• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Morgendosis:
• -Elexacaftor, Tezacaftor, Ivacaftor.
• -Abenddosis:
• +Composition
• +Principes actifs
• +Dose du matin:
• +Elexacaftor, tezacaftor, ivacaftor.
• +Dose du soir:
• -Hilfsstoffe
• -Filmtabletten
• -Morgendosis:
• -Tablettenkern:
• -Hypromellose, Hypromelloseacetatsuccinat, Natriumlaurylsulfat, Croscarmellose-Natrium, mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat.
• -Tabletten-Filmüberzug:
• -Hypromellose, Hydroxypropylcellulose, Titandioxid, Talkum, gelbes Eisenoxid, rotes Eisenoxid.
• -Jede 50 mg/25 mg/37,5 mg-Tablette enthält 1,34 mg Natrium.
• -Jede 100 mg/50 mg/75 mg-Tablette enthält 2,68 mg Natrium.
• -Abenddosis:
• -Tablettenkern:
• -Hochdisperses Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium, Hypromelloseacetatsuccinat, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Natriumlaurylsulfat.
• -Tabletten-Filmüberzug:
• -Carnaubawachs, Indigotin, Macrogol 3350, Polyvinylalkohol, Talkum, Titandioxid.
• -Druckfarbe:
• -Ammoniumhydroxid, schwarzes Eisenoxid, Propylenglycol, Schellack.
• -Jede 75 mg-Tablette enthält 0,90 mg Natrium und 83,6 mg Lactosemonohydrat.
• -Jede 150 mg-Tablette enthält 1,82 mg Natrium und 167,2 mg Lactosemonohydrat.
• -Granulat im Beutel
• -Morgendosis:
• -Hochdisperses Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium, Hypromellose, Hypromelloseacetatsuccinat, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, Mannitol, Natriumlaurylsulfat, Sucralose.
• -Jeder 80 mg/40 mg/60 mg-Beutel enthält max. 2,75 mg Natrium und 188,6 mg Lactose-Monohydrat.
• -Jeder 100 mg/50 mg/75 mg-Beutel enthält max. 3,44 mg Natrium und 235,7 mg Lactose-Monohydrat.
• -Abenddosis:
• -Hochdisperses Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium, Hypromelloseacetatsuccinat, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, Mannitol, Natriumlaurylsulfat, Sucralose
• -Jeder 59,5 mg-Beutel enthält max. 1,18 mg Natrium und 87,3 mg Lactose-Monohydrat.
• -Jeder 75 mg-Beutel enthält max. 1,49 mg Natrium und 109,8 mg Lactose-Monohydrat.
• -
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Trikafta ist angezeigt zur Behandlung von Patienten mit zystischer Fibrose (CF) ab 2 Jahren, die mindestens eine F508del-Mutation im CFTR-Gen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) aufweisen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Trikafta sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung der CF verordnet werden. Wenn der Genotyp des Patienten nicht bekannt ist, muss das Vorliegen von mindestens einer F508del-Mutation mithilfe eines Genotypisierungsassays bestätigt werden.
• -Ãœbliche Dosierung
• -Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 2 Jahren
• -Tabelle 1: Dosisempfehlung für Patienten ab 2 Jahren
• -Alter Körpergewicht Morgendosis Abenddosis
• -2 bis <6 Jahre 10-<14 kg Ein Beutel mit Elexacaftor 80 mg/Tezacaftor 40 mg/Ivacaftor 60 mg Granulat Ein Beutel mit Ivacaftor 59,5 mg Granulat
• -2 bis <6 Jahre ≥14 kg Ein Beutel mit Elexacaftor 100 mg/Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg Granulat Ein Beutel mit Ivacaftor 75 mg Granulat
• -6 bis <12 Jahre <30 kg Zwei Tabletten mit jeweils Elexacaftor 50 mg/Tezacaftor 25 mg/Ivacaftor 37,5 mg Eine Tablette mit Ivacaftor 75 mg
• -6 bis <12 Jahre ≥30 kg Zwei Tabletten mit jeweils Elexacaftor 100 mg/Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg Eine Tablette mit Ivacaftor 150 mg
• -ab 12 Jahren - Zwei Tabletten mit jeweils Elexacaftor 100 mg/Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg Eine Tablette mit Ivacaftor 150 mg
• -
• -Die Morgen- und Abenddosis sollen zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit im Abstand von ungefähr 12 Stunden eingenommen werden (siehe «Art der Anwendung»).
• -Verspätete Dosisgabe
• -Wenn seit der versäumten Morgen- oder Abenddosis höchstens 6 Stunden vergangen sind, soll der Patient die versäumte Dosis baldmöglichst einnehmen und die Einnahme nach dem ursprünglichen Behandlungsplan fortsetzen.
• -Wenn mehr als 6 Stunden vergangen sind seit:
• -·der versäumten Morgendosis, soll der Patient die versäumte Dosis baldmöglichst einnehmen und die Abenddosis nicht einnehmen. Die nächste geplante Morgendosis soll zur üblichen Zeit eingenommen werden.
• -·der versäumten Abenddosis, soll der Patient die versäumte Dosis nicht einnehmen. Die nächste geplante Morgendosis soll zur üblichen Zeit eingenommen werden.
• -Die Morgen- und die Abenddosis dürfen nicht zur gleichen Zeit eingenommen werden.
• -Art der Anwendung
• -Zum Einnehmen.
• -Trikafta sollte zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit eingenommen werden. Beispiele für fetthaltige Mahlzeiten oder Zwischenmahlzeiten sind mit Butter oder Öl zubereitete Mahlzeiten oder Mahlzeiten, die Eier, Erdnussbutter, Käse, Nüsse, Vollmilch oder Fleisch enthalten (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit enthalten, ist während der Behandlung mit Trikafta zu verzichten (siehe «Interaktionen»).
• -Filmtabletten
• -Die Patienten sind anzuweisen, die Tabletten ganz zu schlucken. Die Patienten sollen die Tabletten vor der Einnahme nicht zerkauen, zerbrechen oder auflösen.
• -Granulat im Beutel
• -Jeder Beutel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.
• -Der gesamte Inhalt des Beutels sollte mit 5 ml altersgerechter weicher Nahrung oder Flüssigkeit gemischt und die Mischung sofort eingenommen werden. Die Nahrung oder Flüssigkeit sollte Raumtemperatur oder weniger haben. Nach dem Mischen ist das Arzneimittel nachweislich eine Stunde lang stabil und sollte daher in diesem Zeitraum eingenommen werden. Beispiele für weiche Nahrung oder Flüssigkeiten sind püriertes Obst und Gemüse, Joghurt, Apfelmus, Wasser, Milch oder Saft. Unmittelbar vor oder nach der Einnahme sollte eine fetthaltige Mahlzeit oder Zwischenmahlzeit eingenommen werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Die Behandlung von Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) wird nicht empfohlen.
• -Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion sollte die Behandlung nur dann in Betracht gezogen werden, wenn ein eindeutiger medizinischer Bedarf vorliegt und der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt.
• -Es wurden keine Studien an Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) durchgeführt. Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion sollten nicht mit Trikafta behandelt werden.
• -Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -Tabelle 2: Anwendungsempfehlungen für Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Alter Leicht (Child-Pugh-Klasse A) Mässig (Child-Pugh-Klasse B) Stark (Child-Pugh Klasse C)
• -2 bis <6 Jahre Keine Dosisanpassung Anwendung nicht empfohlen. Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion sollte die Anwendung nur dann in Erwägung gezogen werden, wenn ein klarer medizinischer Bedarf vorliegt und erwartet wird, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. In solchen Fällen ist Trikafta mit Vorsicht in einer niedrigeren Dosis anzuwenden: ·Tag 1-3: ein Beutel Elexacaftor/Tezacaftor/ Ivacaftor Granulat jeden Tag ·Tag 4: Keine Dosis ·Tag 5-6: ein Beutel Elexacaftor/Tezacaftor/ Ivacaftor Granulat jeden Tag ·Tag 7: Keine Dosis Dieses Dosierungsschema jede Woche wiederholen. Die Abenddosis Ivacaftor Granulat soll nicht eingenommen werden. Sollte nicht angewendet werden
• -ab 6 Jahren Keine Dosisanpassung Anwendung nicht empfohlen. Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion sollte die Anwendung nur dann in Erwägung gezogen werden, wenn ein klarer medizinischer Bedarf vorliegt und erwartet wird, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. In solchen Fällen ist Trikafta mit Vorsicht in einer niedrigeren Dosis anzuwenden: ·Tag 1: zwei Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor Tabletten am Morgen ·Tag 2: eine Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor Tablette am Morgen Danach abwechselnd die Dosierung von Tag 1 und Tag 2 wiederholen. Die Abenddosis Ivacaftor Tabletten soll nicht eingenommen werden. Sollte nicht angewendet werden
• -
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leicht und mässig eingeschränkter Nierenfunktion wird keine Dosisanpassung empfohlen. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz wird zur Vorsicht geraten (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Inhibitoren
• -Bei gleichzeitiger Gabe mit mässigen CYP3A-Inhibitoren (z.B. Fluconazol, Erythromycin) oder starken CYP3A-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin und Clarithromycin) muss die Dosis entsprechend den Angaben in Tabelle 3 reduziert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Tabelle 3: Dosierungsschema für die gleichzeitige Anwendung von Trikafta mit mässigen und starken CYP3A-Inhibitoren
• -Alter Mässige CYP3A-Inhibitoren Starke CYP3A-Inhibitoren
• -2 bis <6 Jahre Jeden Tag abwechselnd: ·Ein Beutel Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor Granulat am ersten Tag ·Ein Beutel Ivacaftor Granulat am nächsten Tag Kein Abenddosis-Beutel Ivacaftor Granulat Ein Beutel Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor Granulat zweimal wöchentlich, im Abstand von etwa 3 bis 4 Tagen. Kein Abenddosis-Beutel Ivacaftor Granulat
• -ab 6 Jahren Jeden Tag abwechselnd: ·Zwei Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor Tabletten am ersten Tag ·Eine Ivacaftor Tablette am nächsten Tag Keine Abenddosis Ivacaftor Tabletten. Zwei Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor Tabletten zweimal wöchentlich, im Abstand von etwa 3 bis 4 Tagen. Keine Abenddosis Ivacaftor Tabletten.
• -
• -Kinder
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Trikafta bei Kindern unter 2 Jahren sind bisher noch nicht erwiesen (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Ältere Patienten
• -Die klinischen Studien mit Trikafta schlossen keine ausreichende Zahl von Patienten ab 65 Jahren ein, um feststellen zu können, ob sie anders auf die Behandlung ansprechen als jüngere Patienten.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Einfluss auf Leberfunktionstest
• -Erhöhte Transaminasenwerte sind bei CF-Patienten verbreitet und wurden auch bei manchen Patienten mit oder ohne vorbestehender Lebererkrankung festgestellt, die mit Trikafta behandelt wurden. In manchen Fällen waren diese teilweise schwerwiegenden Anstiege mit einem gleichzeitigen Anstieg des Gesamtbilirubins assoziiert. In den Phase-III-Studien traten Transaminasenanstiege in der Trikafta-Gruppe häufiger auf als in der Placebo-Gruppe. Daher werden bei allen Patienten Kontrollen der Transaminasenwerte (ALT und AST) und des Gesamtbilirubins vor Beginn der Trikafta-Behandlung, alle 3 Monate im ersten Behandlungsjahr und danach jährlich empfohlen. Bei Patienten mit anamnestisch bekannten Lebererkrankungen oder Transaminasenanstiegen sind häufigere Kontrollen in Erwägung zu ziehen. Im Falle von ALT- oder AST-Werten > 5 x der Obergrenze des Normalbereichs [ULN] resp. ALT oder AST > 3 x ULN mit Bilirubin > 2 x ULN ist die Behandlung zu unterbrechen und es sind engmaschige Labortests durchzuführen, bis die Abweichungen zurückgegangen sind. Nach der Normalisierung der erhöhten Transaminasenwerte sind Nutzen und Risiken der Wiederaufnahme der Behandlung gegeneinander abzuwägen (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -Schwerwiegende Erhöhung der Transaminasenwerte und Leberschädigung
• -Bei einem Patienten mit Leberzirrhose und portaler Hypertonie wurde über Leberversagen mit daraus resultierender Lebertransplantation während der Behandlung mit Trikafta berichtet, und deshalb sollte Trikafta bei Patienten mit vorbestehender, fortgeschrittener Lebererkrankung (wie z.B. Leberzirrhose, portale Hypertonie) mit Vorsicht und unter engmaschiger Ãœberwachung angewendet werden, falls nach Abwägung von Nutzen und Risiken, ein Patient mit Trikafta behandelt wird. Schwerwiegende Leberwerterhöhungen (Transaminasen und Bilirubin) wurden auch bei CF Patienten ohne Vorerkrankung der Leber unter der Behandlung mit Trikafta berichtet. Die Behandlung von Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) wird nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Die Behandlung wird bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion nicht empfohlen. Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion sollte die Anwendung von Trikafta nur dann in Erwägung gezogen werden, wenn ein klarer medizinischer Bedarf vorliegt und erwartet wird, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt. In solchen Fällen ist das Arzneimittel mit Vorsicht in einer niedrigeren Dosis anzuwenden (siehe Tabelle 2). Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion sollen nicht mit Trikafta behandelt werden (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -Depressionen
• -Bei Patienten, die mit Trikafta behandelt wurden, liegen Berichte über Depressionen (einschliesslich Suizidgedanken und Suizidversuch) vor, die in der Regel innerhalb von drei Monaten nach Behandlungsbeginn und bei Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen in der Vorgeschichte auftraten. In einigen Fällen wurde über eine Verbesserung der Symptome nach Dosisreduktion oder nach dem Absetzen der Behandlung berichtet. Patienten (und Betreuer) sind darauf hinzuweisen, dass sie auf depressive Verstimmungen, Suizidgedanken oder ungewöhnliche Verhaltensänderungen achten und bei Auftreten solcher Symptome sofort einen Arzt aufsuchen müssen.
• -Arzneimittelinteraktionen
• -CYP3A-Induktoren
• -Die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor wird durch die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Induktoren deutlich reduziert und es ist damit zu rechnen, dass die Bioverfügbarkeit von Elexacaftor und Tezacaftor ebenfalls abnimmt, was zu einem Wirksamkeitsverlust bei Trikafta führen kann. Daher wird die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• -CYP3A-Inhibitoren
• -Die Bioverfügbarkeit von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor wird durch die gleichzeitige Anwendung von starken oder mässigen CYP3A-Inhibitoren erhöht. Daher ist eine Reduktion der Trikafta-Dosis erforderlich, wenn es gleichzeitig mit mässigen oder starken CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe «Interaktionen» und Tabelle 3 in «Dosierung/Anwendung»).
• -Katarakte
• -Bei Kindern und Jugendlichen wurde unter einer Behandlung, die Ivacaftor enthielt, über Fälle von nicht kongenitaler Linsentrübung ohne Auswirkungen auf das Sehvermögen berichtet. Obgleich in manchen Fällen andere Risikofaktoren (z.B. die Anwendung von Kortikosteroiden, eine Strahlenexposition) vorhanden waren, kann ein mögliches, auf die Behandlung mit Ivacaftor zurückzuführendes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Bei Kindern und Jugendlichen, die eine Therapie mit Trikafta beginnen, werden vor Therapiebeginn sowie zur Verlaufskontrolle Augenuntersuchungen empfohlen (siehe «Präklinische Daten»).
• -Patienten nach Organtransplantation
• -Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor wurde nicht bei CF-Patienten nach Organtransplantation untersucht. Daher wird die Anwendung bei Patienten mit Organtransplantaten nicht empfohlen. Siehe «Interaktionen» für Hinweise zu Interaktionen mit Ciclosporin oder Tacrolimus.
• +Excipients
• +Comprimés pelliculés
• +Dose du matin:
• +Noyau du comprimé:
• +Hypromellose, succinate d'acétate d'hypromellose, laurilsulfate de sodium, croscarmellose sodique, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium.
• +Pelliculage:
• +Hypromellose, hydroxypropylcellulose, dioxyde de titane, talc, oxyde de fer jaune, oxyde de fer rouge.
• +Chaque comprimé de 50 mg/25 mg/37,5 mg contient 1,34 mg de sodium.
• +Chaque comprimé de 100 mg/50 mg/75 mg contient 2,68 mg de sodium.
• +Dose du soir:
• +Noyau du comprimé:
• +Silice colloïdale, croscarmellose sodique, succinate d'acétate d'hypromellose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, laurilsulfate de sodium.
• +Pelliculage:
• +Cire de carnauba, indigotine, macrogol 3350, alcool polyvinylique, talc, dioxyde de titane.
• +Encre d'impression:
• +Hydroxyde d'ammonium, oxyde de fer noir, propylène glycol, gommes laques.
• +Chaque comprimé de 75 mg contient 0,90 mg de sodium et 83,6 mg de lactose monohydraté.
• +Chaque comprimé de 150 mg contient 1,82 mg de sodium et 167,2 mg de lactose monohydraté.
• +Granulés en sachet
• +Dose du matin:
• +Silice colloïdale, croscarmellose sodique, hypromellose, succinate d'acétate d'hypromellose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, mannitol, laurilsulfate de sodium, sucralose.
• +Chaque sachet de 80 mg/40 mg/60 mg contient au maximum 2,75 mg de sodium et 188,6 mg de lactose monohydraté.
• +Chaque sachet de 100 mg/50 mg/75 mg contient au maximum 3,44 mg de sodium et 235,7 mg de lactose monohydraté.
• +Dose du soir:
• +Silice colloïdale, croscarmellose sodique, succinate d'acétate d'hypromellose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, mannitol, laurilsulfate de sodium, sucralose.
• +Chaque sachet de 59,5 mg contient au maximum 1,18 mg de sodium et 87,3 mg de lactose monohydraté.
• +Chaque sachet de 75 mg contient au maximum 1,49 mg de sodium et 109,8 mg de lactose monohydraté.
• +
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Trikafta est indiqué dans le traitement des patients atteints de mucoviscidose âgés de 2 ans et plus porteurs d'au moins une mutation F508del du gène CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) (voir « Efficacité clinique »).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +La prescription de Trikafta est réservée aux médecins expérimentés dans le traitement de la mucoviscidose. Si le génotype du patient n'est pas connu, un génotypage devra être réalisé pour confirmer la présence d'au moins une mutation F508del.
• +Posologie usuelle
• +Adultes, adolescents et enfants âgés de 2 ans et plus
• +Tableau 1: Recommandations posologiques pour les patients âgés de 2 ans et plus
• +Âge Poids Dose du matin Dose du soir
• +2 à < 6 ans 10 à < 14 kg Un sachet d'elexacaftor 80 mg/tezacaftor 40 mg/ivacaftor 60 mg granulés Un sachet d'ivacaftor 59,5 mg granulés
• +2 à < 6 ans ≥14 kg Un sachet d'elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg granulés Un sachet d'ivacaftor 75 mg granulés
• +6 à < 12 ans < 30 kg Deux comprimés d'elexacaftor 50 mg/tezacaftor 25 mg/ivacaftor 37,5 mg Un comprimé d'ivacaftor 75 mg
• +6 à < 12 ans ≥30 kg Deux comprimés d'elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg Un comprimé d'ivacaftor 150 mg
• +12 ans et plus - Deux comprimés d'elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg Un comprimé d'ivacaftor 150 mg
• +
• +Les doses du matin et du soir doivent être prises à environ 12 heures d'intervalle avec un repas riche en graisses (voir «Mode d'administration»).
• +Prise retardée
• +S'il s'est écoulé moins de 6 heures depuis l'heure de prise de la dose du matin ou du soir oubliée, le patient doit prendre la dose le plus tôt possible et poursuivre le traitement selon le schéma posologique habituel.
• +Si un délai de plus de 6 heures s'est écoulé depuis:
• +·l'heure de prise de la dose du matin oubliée, le patient doit prendre la dose oubliée dès que possible et ne doit pas prendre la dose du soir. La dose du matin suivante doit être prise à l'heure habituelle;
• +·l'heure de prise de la dose du soir oubliée, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée. La dose du matin suivante doit être prise à l'heure habituelle.
• +Les doses du matin et du soir ne doivent pas être prises en même temps.
• +Mode d'administration
• +Voie orale.
• +Trikafta doit être pris avec un repas riche en graisses. Les repas ou collations riches en graisses sont ceux qui contiennent du beurre ou de l'huile ou bien des Å“ufs, du beurre de cacahuètes, du fromage, des fruits à coque, du lait entier ou de la viande (voir «Pharmacocinétique»).
• +La consommation d'aliments ou boissons contenant du pamplemousse doit être évitée pendant le traitement par Trikafta (voir «Interactions»).
• +Comprimés pelliculés
• +Voie orale. Il convient de préciser aux patients qu'ils doivent avaler les comprimés entiers. Les comprimés ne doivent pas être croqués, cassés ou dissouts avant la prise.
• +Granulés en sachet
• +Chaque sachet est à usage unique.
• +Le contenu de chaque sachet de granulés doit être mélangé avec 5 ml d'aliment semi-liquide ou de liquide adapté à l'âge de l'enfant et ingéré immédiatement en totalité. L'aliment ou le liquide servant à la préparation du mélange doit être à température ambiante ou inférieure. Après le mélange, le médicament reste stable pendant une heure et doit donc être ingéré dans ce délai. Les aliments semi-liquides ou les liquides sont par exemple les compotes de fruits, les purées de légumes, les yaourts, le compote de pommes, l'eau, le lait ou les jus de fruits. Trikafta doit être administré immédiatement après un repas ou une collation riche en graisses.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Le traitement n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh de classe B).
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, l'utilisation de Trikafta ne doit être envisagée qu'en cas de nécessité médicale absolue et si les bénéfices escomptés prédominent sur les risques.
• +Il n'a pas été mené d'études chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh de classe C). Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par Trikafta.
• +Aucune adaptation de la posologie n'est à prévoir chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh de classe A) (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
• +Tableau 2: Recommandations en cas d'utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique
• +Âge Légère (Child-Pugh de classe A) Modérée (Child-Pugh de classe B) Sévère (Child-Pugh de classe C)
• +2 à < 6 ans Pas d'adaptation de la posologie Utilisation non recommandée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, l'utilisation de Trikafta ne doit être envisagée qu'en cas de nécessité médicale absolue et si les bénéfices escomptés prédominent sur les risques. Dans ce cas, Trikafta doit être utilisé avec précaution à une dose réduite, comme suit: ·Jours 1 à 3: un sachet d'elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor granulés chaque jour ·Jour 4: pas de prise ·Jours 5 et 6: un sachet d'elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor granules chaque jour ·Jour 7: pas de prise Le schéma posologique ci-dessus doit être répété chaque semaine. La dose du soir d'ivacaftor granulés ne doit pas être prise. Ne doit pas être utilisé
• +6 ans et plus Pas d'adaptation de la posologie Utilisation non recommandée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, l'utilisation de Trikafta ne doit être envisagée qu'en cas de nécessité médicale absolue et si les bénéfices escomptés prédominent sur les risques. Dans ce cas, Trikafta doit être utilisé avec précaution à une dose réduite, comme suit: ·Jour 1: deux comprimés d'elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor le matin ·Jour 2: un comprimé d'elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor le matin Poursuivre ensuite en alternant les posologies du jour 1 et du jour 2. La dose du soir d'ivacaftor comprimés ne doit pas être prise. Ne doit pas être utilisé
• +
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucune adaptation de la posologie n'est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou en phase terminale (voir «Pharmacocinétique»).
• +Administration concomitante avec des inhibiteurs du CYP3A
• +En cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A (par exemple fluconazole, érythromycine) ou d'inhibiteurs puissants du CYP3A (par exemple kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, télithromycine et clarithromycine), la posologie doit être réduite selon les recommandations conformément au tableau 3 cidessous (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Tableau 3: Schéma posologique en cas d'administration concomitante de Trikafta avec des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A
• +Âge Inhibiteurs modérés du CYP3A Inhibiteurs puissants du CYP3A
• +2 à < 6 ans En alternance un jour sur deux: ·Un sachet d'elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor granulés le premier jour. ·Un sachet d'ivacaftor granulés le lendemain. Pas de prise de sachet d'ivacaftor granulés le soir. Un sachet d'elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor granulés deux fois par semaine, à environ 3 à 4 jours d'intervalle. Pas de prise de sachet d'ivacaftor granulés le soir.
• +6 ans et plus En alternance un jour sur deux: ·Deux comprimés d'elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor le premier jour. ·Un comprimé d'ivacaftor le lendemain. Pas de prise de comprimé d'ivacaftor le soir. Deux comprimés d'elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor deux fois par semaine, à environ 3 à 4 jours d'intervalle. Pas de prise de comprimé d'ivacaftor le soir.
• +
• +Enfants
• +La sécurité et l'efficacité de Trikafta n'ont pas encore été établies chez les enfants âgés de moins de 2 ans (voir «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»).
• +Patients âgés
• +Il n'a pas été inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus dans les études cliniques de Trikafta pour déterminer si la réponse chez ces patients est différente de la réponse chez les patients plus jeunes.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients (voir «Composition»).
• +Mises en garde et précautions
• +Effets sur les analyses de la fonction hépatique
• +Des augmentations des transaminases sont fréquentes chez les patients atteints de mucoviscidose et ont été observées chez certains patients avec ou sans maladie hépatique préexistante traités par Trikafta. Dans certains cas, ces augmentations, parfois sévères, étaient associées à une augmentation concomitante de la bilirubine totale. Dans les études de phase III, les augmentations des transaminases ont été plus fréquentes dans le groupe Trikafta que dans le groupe placebo. Il est donc recommandé de contrôler les taux de transaminases (ALAT et ASAT) et de bilirubine totale chez tous les patients avant l'instauration du traitement, tous les trois mois durant la première année de traitement, puis une fois par an. Une surveillance plus fréquente doit être envisagée chez les patients ayant des antécédents d'atteinte hépatique ou d'augmentations des transaminases. En cas de taux d'ALAT ou d'ASAT > 5 fois la limite supérieure de la normale [LSN] ou d'ALAT ou d'ASAT > 3 × LSN avec bilirubine > 2 × LSN, le traitement doit être interrompu et le bilan hépatique doit être étroitement surveillé jusqu'à sa normalisation. La décision d'une éventuelle reprise du traitement après la normalisation du bilan hépatique doit tenir compte des risques encourus par rapport au bénéfice attendu (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
• +Augmentations sévères des transaminases et atteinte hépatique
• +Chez un patient présentant une cirrhose et une hypertension portale, une insuffisance hépatique nécessitant une transplantation a été rapportée lors du traitement par Trikafta. Trikafta doit donc être utilisé avec précaution chez les patients présentant une atteinte hépatique avancée préexistante (par exemple cirrhose, hypertension portale) et sous surveillance étroite, et uniquement si les bénéfices escomptés prédominent sur les risques. Des augmentations sévères des paramètres hépatiques (transaminases et bilirubine) ont également été rapportées chez des patients atteints de mucoviscidose sans maladie hépatique préexistante sous traitement par Trikafta. Le traitement n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh de classe B) (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
• +Insuffisance hépatique
• +Le traitement n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, l'utilisation de Trikafta ne doit être envisagée qu'en cas de nécessité médicale absolue et si les bénéfices escomptés prédominent sur les risques. Dans ce cas, il doit être utilisé avec précaution à une dose réduite (voir tableau 2). Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par Trikafta (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
• +Dépression
• +Des cas de dépression (incluant idées suicidaires et tentatives de suicide), apparaissant généralement au cours des trois mois suivant l'instauration du traitement, ont été rapportés chez des patients traités par Trikafta et chez des patients ayant des antécédents de troubles psychiatriques. Dans certains cas, une amélioration des symptômes a été observée après une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement. Les patients (et aidants) doivent être avertis de la nécessité de surveiller l'apparition d'une humeur dépressive, de pensées suicidaires ou de modifications inhabituelles du comportement et de prendre immédiatement avis auprès du médecin en cas de survenue de ces symptômes.
• +Interactions avec des médicaments
• +Inducteurs du CYP3A
• +L'utilisation concomitante d'inducteurs du CYP3A diminue significativement l'exposition systémique de l'ivacaftor et devrait diminuer les expositions systémiques de l'elexacaftor et du tezacaftor, ce qui peut entraîner une diminution de l'efficacité de Trikafta. Par conséquent, l'administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
• +Inhibiteurs du CYP3A
• +L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A augmente les expositions systémiques de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor. La dose de Trikafta doit donc être réduite en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A (voir «Interactions» et tableau 3 à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Cataractes
• +Des cas d'opacités du cristallin non congénitales sans répercussion sur la vision ont été rapportés chez des enfants et adolescents recevant des traitements comportant l'ivacaftor. Bien que d'autres facteurs de risque aient été présents dans certains cas (par exemple: corticothérapie, exposition à des rayonnements), un risque possible imputable au traitement par l'ivacaftor ne peut être exclu. Des examens ophtalmologiques avant et pendant le traitement sont recommandés en cas d'instauration du traitement par Trikafta chez des enfants et des adolescents (voir «Données précliniques»).
• +Patients greffés
• +L'elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor n'a pas été étudié chez les patients atteints de mucoviscidose ayant reçu une greffe d'organe. Par conséquent, l'utilisation chez les patients greffés n'est pas recommandée. Voir «Interactions» pour des informations sur les interactions avec la ciclosporine ou le tacrolimus.
• -Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -Natrium
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tagesdosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -Arzneimittel mit Einfluss auf die Pharmakokinetik von Trikafta
• -CYP3A-Induktoren
• -Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor sind Substrate von CYP3A (Ivacaftor ist ein sensitives Substrat von CYP3A). Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Induktoren kann zu einer reduzierten Bioverfügbarkeit und folglich zu einer verminderten Wirksamkeit von Trikafta führen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ivacaftor und Rifampicin, einem starken CYP3A-Induktor, kam es zu einer deutlichen Abnahme der Fläche unter der Kurve (AUC) von Ivacaftor um 89 %. Es ist zu erwarten, dass die Bioverfügbarkeit von Elexacaftor und Tezacaftor bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren herabgesetzt sein wird; die gleichzeitige Anwendung von Trikafta mit starken CYP3A-Induktoren wird daher nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Beispiele für starke CYP3A-Induktoren sind:
• -·Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut (Hypericum perforatum)
• -CYP3A-Inhibitoren
• -Die gleichzeitige Anwendung mit Itraconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, erhöhte die AUC von Elexacaftor um das 2,8-Fache und die AUC von Tezacaftor um das 4,0- bis 4,5-Fache. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Itraconazol und Ketoconazol erhöhte sich die AUC von Ivacaftor um das 15,6- resp. 8,5-Fache. Daher ist eine Reduktion der Trikafta-Dosis erforderlich, wenn es gleichzeitig mit starken CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und Tabelle 3 in «Dosierung/Anwendung»).
• -Beispiele für starke CYP3A-Inhibitoren sind:
• -·Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol und Voriconazol
• -·Telithromycin und Clarithromycin
• -Simulationen haben gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung mit mässigen CYP3A-Inhibitoren die Elexacaftor- und Tezacaftor-AUC um das etwa 1,9- bis 2,3-Fache erhöhen kann. Die gleichzeitige Anwendung mit Fluconazol erhöhte die Ivacaftor-AUC um das 2,9-Fache. Die Trikafta-Dosis sollte reduziert werden, wenn es gleichzeitig mit mässigen CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und Tabelle 3 in «Dosierung/Anwendung»).
• -Beispiele für mässige CYP3A-Inhibitoren sind:
• -·Fluconazol
• -·Erythromycin
• -Die gleichzeitige Gabe von Trikafta und Grapefruitsaft, der einen oder mehrere Bestandteile mit mässiger Hemmwirkung auf CYP3A enthält, kann zu einem Anstieg der Bioverfügbarkeit von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor führen. Auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit enthalten, ist während der Behandlung mit Trikafta zu verzichten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Wirkung gleichzeitig angewendeter Arzneimittel auf die Exposition von Elexacaftor, Tezacaftor und/oder Ivacaftor ist in Tabelle 4 gezeigt.
• -Tabelle 4: Einfluss anderer Arzneimittel auf Elexacaftor, Tezacaftor und/oder Ivacaftor
• -Dosis und Behandlungsschema Wirkung auf die PK von ELX, TEZ und/oder IVA Geometrischer Mittelwertsquotient (90 %-KI) von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor Keine Wirkung = 1,0
• -AUC Cmax
• -Itraconazol 200 mg alle 12 Std. an Tag 1, gefolgt von 200 mg 1 x tgl. TEZ 25 mg 1 x tgl. + IVA 50 mg 1 x tgl. ↑ Tezacaftor 4,02 (3,71; 4,63) 2,83 (2,62; 3,07)
• +Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose journalière, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Effets d'autres médicaments sur Trikafta
• +Inducteurs du CYP3A
• +L'elexacaftor, le tezacaftor et l'ivacaftor sont des substrats du CYP3A (l'ivacaftor est un substrat de forte affinité du CYP3A). L'utilisation concomitante d'inducteurs du CYP3A peut diminuer les expositions systémiques et donc entraîner une diminution de l'efficacité de Trikafta. L'administration concomitante d'ivacaftor et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, a diminué significativement de 89 % l'aire sous la courbe (ASC) de l'ivacaftor. Une diminution significative de l'exposition systémique de l'elexacaftor et du tezacaftor est également attendue en cas d'administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A. Par conséquent, l'association avec des inducteurs puissants du CYP3A n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Les inducteurs puissants du CYP3A sont par exemple:
• +·rifampicine, rifabutine, phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne et millepertuis (Hypericum perforatum).
• +Inhibiteurs du CYP3A
• +L'administration concomitante d'itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, a augmenté de 2,8 fois l'ASC de l'elexacaftor et de 4 à 4,5 fois l'ASC du tezacaftor. L'administration concomitante d'itraconazole ou de kétoconazole a augmenté de respectivement 15,6 fois et 8,5 fois l'ASC de l'ivacaftor. La posologie de Trikafta doit être réduite en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A (voir «Mises en garde et précautions» et tableau 3 à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les inhibiteurs puissants du CYP3A sont par exemple:
• +·kétoconazole, itraconazole, posaconazole et voriconazole;
• +·télithromycine et clarithromycine.
• +Des modèles de simulations ont indiqué que l'administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A peut augmenter d'environ 1,9 à 2,3 fois l'ASC de l'elexacaftor et du tezacaftor. L'administration concomitante de fluconazole a augmenté de 2,9 fois l'ASC de l'ivacaftor. La posologie de Trikafta doit être réduite en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A (voir «Mises en garde et précautions» et tableau 3 à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les inhibiteurs modérés du CYP3A sont par exemple:
• +·fluconazole;
• +·érythromycine.
• +L'administration concomitante avec du jus de pamplemousse, qui contient un ou plusieurs composants inhibant modérément le CYP3A, peut augmenter l'exposition de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor. La consommation d'aliments ou de boissons contenant du pamplemousse doit être évitée pendant le traitement par Trikafta (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les effets des médicaments administrés de façon concomitante sur l'exposition de l'elexacaftor, du tezacaftor et/ou de l'ivacaftor sont présentés dans le tableau 4.
• +Tableau 4: Effet d'autres médicaments sur l'elexacaftor, le tezacaftor et/ou l'ivacaftor
• +Dose et schéma d'administration Effet sur la PK d'ELX, de TEZ et/ou d'IVA Rapport des moyennes géométriques (IC à 90 % de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor Pas d'effet = 1,0
• +ASC Cmax
• +Itraconazole 200 mg ttes les 12 h le jour 1, puis 200 mg 1xj TEZ 25 mg 1xj + IVA 50 mg 1xj ↑ Tezacaftor 4,02 (3,71; 4,63) 2,83 (2,62; 3,07)
• -Itraconazol 200 mg 1 x tgl. ELX 20 mg + TEZ 50 mg-Einzeldosis ↑ Elexacaftor 2,83 (2,59; 3,10) 1,05 (0,977; 1,13)
• -↑ Tezacaftor 4, 51 (3,85; 5,29) 1,48 (1,33; 1,65)
• -Ketoconazol 400 mg 1 x tgl. IVA 150 mg-Einzeldosis ↑ Ivacaftor 8,45 (7,14; 10,0) 2,65 (2,21; 3,18)
• -Ciprofloxacin 750 mg alle 12 Std. TEZ 50 mg alle 12 Std. + IVA 150 mg alle 12 Std. ↔ Tezacaftor 1,08 (1,03; 1,13) 1,05 (0,99; 1,11)
• +Itraconazole 200 mg 1xj ELX 20 mg + TEZ 50 mg, dose unique ↑ Elexacaftor 2,83 (2,59; 3,10) 1,05 (0,977; 1,13)
• +↑ Tezacaftor 4,51 (3,85; 5,29) 1,48 (1,33; 1,65)
• +Kétoconazole 400 mg 1xj IVA 150 mg, dose unique ↑ Ivacaftor 8,45 (7,14; 10,0) 2,65 (2,21; 3,18)
• +Ciprofloxacine 750 mg ttes les 12 h TEZ 50 mg ttes les 12 h + IVA 150 mg ttes les 12 h ↔ Tezacaftor 1,08 (1,03; 1,13) 1,05 (0,99; 1,11)
• -Rifampicin 600 mg 1 x tgl. IVA 150 mg-Einzeldosis ↓ Ivacaftor 0,114 (0,097; 0,136) 0,200 (0,168; 0,239)
• -Fluconazol 400 mg-Einzeldosis an Tag 1, gefolgt von 200 mg 1 x tgl. IVA 150 mg alle 12 Std. ↑ Ivacaftor 2,95 (2,27; 3,82) 2,47 (1,93; 3,17)
• -↑ = Zunahme, ↓ = Abnahme, ↔ = keine Veränderung. KI = Konfidenzintervall; ELX = Elexacaftor; TEZ = Tezacaftor; IVA = Ivacaftor; PK = Pharmakokinetik * Die Wirkung ist nicht klinisch signifikant.
• -
• -Arzneimittel, die von Trikafta beeinflusst werden
• -CYP2C9-Substrate
• -Ivacaftor kann CYP2C9 hemmen; daher wird bei gleichzeitiger Anwendung von Trikafta mit Warfarin eine Ãœberwachung der INR (International Normalized Ratio) empfohlen. Andere Arzneimittel, bei denen es zu einem Anstieg der Bioverfügbarkeit durch Trikafta kommen kann, sind Glimepirid und Glipizid; bei der Anwendung dieser Arzneimittel ist daher Vorsicht geboten.
• -Interaktionspotenzial mit Transportern
• -Die gleichzeitige Anwendung von Ivacaftor oder Tezacaftor/Ivacaftor mit Digoxin, einem sensitiven P-Glycoprotein (Pgp)-Substrat, erhöhte die AUC von Digoxin um das 1,3-Fache, was mit einer schwachen Hemmung von Pgp durch Ivacaftor übereinstimmt. Die Anwendung von Trikafta kann die systemische Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln, die sensitive Substrate von Pgp sind, erhöhen, wodurch ihre therapeutische Wirkung sowie ihre unerwünschten Wirkungen verstärkt oder länger anhaltend auftreten können. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Digoxin oder anderen Pgp-Substraten mit einem engen therapeutischen Index, wie z.B. Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus und Tacrolimus, ist Vorsicht geboten und es muss eine angemessene Ãœberwachung durchgeführt werden.
• -Elexacaftor und M23-ELX hemmen die Aufnahme durch OATP1B1 und OATP1B3 in vitro. Tezacaftor/Ivacaftor vergrösserten die AUC von Pitavastatin, einem OATP1B1-Substrat, um das 1,2-Fache. Die gleichzeitige Anwendung von Trikafta kann die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln erhöhen, die Substrate dieser Transporter sind, wie z.B. Statine, Glyburid, Nateglinid und Repaglinid. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Substraten von OATP1B1 oder OATP1B3 ist Vorsicht geboten und es muss eine angemessene Ãœberwachung durchgeführt werden. Bilirubin ist ein OATP1B1- und OATP1B3-Substrat. In Studie 445-102 wurden leichte Anstiege des durchschnittlichen Gesamtbilirubins beobachtet (Veränderung um bis zu 4,0 µmol/l gegenüber dem Ausgangswert). Dieses Ergebnis stimmt überein mit der in vitro beobachteten Hemmung der Bilirubin-Transporter OATP1B1 und OATP1B3 durch Elexacaftor und M23-ELX.
• -Hormonelle Kontrazeptiva
• -Trikafta wurde zusammen mit Ethinylestradiol/Levonorgestrel untersucht und hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit des oralen Kontrazeptivums. Es ist nicht zu erwarten, dass Trikafta einen Einfluss auf die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva hat.
• -Die Wirkung von Elexacaftor, Tezacaftor und/oder Ivacaftor auf die Exposition gegenüber gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln ist in Tabelle 5 gezeigt.
• -Tabelle 5: Einfluss von Elexacaftor, Tezacaftor und/oder Ivacaftor auf andere Arzneimittel
• -Dosis und Behandlungsschema Wirkung auf die PK von anderen Arzneimitteln Geometrischer Mittelwertsquotient (90 %-KI) des anderen Arzneimittels Keine Wirkung = 1,0
• -AUC Cmax
• -Midazolam 2 mg-Einzeldosis oral TEZ 100 mg 1 x tgl./IVA 150 mg alle 12 Std. ↔ Midazolam 1,12 (1,01; 1,25) 1,13 (1,01; 1,25)
• -Digoxin 0,5 mg-Einzeldosis TEZ 100 mg 1 x tgl./IVA 150 mg alle 12 Std. ↑ Digoxin 1,30 (1,17; 1,45) 1,32 (1,07; 1,64)
• -Orales Kontrazeptivum Ethinylestradiol 30 µg/Levonorgestrel 150 µg 1 x tgl. ELX 200 mg 1 x tgl./TEZ 100 mg 1 x tgl./IVA 150 mg alle 12 Std. ↑ Ethinylestradiol* 1,33 (1,20; 1,49) 1,26 (1,14; 1,39)
• -↑ Levonorgestrel* 1,23 (1,10; 1,37) 1,10 (0,985; 1,23)
• -Rosiglitazon 4 mg-Einzeldosis oral IVA 150 mg alle 12 Std. ↔ Rosiglitazon 0,975 (0,897; 1,06) 0,928 (0,858; 1,00)
• -Desipramin 50 mg-Einzeldosis IVA 150 mg alle 12 Std. ↔ Desipramin 1,04 (0,985; 1,10) 1,00 (0,939; 1,07)
• -↑ = Zunahme, ↓ = Abnahme, ↔ = keine Veränderung. KI = Konfidenzintervall; ELX = Elexacaftor; TEZ = Tezacaftor; IVA = Ivacaftor; PK = Pharmakokinetik * Die Wirkung ist nicht klinisch signifikant.
• -
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es wurden keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Trikafta bei schwangeren Frauen durchgeführt. Tierexperimentelle Studien mit den einzelnen Wirkstoffen zeigten keine direkte Toxizität mit Auswirkung auf Schwangerschaft, embryo-fötale Entwicklung und postnatale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten»). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung der Therapie während der Schwangerschaft vermieden werden.
• -Stillzeit
• -Einige Daten zeigen, dass Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor in die Muttermilch ausgeschieden werden. Ein Risiko für Neugeborene / Kleinkinder kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Trikafta verzichtet werden soll / die Behandlung mit Trikafta zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
• -Fertilität
• -Es liegen keine Daten über den Einfluss von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor auf die Fertilität beim Menschen vor. In tierexperimentellen Studien hatten Elexacaftor und Ivacaftor eine Wirkung auf die Fertilität von Ratten. Tezacaftor zeigte in tierexperimentellen Studien keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten und Fertilitätsparameter (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Der Einfluss von Trikafta auf die Fähigkeit zum Führen eines Fahrzeugs oder zum Bedienen von Maschinen wurde nicht spezifisch untersucht.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Das Sicherheitsprofil von Trikafta basiert auf den Daten von 510 Patienten aus zwei doppelblinden, kontrollierten Phase-3-Studien mit 24 Wochen bzw. 4 Wochen Behandlungsdauer (Studien 445-102 und 445-103). In den zwei kontrollierten Phase-3-Studien erhielten insgesamt 257 Patienten ab 12 Jahren mindestens eine Dosis Trikafta.
• -In Studie 445-102 betrug der Anteil von Patienten, die die Studienmedikation aufgrund von unerwünschten Ereignissen vorzeitig absetzten, bei den mit Trikafta behandelten Patienten 1 % und bei den mit Placebo behandelten Patienten 0 %.
• -Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die bei mit Trikafta behandelten Patienten häufiger auftraten als bei Placebo waren Hautausschlag bei 3 (1,5 %) der mit Trikafta behandelten Patienten vs. 1 (0,5 %) der mit Placebo behandelten Patienten. Die häufigsten (≥10 %) unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei mit Trikafta behandelten Patienten waren Kopfschmerz (17,3%), Diarrhoe (12,9%) und Infektion der oberen Atemwege (11,9%).
• -Das Sicherheitsprofil von Trikafta war in allen Subgruppen von Patienten generell vergleichbar, auch bei einer Analyse nach Alter, Geschlecht und Ausgangswert des forcierten exspiratorischen Volumens in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts (ppFEV1) sowie nach geographischer Region.
• -Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen
• -Tabelle 6 zeigt unerwünschte Wirkungen, die unter Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor, unter Tezacaftor/Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor und unter Ivacaftor-Monotherapie beobachtet wurden. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen von Trikafta sind nach den MedDRA-Häufigkeitsangaben eingestuft: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Tabelle 6: Unerwünschte Wirkungen bei Anwendung von Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor, Tezacaftor/Ivacaftor und Ivacaftor allein bei Jugendlichen >12 Jahre und Erwachsenen
• -MedDRA Systemorganklasse Unerwünschte Wirkungen Häufigkeit
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Infektion der oberen Atemwege*, Nasopharyngitis Sehr häufig
• -Rhinitis*, Influenza* Häufig
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Hypoglykämie* Häufig
• -Psychiatrische Erkrankungen Depressionen Nicht bekannt
• -Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerz*, Schwindelgefühl* Sehr häufig
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Ohrenschmerzen, Beschwerden im Ohr, Tinnitus, Trommelfellhyperämie, Gleichgewichtsstörungen (vestibuläre Störungen) Häufig
• -Verstopfte Ohren Gelegentlich
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Oropharyngeale Schmerzen, verstopfte Nase* Sehr häufig
• -Rhinorrhoe*, verstopfte Nasennebenhöhlen, Rachenrötung, abnormale Atmung* Häufig
• -Giemen* Gelegentlich
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Diarrhoe*, Bauchschmerzen* Sehr häufig
• -Ãœbelkeit, Oberbauchschmerzen*, Blähungen* Häufig
• -Leber- und Gallenerkrankungen Transaminasenanstiege Sehr häufig
• -Alaninaminotransferase erhöht*, Aspartataminotransferase erhöht* Häufig
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Hautausschlag* Sehr häufig
• -Akne*, Pruritus* Häufig
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Raumforderung in der Brust Häufig
• -Brustentzündung, Gynäkomastie, Affektion der Brustwarzen, Brustwarzenschmerzen Gelegentlich
• -Untersuchungen Bakterien im Sputum Sehr häufig
• -Kreatinphosphokinase im Blut erhöht* Häufig
• -Erhöhter Blutdruck* Gelegentlich
• -* Unerwünschte Wirkungen, die während klinischer Studien mit Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor beobachtet wurden.
• -
• -Die Sicherheitsdaten der folgenden Studien stimmten mit den in Studie 445-102 erhobenen Sicherheitsdaten überein.
• -·Eine 4-wöchige, randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte Studie an 107 Patienten (Studie 445-103).
• -·Eine noch nicht abgeschlossene 192-wöchige offene klinische Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit (Studie 445-105) an Patienten, die von Studie 445-102 und 445-103 übernommen wurden; eine Interimsanalyse wurde bei 506 Patienten in Woche 96 durchgeführt.
• -·Eine 8-wöchige, randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte klinische Studie an 258 Patienten (Studie 445-104).
• -·Eine 24-wöchige, offene Studie (Studie 445-111) an 75 Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren.
• -Eine 24-wöchige, offene Studie untersuchte 66 Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (Studie 445-106 Teil B). Details zu den die Leber und Haut betreffenden unerwünschten Ereignissen siehe unten.
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Erhöhte Transaminasenwerte und Leberschädigung
• -In Studie 445-102 betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) > 8, > 5 oder > 3 x ULN bei den mit Trikafta behandelten Patienten 1,5 %, 2,5 % resp. 7,9 % und bei den mit Placebo behandelten Patienten 1,0 %, 1,5 % resp. 5,5 %. Die Inzidenz von Transaminasenanstiegen als unerwünschte Wirkungen betrug 10,9 % bei den mit Trikafta behandelten Patienten und 4,0 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Von den mit Trikafta behandelten Patienten brach keiner die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen ab.
• -In Studie 445-106 Teil B bei 66 Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) > 8, > 5 und > 3 x ULN 0,0 %, 1,5 % bzw. 10,6 %. Von den mit Trikafta behandelten Patienten hatte kein Patient einen Transaminasenanstieg > 3 x ULN, der mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins > 2 x ULN assoziiert war und kein Patient brach die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen ab. Bei den unerwünschten Ereignissen mit erhöhten Transaminasen betrug die mittlere (SD) Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses 52,1 (62,2) Tage und die mittlere (SD) Dauer betrug 15,3 (9,0) Tage (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In Studie 445-111 bei Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren betrug die Inzidenz maximaler Transaminasenwerte (ALT oder AST) > 8, > 5 und > 3 x ULN 1,3 %, 2,7 % bzw. 8,0 %. Von den mit Trikafta behandelten Patienten hatte kein Patient einen Transaminasenanstieg > 3 x ULN, der mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins > 2 x ULN assoziiert war, und kein Patient brach die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen ab (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden im Rahmen der Anwendung von Trikafta nach der Zulassung festgestellt.
• -·Leberversagen mit daraus resultierender Lebertransplantation bei einem Patienten mit vorbestehender Leberzirrhose und portaler Hypertonie (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»)
• -·Leberschädigung, gekennzeichnet durch gleichzeitige Anstiege der Transaminasenwerte (ALT und AST) und des Gesamtbilirubins bei CF Patienten mit oder ohne vorbestehender Lebererkrankung (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Hautausschläge
• -In Studie 445-102 lag die Inzidenz von Hautausschlägen (z.B. Ausschlag, juckender Ausschlag) bei den mit Trikafta behandelten Patienten bei 10,9 % und bei den mit Placebo behandelten Patienten bei 6,5 %. Die Hautausschläge waren generell leicht bis mittelschwer. Die Inzidenz von Hautausschlägen nach Geschlecht der Patienten ergab einen Anteil von 5,8 % bei den männlichen Patienten und von 16,3 % bei den weiblichen Patienten, die mit Trikafta behandelt wurden, sowie von 4,8 % bei den männlichen Patienten und 8,3 % bei den weiblichen Patienten, die mit Placebo behandelt wurden.
• -Eine Rolle von hormonellen Kontrazeptiva beim Auftreten von Hautausschlag kann nicht ausgeschlossen werden. Bei Patientinnen, die hormonelle Kontrazeptiva einnehmen und einen Hautausschlag entwickeln, ist eine Unterbrechung der Trikafta-Therapie und der hormonellen Kontrazeptiva zu erwägen. Nach dem Abklingen des Hautausschlags ist die Wiederaufnahme der Behandlung mit Trikafta ohne hormonelle Kontrazeptiva zu erwägen. Wenn der Hautausschlag nicht wieder auftritt, kann eine Wiederaufnahme der Behandlung mit hormonellen Kontrazeptiva in Erwägung gezogen werden.
• -In der Studie 445-106 Teil B an 66 mit Trikafta behandelten Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren lag die Inzidenz von Hautausschlägen (z.B. Ausschlag, juckender Ausschlag) bei 24,2 % (n=16). Die spezifischen unerwünschten Ereignisse umfassten Hautausschlag n=8 (12,1%), erythematöser Hautausschlag n=3 (4,5%), makulo-papulöser Hautausschlag n=2 (3,0%), papulärer Hautausschlag n=2 (3,0%), Hautexfoliation n=1 (1,5%), Urtikaria n=1 (1,5%). Ein Patient (1,5 %) hatte einen Ausschlag, der zum Absetzen von Trikafta führte. Die übrigen Patienten hatten Ausschläge, die sich während der Fortsetzung der Behandlung mit Trikafta zurückbildeten.
• -Kreatinphosphokinase erhöht
• -In Studie 445-102 lag die Inzidenz von maximalen Kreatinphosphokinase-Werten > 5 x des ULN bei den mit Trikafta behandelten Patienten bei 10,4 % und bei den mit Placebo behandelten Patienten bei 5,0 %. Von den mit Trikafta behandelten Patienten brach keiner die Behandlung wegen erhöhter Kreatinphosphokinase-Werte ab.
• -Erhöhter Blutdruck
• -In Studie 445-102 betrug der maximale Anstieg des mittleren systolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert 3,5 mmHg und der des mittleren diastolischen Blutdrucks 1,9 mmHg bei den mit Trikafta behandelten Patienten (Ausgangswert: 113 mmHg systolisch und 69 mmHg diastolisch) und 0,9 mmHg resp. 0,5 mmHg bei den mit Placebo behandelten Patienten (Ausgangswert: 114 mmHg systolisch und 70 mmHg diastolisch).
• -Der Anteil von Patienten, welche bei mindestens zwei Messzeitpunkten einen systolischen Blutdruck > 140 mmHg oder einen diastolischen Blutdruck > 90 mmHg aufwiesen, betrug bei den mit Trikafta behandelten Patienten 5,0 % resp. 3,0 %, im Vergleich zu 3,5 % resp. 3,5 % bei den Patienten, die mit Placebo behandelt wurden.
• -VX17-445-105 Extensionsstudie über 192 Wochen, Interimsanalyse nach 96 Wochen
• -In der offenen, unkontrollierten Langzeitstudie VX17-445-105 wurden 399 (78,9%) Patienten mit einer F508del-Mutation/MF-Mutation und 107 (21,1%) Patienten mit einer homozygoten F508del-Mutation über 96 Wochen weiterverfolgt. Bis zur Woche 96 blieben 464 (91,7%) Patienten in der Studie, 42 (8,3%) Patienten brachen aus verschiedenen Gründen vorzeitig ab. Davon brachen 11 (2,2%) Patienten die Behandlung wegen unerwünschten Ereignissen ab, inklusive 4 (0,8%) Patienten wegen ALT-, AST- und/oder γ-GT-Erhöhung und ein (0,2%) Patient wegen hepatischer Enzephalopathie.
• -ALT- bzw. AST-Erhöhung > 3, > 5 und > 8 x ULN wurde in 50 (9,9%), 25 (4,9%) und 9 (1,8%) Patienten festgestellt, davon waren 2 (0,4%) Patienten mit ALT- bzw. AST-Erhöhung > 3 x ULN mit gleichzeitiger neu aufgetretener Erhöhung des Gesamtbilirubins > 2x ULN, wobei ein Patient schon zuvor einen Morbus Meulengracht hatte.
• -Erhöhungen der CK ≥2,5- ≤5, > 5- ≤10 und >10 x ULN wurden bei 57 (11,3%), 34 (6,7%) und 30 (5,9%) ( Patienten festgestellt. Eine CK-Erhöhung wurde als unerwünschtes Ereignis bei 55 (10,9%) Patienten festgestellt. 2 (0,4%) Patienten erlitten eine Rhabdomyolyse ohne Nierenbeteiligung oder Myoglobinurie.
• -Hautausschläge traten bei 74 (14,6%) Patienten auf. Ein (0,2%) Patient brach die Behandlung wegen Hautausschlag ab.
• -Der mittlere systolische Blutdruck stieg zwischen 2,7-4,9 mmHg an, der mittlere diastolische Blutdruck stieg zwischen 1,5-3,5 mmHg an. In 12 (2,4%) Fällen wurde das unerwünschte Ereignis erhöhter Blutdruck festgestellt.
• -Es gab einen nicht schwerwiegenden Katarakt, der zu keiner Änderung der Dosierung führte.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Behandlung
• -Bei einer Ãœberdosierung mit Trikafta steht kein spezifisches Antidot zur Verfügung. Die Behandlung einer Ãœberdosierung besteht aus allgemeinen supportiven Massnahmen einschliesslich Ãœberwachung der Vitalparameter und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Rifampicine 600 mg 1xj IVA 150 mg, dose unique ↓ Ivacaftor 0,114 (0,097; 0,136) 0,200 (0,168; 0,239)
• +Fluconazole 400 mg, dose unique le jour 1, puis 200 mg 1xj IVA 150 mg ttes les 12 h ↑ Ivacaftor 2,95 (2,27; 3,82) 2,47 (1,93; 3,17)
• +↑ = augmentation, ↓ = diminution, ↔ = pas de modification. IC = intervalle de confiance; ELX = elexacaftor; TEZ = tezacaftor; IVA = ivacaftor; PK = pharmacocinétique. * Effet non cliniquement significatif.
• +
• +Effets de Trikafta sur d'autres médicaments
• +Substrats du CYP2C9
• +L'ivacaftor peut inhiber le CYP2C9. Par conséquent, la surveillance du rapport normalisé international (INR) est recommandée pendant l'administration concomitante de warfarine avec Trikafta. Les autres médicaments dont l'exposition systémique peut être augmentée par Trikafta sont notamment le glimépiride et le glipizide. Ces médicaments doivent être utilisés avec précaution.
• +Interactions potentielles avec les transporteurs
• +L'administration concomitante d'ivacaftor ou de tezacaftor/ivacaftor et de digoxine, un substrat ayant une forte affinité pour la Pgp, a entraîné une augmentation de l'ASC de la digoxine d'un facteur 1,3, ce qui correspond à une inhibition faible de la Pgp par l'ivacaftor. L'administration de Trikafta peut augmenter l'exposition systémique des médicaments substrats de forte affinité de la Pgp, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ainsi que leurs effets indésirables. La prudence et une surveillance appropriée sont préconisées en cas d'administration concomitante avec la digoxine ou avec d'autres substrats de la Pgp à marge thérapeutique étroite tels que la ciclosporine, l'évérolimus, le sirolimus et le tacrolimus.
• +L'elexacaftor et M23-ELX inhibent la captation par OATP1B1 et OATP1B3 in vitro. L'association tezacaftor/ivacaftor a augmenté de 1,2 fois l'ASC de la pitavastatine, un substrat d'OATP1B1. L'administration concomitante de Trikafta peut augmenter les expositions systémiques des médicaments qui sont des substrats de ces transporteurs tels que les statines, le glibenclamide, le natéglinide et le répaglinide. La prudence et une surveillance adaptée sont préconisées en cas d'administration concomitante avec des substrats d'OATP1B1 et d'OATP1B3. La bilirubine est un substrat d'OATP1B1 et d'OATP1B3. Dans l'étude 445-102, de légères augmentations du taux moyen de bilirubine totale ont été observées (variation allant jusqu'à 4,0 µmol/l par rapport à la valeur initiale). Cette observation concorde avec l'inhibition in vitro des transporteurs de la bilirubine OATP1B1 et OATP1B3 par l'elexacaftor et M23-ELX.
• +Contraceptifs hormonaux
• +Trikafta a été étudié avec l'éthinylestradiol/lévonorgestrel et il n'a pas été mis en évidence d'effet cliniquement pertinent sur les expositions systémiques du contraceptif oral. Trikafta ne devrait pas avoir d'effet sur l'efficacité des contraceptifs oraux.
• +Les effets de l'elexacaftor, du tezacaftor et/ou de l'ivacaftor sur l'exposition des médicaments administrés de façon concomitante sont présentés dans le tableau 5.
• +Tableau 5: Effet de l'elexacaftor, du tezacaftor et/ou de l'ivacaftor sur d'autres médicaments
• +Dose et schéma d'administration Effet sur la PK de l'autre médicament Rapport des moyennes géométriques (IC à 90 %) de l'autre médicament Pas d'effet = 1,0
• +ASC Cmax
• +Midazolam 2 mg, dose orale unique TEZ 100 mg 1xj/ IVA 150 mg ttes les 12 h ↔ Midazolam 1,12 (1,01; 1,25) 1,13 (1,01; 1,25)
• +Digoxine 0,5 mg, dose unique TEZ 100 mg 1xj/ IVA 150 mg ttes les 12 h ↑ Digoxine 1,30 (1,17; 1,45) 1,32 (1,07; 1,64)
• +Contraceptifs oraux Éthinylestradiol 30 µg/lévonorgestrel 150 µg 1xj ELX 200 mg 1xj/ TEZ 100 mg 1xj/ IVA 150 mg ttes les 12 h ↑ Éthinylestradiol* 1,33 (1,20; 1,49) 1,26 (1,14; 1,39)
• +↑ Lévonorgestrel* 1,23 (1,10; 1,37) 1,10 (0,985; 1,23)
• +Rosiglitazone 4 mg, dose orale unique IVA 150 mg ttes les 12 h ↔ Rosiglitazone 0,975 (0,897; 1,06) 0,928 (0,858; 1,00)
• +Désipramine 50 mg, dose unique IVA 150 mg ttes les 12 h ↔ Désipramine 1,04 (0,985; 1,10) 1,00 (0,939; 1,07)
• +↑ = augmentation, ↓ = diminution, ↔ = pas de modification. IC = intervalle de confiance; ELX = elexacaftor; TEZ = tezacaftor; IVA = ivacaftor; PK = pharmacocinétique. * Effet non cliniquement significatif.
• +
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Il n'a pas été mené d'études spécifiques et bien contrôlées de Trikafta chez la femme enceinte. Les expérimentations animales menées avec chaque principe actif individuellement n'ont révélé aucune toxicité directe ayant une incidence sur la grossesse, le développement embryonnaire, le développement fÅ“tal et/ou le développement postnatal (voir «Données précliniques»). Par mesure de précaution, l'utilisation du traitement pendant la grossesse doit être évitée.
• +Allaitement
• +Des données limitées montrent une excrétion de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor dans le lait maternel humain. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec Trikafta en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
• +Fertilité
• +Il n'existe pas de données sur l'effet de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor sur la fertilité humaine. Dans les expérimentations animales, l'elexacaftor et l'ivacaftor ont eu un effet sur la fertilité chez le rat. Dans les expérimentations animales, le tezacaftor n'a pas eu d'effet sur le comportement d'accouplement et sur les paramètres de fertilité (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +L'influence de Trikafta sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a pas été spécifiquement étudiée.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil des effets indésirables
• +Le profil des effets indésirables de Trikafta est fondé sur les données de 510 patients inclus dans deux études de phase III contrôlées en double aveugle d'une durée de traitement de 24 semaines et 4 semaines (études 445-102 et 445-103). Dans les deux études de phase III contrôlées, 257 patients âgés de 12 ans et plus au total ont reçu au moins une dose de Trikafta.
• +Dans l'étude 445-102, les pourcentages de patients ayant arrêté prématurément le traitement par le médicament expérimental en raison d'événements indésirables étaient de 1 % dans le groupe traité par Trikafta et de 0 % dans le groupe recevant le placebo.
• +Les effets indésirables graves survenus plus fréquemment chez les patients traités par Trikafta que chez ceux recevant le placebo étaient des événements de type rash, rapportés chez 3 patients (1,5 %) traités par Trikafta contre 1 patient (0,5 %) recevant le placebo. Les effets indésirables les plus fréquents (≥10 %) chez les patients traités par Trikafta étaient: céphalées (17,3%), diarrhée (12,9%) et infection des voies respiratoires supérieures (11,9%).
• +Le profil des effets indésirables de Trikafta était généralement similaire dans tous les sousgroupes de patients, y compris dans les analyses en fonction de l'âge, du sexe, du volume expiratoire maximum par seconde (VEMS) exprimé en pourcentage de la valeur théorique lors de l'inclusion ou de la région géographique.
• +Liste tabulée des effets indésirables
• +Le tableau 6 présente les effets indésirables observés sous elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor en association avec l'ivacaftor, sous tezacaftor/ivacaftor en association avec l'ivacaftor et sous ivacaftor en monothérapie. Les effets indésirables rapportés avec Trikafta sont présentés selon la classification de fréquence MedDRA: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1 /10), occasionnels (≥1/1 000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1 000), très rares (< 1/10 000), inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Tableau 6: Effets indésirables observés lors de l'administration d'elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor, tezacaftor/ivacaftor et ivacaftor seul chez les adolescents > 12 ans et les adultes
• +Classe de systèmes d'organes selon MedDRA Effets indésirables Fréquence
• +Infections et infestations Infection des voies respiratoires supérieures*, rhinopharyngite Très fréquents
• +Rhinite*, grippe* Fréquents
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Hypoglycémie* Fréquents
• +Affections psychiatriques Dépression Inconnue
• +Affections du système nerveux Céphalées*, vertiges* Très fréquents
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe Douleurs d'oreille, troubles de l'oreille, acouphènes, hyperémie du tympan, troubles de l'équilibre (troubles vestibulaires) Fréquents
• +Oreilles bouchées Occasionnels
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Douleurs oropharyngées, nez bouché* Très fréquents
• +Rhinorrhée*, sinus obstrués, rougeur du pharynx, respiration anormale* Fréquents
• +Sibilance* Occasionnels
• +Affections gastro-intestinales Diarrhée*, douleurs abdominales* Très fréquents
• +Nausées, douleurs abdominales supérieures*, flatulences* Fréquents
• +Affections hépatobiliaires Augmentation des transaminases Très fréquents
• +Augmentation du taux d'alanine aminotransférase*, augmentation du taux d'aspartate aminotransférase* Fréquents
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Rash* Très fréquents
• +Acné*, prurit* Fréquents
• +Affections des organes de reproduction et du sein Masse dans le sein Fréquents
• +Inflammation du sein, gynécomastie, affection du mamelon douleur au niveau du mamelon Occasionnels
• +Investigations Contamination bactérienne de l'expectoration Très fréquents
• +Augmentation de la créatine phosphokinase dans le sang* Fréquents
• +Hypertension* Occasionnels
• +* Effets indésirables observés lors des études cliniques portant sur elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor en association avec l'ivacaftor
• +
• +Les données de sécurité issues des études cidessous concordaient avec les données de sécurité observées dans l'étude 445-102.
• +·Étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif de 4 semaines menée chez 107 patients (étude 445-103).
• +·Étude de sécurité et d'efficacité en ouvert de 192 semaines (étude 445-105) encore en cours menée chez des patients qui avaient participé aux études 445-102 ou 445-103, avec une analyse intermédiaire portant sur 506 patients à la semaine 96.
• +·Étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif de 8 semaines menée chez 258 patients (étude 445-104).
• +·Étude en ouvert de 24 semaines (étude 445-111) menée chez 75 patients âgés de 2 à moins de 6 ans.
• +Une étude en ouvert de 24 semaines a été menée chez 66 patients âgés de 6 à moins de 12 ans (étude 445-106 partie B). Pour plus de détails sur les événements indésirables concernant le foie et la peau, voir ci-dessous.
• +Description de certains effets indésirables
• +Élévations des transaminases et atteinte hépatique
• +Dans l'étude 445-102, l'incidence de l'augmentation maximale des taux de transaminases (ALAT ou ASAT) > 8, > 5 ou > 3 × LSN était respectivement de 1,5 %, 2,5 % et 7,9 % chez les patients traités par Trikafta et de 1,0 %, 1,5 % et 5,5 % chez les patients recevant le placebo. L'incidence des augmentations des transaminases était de 10,9 % chez les patients traités par Trikafta et de 4,0 % chez les patients recevant le placebo. Aucun des patients traités par Trikafta n'a arrêté le traitement en raison d'une élévation des transaminases.
• +Pendant l'étude 445-106 partie B menée chez des patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans, l'incidence de l'augmentation maximale des taux de transaminases (ALAT ou ASAT) > 8, > 5 ou >3 × LSN était respectivement de 0,0 %, 1,5 % et 10,6 %. Aucun des patients traités par Trikafta n'a présenté d'augmentation des transaminases > 3 × LSN associée à une augmentation de la bilirubine totale > 2 × LSN ni n'a arrêté le traitement en raison d'une élévation des transaminases. Pour les événements indésirables liés à une augmentation des transaminases, le délai moyen (ET) avant l'apparition du premier événement était de 52,1 (62,2) jours et la durée moyenne (ET) était de 15,3 (9,0) jours (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Pendant l'étude 445-111 menée chez des patients âgés de 2 à moins de 6 ans, l'incidence de l'augmentation maximale des taux de transaminases (ALAT ou ASAT) > 8, > 5, et >3 × LSN était respectivement de 1,3 %, 2,7 %, et 8,0 %. Aucun des patients traités par Trikafta n'a présenté d'augmentation des transaminases > 3 × LSN associée à une augmentation de la bilirubine totale > 2 × LSN ni n'a arrêté le traitement en raison d'une élévation des transaminases (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Les effets indésirables suivants ont été observés dans le cadre de l'utilisation de Trikafta après l'autorisation.
• +·Insuffisance hépatique nécessitant une transplantation chez un patient présentant une cirrhose et une hypertension portale préexistantes (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»)
• +·Atteinte hépatique caractérisée par des augmentations simultanées des taux de transaminases (ALAT et ASAT) et de bilirubine totale chez les patients atteints de mucoviscidose avec ou sans maladie hépatique préexistante (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Événements de rash
• +Dans l'étude 445-102, l'incidence des rashs (par exemple rash, rash prurigineux) était de 10,9 % chez les patients traités par Trikafta et de 6,5 % chez les patients recevant le placebo. Les rashs étaient généralement d'intensité légère à modérée. L'incidence en fonction du sexe était de 5,8 % chez les patients de sexe masculin et de 16,3 % chez les patientes dans le groupe traité par Trikafta et de 4,8 % chez les patients de sexe masculin et 8,3 % chez les patientes recevant le placebo.
• +Un rôle des contraceptifs hormonaux dans la survenue d'un rash ne peut être exclu. L'interruption du traitement par Trikafta et des contraceptifs hormonaux doit être envisagée chez les patientes sous contraceptifs hormonaux qui développent un rash. Après disparition du rash, il convient d'évaluer si la reprise du traitement par Trikafta sans contraceptifs hormonaux est appropriée. Si le rash ne récidive pas, la reprise des contraceptifs hormonaux peut être envisagée.
• +Dans l'étude 445-106 partie B portant sur 66 patients âgés de 6 à moins de 12 ans traités par Trikafta, l'incidence des éruptions cutanées (par exemple rash, éruption prurigineuse) était de 24,2 % (n=16). Les événements indésirables spécifiques comprenaient l'éruption cutanée n=8 (12,1 %), l'éruption érythémateuse n=3 (4,5 %), l'éruption maculo-papuleuse n=2 (3,0 %), l'éruption papuleuse n=2 (3,0 %), l'exfoliation cutanée n=1 (1,5 %), l'urticaire n=1 (1,5 %). Un patient (1,5 %) a présenté une éruption cutanée qui a conduit à l'arrêt du Trikafta. Les autres patients ont présenté des éruptions cutanées qui ont régressé lors de la poursuite du traitement par Trikafta.
• +Augmentation de la créatine kinase sanguine
• +Dans l'étude 445-102, l'incidence de l'augmentation maximale du taux de créatine kinase > 5 × LSN était de 10,4 % chez les patients traités par Trikafta et de 5,0 % chez les patients recevant le placebo. Aucun des patients traités par Trikafta n'a arrêté le traitement en raison d'une augmentation de la créatine kinase.
• +Augmentation de la pression artérielle
• +Dans l'étude 445-102, l'augmentation maximale de la pression artérielle systolique et diastolique moyenne par rapport aux valeurs initiales était de respectivement 3,5 mmHg et 1,9 mmHg chez les patients traités par Trikafta (valeurs initiales: PAS 113 mmHg et PAD 69 mmHg) et de respectivement 0,9 mmHg et 0,5 mmHg chez les patients recevant le placebo (valeurs initiales: PAS 114 mmHg et PAD 70 mmHg).
• +Les pourcentages de patients ayant eu une pression artérielle systolique > 140 mmHg ou une pression artérielle diastolique > 90 mmHg à deux reprises au moins étaient respectivement de 5,0 % et 3,0 % chez les patients traités par Trikafta contre 3,5 % et 3,5 % chez les patients recevant le placebo.
• +Étude d'extension sur 192 semaines VX17-445-105, analyse intermédiaire après 96 semaines
• +Dans l'étude VX17-445-105 ouverte, non contrôlée et à long terme, 399 patients (78,9 %) porteurs d'une mutation F508del et d'une mutation à fonction minimale et 107 patients (21,1 %) porteurs d'une mutation F508del homozygote ont été suivis pendant 96 semaines. Jusqu'à la semaine 96, 464 patients (91,7 %) sont restés dans l'étude, 42 patients (8,3 %) ont interrompu le traitement prématurément pour différentes raisons. Parmi eux, 11 patients (2,2 %) ont interrompu le traitement en raison d'événements indésirables, y compris 4 patients (0,8 %) en raison d'une augmentation du taux d'ALAT, d'ASAT et/ou de GGT et un (0,2 %) patient en raison d'une encéphalopathie hépatique.
• +Une augmentation du taux d'ALAT ou d'ASAT > 3, > 5 et > 8 × LSN a été constatée respectivement chez 50 (9,9 %), 25 (4,9 %) et 9 patients (1,8 %), dont 2 patients (0,4 %) présentant une augmentation du taux d'ALAT ou d'ASAT > 3 × LSN avec une augmentation concomitante et nouvelle de la bilirubine totale > 2 × LSN, un patient ayant déjà présenté une maladie de Meulengracht.
• +Des augmentations de la CK ≥2,5-≤5, > 5-≤10 et > 10 × LSN ont été constatées chez 57 (11,3 %), 34 (6,7 %) et 30 patients (5,9 %). Une augmentation de la CK a été considérée comme un événement indésirable chez 55 patients (10,9 %). Deux patients (0,4 %) ont subi une rhabdomyolyse sans atteinte rénale ou myoglobinurie.
• +Des éruptions cutanées sont survenues chez 74 patients (14,6 %). Un patient (0,2 %) a interrompu le traitement en raison d'une éruption cutanée.
• +La pression artérielle systolique moyenne a augmenté entre 2,7 et 4,9 mmHg, la pression artérielle diastolique moyenne a augmenté entre 1,5 et 3,5 mmHg. Dans 12 cas (2,4 %), l'événement indésirable était une pression artérielle élevée.
• +Il y a eu un cas de cataracte non grave qui n'a pas entraîné de modification de la posologie.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après autorisation est importante. Elle permet un suivi continu du rapport bénéficerisque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Traitement
• +Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage de Trikafta. La conduite à tenir en cas de surdosage consiste en mesures de soutien, telles que la surveillance des fonctions vitales et de l'état clinique du patient.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Elexacaftor und Tezacaftor sind CFTR-Korrektoren, die sich an verschiedene Stellen des CFTR-Proteins binden und eine additive Wirkung bei der Erleichterung der zellulären Verarbeitung und dem Transport von F508del-CFTR haben und somit die Menge an CFTR-Protein, das an die Zelloberfläche transportiert wird, im Vergleich zu einem der beiden Moleküle allein erhöhen. Ivacaftor erhöht die Öffnungswahrscheinlichkeit (Gating) des CFTR-Kanals an der Zelloberfläche.
• -Die kombinierte Wirkung von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor besteht in einer Erhöhung der Menge und Verbesserung der Funktionsfähigkeit des F508del-CFTR-Proteins an der Zelloberfläche, was zu einer Zunahme der CFTR-Aktivität führt, wie Messungen des CFTR-vermittelten Chloridtransports zeigten. Die klinischen Resultate stimmten überein mit den Ergebnissen von Invitro-Untersuchungen und zeigen, dass eine einzige F508del-Mutation ausreicht, um ein signifikantes klinisches Ansprechen zu erzielen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Pharmakodynamik
• -Pharmakodynamische Wirkungen
• -Wirkungen auf die Schweisschloridkonzentration
• -In Studie 445-102 (Patienten mit einer F508del-Mutation in einem Allel und einer Mutation im zweiten Allel, die entweder zum Fehlen von CFTR-Protein oder zu einem CFTR-Protein führt, das nicht auf Ivacaftor und Tezacaftor/Ivacaftor anspricht [Minimalfunktionsmutation]) wurde eine Abnahme der Schweisschloridkonzentration gegenüber Baseline in Woche 4 beobachtet, die während des gesamten 24-wöchigen Behandlungszeitraums anhielt. Der Behandlungsunterschied von Trikafta im Vergleich zu Placebo in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Baseline bis einschliesslich Woche 24 betrug -41,8 mmol/l (95 % KI: -44,4; -39,3; p<0,0001).
• -In Studie 445-103 (Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation sind) betrug der Behandlungsunterschied von Trikafta im Vergleich zum Tezacaftor/Ivacaftor und Ivacaftor-Behandlungsschema (Tezacaftor/Ivacaftor) in Bezug auf die mittlere absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration gegenüber Baseline in Woche 4 -45,1 mmol/l (95 % KI: -50,1; -40,1; p<0,0001).
• -In Studie 445-104 (Patienten, die heterozygot für die F508del-Mutation sind und eine Gating- oder Restfunktionsmutation im zweiten Allel aufweisen) betrug die mittlere absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Baseline bis einschliesslich Woche 8 im Anschluss an eine 4-wöchige Ivacaftor- oder Tezacaftor/Ivacaftor-Einlaufphase in der Trikafta-Gruppe -22,3 mmol/l (95 % KI: -24,5; -20,2; p<0,0001). Der Behandlungsunterschied von Trikafta im Vergleich zur Kontrollgruppe (Ivacaftor oder Tezacaftor/Ivacaftor) betrug -23,1 mmol/l (95 % KI: -26,1; -20,1; p<0,0001).
• -In Studie 445-106 Teil B (Patienten im Alter von 6 Jahren bis unter 12 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation oder heterozygot für die F508del-Mutation und eine Minimalfunktionsmutation sind) betrug die mittlere absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Baseline bis einschliesslich Woche 24 -60,9 mmol/l (95 % KI: -63,7; -58,2). Die Messwerte für die Schweisschloridkonzentration wurden an den geplanten Messtagen bei folgender Anzahl Patienten erhoben: Baseline n=62, Tag 15 n=56, Woche 4 n=56, Woche 12 n=50, Woche 24 n=28.
• -In Studie 445-111 (Patienten im Alter von 2 Jahren bis unter 6 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation oder heterozygot für die F508del-Mutation und eine Minimalfunktionsmutation sind) betrug die mittlere absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Baseline bis einschliesslich Woche 24 -57,9 mmol/l (95 % KI: -61,3; -54,6).
• -Kardiovaskuläre Wirkungen
• -Wirkung auf das QT-Intervall
• -Nach Dosen vom bis zu 2-Fachen der maximalen empfohlenen Dosis Elexacaftor und dem 3-Fachen der empfohlenen Höchstdosis von Tezacaftor und Ivacaftor war keine klinisch relevante Verlängerung des QT/QTc-Intervalls bei gesunden Probanden festzustellen.
• -Herzfrequenz
• -In Studie 445-102 wurden bei mit Trikafta behandelten Patienten mittlere Abnahmen der Herzfrequenz von 3,7 bis 5,8 Schlägen pro Minute (bpm) gegenüber dem Ausgangswert (76 bpm) beobachtet.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit von Trikafta bei Patienten mit CF wurde in drei doppelblinden, kontrollierten Phase-3-Studien (Studie 445-102, Studie 445-103 und 445-104) statistisch nachgewiesen. In diese Studien wurden jeweils CF-Patienten mit mindestens einer F508del-Mutation aufgenommen. Drei offene, unkontrollierte Phase 3-Studien (Studie 445-105, Studie 445-106 Teil B und Studie 445-111) unterstützen die Wirksamkeit zusätzlich. Trikafta wurde als Kombinationstherapie mit Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor entwickelt. Der Nutzen von Elexacaftor allein und von Tezacaftor allein im Vergleich zur Kombinationstherapie wurde in klinischen Studien nicht untersucht und diese Wirkstoffe allein sind nicht als Arzneimittel verfügbar.
• -Studie 445-102 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie von 24 Wochen Dauer an Patienten mit einer F508del-Mutation in einem Allel und einer Minimalfunktions (MF)-Mutation im zweiten Allel, die entweder zum Fehlen von CFTR-Protein oder zu einem CFTR-Protein führt, das nicht auf Ivacaftor und Tezacaftor/Ivacaftor anspricht. Insgesamt 403 Patienten ab 12 Jahren (mittleres Alter 26,2 Jahre) wurden randomisiert einer Behandlung mit Trikafta oder Placebo zugewiesen. Die Patienten hatten beim Screening ein ppFEV1 zwischen 40 und 90 %. Der mittlere ppFEV1-Ausgangswert betrug 61,4 % (Bereich: 32,3 %, 97,1 %).
• -Studie 445-103 war eine 4-wöchige, randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte klinische Studie an Patienten, die für die F508del-Mutation homozygot sind. Insgesamt 107 Patienten ab 12 Jahren (mittleres Alter 28,4 Jahre) erhielten während einer 4-wöchigen offenen Einlaufphase ein Behandlungsschema mit Tezacaftor/Ivacaftor und Ivacaftor (Tezacaftor/Ivacaftor) und wurden anschliessend randomisiert einer Behandlung mit Trikafta oder Tezacaftor/Ivacaftor über einen 4wöchigen doppelblinden Behandlungszeitraum zugewiesen. Die Patienten hatten beim Screening ein ppFEV1 zwischen 40 und 90 %. Der mittlere ppFEV1-Ausgangswert nach der Einlaufphase mit Tezacaftor/Ivacaftor betrug 60,9 % (Bereich: 35,0 %; 89,0 %).
• -Studie 445-104 war eine 8-wöchige, randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte klinische Studie an Patienten, die heterozygot für die F508del (F)-Mutation waren und eine Gating (G)- oder Restfunktions (RF)-Mutation im zweiten Allel aufwiesen. Patienten ab 12 Jahren mit einem ppFEV1-Wert zwischen 40 % und 90 % beim Screening erhielten entweder Ivacaftor (Patienten mit F/G-Mutation) oder Tezacaftor/Ivacaftor (Patienten mit F/RF-Mutation) im Rahmen einer 4-wöchigen unverblindeten Einlaufphase. Patienten mit dem F/R117H-Genotyp erhielten Ivacaftor während der Einlaufphase. Anschliessend wurden die Patienten randomisiert der Trikafta-Gruppe zugewiesen oder blieben bei der CFTR-Modulator-Therapie, die sie in der Einlaufphase erhalten hatten. Das mittlere Alter bei Baseline, nach der Einlaufphase, betrug 37,7 Jahre, und der mittlere ppFEV1-Ausgangswert betrug 67,6 % (Bereich: 29,7 %; 113,5 %).
• -Studie 445-106 war eine zweiteilige 24-wöchige offene, unkontrollierte Studie an 66 Patienten im Alter von 6 Jahren bis unter 12 Jahren (mittleres Alter bei Baseline 9,3 Jahre), die homozygot für die F508del-Mutation oder heterozygot für die F508del-Mutation und eine Minimalfunktionsmutation waren. Teil A evaluierte die Pharmakokinetik und die vorläufigen Ergebnisse zur Sicherheit, Teil B untersuchte die Sicherheit, Verträglichkeit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik. Patienten mit einem Körpergewicht <30 kg bei Baseline (36 Patienten, 54,5 %) erhielten zwei Tabletten Elexacaftor 50 mg/Tezacaftor 25 mg/Ivacaftor 37,5 mg am Morgen und eine Tablette Ivacaftor 75 mg am Abend. Patienten mit einem Körpergewicht ≥30 kg bei Baseline (30 Patienten, 45,5 %) erhielten zwei Tabletten Elexacaftor 100 mg/Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg am Morgen und eine Tablette Ivacaftor 150 mg am Abend. Beim Screening hatten die Patienten einen ppFEV1-Wert von ≥40 % [mittlerer ppFEV1-Wert bei Baseline 88,8 % (Bereich: 39,0 %, 127,1 %)] und wogen ≥15 kg (verlangtes Einschlusskriterium).
• -Studie 445-111 war eine 24-wöchige, unverblindete Studie an Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren (mittleres Alter bei Baseline 4,1 Jahre). Patienten, die mindestens eine F508del-Mutation oder eine Mutation hatten, die bekanntlich auf Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor anspricht, waren für die Studie qualifiziert. Insgesamt 75 Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation oder heterozygot für die F508del-Mutation und eine Minimalfunktionsmutation waren, wurden aufgenommen und nach Gewicht behandelt. Patienten mit einem Körpergewicht von 10 kg bis < 14 kg bei Baseline erhielten 1 x täglich morgens Elexacaftor 80 mg /Tezacaftor 40 mg / Ivacaftor 60 mg und 1 x täglich abends Ivacaftor 59,5 mg. Patienten mit einem Körpergewicht von ≥14 kg bei Baseline erhielten 1 x täglich morgens Elexacaftor 100 mg / Tezacaftor 50 mg / Ivacaftor 75 mg und 1 x täglich abends Ivacaftor 75 mg.
• -Die Patienten in Studie 445-102, 445-103, 445-104, 445-106 und 445-111 setzten ihre CF-Therapien (z.B. Bronchodilatatoren, inhalative Antibiotika, Dornase-alfa und hypertone Kochsalzlösung) fort, setzten aber alle vorherigen CFTR-Modulator-Therapien ab, mit Ausnahme der Studienmedikamente. Die Patienten hatten eine bestätigte CF-Diagnose und mindestens eine F508del-Mutation.
• -Von den Studien 445-102, 445-103, 445-104, 445-106 und 445-111 waren Patienten, die Lungeninfektionen mit Erregern aufwiesen, die mit einer rascheren Abnahme der Lungenfunktion assoziiert sind, wie u.a. Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa oder Mycobacterium abscessus, oder die beim Screening einen abnormalen Leberfunktionstest (ALT, AST, ALP oder GGT ≥3 x ULN oder Gesamtbilirubin ≥2 x ULN) aufwiesen, ausgeschlossen. Von der Studie 445-111 waren Patienten, die ALT- oder AST-Werte ≥2 x ULN aufwiesen, ebenfalls ausgeschlossen.
• -Patienten aus den Studien 445-102 und 445-103 waren für die Ãœbernahme in eine 192-wöchige unverblindete Verlängerungsstudie (Studie 445-105) qualifiziert. Die Patienten in den Studien 445-104, 445-106 und 445-111 waren für die Ãœbernahme in unverblindete Verlängerungsstudien qualifiziert.
• -Studie 445-102
• -In Studie 445-102 war der primäre Endpunkt die mittlere absolute Veränderung des ppFEV1 von Baseline bis einschliesslich Woche 24. Die Behandlung mit Trikafta führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des ppFEV1 von 14,3 Prozentpunkten im Vergleich zu Placebo (95 % KI: 12,7; 15,8; p<0,0001) (Tabelle 7). Die durchschnittliche Verbesserung des ppFEV1 setzte schnell ein (Tag 15) und hielt über den gesamten 24wöchigen Behandlungszeitraum an (Abbildung 1). Verbesserungen beim ppFEV1 wurden unabhängig von Alter, Baseline-ppFEV1, Geschlecht und geographischer Region beobachtet. Insgesamt hatten 18 Patienten, die mit Trikafta behandelt wurden, ein ppFEV1 < 40 bei Baseline. Die Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Subgruppe war vergleichbar mit den Ergebnissen in der Gesamtstudienpopulation. Eine Zusammenfassung der primären und wichtigsten sekundären Ergebnisse ist Tabelle 7 zu entnehmen.
• -Tabelle 7: Primäre und wichtigste sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset (Studie 445-102)
• -Analyse Statistik Placebo N=203 Trikafta N=200
• -Primäre Wirksamkeitsanalyse
• -Absolute Veränderung des ppFEV1 von Baseline bis einschliesslich Woche 24 (Prozentpunkte) Behandlungsunterschied (95 % KI) N.a. 14,3 (12,7; 15,8)
• -p-Wert N.a. p<0,0001
• -Veränderung innerhalb der Gruppe (SE) -0,4 (0,5) 13,9 (0,6)
• -Wichtigste sekundäre Wirksamkeitsanalysen
• -Absolute Veränderung des ppFEV1 gegenüber Baseline in Woche 4 (Prozentpunkte) Behandlungsunterschied (95 % KI) N.a. 13,7 (12,0; 15,3)
• -p-Wert N.a. p<0,0001
• -Veränderung innerhalb der Gruppe (SE) -0,2 (0,6) 13,5 (0,6)
• -Anzahl der pulmonalen Exazerbationen von Baseline bis einschliesslich Woche 24‡ Anzahl der Ereignisse (Ereignisrate pro Jahr††) 113 (0,98) 41 (0,37)
• -Rate Ratio (95 % KI) N.a. 0;37 (0,25; 0,55)
• -p-Wert N.a. p<0,0001
• -Absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Baseline bis einschliesslich Woche 24 (mmol/l) Behandlungsunterschied (95 % KI) N.a. -41,8 (-44,4; -39,3)
• -p-Wert N.a. p<0,0001
• -Veränderung innerhalb der Gruppe (SE) -0,4 (0,9) -42,2 (0,9)
• -Absolute Veränderung des Scores der respiratorischen Domäne des CFQ-R von Baseline bis einschliesslich Woche 24 (Punkte) Behandlungsunterschied (95 % KI) N.a. 20,2 (17,5; 23,0)
• -p-Wert N.a. p<0,0001
• -Veränderung innerhalb der Gruppe (SE) -2,7 (1,0) 17,5 (1,0)
• -Absolute Veränderung des BMI gegenüber Baseline in Woche 24 (kg/m²) Behandlungsunterschied (95 % KI) N.a. 1,04 (0,85; 1,23)
• -p-Wert N.a. p<0,0001
• -Veränderung innerhalb der Gruppe (SE) 0,09 (0,07) 1,13 (0,07)
• -Absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration gegenüber Baseline in Woche 4 (mmol/l) Behandlungsunterschied (95 % KI) N.a. -41,2 (-44,0; -38,5)
• -p-Wert N.a. p<0,0001
• -Veränderung innerhalb der Gruppe (SE) 0,1 (1,0) -41,2 (1,0)
• -Absolute Veränderung des Scores der respiratorischen Domäne des CFQ-R gegenüber Baseline in Woche 4 (Punkte) Behandlungsunterschied (95 % KI) N.a. 20,1 (16,9; 23,2)
• -p-Wert N.a. p<0,0001
• -Veränderung innerhalb der Gruppe (SE) -1,9 (1,1) 18,1 (1,1)
• -ppFEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; KI: Konfidenzintervall; SE: Standardfehler; N.a.: nicht anwendbar; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised, überarbeiteter Fragebogen zu zystischer Fibrose; BMI: Body Mass Index, Körpermassenindex. ‡ Eine pulmonale Exazerbation war definiert als eine Veränderung der antibiotischen Therapie (i.v., inhalativ oder oral) aufgrund von mindestens 4 von 12 im Voraus festgelegten sinopulmonalen Zeichen/Symptomen. †† Geschätzte Ereignisrate pro Jahr, berechnet anhand von 48 Wochen pro Jahr.
• +Mécanisme d'action
• +L'elexacaftor et le tezacaftor sont des correcteurs de la protéine CFTR qui se lient à des sites différents sur la protéine CFTR. Comparativement à chaque molécule seule, ils ont un effet additif pour faciliter la maturation et le trafic cellulaires de la protéine F508del-CFTR afin d'augmenter la quantité de protéines CFTR amenées à la surface cellulaire. L'ivacaftor potentialise la probabilité d'ouverture (ou de régulation) du canal CFTR au niveau de la surface cellulaire.
• +L'effet combiné de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor est une augmentation de la quantité de protéines F508del-CFTR et de leur fonction à la surface cellulaire, entraînant une augmentation de l'activité du canal CFTR, mesurée par le transport des ions chlorures par le canal. Les résultats cliniques concordaient avec les résultats in vitro et indiquent que la présence d'une seule mutation F508del suffit pour permettre d'obtenir une réponse clinique significative (voir «Efficacité clinique»).
• +Pharmacodynamique
• +Effets sur le taux de chlorure sudoral
• +Dans l'étude 445-102 (patients porteurs d'une mutation F508del sur un allèle, avec sur le second allèle, une mutation entraînant l'absence de synthèse de la protéine CFTR ou la synthèse d'une protéine CFTR ne répondant pas à l'ivacaftor et au tezacaftor/ivacaftor in vitro [mutation à fonction minimale]), une diminution du taux de chlorure sudoral par rapport à la valeur initiale a été observée à la semaine 4 et s'est maintenue pendant la période de traitement de 24 semaines. La différence de la variation absolue moyenne du taux de chlorure sudoral de l'inclusion jusqu'à la semaine 24 avec Trikafta par rapport au placebo était de -41,8 mmol/l (IC à 95 %: -44,4; -39,3; P < 0,0001).
• +Dans l'étude 445-103 (patients homozygotes pour la mutation F508del), la différence de la variation absolue moyenne du taux de chlorure sudoral à la semaine 4 par rapport à la valeur initiale avec Trikafta par rapport au traitement par tezacaftor/ivacaftor associé à l'ivacaftor (tezacaftor/ivacaftor) était de -45,1 mmol/l (IC à 95 %: -50,1; -40,1; P < 0,0001).
• +Dans l'étude 445-104 (patients hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs sur le second allèle d'une mutation d'anomalie de régulation du canal chlorure [Gating] ou d'une mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR), après une période de préinclusion de 4 semaines pendant laquelle les patients ont reçu un traitement par ivacaftor ou tezacaftor/ivacaftor, la variation absolue moyenne du taux de chlorures jusqu'à la semaine 8 par rapport à la valeur initiale dans le groupe Trikafta était de -22,3 mmol/l (IC à 95 %: -24,5; -20,2; P < 0,0001). La différence entre le groupe Trikafta et le groupe contrôle (groupe ivacaftor ou tezacaftor/ivacaftor) était de -23,1 mmol/l (IC à 95 %: -26,1; -20,1; P < 0,0001).
• +Dans l'étude 445-106 partie B (ayant inclus des patients âgés de 6 à moins de 12 ans homozygotes pour la mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une mutation à fonction minimale), la variation absolue moyenne du taux de chlorures jusqu'à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale était de -60,9 mmol/l (IC à 95 %: -63,7; -58,2). Les valeurs mesurées pour le taux de chlorure sudoral ont été relevées aux jours de mesure prévus chez le nombre de patients suivant: inclusion n=62, jour 15 n=56, semaine 4 n=56, semaine 12 n=50, semaine 24 n=28.
• +Dans l'étude 445-111 (ayant inclus des patients âgés de 2 à moins de 6 ans homozygotes pour la mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une mutation à fonction minimale), la variation absolue moyenne du taux de chlorures jusqu'à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale était de -57,9 mmol/l (IC à 95 %: -61,3; -54,6).
• +Effets cardiovasculaires
• +Effet sur l'intervalle QT
• +À des doses allant jusqu'à 2 fois la dose maximale recommandée d'elexacaftor et jusqu'à 3 fois la dose maximale recommandée de tezacaftor et d'ivacaftor, il n'a pas été observé d'allongement de l'intervalle QT/QTc cliniquement significatif chez des volontaires sains.
• +Fréquence cardiaque
• +Dans l'étude 445-102, des diminutions moyennes de la fréquence cardiaque de 3,7 à 5,8 battements par minute (bpm) par rapport à la valeur initiale (76 bpm) ont été observées chez les patients traités par Trikafta.
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité de Trikafta chez les patients atteints de mucoviscidose a été démontrée statistiquement dans trois études de phase III contrôlées en double aveugle (études 445-102, 445-103 et 445-104). Ces études ont inclus des patients atteints de mucoviscidose porteurs d'au moins une mutation F508del. Trois études de phase III en ouvert et non contrôlées (étude 445-105, étude 445-106 partie B et étude 445-111) confirment les données d'efficacité. Trikafta a été développé en tant qu'association contenant de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor. Le bénéfice de l'elexacaftor seul et du tezacaftor seul par rapport au traitement en association n'a pas été évalué dans des études cliniques et ces principes actifs ne sont pas disponibles individuellement sous forme de médicaments.
• +L'étude 445-102 était une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 24 semaines conduite chez des patients porteurs d'une mutation F508del sur un allèle, avec sur le second allèle une mutation à fonction minimale entraînant l'absence de synthèse de la protéine CFTR ou la synthèse d'une protéine CFTR ne répondant pas à l'ivacaftor et au tezacaftor/ivacaftor. Au total, 403 patients âgés de 12 ans et plus (âge moyen: 26,2 ans) ont été randomisés pour recevoir Trikafta ou le placebo. Les patients avaient un VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection. Lors de l'inclusion, le VEMS moyen était de 61,4 % de la valeur théorique (valeurs extrêmes: 32,3 % à 97,1 %).
• +L'étude 445-103 était une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif, d'une durée de 4 semaines menée chez des patients homozygotes pour la mutation F508del. Au total, 107 patients âgés de 12 ans et plus (âge moyen: 28,4 ans) ont reçu un traitement par tezacaftor/ivacaftor et ivacaftor (tezacaftor/ivacaftor) pendant une période de préinclusion en ouvert de 4 semaines, puis ont été randomisés pour recevoir Trikafta ou tezacaftor/ivacaftor pendant une période de traitement en double aveugle de 4 semaines. Les patients avaient un VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection. Le VEMS moyen lors de l'inclusion, après la période de préinclusion sous tezacaftor/ivacaftor, était de 60,9 % de la valeur théorique (valeurs extrêmes: 35,0 % à 89,0%).
• +L'étude 445-104 était une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif, d'une durée de 8 semaines menée chez des patients hétérozygotes pour la mutation F508del (F) et porteurs sur le second allèle d'une mutation d'anomalie de régulation du canal chlorure (Gating) ou d'une mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR (RF). Des patients âgés de 12 ans et plus ayant un VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection ont reçu un traitement par ivacaftor (patients F/Gating) ou par tezacaftor/ivacaftor (patients F/RF) pendant une période de préinclusion en ouvert de 4 semaines. Les patients porteurs du génotype F/R117H ont reçu l'ivacaftor pendant la période de préinclusion. Les patients ont ensuite été randomisés dans le groupe Trikafta ou ont poursuivi le traitement modulateur de la protéine CFTR reçu pendant la période de préinclusion. Lors de l'inclusion après la période de préinclusion, l'âge moyen était de 37,7 ans et le VEMS moyen était de 67,6 % de la valeur théorique (valeurs extrêmes: 29,7 % à 113,5 %).
• +L'étude 445-106 était une étude en ouvert et non contrôlée en deux parties d'une durée de 24 semaines menée chez 66 patients âgés de 6 à moins de 12 ans (âge moyen à l'inclusion: 9,3 ans) homozygotes pour la mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une mutation à fonction minimale. La partie A a évalué la pharmacocinétique et les résultats préliminaires de sécurité, tandis que la partie B a examiné la sécurité, la tolérance, l'efficacité et la pharmacocinétique. Les patients pesant moins de 30 kg lors de l'inclusion (36 patients, 54,5 %) ont reçu deux comprimés d'elexacaftor 50 mg/tezacaftor 25 mg/ivacaftor 37,5 mg le matin et un comprimé d'ivacaftor 75 mg le soir. Les patients pesant 30 kg ou plus lors de l'inclusion (30 patients, 45,5 %) ont reçu deux comprimés d'elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg le matin et un comprimé d'ivacaftor 150 mg le soir. Les patients avaient un VEMS ≥40 % de la valeur théorique lors de la sélection (valeur initiale moyenne du VEMS: 88,8 %) (valeurs extrêmes: 39,0 % à 127,1 %) et pesaient au moins 15 kg (critère d'inclusion requis).
• +L'étude 445-111 était une étude en ouvert de 24 semaines menée chez des patients âgés de 2 à moins de 6 ans (âge moyen à l'inclusion 4,1 ans). Des patients porteurs d'au moins une mutation F508del ou d'une mutation connue pour répondre à l'elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor étaient admissibles à l'étude. Au total, 75 patients homozygotes pour la mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une mutation à fonction minimale ont été inclus et ont reçu le traitement selon une posologie déterminée en fonction du poids. Les patients pesant de 10 kg à moins de 14 kg lors de l'inclusion recevaient l'elexacaftor 80 mg/tezacaftor 40 mg/ivacaftor 60 mg une fois par jour (qd) le matin et l'ivacaftor 59,5 mg chaque soir. Les patients pesant au moins 14 kg lors de l'inclusion recevaient l'elexacaftor 100 mg qd/tezacaftor 50 mg qd/ivacaftor 75 mg toutes les 12 heures (q12h).
• +Dans les études 445-102, 445-103, 445-104, 445-106 et 445-111, les patients ont poursuivi leurs traitements de la mucoviscidose (par exemple bronchodilatateurs, antibiotiques inhalés, dornase alfa et solution de chlorure de sodium hypertonique), mais ont arrêté tous les traitements modulateurs de la protéine CFTR antérieurs, à l'exception des médicaments expérimentaux. Les patients avaient un diagnostic confirmé de mucoviscidose avec au moins une mutation F508del.
• +Dans les études 445-102, 445-103, 445-104, 445-106, et 445-111, les patients qui présentaient une infection pulmonaire par des agents pathogènes associés à une dégradation plus rapide de l'état pulmonaire, incluant, mais sans s'y limiter, Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa ou Mycobacterium abscessus ou une anomalie d'un paramètre hépatique lors de la sélection (ALAT, ASAT, PA ou GGT ≥3 × LSN ou bilirubine totale ≥2 × LSN) étaient exclus des études. Les patients qui avaient un taux d'ALAT ou d'ASAT ≥2 × LSN étaient également exclus de l'étude 445-111.
• +Les patients ayant participé aux études 445-102 et 445-103 étaient admissibles pour entrer dans une étude d'extension en ouvert de 192 semaines (étude 445-105). Les patients ayant participé aux études 445-104, 445-106 et 445-111 étaient admissibles pour entrer dans des études d'extension en ouvert.
• +Étude 445-102
• +Dans l'étude 445-102, le critère d'évaluation principal était la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique de l'inclusion jusqu'à la semaine 24. Par rapport au placebo, le traitement par Trikafta a entraîné une amélioration statistiquement significative de 14,3 % du VEMS (IC à 95 %: 12,7; 15,8; P < 0,0001) (tableau 7). L'amélioration moyenne du VEMS a été observée lors de la première évaluation le jour 15 et a persisté pendant toute la période de traitement de 24 semaines (figure 1). Des améliorations du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que soient l'âge, le VEMS à l'inclusion, le sexe et la région géographique. Au total, 18 patients recevant Trikafta avaient un VEMS < 40 % de la valeur théorique lors de l'inclusion. La sécurité et l'efficacité dans ce sousgroupe concordaient avec celles observées dans la population totale de l'étude. Voir le tableau 7 pour une synthèse des résultats sur le critère d'évaluation principal et les principaux critères secondaires.
• +Tableau 7: Analyses du critère d'efficacité principal et des principaux critères secondaires, population complète d'analyse (étude 445-102)
• +Analyse Statistique Placebo N = 203 Trikafta N = 200
• +Critère d'efficacité principal
• +Variation absolue du VEMS de l'inclusion jusqu'à la semaine 24 (%) Différence entre les traitements (IC à 95 %) S/O 14,3 (12,7; 15,8)
• + Valeur de P S/O P < 0,0001
• + Variation intragroupe (ES) -0,4 (0,5) 13,9 (0,6)
• +Principaux critères d'efficacité secondaires
• +Variation absolue du VEMS à la semaine 4 par rapport à la valeur initiale (%) Différence entre les traitements (IC à 95 %) S/O 13,7 (12,0; 15,3)
• + Valeur de P S/O P < 0,0001
• + Variation intragroupe (ES) -0,2 (0,6) 13,5 (0,6)
• +Nombre d'exacerbations pulmonaires de l'inclusion jusqu'à la semaine 24‡ Nombre d'événements (taux d'événements annuel††) 113 (0,98) 41 (0,37)
• + Rapport des taux (RR) (IC à 95 %) S/O 0,37 (0,25; 0,55)
• + Valeur de P S/O P < 0,0001
• +Variation absolue du taux de chlorure sudoral par rapport à la valeur initiale jusqu'à la semaine 24 (mmol/l) Différence entre les traitements (IC à 95 %) S/O -41,8 (-44,4; -39,3)
• + Valeur de P S/O P < 0,0001
• + Variation intragroupe (ES) -0,4 (0,9) -42,2 (0,9)
• +Variation absolue du score du domaine respiratoire CFQ-R de l'inclusion jusqu'à la semaine 24 (points) Différence entre les traitements (IC à 95 %) S/O 20,2 (17,5; 23,0)
• + Valeur de P S/O P < 0,0001
• + Variation intragroupe (ES) -2,7 (1,0) 17,5 (1,0)
• +Variation absolue de l'IMC à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale (kg/m2) Différence entre les traitements (IC à 95 %) S/O 1,04 (0,85; 1,23)
• + Valeur de P S/O P < 0,0001
• + Variation intragroupe (ES) 0,09 (0,07) 1,13 (0,07)
• +Variation absolue du taux de chlorure sudoral à la semaine 4 par rapport à la valeur initiale (mmol/l) Différence entre les traitements (IC à 95 %) S/O -41,2 (-44,0; -38,5)
• + Valeur de P S/O P < 0,0001
• + Variation intragroupe (ES) 0,1 (1,0) -41,2 (1,0)
• +Variation absolue du score du domaine respiratoire CFQ-R à la semaine 4 par rapport au score initial (points) Différence entre les traitements (IC à 95 %) S/O 20,1 (16,9; 23,2)
• + Valeur de P S/O P < 0,0001
• + Variation intragroupe (ES) -1,9 (1,1) 18,1 (1,1)
• +VEMS: volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur théorique; IC: intervalle de confiance; ES: erreur standard; S/O: sans objet; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire Revised, (questionnaire révisé spécifique de la mucoviscidose), IMC: indice de masse corporelle. ‡ Une exacerbation pulmonaire était définie comme une modification de l'antibiothérapie (intraveineuse, inhalée ou orale) en raison de la présence d'au moins 4 des 12 signes/symptômes sinopulmonaires prédéfinis. †† Taux annuel d'événements estimé calculé sur la base de 48 semaines par an.
• -Abbildung 1: Absolute Veränderung des ppFEV1 gegenüber dem Ausgangswert bei jedem Untersuchungszeitpunkt in Studie 445-102
• +Figure 1: Variation absolue du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique par rapport à la valeur initiale lors de chaque visite dans l'étude 445-102
• -SE: Standardfehler; ELX/TEZ/IVA: Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor
• -Studie 445-103
• -In Studie 445-103 war der primäre Endpunkt die mittlere absolute Veränderung des ppFEV1 gegenüber Baseline in Woche 4 des doppelblinden Behandlungszeitraums. Die Behandlung mit Trikafta führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des ppFEV1 von 10,0 Prozentpunkten im Vergleich zum Behandlungsschema mit Tezacaftor/Ivacaftor und Ivacaftor (Tezacaftor/Ivacaftor) (95 % KI: 7,4; 12,6; p<0,0001) (Tabelle 8). Verbesserungen beim ppFEV1 wurden unabhängig von Alter, Geschlecht, Baseline-ppFEV1 und geographischer Region beobachtet. Eine Zusammenfassung der primären und wichtigsten sekundären Ergebnisse ist Tabelle 8 zu entnehmen.
• -Tabelle 8: Primäre und wichtigste sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset (Studie 445-103)
• -Analyse* Statistik Tezacaftor/ Ivacaftor# N=52 Trikafta N=55
• -Primäre Wirksamkeitsanalyse
• -Absolute Veränderung des ppFEV1 gegenüber Baseline in Woche 4 (Prozentpunkte) Behandlungsunterschied (95 % KI) N.a. 10,0 (7,4; 12,6)
• -p-Wert N.a. p<0,0001
• -Veränderung innerhalb der Gruppe (SE) 0,4 (0,9) 10,4 (0,9)
• -Wichtigste sekundäre Wirksamkeitsanalysen
• -Absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration gegenüber Baseline in Woche 4 (mmol/l) Behandlungsunterschied (95 % KI) N.a. -45,1 (-50,1; -40,1)
• -p-Wert N.a. p<0,0001
• -Veränderung innerhalb der Gruppe (SE) 1,7 (1,8) -43,4 (1,7)
• -Absolute Veränderung des Scores der respiratorischen Domäne des CFQ-R gegenüber Baseline in Woche 4 (Punkte) Behandlungsunterschied (95 % KI) N.a. 17,4 (11,8; 23,0)
• -p-Wert N.a. p<0,0001
• -Veränderung innerhalb der Gruppe (SE) -1,4 (2,0) 16,0 (2,0)
• -ppFEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; KI: Konfidenzintervall; SE: Standardfehler; N.a.: nicht anwendbar; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised, überarbeiteter Fragebogen zu zystischer Fibrose. * Die Baseline für den primären und die wichtigsten sekundären Endpunkte ist definiert als das Ende der 4-wöchigen Einlaufphase mit Tezacaftor/Ivacaftor und Ivacaftor. # Behandlungsschema von Tezacaftor/Ivacaftor und Ivacaftor
• +ES: erreur standard; ELX/TEZ/IVA: elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor.
• +Étude 445-103
• +Dans l'étude 445-103, le critère d'évaluation principal était la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 4 de la période de traitement en double aveugle par rapport à la valeur initiale. Par rapport au traitement par tezacaftor/ivacaftor et ivacaftor (tezacaftor/ivacaftor), le traitement par Trikafta a induit une amélioration statistiquement significative de 10,0 % du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique (IC à 95 %: 7,4; 12,6; P < 0,0001) (tableau 8). Des améliorations du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que soient l'âge, le sexe, le VEMS initial et la région géographique. Voir le tableau 8 pour une synthèse des résultats du critère d'évaluation principal et des principaux critères secondaires.
• +Tableau 8: Analyses du critère d'efficacité principal et des principaux critères secondaires, population complète d'analyse (étude 445-103)
• +Analyse* Statistique Tezacaftor/ ivacaftor# N = 52 Trikafta N = 55
• +Critère d'efficacité principal
• +Variation absolue du VEMS à la semaine 4 par rapport à la valeur initiale (%) Différence entre les traitements (IC à 95 %) S/O 10,0 (7,4; 12,6)
• + Valeur de P S/O P < 0,0001
• + Variation intragroupe (ES) 0,4 (0,9) 10,4 (0,9)
• +Principaux critères d'efficacité secondaires
• +Variation absolue du taux de chlorure sudoral à la semaine 4 par rapport à la valeur initiale (mmol/l) Différence entre les traitements (IC à 95 %) S/O -45,1 (-50,1; -40,1)
• + Valeur de P S/O P < 0,0001
• + Variation intragroupe (ES) 1,7 (1,8) -43,4 (1,7)
• +Variation absolue du score du domaine respiratoire CFQ-R à la semaine 4 par rapport au score initial (points) Différence entre les traitements (IC à 95 %) S/O 17,4 (11,8; 23,0)
• + Valeur de P S/O P < 0,0001
• + Variation intragroupe (ES) -1,4 (2,0) 16,0 (2,0)
• +VEMS: volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur théorique; IC: intervalle de confiance; ES: erreur standard; S/O: sans objet; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire Revised, (questionnaire révisé spécifique de la mucoviscidose). * La valeur initiale pour le critère principal et les principaux critères secondaires est définie comme la valeur à la fin de la période de pré-inclusion de 4 semaines sous tezacaftor/ivacaftor et ivacaftor. # Traitement par tezacaftor/ivacaftor et ivacaftor.
• -Abbildung 2: Absolute Veränderung des ppFEV1 gegenüber dem Ausgangswert bei jedem Untersuchungszeitpunkt in Studie 445-103
• +Figure 2: Variation absolue du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique par rapport à la valeur initiale lors de chaque visite dans l'étude 445-103
• -SE: Standardfehler; TEZ/IVA: Tezacaftor/Ivacaftor; ELX/TEZ/IVA: Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor
• -Study 445-105
• -Eine noch nicht abgeschlossene, unverblindete Verlängerungsstudie von 192 Wochen Dauer zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit Trikafta wird derzeit an Patienten durchgeführt, die aus den Studien 445-102 (N=399) und 445-103 (N=107) übernommen wurden. In dieser unverblindeten Verlängerungsstudie haben alle Patienten Trikafta über die gesamte Dauer der Studie erhalten. Eine Interimsanalyse bezüglich der Wirksamkeit wurde an 464 Patienten durchgeführt, nachdem diese Patienten einen Zeitraum von 96 Wochen in Studie 445-105 abgeschlossen hatten.
• -In Studie 445-105 zeigten Patienten aus den Kontrollarmen der Hauptstudien Verbesserungen der Wirksamkeitsendpunkte, die mit denen von Patienten übereinstimmten, die Trikafta in den Hauptstudien erhielten. Die Patienten aus dem Kontrollarm sowie die Patienten, die in den Hauptstudien Trikafta erhielten, zeigten eine anhaltende Verbesserung des ppFEV1 (siehe Abbildung 3 und Abbildung 4) und anderer Wirksamkeitsendpunkte (siehe Tabelle 9) während der ersten 96 Wochen der unverblindeten Verlängerung. Der BMI und BMI-z-Score nach 96 Wochen kumulativer Behandlung (Woche 96 in Studie 445-105) waren ähnlich, wie bei Patienten mit den in Studie 445-102 untersuchten Genotypen.
• -Abbildung 3: Absolute Veränderung des ppFEV1 gegenüber dem Ausgangswert bei jedem Untersuchungszeitpunkt in Studie 445-102 und in Studie 445-105 bei Patienten, die aus Studie 445-102 übernommen wurden*
• +ES: erreur standard; TEZ/IVA: tezacaftor/ivacaftor; ELX/TEZ/IVA: elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor
• +Étude 445-105
• +Une étude d'extension en ouvert de 192 semaines visant à évaluer la sécurité et l'efficacité du traitement à long terme par Trikafta est en cours chez les patients qui avaient participé à l'étude 445-102 (N = 399) ou 445-103 (N = 107). Dans cette étude d'extension en ouvert, tous les patients ont reçu Trikafta pendant toute la durée de l'étude. Une analyse intermédiaire de l'efficacité a été réalisée après 96 semaines dans l'étude 445-105. Dans l'étude 445-105, les patients des bras témoins des études principales ont présenté des améliorations des critères d'efficacité qui correspondaient à celles des patients ayant reçu Trikafta dans les études principales. Les patients du bras témoin et les patients ayant reçu le Trikafta dans les études principales ont présenté une amélioration durable du VEMS (voir figure 3 et figure 4) et d'autres critères d'efficacité (voir tableau 9) au cours des 96 premières semaines de l'étude d'extension en ouvert. Les résultats en termes d'IMC et de Zscore d'IMC à la semaine 96 de traitement cumulé (semaine 96 dans l'étude 445-105) concordaient avec ceux observés chez les patients porteurs des génotypes étudiés dans l'étude 445-102.
• +Figure 3: Variation absolue du VEMS par rapport à la valeur initiale à chaque visite d'étude de l'étude 445-102 et de l'étude 445-105 chez les patients repris de l'étude 445-102*.
• -ppFEV1 = forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; LS-Mittelwert = Mittelwert nach der Methode der kleinsten Quadrate; SE = Standardfehler; OL = unverblindet
• -* Das Woche-96-Zeitfenster der Verlängerung schloss Daten des Untersuchungszeitpunkts in Woche 96 ein sowie Daten von geplanten oder ungeplanten Untersuchungszeitpunkten, die nach Woche 96 bei Patienten mit fehlenden Daten in Woche 96 durchgeführt wurden
• -Abbildung 4: Absolute Veränderung des ppFEV1 gegenüber dem Ausgangswert bei jedem Untersuchungszeitpunkt in Studie 445-103 und in Studie 445-105 bei Patienten, die aus Studie 445-103 übernommen wurden*
• +VEMS = volume expiratoire maximum par seconde (VEMS) exprimé en pourcentage de la valeur théorique; moyenne des MC = moyenne calculée par la méthode des moindres carrés; ES = erreur standard; OL = en ouvert.
• +* Le créneau de la semaine 96 de l'étude d'extension incluait les données lors de la visite de la semaine 96 ainsi que les données des visites planifiées ou non, réalisées après la semaine 96 chez les patients dont les données étaient manquantes à la semaine 96.
• +Figure 4: Variation absolue du VEMS par rapport à la valeur initiale à chaque visite d'étude de l'étude 445-103 et de l'étude 445-105 chez les patients repris de l'étude 445-103.*
• -ppFEV1 = forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; LS-Mittelwert = Mittelwert nach der Methode der kleinsten Quadrate ; SE = Standardfehler; OL = unverblindet
• -* Das Woche-96-Zeitfenster der Verlängerung schloss Daten des Untersuchungszeitpunkts in Woche 96 ein sowie Daten von geplanten oder ungeplanten Untersuchungszeitpunkten, die nach Woche 96 bei Patienten mit fehlenden Daten in Woche 96 durchgeführt wurden.
• -Tabelle 9: Studie 445-105 sekundäre unkontrollierte Wirksamkeitsanalyse in Woche 96 der Verlängerung (F/MF und F/F Patienten)
• -Analyse Statistik Studie 445-105 Woche 96 der Verlängerung*
• -PBO in 445-102 N = 203 ELX/TEZ/IVA in 445-102 N = 196 TEZ/IVA in 445-103 N = 52 ELX/TEZ/IVA in 445-103 N = 55
• -Absolute Veränderung des ppFEV1 gegenüber dem Ausgangswert† (Prozentpunkte) n 161 169 45 45
• - LS-Mittelwert 15,2 14,3 12,4 11,5
• - 95%-KI (13,6; 16,7) (12,7; 15,8) (9,6; 15,1) (8,8; 14,2)
• -Absolute Veränderung der Schweisschlorid konzentration gegenüber dem Ausgangswert† (mmol/l) n 157 166 42 45
• - LS-Mittelwert -48,6 -45,8 -48,3 -49,7
• - 95%-KI (-51,3; -45,8) (-48,5; -43,0) (-53,7; -42,8) (-55,0; -44,4)
• -Anzahl PEx während des kumulativen TC-Wirksamkeitszeitraums‡ Anzahl der Ereignisse 253 53
• - Geschätzte Ereignisrate pro Jahr (95%-KI) 0,21 (0,17; 0,26) 0,21 (0,14; 0,30)
• -ppFEV1 = forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; SwCl = Schweisschloridkonzentration; PEx = pulmonale Exazerbation; LS-Mittelwert = Mittelwert nach der Methode der kleinsten Quadrate; KI = Konfidenzintervall; PBO = Placebo * Das Woche-96-Zeitfenster der Verlängerung schloss Daten des Untersuchungszeitpunkts in Woche 96 ein sowie Daten von geplanten oder ungeplanten Untersuchungszeitpunkten, die nach Woche 96 bei Patienten mit fehlenden Daten in Woche 96 durchgeführt wurden. † Ausgangswert = Ausgangswert der Hauptstudie ‡ Bei Patienten, die auf die ELX/TEZ/IVA-Gruppe randomisiert wurden, umfasst der kumulative TC-Wirksamkeitszeitraum Daten aus den Hauptstudien bis 96 Behandlungswochen in Studie 445-105. Bei Patienten, die auf die Placebo- oder TEZ/IVA-Gruppe randomisiert wurden, umfasst der kumulative TC-Wirksamkeitszeitraum nur Daten für einen Behandlungszeitraum von 96 Wochen in Studie 445-105.
• -
• -Studie 445-104
• -Im Anschluss an eine 4wöchige Einlaufphase mit Ivacaftor oder Tezacaftor/Ivacaftor zeigte der primäre Endpunkt der mittleren absoluten Veränderung des ppFEV1-Werts innerhalb der Behandlungsgruppe von Baseline bis einschliesslich Woche 8 bei der Trikafta-Gruppe eine statistisch signifikante Verbesserung um 3,7 Prozentpunkte (95 % KI: 2,8; 4,6; p<0,0001) (siehe Tabelle 10). Die mittlere Verbesserung des ppFEV1 wurde bei der ersten Untersuchung an Tag 15 festgestellt. Die Gesamtverbesserungen des ppFEV1 waren unabhängig von Alter, Geschlecht, ppFEV1-Ausgangswert, geographischer Region und Genotyp-Gruppe (F/G oder F/RF) zu beobachten.
• -Eine Zusammenfassung der primären und sekundären Ergebnisse für die gesamte Studienpopulation ist Tabelle 10 zu entnehmen.
• -Tabelle 10: Primäre und sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset (Studie 445-104)
• -Analyse* Statistik Kontrollgruppe# N=126 Trikafta N=132
• -Primäre Analyse
• -Absolute Veränderung des ppFEV1 gegenüber dem Ausgangswert bis einschliesslich Woche 8 (Prozentpunkte) Veränderung innerhalb der Gruppe (95 % KI) 0,2 (-0,7; 1,1) 3,7 (2,8; 4,6)
• -p-Wert N.a. p<0,0001
• -Wichtigste und sonstige sekundäre Analysen
• -Absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration gegenüber dem Ausgangswert bis einschliesslich Woche 8 (mmol/l) Veränderung innerhalb der Gruppe (95 % KI) 0,7 (-1,4; 2,8) -22,3 (-24,5; -20,2)
• -p-Wert N.a. p<0,0001
• -Absolute Veränderung des ppFEV1 gegenüber dem Ausgangswert bis einschliesslich Woche 8 im Vergleich zur Kontrollgruppe (Prozentpunkte) Behandlungsunterschied (95 % KI) N.a. 3,5 (2,2; 4,7)
• -p-Wert N.a. p<0,0001
• -Absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration gegenüber dem Ausgangswert bis einschliesslich Woche 8 im Vergleich zur Kontrollgruppe (mmol/l) Behandlungsunterschied (95 % KI) N.a. -23,1 (-26,1; -20,1)
• -p-Wert N.a. p<0,0001
• -Absolute Veränderung des Scores der respiratorischen Domäne des CFQ-R gegenüber dem Ausgangswert bis einschliesslich Woche 8 (Punkte)± Veränderung innerhalb der Gruppe (95 % KI) 1,6 (-0,8; 4,1) 10,3 (8,0; 12,7)
• -Absolute Veränderung des Scores der respiratorischen Domäne des CFQ-R gegenüber dem Ausgangswert bis einschliesslich Woche 8 im Vergleich zur Kontrollgruppe (Punkte)± Behandlungsunterschied (95 % KI) N.a. 8,7 (5,3; 12,1)
• -ppFEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts; KI: Konfidenzintervall; N.a.: nicht anwendbar; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised, überarbeiteter Fragebogen zu zystischer Fibrose. * Die Baseline für die primären und sekundären Endpunkte ist definiert als das Ende der 4wöchigen Einlaufphase mit Ivacaftor oder Tezacaftor/Ivacaftor. # Ivacaftor-Gruppe oder Tezacaftor/Ivacaftor-Gruppe. ± Die CFQ-R-Ergebnisse wurden nicht nach dem hierarchischen Verfahren für multiples Testen auf Multiplizität kontrolliert.
• -
• -Studie 445-106 Teil B
• -In Studie 445-106 Teil B wurde der primäre Endpunkt Sicherheit und Verträglichkeit über 24 Wochen bewertet. Sekundäre Endpunkte waren die Bewertung der Wirksamkeit und Pharmakokinetik einschliesslich der absoluten Veränderung des ppFEV1-Werts (1. sekundärer Endpunkt) und der Schweisschloridkonzentration (2. sekundärer Endpunkt, siehe «Pharmakodynamik») gegenüber Baseline in Woche 24 und die Anzahl der pulmonalen Exazerbationen von Baseline bis einschliesslich Woche 24. Aufgrund der Durchführung der Studie 445-106 Teil B während der COVID-19 Pandemie konnten nicht alle Messungen wie ursprünglich geplant durchgeführt werden. Die Messungen der sekundären Endpunkte waren in unterschiedlichem Ausmass von nicht durchgeführten Messungen betroffen. Tabelle 11 zeigt die wichtigsten sekundären Wirksamkeitsergebnisse in der Gesamtanalyse über 24 Wochen.
• -Die Messwerte für die ppFEV1-Werte wurden an den geplanten Messtagen bei folgender Anzahl Patienten erhoben: Baseline n=62, Tag 15 n=51, Woche 4 n=52, Woche 8 n=51, Woche 12 n=43, Woche 16 n=29, Woche 24 n=15.
• -Die Messwerte für die Schweisschloridkonzentration wurden an den geplanten Messtagen bei folgender Anzahl Patienten erhoben: Baseline n=62, Tag 15 n=56, Woche 4 n=56, Woche 12 n=50, Woche 24 n=28.
• -Tabelle 11: Sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset über 24 Wochen (Studie 445-106, Teil B)
• -Analyse Veränderung innerhalb der Gruppe (95 % KI) für Trikafta N=66
• -Absolute Veränderung des ppFEV1-Werts von Baseline bis einschliesslich Woche 24 (Prozentpunkte) 10,2 (7,9; 12,6)
• -Absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Baseline bis einschliesslich Woche 24 (mmol/l) -60,9 (-63,7; -58,2)
• -Anzahl der pulmonalen Exazerbationen bis einschliesslich Woche 24‡ 4 (0,12) ††
• -KI: Konfidenzintervall; ppFEV1: forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts. ‡ Eine pulmonale Exazerbation war definiert als eine Veränderung der antibiotischen Therapie (i.v., inhalativ oder oral) aufgrund von mindestens 4 von 12 im Voraus festgelegten sinopulmonalen Zeichen/Symptomen. †† Anzahl von Ereignissen und geschätzte Ereignisrate pro Jahr, berechnet anhand von 48 Wochen pro Jahr.
• -
• -Studie 445-111
• -Das pharmakokinetische Profil, die Sicherheit und Wirksamkeit von Trikafta bei CF-Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren werden durch Nachweise aus Studien mit Trikafta an Patienten im Alter ab 12 Jahren (Studien 445-102, 445-103 und 445-104) unterstützt. Zusätzliche Daten stammen aus einer 24-wöchigen, offenen Phase-3-Studie mit 75 Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren (Studie 445-111).
• -In Studie 445-111 wurde der primäre Endpunkt Sicherheit und Verträglichkeit über 24 Wochen bewertet. Sekundäre Endpunkte waren die Bewertung der Pharmakokinetik und die Wirksamkeitsendpunkte der absoluten Veränderung der Schweisschloridkonzentration (siehe «Pharmakodynamik») und des LCI2.5 von der Baseline bis einschliesslich Woche 24. Tabelle 12 enthält eine Zusammenfassung der sekundären Wirksamkeitsergebnisse.
• -Tabelle 12: Sekundäre Wirksamkeitsanalysen, vollständiges Analyseset (Studie 445-111)
• -Analyse Statistik Veränderung innerhalb der Gruppe (95 % KI) für Trikafta
• -Absolute Veränderung der Schweisschloridkonzentration von Baseline bis einschliesslich Woche 24 (mmol/l) N* LS-Mittelwert (95 % KI) 75 -57,9 (-61,3; -54,6)
• -Absolute Veränderung des LCI2.5 von Baseline bis einschliesslich Woche 24 N LS-Mittelwert (95 % KI) N = 63‡ -0,83 (-1,01; -0,66)
• -Anzahl der pulmonalen Exazerbationen bis einschliesslich Woche 24** N Anzahl der Ereignisse (geschätzte Ereignisrate pro Jahr) 75 12 (0,32) ††
• -KI: Konfidenzintervall; LCI: Lung Clearance Index. * N ist die Anzahl der Patienten im entsprechenden vollständigen Analyseset ‡ Der LCI wurde nur bei Patienten bewertet, die beim Screening 3 Jahre oder älter waren ** Alterspezifische Definitionen von PEx werden für Patienten von 2 bis einschliesslich 5 Jahren und ab 6 Jahren verwendet. †† Anzahl der Ereignisse und geschätzte Ereignisrate pro Jahr auf der Grundlage von 48 Wochen pro Jahr.
• -
• -Pharmakokinetik
• -Die Pharmakokinetik von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor ist bei gesunden erwachsenen Probanden und CF-Patienten vergleichbar. Die pharmakokinetischen Parameter von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor bei CF-Patienten ab 12 Jahren sind in Tabelle 13 gezeigt.
• -Tabelle 13: Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta
• +VEMS = volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur théorique; moyenne des MC = moyenne calculée par la méthode des moindres carrés; ES = erreur standard; OL = en ouvert.
• +* Le créneau de la semaine 96 de l'étude d'extension incluait les données lors de la visite de la semaine 96 ainsi que les données des visites planifiées ou non, réalisées après la semaine 96 chez les patients dont les données étaient manquantes à la semaine 96.
• +Tableau 9: Étude 445-105 Analyse non contrôlée des critères d'efficacité secondaires à la semaine 96 de l'étude d'extension (patients porteurs du génotype F/MF ou F/F)
• +Analyse Statistique À la semaine 96 de l'étude d'extension 445-105*
• +PBO dans 445-102 N = 203 ELX/TEZ/IVA dans l'étude 445-102 N = 196 TEZ/IVA dans l'étude 445-103 N = 52 ELX/TEZ/IVA dans l'étude 445-103 N = 55
• +Variation absolue du VEMS par rapport à la valeur initiale† (%) n 161 169 45 45
• +Moyenne des MC 15,2 14,3 12,4 11,5
• +IC à 95 % (13,6; 16,7) (12,7; 15,8) (9,6; 15,1) (8,8; 14,2)
• +Variation absolue du taux de chlorure sudoral par rapport à la valeur initiale† (mmol/) n 157 166 42 45
• +Moyenne des MC -48,6 -45,8 -48,3 -49,7
• +IC à 95 % (-51,3; -45,8) (-48,5; -43,0) (-53,7; -42,8) (-55,0; -44,4)
• +Nombre de PEx pendant la période d'évaluation de l'efficacité cumulée de la triple association‡ Nombre d'événements 253 53
• + Taux annuel d'événements estimé (IC à 95 %) 0,21 (0,17; 0,26) 0,21 (0,14; 0,30)
• +VEMS: volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur théorique; SwCl = taux de chlorure sudoral; PEx = exacerbation pulmonaire; moyenne LS = moyenne calculée selon la méthode des moindres carrés; IC = intervalle de confiance; PBO = placebo.* Le créneau de la semaine 96 de l'étude d'extension incluait les données lors de la visite de la semaine 96 ainsi que les données des visites planifiées ou non, réalisées après la semaine 96 chez les patients dont les données étaient manquantes à la semaine 96.† Valeur initiale = valeur initiale de l'étude principale.‡ Pour les patients randomisés dans le groupe ELX/TEZ/IVA, la période d'évaluation de l'efficacité cumulée de la triple association inclut les données des études principales jusqu'à la semaine 96 de traitement dans l'étude 445-105. Pour les patients randomisés dans le groupe placebo ou TEZ/IVA, la période d'évaluation de l'efficacité cumulée de la triple association inclut uniquement les données jusqu'à la semaine 96 de traitement dans l'étude 445-105.
• +
• +Étude 445-104
• +Après une période de pré-inclusion de 4 semaines sous ivacaftor ou tezacaftor/ivacaftor, pour le critère d'évaluation principal, la variation absolue moyenne intragroupe du VEMS jusqu'à la semaine 8 par rapport à la valeur initiale, les résultats ont montré une amélioration statistiquement significative de 3,7 % dans le groupe Trikafta (IC à 95 %: 2,8; 4,6; P < 0,0001) (voir le tableau 10). L'amélioration moyenne du VEMS a été observée lors de la première évaluation le jour 15. Des améliorations globales du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que soient l'âge, le sexe, le VEMS à l'inclusion, la région géographique ou le groupe de génotype (F/Gating ou F/RF).
• +Voir le tableau 10 pour une synthèse des résultats sur le critère d'évaluation principal et les critères secondaires dans la population totale de l'étude.
• +Tableau 10: Analyses du critère d'efficacité principal et des principaux critères secondaires, population complète d'analyse (étude 445-104)
• +Analyse* Statistique Groupe contrôle# N = 126 Groupe Trikafta N = 132
• +Critère principal
• +Variation absolue du VEMS de l'inclusion jusqu'à la semaine 8 (%) Variation intragroupe (IC à 95 %) 0,2 (-0,7; 1,1) 3,7 (2,8; 4,6)
• +Valeur de P S/O P < 0,0001
• +Principaux critères secondaires et autres critères secondaires
• +Variation absolue du taux de chlorure sudoral de l'inclusion jusqu'à la semaine 8 (mmol/l) Variation intragroupe (IC à 95 %) 0,7 (-1,4; 2,8) -22,3 (-24,5; -20,2)
• +Valeur de P S/O P < 0,0001
• +Variation absolue du VEMS jusqu'à la semaine 8 par rapport à la valeur initiale comparativement au groupe contrôle (%) Différence entre les traitements (IC à 95 %) S/O 3,5 (2,2; 4,7)
• +Valeur de P S/O P < 0,0001
• +Variation absolue du taux de chlorure sudoral jusqu'à la semaine 8 par rapport à la valeur initiale comparativement au groupe contrôle (mmol/l) Différence entre les traitements (IC à 95 %) S/O -23,1 (-26,1; -20,1)
• +Valeur de P S/O P < 0,0001
• +Variation absolue du score du domaine respiratoire CFQ-R de l'inclusion jusqu'à la semaine 8 (points) ± Variation intragroupe (IC à 95 %) 1,6 (-0,8; 4,1) 10,3 (8,0; 12,7)
• +Variation absolue du score du domaine respiratoire CFQ-R jusqu'à la semaine 8 par rapport au score initial comparativement au groupe contrôle (points) ± Différence entre les traitements (IC à 95 %) S/O 8,7 (5,3; 12,1)
• +VEMS: volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur théorique; IC: intervalle de confiance; S/O: sans objet; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised, (questionnaire révisé spécifique de la mucoviscidose). * La valeur initiale pour le critère principal et les critères secondaires est définie comme la valeur à la fin de la période de préinclusion de 4 semaines sous ivacaftor ou tezacaftor/ivacaftor. # Groupe ivacaftor ou groupe tezacaftor/ivacaftor. ± Il n'a pas été effectué d'ajustement pour multiplicité des scores du domaine respiratoire CFQ-R selon la procédure de tests hiérarchisés.
• +
• +Étude 445-106 partie B
• +Dans l'étude 445-106 partie B, le critère d'évaluation principal était la sécurité et la tolérance sur 24 semaines. Les critères d'évaluation secondaires étaient l'évaluation de l'efficacité et de la pharmacocinétique, y compris la variation absolue du VEMS (1er critère d'évaluation secondaire) et du taux de chlorure sudoral (2e critère d'évaluation secondaire, voir «Pharmacodynamique») par rapport à l'inclusion à la semaine 24 et le nombre d'exacerbations pulmonaires de l'inclusion à la semaine 24 comprise. En raison de la réalisation de l'étude 445-106 partie B pendant la pandémie de COVID 19, toutes les mesures n'ont pas pu être effectuées comme prévu initialement. Les mesures des critères d'évaluation secondaires ont été affectées à divers degrés par des mesures non effectuées. Le tableau 11 présente les principaux résultats d'efficacité secondaires dans l'analyse globale sur 24 semaines.
• +Les valeurs mesurées pour le VEMS ont été relevées les jours de mesure prévus chez le nombre de patients suivant: Inclusion n=62, jour 15 n=51, semaine 4 n=52, semaine 8 n=51, semaine 12 n=43, semaine 16 n=29, semaine 24 n=15.
• +Les valeurs mesurées pour le taux de chlorure sudoral ont été relevées aux jours de mesure prévus chez le nombre de patients suivant: inclusion n=62, jour 15 n=56, semaine 4 n=56, semaine 12 n=50, semaine 24 n=28.
• +Tableau 11: Analyses des critères secondaires d'évaluation de l'efficacité, population complète d'analyse sur 24 semaines (étude 445-106, partie B)
• +Analyse Variation intragroupe (IC à 95 %) pour Trikafta N=66
• +Variation absolue du VEMS de l'inclusion jusqu'à la semaine 24 (%) 10,2 (7,9; 12,6)
• +Variation absolue du taux de chlorure sudoral de l'inclusion jusqu'à la semaine 24 (mmol/l) -60,9 (-63,7; -58,2)
• +Nombre d'exacerbations pulmonaires jusqu'à la semaine 24‡ 4 (0,12) ††
• +IC: intervalle de confiance: VEMS: volume expiratoire maximum par seconde en pourcentage de la valeur théorique. ‡ Une exacerbation pulmonaire était définie comme une modification de l'antibiothérapie (intraveineuse, inhalée ou orale) en raison de la présence d'au moins 4 des 12 signes/symptômes sino-pulmonaires prédéfinis. †† Nombre d'événements et taux annuel d'événements estimé déterminé sur la base de 48 semaines par an.
• +
• +Étude 445-111
• +Le profil pharmacocinétique, la sécurité et l'efficacité de Trikafta chez les patients atteints de mucoviscidose âgés de 2 à moins de 6 ans sont étayés par des données d'études de Trikafta menées chez des patients âgés de 12 ans et plus (études 445-102, 445-103 et 445-104), avec des données supplémentaires issues d'une étude de phase III en ouvert de 24 semaines menée chez 75 patients âgés de 2 à moins de 6 ans (étude 445-111).
• +Dans l'étude 445-111, la sécurité et la tolérance (critère d'évaluation principal) ont été évaluées jusqu'à la semaine 24. Les objectifs secondaires comprenaient une évaluation de la pharmacocinétique et des critères d'efficacité incluant la variation absolue du taux de chlorure sudoral (voir «Pharmacodynamique») et de l'ICP2,5 jusqu'à la semaine 24 par rapport aux valeurs initiales. Voir le tableau 12 pour une synthèse des résultats de critères secondaires d'évaluation de l'efficacité.
• +Tableau 12: Analyses des critères secondaires d'évaluation de l'efficacité, population complète d'analyse (étude 445-111)
• +Analyse Statistique Trikafta Variation intragroupe (IC à 95 %)
• +Variation absolue du taux de chlorure sudoral jusqu'à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale (mmol/l) N* Moyenne des MC (IC à 95 %) 75 -57,9 (-61,3; -54,6)
• +Variation absolue de l'ICP2,5 jusqu'à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale N Moyenne des MC (IC à 95 %) 63‡ -0,83 (-1,01; -0,66)
• +Nombre d'exacerbations pulmonaires jusqu'à la semaine 24** N Nombre d'événements (taux annuel d'événements estimé) 75 12 (0;32) ††
• +IC: intervalle de confiance; ICP: index de clairance pulmonaire. * N est le nombre de patients dans la population complète d'analyse correspondante. ‡ ICP évalué uniquement chez les patients âgés de 3 ans et plus lors de la sélection. ** Des définitions spécifiques à l'âge d'une exacerbation pulmonaire sont utilisées pour les patients âgés de 2 à 5 ans et de 6 ans et plus. †† Nombre d'événements et taux annuel d'événements estimé déterminé sur la base de 48 semaines par an.
• +
• +Pharmacocinétique
• +Les paramètres pharmacocinétiques de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor sont similaires chez les adultes volontaires sains et les patients atteints de mucoviscidose. Les paramètres pharmacocinétiques de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor chez les patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus sont présentés dans le tableau 13.
• +Tableau 13: Paramètres pharmacocinétiques des composants de Trikafta
• -Allgemeine Angaben
• -AUC (SD), μg∙h/mla 162 (47,5)b 89,3 (23,2)b 11,7 (4,01)c
• -Cmax, (SD), μg/mla 9,2 (2,1) 7,7 (1,7) 1,2 (0,3)
• -Zeit bis zum Steady State, Tage Innerhalb von 7 Tagen Innerhalb von 8 Tagen Innerhalb von 3-5 Tagen
• -Akkumulationsverhältnis 2,2 2,07 2,4
• +Informations générales
• +ASC (ET), µg∙h/mla 162 (47,5)b 89,3 (23,2)b 11,7 (4,01)c
• +Cmax, (ET), µg/mla 9,2 (2,1) 7,7 (1,7) 1,2 (0,3)
• +Temps jusqu'à l'état d'équilibre, jours ≤7 jours ≤8 jours ≤3 à 5 jours
• +Rapport d'accumulation 2,2 2,07 2,4
• -Absolute Bioverfügbarkeit 80 % Nicht bestimmt Nicht bestimmt
• -Mediane Tmax (Bereich), Stunden 6 (4 bis 12) 3 (2 bis 4) 4 (3 bis 6)
• -Einfluss von Nahrung AUC erhöht sich auf das 1,9- bis 2,5-Fache (mässig fetthaltige Mahlzeit) Keine klinisch signifikante Wirkung Exposition erhöht sich auf das 2,5- bis 4-Fache
• +Biodisponibilité absolue 80 % Non déterminée Non déterminée
• +Tmax médian (valeurs extrêmes), heures 6 (4 à 12) 3 (2 à 4) 4 (3 à 6)
• +Effet des aliments Augmentation de 1,9 à 2,5 fois de l'ASC (repas à teneur modérée en graisses) Pas d'effet cliniquement significatif Augmentation de 2,5 à 4 fois de l'exposition
• -Mittleres (SD) scheinbares Verteilungsvolumen, ld 53,7 (17,7) 82,0 (22,3) 293 (89,8)
• -Proteinbindunge > 99 % ungefähr 99 % ungefähr 99 %
• -Elimination
• -Mittlere (SD) effektive Halbwertszeit, Stundenf 27,4 (9,31) 25,1 (4,93) 15,0 (3,92)
• -Mittlere (SD) scheinbare Clearance, l/Stunden 1,18 (0,29) 0,79 (0,10) 10,2 (3,13)
• -Metabolismus
• -Primärer Stoffwechselweg CYP3A4/5 CYP3A4/5 CYP3A4/5
• -Aktive Metabolite M23-ELX M1-TEZ M1-IVA
• -Wirkstärke der Metabolite im Vergleich zur Muttersubstanz Vergleichbar Vergleichbar Etwa 1/6 der Muttersubstanz
• -Ausscheidungg
• -Primärer Ausscheidungsweg ·Fäzes: 87,3 % (vorwiegend als Metabolite) ·Urin: 0,23 % ·Fäzes: 72 % (unverändert oder als M2-TEZ) ·Urin: 14 % (0,79 % unverändert) ·Fäzes: 87,8 % ·Urin: 6,6 %
• -aAusgehend von Elexacaftor 200 mg und Tezacaftor 100 mg einmal täglich/Ivacaftor 150 mg alle 12 Stunden im Steady State bei Patienten mit CF ab 12 Jahren. b AUC0-24h. c AUC0-12h. d Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor gehen nicht vorrangig in rote Blutkörperchen des Menschen über. e Elexacaftor und Tezacaftor binden sich vorwiegend an Albumin. Ivacaftor bindet sich vorwiegend an Albumin, alpha 1-saures Glycoprotein und an humanes Gamma-Globulin. f Die mittleren (SD) terminalen Halbwertszeiten von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor betragen etwa 24,7 (4,87) Stunden, 60,3 (15,7) Stunden bzw. 13,1 (2,98) Stunden. g Nach radioaktiven Dosen.
• +Volume apparent de distribution moyen (ET), litresd 53,7 (17,7) 82,0 (22,3) 293 (89,8)
• +Fixation aux protéinese > 99 % environ 99 % environ 99 %
• +Élimination
• +Demivie effective moyenne (ET), heuresf 27,4 (9,31) 25,1 (4,93) 15,0 (3,92)
• +Clairance apparente moyenne (ET), l/heure 1,18 (0,29) 0,79 (0,10) 10,2 (3,13)
• +Métabolisme
• +Voie principale CYP3A4/5 CYP3A4/5 CYP3A4/5
• +Métabolites actifs M23-ELX M1-TEZ M1-IVA
• +Activité du métabolite par rapport à la substance mère Similaire Similaire Environ 1/6e de celle de la substance mère
• +Excrétiong
• +Voie principale ·Fèces: 87,3 % (principalement sous forme de métabolites) ·Urines: 0,23 % ·Fèces: 72 % (sous forme inchangée ou sous forme de M2-TEZ) ·Urines: 14 % (0,79 % sous forme inchangée) ·Fèces: 87,8 % ·Urines: 6,6 %
• +aAprès administration d'elexacaftor 200 mg et de tezacaftor 100 mg une fois par jour/ivacaftor 150 mg toutes les 12 heures à l'état d'équilibre chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus. b ASC0-24h. c ASC0-12h. d Ni l'elexacaftor, ni le tezacaftor ni l'ivacaftor ne se fixent de façon préférentielle dans les hématies humaines. e L'elexacaftor et le tezacaftor se fixent principalement à l'albumine. L'ivacaftor se fixe principalement à l'albumine, à l'alpha-1 glycoprotéine acide et à la gammaglobuline humaine. f Les demivies terminales moyennes (ET) de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor sont respectivement d'environ 24,7 (4,87) heures, 60,3 (15,7) heures et 13,1 (2,98) heures. g Après administration de doses radiomarquées.
• -Siehe Tabelle 13 «Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta».
• +Voir le tableau 13, «Paramètres pharmacocinétiques des composants de Trikafta».
• -Siehe Tabelle 13 «Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta».
• -Metabolismus
• -Siehe Tabelle 13 «Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta».
• -Elimination
• -Siehe Tabelle 13 «Pharmakokinetische Parameter der Komponenten von Trikafta».
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Elexacaftor allein oder in Kombination mit Tezacaftor und Ivacaftor wurde nicht bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse C, Score 10-15) untersucht. Nach mehreren Dosen von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor über 10 Tage zeigten Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B, Score 7 bis 9) eine um 25 % höhere AUC und eine um 12 % höhere Cmax für Elexacaftor, eine um 73 % höhere AUC und eine um 70 % höhere Cmax für M23-Elexacaftor, eine um 36 % höhere AUC und eine um 24 % höhere Cmax für die Kombination Elexacaftor und M23-Elexacaftor, eine um 20 % höhere AUC, aber eine vergleichbare Cmax für Tezacaftor sowie eine um 50 % höhere AUC und eine um 10 % höhere Cmax für Ivacaftor im Vergleich zu gesunden Probanden mit vergleichbaren demographischen Merkmalen (siehe »Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Tezacaftor und Ivacaftor
• -Nach wiederholter Gabe von Tezacaftor und Ivacaftor über 10 Tage zeigten Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion eine Zunahme der AUC von Tezacaftor um ca. 36 % und eine Zunahme der Cmax von Tezacaftor um 10 % sowie eine Zunahme der AUC von Ivacaftor auf das 1,5-Fache, aber eine vergleichbare Cmax von Ivacaftor, im Vergleich zu gesunden Probanden mit merkmalsgleichen demographischen Daten.
• +Voir le tableau 13, «Paramètres pharmacocinétiques des composants de Trikafta».
• +Métabolisme
• +Voir le tableau 13, «Paramètres pharmacocinétiques des composants de Trikafta».
• +Élimination
• +Voir le tableau 13, «Paramètres pharmacocinétiques des composants de Trikafta».
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +L'elexacaftor seul ou en association avec le tezacaftor et l'ivacaftor n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh de classe C, score de 10 à 15). Après administration répétée d'elexacaftor, de tezacaftor et d'ivacaftor pendant 10 jours, l'ASC de l'elexacaftor était augmentée de 25 % et la Cmax de 12 %, l'ASC du M23elexacaftor était augmentée de 73 % et la Cmax de 70 %, l'ASC de l'elexacaftor et du M23elexacaftor combinés était augmentée de 36 % et la Cmax de 24 %, l'ASC du tezacaftor était augmentée de 20 % mais la Cmax était comparable et l'ASC de l'ivacaftor était augmentée de 50 % et la Cmax de 10 % chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh de classe B, score de 7 à 9) comparativement aux volontaires sains appariés pour les données démographiques (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Tezacaftor et ivacaftor
• +Après administration répétée de tezacaftor et d'ivacaftor pendant 10 jours, l'ASC du tezacaftor était augmentée d'environ 36 % et la Cmax de 10 % et l'ASC de l'ivacaftor était augmentée de 1,5 fois mais la Cmax était comparable chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée comparativement aux volontaires sains appariés pour les données démographiques.
• -In einer Studie mit Ivacaftor allein zeigten Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion eine vergleichbare Cmax von Ivacaftor, aber eine um das etwa 2,0-Fache höhere AUC0-∞ von Ivacaftor im Vergleich zu gesunden Probanden mit merkmalsgleichen demographischen Daten.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Elexacaftor allein oder in Kombination mit Tezacaftor und Ivacaftor wurde bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR weniger als 30 ml/min/1,73 m2) oder bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz nicht untersucht.
• -In humanpharmakokinetischen Studien mit Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor wurde eine minimale Elimination von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor mit dem Urin festgestellt (lediglich 0,23 %, 13,7 % [davon 0,79 % als unveränderte Muttersubstanz] resp. 6,6 % der Gesamtradioaktivität).
• -Auf der Grundlage einer populationspharmakokinetischen (PK) Analyse wurde festgestellt, dass die Bioverfügbarkeit von Elexacaftor bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (N=75; eGFR 60 bis weniger als 90 ml/min/1,73 m2) mit der von Patienten mit normaler Nierenfunktion (N=341; eGFR 90 ml/min/1,73 m2 oder mehr) vergleichbar war.
• -In einer populationspharmakokinetischen Analyse zeigten Daten von 817 Patienten, die in klinischen Studien der Phase 2 oder 3 mit Tezacaftor allein oder in Kombination mit Ivacaftor behandelt wurden, dass eine leicht eingeschränkte Nierenfunktion (N=172; eGFR 60 bis weniger als 90 ml/min/1,73 m2) und eine mässig eingeschränkte Nierenfunktion (N=8; eGFR 30 bis weniger als 60 ml/min/1,73 m2) keinen bedeutsamen Einfluss auf die Clearance von Tezacaftor haben (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Geschlecht
• -Auf der Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde festgestellt, dass die Bioverfügbarkeit von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor bei Männern und Frauen vergleichbar ist.
• -Pädiatrische Patienten im Alter von 2 Jahren bis unter 18 Jahren
• -Die Bioverfügbarkeit von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor, und die Bioverfügbarkeit der Metaboliten M1-Tezacaftor und M23-Elexacaftor, die in den Phase-3-Studien mithilfe populationspharmakokinetischer Analysen festgestellt wurde, ist in Tabelle 14 nach Altersgruppen und angewendeter Dosis aufgeführt. Die Bioverfügbarkeit von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor bei Patienten im Alter von 6 bis unter 18 Jahren liegt in dem bei Patienten ab 18 Jahren beobachteten Bereich.
• -Tabelle 14. Mittlere (SD) AUC0-24h,ss von Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor nach Altersgruppe
• -Alters-/ Gewichtsgruppe Dosis Elexacaftor AUC0-24h,ss (μg∙h/ml) M23-Elexacaftor AUC0-24h,ss (μg∙h/ml) Tezacaftor AUC0-24h,ss (μg∙h/ml) M1-Tezacaftor AUC0-24h,ss (μg∙h/ml) Ivacaftor AUC0-12h,ss (μg∙h/ml)
• -Patienten im Alter von 2 bis < 6 Jahren, < 14 kg (N=16) Elexacaftor 80 mg tgl./ Tezacaftor 40 mg tgl./Ivacaftor 60 mg morgens und Ivacaftor 59,5 mg abends 128 (24,8) 56,5 (29,4) 87,3 (17,3) 194 (24,8) 11,9 (3,86)
• -Patienten im Alter von 2 bis < 6 Jahren, ≥14 kg (N=59) Elexacaftor 100 mg tgl./ Tezacaftor 50 mg tgl./Ivacaftor 75 mg alle 12 Std. 138 (47,0) 59,0 (32,7) 90,2 (27,9) 197 (43,2) 13,0 (6,11)
• -Patienten im Alter von 6 Jahren bis <12 Jahren, <30 kg (N=36) Elexacaftor 100 mg 1 x tgl./ Tezacaftor 50 mg 1 x tgl./Ivacaftor 75 mg alle 12 Std. 116 (39,4) 45,4 (25,2) 67,0 (22,3) 153 (36,5) 9,78 (4,50)
• -Patienten im Alter von 6 Jahren bis <12 Jahren, ≥30 kg (N=30) Elexacaftor 200 mg 1 x tgl./ Tezacaftor 100 mg 1 x tgl./ Ivacaftor 150 mg alle 12 Std. 195 (59,4) 104 (52) 103 (23,7) 220 (37,5) 17,5 (4,97)
• -Jugendliche Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren (N=72) Elexacaftor 200 mg 1 x tgl./ Tezacaftor 100 mg 1 x tgl./ Ivacaftor 150 mg alle 12 Std. 147 (36,8) 58,5 (25,6) 88,8 (21,8) 148 (333) 10,6 (3,35)
• -Erwachsene Patienten im Alter von ≥18 Jahren (N=179) Elexacaftor 200 mg 1 x tgl./ Tezacaftor 100 mg 1 x tgl./ Ivacaftor 150 mg alle 12 Std. 168 (49,9) 64,6 (28,9) 89,5 (23,7) 128 (33,7) 12,1 (4,17)
• -SD: Standardabweichung; AUCss: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve im Steady State.
• -
• -Präklinische Daten
• -Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor
• -Studien zur Toxizität nach mehrmaliger Gabe der Wirkstoffkombination bei Ratten und Hunden, in denen Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor in Kombination angewendet wurden, um das Potenzial für eine additive und/oder synergistische Toxizität zu bewerten, ergaben keine unerwarteten Toxizitäten oder Interaktionen. Mit Trikafta wurden keine Studien zur Sicherheitspharmakologie, Gentoxizität, Kanzerogenität und Reproduktionstoxizität durchgeführt. Hingegen sind Studien mit den Einzelsubstanzen vorhanden.
• +Dans une étude menée avec l'ivacaftor seul, la Cmax de l'ivacaftor était comparable mais l'ASC0-∞ était augmentée d'un facteur 2 environ chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée comparativement aux volontaires sains appariés pour les données démographiques.
• +Troubles de la fonction rénale
• +L'elexacaftor seul ou en association avec le tezacaftor et l'ivacaftor n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m2) ou une insuffisance rénale en phase terminale.
• +Dans les études pharmacocinétiques chez l'homme menées avec l'elexacaftor, le tezacaftor et l'ivacaftor, l'élimination urinaire de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor était minime (seulement 0,23 %, 13,7 % [0,79 % sous forme inchangée] et 6,6 % de la radioactivité totale respectivement).
• +Selon une analyse pharmacocinétique de population, l'exposition de l'elexacaftor était comparable chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (N = 75, DFGe de 60 à < 90 ml/min/1,73 m2) et chez les sujets ayant une fonction rénale normale (N = 341, DFGe ≥90 ml/min/1,73 m2).
• +Une analyse pharmacocinétique de population portant sur 817 patients recevant le tezacaftor seul ou en association avec l'ivacaftor dans les études de phase II ou de phase III a montré que l'insuffisance rénale légère (N = 172, DFGe de 60 à < 90 ml/min/1,73 m2) et l'insuffisance rénale modérée (N = 8, DFGe de 30 à < 60 ml/min/1,73 m2) ne modifiaient pas significativement la clairance du tezacaftor (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Sexe
• +Selon l'analyse pharmacocinétique de population, les expositions systémiques de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor sont similaires chez les hommes et les femmes.
• +Enfants et adolescents âgés de 2 à moins de 18 ans
• +Les expositions systémiques de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor et celles des métabolites M1-tezacaftor et M23-elexacaftor, déterminées à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population dans les études de phase III, sont présentées par tranche d'âge et par dose administrée dans le tableau 14. Les expositions systémiques de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor chez les patients âgés de 6 à moins de 18 ans se situent dans la fourchette observée chez les patients âgés de 18 ans et plus.
• +Tableau 14. ASC0-24h,ss moyenne (ET) de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor par tranche d'âge
• +Tranche d'âge/ poids Dose Elexacaftor ASC0-24h,ss ( µg∙h/ml) M23elexacaftor ASC0-24h,ss (μg∙h/ml) Tezacaftor ASC0-24h,ss (µg∙h/ml) M1tezacaftor ASC0-24h,ss (μg∙h/ml) Ivacaftor ASC0-12h,ss (µg∙h/ml)
• +Patients âgés de 2 à < 6 ans, < 14 kg (N = 16) Elexacaftor 80 mg une fois par jour/ tezacaftor 40 mg une fois par jour/ivacaftor 60 mg le matin et ivacaftor 59,5 mg le soir 128 (24,8) 56,5 (29,4) 87,3 (17,3) 194 (24,8) 11,9 (3,86)
• +Patients âgés de 2 à < 6 ans, ≥14 kg (N = 59) Elexacaftor 100 mg une fois par jour/ tezacaftor 50 mg une fois par jour/ivacaftor 75 mg toutes les 12h 138 (47,0) 59,0 (32,7) 90.2 (27,9) 197 (43,2) 13,0 (6,11)
• +Patients âgés de 6 à < 12 ans < 30 kg (N = 36) Elexacaftor 100 mg une fois par jour/ tezacaftor 50 mg une fois par jour/ ivacaftor 75 mg toutes les 12 heures 116 (39,4) 45,4 (25,2) 67,0 (22,3) 153 (36,5) 9,78 (4,50)
• +Patients âgés de 6 à < 12 ans ≥30 kg (N = 30) Elexacaftor 200 mg une fois par jour/ tezacaftor 100 mg une fois par jour/ ivacaftor 150 mg toutes les 12 heures 195 (59,4) 104 (52) 103 (23,7) 220 (37,5) 17,5 (4,97)
• +Adolescents âgés de 12 à < 18 ans (N = 72) Elexacaftor 200 mg une fois par jour/ tezacaftor 100 mg une fois par jour/ ivacaftor 150 mg toutes les 12 heures 147 (36,8) 58,5 (25,6) 88,8 (21,8) 148 (333) 10,6 (3,35)
• +Adultes âgés de ≥18 ans (N = 179) Elexacaftor 200 mg une fois par jour/ tezacaftor 100 mg une fois par jour/ ivacaftor 150 mg toutes les 12 heures 168 (49,9) 64,6 (28,9) 89,5 (23,7) 128 (33,7) 12,1 (4,17)
• +ET: écarttype; ASCss: aire sous la courbe de la concentration par rapport au temps à l'état d'équilibre.
• +
• +Données précliniques
• +Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor
• +Les études de toxicité en administration répétée réalisées chez le rat et le chien au cours desquelles l'elexacaftor, le tezacaftor et l'ivacaftor ont été administrés en association pour évaluer le potentiel de toxicité additive et/ou synergique n'ont pas montré de toxicités ni d'interactions inattendues.
• +Il n'a pas été réalisé d'études portant sur la pharmacologie de sécurité, la génotoxicité, la carcinogénicité ou la toxicité sur la reproduction avec Trikafta. Cependant, il existe des études menées avec chaque principe actif individuellement.
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Gentoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Toxizität nach wiederholter Verabreichung
• -In der 6-monatigen Toxizitätsstudie an Ratten waren die primären Zielorgane der Drüsenmagen (Erosion), Hoden und Nebenhoden (Degeneration/Atrophie der Samenkanälchen, Oligospermie/Aspermie) sowie Knochenmark (verminderte hämatopoietische Zellularität). Diese Effekte wurden hauptsächlich unter nicht verträglichen Dosen von ≥40 mg/kg/Tag bei männlichen Tieren bzw. 30 mg/kg/Tag bei weiblichen Tieren beobachtet. Die Plasmaexposition (AUC) der Tiere beim NOAEL (15 mg/kg/Tag) war ca. das 3-Fache (Männchen) bzw. 11-Fache (Weibchen) der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis [maximum recommended human dose, MRHD]. In der 9-monatigen Studie zur Toxizität an Hunden lag bei Rüden, denen Elexacaftor in einer Dosis von 14 mg/kg/Tag gegeben wurde (das 15-Fache der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Elexacaftor und seinem Metaboliten), eine minimale oder leichte, nicht als schädlich eingestufte, bilaterale Degeneration/Atrophie der Samenkanälchen im Hoden vor, die während der begrenzten Erholungsphase nicht abklang. Sie blieb jedoch ohne weitere Folgeerscheinungen. Die Relevanz dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Reproduktionstoxizität
• -Elexacaftor war mit einer geringeren männlichen und weiblichen Fertilität, einer geringeren Paarung bei den männlichen Tieren und geringeren weiblichen Konzeptionsindizes bei einer Dosis von 75 mg/kg/Tag (dem 6-Fachen der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Elexacaftor und seinem Metaboliten) bei den männlichen Tieren und bei einer Dosis von 35 mg/kg/Tag (dem 7-Fachen der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Elexacaftor und seinem Metaboliten) bei den weiblichen Tieren verbunden.
• -Elexacaftor war bei Ratten bei einer Dosis von 40 mg/kg/Tag und bei Kaninchen bei einer Dosis von 125 mg/kg/Tag (dem etwa 9- resp. 4-Fachen der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Elexacaftor und seinem Metaboliten [bei der Ratte] und der AUC von Elexacaftor [beim Kaninchen]) nicht teratogen. Bei Rattenfeten trat nach Behandlung der Muttertiere mit ≥25 mg/kg/Tag (das ungefähr 4-Fache der MRHD basierend auf AUC) ein geringeres mittleres Körpergewicht auf. In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei der Ratte mit Dosen bis 10 mg/kg/Tag (etwa das 1-Fache der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Elexacaftor und seinem Metaboliten) wurden keine unerwünschten Wirkungen festgestellt. Bei trächtigen Ratten wurde ein Ãœbertritt von Elexacaftor in die Plazenta beobachtet.
• -Juvenile Toxizität
• -Bei juvenilen Ratten, die ab dem 7. bis zum 70. Tag nach der Geburt mit Dosen behandelt wurden, die zu einer Plasmaexposition von ca. dem 3-Fachen (Männchen) bzw. 5-Fachen (Weibchen) der AUC in pädiatrischen Patienten (ab 12 Jahren) führten, wurden keine unerwünschten Wirkungen festgestellt.
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la génotoxicité, et le potentiel cancérogène n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +Dans l'étude de toxicité de 6 mois chez le rat, les principaux organes cibles étaient l'estomac glandulaire (érosion), les testicules et l'épididyme (dégénérescence/atrophie des tubes séminifères, oligospermie/aspermie) et la moelle osseuse (diminution de la cellularité du tissu hématopoïétique). Ces effets ont été observés principalement aux doses non tolérées ≥40 mg/kg/jour chez les mâles et ≥30 mg/kg/jour chez les femelles. L'exposition plasmatique (ASC) chez les animaux à la dose sans effet nocif observé (DSENO) (15 mg/kg/jour) représentait environ 3 fois (mâles) et 11 fois (femelles) l'exposition à la dose maximale recommandée chez l'homme (DMRH). Dans l'étude de toxicité de 9 mois chez le chien, il a été observé chez les animaux ayant reçu l'elexacaftor à la dose de 14 mg/kg/jour (15 fois la DMRH d'après le total des ASC de l'elexacaftor et de son métabolite) une dégénérescence/atrophie bilatérale minime ou légère des tubes séminifères qui ne s'est pas résolue pendant la période de récupération, sans séquelles ultérieures toutefois. La signification éventuelle de ces observations pour l'homme n'est pas connue.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Chez les mâles à la dose de 75 mg/kg/jour (6 fois la DMRH d'après le total des ASC de l'elexacaftor et de ses métabolites) et chez les femelles à la dose de 35 mg/kg/jour (7 fois la DMRH d'après le total des ASC de l'elexacaftor et de ses métabolites), l'elexacaftor a entraîné une diminution de la fertilité mâle et femelle, de l'accouplement chez les mâles et des indices de fertilité chez les femelles.
• +L'elexacaftor n'a pas été tératogène à la dose de 40 mg/kg/jour chez le rat et de 125 mg/kg/jour chez le lapin (environ 9 fois et 4 fois respectivement la DMRH d'après le total des ASC de l'elexacaftor et de ses métabolites [chez le rat] et d'après l'ASC de l'elexacaftor [chez le lapin]). Chez le rat, une diminution du poids fÅ“tal moyen a été observée après l'administration de doses ≥25 mg/kg/jour chez les mères (environ 4 fois la DMRH d'après l'ASC). Dans l'étude du développement prénatal et postnatal chez le rat, il n'a pas été observé d'effets indésirables aux doses allant jusqu'à 10 mg/kg/jour (environ 1 fois la DMRH d'après le total des ASC de l'elexacaftor et de ses métabolites). Un passage transplacentaire de l'elexacaftor a été observé chez des rates gestantes.
• +Toxicité chez les animaux juvéniles
• +Il n'a pas été observé d'effets indésirables chez de jeunes rats ayant reçu du jour 7 au jour 70 de la période postnatale des doses entraînant une exposition plasmatique représentant environ 3 fois (mâles) et 5 fois (femelles) l'ASC chez les enfants et adolescents (âgés de 12 ans et plus).
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Gentoxizität, zum kanzerogenen Potential und zur Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Juvenile Toxizität
• -Studien bei Ratten, die vom 7. bis zum 35. Tag nach der Geburt (postnatal day, PND 7-35) exponiert wurden, zeigten auch bei niedrigen Dosen Mortalität bzw. moribunde Zustände. Die Befunde waren dosisabhängig und im Allgemeinen schwerwiegender, wenn die Gabe von Tezacaftor zu einem früheren Zeitpunkt nach der Geburt begonnen wurde. Bei der Exposition bei Ratten ab PND 21-49 zeigte sich auch bei der höchsten Dosis, die etwa dem Zweifachen der für den Menschen vorgesehenen Dosis entsprach, keine Toxizität. Tezacaftor und sein Metabolit M1-TEZ sind Substrate für P-Glykoprotein. Eine geringere P-Glykoprotein-Aktivität im Gehirn bei jüngeren Ratten führte zu höheren Spiegeln von Tezacaftor und M1-TEZ im Gehirn. Diese Ergebnisse sind für die Anwendung in der pädiatrischen Population im Alter ab 2 Jahren wahrscheinlich nicht relevant, weil ihre P-Glykoprotein-Aktivität der bei Erwachsenen beobachteten entspricht.
• -Reproduktionstoxizität
• -Tezacaftor verursachte keine Toxizität im Fortpflanzungssystem von männlichen und weiblichen Ratten bei Anwendung von 100 mg/kg/Tag, der höchsten untersuchten Dosis (etwa das 3-Fache der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Tezacaftor und M1-TEZ).
• -Tezacaftor hatte keine Auswirkungen auf die Fertilitäts- und Reproduktionsleistungsindizes von männlichen und weiblichen Ratten in Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag (etwa dem 3-Fachen der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Tezacaftor und M1-TEZ).
• -Tezacaftor erwies sich bei trächtigen Ratten und Kaninchen in Dosen von etwa dem 3-Fachen bzw. 0,2-Fachen der Tezacaftor-Exposition beim Menschen nach Gabe einer therapeutischen Dosis nicht als teratogen.
• -In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie verursachte Tezacaftor keine Entwicklungsstörungen bei den Nachkommen trächtiger Ratten, die orale Dosen von 25 mg/kg/Tag (etwa das 1-Fache der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs für Tezacaftor und M1-TEZ) erhalten hatten. Nach Dosen, die für die Muttertiere toxisch waren (≥50 mg/kg/Tag), führte Tezacaftor zu niedrigeren fetalen Geburtsgewichten, einem niedrigeren Fertilitätsindex und Wirkungen auf die Östrus-Zyklizität (längere Zyklusdauer und Abnahme der Zykluszahl). Nach der höchsten Dosis (100 mg/kg/Tag) traten durch Tezacaftor bedingte Wirkungen bei den Nachkommen auf, wie z.B. schlechtes Ãœberleben der Jungtiere bis zur Entwöhnung, Auswirkungen auf die Entwicklung vor der Entwöhnung und Verzögerungen bei Geschlechtsreife. Bei trächtigen Ratten wurde der Ãœbertritt von Tezacaftor in die Plazenta beobachtet.
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en cas d'administration répétée, la génotoxicité et la carcinogénicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• +Toxicité chez les animaux juvéniles
• +Les études effectuées chez des rats exposés pendant les jours 7 à 35 de la période postnatale ont montré une morbi-mortalité, même à doses faibles. Les effets étaient liés à la dose et généralement plus sévères lorsque l'administration de tezacaftor commençait en début de période postnatale. L'exposition chez le rat du jour 21 au jour 49 de la période postnatale n'a pas entraîné d'effet toxique à la dose la plus élevée, qui représentait environ deux fois l'exposition attendue chez l'homme. Le tezacaftor et son métabolite, M1-TEZ, sont des substrats de la glycoprotéine P. Chez les jeunes rats, l'activité plus faible de la glycoprotéine P dans le cerveau a résulté en des concentrations cérébrales plus élevées du tezacaftor et du M1-TEZ. Ces observations ne sont probablement pas pertinentes pour la population pédiatrique âgée de 2 ans et plus relevant de l'indication, chez laquelle les niveaux d'activité de la glycoprotéine P sont équivalents à ceux observés chez les adultes.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Chez le rat mâle et femelle, le tezacaftor n'a pas entraîné de toxicité sur la reproduction à la dose de 100 mg/kg/jour, la dose la plus élevée évaluée (environ 3 fois la DMRH d'après le total des ASC du tezacaftor et de M1-TEZ).
• +Le tezacaftor n'a pas eu d'effet sur la fertilité et les indices des performances de reproduction chez les rats mâles et femelles aux doses allant jusqu'à 100 mg/kg/jour (environ 3 fois la DMRH d'après le total des ASC du tezacaftor et de M1-TEZ).
• +Chez des rates et lapines gestantes, le tezacaftor n'a pas été tératogène aux doses représentant environ 3 fois et 0,2 fois respectivement l'exposition du tezacaftor chez l'homme à la dose thérapeutique.
• +Dans une étude du développement prénatal et postnatal, le tezacaftor n'a pas entraîné d'anomalies du développement dans les portées de rates gestantes traitées par voie orale à la dose de 25 mg/kg/jour (environ 1 fois la DMRH d'après le total des ASC du tezacaftor et de M1-TEZ). Aux doses maternotoxiques (≥50 mg/kg/jour), le tezacaftor a entraîné une diminution du poids fÅ“tal, de l'indice de fertilité et a eu des effets sur les cycles Å“straux (augmentation de la durée du cycle et diminution du nombre de cycles). À la dose la plus élevée (100 mg/kg/jour), les effets liés au tezacaftor dans les portées étaient une faible survie des petits jusqu'au sevrage, des effets sur le développement avant le sevrage et des retards de maturation sexuelle. Un passage transplacentaire du tezacaftor a été observé chez des rates gestantes.
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Gentoxizität, zum kanzerogenen Potential und zur Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Reproduktionstoxizität
• -Ivacaftor beeinträchtigte die Fertilitäts- und Reproduktionsleistungsindizes von männlichen und weiblichen Ratten in Dosen von 200 mg/kg/Tag (dem etwa 7- bzw. 5-Fachen der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten). Bei den weiblichen Tieren war Ivacaftor mit einer Abnahme des Gesamtfertilitätsindex, der Zahl der Trächtigkeiten, der Zahl der Corpora lutea und der Implantationsstellen sowie Änderungen des Östruszyklus assoziiert. Ivacaftor erhöhte auch die Zahl der weiblichen Tiere, bei denen alle Embryos nicht lebensfähig waren, und reduzierte die Zahl der lebensfähigen Embryonen. Bei männlichen Tieren wurde eine leichte Abnahme der Samenblasengewichte beobachtet. Diese Beeinträchtigungen der Fertilität und Reproduktionsleistung bei Ratten unter einer Dosis von 200 mg/kg/Tag wurden einer schwerwiegenden Toxizität zugeschrieben. Nach Dosen von ≤100 mg/kg/Tag (etwa dem 5- bzw. 3-Fachen der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten) wurden keine Wirkungen auf die Fertilitäts- und Reproduktionsleistungsindizes der männlichen oder weiblichen Tiere beobachtet.
• -Ivacaftor war bei Ratten nach 200 mg/kg/Tag und bei Kaninchen nach 100 mg/kg/Tag (dem etwa 6- bzw. 16-Fachen der MRHD basierend auf den aufsummierten AUCs von Ivacaftor und seinen Metaboliten) nicht teratogen. Bei Ratten wurden bei Dosen, die bei den Muttertieren mit einer erheblichen Toxizität verbunden waren, Effekte auf das fetale Körpergewicht sowie geringfügige Zunahmen von häufigen Variationen bei der Skelettentwicklung festgestellt.
• -In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei trächtigen Ratten führten Ivacaftor-Dosen über 100 mg/kg/Tag zu Ãœberlebens- und Laktationsindizes, die 92 % resp. 98 % der Kontrollwerte erreichten, und zu niedrigeren Körpergewichten bei den Nachkommen. Bei trächtigen Ratten und Kaninchen wurde ein Ãœbertritt von Ivacaftor in die Plazenta beobachtet.
• -Juvenile Toxizität
• -Bei juvenilen Ratten, die ab dem 7. bis zum 35. Tag nach der Geburt mit Ivacaftor-Dosen von 10 mg/kg/Tag und höher (dem 0,2-Fachen der MRHD basierend auf der systemischen Exposition von Ivacaftor und dessen Metaboliten) behandelt worden waren, wurden Kataraktbefunde festgestellt. Dieser Befund wurde bei Feten von Ratten, die vom 7. bis zum 17. Tag der Trächtigkeit mit Ivacaftor behandelt worden waren, bei Jungtieren von Ratten, die durch Milchaufnahme bis zum 20. Tag nach der Geburt einer gewissen Ivacaftor-Exposition unterlagen, bei 7 Wochen alten Ratten oder bei 3,5 bis 5 Monate alten Hundewelpen, die mit Ivacaftor behandelt wurden, nicht beobachtet. Die mögliche Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30°C lagern.
• -Ausser Sicht- und Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en cas d'administration répétée, la génotoxicité et la carcinogénicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Chez le rat mâle et femelle, l'ivacaftor a eu des effets sur la fertilité et sur les indices des performances de reproduction aux doses de 200 mg/kg/jour (environ 7 et 5 fois respectivement la DMRH d'après le total des ASC de l'ivacaftor et de ses métabolites). Chez les animaux femelles, l'ivacaftor a entraîné une diminution de l'indice global de fertilité, du nombre de gestations, du nombre de corps jaunes et de sites d'implantation, ainsi que des modifications du cycle Å“stral. L'ivacaftor a également entraîné une augmentation du nombre de femelles dont les embryons n'étaient pas viables et une diminution du nombre d'embryons viables. De faibles diminutions du poids des vésicules séminales ont été observées chez les mâles. Ces altérations de la fertilité et des performances de reproduction ont été imputées à une toxicité sévère chez les animaux recevant une dose de 200 mg/kg/jour. Il n'a pas été observé d'effets sur la fertilité mâle ou femelle et sur les indices des performances de reproduction après administration de doses ≤100 mg/kg/jour (environ 5 fois et 3 fois respectivement la DMRH d'après le total des ASC de l'ivacaftor et de ses métabolites).
• +L'ivacaftor n'a pas été tératogène chez le rat après administration de doses de 200 mg/kg/jour et chez le lapin après administration de doses de 100 mg/kg/jour (environ 6 fois et 16 fois respectivement la DMRH d'après le total des ASC de l'ivacaftor et de ses métabolites). Des effets sur le poids fÅ“tal et de faibles augmentations des anomalies fréquentes du développement osseux ont été observés chez le rat aux doses associées à une toxicité significative chez les mères.
• +Dans l'étude du développement prénatal et postnatal chez des rates gestantes à des doses d'ivacaftor > 100 mg/kg/jour, il a été observé des taux de survie et des indices de lactation représentant respectivement 92 % et 98 % des valeurs chez les animaux témoins, ainsi qu'une réduction du poids des petits. Un passage transplacentaire de l'ivacaftor a été observé chez des rates et des lapines gestantes.
• +Toxicité chez les animaux juvéniles
• +Des cataractes ont été observées chez les jeunes rats ayant reçu du jour 7 au jour 35 de la période postnatale des doses d'ivacaftor ≥10 mg/kg/jour (0,2 fois la DMRH d'après l'exposition systémique de l'ivacaftor et de ses métabolites). Ces anomalies n'ont pas été constatées chez les fÅ“tus de rates traitées du 7e au 17e jour de la gestation, ni chez les petits plus ou moins exposés à l'ivacaftor par l'intermédiaire du lait ingéré jusqu'au jour 20 de la période postnatale, ni chez des rats âgés de 7 semaines, ni chez des chiens âgés de 3,5 à 5 mois recevant l'ivacaftor. La signification éventuelle de ces observations pour l'homme n'est pas connue (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé audelà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver audessus de 30°C.
• +Conserver hors de vue et de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Trikafta-Filmtabletten
• -·Elexacaftor 50 mg/Tezacaftor 25 mg/Ivacaftor 37,5 mg-Tablette und Ivacaftor 75 mg-Tablette
• -·Packungsgrösse mit 84 Tabletten (4 Walletpackungen für jeweils eine Woche mit jeweils 14 Elexacaftor 50 mg/Tezacaftor 25 mg/Ivacaftor 37,5 mg-Filmtabletten und mit 7 Ivacaftor 75 mg-Filmtabletten). [A]
• -·Elexacaftor 100 mg/Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg-Tablette und Ivacaftor 150 mg-Tablette
• -·Packungsgrösse mit 84 Tabletten (4 Walletpackungen für jeweils eine Woche mit jeweils 14 Elexacaftor 100 mg/Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg-Filmtabletten und mit 7 Ivacaftor 150 mg-Filmtabletten). [A]
• -Granulat im Beutel
• -·Elexacaftor 80 mg/Tezacaftor 40 mg/Ivacaftor 60 mg Granulat im Beutel und Ivacaftor 59,5 mg Granulat im Beutel
• -·Packungsgrösse mit 56 Beuteln (4 Walletpackungen für jeweils eine Woche mit jeweils 7 Beuteln Elexacaftor 80 mg/Tezacaftor 40 mg/Ivacaftor 60 mg Granulat und 7 Beuteln Ivacaftor 59,5 mg Granulat) [A]
• -·Elexacaftor 100 mg/Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg Granulat im Beutel und Ivacaftor 75 mg Granulat im Beutel
• -·Packungsgrösse mit 56 Beuteln (4 Walletpackungen für jeweils eine Woche mit jeweils 7 Beuteln Elexacaftor 100 mg/Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg Granulat und 7 Beuteln Ivacaftor 75 mg Granulat) [A]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Trikafta comprimés pelliculés
• +Comprimé d'elexacaftor 50 mg/tezacaftor 25 mg/ivacaftor 37,5 mg et comprimé d'ivacaftor 75 mg
• +·Boîte de 84 comprimés (4 pochettes hebdomadaires contenant chacune 14 comprimés pelliculés d'elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor 50 mg/25 mg/37,5 mg et 7 comprimés pelliculés d'ivacaftor 75 mg). [A]
• +Comprimé d'elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg et comprimé d'ivacaftor 150 mg
• +·Boîte de 84 comprimés (4 pochettes hebdomadaires contenant chacune 14 comprimés pelliculés d'elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor 100 mg/50 mg/75 mg et 7 comprimés pelliculés d'ivacaftor 150 mg). [A]
• +Granulés en sachet
• +·Granulés en sachet d'elexacaftor 80 mg/tezacaftor 40 mg/ivacaftor 60 mg et granulés en sachet d'ivacaftor 59,5 mg
• +·Boîte de 56 sachets (4 pochettes hebdomadaires contenant chacune 7 sachets de granulés d'elexacaftor 80 mg/tezacaftor 40 mg/ivacaftor 60 mg et 7 sachets de granulés d'ivacaftor 59,5 mg) [A]
• +·Granulés en sachet d'elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg et granulés en sachet d'ivacaftor 75 mg
• +·Boîte de 56 sachets (4 pochettes hebdomadaires contenant chacune 7 sachets de granulés d'elexacaftor 100 mg/tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg et 7 sachets de granulés d'ivacaftor 75 mg) [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Juni 2024
• +Mise à jour de l’information
• +Juin 2024