) Jour 1 à 7 (190 µg/kg une fois par jour) À partir du jour 8 (380 µg/kg une fois par jour)
• +Volume par jour (en ml) Taille de seringue (en ml) Volume par jour (en ml) Taille de seringue (en ml)
• +5 à 6 0,1 0,5 0,2 0,5
• +7 à 9 0,15 0,3
• +10 à 12 0,2 0,45
• +13 à 15 0,3 0,6 1
• +16 à 19 0,35 0,7
• +20 à 24 0,45 0,9
• +25 à 29 0,5 1
• +30 à 34 0,6 1 1,25 3
• +35 à 39 0,7 1,5
• +40 à 49 0,9 1,75
• +50 à 59 1 2,25
• +60 à 69 1,25 3 2,5
• +70 ou plus 1,5 3
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -LIVMARLI wurde bei Patienten mit hepatischer Dekompensation nicht untersucht. Setzen Sie LIVMARLI dauerhaft ab, wenn bei einem Patienten eine hepatische Dekompensation auftritt (z. B. Varizenblutung, Aszites, hepatische Enzephalopathie).
• -An den klinischen Studien mit LIVMARLI nahmen auch ALGS-Patienten teil, deren Leberfunktion zu Beginn der Studie beeinträchtigt war. Die Wirksamkeit und Sicherheit bei ALGS-Patienten mit klinisch signifikanter portaler Hypertension und bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose sind nicht erwiesen (siehe «Klinische Wirksamkeit» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von LIVMARLI bei Pateinten mit Nierenfunktionsstörungen wurden nicht untersucht.
• -Ältere Patienten
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von LIVMARLI für die Behandlung von Juckreiz bei ALGS bei erwachsenen Patienten ab einem Alter von 65 Jahren ist nicht erwiesen.
• -Kinder und Jugendliche
• -LIVMARLI ist für die Anwendung bei Patienten unter 3 Monaten nicht zugelassen.
• -Verspätete Dosisgabe
• -Wird eine Einnahme vergessen, sollte sie so bald wie möglich innerhalb von 12 Stunden nach der üblichen Einnahmezeit nachgeholt werden, und das ursprüngliche Dosierungsschema ist wieder aufzunehmen. Wenn eine Dosis um mehr als 12 Stunden versäumt wird, kann die Dosis ausgelassen und das ursprüngliche Dosierungsschema wieder aufgenommen werden.
• -Art der Anwendung
• -LIVMARLI wird 30 Minuten vor einer Mahlzeit am Morgen eingenommen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Patienten, die gallensäurebindende Harze einnehmen, sollten LIVMARLI mindestens 4 Stunden vor oder 4 Stunden nach der Einnahme eines gallensäurebindenden Harzes einnehmen (siehe «Interaktionen»).
• -Das Einmischen von Livmarli Lösung zum Einnehmen in Nahrung oder Flüssigkeit wurde nicht untersucht und ist vor der Verabreichung zu vermeiden.
• -Mit jeder Flasche LIVMARLI werden Applikationsspritzen für Zubereitungen zum Einnehmen in drei Grössen (0,5 ml, 1 ml und 3 ml) mitgeliefert.
• -In Tabelle 1 ist für jede Gewichtsgruppe die korrekte Grösse der Applikationsspritze angegeben.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Abnorme Leberwerte
• -Ermitteln Sie vor Beginn der Behandlung mit LIVMARLI das Baseline-Muster der veränderten Leberwerte, damit mögliche Anzeichen einer Leberschädigung erkannt werden können. Ãœberwachen Sie während der Behandlung mit LIVMARLI die Leberwerte (z. B. ALT [Alanin-Aminotransferase], AST [Aspartat-Aminotransferase], TBIL [Gesamtbilirubin], DBIL [direktes Bilirubin] und International Normalized Ratio [INR]). Brechen Sie die Behandlung mit LIVMARLI ab, wenn bei Fehlen anderer Ursachen abnorme Leberwerte auftreten. Sobald die Leberwerte entweder zu den Ausgangswerten zurückkehren oder sich auf einem neuen Ausgangswert stabilisieren, sollte eine Wiederaufnahme der Behandlung mit LIVMARLI in einer Dosierung von 190 µg/kg in Erwägung gezogen und bei Verträglichkeit auf 380 µg/kg erhöht werden. Ziehen Sie in Erwägung, LIVMARLI dauerhaft abzusetzen, wenn sich abermals auffällige Leberwerte einstellen oder Symptome beobachtet werden, die mit einer klinischen Hepatitis übereinstimmen.
• -Bei den Patienten, die an Studie 1 teilnahmen, lagen zu Beginn der Studie auffällige Leberwerte vor. Während der Studie 1 wurden behandlungsbedingte Erhöhungen der Leberwerte oder eine Verschlechterung der Leberwerte im Vergleich zu den Ausgangswerten beobachtet. Die meisten abnormen Werte beinhalteten eine Erhöhung von ALT, AST oder T/DBIL. In Studie 1 brach ein Patient (TBIL zu Beginn der Studie erhöht) LIVMARLI wegen erhöhtem TBIL gegenüber dem Ausgangswert nach 28 Wochen ab. Bei 4 Patienten kam es zu ALT-Erhöhungen, die zu einer Dosisanpassung (n = 1), einer Therapieunterbrechung (n = 2) oder einem dauerhaften Absetzen (n = 2) von LIVMARLI während der langfristigen, offenen Verlängerungsphase von Studie 1 führten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -LIVMARLI wurde bei ALGS-Patienten mit Zirrhose nicht untersucht. Ãœberwachen Sie die Patienten während der Behandlung mit LIVMARLI auf erhöhte Leberwerte und auf die Entwicklung von leberbezogenen unerwünschten Reaktionen. Wägen Sie die potenziellen Risiken gegen den Nutzen einer fortgesetzten Behandlung mit LIVMARLI bei Patienten ab, bei denen anhaltende oder wiederkehrende abnorme Leberwerte zu beobachten sind. Setzen Sie LIVMARLI dauerhaft ab, wenn bei einem Patienten eine portale Hypertension auftritt oder eine hepatische Dekompensation eintritt.
• -Unerwünschte gastrointestinale Wirkungen
• -Diarrhö, Abdominalschmerz und Erbrechen wurden als die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die mit LIVMARLI behandelt wurden, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei 3 Patienten (3 %) trat Erbrechen als schwerwiegende Nebenwirkung auf, die einen Krankenhausaufenthalt oder die Verabreichung von intravenöser Flüssigkeit erforderte.
• -Wenn Diarrhö, Abdominalschmerz und/oder Erbrechen auftreten und keine anderen Ursachen gefunden werden, erwägen Sie, die Dosis von LIVMARLI zu verringern oder die LIVMARLI-Therapie zu unterbrechen. Achten Sie bei Diarrhö oder Erbrechen auf Dehydratation und leiten Sie wenn nötig eine adäquate Behandlung ein. Ziehen Sie eine Unterbrechung der LIVMARLI-Therapie in Betracht, wenn ein Patient anhaltende Diarrhö oder Durchfall mit begleitenden Anzeichen und Symptomen wie blutigem Stuhl, Erbrechen, behandlungsbedürftiger Dehydratation oder Fieber hat. Eine Dosisreduktion oder Therapiepause waren in den zulassungsrelevanten Studien erlaubt.
• -Nach Abklingen von Diarrhö, Abdominalschmerz und/oder Erbrechen ist LIVMARLI wieder mit 190 µg/kg/Tag zu beginnen und die Dosis je nach Verträglichkeit zu erhöhen. Wenn sich die Symptomatik bei einer erneuten Verabreichung von LIVMARLI wieder einstellt, sollte ein Abbruch der Behandlung mit LIVMARLI in Betracht gezogen werden.
• -Mangel an fettlöslichen Vitaminen (FSV)
• -Zu den fettlöslichen Vitaminen (FSV) gehören die Vitamine A, D, E und K (mittels INR-Werten bestimmt). ALGS-Patienten können zu Beginn der Behandlung einen FSV-Mangel aufweisen. LIVMARLI kann die Aufnahme von fettlöslichen Vitaminen beeinträchtigen. In Studie 1 wurde bei 3 Patienten (10 %) ein behandlungsbedingter FSV-Mangel während der 48wöchigen Behandlung festgestellt.
• -Bestimmen Sie die FSV-Werte im Serum zu Beginn der Behandlung und überwachen Sie sie therapiebegleitend zusammen mit allen klinischen Manifestationen. Wenn ein FSV-Mangel diagnostiziert wird, ist eine Supplementierung mit FSV erforderlich. Erwägen Sie das Absetzen von LIVMARLI, wenn der FSV-Mangel trotz ausreichender FSV-Supplementierung anhält oder sich verschlimmert.
• -Dieses Arzneimittel enthält 364,5 mg Propylenglycol pro ml. Die gleichzeitige Anwendung mit einem Substrat der Alkoholdehydrogenase – wie Ethanol – kann schwerwiegende Nebenwirkungen bei Neugeborenen hervorrufen.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.
• -Interaktionen
• -Gallensäurebindende Harze
• -Gallensäurebindende Harze können sich im Darm an Maralixibat binden. Gallensäurebindende Harze (z. B. Cholestyramin, Colesevelam oder Colestipol) sind mindestens 4 Stunden vor oder 4 Stunden nach der Verabreichung von LIVMARLI zu geben.
• -Wirkung anderer Arzneimittel auf Maralixibat
• -Maralixibat ist kein Substrat der Arzneimitteltransporter MDR1 (Pgp), BCRP, OATP1B1, OATP1B3 oder OATP2B2; daher ist nicht davon auszugehen, dass begleitende Arzneimittel die Disposition von Maralixibat beeinflussen.
• -Wirkung von Maralixibat auf andere Arzneimittel
• -In vitro induzierte Maralixibat weder die CYP-Isoformen 1A2, 2B6 oder 3A4, noch hemmte es die CYP-Isoformen 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 oder 2D6 in klinisch relevanten Konzentrationen. In vitro hemmt Maralixibat CYP3A4. Ein Anstieg der Plasmakonzentrationen von CYP3A4 Substraten (z.B. Midazolam, Simvastatin) kann daher nicht ausgeschlossen werden. Vorsicht ist bei gleichzeitiger Gabe solcher Medikamente geboten.. In vitro hemmte Maralixibat die Transporter MDR1 (Pgp), BCRP, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, PEPT1, OCT1, OCT2, OCT3, OCTN1, OCTN2, MRP2, MATE1 oder MATE2-K nicht in klinisch relevanten Konzentrationen.
• -OATP2B1-Substrate
• -In-vitro-Studien zeigen, dass Maralixibat ein OATP2B1-Inhibitor ist. Eine Verringerung der oralen Resorption von OATP2B1-Substraten (z. B. Statine) aufgrund der OATP2B1-Hemmung im Gastrointestinaltrakt kann nicht ausgeschlossen werden. In klinischen Studien hatte die gleichzeitige Verabreichung von 4,75 mg Maralixibat (einmal täglich am Morgen) mit täglichen Dosen von Simvastatin oder Lovastatin am Abend keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik dieser Statine und ihrer Metaboliten. Die gleichzeitige Verabreichung von 4,75 mg Maralixibat hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin. Allerdings wurde die Wirkung von Maralixibat auf die Pharmakokinetik von OATP2B1-Substraten bei höheren Dosen nicht in einer klinischen Studie untersucht. Eine Ãœberwachung der Arzneimittelwirkungen von OATP2B1-Substraten (z. B. Statine) ist bei Bedarf zu erwägen.
• -Gallensäuren
• -Maralixibat hemmt die Absorption von Gallensäuren. Das Interkationspotenzial mit Ursodeoxyholsäure wurde nicht vollständing untersucht.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es ist nicht zu erwarten, dass die maternale Anwendung von LIVMARLI in der empfohlenen klinischen Dosis zu einer messbaren fetalen Exposition führt, da die systemische Resorption nach oraler Verabreichung gering ist (siehe « Pharmakokinetik»). Maralixibat kann die Aufnahme von fettlöslichen Vitaminen hemmen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und den Abschnitt unten «Klinische Erwägungen»). In tierexperimentellen Studien zur Reproduktion wurden keine Auswirkungen auf die Entwicklung beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
• -Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler ist für die angegebene Patientenpopulation höher als für die allgemeine Population, da es sich bei dem Alagille-Syndrom um eine autosomal dominante Erkrankung handelt. Das geschätzte Hintergrundrisiko einer Fehlgeburt für die angegebene Population ist unbekannt.
• -Klinische Erwägungen
• -Fetale/neonatale unerwünschte Wirkungen
• -Maralixibat kann die Aufnahme von fettlöslichen Vitaminen (FSV) hemmen. Es ist auf FSV-Mangel zu überwachen und bei Bedarf zu supplementieren. Während der Schwangerschaft kann eine verstärkte Zufuhr von FSV erforderlich sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Stillzeit
• -LIVMARLI wird nach oraler Verabreichung nur geringfügig resorbiert, und es ist nicht zu erwarten, dass das Stillen bei der empfohlenen Dosis zu einer Exposition des Säuglings gegenüber LIVMARLI führt (siehe «Pharmakokinetik»). Es gibt keine Daten zu dem Ãœbergang von LIVMARLI in die Muttermilch, die Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder die Milchproduktion. Bei Patienten mit ALGS kann ein FSV-Mangel Teil der Erkrankung sein. Maralixibat kann die Aufnahme von fettlöslichen Vitaminen herabsetzen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die FSV-Werte sind zu überwachen und die FSV-Zufuhr zu supplementieren, falls während der Stillzeit ein FSV-Mangel festgestellt wird. Die entwicklungsfördernden und gesundheitlichen Vorteile des Stillens sollten zusammen mit dem Bedarf der Mutter an LIVMARLI und möglichen nachteiligen Auswirkungen von LIVMARLI oder der Grunderkrankung der Mutter auf das gestillte Kind berücksichtigt werden.
• -Fertilität
• -Bisher liegen keine Erfahrungen zur Wirkung von Maralixibat auf die Fertilität beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die Fertilität.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Prüfungen eines anderen Arzneimittels verglichen werden und entsprechen möglicherweise nicht den in der Praxis beobachteten Raten.
• -Im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms für das Alagille-Syndrom, das fünf klinische Studien mit 86 Patienten umfasst, erhielten die Patienten LIVMARLI-Dosen von bis zu 760 µg/kg pro Tag mit einer medianen Expositionsdauer von 32,3 Monaten (Spanne: 0,03-60,9 Monate). In Studie 1 erfolgte die 4wöchige Kontrollphase mit Placebo nach 18 Wochen LIVMARLI-Behandlung. In zwei unterstützenden Studien mit langfristigen offenen Verlängerungsphasen, dauerte die placebokontrollierte Behandlungsphase nur 13 Wochen, in denen Dosen von weniger als 380 µg/kg/Tag untersucht wurden. Der Grossteil der LIVMARLI-Exposition im klinischen Entwicklungsprogramm erfolgte ohne Placebo-Kontrolle in offenen Studienverlängerungen.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥ 5 %) bei ALGS-Patienten, die mit LIVMARLI behandelt wurden, sind in der folgenden Tabelle 2 aufgeführt. Behandlungsunterbrechungen oder Dosisreduktionen traten bei 5 (6 %) Patienten aufgrund von Diarrhö, Adominalschmerz oder Erbrechen auf.
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Die unerwünschten Wirkungen von LIVMARLI sind geordnet gemäss den MedDRA-Häufigkeitskategorien: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1’000, < 1/100), selten (≥ 1/10‘000, < 1/1’000), sehr selten (< 1/10‘000).
• -Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen, die bei mit LIVMARLI behandelten Patienten im klinischen Entwicklungsprogramm zu ALGS auftreten
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +LIVMARLI n’a pas été étudié chez les patients présentant une décompensation hépatique. Arrêtez définitivement le traitement par LIVMARLI si un patient manifeste une décompensation hépatique (par ex. hémorragie variqueuse, ascite, encéphalopathie hépatique).
• +Des patients présentant un syndrome d’Alagille dont la fonction hépatique était altérée au début de l’étude ont également participé aux essais cliniques sur LIVMARLI. L’efficacité et la sécurité chez les patients présentant un syndrome d’Alagille et une hypertension portale cliniquement significative et chez les patients atteints de cirrhose décompensée n’ont pas été établies (voir «Efficacité clinique» et «Mises en garde et précautions»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +La sécurité et l’efficacité de LIVMARLI n’ont pas été étudiées chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale.
• +Patients âgés
• +La sécurité et l’efficacité de LIVMARLI pour le traitement du prurit chez les patients adultes âgés de 65 ans et plus atteints du syndrome d’Alagille n’ont pas été établies.
• +Enfants et adolescents
• +LIVMARLI n’est pas autorisé pour un emploi chez l’enfant de moins de 3 mois.
• +Oubli de dose
• +Si une dose a été oubliée, elle doit être prise dès que possible dans les 12 heures suivant l’heure habituelle de prise et le schéma posologique initial doit être ensuite repris. Si une dose est oubliée de plus de 12 heures, la dose peut être omise et le schéma posologique initial peut être repris.
• +Mode d’administration
• +LIVMARLI doit être pris 30 minutes avant un repas, le matin (voir «Pharmacocinétique»).
• +Les patients qui prennent des chélateurs d’acides biliaires doivent prendre LIVMARLI au moins 4 heures avant ou 4 heures après la prise d’un chélateur d’acides biliaires (voir «Interactions»).
• +L’utilisation de la solution buvable LIVMARLI mélangée directement à un aliment ou une boisson avant administration n’a pas été étudiée et doit être évitée.
• +Des seringues d’administration pour préparation orale sont fournies avec chaque flacon de LIVMARLI en trois tailles (0,5 ml, 1 ml et 3 ml).
• +Le tableau 1 indique la taille de seringue pour administration orale adaptée en fonction du poids du patient.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients (voir «Composition»).
• +Mises en garde et précautions
• +Valeurs hépatiques anormales
• +Avant de commencer le traitement par LIVMARLI, déterminez les valeurs hépatiques initiales du patient afin de pouvoir reconnaître les signes éventuels d’une lésion hépatique. Surveillez les valeurs hépatiques (c’est-à-dire l’ALT [alanine aminotransférase], l’AST [aspartate aminotransférase], la bilirubine totale, la bilirubine directe et l’INR [International Normalized Ratio]) pendant le traitement par LIVMARLI. Interrompez le traitement par LIVMARLI si des valeurs hépatiques anormales apparaissent en l’absence d’autres causes. Dès que les valeurs hépatiques sont soit revenues aux valeurs initiales, soit se stabilisent à une nouvelle valeur, vous devez envisager de reprendre le traitement par LIVMARLI à une dose de 190 µg/kg et de l’augmenter à 380 µg/kg si elle est bien tolérée. Envisagez d’arrêter définitivement LIVMARLI si des valeurs hépatiques anormales apparaissent à nouveau ou si des symptômes associés à une hépatite clinique sont observés.
• +Les patients qui ont participé à l’étude 1 présentaient des valeurs hépatiques altérées au début de l’étude. Au cours de l’étude 1, des augmentations des valeurs hépatiques en lien avec le traitement ou une détérioration des valeurs hépatiques par rapport aux valeurs initiales ont été observées. La plupart des valeurs anormales consistaient en une augmentation de l’ALT, de l’AST ou de la bilirubine directe/totale. Dans l’étude 1, un patient (bilirubine totale élevée au début de l’étude) a interrompu LIVMARLI en raison d’une augmentation de la bilirubine totale par rapport à la valeur initiale à 28 semaines. 4 patients ont présenté des augmentations de l’ALT qui ont conduit à une adaptation de la dose (n = 1), à une interruption du traitement (n = 2) ou à un arrêt définitif (n = 2) de LIVMARLI pendant la phase d’extension de longue durée en ouvert de l’étude 1 (voir «Effets indésirables»).
• +LIVMARLI n’a pas été étudié chez les patients présentant un syndrome d’Alagille atteints de cirrhose. Surveillez les patients pendant le traitement par LIVMARLI afin de détecter toute augmentation des valeurs hépatiques et le développement de réactions indésirables liées au foie. Évaluez les risques potentiels en regard des bénéfices concernant la poursuite du traitement par LIVMARLI chez les patients qui présentent des valeurs hépatiques anormales persistantes ou récurrentes. Arrêtez définitivement le traitement par LIVMARLI si un patient déclare de l’hypertension portale ou une décompensation hépatique.
• +Effets indésirables gastro-intestinaux
• +La diarrhée, les douleurs abdominales et les vomissements ont été les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par LIVMARLI (voir «Effets indésirables»). Chez 3 patients (3%), les vomissements se sont manifestés comme effet indésirable grave ayant nécessité une hospitalisation ou l’administration de liquides par voie intraveineuse.
• +Si une diarrhée, des douleurs abdominales et/ou des vomissements surviennent et qu’aucune autre cause n’est identifiée, envisagez de réduire la dose de LIVMARLI ou d’interrompre le traitement par LIVMARLI. En cas de diarrhée ou de vomissements, ne négligez pas la déshydratation et mettez en place un traitement adéquat si nécessaire. Envisagez d’interrompre le traitement par LIVMARLI si un patient présente une diarrhée persistante accompagnée de signes et de symptômes tels que des selles sanglantes, des vomissements, une déshydratation nécessitant un traitement ou de la fièvre. Une réduction de la dose ou une pause dans le traitement étaient autorisées dans les études pivots pertinentes.
• +Après la disparition de la diarrhée, des douleurs abdominales et/ou des vomissements, LIVMARLI doit être réintroduit à 190 µg/kg/jour, puis la dose doit être augmentée en tenant compte de la tolérance. Si les symptômes réapparaissent lors d’une nouvelle administration de LIVMARLI, il faut envisager de mettre fin au traitement par LIVMARLI.
• +Carence en vitamines liposolubles (VLS)
• +Les vitamines liposolubles (VLS) sont composées des vitamines A, D, E et K (évaluées au moyen de valeurs INR). Les patients atteints du syndrome d’Alagille peuvent présenter une carence en VLS au début du traitement. LIVMARLI peut nuire à l’absorption des vitamines liposolubles. Dans l’étude 1, une carence en VLS liée au traitement a été observée chez 3 patients (10%) pendant les 48 semaines de traitement.
• +Déterminez les taux sériques de VLS au début du traitement et surveillez-les pendant le traitement, tout comme l’ensemble des manifestations cliniques. Si une carence en VLS est diagnostiquée, une supplémentation en VLS est nécessaire. Envisagez d’arrêter le traitement par LIVMARLI si la carence en VLS persiste ou s’aggrave malgré une supplémentation suffisante en VLS.
• +Ce médicament contient 364,5 mg de propylène glycol par ml. L’utilisation concomitante avec un substrat d’alcool déshydrogénase, comme l’éthanol, peut provoquer des effets secondaires graves chez les nouveau-nés.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.‑à‑d. qu’il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Chélateurs d’acide biliaire
• +Les chélateurs d’acide biliaire peuvent se lier au maralixibat dans l’intestin. Les chélateurs d’acide biliaire (comme la cholestyramine, le colesevelam ou le colestipol) doivent être administrés au moins 4 heures avant ou 4 heures après la prise de LIVMARLI.
• +Effets d’autres médicaments sur le maralixibat
• +Le maralixibat n’est pas un substrat des transporteurs de médicaments MDR1 (Pgp), BCRP, OATP1B1, OATP1B3 ou OATP2B2; de ce fait, il n’y a pas lieu de supposer que des médicaments concomitants influencent l’élimination du maralixibat.
• +Effets du maralixibat sur d’autres médicaments
• +In vitro, le maralixibat n’induit pas les isoformes des CYP 1A2, 2B6 ou 3A4 et n’inhibe pas les isoformes des CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ou 2D6 à des concentrations cliniquement significatives. In vitro, le maralixibat inhibe le CYP3A4. Une augmentation des concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4 (midazolam et simvastatine, par exemple) ne peut être exclue. La prudence est recommandée en cas d’administration concomitante de tels médicaments. In vitro, le maralixibat n’a pas inhibé les transporteurs MDR1 (Pgp), BCRP, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, PEPT1, OCT1, OCT2, OCT3, OCTN1, OCTN2, MRP2, MATE1 ou MATE2-K à des concentrations cliniquement pertinentes.
• +Substrats de l’OATP2B1
• +Le maralixibat est un inhibiteur de l’OATP2B1, d’après les études in vitro. Une diminution de l’absorption orale des substrats de l’OATP2B1 (par exemple les statines) due à l’inhibition de l’OATP2B1 dans le tube digestif ne peut être exclue. Dans les études cliniques, l’administration simultanée de 4,75 mg de maralixibat (une fois par jour le matin) et de doses quotidiennes de simvastatine ou de lovastatine le soir n’a pas eu d’effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de ces statines et de leurs métabolites. L’administration simultanée de 4,75 mg de maralixibat n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de l’atorvastatine. Cependant, l’effet du maralixibat sur la pharmacocinétique des substrats de l’OATP2B1 à des doses plus élevées n’a pas été étudié dans une étude clinique. Une surveillance des effets des substrats de l’OATP2B1 (par exemple les statines) devra être envisagée, si nécessaire.
• +Acides biliaires
• +Le maralixibat inhibe l’absorption des acides biliaires. Le potentiel d’interaction avec l’acide ursodésoxyolique n’a pas été entièrement étudié.
• +Grossesse, Allaitement
• +Grossesse
• +L’utilisation maternelle de LIVMARLI à la dose clinique recommandée ne devrait pas entraîner d’exposition fÅ“tale mesurable, car l’absorption systémique après administration orale est faible (voir «Pharmacocinétique»). Le maralixibat peut inhiber l’absorption des vitamines liposolubles (voir «Mises en garde et précautions» et la section «Considérations cliniques» ci-dessous). Les études effectuées chez l’animal sur la reproduction n’ont pas mis en évidence d’effets sur le développement fÅ“tal (voir «Données précliniques»).
• +Le risque basal estimé de malformations congénitales graves est plus élevé pour la population de patients pour laquelle le maralixibat est indiqué que pour la population générale, car le syndrome d’Alagille est une maladie autosomique dominante. Le risque basal estimé d’avortement spontané pour la population pour laquelle le maralixibat est indiqué est inconnu.
• +Considérations cliniques
• +Effets indésirables fÅ“taux/néonataux
• +Le maralixibat peut inhiber l’absorption des vitamines liposolubles (VLS). Il convient de surveiller les carences en VLS et de supplémenter le patient si nécessaire. Pendant la grossesse, une augmentation de l’apport en VLS peut être nécessaire (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Allaitement
• +LIVMARLI n’est que faiblement absorbé après son administration orale. L’allaitement ne devrait donc pas entraîner d’exposition du nourrisson à LIVMARLI à la dose recommandée (voir «Pharmacocinétique»). Il n’existe pas de données sur le passage de LIVMARLI dans le lait maternel, ni sur les effets sur le nourrisson allaité ou sur la production de lait. Chez les patients atteints du syndrome d’Alagille, une carence en VLS peut faire partie de la maladie. Le maralixibat peut diminuer l’absorption des vitamines liposolubles (voir «Mises en garde et précautions»). Les taux de VLS doivent être surveillés et la patiente doit être supplémentée en VLS si une carence est constatée pendant l’allaitement. Les bénéfices de l’allaitement pour le développement et la santé doivent être pris en compte en même temps que la nécessité de la prise de LIVMARLI pour la mère et les éventuels effets indésirables de LIVMARLI ou de la maladie sous-jacente de la mère sur l’enfant allaité.
• +Fertilité
• +Aucune donnée clinique n’est disponible concernant les effets du maralixibat sur la fertilité. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la fertilité.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude à ce sujet n’a été effectuée.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les essais cliniques étant réalisés dans des conditions très différentes, les taux d’effets indésirables observés dans les essais cliniques d’un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux observés dans les essais cliniques d’un autre médicament et peuvent ne pas correspondre aux taux observés dans la pratique.
• +Dans le cadre du programme de développement clinique du syndrome d’Alagille, qui comprend cinq études cliniques impliquant 86 patients, les patients ont reçu des doses de LIVMARLI allant jusqu’à 760 µg/kg par jour, avec une durée médiane d’exposition de 32,3 mois (intervalle: 0,03 à 60,9 mois) Dans l’étude 1, la phase contrôlée contre placébo de 4 semaines a eu lieu après 18 semaines de traitement par LIVMARLI. Dans deux études complémentaires avec des phases d’extension de longue durée en ouvert, la phase de traitement contrôlée contre placebo n’a duré que 13 semaines au cours desquelles des doses inférieures à 380 µg/kg/jour ont été étudiées. La plus grande partie de l’exposition à LIVMARLI dans le programme de développement clinique a eu lieu sans contrôle contre placebo dans le cadre d’extensions d’études en ouvert.
• +Les effets indésirables les plus fréquents (≥5%) chez les patients atteints du syndrome d’Alagille traités par LIVMARLI sont présentés dans le tableau 2 ci-dessous. Des interruptions de traitement ou des réductions de dose ont eu lieu chez 5 (6%) patients en raison de diarrhées, de douleurs abdominales ou de vomissements.
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables de LIVMARLI sont présentés selon les catégories de fréquence du MedDRA: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1 000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1 000), très rares (<1/10 000).
• +Tableau 2: effets indésirables observés chez les patients traités par LIVMARLI dans le cadre du programme de développement clinique du syndrome d’Alagille
• -Systemorganklasse Unerwünschte Wirkung Häufigkeit Jeder Schweregrad n (%) Anzahl an Ereignissen pro 100 Personenjahre1
• -Infektionen und parasitäre Erkankungen
• -Nasopharyngitis Sehr häufig 37 (35,9 %) 20,8
• -Ohrinfektion Sehr häufig 23 (22,3 %) 11,1
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Mangel an fettlöslichen Vitaminen* Sehr häufig 22 (21,4 %) 10,4
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Kopfschmerzen Sehr häufig 27 (26,2 %) 13,3
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Husten Sehr häufig 40 (38,9 %) 24,8
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Diarrhö Sehr häufig 55 (53,4 %) 44,2
• -Abdominalschmerz Sehr häufig 49 (47,6 %) 37,9
• -Erbrechen Sehr häufig 37 (35,9 %) 19,7
• -Gastrointestinale Blutung* Häufig 9 (8,7 %) 3,6
• -Ãœbelkeit Häufig 7 (8,1 %) 2,9
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Transaminasen erhöht (ALT, AST)* Sehr häufig 17 (16,5 %) 7,0
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Knochenfrakturen* Häufig 8 (7,8 %) 3,2
• +Classe de système d’organe Effet indésirable Fréquence Toutes les sévérités n (%) Nombre d’événements pour 100 personnes-années1
• +Infections et infestations
• +Rhinopharyngite Très fréquent 37 (35,9%) 20,8
• +Infection de l’oreille Très fréquent 23 (22,3%) 11,1
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Carence en vitamines liposolubles* Très fréquent 22 (21,4%) 10,4
• +Affections du système nerveux
• +Maux de tête Très fréquent 27 (26,2%) 13,3
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Toux Très fréquent 40 (38,9%) 24,8
• +Affections gastro-intestinales
• +Diarrhée Très fréquent 55 (53,4%) 44,2
• +Douleurs abdominales Très fréquent 49 (47,6%) 37,9
• +Vomissements Très fréquent 37 (35,9%) 19,7
• +Hémorragies gastro-intestinales* Fréquent 9 (8,7%) 3,6
• +Nausées Fréquent 7 (8,1%) 2,9
• +Affections hépatobiliaires
• +Augmentation des transaminases (ALAT, ASAT)* Très fréquent 17 (16,5%) 7,0
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Fractures osseuses* Fréquent 8 (7,8%) 3,2
• -* Die Begriffe wurden wie folgt definiert:
• -Mangel an fettlöslichen Vitaminen beinhaltet: Mangel an A, D, E oder K oder INR-Anstieg
• -Abdominalschmerz beinhaltet: abdominales Unwohlsein, abdominale Distension, abdominale Schmerzen, Unterbauchschmerzen, Oberbauchschmerzen
• -Gastrointestinale Blutung beinhaltet: Hämatochezie, Hämatemesis, gastrointestinale Blutungen, Meläna
• -Transaminasen erhöht beinhaltet: ALT abnormal, ALT erhöht, AST abnormal, AST erhöht
• -Fraktur beinhaltet: Schienbeinbruch, Rippenbruch, Handbruch, Oberarmbruch, pathologische Fraktur, Unterarmbruch, Schlüsselbeinbruch
• -1 Die expositionsbereinigte Inzidenzrate für jede Art von unerwünschter Wirkung wurde anhand des ersten Auftretens dieser unerwünschten Wirkung pro Patient berechnet
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -Abnorme Leberwerte
• -Erhöhte Transaminasen
• -In einer gepoolten Analyse von Patienten mit ALGS (N = 86), denen LIVMARLI verabreicht wurde, wurde ein Anstieg der hepatischen Transaminasen (ALT) beobachtet. 7 (8,1 %) Patienten setzten LIVMARLI aufgrund des ALT-Anstiegs ab. Bei 3 (3,5 %) Patienten wurde die Dosis reduziert oder die Einnahme von LIVMARLI als Reaktion auf einen ALT-Anstieg unterbrochen. In der Mehrzahl der Fälle bildeten sich die Anstiege nach Absetzen oder Dosisanpassungen von LIVMARLI zurück oder besserten sich. In einigen Fällen gingen die Erhöhungen ohne Änderung der LIVMARLI-Dosierung wieder zurück oder besserten sich. Erhöhungen der ALT-Werte auf mehr als das Dreifache des Ausgangswertes traten bei 24 % der mit LIVMARLI behandelten Patienten auf, und Erhöhungen auf mehr als das Fünffache des Ausgangswertes traten bei 2 % auf. AST-Anstiege auf mehr als das Dreifache des Ausgangswertes traten bei 14 % der mit LIVMARLI behandelten Patienten auf, und bei einem Patienten kam es zu einem Anstieg auf mehr als das Fünffache des Ausgangswertes. Erhöhungen der Transaminasen waren asymptomatisch und nicht assoziiert mit Bilirubinerhöhungen oder anderen abnormen Laborwerten.
• -Erhöhungen des Bilirubins
• -Bei 4 (4,6 %) Patienten in der gepoolten Analyse kam es zu einem Bilirubinanstieg über den Ausgangswert, und bei zwei dieser Patienten, die zu Beginn der Behandlung einen erhöhten Bilirubinwert aufwiesen, wurde LIVMARLI anschliessend abgesetzt.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Einzeldosen von Maralixibat von bis zu 500 mg, die etwa das 18fache der empfohlenen Dosis betragen, wurden gesunden Erwachsenen verabreicht und wurden im Vergleich zu niedrigeren Dosen ohne nennenswerte Zunahme der unerwünschten Wirkungen vertragen. Im Falle einer Ãœberdosierung ist LIVMARLI abzusetzen, der Patient auf Anzeichen und Symptome zu überwachen und ggf. allgemeine unterstützende Massnahmen einzuleiten.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +* Les termes sont définis comme suit:
• +La carence en vitamines liposolubles comprend: les carences en vitamine A, D, E ou K ou l’augmentation de l’INR
• +Les douleurs abdominales comprennent: le malaise abdominal, les distensions abdominales, les douleurs abdominales, les douleurs abdominales basses, les douleurs abdominales hautes
• +L’hémorragie gastro-intestinale comprend: l’hématochézie, l’hématémèse, l’hémorragie gastro-intestinale, le méléna
• +L’augmentation des transaminases comprend: les valeurs d’ALT anormales, l’augmentation des valeurs d’ALT, les valeurs d’AST anormales, l’augmentation des valeurs d’AST
• +La fracture comprend: la fracture du tibia, la fracture de côtes, la fracture de la main, la fracture du bras, la fracture pathologique, la fracture de l’avant-bras, la fracture de la clavicule.
• +1 Le taux d’incidence ajusté à l’exposition pour chaque type d’effet indésirable a été calculé sur la base de la première occurrence de cet effet indésirable par patient.
• +Description d’effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Valeurs hépatiques anormales
• +Augmentation des transaminases
• +Dans une analyse poolée de patients atteints du syndrome d’Alagille (n = 86) auxquels LIVMARLI a été administré, une augmentation des transaminases hépatiques (ALT) a été observée. 7 (8,1%) patients ont arrêté de prendre LIVMARLI en raison de l’augmentation de l’ALT. Chez 3 (3,5%) patients, la dose a été réduite ou la prise de LIVMARLI interrompue en réponse à une augmentation de l’ALT. Dans la majorité des cas, les augmentations ont régressé ou se sont améliorées après l’arrêt ou les ajustements de la dose de LIVMARLI. Dans certains cas, les augmentations ont régressé ou se sont améliorées sans modification posologique de LIVMARLI. Des augmentations de l’ALT de plus de trois fois la valeur initiale sont survenues chez 24% des patients traités par LIVMARLI tandis que des augmentations de plus de cinq fois la valeur initiale sont survenues chez 2% d’entre eux. Des augmentations de l’AST de plus de trois fois la valeur initiale sont survenues chez 14% des patients traités par LIVMARLI tandis qu’un patient a présenté une augmentation de plus de cinq fois la valeur initiale. Les augmentations des transaminases étaient asymptomatiques et n’étaient pas associées à des augmentations de la bilirubine ou à d’autres valeurs de biologie clinique anormales.
• +Augmentation de la bilirubine
• +Chez 4 (4,6%) patients de l’analyse poolée, une augmentation de la bilirubine au-dessus de la valeur initiale s’est produite et, chez deux de ces patients qui présentaient une bilirubine élevée au début du traitement, LIVMARLI a finalement été arrêté.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Des doses uniques de maralixibat allant jusqu’à 500 mg, soit environ 18 fois la dose recommandée, ont été administrées à des adultes en bonne santé et ont été tolérées sans augmentation notable des effets indésirables par rapport à des doses plus faibles. En cas de surdosage, il convient d’arrêter LIVMARLI, de surveiller les signes et symptômes chez le patient et d’instaurer des mesures de soutien générales si nécessaire.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Maralixibat ist ein reversibler Inhibitor des ilealen Gallensäuretransporters (IBAT). Es vermindert die Rückresorption von Gallensäuren (vor allem der Salzformen) aus dem terminalen Ileum.
• -Juckreiz ist ein häufiges Symptom bei Patienten mit ALGS, und die Pathophysiologie des Juckreizes bei Patienten mit ALGS ist nicht vollständig geklärt. Obwohl der genaue Mechanismus, durch den Maralixibat den Juckreiz bei ALGS-Patienten verbessert, nicht bekannt ist, könnte er eine Hemmung des IBAT beinhalten, die zu einer verminderten Wiederaufnahme von Gallensalzen führt, was sich in einer Abnahme der Gallensäuren im Serum zeigt (siehe «Pharmakodynamik»).
• -Pharmakodynamik
• -In Studie 1 wurden pädiatrische Patienten mit ALGS nach einer anfänglichen 5wöchigen Dosiseskalationsphase 13 Wochen lang offen mit LIVMARLI 380 µg/kg einmal täglich behandelt (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Bei Studienbeginn waren die Serumgallensäuren bei den Patienten sehr unterschiedlich und reichten von 20 bis 749 µmol/l. Der mittlere (SD) Serumgallensäurespiegel betrug 283 (210,6) µmol/l. Die Serumgallensäurespiegel sanken bei den meisten Patienten bereits in der 12. Woche gegenüber dem Ausgangswert, und die Verringerung der Serumgallensäuren blieb im Allgemeinen während des gesamten Behandlungszeitraums erhalten.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit von LIVMARLI wurde in Studie 1 (NCT02160782) untersucht, die aus einem 18wöchigen offenen Behandlungszeitraum, einer 4wöchigen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Auswaschphase, einem anschliessenden 26wöchigen offenen Behandlungszeitraum und einem langfristigen offenen Verlängerungszeitraum bestand.
• -31 pädiatrische ALGS-Patienten mit Cholestase und Juckreiz wurden in die Studie aufgenommen, wobei 90,3 % der Patienten bei Studienbeginn mindestens ein Arzneimittel zur Behandlung von Juckreiz erhielten. Alle Patienten hatten eine JAGGED1-Mutation. Die Patienten wurden nach einer anfänglichen 5wöchigen Dosiseskalationsphase 13 Wochen lang offen mit LIVMARLI 380 µg/kg einmal täglich behandelt; zwei Patienten brachen die Behandlung während dieser ersten 18 Wochen der offenen Behandlung ab. Die 29 Patienten, die die offene Behandlungsphase abgeschlossen hatten, wurden anschliessend randomisiert, um die Behandlung mit LIVMARLI fortzusetzen oder während der 4wöchigen Auswaschphase in den Wochen 19-22 ein entsprechendes Placebo zu erhalten (n = 16 Placebo, n = 13 LIVMARLI). Alle 29 Patienten beendeten die randomisierte, verblindete Auswaschphase; anschliessend erhielten die Patienten für weitere 26 Wochen LIVMARLI in einer Dosierung von 380 µg/kg einmal täglich.
• -Die randomisierten Patienten waren in einem Durchschnittsalter von 5 Jahren (Spanne: 1 bis 15 Jahre) und waren zu 66 % männlich. Der Ausgangsmittelwert (Standardabweichung [SD]) der Leberparameter stellte sich wie folgt dar: Serumgallensäurespiegel 280 (213) µmol/l, AST 158 (68) E/l, ALT 179 (112) E/l, Gamma-Glutamyl-Transferase (GGT) 498 (399) E/l und TBIL 5,6 (5,4) mg/dl.
• -Angesichts des jungen Alters der Patienten wurde ein Beobachterergebnis mit einem einzigen Item verwendet, um die Juckreizsymptome der Patienten zu messen, beobachtet und festgehalten von ihren Betreuungspersonen zweimal täglich (einmal morgens und einmal abends) mithilfe des Itch Reported Outcome Instrument (ItchRO[Obs]). Die Juckreiz-Symptomatik wurde anhand einer 5stufigen ordinalen Antwortskala bewertet, wobei die Werte von 0 (keine Beobachtung oder Meldung) bis 4 (sehr stark) reichten. Die Patienten wurden in die Studie 1 aufgenommen, wenn ihr durchschnittlicher Juckreizwert in den 2 Wochen vor Studienbeginn über 2,0 (mittelschwer) lag.
• -Für jede Woche wurde der Mittelwert der schlimmsten täglichen ItchRO(Obs)-Werte berechnet. Bei den randomisierten Patienten lag der Mittelwert (SD) bei Studienbeginn (vor der Behandlung) bei 3,1 (0,5) und der Mittelwert (SD) in Woche 18 (vor der randomisierten Auswaschphase) bei 1,4 (0,9). Im Durchschnitt konnten die Patienten, die LIVMARLI 22 Wochen lang erhielten, den Juckreizrückgang beibehalten, während die Patienten in der Placebogruppe, die LIVMARLI nach Woche 18 absetzten, bis Woche 22 wieder zu den Ausgangswerten zurückkehrten. Die Ergebnisse aus dem placebokontrollierten Zeitraum sind in Tabelle 3 dargestellt. Nach dem Wiedereintritt in die offene Behandlungsphase wiesen beide randomisierten Behandlungsgruppen in Woche 28, der ersten Woche, in der die Placebo-Patienten nach dem Absetzen die volle Dosis von LIVMARLI erhielten, ähnliche mittlere Juckreizwerte auf. Diese von Beobachtern bewerteten Juckreiz-Outcomes werden durch ähnliche Ergebnisse bezüglich des von Patienten bewerteten Juckreizes bei Patienten ab 5 Jahren unterstützt, die in der Lage waren, den Schweregrad ihres Juckreizes selbst anzugeben.
• -Tabelle 3: Wöchentlicher Durchschnitt der schlechtesten täglichen ItchRO(Obs)-Pruritus-Severity-Scores in Studie 1
• - Maralixibat (N = 13) Placebo (N = 16) Mittlere Differenz
• -Woche 22, Mittelwert (95%-KI) 1,6 (1,1; 2,1) 3,0 (2,6; 3,5)
• -Veränderung zwischen Woche 18 und Woche 22, Mittelwert (95%-KI) 0,2 (-0,3; 0,7) 1,6 (1,2; 2,1) -1,4 (-2,1; -0,8)
• +Mécanisme d’action
• +Le maralixibat est un inhibiteur réversible du transporteur iléal des acides biliaires (IBAT). Il diminue la réabsorption des acides biliaires (en particulier des formes salines) dans l’iléon terminal.
• +Le prurit est un symptôme fréquent chez les patients atteints du syndrome d’Alagille. La physiopathologie du prurit chez les patients atteints du syndrome d’Alagille n’est pas totalement expliquée. Bien que le mécanisme exact par lequel le maralixibat améliore le prurit chez les patients atteints du syndrome d’Alagille ne soit pas connu, il pourrait impliquer une inhibition de l’IBAT qui entraîne une diminution de la réabsorption des sels biliaires, ce qui se traduit par une diminution des acides biliaires dans le sérum (voir «Pharmacodynamique»).
• +Pharmacodynamique
• +Dans l’étude 1, des enfants atteints du syndrome d’Alagille ont été traités en ouvert par LIVMARLI à hauteur de 380 µg/kg une fois par jour pendant 13 semaines après une phase initiale d’augmentation posologique de 5 semaines (voir «Efficacité clinique»). Au début de l’étude, les taux sériques d’acides biliaires variaient considérablement d’un patient à l’autre, allant de 20 à 749 µmol/l. Le taux moyen (ET) d’acides biliaires sériques était de 283 (210,6) µmol/l. Les taux d’acides biliaires sériques ont diminué chez la plupart des patients dès la 12e semaine par rapport à la valeur initiale, et le faible taux des acides biliaires sériques s’est généralement maintenu pendant toute la période de traitement.
• +Efficacité clinique
• +L’efficacité de LIVMARLI a été évaluée dans l’étude 1 (NCT02160782), qui consistait en une période de traitement en ouvert de 18 semaines, une phase de «wash-out» randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo de 4 semaines, suivie d’une période de traitement en ouvert de 26 semaines et d’une période d’extension en ouvert de longue durée.
• +31 enfants atteints du syndrome d’Alagille présentant une cholestase et un prurit ont été inclus dans l’étude. 90,3% des patients recevaient au moins un médicament pour le traitement du prurit au début de l’étude. Tous les patients présentaient un syndrome d’Alagille dû à la mutation JAGGED1. Après une phase initiale d’augmentation posologique de 5 semaines, les patients ont été traités en ouvert pendant 13 semaines avec LIVMARLI 380 µg/kg une fois par jour; deux patients ont arrêté le traitement pendant ces 18 premières semaines de traitement en ouvert. Les 29 patients ayant terminé la phase de traitement en ouvert ont ensuite été randomisés pour poursuivre le traitement avec LIVMARLI ou pour recevoir un placebo équivalent pendant la phase de «wash-out» de 4 semaines aux semaines 19 à 22 (n = 16 placebo, n = 13 LIVMARLI). Les 29 patients ont tous terminé la phase de «wash-out» randomisée en aveugle; ensuite, les patients ont reçu LIVMARLI à raison de 380 µg/kg une fois par jour pendant 26 semaines supplémentaires.
• +Les patients randomisés étaient âgés en moyenne de 5 ans (intervalle: 1 à 15 ans) et 66% étaient de sexe masculin. La moyenne initiale (écart-type [ET]) des paramètres hépatiques se présentait comme suit: Taux d’acide biliaire sérique 280 (213) µmol/l, AST 158 (68) U/l, ALT 179 (112) U/l, gamma-glutamyl transférase (GGT) 498 (399) U/l et bilirubine totale 5,6 (5,4) mg/dl.
• +Compte tenu du jeune âge des patients, un score d’observateur à item unique a été utilisé pour mesurer les symptômes de démangeaisons des patients qui ont été observés et notés par leurs aidants deux fois par jour (une fois le matin et une fois le soir) à l’aide du Itch Reported Outcome Instrument (ItchRO[Obs]). Les symptômes de démangeaisons ont été évalués à l’aide d’une échelle de réponse ordinale à 5 points, avec des valeurs allant de 0 (aucune observation ni rapport) à 4 (très sévère). Les patients ont été inclus dans l’étude 1 si leur score moyen de démangeaisons était supérieur à 2,0 (modéré) au cours des 2 semaines précédant le début de l’étude.
• +Pour chaque semaine, la moyenne des pires valeurs ItchRO(Obs) quotidiennes a été calculée. Pour les patients randomisés, la moyenne (ET) au début de l’étude (avant le traitement) était de 3,1 (0,5) et la moyenne (ET) à la semaine 18 (avant la période de «wash-out» randomisée) était de 1,4 (0,9). En moyenne, les patients ayant reçu LIVMARLI pendant 22 semaines ont maintenu leur diminution des démangeaisons, tandis que les patients du groupe placebo qui ont arrêté LIVMARLI après la semaine 18 sont revenus aux valeurs initiales à la semaine 22. Les résultats de la période contrôlée contre placebo sont présentés dans le tableau 3. Après le passage dans la deuxième phase de traitement en ouvert, les deux groupes de traitement randomisés présentaient des scores moyens de démangeaisons similaires à la semaine 28, c’est-à-dire la première semaine au cours de laquelle les patients sous placebo ont reçu la dose complète de LIVMARLI après leur arrêt du traitement. Ces résultats de démangeaisons évalués par l’observateur sont étayés par des résultats similaires de démangeaisons évaluées par les patients âgés de 5 ans et plus qui ont pu auto-déclarer la gravité de leurs démangeaisons.
• +Tableau 3: moyenne hebdomadaire des pires scores quotidiens de sévérité du prurit ItchRO(Obs) dans l’étude 1
• + Maralixibat (n = 13) Placebo (n = 16) Différence moyenne
• +Semaine 22, moyenne (IC à 95%) 1,6 (1,1; 2,1) 3,0 (2,6; 3,5)
• +Variation entre la semaine 18 et la semaine 22, moyenne (IC à 95%) 0,2 (-0,3; 0,7) 1,6 (1,2; 2,1) -1,4 (-2,1; -0,8)
• -Die Ergebnisse basieren auf einer Kovarianzanalyse mit der Behandlungsgruppe und dem durchschnittlichen schlechtesten täglichen Juckreizwert in Woche 18 als Kovariaten
• -Pädiatrie
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von LIVMARLI zur Behandlung von cholestatischem Pruritus beim Alagille-Syndrom ist bei pädiatrischen Patienten im Alter von 12 Monaten und älter nachgewiesen. Die Anwendung von LIVMARLI bei Patienten im Alter von 3 bis 11 Monaten wird durch Ergebnisse einer offenen, multizentrischen Studie in 16 Patienten ab 2 Monaten unterstützt. Die Wirksamkeitsresultate zeigen trotz sehr kleiner Fallzahl und heterogener Streuung einen als klinisch relevant betrachteten Behandlungsvorteil und die Sicherheitsresultate zeigen ein ähnliches Sicherheitsprofil verglichen mit Patienten im Alter von 12 Monaten und älter.
• -Pharmakokinetik
• -Aufgrund der geringen systemischen Resorption von Maralixibat ist eine zuverlässige Berechnung der pharmakokinetischen Parameter bei der empfohlenen Dosis nicht möglich. Die Konzentrationen von Maralixibat bei den pädiatrischen ALGS-Patienten lagen in der Mehrzahl der Plasmaproben unterhalb der Bestimmungsgrenze (0,25 ng/ml). In Studie 1 lag die höchste Konzentration von Maralixibat bei pädiatrischen ALGS-Patienten nach der Behandlung mit LIVMARLI 380 µg/kg einmal täglich bei 5,93 ng/ml.
• -Nach einmaliger oraler Verabreichung von Maralixibat an gesunde Erwachsene in Dosen von 1 mg bis 500 mg lagen die Plasmakonzentrationen von Maralixibat bei Dosen von weniger als 20 mg unter der Bestimmungsgrenze (0,25 ng/ml) und die PK-Parameter konnten nicht zuverlässig geschätzt werden.
• -Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 30 mg unter nüchternen Bedingungen betrug die mittlere Tmax 0,75 und die mittlere (SD) Cmax und AUClast 1,65 (1,10) ng/ml bzw. 3,43 (2,13) ng·h/ml.
• +Les résultats sont basés sur l’analyse de la covariance; les covariables sont le groupe de traitement et le score moyen des pires démangeaisons quotidiennes à la semaine 18.
• +Pédiatrie
• +La sécurité et l’efficacité de LIVMARLI pour le traitement du prurit cholestatique associé au syndrome d’Alagille ont été établies chez les enfants âgés de 12 mois et plus. L’utilisation de LIVMARLI chez les patients âgés de 3 à 11 mois est étayée par les résultats d’une étude multicentrique en ouvert menée auprès de 16 patients âgés de 2 mois et plus. Les résultats d’efficacité montrent un bénéfice thérapeutique considéré comme cliniquement pertinent malgré une très petite taille d’échantillon et une répartition hétérogène, et les résultats de sécurité montrent un profil de sécurité similaire à celui des patients âgés de 12 mois et plus.
• +Pharmacocinétique
• +En raison de la faible absorption systémique du maralixibat, un calcul fiable des paramètres pharmacocinétiques à la dose recommandée n’est pas possible. Les concentrations de maralixibat chez les enfants atteints du syndrome d’Alagille étaient inférieures à la limite de quantification (0,25 ng/mL) dans la majorité des échantillons de plasma. Dans l’étude 1, la concentration la plus élevée de maralixibat chez les enfants atteints du syndrome d’Alagille était de 5,93 ng/ml après un traitement par LIVMARLI de 380 µg/kg une fois par jour.
• +Après une administration orale unique de maralixibat à des adultes en bonne santé de doses allant de 1 mg à 500 mg, les concentrations plasmatiques de maralixibat à des doses inférieures à 20 mg étaient inférieures à la limite de quantification (0,25 ng/ml) et les paramètres pharmacocinétiques n’ont pas pu être estimés de manière fiable.
• +Après l’administration d’une dose unique de 30 mg à jeun, la Tmax moyenne était de 0,75 et la Cmax moyenne et l’AUClast (ET) étaient de 1,65 (1,10) ng/ml et de 3,43 (2,13) ng·h/ml, respectivement.
• -Maralixibat wird nur geringfügig resorbiert, und die Plasmakonzentrationen liegen nach einmaliger oder mehrfacher Verabreichung der empfohlenen Dosis oft unter der Bestimmungsgrenze (0,25 ng/ml). Nach einmaliger oraler Verabreichung von 30, 45 und 100 mg Maralixibat in flüssiger Zubereitung unter nüchternen Bedingungen stiegen AUClast und Cmax dosisabhängig nach einer 3,3fachen Dosissteigerung von 30 auf 100 mg um das 4,6- bzw. 2,4fache.
• -Nach wiederholter oraler Verabreichung von Maralixibat an gesunde Erwachsene in Dosen von bis zu 100 mg einmal täglich wurde keine Akkumulation von Maralixibat beobachtet.
• -Auswirkung von Nahrungsmitteln
• -Die gleichzeitige Einnahme einer fettreichen Mahlzeit mit einer oralen Einzeldosis von Maralixibat verringerte sowohl die Geschwindigkeit als auch das Ausmass der Resorption. Die AUC- und Cmax-Werte von Maralixibat im nicht nüchternen Zustand waren im Vergleich zur oralen Verabreichung von 30 mg unter nüchternen Bedingungen um 64,8 % bis 85,8 % niedriger. Die Wirkung von Nahrungsmitteln auf die Veränderung der systemischen Exposition gegenüber Maralixibat ist klinisch nicht signifikant (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Le maralixibat fait l’objet d’une absorption faible et les concentrations plasmatiques sont souvent inférieures à la limite de quantification (0,25 ng/mL) après administration de doses uniques ou multiples à la posologie recommandée. Après une administration orale unique de 30, 45 et 100 mg de maralixibat dans une préparation liquide à jeun, l’AUClast et la Cmax ont augmenté de manière dose-dépendante de 4,6 et 2,4 fois, respectivement, après une augmentation de 3,3 fois de la dose (30 à 100 mg).
• +Aucune accumulation de maralixibat n’a été observée suite à l’administration orale répétée de maralixibat à des adultes en bonne santé à des doses allant jusqu’à 100 mg une fois par jour.
• +Effets des aliments
• +L’ingestion simultanée d’un repas riche en graisses et d’une dose orale unique de maralixibat a réduit à la fois la vitesse et l’ampleur de son élimination. Les valeurs d’AUC et de Cmax du maralixibat après un repas étaient de 64,8% à 85,8% inférieures à celles de l’administration orale de 30 mg à jeun. Les effets des aliments sur la modification de l’exposition systémique au maralixibat ne sont pas cliniquement significatifs (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Maralixibat zeigt in vitro eine hohe Bindung (91 %) an menschliche Plasmaproteine.
• -Metabolismus
• -Im Plasma wurden keine Maralixibat-Metaboliten nachgewiesen. Nach oraler Verabreichung von [14C]-Maralixibat wurden drei kleinere Metaboliten identifiziert, die insgesamt < 3 % der mit Maralixibat assoziierten fäkalen Radioaktivität ausmachen.
• -Elimination
• -Nach einer oralen Einzeldosis von 30 mg Maralixibat bei gesunden Erwachsenen betrug die mittlere Halbwertszeit (t1/2) 1,6 Stunden.
• -Der Hauptausscheidungsweg war die fäkale Ausscheidung. Nach einer oralen Einzeldosis von 5 mg 14C-Maralixibat wurden 73 % der Dosis mit den Faeces und 0,066 % mit dem Urin ausgeschieden. 94 % der fäkalen Ausscheidung erfolgte als unverändertes Maralixibat.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Die Pharmakokinetik von Maralixibat wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, einschliesslich Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) oder Patienten, die eine Hämodialyse erhalten, nicht untersucht.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Gentoxizität, Kanzerogenität und Reproduktionstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Nach Anbruch der Flasche darf das Arzneimittel nicht über 30°C gelagert werden und ist innerhalb von 130 Tagen zu verwenden. Danach ist die Flasche mit Inhalt zu entsorgen, auch wenn sie noch nicht leer ist.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30°C lagern.
• -In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Die Applikationsspritzen können mit Wasser gespült, an der Luft getrocknet und 130 Tage benutzt werden.
• -Die Handhabung der Applikationsspritzen ist in der Patienteninformation beschrieben.
• -Zulassungsnummer
• -69201 (Swissmedic)
• -Packungen
• -Jede Packung enthält 1 bernsteinfarbene PET-Flasche (30 ml) mit einem integrierten LDPE-Adapter, einem kindersicheren HDPE-Verschluss mit aufgeschäumter Dichteinlage und drei Applikationsspritzen für Zubereitungen zum Einnehmen zum wiederholten Gebrauch (0,5 ml, 1 ml und 3 ml) mit den folgenden Strichmarkierungen. &#xF05B;B&#xF05D;
• -§0,5ml-Polypropylenspritze mit weissem Kolben: Ziffern für jeden 0,1ml-Schritt, grosse Markierungen für 0,05ml-Schritte und kleine Markierungen für 0,01ml-Schritte.
• -§1ml-Polypropylenspritze mit weissem Kolben: Ziffern für jeden 0,1ml-Schritt.
• -§3ml-Polypropylenspritze mit weissem Kolben: Ziffern für jeden 0,5ml-Schritt und Markierungen für jeden 0,25ml-Schritt zwischen 0,5 ml und 3 ml.
• -Zulassungsinhaberin
• -Mirum Pharmaceuticals AG, 6300 Zug.
• -Stand der Information
• -Februar 2024
• +Le maralixibat démontre un taux de liaison élevé (91%) avec les protéines plasmatiques humaines in vitro.
• +Métabolisme
• +Aucun métabolite du maralixibat n’a été détecté dans le plasma. Après l’administration orale de [14C]maralixibat, trois métabolites mineurs ont été identifiés, totalisant <3% de la radioactivité fécale associée au maralixibat.
• +Élimination
• +Après une dose orale unique de 30 mg de maralixibat chez des adultes en bonne santé, la demi-vie moyenne (t1/2) était de 1,6 heure.
• +La principale voie d’élimination était l’excrétion fécale. Après une dose orale unique de 5 mg de 14Cmaralixibat, 73% de la dose a été excrétée dans les selles et 0,066% dans les urines. 94% de l’excrétion fécale se présentait sous la forme de maralixibat non altéré.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction rénale
• +La pharmacocinétique du maralixibat n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale, en particulier chez ceux présentant une insuffisance rénale terminale (IRT) ou ceux sous hémodialyse.
• +Données précliniques
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en administration répétée, la génotoxicité, la carcinogénicité et la reprotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Sans objet.
• +Stabilité
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Stabilité après ouverture
• +Après la première ouverture du flacon, le médicament doit être conservé à une température ne dépassant pas 30°C et être utilisé dans les 130 jours. Passé ce délai, le flacon et son contenu doivent être éliminés, même si le flacon n’est pas vide.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver à plus de 30°C.
• +Conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Les seringues pour administration orale peuvent être rincées à l’eau, séchées à l’air et utilisées pendant 130 jours.
• +La manipulation des seringues d’administration est décrite dans la notice patient.
• +Numéro d’autorisation
• +69201 (Swissmedic).
• +Présentation
• +Chaque boîte contient 1 flacon en PET de couleur ambrée (30 ml) équipé d’un adaptateur en LDPE intégré, une fermeture de sécurité enfant en HDPE avec une garniture d’étanchéité en mousse et trois seringues d’administration pour préparation orale réutilisables (0,5 ml, 1 ml et 3 ml) marquées des graduations suivantes. &#xF05B;B&#xF05D;
• +§Seringue en polypropylène de 0,5 ml avec piston blanc: numéros à chaque incrément de 0,1 ml, grandes graduations pour les incréments de 0,05 ml et petites graduations pour les incréments de 0,01 ml.
• +§Seringue en polypropylène de 1 ml avec piston blanc: numéros à chaque incrément de 0,1 ml.
• +§Seringue en polypropylène de 3 ml avec piston blanc: Numéros à chaque incrément de 0,5 ml et graduations pour chaque incrément de 0,25 ml entre 0,5 ml et 3 ml.
• +Titulaire de l’autorisation
• +Mirum Pharmaceuticals SA, 6300 Zug.
• +Mise à jour de l’information
• +Février 2024.