• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Tofacitinib (als Tofacitinibcitrat).
• -Hilfsstoffe
• -Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat, Croscarmellose-Natrium (E468), Magnesiumstearat.
• -Ãœberzug: Hypromellose, Titandioxid (E171), Lactose-Monohydrat, Macrogol 3350, Triacetin, Indigotin (E132) (nur bei Filmtabletten zu 10 mg), Brillantblau FCF (E133) (nur bei Filmtabletten zu 10 mg).
• -Eine Filmtablette zu 5 mg enthält 62.57 mg Lactose-Monohydrat und maximal 0.54 mg Natrium.
• -Eine Filmtablette zu 10 mg enthält 125.14 mg Lactose-Monohydrat und maximal 1.08 mg Natrium.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Tofacitinib (sous forme de citrate de tofacitinib).
• +Excipients
• +Cellulose microcristalline, lactose monohydraté, croscarmellose sodique (E468), stéarate de magnésium.
• +Pelliculage: Hypromellose, dioxyde de titane (E171), lactose monohydraté, macrogol 3350, triacétine, carmin d’indigo (E132) (uniquement pour les comprimés pelliculés de 10 mg), bleu brillant FCF (E133) (uniquement pour les comprimés pelliculés de 10 mg).
• +Un comprimé pelliculé de 5 mg contient 62.57 mg de lactose monohydraté et au maximum 0.54 mg de sodium.
• +Un comprimé pelliculé de 10 mg contient 125.14 mg de lactose monohydraté et au maximum 1.08 mg de sodium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Rheumatoide Arthritis
• -Als Monotherapie oder Kombinationstherapie mit einem krankheitsmodifizierenden nicht biologischen Antirheumatikum (einschliesslich Methotrexat) bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis, bei denen eine vorherige Therapie mit Methotrexat nicht angesprochen hatte oder nicht vertragen wurde.
• -Psoriasis-Arthritis
• -Zur Therapie von erwachsenen Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis in Kombination mit einem konventionellen synthetischen DMARD zur Besserung von Symptomen und der körperlichen Funktionsfähigkeit bei Patienten, die auf eine vorherige Therapie mit einem DMARD unzureichend angesprochen hatten oder diese nicht vertragen haben.
• -Colitis ulcerosa
• -Tofacitinib ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa (CU), die auf eine vorherige Therapie mit Kortikosteroiden, Azathioprin (AZA), 6-Mercaptopurin (6-MP) oder einen Antagonisten des Tumornekrosefaktors (TNF) unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder diese Therapien nicht vertragen haben.
• -Dosierung/Anwendung
• -Rheumatoide Arthritis
• -Die Behandlung sollte von medizinischen Fachpersonen eingeleitet werden, die über Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von rheumatoider Arthritis verfügen.
• -Die empfohlene Dosierung beträgt 5 mg 2x täglich. Die Dosierung von 10 mg BID sollte nicht angewendet werden für die Therapie der rheumatoiden Arthritis.
• -Bei Patienten, die starke Inhibitoren von CYP3A4 (wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol) oder CYP2C19 erhalten (z.B. Fluconazol), darf die Dosierung von Tofacitinib Devatis 5 mg 1x täglich nicht überschritten werden.
• -Psoriasis-Arthritis
• -Die empfohlene Dosierung beträgt 5 mg 2x täglich in Kombination mit einem konventionellen synthetischen krankheitsmodifizierenden Antirheumatikum (csDMARD).
• -Bei Patienten, die starke Inhibitoren von CYP3A4 (wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol) oder CYP2C19 (z.B. Fluconazol) erhalten, darf die Dosierung von Tofacitinib Devatis 5 mg 1x täglich nicht überschritten werden.
• -Colitis ulcerosa
• -Die empfohlene Dosierung beträgt zur Induktion 10 mg 2x täglich über einen Zeitraum von mindestens acht Wochen sowie 5 mg 2x täglich als Erhaltungstherapie.
• -Bei Patienten, bei denen bis zur Woche 16 kein klinisches Ansprechen festzustellen ist, sollte die Induktionstherapie abgebrochen werden.
• -Bei Patienten mit klinischem Ansprechen sollte die Dosis von Tofacitinib Devatis für die Erhaltungstherapie auf die tiefere, empfohlene Dosierung von 5 mg reduziert werden. Wenn ein klinisches Ansprechen bei einer Dosierung von 5 mg 2x täglich nicht erhalten bleibt, profitieren die betroffenen Patienten möglicherweise von einer Dosissteigerung auf 10 mg 2x täglich.
• -Bei Patienten, bei denen eine vorherige Therapie mit TNF-Antagonisten versagt hatte, kann in Betracht gezogen werden, die Dosierung von 10 mg 2x täglich fortzusetzen.
• -Bei Patienten, die starke Inhibitoren von CYP3A4 (wie Ketoconazol, Itraconazol und Voriconazol) oder CYP2C19 (wie Fluconazol) erhalten, sollte die Dosierung von Tofacitinib Devatis auf 5 mg 2x täglich (falls der Patient 10 mg 2x täglich einnimmt) bzw. auf 5 mg 1x täglich (falls der Patient 5 mg 2x täglich einnimmt) verringert werden.
• -Alle Indikationen
• -Die Dosis wird möglichst jeden Tag zur selben Zeit, jeweils morgens und abends, eingenommen. Tofacitinib Devatis kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• -Falls der Patient / die Patientin eine schwerwiegende Infektion entwickelt, ist die Behandlung zu unterbrechen, bis die Infektion unter Kontrolle ist.
• -Dosisanpassung aufgrund auffälliger Laborwerte (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Bei Patienten mit einer Lymphozytenzahl <500/mm3 ist eine Behandlung mit Tofacitinib Devatis nicht einzuleiten.
• -Bei Auftreten einer Lymphopenie während der Behandlung sollte die Dosis folgendermassen angepasst werden:
• -·Bei einer durch Testwiederholung bestätigten Lymphozytenzahl <500/mm3 ist die Behandlung abzubrechen.
• -Bei Patienten mit einer Neutropenie mit einer Neutrophilenzahl (ANC) von <1'000/mm3 sollte die Behandlung nicht eingeleitet werden.
• -Bei Auftreten einer Neutropenie während der Behandlung sollte die Dosis folgendermassen angepasst werden:
• -·Bei einem ANC Wert von 500-1'000/mm3 über mehrere Bestimmungen sollte die Dosis reduziert oder die Behandlung unterbrochen werden bis ein ANC Wert >1'000/mm3 erreicht ist.
• -·Wenn der ANC Wert >1'000/mm3 beträgt, kann die Behandlung mit einer Dosis von 5 mg 2x täglich wiederaufgenommen werden.
• -·Bei einem durch Testwiederholung bestätigten ANC Wert <500/mm3 ist die Behandlung abzubrechen.
• -Es wird empfohlen, die Behandlung bei Patienten mit einer Anämie mit einem Hb-Wert <9 g/dl nicht zu beginnen.
• -Bei Auftreten einer Anämie während der Behandlung sollte die Dosis folgendermassen angepasst werden:
• -·Bei einem durch Testwiederholung bestätigten Hb Wert <8 g/dl oder Hb Abfall um >2 g/dl sollte die Behandlung unterbrochen werden, bis sich der Hämoglobinwert normalisiert hat.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis oder Psoriasis-Arthritis und mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion darf die Dosierung von 5 mg 1x täglich nicht überschritten werden.
• -Bei Patienten mit Colitis ulcerosa und mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion beträgt die empfohlene Dosierung 5 mg 2x täglich, falls die indizierte Dosis bei normaler Leberfunktion 10 mg 2x täglich beträgt. Die empfohlene Dosierung beträgt 5 mg 1x täglich, falls die indizierte Dosis bei normaler Leberfunktion 5 mg 2x täglich beträgt.
• -Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion darf Tofacitinib Devatis nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis oder Psoriasis-Arthritis und mittelschwerer oder schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (einschliesslich, aber nicht beschränkt auf solche, welche eine Hämodialyse durchlaufen) darf die Dosierung von 5 mg 1x täglich nicht überschritten werden.
• -Bei Patienten mit Colitis ulcerosa und mittelschwerer oder schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (einschliesslich aber nicht beschränkt auf solche welche eine Hämodialyse durchlaufen) darf die Dosierung von 5 mg 2x täglich nicht überschritten werden, falls die indizierte Dosis bei normaler Nierenfunktion 10 mg 2x täglich beträgt; die Dosierung von 5 mg 1x täglich darf nicht überschritten werden, falls die indizierte Dosis bei normaler Nierenfunktion 5 mg 2x täglich beträgt.
• -Ältere Patienten
• -Bei Patienten der Altersgruppe ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zur Anwendung bei Patienten über 65 Jahre.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tofacitinib Devatis bei Neugeborenen bis hin zu Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht untersucht.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
• -Aktive, schwere Infektionen.
• -Schwere Leberinsuffizienz.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Anwendung bei Patienten über 65 Jahre
• -Angesichts des erhöhten Risikos für schwere Infektionen, Myokardinfarkt und maligne Erkrankungen im Zusammenhang mit Tofacitinib Devatis bei Patienten über 65 Jahre sollte Tofacitinib Devatis bei diesen Patienten nur angewendet werden, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen (siehe weitere Einzelheiten in «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Schwerwiegende Infektionen
• -Tofacitinib Devatis darf nicht an Patienten mit aktiver systemischer oder lokalisierter Infektion verabreicht werden. In Zusammenhang mit der Anwendung von Tofacitinib wurden Tuberkulose und andere mykobakterielle Infektionen, Kryptokokkus-Infektionen, Histoplasmose, ösophageale Candidiasis, multidermatomaler Herpes zoster, Zytomegalievirus-Infektionen und Infektionen mit dem BK-Virus, Listeriose, Pneumonie, Infektionen der Harnwege, Zellulitis, Bronchitis, septischer Schock, Divertikulitis, Gastroenteritis, Appendizitis und Sepsis berichtet. Unter Behandlung mit biologischen DMARDs wurden auch weitere schwerwiegende Infektionen wie, Kokzidioidomykose und progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) berichtet.
• -In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe «Unerwünschte Wirkungen» - Abschnitt «Sicherheitsstudien nach der Zulassung (Post-authorisation Safety Studies, PASS)») wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren eine dosisabhängige Zunahme schwerer und bisweilen tödlicher Infektionen (einschliesslich opportunistischer) beobachtet.
• -Bei folgenden Patientengruppen sind Risiken und Vorteile der Behandlung vor Beginn der Gabe von Tofacitinib Devatis abzuwägen: Bei Patienten mit chronischen oder rekurrierenden Infektionen oder kürzlich erfolgter Tuberkuloseexposition, Patienten mit schwerwiegender oder opportunistischer Infektion in der Vorgeschichte, Patienten, die in Gegenden mit endemischer Tuberkulose oder endemischen Mykosen lebten oder in solche Gegenden gereist sind, oder bei Patienten mit Basiserkrankungen, aufgrund derer eine erhöhte Infektionsanfälligkeit besteht.
• -Die Patienten sind während und nach der Behandlung mit Tofacitinib Devatis engmaschig auf die Entwicklung von Anzeichen und Symptomen einer Infektion zu überwachen. Die Dosierung ist zu unterbrechen, wenn ein Patient/eine Patientin eine schwerwiegende Infektion, eine opportunistische Infektion oder eine Sepsis entwickelt. Ein Patient/eine Patientin, bei dem/der während der Behandlung mit Tofacitinib Devatis eine Neuinfektion auftritt, muss umgehend vollständigen diagnostischen Tests unterzogen werden, die für immungeschwächte Patienten geeignet sind, es ist eine angemessene Antibiose einzuleiten, und der Patient/die Patientin ist engmaschig zu überwachen.
• -Da bei älteren Patienten und Diabetikern generell eine höhere Infektionsinzidenz vorliegt, ist bei der Behandlung dieser Patientengruppen Vorsicht angezeigt. Bei Patienten über 65 Jahre sollte eine Behandlung mit Tofacitinib Devatis nur angewendet werden, wenn es keine geeigneten Behandlungsalternativen gibt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Bei Patienten mit einer chronischen Lungenerkrankung in der Vorgeschichte ist Vorsicht angezeigt, da diese Patienten anfälliger für Infektionen sein können. Es wurden Fälle von interstitiellen Lungenerkrankungen (einige davon mit tödlichem Ausgang) bei Patienten, welche mit Tofacitinib Devatis, einem Janus Kinase (JAK) Inhibitor, in klinischen Studien oder nach Markteinführung behandelt wurden, berichtet, wobei die Rolle der JAK Inhibition in diesen Fällen nicht bekannt ist.
• -Das Risiko für Infektionen kann mit steigendem Ausmass einer Lymphopenie höher sein, und die Lymphozytenzahl sollte bei der Bewertung des individuellen Patientenrisikos für Infektionen berücksichtigt werden. Das Unterbrechen einer Behandlung und die Ãœberwachungskriterien für Lymphopenie werden in der Rubrik «Dosierung/Anwendung» und weiter unten in dieser Rubrik, Abschnitt Blutbildkontrollen beschrieben.
• -Die Anwendung von 10 mg Tofacitinib Devatis 2x täglich ist mit einem höheren Risiko für schwerwiegende Infektionen assoziiert.
• -Tuberkulose
• -Die Patienten sind vor und während der Gabe von Tofacitinib Devatis auf Vorhandensein einer latenten oder aktiven Tuberkuloseinfektion gemäss zutreffenden Richtlinien zu untersuchen und zu testen.
• -Bei Patienten mit latenter oder aktiver Tuberkulose in der Vorgeschichte, bei denen eine adäquate Behandlung der Tuberkulose unbestätigt ist, und bei Patienten mit negativem Testergebnis auf latente Tuberkulose, aber vorhandenen Risikofaktoren für eine Tuberkuloseinfektion, sollte vor der Gabe von Tofacitinib Devatis eine antituberkulöse Therapie in Erwägung gezogen werden. Es empfiehlt sich, mit einer medizinischen Fachperson mit Erfahrung in der Tuberkulosebehandlung Rücksprache zu halten, um zu entscheiden, ob die Einleitung einer antituberkulösen Therapie jeweils angemessen ist. Die Patienten sind engmaschig auf die Entwicklung von Anzeichen und Symptomen einer Tuberkulose zu überwachen; dies gilt auch für Patienten, die vor Beginn der Therapie negativ auf eine latente Tuberkuloseinfektion getestet wurden.
• -Patienten mit latenter Tuberkulose sollten vor der Gabe von Tofacitinib Devatis mit einer antimykobakteriellen Standardtherapie behandelt werden.
• -In kontrollierten klinischen Tofacitinib Studien trat Tuberkulose häufiger unter Anwendung von 10 mg Tofacitinib 2x täglich auf.
• -Virusreaktivierung
• -Es liegen Berichte über eine Virusreaktivierung unter Behandlung mit DMARDs vor, und in klinischen Studien mit Tofacitinib sind Fälle einer Reaktivierung von Herpesviren (z.B. Herpes zoster) aufgetreten. In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe «Unerwünschte Wirkungen» - Abschnitt «Sicherheitsstudien nach der Zulassung (Post-authorisation Safety Studies, PASS)») wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren ein vermehrtes Auftreten von Herpes zoster beobachtet. Nach Markteinführung wurden Fälle von Hepatitis B Reaktivierung bei Patienten, welche mit Tofacitinib behandelt wurden, berichtet. Die Auswirkungen von Tofacitinib Devatis auf die Reaktivierung einer chronischen Virushepatitis sind unbekannt. Patienten, die positiv auf Hepatitis B oder C getestet wurden, waren von der Teilnahme an den klinischen Studien ausgeschlossen. Vor Beginn der Therapie mit Tofacitinib sollte eine Screeninguntersuchung auf Hepatitis B und C durchgeführt werden. Bei Vorliegen einer chronischen Hepatitis B oder C Infektion sollte keine Behandlung mit Tofacitinib erfolgen. Träger des Hepatitis-B-Virus, die eine Therapie mit Tofacitinib benötigen, sind während der gesamten Behandlungsdauer und bis mehrere Monate nach Therapieende engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer reaktivierten HBV-Infektion zu überwachen. Bei Patienten, bei denen es zu einer HBV-Reaktivierung kommt, ist die Therapie mit Tofacitinib abzusetzen und eine effektive antivirale Therapie mit angemessener unterstützender Behandlung einzuleiten.
• -In klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis wurden Herpes zoster Infektionen unter Tofacitinib häufig beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Subgruppen-Analysen der Daten zeigten darüber hinaus eine circa 2-fach erhöhte Inzidenz in Japan und Korea verglichen mit der gesamten globalen Population von Patienten mit rheumatoider Arthritis unter Tofacitinib Behandlung. Die Gründe sind unbekannt.
• -Allgemein scheint bei folgenden Patienten, die mit Tofacitinib behandelt wurden, die Inzidenz von Herpes zoster erhöht zu sein:
• -·Japanische und koreanische Patienten.
• -·Patienten mit einer absoluten Lymphozytenzahl von weniger als 1'000 Zellen/mm3.
• -·Patienten mit seit langem bestehender RA, die vorangehend mit zwei oder mehr biologischen, krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs) behandelt wurden.
• -·Patienten, die mit 10 mg 2x täglich behandelt werden.
• -Gesamtmortalität
• -In der obengenannten Sicherheitsstudie wurde bei RA-Patienten 50 Jahre und älter mit mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor, die mit Tofacitinib behandelt wurden, eine dosisabhängige höhere Gesamtmortalitätsrate, einschliesslich plötzlichem kardiovaskulärem Tod, im Vergleich zu mit TNF-Inhibitoren behandelten Patienten, beobachtet. Wägen Sie Nutzen und Risiken für den einzelnen Patienten ab, bevor Sie eine Therapie mit Tofacitinib Devatis beginnen oder fortsetzen.
• -Tumorerkrankungen und lymphoproliferative Erkrankungen
• -Tofacitinib kann die körpereigene Abwehr gegen maligne Erkrankungen beeinträchtigen.
• -In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe «Unerwünschte Wirkungen» - Abschnitt «Sicherheitsstudien nach der Zulassung (Post-authorisation Safety Studies, PASS)») wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren eine erhöhte Inzidenz von malignen Erkrankungen beobachtet, insbesondere Lungenkarzinom und Lymphom (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Maligne Erkrankungen bei mit Tofacitinib behandelten Patienten wurden in klinischen Studien und bei der Anwendung nach der Zulassung beobachtet, darunter, aber nicht ausschliesslich, Lungenkarzinome, Lymphome, Brustkrebs, Melanom, Prostatakrebs und Bauchspeicheldrüsenkrebs.
• -Tofacitinib sollte bei folgenden Patienten nur eingesetzt werden, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen:
• -·Patienten über 65 Jahre,
• -·Patienten, die gegenwärtige oder frühere Raucher sind bzw. waren (siehe „Unerwünschte Wirkungen“),
• -·Patienten mit anderen Risikofaktoren für maligne Erkrankungen (z.B. aktuelle maligne Erkrankung oder solche in der Vorgeschichte mit Ausnahme eines erfolgreich behandelten nicht-melanozytären Hautkrebses).
• -Nicht-melanozytärer Hautkrebs
• -In den Zulassungsstudien Studien mit Tofacitinib wurde ein dosisabhängiger Anstieg von Fällen von nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC) beobachtet. In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe «Unerwünschte Wirkungen» - Abschnitt «Sicherheitsstudien nach der Zulassung (Post-authorisation Safety Studies, PASS)») wurde unter Tofacitinib eine höhere Inzidenz von NMSC-Fällen im Vergleich zu TNF-Inhibitoren beobachtet. Da das Risiko für NMSC bei älteren Patienten und bei Patienten mit NMSC in der Vorgeschichte höher ist, sollten diese Patienten mit Vorsicht behandelt werden. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Hautkrebs werden regelmässige Hautuntersuchungen empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (einschliesslich Myokardinfarkt)
• -Bei Patienten unter Tofacitinib wurden schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) beobachtet.
• -In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe «Unerwünschte Wirkungen» - Abschnitt «Sicherheitsstudien nach der Zulassung (Post-authorisation Safety Studies, PASS)») wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren eine erhöhte Inzidenz von Myokardinfarkten beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Tofacitinib sollte bei folgenden Patienten nur eingesetzt werden, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen:
• -·Patienten über 65 Jahre,
• -·Patienten, die gegenwärtige oder frühere Raucher sind bzw. waren (siehe „Unerwünschte Wirkungen“),
• -·Patienten mit anderen kardiovaskulären Risikofaktoren (z.B: Vorgeschichte einer atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankung [ASCVD].
• -Bei Patienten mit diesen Risikofaktoren sollte vor einer Entscheidung über den Beginn oder die Fortsetzung der Behandlung eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung durchgeführt werden (siehe «Pharmakodynamik»).
• -Thromboembolische Ereignisse
• -Unter der Behandlung mit Tofacitinib wurden thromboembolische Ereignisse (tiefe Beinvenenthrombose (VTE), Lungenembolie (PE) und arterielle Thrombose) mit zum Teil fatalem Ausgang beobachtet. In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe «Unerwünschte Wirkungen» - Abschnitt «Sicherheitsstudien nach der Zulassung (Post-authorisation Safety Studies, PASS)») wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren ein dosisabhängiger Anstieg von thromboembolischen Ereignissen inklusive Lungenembolien beobachtet. Die Mehrzahl dieser Ereignisse war schwerwiegend und einige führten zum Tod.
• -Verschreibende Ärzte sollten Patienten vor Behandlungsbeginn und während der Behandlung regelmässig auf Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse hin beurteilen. Zu Risikofaktoren zählen ein vorgängiges VTE (z.B. Thromboseanamnese), Patienten, die sich einer grösseren Operation unterziehen, Immobilisation, Myokardinfarkt (innerhalb der letzten 3 Monate), Herzinsuffizienz, Anwendung kombinierter hormonaler Kontrazeptiva oder einer Hormonersatztherapie, erbliche Gerinnungsstörung, maligne Erkrankung. Zusätzliche Risikofaktoren wie Alter (65 Jahre und älter), Adipositas (BMI ≥30), Diabetes, Bluthochdruck, Raucherstatus sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Die Patienten sollten während der Behandlung mit Tofacitinib regelmässig im Hinblick auf Veränderungen des Risikos für thromboembolische Ereignisse untersucht werden.
• -Bei Patienten mit RA und bekannten Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse ist zu erwägen, nach etwa 12 Behandlungsmonaten den D-Dimer-Spiegel zu bestimmen. Wenn das Ergebnis des D-Dimer-Tests ≥2 × ULN liegt, ist abzuklären, ob der klinische Nutzen gegenüber den Risiken überwiegt, bevor eine Entscheidung zur Fortsetzung der Behandlung mit Tofacitinib getroffen wird.
• -Bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen eines thromboembolischen Ereignisses ist eine unverzügliche Abklärung erforderlich. Bei Patienten, bei denen ein thromboembolisches Ereignis vermutet wird, ist Tofacitinib unabhängig von der Dosis oder der Indikation abzusetzen.
• -Magen-Darm Perforationen
• -Unter der Behandlung mit Tofacitinib, einschliesslich der Sicherheitsstudie A3921133, wurden selten Magen-Darm-Perforationen beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen» – Abschnitt «Sicherheitsstudien nach der Zulassung (Post-authorisation Safety Studies, PASS)»). Tofacitinib Devatis sollte bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine Magen-Darm-Perforation (z.B. Patienten mit Divertikulitis in der Vorgeschichte oder Patienten, die nichtsteroidale Antiphlogistika, Kortikosteroide und Opioide einnehmen) mit Vorsicht angewendet werden. Bei Auftreten von Abdominalsymptomen sind die Patienten auf Vorhandensein einer Magen-Darm Perforation zu untersuchen. Patienten mit neu auftretenden abdominalen Symptomen sollten umgehend untersucht werden, um eine Magen-Darm Perforation frühzeitig zu erkennen.
• -Leberenzyme
• -Die Behandlung mit Tofacitinib ging bei einigen Patienten mit einer erhöhten Rate von Leberwerterhöhungen einher. Bei der Einleitung einer Tofacitinib-Behandlung von Patienten mit erhöhter Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) ist Vorsicht geboten, besonders dann, wenn sie in Kombination mit potenziell hepatotoxischen Arzneimitteln, wie z.B. Methotrexat, eingeleitet wird. Nach Beginn der Behandlung werden regelmässige Kontrollen der Leberenzyme und eine sofortige Abklärung von beobachteten Leberenzymanstiegen empfohlen, um mögliche Fälle einer arzneimittelbedingten Leberschädigung zu erkennen. Bei Verdacht einer arzneimittelbedingten Leberschädigung sollte die Einnahme von Tofacitinib solange unterbrochen werden, bis diese Diagnose ausgeschlossen worden ist
• -Ãœberempfindlichkeit
• -Bei Patienten, welche Tofacitinib erhalten haben, wurden Reaktionen wie Angioödeme und Urtikaria beobachtet, welche eine Arzneimittelüberempfindlichkeit widerspiegeln. Einige Fälle waren schwerwiegend. Viele der Fälle traten bei Patienten auf, welche eine Vorgeschichte von multiplen Allergien haben. Wenn eine schwerwiegende Ãœberempfindlichkeit auftritt, ist Tofacitinib Devatis sofort abzusetzen, während die potentielle Ursache oder Gründe für die Reaktion evaluiert werden.
• -Blutbildkontrollen
• -Unter der Behandlung mit Tofacitinib wurden Lymphopenie, Neutropenie und Anämie berichtet. Ein Blutbild sollte vor Beginn der Behandlung, nach 4- bis 8-wöchiger Behandlung und danach alle 3 Monate bestimmt werden.
• -Das Risiko für Infektionen, einschliesslich schwerwiegender Infektionen und Herpes zoster wird mit erniedrigten Lymphozytenwerten erhöht. Bei der Bestimmung des individuellen Patientenrisikos für Infektionen sollten Lymphozytenzahlen berücksichtigt werden.
• -Bestätigte Lymphozytenzahlen <500/mm3 waren mit einer erhöhten Inzidenz von behandelten und schwerwiegenden Infektionen assoziiert.
• -Lymphozytenzahlen <500/mm3 sind häufiger und in ausgeprägterer Form unter Anwendung von 2x täglich 10 mg Tofacitinib aufgetreten.
• -Die Behandlung mit Tofacitinib stand im Vergleich zu Placebo im Zusammenhang mit einer erhöhten Inzidenz von Neutropenie (weniger als 2'000/mm3). Bei erwachsenen Patienten mit einer Neutrophilenzahl (ANC) unter 1'000/mm3 sollte keine Behandlung mit Tofacitinib eingeleitet werden.
• -Lipide
• -Die Behandlung mit Tofacitinib war mit einem Anstieg der Blutfettwerte, wie etwa des Gesamtcholesterins, des Lipoprotein-Cholesterins niedriger Dichte (LDL) und des Lipoprotein-Cholesterins hoher Dichte (HDL), assoziiert. Eine Maximierung dieser Effekte war im Allgemeinen innerhalb von 6 Wochen zu beobachten. Auch in einer grossen, randomisierten Sicherheitsstudie nach der Zulassung (PASS) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ab einem Alter von 50 Jahren mit mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor wurde ein Anstieg des Gesamtcholesterins, des LDL-Cholesterins und des HDL-Cholesterins beobachtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Etwa 4 bis 8 Wochen nach Beginn der Tofacitinib Devatis-Therapie sollte eine Untersuchung der Blutfettwerte erfolgen.
• -Hypoglykämie bei Patienten, die aufgrund eines Diabetes behandelt werden
• -Nach Einleitung einer Tofacitinib-Therapie bei Patienten, die Arzneimittel gegen Diabetes erhalten haben, wurden Fälle von Hypoglykämie berichtet. Bei Auftreten einer Hypoglykämie könnte eine Dosisanpassung der antidiabetischen Arzneimittel erforderlich sein.
• -Impfungen
• -Der Impfstatus aller Patienten sollte vor Beginn der Therapie mit Tofacitinib Devatis im Einklang mit den aktuellen Immunisierungsleitlinien auf den neuesten Stand gebracht werden. Lebendimpfstoffe dürfen nicht direkt vor und während der Therapie mit Tofacitinib Devatis angewendet werden. Der zeitliche Abstand zwischen einer Lebendimpfung und einem Behandlungsbeginn mit Tofacitinib sollte gemäss aktueller Impfrichtlinien zu immunmodulatorischen Wirkstoffen erfolgen. Im Einklang mit diesen Richtlinien sollte, falls ein Zoster-Lebendimpfstoff verabreicht wird, ein solcher nur an Patienten mit einer bekannten Vorgeschichte von Windpocken oder solchen, welche seropositiv für Varizella-Zoster sind, verabreicht werden. Die Impfung sollte wenigstens 2 Wochen, bevorzugt aber 4 Wochen vor dem Beginn einer Behandlung mit einem immunmodulatorischen Wirkstoff wie Tofacitinib erfolgen.
• -In einer kontrollierten klinischen Studie wurde das humorale Ansprechen auf gleichzeitige Impfung mit Influenza B, H1N1 und H3N2- sowie Pneumokokkenpolysaccharid-Vakzinen bei Patienten mit rheumatoider Arthritis untersucht, die entweder Tofacitinib 10 mg 2x täglich oder Placebo erhielten. Es zeigte sich eine Abschwächung der Antwort auf die Pneumokokken Vakzine unabhängig vom Serotyp, und protektive Antikörper gegen Influenza waren numerisch niedriger. In der Kombination Tofacitinib plus Methotrexat waren diese Befunde ausgeprägter. Die klinische Bedeutung ist nicht bekannt.
• -Erfahrungen über die Beibehaltung eines Impfschutzes unter Behandlung mit Tofacitinib Devatis liegen nicht vor.
• -Es liegen keine Daten über das Risiko einer Infektion durch Lebendimpfstoffe auf Patienten unter Tofacitinib Devatis-Therapie vor.
• -Frakturen
• -In klinischen Studien, beispielsweise in der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe «Unerwünschte Wirkungen» – Abschnitt «Sicherheitsstudien nach der Zulassung (Post-authorisation Safety Studies, PASS)») und nach der Zulassung, wurden bei Patienten unter Tofacitinib Frakturen beobachtet. Bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für Frakturen, z.B. älteren Patienten, Frauen und Patienten, die Kortikosteroide anwenden, sollte Tofacitinib nur angewendet werden, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen verfügbar sind.
• -Kombination mit anderen Therapien
• -Rheumatoide Arthritis
• -Die Anwendung von Tofacitinib Devatis bei Patienten mit rheumatoider Arthritis in Kombination mit biologischen DMARDs wie z.B. TNF-Antagonisten, IL-6R-Antagonisten und starken Immunsuppressiva wie Azathioprin, Ciclosporin und Tacrolimus wurde nicht untersucht und ist aufgrund der Möglichkeit einer verstärkten Immunsuppression und eines Anstiegs des Infektionsrisikos zu vermeiden.
• -Psoriasis-Arthritis
• -Die Anwendung von Tofacitinib Devatis bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis in Kombination mit biologischen DMARDs, wie z.B. TNF-Antagonisten, IL-17-Antagonisten und IL-12-/IL-23-Antagonisten, sowie starken Immunsuppressiva wie Azathioprin und Ciclosporin wurde nicht untersucht und ist aufgrund der Möglichkeit einer verstärkten Immunsuppression und eines Anstiegs des Infektionsrisikos zu vermeiden.
• -Colitis ulcerosa
• -Die Anwendung von Tofacitinib Devatis bei Patienten mit Colitis ulcerosa in Kombination mit biologischen Wirkstoffen, wie z.B. TNF-Antagonisten und Vedolizumab, und/oder starken Immunsuppressiva wie Azathioprin, 6-Mercaptopurin, Tacrolimus und Ciclosporin wurde nicht untersucht und ist aufgrund der Möglichkeit einer verstärkten Immunsuppression und eines Anstiegs des Infektionsrisikos zu vermeiden.
• -Tofacitinib Devatis enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.
• -Interaktionen
• -Wechselwirkung mit Tofacitinib Devatis
• -Da Tofacitinib durch CYP3A4 metabolisiert wird, ist eine Wechselwirkung mit Arzneimitteln, die CYP3A4 hemmen oder induzieren, wahrscheinlich. Die Tofacitinib-Exposition ist erhöht, wenn es gleichzeitig mit potenten CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol) gegeben wird oder wenn die Anwendung mindestens einer Begleitmedikation zu einer mittelstarken Hemmung von CYP3A4 und zu einer starken Hemmung von CYP2C19 führt (z.B. Fluconazol) (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei gleichzeitiger Verabreichung mit potenten CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin) verringert sich die Tofacitinib-Exposition, was zu einem Verlust oder zu einer Verringerung des klinischen Ansprechens führen kann.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Ketoconazol und einer Einzeldosis Tofacitinib erhöhte sich der AUC-Wert um 103% und die Cmax um 16%. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluconazol stiegen der AUC-Wert und die Cmax von Tofacitinib um 79% bzw. 27%. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Tacrolimus, einem schwachen Inhibitor von CYP3A4, erhöhte sich der AUC-Wert von Tofacitinib um 21%, während sich die Cmax von Tofacitinib um 9% verringerte. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Ciclosporin, einem mittelstarken Inhibitor von CYP3A4, erhöhte sich der AUC-Wert von Tofacitinib um 73% und die Cmax von Tofacitinib verringerte sich um 17%. Bei gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin, einem starken CYP3A4-Induktor, reduzierten sich der AUC und die Cmax von Tofacitinib um 84% bzw. 74%.
• -Wirkung von Tofacitinib Devatis auf andere Arzneimittel
• -In in vitro-Studien hatte Tofacitinib in Konzentrationen, die den totalen Cmax-Wert im Steady-State bei Dosen von 5 mg und 10 mg 2x täglich um das 80-Fache überstiegen, keinen Einfluss auf die Aktivität von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Tofacitinib fand sich keine Veränderung der PK von Midazolam (CYP3A4-Substrat).
• -In vitro-Daten zeigen, dass Tofacitinib in therapeutischen Konzentrationen nur ein geringes Potenzial zur Hemmung von Transportern wie Multidrug-Resistance-Protein 1 (MDR1), organischen Anion-transportierenden Polypeptiden (OATP1B1 und OATP1B3), organischen Aniontransportern (OAT1 und OAT3), organischen Kationtransportern (OCT2) oder Multidrug Resistance-Associated Protein (MRP2) besitzt. Ausserdem, während Tofacitinib sich als Substrat für MDR1 erwies, war es kein Substrat für das Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), OATP1B1, OATP1B3, OCT1, oder OCT2.
• -Eine Interaktionsstudie in gesunden Freiwilligen zeigte keinen Effekt von Tofacitinib auf die systemische Exposition oder renale Ausscheidung von Metformin (Indikator einer OCT2 Inhibition). Erhöhungen des Serumspiegels von Kreatinin, einem OCT2 Substrat, wurden jedoch bei Patienten mit rheumatoider Arthritis beobachtet. Vorsicht ist deshalb angezeigt, da die systemische Exposition von OCT Substraten wie Chloroquin bei gleichzeitiger Anwendung mit Tofacitinib erhöht sein kann.
• -In vitro-Studien zeigen für Tofacitinib in Konzentrationen, die den totalen Cmax-Wert im Steady State bei Dosen von 5 mg und 10 mg 2x täglich um das 250-Fache übersteigen, keine signifikante Hemmung der Aktivität der wichtigsten menschlichen arzneimittelmetabolisierenden Uridin-5'-diphospho-Glucuronosyltransferasen (UGTs, [UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, und UGT2B7]) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis und Colitis ulcerosa.
• -Die gleichzeitige Verabreichung mit Tofacitinib hatte bei gesunden weiblichen Probanden keine Auswirkungen auf die PK der oralen Empfängnisverhütungsmittel Levonorgestrel und Ethinylestradiol.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Tofacitinib mit 15-25 mg Methotrexat einmal wöchentlich führte zu keiner klinisch relevanten Verringerung des AUC-Werts und der Cmax von Methotrexat (um 10%, respektive 13%).
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es wurden keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Tofacitinib Devatis während der Schwangerschaft durchgeführt. Daten zum Plazentatransfer liegen nicht vor. Tofacitinib hat sich aber bei Ratten und Kaninchen als teratogen erwiesen, und beeinflusste bei weiblichen Ratten die Fertilität, die Geburt der Jungen und die peri-/postnatale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten»). Tofacitinib Devatis sollte daher während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.
• -Stillzeit
• -Tofacitinib wurde in der Milch laktierender Ratten ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Tofacitinib in der menschlichen Muttermilch ausgeschieden wird. Frauen sollten daher während der Behandlung mit Tofacitinib Devatis nicht stillen.
• -Fertilität
• -Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden während der Behandlung mit Tofacitinib Devatis und für mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis eine effektive Empfängnisverhütung anzuwenden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Rheumatoide Arthritis
• -Die folgenden Daten stammen aus 6 doppelblinden, kontrollierten Multicenter-Studien an insgesamt 3'200 mit Tofacitinib behandelten Patienten.
• -Im Gesamten wurden 6'194 Patienten (Phase 1, 2, 3 und Langzeitextensionsstudien) mit unterschiedlichen Dosen Tofacitinib mit einer mittleren Dauer von 3.13 Jahren behandelt, mit 19'405.8 Patientenjahren akkumulierter totaler Arzneimittelexposition basierend auf über 8 Jahren kontinuierlicher Tofacitinibexposition.
• -Die in den ersten 3 Monaten am häufigsten angegebenen unerwünschten Wirkungen waren Kopfschmerz, Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Hypertonie, Nausea und Diarrhö.
• -Die häufigste Kategorie schwerwiegender unerwünschter Wirkungen waren schwerwiegende Infektionen.
• -Die Rate von Studienabbrüchen aufgrund unerwünschter Wirkungen lag bei 3.8%, häufigster Grund waren Infektionen (Herpes zoster, Pneumonie).
• -Psoriasis-Arthritis
• -Die folgenden Daten schliessen 2 doppelblinde, kontrollierte, multizentrische Studien ein, in denen insgesamt 474 Patienten mit Tofacitinib behandelt wurden. Alle Patienten mussten mit einer konstanten Dosis eines csDMARD (die Mehrheit erhielt Methotrexat [78.2%]) behandelt werden. Es wurde eine zusätzliche offene klinische Langzeitstudie durchgeführt, die 680 Patienten einschloss, die zuvor an einer der beiden doppelblinden, kontrollierten klinischen Studien teilgenommen hatten.
• -Von den 783 Patienten, denen Tofacitinib in klinischen Studien verabreicht wurde, wurden 665 Patienten 6 Monate oder länger behandelt, davon 437 Patienten ein Jahr oder länger und davon 44 Patienten 24 Monate oder länger.
• -Während der ersten 3 Monate, waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen Bronchitis, Diarrhö, Dyspepsie, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Nasopharyngitis und Pharyngitis.
• -Die häufigste Kategorie schwerwiegender unerwünschter Wirkungen waren schwerwiegende Infektionen.
• -Die Studienabbruchrate aufgrund von unerwünschten Wirkungen lag bei 3.2%; die häufigste Infektion, aufgrund derer die Studie abgebrochen wurde, war Sinusitis.
• -Colitis ulcerosa
• -Die folgenden Daten stammen aus 4 randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien an insgesamt 938 mit Tofacitinib behandelten Patienten.
• -Die langfristige Sicherheit wurde zudem in einer offenen Langzeitextensionsstudie untersucht.
• -Unerwünschte Wirkungen, die bei mindestens 2% der mit Tofacitinib 10 mg 2x täglich behandelten Patienten auftraten und deren Rate um mindestens 1% über der Rate in der Placebo-Gruppe lag, waren erhöhter Blutspiegel der Kreatinphosphokinase, Nasopharyngitis, Pyrexie und Kopfschmerzen.
• -Die häufigsten Kategorien schwerwiegender unerwünschter Wirkungen waren Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts und Infektionen, die häufigste schwerwiegende unerwünschte Wirkung war eine Verschlechterung der Colitis ulcerosa.
• -Der häufigste Grund für einen Studienabbruch war eine Verschlechterung der Colitis ulcerosa. Wenn man Studienabbrüche aufgrund einer Verschlechterung der Colitis ulcerosa nicht berücksichtigt, lag der Anteil an Patienten, welche die Studie wegen einer unerwünschten Wirkung abbrachen, in allen Tofacitinib- und Placebo-Gruppen dieser Studien unter 5%.
• -Im Allgemeinen war das Sicherheitsprofil bei Patienten, die mit Tofacitinib behandelt wurden, über alle Indikationen hinweg konsistent.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organsystemen und entsprechend ihrer Häufigkeiten in folgende Kategorien eingeteilt:
• -«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• -Die Häufigkeitsangaben beruhen auf den gepoolten Daten von randomisierten Phase-3-Studien zu allen Indikationen bzw. zu den entsprechenden Langzeitextensionsstudien-Daten.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: Nasopharyngitis, Harnwegsinfektion, Bronchitis, Herpes zoster, Grippe, Sinusitis, Pharyngitis, Pneumonie.
• -Gelegentlich: Herpes simplex, Virusinfektion, virale Gastroenteritis, Zellulitis, Pyelonephritis, Diverticulitis, Tuberkulose.
• -Selten: Sepsis, Arthritis bakteriell (einschliesslich Arthritis bakteriell und Arthritis infektiös), Pneumonie durch Bakterien, Urosepsis, Zytomegalievirus-Infektion, Enzephalitis, Fasziitis nekrotisierend, disseminierte Tuberkulose, Pneumocystis jiroveci-Pneumonie, Staphylokokken-Bakteriämie, atypische mykobakterielle Infektion, Bakteriämie, Pneumonie durch Pneumokokken.
• -Sehr selten: Mycobacterium-avium-complex-Infektion, Tuberkulose des Zentralnervensystems, Meningitis durch Kryptokokken.
• -Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)*
• -Gelegentlich: Solider Tumor, nicht-melanozytärer Hautkrebs ([NMSC], einschliesslich Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom), Lungenkrebs.
• -Selten: Lymphom.
• -*Siehe «Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen» unten.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Häufig: Anämie.
• -Gelegentlich: Leukopenie, Neutropenie, Lymphopenie.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Gelegentlich: Arzneimittelüberempfindlichkeit (Reaktionen wie Angioödem und Urtikaria wurden beobachtet).
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Gelegentlich: Gewichtszunahme, Hyperlipidämie, Cholesterin im Blut erhöht, Dyslipidämie, Low density Lipoprotein erhöht, Dehydration.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Gelegentlich: Schlaflosigkeit.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Kopfschmerz.
• -Gelegentlich: Parästhesie.
• -Herzerkrankungen
• -Gelegentlich: Myokardinfarkt.
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Hypertonie.
• -Gelegentlich: Venöse Thromboembolien, z.B. Lungenembolien, tiefe Venenthrombosen und Retinalvenenthrombose.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Husten.
• -Gelegentlich: Dyspnoe, Sinus Sekretstauung.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Diarrhö, Ãœbelkeit, Dyspepsie, Abdominalschmerz, Erbrechen, Gastritis.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Gelegentlich: Leberenzyme erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Leberfunktionstest anomal, Steatosis hepatis, Transaminasen erhöht.
• -Selten: Bilirubin im Blut erhöht.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Häufig: Ausschlag, Akne.
• -Gelegentlich: Pruritus, Erythem.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Arthralgie, Kreatinphosphokinase im Blut erhöht.
• -Gelegentlich: Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Tendonitis, Gelenkschwellung.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Gelegentlich: Kreatinin im Blut erhöht.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Ödem peripher, Fieber, Ermüdung.
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• -Tumorerkrankungen
• -In den sechs kontrollierten klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis wurden während der 0 bis 3-monatigen Exposition für 0 Patienten unter Placebo und 3 Patienten (0.4 Ereignisse pro 100 Patientenjahre), welche 2x täglich 5 mg oder 10 mg Tofacitinib erhielten, Tumorerkrankungen, ohne Berücksichtigung von NMSC, berichtet. Die Differenz der Rate zwischen den Behandlungsgruppen (und das korrespondierende 95% Konfidenzintervall) betrug 0.4 (-0.05, 0.85) Ereignisse pro 100 Patientenjahre für die kombinierte 2x täglich 5 mg und 10 mg Tofacitinib Gruppe minus Placebo.
• -In den sechs kontrollierten klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis wurden während der 0 bis 24-monatigen Exposition für 11 Patienten (0.6 Ereignisse pro 100 Patientenjahre), welche 2x täglich 5 mg Tofacitinib erhielten, und für 13 Patienten (0.7 Ereignisse pro 100 Patientenjahre), welche 2x täglich 10 mg Tofacitinib erhielten, Tumorerkrankungen, ohne Berücksichtigung von NMSC, berichtet. Die Differenz der Rate zwischen den Tofacitinibdosen (und das korrespondierende 95% Konfidenzintervall) betrug 0.09 (-0.45, 0.63) Ereignisse pro 100 Patientenjahre für 2x täglich 10 mg minus 2x täglich 5 mg Tofacitinib. Fünf dieser Tumorerkrankungen waren Lymphome, welche bei Patienten unter Behandlung mit Tofacitinib während einer 0 bis 24-monatigen Periode auftraten, davon waren 2 Fälle unter 2x täglich 5 mg und 3 Fälle unter 2x täglich 10 mg.
• -Zu den Tumorerkrankungen, welche bei Patienten mit rheumatoider Arthritis in Langzeitextensionsstudien und anderen klinischen Studien am häufigsten beobachtet wurden, zählten Lungenkrebs und Brustkrebs, Lymphome, Melanome, kolorektale Karzinome, Prostatakrebs, Zervixkrebs, Endometriumkarzinome, Magenkrebs, Blasenkrebs, Schilddrüsenkrebs, Nierenkrebs, Ovarialkarzinome und Metastasen mit unbekanntem Primärtumor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Andere Tumorerkrankungen wie Pankreaskarzinome wurden in klinischen Studien und nach Markteinführung selten beobachtet.
• -In der Psoriasis-Arthritis Sicherheitspopulation, bestehend aus den 2 kontrollierten klinischen Studien der Phase 3 und der Langzeitextensionsstudie (783 Patienten mit Psoriasis-Arthritis), lag die Rate der Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) bei 0.63 Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nicht-melanozytärer Hautkrebs (non-melanoma skin cancer, NMSC)
• -In kontrollierten klinischen Studien mit Patienten mit rheumatoider Arthritis, die mit 5 mg Tofacitinib 2x täglich behandelt wurden, betrug die Inzidenzrate (und das zugehörige 95% Konfidenzintervall) von NMSC 0.58 (0.31, 1.07) Ereignisse pro 100 Patientenjahre. Bei Patienten, die mit 10 mg Tofacitinib 2x täglich behandelt wurden, betrug sie 0.50 (0.26, 0.96) Ereignisse pro 100 Patientenjahre. In der Sicherheitspopulation, aus kontrollierten Studien und Langzeitextensionsstudien, betrug die allgemeine Inzidenzrate von NMSC für alle Patienten, die mit Tofacitinib behandelt wurden, 0.55 (0.45, 0.65) Ereignisse pro 100 Patientenjahre.
• -In kontrollierten klinischen Studien mit Patienten mit Psoriasis-Arthritis, die mit 5 mg Tofacitinib 2x täglich behandelt wurden, betrug die Inzidenzrate (und das zugehörige 95% Konfidenzintervall) von NMSC 0.00 (0.00, 2.39) Ereignisse pro 100 Patientenjahre. In der Sicherheitspopulation, aus kontrollierten Studien und Langzeitextensionsstudien, betrug die allgemeine Inzidenzrate von NMSC für alle Patienten, die mit Tofacitinib behandelt wurden, 0.51 (0.14, 1.30) Ereignisse pro 100 Patientenjahre.
• -In kontrollierten klinischen Studien zur Erhaltungstherapie mit 5 mg Tofacitinib 2x täglich mit Patienten mit Colitis ulcerosa, wurden keine NMSC berichtet. Bei Patienten, die mit 10 mg Tofacitinib 2x täglich behandelt wurden, betrug die Inzidenz von NMSC 1.91 (0.39, 5.59) Ereignisse pro 100 Patientenjahre. In der Sicherheitspopulation, aus kontrollierten Studien zur Induktions- und Erhaltungstherapie, sowie der Langzeitextensionsstudie, betrug die allgemeine Inzidenzrate von NMSC für alle Patienten, die mit Tofacitinib behandelt wurden, 0.67 (0.33, 1.19) Ereignisse pro 100 Patientenjahre.
• -Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Hautkrebs werden regelmässige Hautuntersuchungen empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwerwiegende Infektionen
• -Rheumatoide Arthritis
• -In den kontrollierten klinischen Studien über 6 Monate und 24 Monate betrug die Inzidenzrate (Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre) für schwerwiegende Infektionen in der Gruppe unter Behandlung mit einer Monotherapie mit 5 mg Tofacitinib 2x täglich 1.7. In der Gruppe unter Behandlung mit einer Monotherapie mit 10 mg Tofacitinib 2x täglich betrug die Inzidenzrate (Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre) 1.6. In der Placebogruppe traten 0 Ereignisse pro 100 Patientenjahre auf und in der MTX-Gruppe betrug die Inzidenzrate (Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre) 1.9.
• -In Studien mit einer Dauer von 6, 12 oder 24 Monaten betrugen die Inzidenzraten (Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre) für schwerwiegende Infektionen in der mit 5 mg Tofacitinib 2x täglich und 10 mg Tofacitinib 2x täglich plus DMARD behandelten Gruppen 3.6 bzw. 3.4 gegenüber 1.7 in der Placebo-plus-DMARD-Gruppe.
• -In dem Kollektiv mit jeglicher Exposition zur Beurteilung der Langzeitsicherheit betrugen die Gesamtinzidenzraten (Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre) für schwerwiegende Infektionen in der mit 5 mg Tofacitinib 2x täglich behandelten Gruppe 2.4 und in der mit 10 mg Tofacitinib 2x täglich behandelten Gruppe 3.0. Zu den häufigsten schwerwiegenden Infektionen gehörten Lungenentzündung, Herpes zoster, Harnwegsinfektionen, Zellulitis, Gastroenteritis und Divertikulitis. Es wurden Fälle von opportunistischen Infektionen berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Colitis ulcerosa
• -In den klinischen Studien bei CU traten im Allgemeinen ähnliche Inzidenzraten und Arten von schwerwiegenden Infektionen auf wie in den Gruppen mit einer Tofacitinib-Monotherapie in klinischen Studien bei RA.
• -Schwerwiegende Infektionen bei älteren Patienten
• -Von den 4'271 Patienten, die in die RA-Studien I–VI aufgenommen wurden (siehe «Pharmakodynamik»), waren insgesamt 608 RA-Patienten mindestens 65 Jahre alt, davon waren 85 Patienten mindestens 75 Jahre alt. Die Häufigkeit schwerwiegender Infektionen bei mit Tofacitinib behandelten Patienten im Alter von mindestens 65 Jahren war höher als bei Patienten unter 65 Jahren (4.8 pro 100 Patientenjahre gegenüber 2.4 pro 100 Patientenjahre).
• -Da in der älteren Bevölkerung Infektionen im Allgemeinen häufiger auftreten, ist bei der Behandlung älterer Patienten Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwerwiegende Infektionen in einer nicht-interventionellen Sicherheitsstudie nach der Zulassung
• -Daten aus einer nicht-interventionellen Sicherheitsstudie nach der Zulassung zur Anwendung von Tofacitinib bei RA-Patienten aus einem Register (US CorEvitas) zeigten, dass die Inzidenzrate schwerwiegender Infektionen bei der 1x täglich angewendeten 11-mg-Retardtablette zahlenmässig höher war als bei der 2x täglich angewendeten 5-mg-Filmtablette. Die unberechtigten Inzidenzraten (Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre, 95 %-KI) (d.h. nicht berichtigt nach Alter oder Geschlecht) ab Verfügbarkeit jeder Formulierung 12 Monate nach Beginn der Behandlung betrugen 3.45 (1.93; 5.69) und 2.78 (1.74; 4.21) und nach 36 Monaten 4.71 (3.08; 6.91) und 2.79 (2.01; 3.77) in der Gruppe der Anwender der 11-mg-Retardtablette 1x täglich bzw. der 5-mg-Filmtablette 2x täglich. Die unberichtigte Hazard Ratio betrug 1.30 (95 %-KI: 0.67; 2.50) nach 12 Monaten und 1.93 (95 %-KI: 1.15; 3.24) nach 36 Monaten bei Anwendung der 11-mg-Retardtablette 1x täglich im Vergleich zu der 5-mg-Filmtablette 2x täglich. Die Daten basieren auf einer kleinen Anzahl von Patienten mit Ereignissen mit relativ grossen Konfidenzintervallen und begrenzter Nachbeobachtungsdauer.
• -Sicherheitsstudien nach der Zulassung (Post-authorisation Safety Studies, PASS)
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Polyarthrite rhumatoïde
• +En monothérapie ou en association avec un autre antirhumatismal modificateur de la maladie non biologique (y compris le méthotrexate) chez des patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère n’ayant pas répondu à un traitement précédent par le méthotrexate ou n’ayant pas toléré celui-ci.
• +Arthrite psoriasique
• +Traitement des patients adultes présentant une arthrite psoriasique active en association avec un DMARD synthétique conventionnel dans l’objectif d’améliorer les symptômes et la capacité fonctionnelle physique chez des patients n’ayant pas présenté de réponse suffisante à un traitement précédent par un DMARD ou n’ayant pas toléré celui-ci.
• +Colite ulcéreuse
• +Le tofacitinib est indiqué dans le traitement des patients adultes présentant une colite ulcéreuse (CU) active modérée à sévère n’ayant pas présenté de réponse suffisante ou ne répondant plus à un traitement précédent par des corticostéroïdes, l’azathioprine (AZA), la 6mercaptopurine (6-MP) ou un antagoniste du facteur de nécrose tumorale (TNF) ou n’ayant pas toléré celui-ci.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Polyarthrite rhumatoïde
• +Le traitement doit être instauré par des médecins spécialistes expérimentés dans le diagnostic et le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.
• +La posologie recommandée est de 5 mg 2x par jour. La posologie de 10 mg 2x par jour ne doit pas être utilisée pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.
• +Chez les patients recevant des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que le kétoconazole, l’itraconazole, le voriconazole) ou du CYP2C19 (par ex. le fluconazole), la posologie de 5 mg de Tofacitinib Devatis 1x par jour ne doit pas être dépassée.
• +Arthrite psoriasique
• +La posologie recommandée est de 5 mg 2x par jour en association avec un traitement antirhumatismal synthétique conventionnel modificateur de la maladie (csDMARD).
• +Chez les patients recevant des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que le kétoconazole, l’itraconazole, le voriconazole) ou du CYP2C19 (par ex. le fluconazole), la posologie de 5 mg de Tofacitinib Devatis 1x par jour ne doit pas être dépassée.
• +Colite ulcéreuse
• +La posologie recommandée pour l’induction est de 10 mg 2x par jour sur une période d’au moins huit semaines et de 5 mg 2x par jour en traitement d’entretien.
• +Si aucune réponse clinique n’est constatée jusqu’à la semaine 16, le traitement d’induction doit être arrêté.
• +Chez les patients présentant une réponse clinique, la dose de Tofacitinib Devatis doit être réduite au dosage plus faible, de 5 mg, recommandé pour le traitement d’entretien. Lorsque la réponse clinique n’est pas maintenue à une posologie de 5 mg 2x par jour, les patients concernés pourraient bénéficier d’une augmentation de la dose à 10 mg 2x par jour.
• +Chez les patients ayant connu un échec à un traitement précédent par des antagonistes du TNF, la poursuite de la posologie de 10 mg 2x par jour peut être envisagée.
• +Chez les patients prenant des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que le kétoconazole, l’itraconazole et le voriconazole) ou du CYP2C19 (tels que le fluconazole), la posologie de Tofacitinib Devatis doit être diminuée à 5 mg 2x par jour (si le patient prend 10 mg 2x par jour) ou à 5 mg 1x par jour (si le patient prend 5 mg 2x par jour).
• +Toutes les indications
• +La dose doit si possible être prise tous les jours aux mêmes heures, le matin et le soir. Tofacitinib Devatis peut être pris au cours des repas ou en dehors.
• +Le traitement doit être interrompu en cas de survenue d’une infection grave jusqu’à ce que celle-ci soit maîtrisée.
• +Ajustement de la posologie en raison d’anomalies des paramètres de laboratoire (voir aussi «Mises en garde et précautions»)
• +Aucun traitement par Tofacitinib Devatis ne peut être instauré chez les patients dont le nombre de lymphocytes est <500/mm3.
• +À l’apparition d’une lymphopénie pendant le traitement, la posologie doit être ajustée comme suit:
• +·En présence d’un nombre de lymphocytes <500/mm3 confirmé par plusieurs mesures, le traitement doit être interrompu.
• +Le traitement ne doit pas être instauré chez les patients présentant une neutropénie avec un nombre de neutrophiles (ANC) <1 000/mm3.
• +En cas de survenue d’une neutropénie pendant le traitement, la dose devra être ajustée de la manière suivante:
• +·En cas d’ANC compris entre 500 et 1 000/mm3 lors de plusieurs mesures, la dose doit être réduite ou le traitement interrompu jusqu’à ce qu’un ANC >1 000/mm3 soit atteint.
• +·En cas d’ANC >1 000/mm3, le traitement peut être repris à la posologie de 5 mg 2x par jour.
• +·En cas d’ANC <500/mm3 confirmé lors du renouvellement du test, le traitement doit être arrêté.
• +Il est recommandé de ne pas instaurer le traitement chez les patients anémiques dont le taux d’Hb est <9 g/dl.
• +À l’apparition d’une anémie pendant le traitement, la posologie doit être ajustée comme suit:
• +·Si le taux d’Hb est <8 g/dl ou présente une diminution >2 g/dl, et que ce taux est confirmé lors du renouvellement du test, le traitement doit être interrompu jusqu’à la normalisation du taux d’hémoglobine.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une altération légère de la fonction hépatique.
• +Chez les patients présentant une polyarthrite rhumatoïde ou une arthrite psoriasique et une altération modérée de la fonction hépatique, la dose de 5 mg 1x par jour ne doit pas être dépassée.
• +Chez les patients présentant une colite ulcéreuse et une altération modérée de la fonction hépatique, la posologie recommandée est de 5 mg 2x par jour si la dose indiquée en cas de fonction hépatique normale est de 10 mg 2x par jour. La posologie recommandée est de 5 mg 1x par jour si la dose indiquée en cas de fonction hépatique normale est de 5 mg 2x par jour.
• +Tofacitinib Devatis ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une altération sévère de la fonction hépatique (voir «Contreindications»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une altération légère de la fonction rénale.
• +Chez les patients présentant une polyarthrite rhumatoïde ou une arthrite psoriasique et une altération modérée à sévère de la fonction rénale (y compris, mais sans s’y limiter, ceux sous hémodialyse), la dose de 5 mg 1x par jour ne doit pas être dépassée.
• +Chez les patients présentant une colite ulcéreuse et une altération modérée à sévère de la fonction rénale (y compris, mais sans s’y limiter, ceux sous hémodialyse), la dose de 5 mg 2x par jour ne doit pas être dépassée si la dose indiquée en cas de fonction rénale normale est de 10 mg 2x par jour; la dose de 5 mg 1x par jour ne doit pas être dépassée si la dose indiquée en cas de fonction rénale normale est de 5 mg 2x par jour.
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients du groupe d’âge des 65 ans et plus. Voir «Mises en garde et précautions» concernant l’utilisation chez les patients âgés de plus de 65 ans.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité d’emploi et l’efficacité de Tofacitinib Devatis n’ont pas été étudiées chez les nouveau-nés, les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients.
• +Infections actives sévères.
• +Insuffisance hépatique sévère.
• +Mises en garde et précautions
• +Utilisation chez les patients âgés de plus de 65 ans
• +Étant donné le risque accru d’infections sévères, d’infarctus du myocarde et de tumeurs malignes qui est associé à Tofacitinib Devatis chez les patients âgés de plus de 65 ans, Tofacitinib Devatis ne doit être utilisé chez ces patients que s’il n’existe pas d’alternatives thérapeutiques appropriées (pour de plus amples détails, voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• +Infections graves
• +Tofacitinib Devatis ne doit pas être administré à des patients atteints d’une infection active systémique ou localisée. Des cas de tuberculose ou d’autres infections mycobactériennes, d’infections cryptococciques, d’histoplasmose, de candidose oesophagienne, de zona touchant plusieurs dermatomes, d’infections à cytomégalovirus et d’infections au virus BK, de listériose, de pneumonie, d’infections des voies urinaires, de cellulite (infection), de bronchite, de choc septique, de diverticulite, de gastro-entérite, d’appendicite et de sepsis ont été rapportés en relation avec l’utilisation de tofacitinib. Sous traitement par des DMARD biologiques, d’autres infections graves telles que coccidioïdomycose et leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont également été rapportées.
• +Dans l’étude de sécurité A3921133 (voir «Effets indésirables» - paragraphe «Études de sécurité après l’autorisation (Post-authorisation Safety Studies, PASS)»), une augmentation dose-dépendante des infections sévères et parfois d’issue fatale (y compris opportunistes) a été observée sous tofacitinib par rapport aux inhibiteurs du TNF.
• +Dans les groupes de patients suivants, les risques et les bénéfices du traitement doivent être soupesés avant de commencer l’administration de Tofacitinib Devatis: chez les patients présentant des infections chroniques ou récidivantes, ou exposés récemment à la tuberculose, chez les patients ayant des antécédents d’infection grave ou opportuniste, chez les patients ayant vécu ou ayant voyagé dans des zones d’endémie de la tuberculose ou de mycoses, ou chez les patients présentant une maladie de fond entraînant une susceptibilité accrue aux infections.
• +Les patients doivent être étroitement surveillés, pendant et après le traitement par Tofacitinib Devatis, afin d’identifier tout signe ou symptôme d’une infection. L’administration doit être arrêtée lorsqu’un patient développe une infection grave, une infection opportuniste ou un état septique. Chez un patient présentant une nouvelle infection pendant le traitement par Tofacitinib Devatis, des tests diagnostiques exhaustifs et appropriés pour les patients immunodéprimés doivent immédiatement être pratiqués, une antibiothérapie adéquate doit être instaurée et le patient doit être placé sous surveillance étroite.
• +Étant donné que chez les patients âgés et diabétiques, l’incidence des infections est généralement plus élevée, la prudence est de rigueur dans ces groupes de patients. Chez les patients âgés de plus de 65 ans, le traitement par Tofacitinib Devatis ne doit être utilisé que s’il n’existe pas d’alternatives thérapeutiques appropriées (voir «Propriétés/Effets»).
• +La prudence est de mise chez les patients présentant des antécédents d’affection pulmonaire chronique, car ils peuvent être plus sensibles aux infections. Des cas de pneumopathies interstitielles (dont certains d’issue fatale) ont été rapportés dans des études cliniques ou après la mise sur le marché chez des patients traités par Tofacitinib Devatis, un inhibiteur des Janus kinases (JAK). Toutefois, le rôle de l’inhibition des JAK dans ces cas est inconnu.
• +Le risque d’infections peut être augmenté en corrélation avec la sévérité d’une lymphopénie, et le nombre de lymphocytes doit être pris en compte lors de l’évaluation du risque individuel d’infections du patient. L’interruption d’un traitement et les critères de surveillance de la lymphopénie sont décrits dans la rubrique «Posologie/Mode d’emploi» et dans la suite de la présente rubrique, sous la section «Contrôles de l’hémogramme».
• +L’utilisation de 10 mg de Tofacitinib Devatis 2x par jour est associée à un risque accru d’infections graves.
• +Tuberculose
• +Avant et pendant l’administration de Tofacitinib Devatis, les patients doivent être examinés et subir des tests conformément aux directives en vigueur afin de rechercher la présence d’une tuberculose latente ou active.
• +Chez les patients ayant des antécédents de tuberculose latente ou active et chez lesquels un traitement antituberculeux adéquat n’a pas pu être confirmé, de même que chez les patients chez lesquels le test de dépistage d’une tuberculose latente est négatif, mais qui présentent des facteurs de risque d’infection par la tuberculose, un traitement antituberculeux doit être envisagé avant l’administration de Tofacitinib Devatis. Il est recommandé de consulter un médecin spécialiste expérimenté dans le traitement de la tuberculose afin de décider si l’instauration d’un traitement antituberculeux est appropriée. Les patients doivent être étroitement surveillés afin d’identifier tout signe ou symptôme de tuberculose; ceci vaut aussi pour les patients chez qui le test de dépistage d’une tuberculose latente était négatif avant l’instauration du traitement.
• +Les patients atteints d’une tuberculose latente doivent recevoir un traitement antimycobactérien standard avant l’administration de Tofacitinib Devatis.
• +Dans des études cliniques contrôlées sur le tofacitinib, la tuberculose est survenue plus fréquemment lors de l’utilisation de 10 mg de tofacitinib 2x par jour.
• +Réactivation virale
• +Des cas de réactivation virale ont été rapportés sous traitement par des DMARD, et des cas de réactivation du virus de l’herpès (par ex. zona) sont survenus lors des études cliniques sur tofacitinib. Dans l’étude de sécurité A3921133 (voir «Effets indésirables» - paragraphe «Études de sécurité après l’autorisation (Post-authorisation Safety Studies, PASS)»), une augmentation des cas de zona a été observée sous tofacitinib par rapport aux inhibiteurs du TNF. Des cas de réactivation de l’hépatite B ont été rapportés après la mise sur le marché chez des patients ayant été traités par tofacitinib. Les effets de Tofacitinib Devatis sur la réactivation d’une hépatite virale chronique sont inconnus. Les patients positifs à l’hépatite B ou C avaient été exclus de ces études cliniques. Avant le début du traitement par tofacitinib, il faut procéder à un examen de dépistage de l’hépatite B et C. Lors d’une infection par une hépatite B ou C chronique, le traitement par tofacitinib ne doit pas être utilisé. Les porteurs du virus de l’hépatite B (VHB) qui ont besoin d’un traitement par tofacitinib doivent être étroitement surveillés pendant toute la durée du traitement ainsi que plusieurs mois après la fin du traitement afin d’identifier tout signe ou symptôme de réactivation d’une infection par le VHB. En cas d’apparition d’une réactivation du VHB, le traitement par tofacitinib doit être arrêté et un traitement antiviral efficace, accompagné de mesures de soutien appropriées, doit être instauré.
• +Dans les essais cliniques sur la polyarthrite rhumatoïde, des infections par zona ont été fréquemment observées sous tofacitinib (voir «Effets indésirables»). Des analyses de sousgroupes des données ont en outre montré, chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et traités par tofacitinib, une incidence presque 2 fois supérieure au Japon et en Corée comparativement à la population globale. Les raisons de cette différence sont inconnues.
• +Globalement, l’incidence du zona semble être augmentée chez les patients suivants traités par tofacitinib:
• +·Patients japonais et coréens.
• +·Patients présentant une numération lymphocytaire absolue inférieure à 1 000 cellules/mm3.
• +·Patients présentant une PR de longue date et traités auparavant par deux ou plusieurs médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARD) biologiques.
• +·Patients traités par 10 mg 2x par jour.
• +Mortalité globale
• +Dans l’étude de sécurité susmentionnée, un taux de mortalité globale, y compris de mort subite d’origine cardiovasculaire, plus élevé et proportionnel à la dose a été observé chez les patients atteints de PR, âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, traités par tofacitinib, en comparaison des patients traités par des inhibteurs du TNF. Les bénéfices et les risques pour chaque patient doivent être évalués avant l’instauration ou la poursuite d’un traitement par Tofacitinib Devatis.
• +Pathologies tumorales et lymphoprolifératives
• +Le tofacitinib peut altérer les défenses de l’organisme contre les tumeurs malignes.
• +Dans l’étude de sécurité A3921133 (voir «Effets indésirables» - paragraphe «Études de sécurité après l’autorisation (Post-authorisation Safety Studies, PASS)»), une incidence accrue des tumeurs malignes, en particulier des cancers du poumon et des lymphomes, a été observée sous tofacitinib en comparaison des inhibiteurs du TNF (voir «Effets indésirables»).
• +Des tumeurs malignes telles que le cancer du poumon, le lymphome, le cancer du sein, le mélanome, le cancer de la prostate et le cancer du pancréas (liste non exhaustive) ont été observées chez des patients traités par le tofacitinib au cours d’études cliniques et lors de l’utilisation après la mise sur le marché.
• +Le tofacitinib ne doit être utilisé que s’il n’existe pas d’alternatives thérapeutiques appropriées chez les patients suivants:
• +·patients âgés de plus de 65 ans,
• +·patients qui fument actuellement ou ont fumé par le passé (voir «Effets indésirables»),
• +·patients qui présentent d’autres facteurs de risque de cancer (par ex. affection maligne actuelle ou antécédents de telles affections, à l’exception d’un cancer cutané non mélanocytaire traité avec succès).
• +Cancer cutané non mélanocytaire
• +Une augmentation dose-dépendante des cas de cancer cutané non mélanocytaire (NMSC) a été observée dans les études menées en vue de l’autorisation du tofacitinib. Dans l’étude de sécurité A3921133 (voir «Effets indésirables», paragraphe «Études de sécurité après l’autorisation (Post-authorisation Safety Studies, PASS)»), une incidence plus élevée des cas de NMSC a été observée sous tofacitinib en comparaison des inhibiteurs du TNF. En raison du risque accru de NMSC chez les patients âgés et chez les patients ayant des antécédents de NMSC, ceux-ci doivent être traités avec prudence. Chez les patients qui présentent un risque accru de cancer de la peau, il est recommandé de pratiquer des examens cutanés réguliers (voir «Effets indésirables»).
• +Événements cardiovasculaires indésirables graves (incluant infarctus du myocarde)
• +Des événements cardiovasculaires indésirables graves (major adverse cardiovascular events, MACE) ont été observés chez les patients traités par le tofacitinib.
• +Dans l’étude de sécurité A3921133 (voir «Effets indésirables», paragraphe «Études de sécurité après l’autorisation (Post-authorisation Safety Studies, PASS)»), une incidence accrue d’infarctus du myocarde a été observée sous tofacitinib en comparaison avec les inhibiteurs du TNF (voir «Effets indésirables»). Le tofacitinib ne doit être utilisé que s’il n’existe pas d’alternatives thérapeutiques appropriées chez les patients suivants:
• +·patients âgés de plus de 65 ans,
• +·patients qui fument actuellement ou ont fumé par le passé (voir «Effets indésirables»),
• +·patients qui présentent d’autres facteurs de risque cardiovasculaire (tels que des antécédents de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse [ASCVD]).
• +Chez les patients présentant ces facteurs de risque, il convient d’évaluer le rapport bénéfice/risque sur une base individuelle avant de décider de l’instauration ou de la poursuite du traitement (voir «Pharmacodynanique»).
• +Événements thromboemboliques
• +Des événements thromboemboliques (thrombose veineuse profonde (TEV), embolie pulmonaire (EP) et thrombose artérielle), dont certains ont eu une issue fatale, ont été observés sous traitement par tofacitinib. Dans l’étude de sécurité A3921133 (voir «Effets indésirables», paragraphe «Études de sécurité après l’autorisation (Post-authorisation Safety Studies, PASS»), une augmentation dose-dépendante des événements thromboemboliques, y compris des embolies pulmonaires, a été observée sous tofacitinib, par rapport aux inhibiteurs du TNF. La majorité de ces événements étaient graves et certains ont été fatals.
• +Les médecins prescripteurs doivent évaluer les facteurs de risque d’événements thromboemboliques veineux des patients avant le début du traitement et régulièrement pendant le traitement. Les facteurs de risque comprennent un antécédent de TEV (tel qu’un antécédent de thrombose), les patients subissant une intervention chirurgicale majeure, l’immobilisation, l’infarctus du myocarde (au cours des 3 derniers mois), l’insuffisance cardiaque, l’utilisation de contraceptifs hormonaux combinés ou d’un traitement hormonal de substitution, un trouble héréditaire de la coagulation, une maladie maligne. Des facteurs de risque supplémentaires tels que l’âge (65 ans et plus), l’obésité (IMC ≥30), le diabète, l’hypertension, le statut tabagique doivent également être pris en compte. Les patients doivent être régulièrement examinés pendant le traitement par tofacitinib afin que toute modification du risque d’événements thromboemboliques soit détectée.
• +Chez les patients atteints de PR et présentant des facteurs de risque connus d’événements thromboemboliques, il faut envisager de déterminer le taux de Ddimères après environ 12 mois de traitement. Si le résultat du test des Ddimères est ≥2x LSN, il convient de déterminer si les bénéfices cliniques l’emportent sur les risques avant de prendre la décision de poursuivre le traitement par tofacitinib.
• +Les patients présentant des signes et des symptômes d’événement thromboembolique doivent être évalués sans délai. Chez les patients chez lesquels un événement thromboembolique est suspecté, le tofacitinib doit être arrêté, quelle que soit la dose ou l’indication.
• +Perforations gastro-intestinales
• +De rares cas de perforations gastro-intestinales ont été observés sous traitement par tofacitinib, y compris dans l’étude de sécurité A3921133 (voir «Effets indésirables», paragraphe «Études de sécurité après l’autorisation (Post-authorisation Safety Studies, PASS)»). Tofacitinib Devatis doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque accru de perforation gastro-intestinale (par ex. patients avec antécédents de diverticulite ou patients prenant des anti-inflammatoires non stéroïdiens, des corticostéroïdes et des opioïdes). En cas d’apparition de symptômes abdominaux, les patients doivent être examinés à la recherche d’une éventuelle perforation gastro-intestinale. Les patients présentant des symptômes abdominaux survenus récemment doivent être examinés immédiatement afin de détecter toute perforation gastro-intestinale au stade précoce.
• +Enzymes hépatiques
• +Le traitement par tofacitinib a été associé à une incidence accrue d’élévations des taux d’enzymes hépatiques chez certains patients. La prudence est de rigueur lors de l’instauration d’un traitement par tofacitinib chez les patients présentant une élévation de l’alanine aminotransférase (ALAT) ou de l’aspartate aminotransférase (ASAT), en particulier en cas d’administration concomitante avec des médicaments potentiellement hépatotoxiques tels que le méthotrexate. Après l’initiation du traitement, une surveillance régulière des enzymes hépatiques et une recherche rapide des causes des élévations des enzymes hépatiques observées sont recommandées afin d’identifier les cas potentiels de lésion hépatique induite par le médicament. Si une lésion hépatique induite par le médicament est suspectée, l’administration de tofacitinib doit être interrompue jusqu’à ce que ce diagnostic soit exclu.
• +Hypersensibilité
• +Des réactions telles que des angiooedèmes et de l’urticaire, reflétant une hypersensibilité médicamenteuse, ont été observées chez des patients ayant reçu tofacitinib. Certains cas étaient graves. Beaucoup de ces cas sont apparus chez des patients présentant des antécédents d’allergies multiples. En cas d’hypersensibilité grave, le traitement par Tofacitinib Devatis doit être immédiatement arrêté, tandis que l’origine potentielle ou les raisons de la réaction font l’objet d’une évaluation.
• +Contrôles de l’hémogramme
• +Des cas de lymphopénie, de neutropénie et d’anémie ont été rapportés sous traitement par tofacitinib. Un hémogramme doit être réalisé avant l’instauration du traitement, après 4 à 8 semaines de traitement, puis tous les 3 mois.
• +Le risque de développement d’infections, y compris d’infections graves et d’infections à zona est accru lorsque le nombre de lymphocytes est diminué. Les numérations lymphocytaires doivent être prises en compte dans l’évaluation du risque individuel du patient à développer des infections.
• +Les numérations lymphocytaires <500/mm3 confirmées ont été associées à une incidence accrue d’infections sévères et traitées.
• +Les numérations lymphocytaires <500/mm3 ont été plus fréquentes et plus marquées lors d’une prise quotidienne de 2x 10 mg de tofacitinib.
• +Le traitement par tofacitinib a été associé à une incidence accrue de neutropénie (moins de 2 000/mm3) en comparaison du placebo. Le traitement par tofacitinib ne doit pas être instauré chez les patients adultes présentant un nombre de neutrophiles (ANC) inférieur à 1 000/mm3.
• +Lipides
• +Le traitement par tofacitinib était associé à une augmentation des taux de lipides sanguins tels que le taux de cholestérol total, le cholestérol à lipoprotéines de faible densité (LDL) et le cholestérol à lipoprotéines de haute densité (HDL). Ces effets était généralement maximaux en l’espace de 6 semaines. Une augmentation du taux de cholestérol total, du cholestérol LDL et du cholestérol HDL a également été observée dans une vaste étude de sécurité post-autorisation randomisée (PASS), menée auprès de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire (voir «Propriétés/Effets»). Un bilan lipidique doit être établi 4 à 8 semaines après l’instauration du traitement par Tofacitinib Devatis.
• +Hypoglycémie chez les patients traités pour le diabète
• +Des cas d’hypoglycémie ont été rapportés après l’instauration du traitement par tofacitinib chez des patients traités par des médicaments contre le diabète. Une adaptation de la dose du médicament antidiabétique peut être nécessaire en cas d’hypoglycémie.
• +Vaccinations
• +Le statut vaccinal de tous les patients doit être mis à jour conformément aux recommandations vaccinales actuellement en vigueur avant l’instauration du traitement par Tofacitinib Devatis. L’administration de vaccins vivants n’est pas autorisée immédiatement avant ou au cours du traitement par Tofacitinib Devatis. L’intervalle entre un vaccin vivant et l’instauration d’un traitement par le tofacitinib doit correspondre aux directives actuelles de vaccination relatives aux principes actifs immunomodulateurs. Conformément à ces directives, si un vaccin vivant contre le zona est administré, il doit l’être uniquement à des patients présentant un antécédent connu de varicelle ou séropositifs au varicelle-zona. Le vaccin doit être administré au moins 2 semaines, mais de préférence 4 semaines avant l’instauration d’un traitement par un principe actif immunomodulateur tel que le tofacitinib.
• +Dans une étude clinique contrôlée, on a examiné la réponse humorale à la vaccination simultanée par les vaccins contre la grippe B, le H1N1 et le H3N2 ainsi que par le vaccin polysaccharidique contre le pneumocoque chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qui ont reçu soit du tofacitinib à raison de 10 mg 2x par jour soit le placebo. On a observé une diminution de la réponse au vaccin contre le pneumocoque, qui s’est avérée indépendante du sérotype, et les anticorps anti-grippe protecteurs étaient moins nombreux. Les résultats étaient davantage marqués avec l’association tofacitinib plus méthotrexate. La signification clinique est inconnue.
• +Il n’existe aucune expérience sur le maintien d’une immunisation sous traitement par Tofacitinib Devatis.
• +Aucune donnée sur le risque d’une infection par des vaccins vivants à des patients sous traitement par Tofacitinib Devatis n’est disponible.
• +Fractures
• +Dans le cadre d’études cliniques, notamment dans l’étude de sécurité A3921133 (voir «Effets indésirables», paragraphe «Études de sécurité après l’autorisation (Post-authorisation Safety Studies, PASS)») et après l’autorisation, des fractures ont été observées chez certains patients traités par tofacitinib. Chez les patients présentant des facteurs de risque de fractures connus, par ex. les patients âgés, les femmes et les patients sous corticostéroïdes, le tofacitinib doit être utilisé uniquement s’il n’existe pas d’alternatives thérapeutiques appropriées.
• +Association avec d’autres traitements
• +Polyarthrite rhumatoïde
• +L’utilisation de Tofacitinib Devatis en association avec des DMARD biologiques, par ex. des antagonistes du TNF, des antagonistes de l’IL-6R ou de puissants immunosuppresseurs tels que l’azathioprine, la ciclosporine et le tacrolimus, chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde n’a pas été étudiée et doit être évitée en raison de la possibilité d’un renforcement de l’immunosuppression et d’une augmentation du risque d’infection.
• +Arthrite psoriasique
• +L’utilisation de Tofacitinib Devatis en association avec des DMARD biologiques, par ex. des antagonistes du TNF, des antagonistes de l’IL-17 et des antagonistes de l’IL-12/IL-23, ainsi que de puissants immunosuppresseurs tels que l’azathioprine et la ciclosporine, chez des patients atteints d’arthrite psoriasique active n’a pas été étudiée et doit être évitée en raison de la possibilité d’un renforcement de l’immunosuppression et d’une augmentation du risque d’infection.
• +Colite ulcéreuse
• +L’utilisation de Tofacitinib Devatis chez les patients présentant une colite ulcéreuse, en association avec des substances biologiques telles que des antagonistes du TNF et du védolizumab, et/ou des immunosuppresseurs puissants tels que l’azathioprine, la 6mercaptopurine, le tacrolimus et la ciclosporine n’a pas été étudiée et doit être évitée en raison de la possibilité d’un renforcement de l’immunosuppression et d’une augmentation du risque d’infection.
• +Tofacitinib Devatis contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre Tofacitinib Devatis.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Interactions avec Tofacitinib Devatis
• +Le tofacitinib étant métabolisé par le CYP3A4, une interaction avec des médicaments inhibant ou induisant le CYP3A4 est vraisemblable. L’exposition au tofacitinib est augmentée lorsqu’il est administré en même temps que des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex. le kétoconazole) ou lorsque l’utilisation d’au moins un médicament associé entraîne une inhibition modérée du CYP3A4 et une inhibition puissante du CYP2C19 (par ex. le fluconazole) (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +En cas d’administration simultanée avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (par ex. la rifampicine), l’exposition au tofacitinib diminue, ce qui peut provoquer une perte ou une réduction de la réponse clinique.
• +Lors de l’administration concomitante de kétoconazole et d’une dose unique de tofacitinib, l’AUC avait augmenté de 103% et la Cmax de 16%. Lors de l’administration concomitante de fluconazole, l’AUC et la Cmax du tofacitinib avaient augmenté resp. de 79% et 27%. Lors de l’administration concomitante de tacrolimus, un inhibiteur faible du CYP3A4, l’AUC du tofacitinib avait augmenté de 21%, alors que la Cmax du tofacitinib avait diminué de 9%. Lors de l’administration concomitante de ciclosporine, un inhibiteur modéré du CYP3A4, l’AUC du tofacitinib avait augmenté de 73% et la Cmax du tofacitinib avait diminué de 17%. Lors de l’administration concomitante de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, l’AUC et la Cmax du tofacitinib avaient diminué resp. de 84% et 74%.
• +Effet de Tofacitinib Devatis sur d’autres médicaments
• +Lors d’études in vitro, le tofacitinib, à des concentrations 80 fois supérieures à la Cmax totale à l’état d’équilibre obtenue à des doses de 5 mg et 10 mg 2x par jour, n’a eu aucune influence sur l’activité des enzymes suivantes: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4. Lors de l’administration concomitante avec du tofacitinib, aucune modification de la PC du midazolam (un substrat du CYP3A4) n’a été constatée.
• +Des données in vitro montrent que le tofacitinib, aux concentrations thérapeutiques, ne possède qu’un faible potentiel d’inhibition de transporteurs tels que la Multidrug Resistance Protein 1 (MDR1), les polypeptides de transport d’anions organiques (OATP1B1 et OATP1B3), les transporteurs d’anions organiques (OAT1 et OAT3), les transporteurs de cations organiques (OCT2) ou la Multidrug Resistance-Associated Protein (MRP2). En outre, le tofacitinib s’est révélé être un substrat de la MDR1, mais pas un substrat de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), de l’OATP1B1, de l’OATP1B3, de l’OCT1 ni de l’OCT2.
• +Une étude d’interactions menée chez des volontaires sains n’a révélé aucun effet du tofacitinib sur l’exposition systémique ou sur l’élimination rénale de la metformine (un indicateur d’une inhibition de l’OCT2). Des augmentations du taux de créatinine sérique, un substrat de l’OCT2, ont toutefois été observées chez des patients présentant une polyarthrite rhumatoïde. De ce fait, la prudence est de mise, car l’exposition systémique aux substrats de l’OCT tels que la chloroquine peut être augmentée en cas d’utilisation concomitante de tofacitinib.
• +Des études in vitro montrent que le tofacitinib, à des concentrations 250 fois supérieures à la Cmax totale à l’état d’équilibre obtenue à des doses de 5 mg et 10 mg 2x par jour, n’exerce pas d’inhibition significative de l’activité des principales uridine-5’-diphosphates glucuronyl transférases humaines métabolisant les médicaments (UGT, [UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7]) chez des patients présentant une polyarthrite rhumatoïde, une arthrite psoriasique et une colite ulcéreuse.
• +Chez des sujets sains de sexe féminin, l’administration concomitante avec du tofacitinib n’a eu aucun effet sur la PC de deux contraceptifs oraux, le lévonorgestrel et l’éthinylestradiol.
• +L’administration concomitante de tofacitinib et de 15-25 mg de méthotrexate une fois par semaine n’a entraîné aucune diminution cliniquement significative de l’AUC et de la Cmax du méthotrexate (respectivement de 10% et 13%).
• +Grossesse, Allaitement
• +Grossesse
• +Aucune étude clinique adéquate et bien contrôlée n’a été menée sur l’utilisation de Tofacitinib Devatis pendant la grossesse. Il n’existe pas de données sur le passage transplacentaire. Le tofacitinib s’est cependant avéré tératogène chez le rat et le lapin, et il a entraîné des effets sur la fertilité des rats femelles, sur la mise bas et sur le développement péri- et post-natal des jeunes rats (voir «Données précliniques»). Tofacitinib Devatis ne doit donc pas être administré pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.
• +Allaitement
• +Le tofacitinib était excrété dans le lait de rats allaitantes. On ignore si le tofacitinib passe dans le lait maternel humain. Par conséquent, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Tofacitinib Devatis.
• +Fertilité
• +Il convient de demander aux femmes en âge de procréer de recourir à une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Tofacitinib Devatis et au moins 4 semaines après la dernière dose.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n’a été effectuée.
• +Effets indésirables
• +Polyarthrite rhumatoïde
• +Les données suivantes proviennent de 6 études multicentriques en double aveugle et contrôlées incluant au total 3 200 patients traités par tofacitinib.
• +Au total, 6 194 patients (phase 1, 2, 3 et études d’extension à long terme) ont été traités par différentes doses de tofacitinib pendant une durée moyenne de 3.13 ans, avec une exposition médicamenteuse cumulée totale de 19 405.8 années-patients sur la base de plus de 8 années d’exposition continue à tofacitinib.
• +Les effets indésirables signalés le plus fréquemment lors des 3 premiers mois étaient les suivants: céphalée, infections des voies aériennes supérieures, rhinopharyngite, hypertension, nausées et diarrhée.
• +La catégorie d’effets indésirables graves la plus fréquente était celle des infections graves.
• +Le taux d’interruptions de l’étude en raison d’effets indésirables était de 3.8%, la cause la plus fréquente étant des infections (zona, pneumonie).
• +Arthrite psoriasique
• +Les données suivantes proviennent de 2 études multicentriques contrôlées en double aveugle incluant au total 474 patients traités par tofacitinib. Tous les patients devaient être traités par une dose stable d’un csDMARD (la majorité a reçu du méthotrexate [78.2%]). Une autre étude clinique à long terme, menée en ouvert, incluait 680 patients qui avaient préalablement participé à l’une des deux études cliniques contrôlées en double aveugle.
• +Parmi les 783 patients ayant reçu tofacitinib lors d’études cliniques, 665 patients ont été traités pendant 6 mois ou plus, dont 437 patients pendant un an ou plus, et parmi ceux-ci, 44 patients pendant 24 mois ou plus.
• +Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment lors des 3 premiers mois étaient les suivants: bronchite, diarrhée, dyspepsie, fatigue, céphalée, rhinopharyngite et pharyngite.
• +La catégorie d’effets indésirables graves la plus fréquente était celle des infections graves.
• +Le taux d’interruption de l’étude en raison d’effets indésirables était de 3.2%; l’infection ayant le plus fréquemment causé une interruption de l’étude était la sinusite.
• +Colite ulcéreuse
• +Les données suivantes proviennent de 4 études randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo menées chez un total de 938 patients traités par tofacitinib.
• +En outre, la sécurité à long terme a fait l’objet d’une étude ouverte d’extension à long terme.
• +Les effets indésirables survenus chez au moins 2% des patients traités par tofacitinib 10 mg 2x par jour et dont le taux était supérieur d’au moins 1% au taux du groupe placebo étaient les suivants: taux sanguin de créatinine phosphokinase augmenté, rhinopharyngite, pyrexie et céphalée.
• +Les catégories les plus fréquentes d’effets indésirables graves étaient les affections gastrointestinales et les infections; l’effet indésirable grave le plus fréquent était une dégradation de la colite ulcéreuse.
• +Le motif d’interruption de l’étude le plus fréquent était une dégradation de la colite ulcéreuse. Si l’on ne prend pas en compte les interruptions de l’étude en raison d’une dégradation de la colite ulcéreuse, la proportion de patients ayant interrompu l’étude en raison d’un effet indésirable était inférieure à 5% dans tous les groupes tofacitinib et placebo de cette étude.
• +Globalement, le profil de sécurité observé chez les patients traités par tofacitinib, toutes indications confondues, était cohérent.
• +Les effets indésirables sont classés par systèmes d’organes et, en fonction de leur fréquence, selon les catégories suivantes:
• +«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1 000 à <1/100), «rares» (≥1/10 000 à <1/1 000), «très rares» (<1/10 000).
• +Les indications de fréquence reposent sur les données regroupées des études randomisées de phase 3 sur toutes les indications et sur les données des études d’extension à long terme correspondantes.
• +Infections et infestations
• +Fréquents: rhinopharyngite, infection des voies urinaires, bronchite, zona, grippe, sinusite, pharyngite, pneumonie.
• +Occasionnels: herpes simplex, infection virale, gastro-entérite virale, cellulite (infection), pyélonéphrite, diverticulite, tuberculose.
• +Rares: sepsis, arthrite bactérienne (y compris arthrite bactérienne et arthrite infectieuse), pneumonie bactérienne, sepsis urinaire, infection à cytomégalovirus, encéphalite, fasciite nécrosante, tuberculose disséminée, pneumonie à Pneumocystis jirovecii, bactériémie à staphylocoque, infection à mycobactérie atypique, bactériémie, pneumonie à pneumocoque.
• +Très rares: infection à complexe Mycobacterium avium, tuberculose du système nerveux central, méningite à cryptocoque.
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)*
• +Occasionnels: tumeur solide, cancer cutané non mélanocytaire ([NMSC], y compris carcinome basocellulaire et cancer épidermoïde), cancer du poumon.
• +Rares: lymphome.
• +*Voir «Description de certains effets indésirables» plus bas.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquents: anémie.
• +Occasionnels: leucopénie, neutropénie, lymphopénie.
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnels: hypersensibilité médicamenteuse (des réactions telles qu’angiooedème et urticaire ont été observées).
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Occasionnels: prise de poids, hyperlipidémie, cholestérolémie augmentée, dyslipidémie, lipoprotéines de faible densité augmentées, déshydratation.
• +Affections psychiatriques
• +Occasionnels: insomnie.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: céphalée.
• +Occasionnels: paresthésie.
• +Affections cardiaques
• +Occasionnels: infarctus du myocarde.
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: hypertension.
• +Occasionnels: thromboembolie veineuse, par ex. embolies pulmonaires, thromboses veineuses profondes et thromboses veineuses rétiniennes.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: toux.
• +Occasionnels: dyspnée, congestion sinusienne.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: diarrhée, nausée, dyspepsie, douleur abdominale, vomissement, gastrite.
• +Affections hépatobiliaires
• +Occasionnels: enzymes hépatiques augmentées, gamma-glutamyltransférase augmentée, test hépatique anormal, stéatose hépatique, transaminases augmentées.
• +Rares: bilirubine sanguine augmentée.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: rash, acné.
• +Occasionnels: prurit, érythème.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquents: arthralgie, créatinine phosphokinase sanguine augmentée.
• +Occasionnels: douleur musculosquelettique, tendinite, tuméfaction articulaire.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Occasionnels: créatinine sanguine augmentée.
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Fréquents: oedème périphérique, fièvre, fatigue.
• +Description de certains effets indésirables
• +Pathologies tumorales
• +Dans les six études cliniques contrôlées sur la polyarthrite rhumatoïde, pendant les 0 à 3 mois d’exposition pour 0 patient sous placebo et 3 patients (0.4 événement pour 100 années-patient) qui recevaient quotidiennement 2x 5 mg ou 10 mg de tofacitinib, des pathologies tumorales ont été rapportées, sans prise en compte du NMSC. La différence de taux entre les groupes de traitement (et l’intervalle de confiance à 95% correspondant) s’élevait à 0.4 (-0.05, 0.85) événement pour 100 années-patient pour le groupe cumulant les deux posologies quotidiennes de 2x 5 mg et 10 mg de tofacitinib moins le placebo.
• +Dans les six études cliniques contrôlées sur la polyarthrite rhumatoïde, pendant les 0 à 24 mois d’exposition pour 11 patients (0.6 événement pour 100 années-patient) qui recevaient quotidiennement 2x 5 mg de tofacitinib et pour 13 patients (0.7 événement pour 100 années-patient) qui recevaient quotidiennement 2x 10 mg de tofacitinib, des pathologies tumorales ont été rapportées, sans prise en compte du NMSC. La différence d’incidence entre les doses de tofacitinib (et l’intervalle de confiance à 95% correspondant) s’élevait à 0.09 (-0.45, 0.63) événement pour 100 années-patient pour le groupe sous 2x 10 mg par jour moins 2x 5 mg de tofacitinib par jour. Cinq de ces pathologies tumorales étaient des lymphomes survenus chez des patients traités par tofacitinib sur une période de 0 à 24 mois, dont 2 cas recevant 2x 5 mg par jour et 3 cas recevant 2x 10 mg par jour.
• +Les pathologies tumorales les plus fréquemment observées chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde dans les études d’extension à long terme et d’autres études cliniques incluaient le cancer du poumon et le cancer du sein, des lymphomes, des mélanomes, le cancer colorectal, le cancer de la prostate, le cancer du col de l’utérus, des cancers de l’endomètre, le cancer de l’estomac, le cancer de la vessie, le cancer de la thyroïde, le cancer du rein, des cancers de l’ovaire et des métastases avec tumeur primaire inconnue (voir «Mises en garde et précautions»). Dans de rares cas, d’autres pathologies tumorales comme des cancers du pancréas ont été observées dans des études cliniques et après la mise sur le marché.
• +Dans la population de sécurité atteinte d’arthrite psoriasique et issue des 2 études cliniques contrôlées de phase 3 et de l’étude d’extension à long terme (783 patients atteints d’arthrite psoriasique), le taux d’affections tumorales (sans prendre en considération les NMSC) était de 0.63 patient présentant des événements pour 100 années-patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Cancer cutané non mélanocytaire (non-melanoma skin cancer, NMSC)
• +Dans des études cliniques contrôlées menées chez des patients présentant une polyarthrite rhumatoïde traités par 5 mg de tofacitinib 2x jour, le taux d’incidence des NMSC (et l’intervalle de confiance à 95% correspondant) était de 0.58 (0.31, 1.07) événement pour 100 années-patients. Chez les patients traités par 10 mg de tofacitinib 2x par jour, elle était de 0.50 (0.26, 0.96) événement pour 100 années-patients. Dans la population de sécurité issue d’études contrôlées et d’études d’extension à long terme, le taux d’incidence globale des NMSC pour tous les patients traités par tofacitinib était de 0.55 (0.45, 0.65) événement pour 100 années-patients.
• +Dans des études cliniques contrôlées menées chez des patients présentant une arthrite psoriasique traités par 5 mg de tofacitinib 2x par jour, le taux d’incidence des NMSC (et l’intervalle de confiance à 95% correspondant) était de 0.00 (0.00, 2.39) événement pour 100 années-patients. Dans la population de sécurité issue d’études contrôlées et d’études d’extension à long terme, le taux d’incidence global des NMSC pour tous les patients traités par tofacitinib était de 0.51 (0.14, 1.30) événement pour 100 années-patients.
• +Dans les études cliniques contrôlées sur le traitement d’entretien par 5 mg de tofacitinib 2x par jour chez des patients présentant une colite ulcéreuse, aucun NMSC n’a été rapporté. Chez les patients traités par 10 mg de tofacitinib 2x par jour, l’incidence du NMSC était de 1.91 (0.39, 5.59) événement pour 100 années-patients. Dans la population de sécurité issue d’études contrôlées sur le traitement d’induction et d’entretien et de l’étude d’extension à long terme, le taux d’incidence global des NMSC pour tous les patients traités par tofacitinib était de 0.67 (0.33, 1.19) événement pour 100 annéespatients.
• +Chez les patients présentant un risque accru de cancer cutané, des examens cutanés réguliers sont recommandés (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Infections graves
• +Polyarthrite rhumatoïde
• +Dans les études cliniques contrôlées sur 6 et 24 mois, le taux d’incidence (patients présentant des événements pour 100 années-patients) des infections graves était de 1.7 dans le groupe traité par 5 mg de tofacitinib 2x par jour en monothérapie. Dans le groupe traité par 10 mg de tofacitinib 2x par jour en monothérapie, le taux d’incidence (patients présentant des événements pour 100 annéespatients) était de 1.6. Dans le groupe placebo, aucun événement n’est survenu pour 100 annéespatients et dans le groupe MTX, le taux d’incidence (patients présentant des événements pour 100 années-patients) était de 1.9.
• +Dans les études d’une durée de 6, 12 ou 24 mois, les taux d’incidence (patients présentant des événements pour 100 années-patients) des infections graves dans les groupes traités par 5 mg de tofacitinib 2x par jour et 10 mg de tofacitinib 2x par jour plus DMARD étaient respectivement de 3.6 et 3.4, contre 1.7 dans le groupe placebo plus DMARD.
• +Dans le groupe soumis à tout type d’exposition pour l’évaluation de la sécurité à long terme, les taux d’incidence globaux (patients présentant des événements pour 100 années-patients) des infections graves étaient de 2.4 dans le groupe traité par 5 mg de tofacitinib 2x par jour et de 3.0 dans le groupe traité par 10 mg de tofacitinib 2x par jour. Les infections graves les plus fréquentes étaient la pneumonie, le zona, les infections urinaires, la cellulite, la gastroentérite et la diverticulite. Des cas d’infections opportunistes ont été rapportés (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Colite ulcéreuse
• +Dans les études cliniques portant sur la CU, les taux d’incidence et les types d’infections graves étaient généralement similaires à ceux des groupes traités par le tofacitinib en monothérapie dans les études cliniques sur la PR.
• +Infections graves chez les patients âgés
• +Sur les 4 271 patients inclus dans les études I-VI sur la PR (voir «Pharmacodynamique»), 608 patients atteints de PR au total étaient âgés d’au moins 65 ans, parmi lesquels 85 patients étaient âgés d’au moins 75 ans. La fréquence des infections graves chez les patients âgés d’au moins 65 ans traités par tofacitinib était plus élevée que chez les patients âgés de moins de 65 ans (4.8 pour 100 années-patients contre 2.4 pour 100 années-patients).
• +Les infections étant généralement plus fréquentes dans la population âgée, la prudence est de rigueur lors du traitement des patients âgés (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Infections graves survenues au cours d’une étude de sécurité non interventionnelle menée après l’autorisation
• +Les données d’une étude de sécurité non interventionnelle menée après l’autorisation portant sur l’utilisation du tofacitinib chez des patients atteints de PR provenant d’un registre (US CorEvitas) ont montré que le taux d’incidence des infections graves était numériquement plus élevé avec le comprimé à libération prolongée de 11 mg administré 1x par jour qu’avec le comprimé pelliculé de 5 mg administré 2x par jour. Les taux d’incidence non ajustés (patients présentant des événements pour 100 années-patients, IC à 95%) (c’est-à-dire non ajustés en fonction de l’âge ou du sexe) à partir de la disponibilité de chaque formulation 12 mois après le début du traitement étaient de 3.45 (1.93; 5.69) et 2.78 (1.74; 4.21) et, à 36 mois, 4.71 (3.08; 6.91) et 2.79 (2.01; 3.77) dans le groupe des utilisateurs du comprimé à libération prolongée de 11 mg 1x par jour et dans celui du comprimé pelliculé de 5 mg 2x par jour, respectivement. Le hazard ratio non ajusté était de 1.30 (IC à 95%: 0.67; 2.50) à 12 mois et de 1.93 (IC à 95%: 1.15; 3.24) à 36 mois lors de l’utilisation du comprimé à libération prolongée de 11 mg 1x par jour en comparaison du comprimé pelliculé de 5 mg 2x par jour. Les données sont basées sur un petit nombre de patients présentant des événements avec des intervalles de confiance relativement larges et une durée de suivi limitée.
• +Études de sécurité menées après l’autorisation de mise sur le marché (Post-authorisation Safety Studies, PASS)
• -Bei der ORAL Surveillance (A3921133) handelte es sich um eine grosse (n=4362), randomisierte, aktiv kontrollierte Sicherheitsstudie nach der Zulassung (Post-Authorisation Safety Surveillance Study, PASS) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ab einem Alter von 50 Jahren mit mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor (definiert als: gegenwärtiges Rauchen, Diagnose einer Hypertonie, Diabetes mellitus, familiäre Vorbelastung für vorzeitige koronare Herzerkrankung, vorbestehende koronare arterielle Verschlusskrankheit, einschliesslich revaskularisierender Massnahmen in der Vorgeschichte, koronararteriellem Bypass, Myokardinfarkt, Herzstillstand, instabiler Angina pectoris, akutem Koronarsyndrom sowie bestehender extraartikulärer Manifestationen der RA, z.B. Noduli, Sjögren-Syndrom, Anämie bei chronischer Entzündung, Lungenmanifestationen). Die Patienten mussten bei Aufnahme in die Studie mit einer feststehenden Dosis Methotrexat behandelt sein; eine Dosisanpassung war während der Studie erlaubt. Die Mehrzahl (über 90%) der Tofacitinib-Patienten, die aktuelle oder frühere Raucher waren, hatte eine Raucherdauer von mehr als 10 Jahren und einen Median von 35.0 bzw. 39.0 Raucherjahren.
• -In dieser offenen Studie wurden Patienten im Verhältnis 1:1:1 auf 2x täglich 10 mg Tofacitinib, 2x täglich 5 mg Tofacitinib oder einen TNF-Inhibitor (entweder 50 mg Etanercept 1x wöchentlich oder 40 mg Adalimumab alle zwei Wochen) randomisiert. Der kombinierte primäre Endpunkt bestand aus adjudizierten Krebserkrankungen (ausser nicht-melanozytärem Hautkrebs, NMSC) und adjudizierten schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (major adverse cardiovascular events, MACE). Kumulative Inzidenz und statistische Auswertung der Endpunkte waren verblindet. Es handelte sich um eine ereignisgesteuerte Studie, in der mindestens 1'500 Patienten 3 Jahre lang nachbeobachtet werden mussten. Die Studienmedikation mit 2x täglich 10 mg Tofacitinib wurde abgesetzt und die Patienten auf 2x täglich 5 mg umgestellt, da venöse thromboembolische Ereignisse (VTE) als dosisabhängiges Signal festgestellt wurden. Für Patienten im Behandlungsarm mit Tofacitinib 10 mg 2x täglich wurden die vor und nach dem Dosiswechsel erhobenen Daten in ihrer ursprünglich randomisierten Behandlungsgruppe analysiert.
• -Die Endergebnisse für MACE, Myokardinfarkt, maligne Erkrankungen ausser NMSC, Lungenkrebs, Lymphome VTE, schwere Infektionen und Mortalität sind nachstehend für jeden randomisierten Behandlungsarm aufgeführt.
• -MACE (einschliesslich Myokardinfarkt)
• -Bei mit Tofacitinib behandelten Patienten wurde im Vergleich zur Behandlung mit TNF-Inhibitor ein Anstieg von nicht tödlichem Myokardinfarkt beobachtet.
• -Tabelle 1: Inzidenzrate und Hazard Ratio für MACE und Myokardinfarkt
• - Tofacitinib 5 mg 2x täglich Tofacitinib 10 mg 2x täglicha Alle Tofacitinibb TNF-Inhibitor (TNFi)
• +L’étude de sécurité ORAL surveillance (A3921133) était une vaste étude (n=4 362) randomisée, contrôlée contre comparateur actif, menée après l’autorisation de mise sur le marché (Post-Authorization Safety Study, PASS) chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire (défini comme un tabagisme actif, un diagnostic d’hypertension, un diabète sucré, des antécédents familiaux de coronaropathie précoce, des antécédents de pathologie vasculaire occlusive coronaire incluant des procédures de revascularisation, un pontage des artères coronaires, un infarctus du myocarde, un arrêt cardiaque, un angor instable, un syndrome coronarien aigu et la présence de manifestations extra-articulaires associées à la PR, par ex. nodules, syndrome de Sjögren, anémie inflammatoire chronique, manifestations pulmonaires). À l’inclusion dans l’étude, les patients devaient être traités par une dose fixe de méthotrexate; un ajustement posologique était autorisé pendant l’étude. La durée de tabagisme de la majorité (plus de 90%) des patients sous tofacitinib qui étaient fumeurs ou l’avaient été par le passé était supérieure à 10 ans, avec une médiane de respectivement 35.0 et 39.0 années de tabagisme.
• +Dans cette étude ouverte, les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1:1 pour recevoir 10 mg de tofacitinib 2x par jour, 5 mg de tofacitinib 2x par jour ou un inhibiteur du TNF (soit 50 mg d’étanercept 1x par semaine, soit 40 mg d’adalimumab toutes les deux semaines). Les co-critères principaux d’évaluation étaient la survenue des tumeurs malignes reconnues (à l’exclusion du cancer cutané non mélanocytaire, NMSC) et des événements cardiovasculaires indésirables graves (major adverse cardiovascular events, MACE) reconnus. L’évaluation de l’incidence cumulée et l’évaluation statistique des critères d’évaluation ont été réalisées en aveugle. Il s’agissait d’une étude événementdépendante dans laquelle au moins 1 500 patients devaient être suivis pendant 3 ans. Le traitement à l’étude par 10 mg de tofacitinib 2x par jour a été arrêté et les patients sont passés à 5 mg 2x par jour, car un signal dose-dépendant d’événements thromboemboliques veineux (ETEV) a été constaté. Pour les patients du bras traité par 10 mg de tofacitinib 2x par jour, les données collectées avant et après le changement de dose ont été analysées dans leur groupe de traitement randomisé initial.
• +Les résultats finaux pour les MACE, l’infarctus du myocarde, les tumeurs malignes à l’exclusion du NMSC, le cancer du poumon, les lymphomes, les ETEV, les infections sévères et la mortalité sont mentionnés ci-dessous pour chaque bras de traitement randomisé.
• +MACE (y compris infarctus du myocarde)
• +Une augmentation des infarctus du myocarde non fatals a été observée chez les patients traités par le tofacitinib en comparaison du traitement par inhibiteurs du TNF.
• +Tableau 1: Taux d’incidence et hazard ratio des MACE et de l’infarctus du myocarde
• + Tofacitinib à raison de 5 mg 2x par jour Tofacitinib à raison de10 mg 2x par joura Tofacitinib aux deux dosesb Inhibiteur du TNF (TNFi)
• -IR (95 %-KI) pro 100 PJ 0.91 (0.67; 1.21) 1.05 (0.78; 1.38) 0.98 (0.79; 1.19) 0.73 (0.52; 1.01)
• -HR (95 %-KI) gegenüber TNFi 1.24 (0.81; 1.91) 1.43 (0.94; 2.18) 1.33 (0.91; 1.94)
• -Tödlicher MIc
• -IR (95 %-KI) pro 100 PJ 0.00 (0.00; 0.07) 0.06 (0.01; 0.18) 0.03 (0.01; 0.09) 0.06 (0.01; 0.17)
• -HR (95 %-KI) gegenüber TNFi 0.00 (0.00; Inf) 1.03 (0.21; 5.11) 0.50 (0.10; 2.49)
• -Nicht tödlicher MIc
• -IR (95 %-KI) pro 100 PJ 0.37 (0.22; 0.57) 0.33 (0.19; 0.53) 0.35 (0.24; 0.48) 0.16 (0.07; 0.31)
• -HR (95 %-KI) gegenüber TNFi 2.32 (1.02; 5.30) 2.08 (0.89; 4.86) 2.20 (1.02; 4.75)
• +IR (IC à 95%) pour 100 AP 0.91 (0.67; 1.21) 1.05 (0.78; 1.38) 0.98 (0.79; 1.19) 0.73 (0.52; 1.01)
• +HR (IC à 95%) vs TNFi 1.24 (0.81; 1.91) 1.43 (0.94; 2.18) 1.33 (0.91; 1.94)
• +IDM fatalc
• +IR (IC à 95%) pour 100 AP 0.00 (0.00; 0.07) 0.06 (0.01; 0.18) 0.03 (0.01; 0.09) 0.06 (0.01; 0.17)
• +HR (IC à 95%) vs TNFi 0.00 (0.00; Inf) 1.03 (0.21; 5.11) 0.50 (0.10; 2.49)
• +IDM non fatalc
• +IR (IC à 95%) pour 100 AP 0.37 (0.22; 0.57) 0.33 (0.19; 0.53) 0.35 (0.24; 0.48) 0.16 (0.07; 0.31)
• +HR (IC à 95%) vs TNFi 2.32 (1.02; 5.30) 2.08 (0.89; 4.86) 2.20 (1.02; 4.75)
• -a Die Behandlungsgruppe mit Tofacitinib 10 mg 2x täglich umfasst Daten von Patienten, die infolge einer Studienänderung von Tofacitinib 10 mg 2x täglich auf Tofacitinib 5 mg 2x täglich umgestellt wurden.
• -b Kombinierte Daten von Tofacitinib 5 mg 2x täglich und Tofacitinib 10 mg 2x täglich.
• -c Auf Grundlage der Ereignisse, die während der Behandlung oder innerhalb von 60 Tagen nach Beendigung der Behandlung auftraten.
• -Abkürzungen: MACE = schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse, MI = Myokardinfarkt, TNF = Tumornekrosefaktor, IR = Inzidenzrate, HR = Hazard Ratio, KI = Konfidenzintervall, PJ = Patientenjahre, Inf = unendlich
• -Die folgenden prädiktiven Faktoren für die Entwicklung eines MI (tödlich und nicht tödlich) wurden mithilfe eines multivariaten Cox-Modells mit rückwärtiger Selektion identifiziert: Alter ≥65 Jahre, männlich, Raucher oder ehemaliger Raucher, Diabetes in der Anamnese und vorbestehende koronare Herzkrankheit (einschliesslich Myokardinfarkt, koronare Herzkrankheit, stabile Angina pectoris oder Koronararterieneingriffen) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Maligne Erkrankungen
• -Bei mit Tofacitinib behandelten Patienten wurde im Vergleich zur Behandlung mit TNF-Inhibitor ein Anstieg von malignen Erkrankungen beobachtet, insbesondere Lungenkrebs und Lymphom, sowie ein Anstieg von NMSC.
• -Tabelle 2: Inzidenzrate und Hazard Ratio für maligne Erkrankungen ausser NMSC
• - Tofacitinib 5 mg 2x täglich Tofacitinib 10 mg 2x täglichb Alle Tofacitinibc TNF-Inhibitor (TNFi)
• -Maligne Erkrankungen ausser NMSCa
• -IR (95 %-KI) pro 100 PJ 1.13 (0.87; 1.45) 1.13 (0.86; 1.45) 1.13 (0.94; 1.35) 0.77 (0.55; 1.04)
• -HR (95 %-KI) gegenüber TNFi 1.47 (1.00; 2.18) 1.48 (1.00; 2.19) 1.48 (1.04; 2.09)
• -Lungenkrebsa
• -IR (95 %-KI) pro 100 PJ 0.23 (0.12; 0.40) 0.32 (0.18; 0.51) 0.28 (0.19; 0.39) 0.13 (0.05; 0.26)
• -HR (95 %-KI) gegenüber TNFi 1.84 (0.74; 4.62) 2.50 (1.04; 6.02) 2.17 (0.95; 4.93)
• -Lymphoma
• -IR (95 %-KI) pro 100 PJ 0.07 (0.02; 0.18) 0.11 (0.04; 0.24) 0.09 (0.04; 0.17) 0.02 (0.00; 0.10)
• -HR (95 %-KI) gegenüber TNFi 3.99 (0.45; 35.70) 6.24 (0.75; 51.86) 5.09 (0.65; 39.78)
• +a Le groupe de traitement par tofacitinib 10 mg 2x par jour comprend les données des patients qui sont passés du tofacitinib 10 mg 2x par jour au tofacitinib 5 mg 2x par jour en raison de l’amendement de l’étude.
• +b Données combinées du tofacitinib 5 mg 2x par jour et du tofacitinib 10 mg 2x par jour.
• +c Basé sur les événements survenus pendant le traitement ou dans les 60 jours suivant l’arrêt du traitement.
• +Abréviations: MACE=événements cardiovasculaires indésirables majeurs, IDM=infarctus du myocarde, TNF=facteur de nécrose tumorale, IR=taux d’incidence, HR=hazard ratio, IC=intervalle de confiance, AP=années-patients, Inf=infini.
• +Les facteurs prédictifs suivants de survenue de l’IDM (fatal et non fatal) ont été identifiés à l’aide d’un modèle de Cox multivarié avec sélection rétrospective: âge ≥65 ans, homme, tabagisme actif ou antécédents de tabagisme, diabète et antécédents de coronaropathie (incluant l’infarctus du myocarde, la coronaropathie, l’angor stable ou les procédures de revascularisation coronariennes) (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Tumeurs malignes
• +Une augmentation des tumeurs malignes, en particulier du cancer du poumon et des lymphomes, ainsi que du NMSC a été observée chez les patients traités par le tofacitinib en comparaison des inhibiteurs du TNF.
• +Tableau 2: Taux d’incidence et hazard ratio des tumeurs malignes à l’exclusion du NMSC
• + Tofacitinib à raison de 5 mg 2x par jour Tofacitinib à raison de 10 mg 2x par jourb Tofacitinib aux deux dosesc Inhibiteur du TNF (TNFi)
• +Tumeurs malignes à l’exclusion du NMSCa
• +IR (IC à 95%) pour 100 AP 1.13 (0.87; 1.45) 1.13 (0.86; 1.45) 1.13 (0.94; 1.35) 0.77 (0.55; 1.04)
• +HR (IC à 95%) vs TNFi 1.47 (1.00; 2.18) 1.48 (1.00; 2.19) 1.48 (1.04; 2.09)
• +Cancer du poumona
• +IR (IC à 95%) pour 100 AP 0.23 (0.12; 0.40) 0.32 (0.18; 0.51) 0.28 (0.19; 0.39) 0.13 (0.05; 0.26)
• +HR (IC à 95%) vs TNFi 1.84 (0.74; 4.62) 2.50 (1.04; 6.02) 2.17 (0.95; 4.93)
• +Lymphomea
• +IR (IC à 95%) pour 100 AP 0.07 (0.02; 0.18) 0.11 (0.04; 0.24) 0.09 (0.04; 0.17) 0.02 (0.00; 0.10)
• +HR (IC à 95%) vs TNFi 3.99 (0.45; 35.70) 6.24 (0.75; 51.86) 5.09 (0.65;39.78)
• -IR (95 %-KI) pro 100 PJ 0.61 (0.41; 0.86) 0.69 (0.47; 0.96) 0.64 (0.50; 0.82) 0.32 (0.18; 0.52)
• -HR (95 %-KI) gegenüber TNFi 1.90 (1.04; 3.47) 2.16 (1.19; 3.92) 2.02 (1.17; 3.50)
• -Basalzellkarzinoma
• -IR (95 %-KI) pro 100 PJ 0.37 (0.22; 0.58) 0.33 (0.19; 0.54) 0.35 (0.24; 0.49) 0.26 (0.14; 0.44)
• -HR (95 %-KI) gegenüber TNFi 1.43 (0.71; 2.90) 1.28 (0.61; 2.66) 1.36 (0.72; 2.56)
• -Kutanes Plattenepithelkarzinoma
• -IR (95 %-KI) pro 100 PJ 0.29 (0.16; 0.48) 0.45 (0.29; 0.69) 0.37 (0.26; 0.51) 0.16 (0.07; 0.31)
• -HR (95 %-KI) gegenüber TNFi 1.82 (0.77; 4.30) 2.86 (1.27; 6.43) 2.32 (1.08; 4.99)
• +IR (IC à 95%) pour 100 AP 0.61 (0.41; 0.86) 0.69 (0.47; 0.96) 0.64 (0.50; 0.82) 0.32 (0.18; 0.52)
• +HR (IC à 95%) vs TNFi 1.90 (1.04; 3.47) 2.16 (1.19; 3.92) 2.02 (1.17; 3.50)
• +Carcinome basocellulairea
• +IR (IC à 95%) pour 100 AP 0.37 (0.22; 0.58) 0.33 (0.19; 0.54) 0.35 (0.24; 0.49) 0.26 (0.14; 0.44)
• +HR (IC à 95%) vs TNFi 1.43 (0.71; 2.90) 1.28 (0.61; 2.66) 1.36 (0.72; 2.56)
• +Carcinome épidermoïde cutanéa
• +IR (IC à 95%) pour 100 AP 0.29 (0.16; 0.48) 0.45 (0.29; 0.69) 0.37 (0.26; 0.51) 0.16 (0.07; 0.31)
• +HR (IC à 95%) vs TNFi 1.82 (0.77; 4.30) 2.86 (1.27; 6.43) 2.32 (1.08; 4.99)
• -a Bei malignen Erkrankungen ausser NMSC, Lungenkrebs und Lymphom auf der Grundlage der Ereignisse, die während der Behandlung oder nach Absetzen der Behandlung bis Studienende auftraten. Bei NMSC auf der Grundlage von Ereignissen, die während der Behandlung oder innerhalb von 28 Tagen nach Absetzen der Behandlung auftraten.
• -b Die Behandlungsgruppe mit Tofacitinib 10 mg 2x täglich umfasst Daten von Patienten, die infolge einer Studienänderung von Tofacitinib 10 mg 2x täglich auf Tofacitinib 5 mg 2x täglich umgestellt wurden.
• -c Kombinierte Daten von Tofacitinib 5 mg 2x täglich und Tofacitinib 10 mg 2x täglich.
• -Abkürzungen: NMSC = nicht-melanozytärer Hautkrebs, TNF = Tumornekrosefaktor, IR = Inzidenzrate, HR = Hazard Ratio, KI = Konfidenzintervall, PJ = Patientenjahre
• -Die folgenden prädiktiven Faktoren für die Entwicklung von malignen Erkrankungen, ausser NMSC, wurden mit einem multivariaten Cox-Modell mit rückwärtiger Selektion identifiziert: Alter ≥65 Jahre und Raucher oder ehemaliger Raucher (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Mortalität
• -In der Sicherheitsstudie A3921133 hatten Patienten, die mit 10 mg Tofacitinib 2x täglich behandelt wurden, eine höhere Inzidenz bezogen auf die Gesamtmortalität als diejenigen, die mit 5 mg Tofacitinib 2x täglich oder mit TNF-Inhibitoren behandelt wurden (Tabelle 3).
• -Tabelle 3: Inzidenzrate und Hazard Ratio für Mortalitäta
• - Tofacitinib 5 mg 2x täglich Tofacitinib 10 mg 2x täglichb Alle Tofacitinibc TNF-Inhibitor (TNFi)
• -Gesamtmortalität
• -IR (95 %-KI) pro 100 PJ 0.50 (0.33; 0.74) 0.80 (0.57; 1.09) 0.65 (0.50; 0.82) 0.34 (0.20; 0.54)
• -HR (95 %-KI) gegenüber TNFi 1.49 (0.81; 2.74) 2.37 (1.34; 4.18) 1.91 (1.12; 3.27)
• -Infektionen mit tödlichem Ausgang
• -IR (95 %-KI) pro 100 PJ 0.08 (0.02; 0.20) 0.18 (0.08; 0.35) 0.13 (0.07; 0.22) 0.06 (0.01; 0.17)
• -HR (95 %-KI) gegenüber TNFi 1.30 (0.29; 5.79) 3.10 (0.84; 11.45) 2.17 (0.62; 7.62)
• -KV-Ereignisse mit tödlichem Ausgang
• -IR (95 %-KI) pro 100 PJ 0.25 (0.13; 0.43) 0.41 (0.25; 0.63) 0.33 (0.23; 0.46) 0.20 (0.10; 0.36)
• -HR (95 %-KI) gegenüber TNFi 1.26 (0.55; 2.88) 2.05 (0.96; 4.39) 1.65 (0.81; 3.34)
• -Maligne Erkrankungen mit tödlichem Ausgang
• -IR (95 %-KI) pro 100 PJ 0.10 (0.03; 0.23) 0.00 (0.00; 0.08) 0.05 (0.02; 0.12) 0.02 (0.00; 0.11)
• -HR (95 %-KI) gegenüber TNFi 4.88 (0.57; 41.74) 0 (0.00; Inf) 2.53 (0.30; 21.64)
• +a Pour les affections malignes autres que le NMSC, le cancer du poumon et le lymphome, sur la base des événements survenus pendant le traitement ou après l’arrêt du traitement jusqu’à la fin de l’étude. Pour les NMSC, sur la base des événements survenus pendant le traitement ou dans les 28 jours suivant l’arrêt du traitement.
• +b Le groupe de traitement par tofacitinib 10 mg 2x par jour comprend les données des patients qui sont passés du tofacitinib 10 mg 2x par jour au tofacitinib 5 mg 2x par jour en raison de l’amendement de l’étude.
• +c Données combinées du tofacitinib 5 mg 2x par jour et du tofacitinib 10 mg 2x par jour.
• +Abréviations: NMSC=cancer cutané non mélanocytaire, TNF=facteur de nécrose tumorale, IR=taux d’incidence, HR=hazard ratio, IC=intervalle de confiance, AP=années-patients.
• +Les facteurs prédictifs suivants de survenue des tumeurs malignes à l’exclusion du NMSC ont été identifiés à l’aide d’un modèle de Cox multivarié avec sélection rétrospective: âge ≥65 ans, tabagisme actif ou antécédents de tabagisme (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Mortalité
• +Dans l’étude de sécurité A3921133, l’incidence de la mortalité globale était plus élevée chez les patients traités par 10 mg de tofacitinib 2x par jour en comparaison de ceux traités par 5 mg de tofacitinib 2x par jour ou par des inhibiteurs du TNF (Tableau 3).
• +Tableau 3: Taux d’incidence et hazard ratio de la mortalitéa
• + Tofacitinib à raison de 5 mg 2x par jour Tofacitinib à raison de 10 mg 2x par jourb Tofacitinib aux deux dosesc Inhibiteur du TNF (TNFi)
• +Mortalité globale
• +IR (IC à 95%) pour 100 AP 0.50 (0.33; 0.74) 0.80 (0.57; 1.09) 0.65 (0.50; 0.82) 0.34 (0.20; 0.54)
• +HR (IC à 95%) vs TNFi 1.49 (0.81; 2.74) 2.37 (1.34; 4.18) 1.91 (1.12; 3.27)
• +Infections d’issue fatale
• +IR (IC à 95%) pour 100 AP 0.08 (0.02; 0.20) 0.18 (0.08; 0.35) 0.13 (0.07; 0.22) 0.06 (0.01; 0.17)
• +HR (IC à 95%) vs TNFi 1.30 (0.29; 5.79) 3.10 (0.84; 11.45) 2.17 (0.62; 7.62)
• +Événements cardiovasculaires d’issue fatale
• +IR (IC à 95%) pour 100 AP 0.25 (0.13; 0.43) 0.41 (0.25; 0.63) 0.33 (0.23; 0.46) 0.20 (0.10; 0.36)
• +HR (IC à 95%) vs TNFi 1.26 (0.55; 2.88) 2.05 (0.96; 4.39) 1.65 (0.81; 3.34)
• +Tumeurs malignes d’issue fatale
• +IR (IC à 95%) pour 100 AP 0.10 (0.03; 0.23) 0.00 (0.00; 0.08) 0.05 (0.02; 0.12) 0.02 (0.00; 0.11)
• +HR (IC à 95%) vs TNFi 4.88 (0.57; 41.74) 0 (0.00; Inf) 2.53 (0.30; 21.64)
• -a Auf der Grundlage von Ereignissen, die während der Behandlung oder innerhalb von 28 Tagen nach Absetzen der Behandlung auftraten.
• -b Die Behandlungsgruppe mit Tofacitinib 10 mg 2x täglich umfasst Daten von Patienten, die infolge einer Studienänderung von Tofacitinib 10 mg 2x täglich auf Tofacitinib 5 mg 2x täglich umgestellt wurden.
• -c Kombinierte Daten von Tofacitinib 5 mg 2x täglich und Tofacitinib 10 mg 2x täglich.
• -Thromboembolische Ereignisse
• -Tabelle 4: Inzidenzrate und Hazard Ratio für thromboembolische Ereignisse
• - Tofacitinib 5 mg 2x täglich Tofacitinib 10 mg 2x täglicha Alle Tofacitinibb TNF-Inhibitor (TNFi)
• -VTEc
• -IR (95 %-KI) pro 100 PJ 0.33 (0.19; 0.53) 0.70 (0.49; 0.99) 0.51 (0.38; 0.67) 0.20 (0.10; 0.37)
• -HR (95 %-KI) gegenüber TNFi 1.66 (0.76; 3.63) 3.52 (1.74; 7.12) 2.56 (1.30; 5.05)
• -LEc
• -IR (95 %-KI) pro 100 PJ 0.17 (0.08; 0.33) 0.50 (0.32; 0.74) 0.33 (0.23; 0.46) 0.06 (0.01; 0.17)
• -HR (95 %-KI) gegenüber TNFi 2.93 (0.79; 10.83) 8.26 (2.49; 27.43) 5.53 (1.70; 18.02)
• -TVTc
• -IR (95 %-KI) pro 100 PJ 0.21 (0.11; 0.38) 0.31 (0.17; 0.51) 0.26 (0.17; 0.38) 0.14 (0.06; 0.29)
• -HR (95 %-KI) gegenüber TNFi 1.54 (0.60; 3.97) 2.21 (0.90; 5.43) 1.87 (0.81; 4.30)
• -ATEc
• -IR (95% KI) per 100 PY 0.92 (0.68, 1.22) 0.94 (0.68, 1.25) 0.93 (0.75, 1.14) 0.82 (0.59, 1.12)
• -HR (95% KI) vs TNFi 1.12 (0.74, 1.70) 1.14 (0.75, 1.74) 1.13 (0.78, 1.63)
• -a Die Behandlungsgruppe mit Tofacitinib 10 mg 2x täglich umfasst Daten von Patienten, die infolge einer Studienänderung von Tofacitinib 10 mg 2x täglich auf Tofacitinib 5 mg 2x täglich umgestellt wurden. b Kombinierte Daten von Tofacitinib 5 mg 2x täglich und Tofacitinib 10 mg 2x täglich. c Auf der Grundlage von Ereignissen, die während der Behandlung oder innerhalb von 28 Tagen nach Absetzen der Behandlung auftraten. Abkürzungen: ATE = arterielle thromboembolische Ereignisse, VTE = venöse thromboembolische Ereignisse, LE = Lungenembolie, TVT = tiefe Venenthrombose, TNF = Tumornekrosefaktor, IR = Inzidenzrate, HR = Hazard Ratio, KI = Konfidenzintervall, PJ = Patientenjahre Die Mehrzahl (97%) der mit Tofacitinib behandelten Patienten, bei denen eine PE beobachtet wurde, hatten VTE-Risikofaktoren.
• +a Sur la base des événements survenus pendant le traitement ou dans les 28 jours suivant l’arrêt du traitement.
• +b Le groupe de traitement par tofacitinib 10 mg 2x par jour comprend les données des patients qui sont passés du tofacitinib 10 mg 2x par jour au tofacitinib 5 mg 2x par jour en raison de l’amendement de l’étude.
• +c Données combinées du tofacitinib 5 mg 2x par jour et du tofacitinib 10 mg 2x par jour.
• +Événements thromboemboliques
• +Tableau 4: Taux d’incidence et hazard ratio des événements thromboemboliques
• + Tofacitinib à raison de 5 mg 2x par jour Tofacitinib à raison de 10 mg 2x par joura Tofacitinib aux deux dosesb Inhibiteur du TNF (TNFi)
• +TEVc
• +IR (IC à 95%) pour 100 AP 0.33 (0.19; 0.53) 0.70 (0.49; 0.99) 0.51 (0.38; 0.67) 0.20 (0.10; 0.37)
• +HR (IC à 95%) vs TNFi 1.66 (0.76; 3.63) 3.52 (1.74; 7.12) 2.56 (1.30; 5.05)
• +EPc
• +IR (IC à 95%) pour 100 AP 0.17 (0.08; 0.33) 0.50 (0.32; 0.74) 0.33 (0.23; 0.46) 0.06 (0.01; 0.17)
• +HR (IC à 95%) vs TNFi 2.93 (0.79; 10.83) 8.26 (2.49; 27.43) 5.53 (1.70; 18.02)
• +TVPc
• +IR (IC à 95%) pour 100 AP 0.21 (0.11; 0.38) 0.31 (0.17; 0.51) 0.26 (0.17; 0.38) 0.14 (0.06; 0.29)
• +HR (IC à 95%) vs TNFi 1.54 (0.60; 3.97) 2.21 (0.90; 5.43) 1.87 (0.81; 4.30)
• +ETAc
• +IR (IC à 95%) pour 100 AP 0.92 (0.68; 1.22) 0.94 (0.68; 1.25) 0.93 (0.75; 1.14) 0.82 (0.59; 1.12)
• +HR (IC à 95%) vs TNFi 1.12 (0.74; 1.70) 1.14 (0.75; 1.74) 1.13 (0.78; 1.63)
• +aLe groupe de traitement par tofacitinib 10 mg 2x/jour comprend les données des patients qui sont passés du tofacitinib 10 mg 2x/jour au tofacitinib 5 mg 2x/jour en raison de l’amendement de l’étude. b Données combinées de tofacitinib 5 mg 2x/jour et de tofacitinib 10 mg 2x/jour. c Sur la base des événements survenus pendant le traitement ou dans les 28 jours suivant l’arrêt du traitement. Abréviations: ETA=événements thromboemboliques artériels, TEV=événements thromboemboliques veineux, EP=embolie pulmonaire, TVP=thrombose veineuse profonde, TNF=facteur de nécrose tumorale, IR=taux d’incidence, HR=hazard ratio, IC=intervalle de confianc, AP=années-patients La majorité (97%) des patients traités par tofacitinib chez lesquels une EP a été observée présentaient des facteurs de risque de TEV.
• -Magen-Darm-Perforationen
• -Die Inzidenzraten (Ereignisse pro 100 Patientenjahre; 95 %-KI) für Magen-Darm-Perforationen waren 0.17 (0.08; 0.33) für 5 mg Tofacitinib 2x täglich, 0.10 (0.03; 0.24) für 10 mg Tofacitinib 2x täglich, 0.14 (0.08; 0.23) für alle Tofacitinib-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und 0.08 (0.02; 0.20) für TNF-Inhibitoren. Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug die HR (95 %-KI) 2.20 (0.68; 7.15) für 5 mg Tofacitinib 2x täglich, 1.29 (0.35; 4.80) für 10 mg Tofacitinib 2x täglich und 1.76 (0.58; 5.34) für alle Tofacitinib-Gruppen.
• -Frakturen
• -Die Inzidenzraten (Ereignisse pro 100 Patientenjahre; 95 %-KI) für Frakturen waren bei 2x täglich 5 mg Tofacitinib, 2x täglich 10 mg Tofacitinib, allen Tofacitinib-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und TNF-Inhibitoren 2.79 (2.34; 3.30), 2.87 (2.40; 3.40), 2.83 (2.50; 3.19) bzw. 2.27 (1.87; 2.74). Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren lag die HR (95 %-KI) bei 2x täglich 5 mg Tofacitinib, 2x täglich 10 mg Tofacitinib und allen Tofacitinib-Gruppen bei 1.23 (0.96; 1.58), 1.26 (0.97; 1.62) bzw. 1.24 (0.99; 1.55).
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es liegen keine Erfahrungen bei einer Ãœberdosierung von Tofacitinib Devatis vor. Es gibt kein spezifisches Antidot. Eine symptomatische Behandlung wird empfohlen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Perforations gastro-intestinales
• +Les taux d’incidence (événements pour 100 annéespatients; IC à 95%) des perforations gastrointestinales étaient de 0.17 (0.08; 0.33) pour 5 mg de tofacitinib 2x par jour, 0.10 (0.03; 0.24) pour 10 mg de tofacitinib 2x par jour, 0.14 (0.08; 0.23) pour tous les groupes sous tofacitinib (5 mg 2x par jour et 10 mg 2x par jour combinés) et 0.08 (0.02; 0.20) pour les inhibiteurs du TNF. En comparaison des inhibiteurs du TNF, le HR (IC à 95 %) était de 2.20 (0.68; 7.15) pour 5 mg de tofacitinib 2x par jour, de 1.29 (0.35; 4.80) pour 10 mg de tofacitinib 2x par jour et de 1.76 (0.58; 5.34) pour tous les groupes sous tofacitinib.
• +Fractures
• +Les taux d’incidence (événements pour 100 annéespatients; IC à 95%) des fractures était respectivement de 2.79 (2.34; 3.30), 2.87 (2.40; 3.40), 2.83 (2.50; 3.19) et 2.27 (1.87; 2.74) pour 5 mg de tofacitinib 2x par jour, pour 10 mg de tofacitinib 2x par jour, pour tous les groupes sous tofacitinib (5 mg 2x par jour et 10 mg 2x par jour combinés) et les inhibiteurs du TNF. En comparaison des inhibiteurs du TNF, le HR (IC à 95%) était respectivement de 1.23 (0.96; 1.58), 1.26 (0.97; 1.62) et 1.24 (0.99; 1.55) pour tofacitinib 5 mg 2x par jour, pour tofacitinib 10 mg 2x par jour et pour tous les groupes sous tofacitinib.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Aucune expérience concernant un surdosage par Tofacitinib Devatis n’est disponible. Il n’existe pas d’antidote spécifique. Un traitement symptomatique est recommandé.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Selektive Immunsuppressiva.
• -Wirkungsmechanismus
• -Tofacitinib ist ein selektiver Inhibitor der Familie der Janus Kinasen (JAK1, JAK2, JAK3 sowie, in geringerem Umfang, TyK2). Auf zellulärer Ebene, wo die Signalübertragung durch Janus Kinasen von einer Rezeptordimerisierung abhängt, hemmt Tofacitinib bevorzugt die Signalübertragung über JAK3- und/oder JAK1-Rezeptorheterodimere mit funktioneller Selektivität gegen Rezeptoren aus JAK2-Dimeren. Die Hemmung von JAK1 und JAK3 durch Tofacitinib hat eine Blockierung der Signalübertragung durch Zytokinrezeptoren welche über eine sogenannte «common gamma chain» verfügen zur Folge (Rezeptoren für IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 und IL-21). Diese Zytokine sind wesentlich an der Aktivierung, Proliferation und Funktion von Lymphozyten beteiligt und somit kommt es zur Modulierung verschiedener Aspekte der Immunantwort. Darüber hinaus bewirkt die Hemmung von JAK1 eine Abschwächung der Signalübertragung durch inflammatorische Zytokine wie IL-6 und IFN-γ. In höheren Konzentrationen könnte es über die Hemmung der JAK2-Signalübertragung zu einer Hemmung der Erythropoietin-Signalübertragung kommen.
• -Pharmakodynamik
• -Rheumatoide Arthritis
• -Es wurden dosisabhängige Verringerungen der natürlichen Killerzellen (NK) (CD15/56+) mit Maximum etwa 8-10 Wochen nach Therapiebeginn gezeigt. Nach Beendigung der Behandlung hatten sich diese Veränderungen innerhalb von 2-6 Wochen im Allgemeinen wieder normalisiert. Die Behandlung mit Tofacitinib war mit einem dosisabhängigen Anstieg der B-Lymphozyten begleitet. Veränderungen der Anzahl der zirkulierenden T-Lymphozyten und ihrer Untergruppen (CD3+, CD4+ und CD8+) waren gering.
• -Nach Langzeitbehandlung (mittlere Dauer der Behandlung mit Tofacitinib von ungefähr 5 Jahren) zeigten die CD4+ und CD8+ Anzahlen einen mittleren Rückgang von 28% und 27% im Vergleich zu Studienbeginn. Im Gegensatz zum beobachteten Rückgang nach Kurzzeitdosierung zeigte die CD16/56+ natürliche Killerzellen Anzahl einen mittleren Anstieg von 73% im Vergleich zu Studienbeginn. CD19+ B-Zell Anzahlen zeigten keinen weiteren Anstieg nach Langzeitbehandlung mit Tofacitinib. Diese Veränderungen kehrten bei vorübergehendem Therapieunterbruch zu den Ausgangswerten zurück. Veränderungen der IgG, IgM und IgA Spiegel waren gering.
• -Nach Beginn der Behandlung mit Tofacitinib wurde bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ein rascher Abfall des C-reaktiven Proteins (CRP) im Serum festgestellt, der während der gesamten Behandlung erhalten blieb und sich nach Beendigung der Behandlung innerhalb von 2 Wochen nicht vollständig normalisierte.
• -Psoriasis-Arthritis
• -Bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis wurden ähnliche Veränderungen der T-Zellen, B-Zellen und des CRP im Serum beobachtet, jedoch wurde keine Reversibilität untersucht. Die Gesamtzahl der Serumimmunglobuline wurde bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis nicht bestimmt.
• -Laboruntersuchungen
• -Leberenzymtests
• -In der obengenannten PASS-Studie betrug der prozentuale Anteil der Patienten im Behandlungsarm mit Tofacitinib 5 mg 2x täglich mit mindestens einem ALT-Anstieg nach Baseline von >1x ULN, 3x ULN und 5x ULN 52.83, 6.01 bzw. 1.68. Im Behandlungsarm mit Tofacitinib 10 mg 2x täglich betrug der prozentuale Anteil 54.46, 6.54 bzw. 1.97. In den Behandlungsarmen aller Tofacitinib-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) betrug der prozentuale Anteil 53.64, 6.27 bzw. 1.82. Im Behandlungsarm mit TNF-Inhibitoren betrug der prozentuale Anteil 43.33, 3.77 bzw. 1.12.
• -Der prozentuale Anteil der Patienten im Behandlungsarm mit Tofacitinib 5 mg 2x täglich mit mindestens einem AST-Anstieg nach Baseline von >1x ULN, 3x ULN und 5x ULN betrug 45.84, 3.21 bzw. 0.98. Im Behandlungsarm mit Tofacitinib 10 mg 2x täglich betrug der prozentuale Anteil 51.58, 4.57 bzw. 1.62. In den Behandlungsarmen aller Tofacitinib-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) betrug der prozentuale Anteil 48.70, 3.89 bzw. 1.30. Im Behandlungsarm mit TNF-Inhibitoren betrug der prozentuale Anteil 37.18, 2.38 bzw. 0.70.
• -Lipide
• -In der obengenannten PASS-Studie, nach 12 Monaten, stieg der LDL-Cholesterinwert im Studienarm mit Tofacitinib 5 mg 2x täglich im Mittel um 13.80%, im Studienarm mit Tofacitinib 10 mg 2x täglich im Mittel um 17.04% und im TNF-Inhibitoren-Arm im Mittel um 5.50% an. Nach 24 Monaten betrug der mittlere prozentuale Anstieg 12.71, 18.14 bzw. 3.64.
• -Nach 12 Monaten stieg der HDL-Cholesterinwert im Studienarm mit 5 mg 2x täglich Tofacitinib im Mittel um 11.71%, im Studienarm mit 10 mg 2x täglich Tofacitinib im Mittel um 13.63% und im TNF-Inhibitoren-Arm im Mittel um 2.82% an. Nach 24 Monaten betrug der mittlere prozentuale Anstieg 11.58, 13.54 bzw. 1.42.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Rheumatoide Arthritis
• -Die Wirksamkeit von Tofacitinib wurde in fünf randomisierten, doppelblinden Multicenter-Studien bei Patienten über 18 Jahren mit aktiver rheumatoider Arthritis untersucht, die nach den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) diagnostiziert worden waren. Die Patienten hatten zum Zeitpunkt der Randomisierung mindestens 4-6 berührungsempfindliche und 4-6 geschwollene Gelenke. Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf DMARDs erhielten Tofacitinib in einer Dosierung von 5 oder 10 mg 2x täglich entweder als Monotherapie (Studie I, 610 Patienten) oder in Kombination mit DMARDs (Studie II, 792 Patienten) bzw. in Kombination mit Methotrexat (MTX), wenn zuvor ein unzureichendes Ansprechen auf MTX festgestellt worden war (Studie III, 717 Patienten und Studie IV, 797 Patienten), oder bei mangelnder Wirksamkeit oder Unverträglichkeit mindestens eines zugelassenen, TNF hemmenden biologischen Präparats (Studie V, 399 Patienten). In jeder Studie wurden Placebo-Patienten nach 3 (Studie I und V) oder 6 Monaten (Studie II, III, IV) verblindet einer aktiven Behandlung zugeteilt.
• -Primäre Endpunkte in allen fünf Studien waren der Anteil der Patienten mit ACR20 Ansprechen (in Studie I und V in Monat 3 und in Studie II, III und IV in Monat 6), die Veränderung des HAQ-DI (Health Assesment Questionnaire-Disability Index) in Monat 3 und der Anteil von Patienten welche einen DAS28 (Disease Activity Score 28-4[ESR]) von <2.6 (in Studie I und V in Monat 3 und in Studie II, III und IV in Monat 6) erreichen.
• -Klinisches Ansprechen
• -ACR-Ansprechen
• -In allen Studien wurden bei den mit 5 oder 10 mg Tofacitinib 2x täglich behandelten Patienten in Monat 3 und Monat 6 statistisch signifikant bessere ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten im Vergleich zu den Patienten in den Placebo-Gruppen festgestellt. Ãœber die fünf Studien hinweg betrugen die ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten für Patienten, welche mit 5 mg Tofacitinib 2x täglich behandelt wurden, 42-61%, 27-34% und 8-15%, für Patienten, welche mit 10 mg Tofacitinib 2x täglich behandelt wurden, 48-66%, 28-37% und 11-20% und für Patienten, welche mit Placebo behandelt wurden, 24-27%, 7-13% und 2-6%.
• -In Studie IV wurde die ACR20/50/70-Ansprechrate von Monat 12 bis Monat 24 beibehalten.
• -In Studie I, II und V stellte sich bereits innerhalb von 2 Wochen eine Verbesserung der ACR20-Ansprechrate im Placebovergleich ein.
• -In den 3-monatigen (Studie I und V) und 6-monatigen (Studie II, III und IV) kontrollierten Abschnitten der Studien wiesen die mit 10 mg Tofacitinib 2x täglich behandelten Patienten höhere Ansprechraten auf als die mit 5 mg Tofacitinib 2x täglich behandelten Patienten.
• -In Studie III waren die ACR70-Ansprechraten in Monat 6 in den mit 5 mg bzw. 10 mg Tofacitinib 2x täglich behandelten Gruppen signifikant höher als bei Anwendung von Adalimumab.
• -Der Behandlungseffekt war unabhängig vom Rheumafaktorstatus, Alter, Geschlecht, der ethnischen Zugehörigkeit, der Anzahl an Vorbehandlungen oder vom Krankheitsstatus bei den Patienten vergleichbar. Der Zeitraum bis zum Einsetzen der Wirkung war kurz (in Studien I, II und V lediglich 2 Wochen) und die Grössenordnung des Ansprechens stieg mit Fortdauer der Behandlung. Wie beim ACR-Gesamtansprechen der mit 5 mg oder 10 mg Tofacitinib 2x täglich behandelten Patienten wurden in allen Studien durchweg auch Verbesserungen der Einzelkomponenten des ACR-Ansprechens (Anzahl der berührungsempfindlichen und geschwollenen Gelenke; Gesamtbeurteilung durch Patient und Arzt; Behinderungsindex; Schmerzbewertung und CRP) gegenüber dem Wert zum Studienbeginn und im Vergleich zu Patienten, die Placebo plus MTX oder ein anderen DMARD erhalten hatten, festgestellt.
• -DAS28-4(ESR)-Ansprechen
• -Nach 3 Monaten hatten sich bei den mit 5 mg und 10 mg Tofacitinib behandelten Patienten signifikante Verringerungen des DAS28-4(ESR) gegenüber dem Studienbeginn eingestellt: mittlere Verbesserung von 1.8-2.0 bzw. 1.9-2.2 gegenüber 0.7-1.1 bei den Patienten, welche ein Placebo erhielten. Der Anteil der Patienten mit einem einer klinischen Remission entsprechenden DAS28 (DAS28-4[ESR] <2.6) nach 6 Monaten war in Studie II, III und IV bei den mit 5 mg und 10 mg Tofacitinib behandelten Patienten signifikant höher (6-9% bzw. 13-16%) als bei Patienten, welche ein Placebo erhielten (1-3%). In einer gepoolten Analyse der Phase-3-Studien waren die positiven Effekte der Dosis zu 10 mg 2x täglich im Hinblick auf mehrere Masse zur Beurteilung der Anzeichen und Symptome stärker ausgeprägt als bei der Dosis zu 5 mg 2x täglich: Verbesserung gegenüber dem Studienbeginn (ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten), mittlere Veränderung des DAS28 gegenüber Studienbeginn und Erreichen eines Krankheitsaktivitätsstatus (DAS28-4[ESR]) mit einem Zielwert von <2.6 oder ≤3.2. Bei den stringenteren Massen, d.h. ACR70-Ansprechen und Erreichen von DAS28-4(ESR) <2.6, wurden für die Dosis zu 10 mg gegenüber 5 mg grössere Vorteile aufgezeigt.
• -Körperliche Funktionsfähigkeit und gesundheitsbezogene Resultate
• -Im Vergleich zu Placebo hatte sich bei Patienten, die Tofacitinib erhielten die körperliche Funktionsfähigkeit gemessen mittels HAQ-DI in Monat 3 (Studie I, II, III und V) und in Monat 6 (Studie II und III) relativ zum Ausgangswert signifikant stärker gebessert. Nach 3 Monaten betrugen die mittleren Veränderungen des HAQ-DI (nach der Methode der kleinsten Quadrate) gegenüber dem Ausgangswert 0.4-0.55 für 5 mg Tofacitinib 2x täglich, 0.46-0.61 für 10 mg Tofacitinib 2x täglich und 0.15-0.24 für Placebo.
• -In Studie I und II wurden bereits nach 2 Wochen signifikant stärkere Verbesserungen im Vergleich zu Placebo beobachtet.
• -Patienten welche mit Tofacitinib behandelt wurden zeigten im Vergleich zu Placebo ausserdem Verbesserungen in der Bewertung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (Short Form Health Survey; SF-36), der Müdigkeit (FACIT-F), der Schlafqualität (Medical Outcomes Study Sleep; MOS Sleep) und der Arbeitsproduktivität (Work Limitations Questionnaire; WLQ).
• -Psoriasis-Arthritis
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tofacitinib wurde in 2 multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Phase 3 Studien bei 816 Patienten über 18 Jahren untersucht. Alle Patienten hatten auf Grundlage der Kriterien zur Klassifikation von Psoriasis-Arthritis (CASPAR) eine aktive Psoriasis-Arthritis über einen Zeitraum von 6 Monaten, mindestens 3 empfindliche/schmerzhafte Gelenke und mindestens 3 geschwollene Gelenke und aktive Plaque-Psoriasis. Patienten der Studie PsA-I (12 Monate) zeigten ein unzureichendes Ansprechen auf mindestens 1 csDMARD und waren noch nicht mit einem TNF hemmenden biologischen DMARD (TNFi) vorbehandelt. Patienten der Studie PsA-II (6 Monate) zeigten dagegen ein unzureichendes Ansprechen auf mindestens 1 zugelassenen TNFi. Die Patienten erhielten Tofacitinib 5 mg 2x täglich oder Placebo und in der Studie PsA-1 Adalimumab 40 mg subkutan 1x alle 2 Wochen. Tofacitinib wurde in Kombination mit einer konstanten Dosis konventioneller synthetischer DMARDs (csDMARDs; Patienten erhielten Methotrexat [79%], Sulfasalazin [13%], Leflunomid [7%] oder andere csDMARDs [1%]) verabreicht. Die Gabe einer zusätzlichen konstanten niedrigen Dosis oraler Kortikosteroide (21% erhielten eine Dosis entsprechend ≤10 mg/Tag Prednison) und/oder nichtsteroidaler Antirheumatika (NSAIDs; bei 57% der Patienten) war erlaubt. Nach 3 Monaten wurden die Placebo-Patienten beider Studien verblindet einer vorbestimmten Behandlung mit Tofacitinib in einer Dosierung von 5 mg 2x täglich zugeteilt.
• -In beiden klinischen Studien waren die primären Endpunkte das ACR20-Ansprechen und die Veränderung des HAQ-DI in Monat 3.
• -Klinisches Ansprechen
• -ACR-Ansprechen
• -In Monat 3 zeigten Patienten, die mit Tofacitinib 5 mg 2x täglich behandelt wurden, in der Studie PsA-I eine höhere (p≤0.05) ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechrate gegenüber Patienten in der Placebo-Gruppe, und in der Studie PsA-II eine höhere ACR20- und ACR50-Ansprechrate. In Studie PsA-II war die ACR70-Ansprechrate ebenfalls höher bei 5 mg Tofacitinib 2x täglich gegenüber der Placebo-Gruppe, jedoch war der Unterschied nicht statistisch signifikant (p>0.05). In Studie PsA-I / PsA-II betrugen die ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten für Patienten, welche mit 5 mg Tofacitinib 2x täglich behandelt wurden, jeweils 50/50%, 28/30% und 17/17%, für Patienten, welche mit Placebo behandelt wurden, jeweils 33/24%, 10/15% und 5/10% und für Patienten, welche mit 40 mg Adalimumab 1x alle zwei Wochen behandelt wurden, jeweils 52%, 33% und 19% (nur Studie PsA-I).
• -In beiden Studien wurden innerhalb von 2 Wochen signifikant höhere ACR20-Ansprechraten für Tofacitinib im Vergleich zur Placebo-Gruppe beobachtet, und diese wurden entweder beibehalten oder verbesserten sich noch nach Monat 3 bis zum Ende der jeweiligen Studie.
• -Die Ansprechrate auf Tofacitinib war unabhängig von Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, Krankheitsaktivität zum Studienbeginn und Subtyp der Psoriasis-Arthritis.
• -Wie beim ACR-Gesamtansprechen der mit 5 mg Tofacitinib 2x täglich behandelten Patienten, wurden Verbesserungen der Einzelkomponenten des ACR-Ansprechens in Monat 3 im Vergleich zum Wert zu Studienbeginn festgestellt, einschliesslich der Anzahl der empfindlichen/schmerzhaften und geschwollenen Gelenke, Patientenbeurteilung des Arthritis-Schmerzes, Gesamtbeurteilung der Arthritis durch Patient und Arzt, HAQ-DI und Bewertung des CRP gegenüber Patienten, die Placebo erhielten.
• -Enthesitis und Dactylitis
• -Es liegen Daten vor, die für eine Wirksamkeit von Tofacitinib bei der Enthesitis und der Dactylitis sprechen.
• -Körperliche Funktionsfähigkeit und gesundheitsbezogene Ergebnisse
• -Patienten, denen Tofacitinib 5 mg 2x täglich verabreicht wurde, zeigten in Monat 3 eine grössere Verbesserung (p≤0.05) gegenüber dem Ausgangswert der körperlichen Funktionsfähigkeit, gemessen anhand des HAQ-DI im Vergleich zu Placebo in beiden Studien. Die Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten, denen Tofacitinib 5 mg 2x täglich verabreicht wurde, wurden entweder beibehalten oder verbesserten sich bis zum Studienende.
• -Die HAQ-DI-Ansprechrate (ein Ansprechen wurde als Verringerung gegenüber dem Ausgangswert um ≥0.35 definiert) in Monat 3 der Studie PsA-I / PsA-II lag bei 53/50%, 31/28% und 53% bei Patienten, die 5 mg Tofacitinib 2x täglich, Placebo und 40 mg Adalimumab 1x alle zwei Wochen (nur Studie PsA-I) erhielten.
• -In Monat 3 zeigten Patienten, denen Tofacitinib verabreicht wurde im Vergleich zur Placebo-Gruppe auch nominal statistisch signifikant höhere Verbesserungen gegenüber der Baseline bei der Bewertung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (Short Form Health Survey; SF-36 Domäne der körperlichen Funktionsfähigkeit und Zusammenfassung der körperlichen Komponenten) und der Müdigkeit (Functional Assessment of Chronic Illnes Therapy – Fatigue, FACIT-F), die bis zum Studienende aufrechterhalten wurden.
• -Hauterscheinungen
• -Anzeichen eines Behandlungserfolgs bei Hauterscheinungen der Psoriasis-Arthritis wurden mit PASI 75 bewertet (≥75% Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert anhand des Psoriasis Area and Severity Index) bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis, die eine psoriatische Gesamt-BSA (body surface area) von ≥3% aufwiesen. In Studie PsA-I waren die PASI 75-Ansprechraten in Monat 3 für 5 mg Tofacitinib 2x täglich gegenüber dem Placebo höher. In Studie PsA-II waren die PASI 75-Ansprechraten in Monat 3 für 5 mg Tofacitinib 2x täglich gegenüber dem Placebo höher (aber nicht statistisch signifikant). Nach Monat 3 hielt der Behandlungserfolg in diesem Bereich an oder verbesserte sich bis zum Studienende.
• -Colitis ulcerosa
• -Das klinische Entwicklungsprogramm der Phase 3 für Tofacitinib zur Behandlung von Colitis ulcerosa umfasste 3 konfirmatorische Studien (Studie UC-I, Studie UC-II und Studie UC-III) sowie eine offene Langzeitextensionsstudie (Studie UC-IV).
• -Klinisches Ansprechen
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tofacitinib bei der Remissionsinduktion und -erhaltung wurden in 3 multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studien untersucht: 2 identische Induktionsstudien (Dauer 8 Wochen; Studien UC-I und UC-II) und eine Erhaltungsstudie (Dauer 52 Wochen; Studie UC-III). An diesen Pivotstudien nahmen erwachsene Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa teil (Mayo-Gesamtscore 6 bis 12, Endoskopie-Subscore mindestens 2, Rektalblutung-Subscore mindestens 1), bei denen mindestens eine der folgenden Behandlungen versagte oder nicht vertragen wurde: orale oder intravenöse Kortikosteroide, Azathioprin, 6-MP oder TNF-Antagonist. Die Krankheitsaktivität wurde mithilfe des Mayo-Scores bewertet (0 bis 12), der aus 4 Subscores besteht (0 bis 3 für jeden Subscore): Stuhlfrequenz, Rektalblutung, Endoskopiebefund und ärztliche Gesamtbeurteilung (in diesen Studien schloss ein Endoskopie Subscore von 2 jegliche Friabilität mit ein).
• -Den Patienten war es erlaubt, während den Studien orale Aminosalicylate und Kortikosteroide (bis zu 25 mg Prednison-Äquivalent pro Tag) in stabiler Dosierung anzuwenden. Zu Beginn der Studie UC-III mussten Kortikosteroide schrittweise abgesetzt werden. In den Studien wurde Tofacitinib als Monotherapie (d.h. ohne gleichzeitige Gabe biologischer und immunsuppressiver Wirkstoffe) gegen Colitis ulcerosa verabreicht.
• -Zusätzlich zu den oben genannten Studien wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Tofacitinib auch in einer offenen Langzeitextensionsstudie (Studie UC-IV) untersucht. An dieser Studie konnten jene Patienten teilnehmen, die eine der Induktionsstudien (Studien UC-I oder UC-II) abschlossen und dabei kein klinisches Ansprechen zeigten, sowie jene, welche die Erhaltungsstudie (Studie UC-III) abschlossen oder aufgrund von Therapieversagen vorzeitig abbrachen. Wenn Patienten aus den Studien UC-I und UC-II nach 8 Wochen in Studie UC-IV kein klinisches Ansprechen zeigten, mussten sie die Studie UC-IV abbrechen. Zu Beginn der Studie UC-IV mussten Kortikosteroide schrittweise abgesetzt werden.
• -Induktionsstudien (Studien UC-I und UC-II)
• -In den Studien UC-I bzw. UC-II wurden 1'139 Patienten randomisiert (598 bzw. 541 Patienten) und erhielten entweder Tofacitinib 10 mg 2x täglich oder ein Placebo (im Verhältnis 4:1). In den Studien UC-I und UC-II hatte bei 51.7%, 73.2% bzw. 71.9% der Patienten eine vorherige Therapie mit TNF-Antagonisten (51.3% in Studie UC-I und 52.1% in Study UC-II), Kortikosteroiden (74.9% in Studie UC-I und 71.3% in Studie UC-II) und/oder Immunsuppressiva (74.1% in Studie UC-I und 69.5% in Studie UC-II) versagt oder sie hatte diese nicht vertragen. Zu Studienbeginn erhielten 46.1% der Patienten gleichzeitig orale Kortikosteroide zur Behandlung von Colitis ulcerosa (45.5% in Studie UC-I und 46.8% in Studie UC-II). Die klinischen Merkmale zu Studienbeginn waren bei den Patienten der Tofacitinib- und Placebo-Gruppen insgesamt ähnlich.
• -Primärer Endpunkt der Studien UC-I und UC-II war der Anteil an Patienten in Remission in Woche 8, der sekundäre Hauptendpunkt war der Anteil an Patienten mit einer Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefundes in Woche 8. Remission war dadurch definiert, dass eine klinische Remission (Mayo-Gesamtscore ≤2 ohne einen Subscore von >1) und ein Rektalblutung-Subscore von 0 vorlagen. Eine Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefundes war dadurch definiert, dass ein Endoskopie-Subscore von 0 oder 1 vorlag. Um die weitere Therapie nach 8 Wochen zu bestimmen, wurde klinisches Ansprechen, definiert als Reduktion im Mayo-Gesamtscore von ≥3 Punkten sowie um ≥30% des Ausgangswertes, verwendet. Zusätzlich war eine Abnahme im Subscore für eine Rektalblutung um ≥1 Punkt, oder ein absoluter Subscore für eine Rektalblutung von 0 oder 1, erforderlich. In Frage kommende Patienten, welche nach 8 Wochen klinisches Ansprechen zeigten, fuhren mit der Erhaltungstherapie (5 mg 2x täglich oder 10 mg 2x täglich) in Studie UC-III fort (siehe «Eigenschaften/Wirkungen - Erhaltungsstudie (Studie UC-III)»).
• -In Studie UC-I erreichte im Vergleich zum Placebo ein signifikant grösserer Anteil der Patienten, die mit Tofacitinib 10 mg 2x täglich behandelt wurden, die folgenden Endpunkte in Woche 8: Remission (18.5% gegenüber 8.2%; p=0.0070), Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefundes (31.3% gegenüber 15.6%; p=0.0005) und klinisches Ansprechen (59.9% gegenüber 32.8%; p<0.0001).
• -In Studie UC-II erreichte im Vergleich zum Placebo ein signifikant grösserer Anteil der Patienten, die mit Tofacitinib 10 mg 2x täglich behandelt wurden, die folgenden Endpunkte in Woche 8: Remission (16.6% gegenüber 3.6%; p=0.0005), Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefundes (28.4% gegenüber 11.6%; p=0.0002) und klinisches Ansprechen (55.0% gegenüber 28.6%; p<0.0001).
• -Die Wirksamkeitsergebnisse, die auf den an den einzelnen Studienstandorten ermittelten Endoskopiebefunden beruhten, entsprachen den Ergebnissen der zentral ausgewerteten Endoskopiebefunde.
• -In beiden Studien und in beiden Patienten-Subgruppen (mit oder ohne vorheriges Versagen einer Therapie mit TNF-Antagonisten) erreichte im Vergleich zum Placebo ein grösserer Anteil an Patienten, die mit Tofacitinib 10 mg 2x täglich behandelt wurden, eine Remission in Woche 8. Bei Patienten, bei denen eine vorherige Therapie mit TNF-Antagonisten versagt hatte, betrug der Behandlungsunterschied 9.5% (95% KI: 4.6, 14.5) in Studie UC-I und 11.7% (95% KI: 7.5, 15.9) in Studie UC-II. Bei Patienten ohne Versagen einer vorherigen Therapie mit TNF-Antagonisten betrug der Behandlungsunterschied 10.7% (95% KI: -0.2, 21.6) in Studie UC-I und 14.0% (95% KI: 4.9, 23.2) in Studie UC-II. Gepoolte Daten (Studie UC-I und UC-II) zeigten bereits in Woche 2 einen signifikanten Behandlungsunterschied zwischen Tofacitinib 10 mg 2x täglich und Placebo, im Mayo-Teilscore, bei Rektalblutungen und in der Stuhlfrequenz.
• -Erhaltungsstudie (Studie UC-III)
• -Insgesamt 593 Patienten, die 8 Wochen in einer der Induktionsstudien absolvierten und ein klinisches Ansprechen zeigten, nahmen an der Studie UC-III teil; 179 (30.2%) Patienten waren zu Beginn der Studie UC-III in Remission. Die Patienten wurden erneut randomisiert und erhielten 52 Wochen lang Tofacitinib 5 mg 2x täglich, Tofacitinib 10 mg 2x täglich oder ein Placebo (im Verhältnis 1:1:1). Patienten, die zu Studienbeginn Kortikosteroide erhielten, mussten diese schrittweise absetzen.
• -Zu Beginn der Studie UC-III erhielten 289 (48.7%) Patienten orale Kortikosteroide; bei 265 (44.7%), 445 (75.0%) bzw. 413 (69.6%) Patienten hatte eine vorherige Therapie mit TNF-Antagonisten, Kortikosteroiden bzw. Immunsuppressiva versagt oder wurde nicht vertragen.
• -Primärer Endpunkt der Studie UC-III war der Anteil an Patienten in Remission in Woche 52. Es wurden zwei sekundäre Hauptendpunkte untersucht: der Anteil an Patienten mit einer Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefundes in Woche 52 sowie der Anteil an Patienten mit dauerhaft kortikosteroidfreier Remission sowohl in Woche 24 als auch in Woche 52 bei jenen Patienten, die zu Beginn der Studie UC-III in Remission waren.
• -Auf Grundlage der zentral ausgewerteten Endoskopiebefunde erreichte sowohl in der Gruppe der Patienten, die mit Tofacitinib 5 mg 2x täglich behandelt wurden, als auch in der Gruppe jener, die mit Tofacitinib 10 mg 2x täglich behandelt wurden, im Vergleich zum Placebo ein signifikant höherer Anteil in Woche 52 die Endpunkte. Die Behandlungsunterschiede in den Gruppen, die Tofacitinib 5 mg bzw. Tofacitinib 10 mg 2x täglich erhielten, betrugen im Vergleich zum Placebo: Remission (23.2% bzw. 29.5%), Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefundes (24.2% bzw. 32.6%), Normalisierung des endoskopischen Schleimhautbefundes (10.6% bzw. 12.7%), Erhalt des klinischen Ansprechens (31.3% bzw. 41.7%), Remission bei den Patienten in Remission zu Studienbeginn (36.0% bzw. 46.2%) sowie dauerhaft kortikosteroidfreie Remission sowohl in Woche 24 als auch in Woche 52 bei jenen Patienten, die zu Beginn der Studie in Remission waren (30.3% bzw. 42.2%).
• -In beiden Patienten-Subgruppen (mit oder ohne vorheriges Versagen einer Therapie mit TNF-Antagonisten) erreichte im Vergleich zu Placebo ein grösserer Anteil an Patienten, die entweder mit Tofacitinib 5 mg 2x täglich oder mit Tofacitinib 10 mg 2x täglich behandelt wurden, in Woche 52 der Studie UC-III die folgenden Endpunkte: Remission, Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefundes oder dauerhaft kortikosteroidfreie Remission sowohl in Woche 24 als auch in Woche 52 bei jenen Patienten, die zu Beginn der Studie in Remission waren. In der Subgruppe der Patienten, bei denen eine vorherige Therapie mit TNF-Antagonisten versagt hatte, war der beobachtete Behandlungsunterschied im Vergleich zu Placebo bei Patienten, die Tofacitinib 10 mg 2x täglich erhielten, zahlenmässig grösser als bei jenen, die Tofacitinib 5 mg 2x täglich erhielten, und zwar um 9.7 bis 16.7 Prozentpunkte für den primären Endpunkt und die sekundären Hauptendpunkte.
• -Andere gesundheitsbezogene Ergebnisse
• -Der allgemeine Gesundheitszustand wurde anhand der Kurzform des Gesundheitsfragebogens (SF-36) bewertet. In den Induktionsstudien UC-I und UC-II zeigten Patienten, die Tofacitinib 10 mg 2x täglich erhielten, im Vergleich zu Placebo eine stärkere Verbesserung des Ausgangswertes auf der körperlichen (PCS) und mentalen (MCS) Summenskala sowie in allen 8 Kategorien des SF-36. In der Erhaltungsstudie UC-III blieb bei Patienten, die Tofacitinib 5 mg 2x täglich oder Tofacitinib 10 mg 2x täglich erhielten, die Verbesserung des PCS- und MCS-Scores sowie der Scores in allen 8 Kategorien des SF-36 im Vergleich zu Placebo länger bestehen (laut den Untersuchungen in Woche 24 und in Woche 52). Der krankheitsspezifische Gesundheitszustand der Colitis ulcerosa-Patienten wurde anhand des Inflammatory-Bowel-Disease-Questionnaires (IBDQ) bewertet. In den Induktionsstudien UC-I und UC-II zeigten Patienten, die Tofacitinib 10 mg 2x täglich erhielten, in Woche 8 im Vergleich zu Placebo eine stärkere Verbesserung des Ausgangswertes des Gesamtscores und der Scores aller 4 Unterkategorien des IBDQ. In der Erhaltungsstudie UC-III blieb bei Patienten, die Tofacitinib 5 mg 2x täglich oder Tofacitinib 10 mg 2x täglich erhielten, die Verbesserung des Gesamtscores und der Scores aller 4 Unterkategorien des IBDQ im Vergleich zu Placebo länger bestehen (laut den Untersuchungen in Woche 24 und in Woche 52).
• -Offene Langzeitextensionsstudie (Studie UC-IV)
• -An der Studie UC-IV nahmen insgesamt 944 Patienten teil und erhielten entweder Tofacitinib 5 mg 2x täglich (Patienten in Remission zu Beginn der Studie UC-IV) oder Tofacitinib 10 mg 2x täglich (alle anderen Teilnehmer an Studie UC-IV).
• -Von den Teilnehmern an Studie UC-IV hatten 295 in einer der beiden Induktionsstudien (UC-I oder UC-II) Tofacitinib 10 mg 2x täglich erhalten und kein klinisches Ansprechen gezeigt; sie erhielten in der Studie UC-IV weiterhin Tofacitinib 10 mg 2x täglich. Nach weiteren 8 Wochen, in denen sie mit Tofacitinib 10 mg 2x täglich behandelt wurden (insgesamt also 16 Wochen), zeigten 154/293 (52.6%) Patienten ein klinisches Ansprechen, 42/293 (14.3%) Patienten erreichten eine Remission.
• -Darüber hinaus wurde bei 58 Patienten, die im Rahmen der Studien UC-I oder Study UC-II Tofacitinib 10 mg 2x täglich erhielten und ein klinisches Ansprechen zeigten, die Dosis in der Studie UC-III auf Tofacitinib 5 mg 2x täglich verringert. Nachdem daraufhin ein Therapieversagen auftrat, wurde ihre Dosis in Studie UC-IV auf Tofacitinib 10 mg 2x täglich erhöht. Nach einer zweimonatigen Behandlung mit Tofacitinib 10 mg 2x täglich im Rahmen der Studie UC-IV erreichten 20/58 (34.5%) Patienten eine Remission und 24/58 (41.4%) Patienten eine Schleimhautheilung. In Monat 12 der Studie UC-IV wurde unter diesen Patienten bei 25/48 (52.1%) eine Remission und bei 29/48 (60.4%) eine Schleimhautheilung festgestellt. Zudem nahmen 65 Patienten, die im Rahmen der Studie UC-III Tofacitinib 5 mg 2x täglich oder Tofacitinib 10 mg 2x täglich erhielten und bei denen am Ende dieser Studie eine Remission festgestellt wurde, bis zum Stichtag für die Datenerfassung (8. Juli 2016) mindestens ein Jahr lang an der Studie UC-IV teil. In Monat 12 der Studie UC-IV waren 48/65 (73.8%) dieser Patienten weiterhin in Remission, während sie Tofacitinib 5 mg 2x täglich erhielten.
• -Pharmakokinetik
• -Das pharmakokinetische Profil von Tofacitinib ist von einer raschen Resorption (Maximalkonzentrationen im Plasma werden innerhalb von 0.5 bis 1 h erreicht), einer raschen Elimination (Halbwertszeit: ~3 h) und einem dosisproportionalen Anstieg der systemischen Exposition gekennzeichnet. Steady-State-Konzentrationen werden innerhalb von 24-48 h erreicht, die Akkumulation ist bei 2x täglicher Gabe vernachlässigbar.
• +Immunosuppresseur sélectif.
• +Mécanisme d’action
• +Le tofacitinib est un inhibiteur sélectif de la famille des Janus kinases (JAK1, JAK2, JAK3 ainsi que, dans une moindre mesure, TyK2). Au niveau cellulaire, là où la transmission des signaux par les Janus kinases est dépendante de la dimérisation des récepteurs, le tofacitinib inhibe préférentiellement la transmission des signaux par des hétérodimères des récepteurs JAK3 et/ou JAK1 avec une sélectivité fonctionnelle contre les récepteurs formés de dimères de JAK2. L’inhibition de JAK1 et de JAK3 par le tofacitinib a pour conséquence le blocage de la transmission des signaux par les récepteurs des cytokines disposant de cette chaîne gamma commune (récepteurs de l’IL-2, l’IL-4, l’IL-7, l’IL-9, l’IL-15 et l’IL-21). Ces cytokines participent essentiellement à l’activation, la prolifération et la fonction des lymphocytes, provoquant ainsi une modulation de différents aspects de la réponse immunitaire. Par ailleurs, l’inhibition de JAK1 entraîne une diminution de la transmission des signaux par des cytokines inflammatoires telles que l’IL-6 et l’IFNγ. À des concentrations plus élevées, l’inhibition de la transmission des signaux JAK2 pourrait provoquer une inhibition de la transmission des signaux de l’érythropoïétine.
• +Pharmacodynamique
• +Polyarthrite rhumatoïde
• +Des diminutions dose-dépendantes du nombre de cellules natural killer (NK) (CD15/56+), avec un effet maximal environ 8-10 semaines après l’instauration du traitement, ont été mises en évidence. Après l’arrêt du traitement, ces modifications s’étaient généralement normalisées en l’espace de 2 à 6 semaines. Le traitement par tofacitinib s’accompagnait d’une augmentation dose-dépendante des lymphocytes B. Les variations du nombre de lymphocytes T circulants et de leurs sous-groupes (CD3+, CD4+ et CD8+) étaient minimes.
• +Après un traitement au long cours (durée moyenne du traitement par tofacitinib d’environ 5 ans), le nombre de CD4+ et de CD8+ a montré un recul moyen de 28% et 27% en comparaison du début de l’étude. Contrairement au recul observé après une administration de courte durée, le nombre de cellules natural killer CD16/56+ a montré une augmentation moyenne de 73% par en comparaison du début de l’étude. Le nombre de lymphocytes B CD19+ n’a pas augmenté davantage après un traitement au long cours par tofacitinib. Ces modifications sont revenues aux valeurs initiales lors d’une interruption temporaire du traitement. Les variations des taux d’IgG, d’IgM et d’IgA étaient minimes.
• +Après l’instauration du traitement par tofacitinib, une diminution rapide de la protéine C réactive (CRP) sérique a été observée chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde; cette diminution a persisté pendant toute la durée du traitement et ne s’est pas normalisée complètement en l’espace de 2 semaines après l’arrêt du traitement.
• +Arthrite psoriasique
• +Chez les patients atteints d’arthrite psoriasique active, des modifications similaires des lymphocytes T, des lymphocytes B et de la CRP sérique ont été observées, cependant aucune réversibilité n’a été étudiée. Le taux total d’immunoglobuline sérique n’a pas été estimé chez les patients atteints d’arthrite psoriasique.
• +Analyses de laboratoire
• +Tests d’enzymes hépatiques
• +Dans l’étude PASS susmentionnée, les pourcentages de patients du bras de traitement sous 5 mg de tofacitinib 2x par jour présentant au moins une augmentation de l’ALAT par rapport à l’inclusion >1x LSN, 3x LSN et 5x LSN étaient respectivement de 52.83, 6.01 et 1.68. Dans le bras de traitement par tofacitinib 10 mg 2x par jour, les pourcentages étaient respectivement de 54.46, 6.54 et 1.97. Dans les bras de tous les groupes de traitement par tofacitinib (cumulant les deux posologies, 5 mg 2x par jour et 10 mg 2x par jour), les pourcentages étaient respectivement de 53.64, 6.27 et 1.82. Dans le bras de traitement par inhibiteurs du TNF, les pourcentages étaient respectivement de 43.33, 3.77 et 1.12.
• +Les pourcentages des patients dans le bras de traitement par tofacitinib 5 mg 2x par jour présentant au moins une augmentation de l’ASAT par rapport à l’inclusion >1x LSN, 3x LSN et 5x LSN étaient respectivement de 45.84, 3.21 et 0.98. Dans le bras de traitement par tofacitinib 10 mg 2x par jour, les pourcentages étaient respectivement de 51.58, 4.57 et 1.62. Dans les bras de tous les groupes de traitement par tofacitinib (cumulant les deux posologies, 5 mg 2x par jour et 10 mg 2x par jour), les pourcentages étaient respectivement de 48.70, 3.89 et 1.30. Dans le bras de traitement par inhibiteurs du TNF, les pourcentages étaient respectivement de 37.18, 2.38 et 0.70.
• +Lipides
• +Dans l’étude PASS susmentionnée, après 12 mois, le taux de cholestérol LDL dans le bras de traitement par tofacitinib 5 mg 2x par jour a augmenté en moyenne de 13.80%, dans le bras de traitement par tofacitinib 10 mg 2x par jour en moyenne de 17.04% et dans le bras de traitement par inhibiteurs du TNF en moyenne de 5.50%. Après 24 mois, l’augmentation moyenne des pourcentages était respectivement de 12.71, 18.14 et 3.64.
• +Après 12 mois, le taux de cholestérol HDL dans le bras de traitement par tofacitinib 5 mg 2x par jour avait augmenté en moyenne de 11.71%, dans le bras de traitement par tofacitinib 10 mg 2x par jour en moyenne de 13.63% et dans le bras de traitement par inhibiteurs du TNF en moyenne de 2.82%. Après 24 mois, l’augmentation moyenne des pourcentages était respectivement de 11.58, 13.54 et 1.42.
• +Efficacité clinique
• +Polyarthrite rhumatoïde
• +L’efficacité de tofacitinib a été étudiée dans cinq études multicentriques, randomisées, en double aveugle, ayant inclus des patients de plus de 18 ans atteints d’une polyarthrite rhumatoïde active diagnostiquée d’après les critères de l’American College of Rheumatology (ACR). Au moment de la randomisation, les patients présentaient au moins 4-6 articulations sensibles au toucher et 4-6 articulations gonflées. Les patients ayant présenté une réponse insuffisante aux DMARD ont reçu tofacitinib à la dose de 5 ou 10 mg 2x par jour, soit en monothérapie (étude I, 610 patients), soit en association avec des DMARD (étude II, 792 patients) ou en association avec du méthotrexate (MTX) lorsqu’une réponse insuffisante au MTX avait auparavant été constatée (étude III, 717 patients et étude IV, 797 patients), ou en cas d’efficacité insuffisante ou d’intolérance à au moins un agent biologique anti-TNF autorisé (étude V, 399 patients). Dans chaque étude, un traitement actif a été attribué, en aveugle, aux patients sous placebo après 3 (études I et V) ou 6 mois (études II, III, IV). Les critères d’évaluation principaux de ces cinq études étaient la proportion de patients avec une réponse ACR20 (à 3 mois dans l’étude I et dans l’étude V et à 6 mois dans les études II, III et IV), la variation du HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire-Disability Index) à 3 mois et la proportion de patients ayant atteint un DAS28 (Disease Activity Score 28-4[ESR]) <2.6 (à 3 mois dans les études I et V et à 6 mois dans les études II, III et IV).
• +Réponse clinique
• +Réponse ACR
• +Chez les patients traités par 5 ou 10 mg de tofacitinib 2x par jour, de meilleurs taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 statistiquement significatifs en comparaison des patients des groupes placebo, ont été observés à 3 et à 6 mois dans toutes les études. Dans les cinq études, les taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 des patients traités par 5 mg de tofacitinib 2x par jour étaient de 42-61%, 27-34% et 8-15%, ceux des patients traités par 10 mg de tofacitinib 2x par jour étaient de 48-66%, 28-37% et 11-20%, et ceux des patients sous placebo étaient de 24-27%, 7-13% et 2-6%.
• +Dans l’étude IV, le taux de réponse ACR20/50/70 a été maintenu du mois 12 au mois 24.
• +Dans les études I, II et V, une amélioration du taux de réponse ACR20 par rapport au placebo était mise en évidence en l’espace de 2 semaines.
• +Lors des périodes contrôlées de 3 mois (études I et V) et de 6 mois (études II, III et IV), les patients traités par 10 mg de tofacitinib 2x par jour présentaient des taux de réponse plus élevés que ceux traités par 5 mg de tofacitinib 2x par jour.
• +Dans l’étude III, les taux de réponse ACR70 à 6 mois étaient significativement plus élevés chez les patients sous 5 mg et 10 mg de tofacitinib 2x par jour que chez ceux sous adalimumab.
• +L’effet du traitement était comparable chez les patients, indépendamment du facteur rhumatoïde, de l’âge, du sexe, de l’origine ethnique, du nombre de traitements antérieurs ou du statut de la maladie. La durée jusqu’à l’apparition de l’effet était courte (seulement 2 semaines dans les études I, II et V) et l’ampleur de la réponse augmentait avec la poursuite du traitement. De même que pour la réponse ACR globale des patients traités par 5 mg ou 10 mg de tofacitinib 2x par jour, des améliorations des différentes composantes de la réponse ACR (nombre d’articulations sensibles au toucher et gonflées; évaluation globale par le patient et par le médecin; indice de handicap; évaluation de la douleur et CRP) ont été observées dans toutes les études par rapport aux valeurs à l’inclusion et en comparaison des patients ayant reçu le placebo plus MTX ou un autre DMARD.
• +Réponse DAS28-4(ESR)
• +Après 3 mois, des diminutions significatives du DAS28-4(ESR) par rapport à l’inclusion sont apparues chez les patients traités par 5 mg et 10 mg de tofacitinib: amélioration moyenne resp. de 1.8-2.0 et 1.9-2.2 contre 0.7-1.1 chez les patients ayant reçu un placebo. Dans les études II, III et IV, la proportion de patients avec une rémission clinique correspondant à un DAS28 (DAS28-4[ESR] <2.6) après 6 mois était significativement plus élevée chez les patients traités par 5 mg et 10 mg de tofacitinib (6-9% resp. 13-16%) que chez les patients ayant reçu un placebo (1-3%). Une analyse des données regroupées des études de phase 3 a montré que les effets positifs de la dose de 10 mg 2x par jour sur plusieurs paramètres d’évaluation des signes et des symptômes étaient plus marqués que ceux de la dose de 5 mg 2x par jour: amélioration par rapport au début de l’étude (taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70), variation moyenne du DAS28 par rapport au début de l’étude et atteinte d’un statut d’activité de la maladie (DAS28-4[ESR]) avec une valeur cible <2.6 ou ≤3.2. Pour les paramètres plus rigoureux, c.-à-d. réponse ACR70 et obtention d’un DAS28-4(ESR) <2.6, la dose de 10 mg présentait de plus grands avantages que celle de 5 mg.
• +Capacité fonctionnelle physique et résultats liés à l’état de santé
• +En comparaison du placebo, l’amélioration de la capacité fonctionnelle physique, mesurée à l’aide du HAQ-DI à 3 mois (études I, II, III et V) et à 6 mois (études II et III) par rapport à l’inclusion était significativement plus importante chez les patients ayant reçu tofacitinib. Après 3 mois, les modifications moyennes du HAQ-DI (selon la méthode des moindres carrés) par rapport à la valeur initiale étaient de 0.4-0.55 pour 5 mg de tofacitinib 2x par jour, de 0.46-0.61 pour 10 mg de tofacitinib 2x par jour et de 0.15-0.24 pour le placebo.
• +Dans les études I et II, des améliorations significativement plus importantes en comparaison du placebo étaient observées dès 2 semaines.
• +Les patients traités par tofacitinib présentaient en outre, en comparaison du placebo, des améliorations de la qualité de vie liée à l’état de santé (Short Form Health Survey; SF-36), de la fatigue (FACIT-F), de la qualité du sommeil (Medical Outcomes Study Sleep; MOS Sleep) et de la productivité au travail (Work Limitations Questionnaire; WLQ).
• +Arthrite psoriasique
• +L’efficacité et la sécurité d’emploi de tofacitinib ont été étudiées dans 2 études multicentriques, randomisées, en double aveugle de phase 3 menées chez 816 patients de plus de 18 ans. Tous les patients avaient une arthrite psoriasique active sur la base des critères de classification de l’arthrite psoriasique (CASPAR) sur une période de 6 mois, au moins 3 articulations sensibles/douloureuses et au moins 3 articulations gonflées et un psoriasis en plaques actif. Les patients de l’étude PsA-I (12 mois) montraient une réponse insuffisante à au moins 1 csDMARD et n’avaient pas été traités au préalable par un DMARD biologique inhibiteur de TNF (TNFi). En revanche, les patients de l’étude PsA-II (6 mois) montraient une réponse insuffisante à au moins un TNFi autorisé. Les patients recevaient 5 mg de tofacitinib 2x par jour ou un placebo, et dans l’étude PsA-I, 40 mg d’adalimumab 1x toutes les 2 semaines par voie sous-cutanée. Tofacitinib était administré en association avec une dose constante de DMARD synthétique conventionnel (csDMARD; les patients recevaient du méthotrexate [79%], de la sulfasalazine [13%], du léflunomide [7%] ou d’autres csDMARD [1%]). L’administration supplémentaire d’une dose faible et constante d’un corticostéroïde oral (21% recevaient une dose correspondant à ≤10 mg/jour de prednisone) et/ou d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS; chez 57% des patients) était permise. Après 3 mois, les patients sous placebo des deux études ont été répartis à l’aveugle dans un groupe de traitement prédéfini par tofacitinib à une posologie de 5 mg 2x par jour.
• +Dans les deux études cliniques, les critères d’évaluation principaux étaient la réponse ACR20 et la modification de l’HAQ-DI à 3 mois.
• +Réponse clinique
• +Réponse ACR
• +À 3 mois, les patients traités par 5 mg de tofacitinib 2x par jour montraient, dans l’étude PsA-I, un taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 supérieur (p≤0.05) par rapport aux patients du groupe placebo, et dans l’étude PsA-II un taux de réponse ACR20 et ACR50 supérieur. Dans l’étude PsA-II, le taux de réponse ACR70 était également supérieur chez les patients traités par 5 mg de tofacitinib 2x par jour par rapport aux patients du groupe placebo, mais la différence n’était pas statistiquement significative (p>0.05). Dans les études PsA-I/PsA-II, les taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 pour les patients traités par 5 mg de tofacitinib 2x par jour étaient respectivement de 50/50%, 28/30% et 17/17%, pour les patients traités par placebo, respectivement de 33/24%, 10/15% et 5/10%, et pour les patients traités par 40 mg d’adalimumab 1x toutes les deux semaines, respectivement de 52%, 33% et 19% (uniquement étude PsA-I).
• +Dans les deux études, des taux de réponse ACR20 significativement plus élevés étaient observés en l’espace de 2 semaines pour tofacitinib en comparaison du groupe placebo, et ceux-ci se maintenaient ou s’amélioraient encore à 3 mois et jusqu’à la fin de l’étude correspondante.
• +Les taux de réponse sous tofacitinib étaient indépendants de l’âge, du sexe, de l’origine ethnique, de l’activité de la maladie au début de l’étude et du sous-type d’arthrite psoriasique.
• +De même que pour la réponse ACR globale des patients traités par 5 mg de tofacitinib 2x par jour, des améliorations des différentes composantes de la réponse ACR ont été observées à 3 mois en comparaison des valeurs à l’inclusion, y compris le nombre d’articulations sensibles/douloureuses et gonflées, l’évaluation par le patient de la douleur due à l’arthrite, l’évaluation globale de l’arthrite par le patient et le médecin, l’HAQ-DI et la mesure de la CRP par rapport aux patients ayant reçu le placebo.
• +Enthésite et dactylite
• +Il existe des données en faveur d’une efficacité de tofacitinib dans l’enthésite et la dactylite.
• +Capacité fonctionnelle physique et résultats liés à l’état de santé
• +En comparaison du placebo, dans les deux études, l’amélioration de la capacité fonctionnelle physique, mesurée à l’aide du HAQ-DI à 3 mois par rapport à la valeur initiale était plus importante (p≤0.05) chez les patients ayant reçu 5 mg de tofacitinib 2x par jour. Les modifications par rapport à la valeur initiale chez les patients ayant reçu 5 mg de tofacitinib 2x par jour se maintenaient ou s’amélioraient jusqu’à la fin de l’étude.
• +À 3 mois, le taux de réponse HAQ-DI (une réponse étant définie par une diminution par rapport à la valeur initiale ≥0.35) dans l’étude PsA-I/PsA-II était de 53/50%, 31/28% et 53% respectivement chez les patients recevant 5 mg de tofacitinib 2x par jour, le placebo et 40 mg d’adalimumab 1x toutes les deux semaines (uniquement étude PsA-I).
• +À 3 mois, les patients traités par tofacitinib présentaient également des améliorations plus importantes et nominalement statistiquement significatives en comparaison de l’inclusion, sur le plan de l’évaluation de la qualité de vie liée à l’état de santé (Short Form Health Survey; SF-36 domaine de capacité fonctionnelle physique et résumé des composantes physiques) et de la fatigue (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - Fatigue FACIT-F), qui se sont maintenues jusqu’à la fin de l’étude.
• +Symptômes cutanés
• +Les signes d’un succès thérapeutique en cas de symptômes cutanés de l’arthrite psoriasique ont été évalués à l’aide du score PASI 75 (≥75% d’amélioration par rapport à la valeur initiale selon le Psoriasis Area and Severity Index) chez des patients atteints d’arthrite psoriasique active, qui présentaient une BSA (body surface area) psoriasique globale ≥3%. Dans l’étude PsA-I, les taux de réponse PASI 75 à 3 mois pour 5 mg de tofacitinib 2x par jour étaient supérieurs par rapport au placebo. Dans l’étude PsA-II, les taux de réponse PASI 75 à 3 mois pour 5 mg de tofacitinib 2x par jour étaient supérieurs par rapport au placebo (mais non statistiquement significatifs). Après 3 mois, le succès thérapeutique se maintenait dans ce domaine ou s’améliorait jusqu’à la fin de l’étude.
• +Colite ulcéreuse
• +Le programme de développement clinique de phase 3 de tofacitinib sur le traitement de la colite ulcéreuse comprenait 3 études de confirmation (l’étude UC-I, l’étude UC-II et l’étude UC-III) ainsi qu’une étude ouverte d’extension à long terme (l’étude UC-IV).
• +Réponse clinique
• +La sécurité et l’efficacité de tofacitinib dans l’induction et le maintien de la rémission ont été étudiée dans 3 études multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo: 2 études d’induction identiques (durée de 8 semaines; études UC-I et UC-II) et une étude d’entretien (durée de 52 semaines; étude UC-III). Ces études pivot incluaient des patients adultes présentant une colite ulcéreuse active modérée à sévère (score Mayo total de 6 à 12, sous-score endoscopique d’au moins 2, sous-score d’hémorragie rectale d’au moins 1) chez lesquels au moins un des traitements suivants avait échoué ou n’avait pas été toléré: corticostéroïdes oraux ou intraveineux, azathioprine, 6-MP ou antagoniste du TNF. L’activité de la maladie a été évaluée à l’aide du score Mayo (0 à 12) composé de 4 sous-scores (0 à 3 pour chacun des sous-scores): fréquence des selles, hémorragie rectale, bilan endoscopique et évaluation médicale globale (dans ces études, un sous-score endoscopique de 2 incluait la friabilité tous degrés confondus).
• +Les patients étaient autorisés à prendre des aminosalicylates et des corticostéroïdes oraux (jusqu’à 25 mg d’équivalent prednisone par jour) à une posologie stable. Au début de l’étude UC-III, les corticostéroïdes devaient être arrêtés progressivement. Dans les études, tofacitinib était administré en monothérapie (c.-à-d. sans administration concomitante de substances biologiques et immunosuppressives) de la colite ulcéreuse.
• +Outre les études mentionnées précédemment, la sécurité et l’efficacité de tofacitinib ont également été étudiées dans une étude ouverte d’extension à long terme (l’étude UC-IV). Les patients autorisés à participer à cette étude étaient des patients qui avaient terminé l’une des études d’induction (étude UC-I ou UC-II) et qui n’avaient pas montré de réponse clinique dans cette étude, ainsi que les patients ayant terminé l’étude d’entretien (étude UC-III) ou l’ayant arrêtée prématurément en raison d’un échec thérapeutique. Lorsque des patients issus des études UC-I et UC-II ne montraient aucune réponse clinique après 8 semaines de participation à l’étude UC-IV, ils devaient arrêter l’étude UC-IV. Au début de l’étude UC-IV, les corticostéroïdes devaient être arrêtés progressivement.
• +Études d’induction (études UC-I et UC-II)
• +Dans les études UC-I et UC-II, 1 139 patients ont été randomisés (respectivement 598 et 541 patients) et ont reçu soit tofacitinib 10 mg 2x par jour soit un placebo (selon un rapport de 4:1). Dans les études UC-I et UC-II, respectivement 51.7%, 73.2% et 71.9% des patients avaient connu un échec ou une intolérance à un traitement précédent par des antagonistes du TNF (51.3% dans l’étude UC-I et 52.1% dans l’étude UC-II), des corticostéroïdes (74.9% dans l’étude UC-I et 71.3% dans l’étude UC-II) et/ou des immunosuppresseurs (74.1% dans l’étude UC-I et 69.5% dans l’étude UC-II). Au début de l’étude, 46.1% des patients ont reçu des corticostéroïdes oraux parallèlement au traitement de la colite ulcéreuse (45.5% dans l’étude UC-I et 46.8% dans l’étude UC-II). Les caractéristiques cliniques au début de l’étude étaient globalement similaires entre les patients des groupes tofacitinib et placebo.
• +Le critère d’évaluation principal des études UC-I et UC-II était la proportion de patients en rémission à la semaine 8, le critère d’évaluation secondaire majeur était la proportion de patients présentant une amélioration du bilan muqueux endoscopique à la semaine 8. La rémission était définie par la présence d’une rémission clinique (score Mayo total ≤2 sans sous-score >1) et d’un sous-score d’hémorragie rectale de 0. Une amélioration du bilan muqueux endoscopique était définie par un sous-score endoscopique de 0 ou 1. Afin de déterminer la suite du traitement après 8 semaines, la réponse clinique, définie comme une réduction du score Mayo total ≥3 points et ≥30% de la valeur initiale, a été utilisée. En outre, une baisse de ≥1 du sous-score d’hémorragie rectale ou un sousscore absolu d’hémorragie rectale de 0 ou 1 était nécessaire. Les patients répondant à ces critères et montrant une réponse clinique après 8 semaines ont continué avec le traitement d’entretien (5 mg 2x par jour ou 10 mg 2x par jour) dans l’étude UC-III (voir «Propriétés/Effets - Étude d’entretien (étude UC-III)»).
• +Dans l’étude UC-I, une proportion significativement supérieure de patients traités par tofacitinib 10 mg 2x par jour a atteint les critères d’évaluation suivants à la semaine 8 en comparaison du placebo: rémission (18.5% contre 8.2%; p=0.0070), amélioration du bilan muqueux endoscopique (31.3% contre 15.6%; p=0.0005) et réponse clinique (59.9% contre 32.8%; p<0.0001).
• +Dans l’étude UC-II, une proportion significativement supérieure de patients traités par tofacitinib 10 mg 2x par jour a atteint les critères d’évaluation suivants à la semaine 8 en comparaison du placebo: rémission (16.6% contre 3.6%; p=0.0005), amélioration du bilan muqueux endoscopique (28.4% contre 11.6%; p=0.0002) et réponse clinique (55.0% contre 28.6%; p<0.0001).
• +Les résultats d’efficacité, qui reposaient sur les bilans endoscopiques transmis aux différents sites de l’étude, correspondaient aux résultats des bilans endoscopiques évalués de manière centralisée.
• +Dans les deux études et dans les deux sous-groupes de patients (avec ou sans échec précédent d’un traitement par des antagonistes du TNF), une proportion supérieure de patients traités par tofacitinib 10 mg 2x par jour a atteint une rémission à la semaine 8 en comparaison du placebo. Chez les patients ayant connu un échec à un traitement précédent par des antagonistes du TNF, la différence entre les traitements était de 9.5% (IC à 95%: 4.6, 14.5) dans l’étude UC-I et de 11.7% (IC à 95%: 7.5, 15.9) dans l’étude UC-II. Chez les patients n’ayant pas connu d’échec à un traitement précédent par des antagonistes du TNF, la différence entre les traitements était de 10.7% (IC à 95%: -0.2, 21.6) dans l’étude UC-I et de 14.0% (IC à 95%: 4.9, 23.2) dans l’étude UC-II. Les données regroupées (étude UC-I et UC-II) montraient dès la semaine 2 une différence significative entre le traitement par tofacitinib 10 mg 2x par jour et le placebo en termes de score Mayo partiel, d’hémorragies rectales et de fréquence des selles.
• +Étude d’entretien (étude UC-III)
• +Un total de 593 patients ayant terminé l’une des études d’induction de 8 semaines et montré une réponse clinique ont participé à l’étude UC-III; 179 (30.2%) patients étaient en rémission au début de l’étude UC-III. Les patients ont à nouveau été randomisés et ont reçu pendant 52 semaines tofacitinib 5 mg 2x par jour, tofacitinib 10 mg 2x par jour ou un placebo (selon un rapport de 1:1:1). Les patients qui recevaient des corticostéroïdes au début de l’étude devaient les arrêter progressivement.
• +Au début de l’étude UC-III, 289 (48.7%) patients recevaient des corticostéroïdes oraux; chez 265 (44.7%), 445 (75.0%) et 413 (69.6%) patients respectivement, un traitement précédent par des antagonistes du TNF, des corticostéroïdes ou des immunosuppresseurs avait échoué ou n’avait pas été toléré.
• +Le critère d’évaluation principal de l’étude UC-III était la proportion de patients en rémission à la semaine 52. Deux critères d’évaluation secondaires majeurs ont été étudiés: la proportion de patients présentant une amélioration du bilan muqueux endoscopique à la semaine 52 et la proportion de patients présentant une rémission durable sans corticostéroïdes aussi bien à la semaine 24 qu’à la semaine 52 parmi les patients qui étaient en rémission au début de l’étude UC-III.
• +Sur la base des bilans endoscopiques évalués de manière centralisée, une proportion significativement supérieure de patients a atteint les critères d’évaluation à la semaine 52 aussi bien dans le groupe des patients traités par tofacitinib 5 mg 2x par jour que dans le groupe des patients traités par tofacitinib 10 mg 2x par jour, en comparaison du placebo. Les différences entre les traitements dans les groupes ayant reçu tofacitinib 5 mg ou tofacitinib 10 mg 2x par jour en comparaison du placebo étaient les suivantes: rémission (23.2% et 29.5%), amélioration du bilan muqueux endoscopique (24.2% et 32.6%), normalisation du bilan muqueux endoscopique (10.6% et 12.7%), maintien de la réponse clinique (31.3% et 41.7%), rémission chez les patients qui étaient en rémission au début de l’étude (36.0% et 46.2%) et rémission durable sans corticostéroïdes aussi bien à la semaine 24 qu’à la semaine 52 chez les patients qui étaient en rémission au début de l’étude (30.3% et 42.2%).
• +Dans les deux sous-groupes de patients (avec ou sans échec précédent à un traitement par des antagonistes du TNF), une proportion supérieure de patients traités soit par tofacitinib 5 mg 2x par jour soit par tofacitinib 10 mg 2x par jour ont atteint les critères d’évaluation suivants à la semaine 52 de l’étude UC-III en comparaison du placebo: rémission, amélioration du bilan muqueux endoscopique ou rémission durable sans corticostéroïdes aussi bien à la semaine 24 qu’à la semaine 52 chez les patients qui étaient en rémission au début de l’étude. Dans le sousgroupe de patients chez lesquels un traitement précédent par des antagonistes du TNF avait échoué, la différence observée entre les traitements en comparaison du placebo chez les patients qui recevaient tofacitinib 10 mg 2x par jour était numériquement supérieure à celle observée chez les patients qui recevaient tofacitinib 5 mg 2x par jour, et ce, de respectivement 9.7 à 16.7 points de pourcentage pour le critère d’évaluation principal et les critères d’évaluation secondaires majeurs.
• +Autres résultats liés à l’état de santé
• +L’état de santé général a été évalué à l’aide de la forme abrégée du questionnaire sur la santé (SF-36). Dans les études d’induction UC-I et UC-II, les patients recevant tofacitinib 10 mg 2x par jour ont montré, en comparaison du placebo, une amélioration supérieure du score initial sur l’échelle globale physique (PCS) et mentale (MCS) et dans la totalité des 8 catégories du SF-36. Dans l’étude d’entretien UC-III, l’amélioration des scores PCS et MCS ainsi que des scores dans la totalité des 8 catégories du SF-36 s’est maintenue plus longtemps chez les patients recevant tofacitinib 5 mg 2x par jour ou tofacitinib 10 mg 2x par jour en comparaison du placebo (selon les investigations pratiquées à la semaine 24 et à la semaine 52). L’état de santé spécifiquement lié à la maladie des patients présentant une colite ulcéreuse a été évalué à l’aide de l’Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ). Dans les études d’induction UC-I et UC-II, les patients recevant tofacitinib 10 mg 2x par jour ont montré, en comparaison du placebo, une amélioration supérieure du score initial total et des scores des 4 sous-catégories de l’IBDQ à la semaine 8. Dans l’étude d’entretien UC-III, l’amélioration du score total et des scores des 4 sous-catégories de l’IBDQ s’est maintenue plus longtemps chez les patients recevant tofacitinib 5 mg 2x par jour ou tofacitinib 10 mg 2x par jour en comparaison du placebo (selon les investigations pratiquées à la semaine 24 et à la semaine 52).
• +Étude ouverte d’extension à long terme (étude UC-IV)
• +Au total, 944 patients ont participé à l’étude UC-IV et reçu soit tofacitinib 5 mg 2x par jour (patients en rémission au début de l’étude UC-IV) soit tofacitinib 10 mg 2x par jour (tous les autres participants à l’étude UC-IV). Parmi les participants à l’étude UC-IV, 295 avaient reçu tofacitinib 10 mg 2x par jour dans l’une des deux études d’induction (UC-I ou UC-II) et n’avaient pas montré de réponse clinique; ils ont continué à recevoir tofacitinib 10 mg 2x par jour dans l’étude UC-IV. Après 8 semaines supplémentaires pendant lesquelles ils ont été traités par tofacitinib 10 mg 2x par jour (soit 16 semaines au total), 154/293 (52.6%) patients ont montré une réponse clinique, 42/293 (14.3%) patients ont obtenu une rémission.
• +En outre, chez 58 patients ayant reçu tofacitinib 10 mg 2x par jour dans le cadre de l’étude UC-I ou de l’étude UC-II et montré une réponse clinique, la dose a été réduite à tofacitinib 5 mg 2x par jour dans l’étude UC-III. Après un échec thérapeutique survenu à ce moment-là, leur dose a été augmentée à tofacitinib 10 mg 2x par jour dans l’étude UC-IV. Après un traitement de deux mois par tofacitinib 10 mg 2x par jour dans le cadre de l’étude UC-IV, 20/58 (34.5%) patients ont obtenu une rémission et 24/58 (41.4%) patients une guérison des muqueuses. Au mois 12 de l’étude UC-IV, une rémission a été constatée chez 25/48 (52.1%) de ces patients et une guérison des muqueuses chez 29/48 (60.4%) patients. En outre, 65 patients qui avaient reçu tofacitinib 5 mg 2x par jour ou tofacitinib 10 mg 2x par jour dans le cadre de l’étude UC-III et chez lesquels une rémission avait été constatée à la fin de cette étude ont participé à l’étude UC-IV pendant au moins un an jusqu’au jour d’échéance de la saisie des données (8 juillet 2016). Au mois 12 de l’étude UC-IV, 48/65 (73.8%) de ces patients étaient encore en rémission alors qu’ils recevaient tofacitinib 5 mg 2x par jour.
• +Pharmacocinétique
• +Le profil pharmacocinétique du tofacitinib se caractérise par une résorption rapide (les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en l’espace de 0.5-1 h), une élimination rapide (demivie: ~3 h) et une augmentation proportionnelle à la dose de l’exposition systémique. Les concentrations à l’état d’équilibre sont atteintes en l’espace de 24-48 h, l’accumulation étant négligeable avec l’administration 2x par jour.
• -Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 74%. Die gleichzeitige Einnahme von Tofacitinib mit einer fettreichen Mahlzeit bewirkte keine Veränderungen des AUC-Werts, aber die Cmax verringerte sich um 32%. In klinischen Studien wurde Tofacitinib unabhängig von den Mahlzeiten verabreicht.
• +La biodisponibilité absolue est de 74%. La prise concomitante de tofacitinib et d’un repas riche en graisses n’a entraîné aucune modification de l’AUC, mais la Cmax a diminué de 32%. Lors des études cliniques, le tofacitinib était administré au cours ou en dehors des repas.
• -Das Verteilungsvolumen beträgt 87 l. Ungefähr 40% des zirkulierenden Tofacitinib ist an Proteine gebunden, in erster Linie an Albumin. Der Wirkstoff ist gleichmässig zwischen Erythrozyten und Plasma verteilt.
• -Metabolismus
• -Der Metabolismus von Tofacitinib läuft hauptsächlich über CYP3A4, mit geringfügiger Beteiligung von CYP2C19. In einer Studie mit radioaktiven Markern wurde >65% der im Blut vorhandenen Gesamtradioaktivität dem unveränderten Wirkstoff zugeschrieben. Die restlichen 35% wurden den 8 inaktiven Metaboliten zugeschrieben, die jeweils <8% zu der Gesamtradioaktivität beitrugen.
• -Elimination
• -Tofacitinib bzw. dessen Metabolite wird zu etwa 70% über die Leber und zu 30% über die Niere ausgeschieden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion war die AUC verglichen mit gesunden Personen um 3% bzw. 65% höher. Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion wurden nicht untersucht.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion war die AUC verglichen mit gesunden Personen um 37%, 43% bzw. 123% höher. Bei Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium war der Beitrag der Dialyse zur Gesamtclearance von Tofacitinib relativ gering.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Pharmakokinetik bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.
• -Präklinische Daten
• -In nicht-klinischen Studien wurden Auswirkungen auf das Immunsystem und das blutbildende System beobachtet, die den pharmakologischen Eigenschaften (JAK Inhibition) von Tofacitinib zugeschrieben wurden. Bei klinisch relevanten Dosen wurden sekundäre Auswirkungen einer Immunsuppression wie etwa bakterielle und virale Infektionen und Lymphome festgestellt. Sonstige Befunde bei Gabe von deutlich höheren als beim Menschen angewendeten Dosen waren Auswirkungen auf das hepatische und gastrointestinale System.
• -Tofacitinib ist ausgehend von einer Reihe von Tests auf Genmutationen und Chromosomenaberrationen in vitro und in vivo nicht mutagen oder genotoxisch.
• -Das karzinogene Potenzial von Tofacitinib wurde in einer 6-monatigen Studie zur Karzinogenität bei transgenen rasH2-Mäusen und in einer 2-jährigen Studie zur Karzinogenität bei Ratten untersucht. Bei Mäusen war Tofacitinib bis zu einer hohen Dosis von 200 mg/kg/d (entsprechend dem ~19-Fachen der systemischen Exposition nach Gabe von 10 mg 2x täglich beim Menschen, ungebundene Substanz) nicht karzinogen. Bei Ratten traten gutartige Tumoren der Leydigschen Zellen auf die, basierend auf ihrem Entstehungsmechanismus, jedoch nicht mit einem Risiko für Tumoren der Leydigschen Zellen beim Menschen in Verbindung gebracht werden. Bei weiblichen Ratten entwickelten sich bei Dosen ≥30 mg/kg/d (AUC der ungebundenen Substanz war ~41x höher als die AUC beim Menschen nach Gabe von 10 mg 2x täglich) maligne Hibernome (Tumoren im braunen Fettgewebe). Der exakte Entstehungsmechanismus ist unklar, jedoch werden eine Beteiligung der primärpharmakologischen Wirkung von Tofacitinib und eine Stimulation des sympathischen Nervensystems nicht ausgeschlossen. Bei den in Ratten beobachteten benignen Angiomen (~5.3-Faches der systemischen Exposition nach Gabe von 10 mg 2x täglich beim Menschen) handelt es sich primär um Lymphangiome, mit unbekanntem Entstehungsmechanismus. Es gibt allerdings keinen Hinweis auf das Auftreten von Hämangiosarkomen.
• -Gutartige Thymome traten nur bei solchen weiblichen Ratten auf, deren Dosis von 100 auf 75 mg/kg/d (AUC der ungebundenen Substanz war ~94x höher als die AUC beim Menschen nach Gabe von 10 mg 2x täglich) reduziert wurde. Diese Thymome werden als Sekundäreffekte einer anhaltenden Immunsuppression betrachtet. Selbiges trifft auf die bei Affen beobachteten Lymphome zu. Bei 3 von 8 adulten und 0 von 14 juvenilen Affen, die eine Tofacitinib-Dosis von 5 mg/kg 2x täglich erhielten, wurden Lymphome festgestellt. Der no-observed-adverse-effect level (NOAEL) für die Lymphome war 1 mg/kg 2x täglich (entsprechend dem ~0.55-Fachen der systemischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg 2x täglich beim Menschen, basierend auf der AUC der nicht-plasmaproteingebundenen Substanz). Ein Risiko bezüglich des Auftretens von Lymphomen bei mit 5 mg 2x täglich behandelten Patienten kann daher nicht ausgeschlossen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Das Auftreten von follikulärer lymphozytärer Hyperplasie in dieser Spezies wird nicht mit plasmazytärer Hyperplasie, die beim Menschen eine Vorstufe für die Entwicklung von Lymphomen darstellen kann, in Verbindung gebracht, sondern als reaktive Hyperplasie angesehen.
• -Tofacitinib erwies sich bei Ratten und Kaninchen als teratogen und hatte bei weiblichen Ratten Auswirkungen auf die Fertilität, auf die Geburt der Jungen und die peri-/postnatale Entwicklung. Embryotoxizität trat im Kaninchen bei Dosierungen auf, die niedriger als die maternale Toxizität hervorrufenden lagen. Die Sicherheitsabstände waren 1.5x basierend auf der systemischen Exposition am NOAEL (AUC der gesamten Substanz) verglichen mit dem AUC bei mit 10 mg 2x täglich behandelten Patienten. Tofacitinib hatte bei männlichen Ratten keine Auswirkungen auf die Fertilität oder auf die Motilität oder Konzentration der Spermien.
• -In Studien, die an jungen Ratten und Affen durchgeführt wurden, waren die Tofacitinib-bedingten Auswirkungen auf das Immunsystem ähnlich wie bei erwachsenen Tieren. Diese Auswirkungen waren reversibel und stimmten mit denjenigen überein, die auch bei erwachsenen Tieren bei ähnlichen Expositionen beobachtet wurden. In Studien mit juvenilen Tieren wurden keine auf Tofacitinib bezogenen Befunde erhoben, die auf eine höhere Sensitivität pädiatrischer Populationen im Vergleich zu Erwachsenen hinweisen. Es gab keine Tofacitinib-bezogenen Auswirkungen auf das Fortpflanzungssystem oder die Knochenentwicklung bei männlichen oder weiblichen Tieren.
• -Hinweise auf Phototoxizität wurden für Tofacitinib nicht gefunden.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30 °C lagern.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Le volume de distribution est de 87 l. Environ 40% du tofacitinib circulant sont liés aux protéines, en premier lieu l’albumine. Le principe actif est réparti à parts égales entre les érythrocytes et le plasma.
• +Métabolisme
• +Le tofacitinib est essentiellement métabolisé par le CYP3A4, avec une participation minime du CYP2C19. Au cours d’une étude avec des marqueurs radioactifs, >65% de la radioactivité sanguine globale étaient attribués au principe actif inchangé. Les 35% restants étaient attribués aux 8 métabolites inactifs, chacun ayant contribué <8% de la radioactivité globale.
• +Élimination
• +Le tofacitinib et ses métabolites sont éliminés pour environ 70% par le foie et pour 30% par les reins.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Chez les patients présentant une altération légère et modérée de la fonction hépatique, l’AUC était respectivement supérieure de 3% et 65% à celle de personnes en bonne santé. La cinétique n’a pas été étudiée chez les patients présentant une altération sévère de la fonction hépatique.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Chez les patients présentant une altération légère, modérée et sévère de la fonction rénale, l’AUC était respectivement supérieure de 37%, 43% et 123% à celle de personnes en bonne santé. Chez les patients présentant une insuffisance rénale au stade terminal, la contribution de la dialyse à la clairance totale du tofacitinib était relativement faible.
• +Enfants et adolescents
• +La pharmacocinétique n’a pas été étudiée chez les enfants et les adolescents.
• +Données précliniques
• +Lors d’études non cliniques, des effets sur le système immunitaire et sur le système hématopoïétique ont été observés et attribués aux propriétés pharmacologiques (inhibition de JAK) du tofacitinib. À des doses cliniquement pertinentes, des effets secondaires d’une immunosuppression tels que des infections bactériennes et virales ainsi que des lymphomes ont été constatés. Les autres effets observés lors de l’administration de doses nettement plus élevées que celles utilisées chez l’homme étaient des effets sur le système hépatique et sur le système gastro-intestinal.
• +D’après les résultats d’une série de tests de mutations génétiques et d’aberrations chromosomiques in vitro et in vivo, le tofacitinib n’est ni mutagène ni génotoxique.
• +Le potentiel carcinogène du tofacitinib a été étudié au cours d’une étude de carcinogénicité de 6 mois chez des souris transgéniques rasH2 et au cours d’une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le rat. Chez la souris, le tofacitinib n’était pas cancérigène jusqu’à une dose de 200 mg/kg/jour (correspondant à ~19 fois l’exposition systémique après administration de 10 mg 2x par jour chez l’homme, substance non liée). Chez le rat, des tumeurs bénignes à cellules de Leydig sont survenues, mais, compte tenu de leur mécanisme d’apparition, celles-ci ne sont pas associées à un risque de tumeurs à cellules de Leydig chez l’homme. Chez des rats femelles, des hibernomes malins (tumeurs dans le tissu adipeux brun) se sont développés à des doses ≥30 mg/kg/jour (l’AUC de la substance non liée était ~41x plus élevée que l’AUC chez l’être humain après administration de 10 mg 2x par jour). Le mécanisme exact de développement n’est pas clair, toutefois, une participation de l’effet pharmacologique principal du tofacitinib et une stimulation du système nerveux sympathique ne sont pas exclues. Les angiomes bénins observés chez le rat (~5.3 fois l’exposition systémique après administration de 10 mg 2x par jour chez l’homme) sont pour l’essentiel des lymphangiomes dont le mécanisme de développement n’est pas connu. Aucun indice ne suggère cependant la survenue d’hémangiosarcomes.
• +Des thymomes bénins ne sont survenus que chez les rats femelles chez qui la dose a été réduite de 100 à 75 mg/kg/jour (l’AUC de la substance non liée était ~94x plus élevée que l’AUC chez l’être humain après administration de 10 mg 2x par jour). Ces thymomes sont considérés comme un effet secondaire d’une immunosuppression persistante. Il en est de même en ce qui concerne les lymphomes observés chez des singes. Des lymphomes ont été observés chez 3 singes adultes sur 8 et chez aucun des 14 singes juvéniles ayant reçu une dose de tofacitinib de 5 mg/kg 2x par jour. Le no-observed-adverse-effect level (NOAEL) pour les lymphomes était de 1 mg/kg 2x par jour (correspondant à ~0.55 fois l’exposition systémique après administration de 10 mg 2x par jour chez l’homme, sur la base de l’AUC de la substance non liée à des protéines plasmatiques). Il n’est par conséquent pas possible d’exclure un risque de survenue de lymphomes chez les patients traités par 5 mg 2x par jour (voir «Mises en garde et précautions»). La survenue d’une hyperplasie lymphocytaire folliculaire dans cette espèce n’est pas associée à une hyperplasie plasmocytaire qui, chez l’homme, peut représenter un stade précurseur de lymphome, mais est considérée comme une hyperplasie réactionnelle.
• +Le tofacitinib s’est avéré tératogène chez le rat et le lapin et a eu des effets sur la fertilité des rats femelles et sur la mise bas et le développement périet post-natal des jeunes rats. Une embryotoxicité a été observée chez le lapin à des doses inférieures à celles ayant provoqué une toxicité maternelle. Sur la base de l’exposition systémique au NOAEL (AUC de la substance totale) comparée à l’AUC chez les patients traités par 10 mg 2x par jour, les marges de sécurité étaient de 1.5 fois. Chez les rats mâles, le tofacitinib n’a eu aucun effet sur la fertilité ni sur la motilité ou la concentration des spermatozoïdes.
• +Dans des études menées chez de jeunes rats et singes, les effets induits par le tofacitinib sur le système immunitaire étaient similaires à ceux observés chez les animaux adultes. Ces effets étaient réversibles et concordaient avec ceux observés aussi chez les animaux adultes à des expositions similaires. Aucun résultat en lien avec le tofacitinib n’a été observé dans les études sur les animaux juvéniles indiquant une plus grande sensibilité des populations pédiatriques par rapport aux adultes. Il n’y a eu aucun effet lié au tofacitinib sur le système reproducteur ou le développement osseux chez les animaux mâles ou femelles.
• +Aucun indice ne suggère une éventuelle phototoxicité du tofacitinib.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Filmtabletten zu 5 mg und 10 mg: 56 [B].
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Comprimés pelliculés à 5 mg et à 10 mg: 56 [B].
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -September 2024.
• +Mise à jour de l’information
• +Septembre 2024.