• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Cinacalcet (als Hydrochlorid).
• -Hilfsstoffe
• -Granulat: Mikrokristalline Cellulose, Maltodextrin, hochdisperses Silicumdioxid, Crospovidon, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), Magnesiumstearat.
• -Tablettenfilm: Hypromellose, Titandioxid (E171), Triacetin, gelbes Eisenoxid (E172), Indigotin (E132).
• -Cinacalcet Spirig HC 30 mg, Filmtabletten: Jede Tablette enthält max. 1,13 mg Natrium.
• -Cinacalcet Spirig HC 60 mg, Filmtabletten: Jede Tablette enthält max. 2,27 mg Natrium.
• -Cinacalcet Spirig HC 90 mg, Filmtabletten: Jede Tablette enthält max. 3,40 mg Natrium.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Cinacalcet (sous forme de chlorhydrate).
• +Excipients
• +Cellulose microcristalline, maltodextrine, silice colloïdale anhydre, crospovidone, carboxyméthylamidon sodique (type A), stéarate de magnésium.
• +Enrobage du comprimé: hypromellose, dioxyde de titane (E171), triacétine, oxyde de fer jaune (E172), carmin d'indigo (E 132).
• +Cinacalcet Spirig HC 30 mg comprimés pelliculés: chaque comprimé contient au maximum 1,13 mg de sodium.
• +Cinacalcet Spirig HC 60 mg comprimés pelliculés: chaque comprimé contient au maximum 2,27 mg de sodium.
• +Cinacalcet Spirig HC 90 mg comprimés pelliculés: chaque comprimé contient au maximum 3,40 mg de sodium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Zur Behandlung von sekundärem Hyperparathyreoidismus bei dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung.
• -Zur Behandlung der Hyperkalzämie bei Patienten mit Nebenschilddrüsenkarzinom und bei Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus, bei denen die Entfernung der Nebenschilddrüse keine Behandlungsmöglichkeit darstellt.
• -Dosierung/Anwendung
• -Cinacalcet Spirig HC wird oral angewendet. Die Tabletten sollten als Ganzes eingenommen und nicht zerkaut, zerstossen oder anderweitig geteilt werden.
• -Es wird empfohlen, Cinacalcet Spirig HC mit oder kurz nach einer Mahlzeit einzunehmen.
• -Sekundärer Hyperparathyreoidismus
• -Einleitung der Therapie
• -Vor Beginn der Behandlung mit Cinacalcet Spirig HC muss das Kalzium im Serum bestimmt werden. Der Albumin-korrigierte Kalziumspiegel sollte daher mindestens an der Untergrenze des Normbereiches liegen, bevor die erste Dosis eingenommen wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Hierbei ist zu beachten, dass der Normbereich für das Serumkalzium von den jeweils verwendeten Methoden abhängig ist und sich daher von Labor zu Labor unterscheiden kann. Gegebenenfalls sollte der Kalziumspiegel vor Therapiebeginn in den unteren Normbereich angehoben werden.
• -Die empfohlene Anfangsdosis für Erwachsene ist 30 mg einmal täglich.
• -Dosistitration
• -Die Dosis wird danach alle 2-4 Wochen bis auf maximal 180 mg einmal täglich erhöht, um bei Dialysepatienten einen Zielwert des Parathormons (PTH) zwischen 150-300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l) im Test auf intaktes Parathormon (iPTH) zu erreichen. Die PTH-Spiegel sollten frühestens 12 Stunden nach der Gabe von Cinacalcet Spirig HC gemessen werden.
• -In der ersten Woche nach Beginn der Therapie, während der Dosistitration sowie nach jeder Dosisanpassung sollte der Serumkalziumspiegel häufig kontrolliert werden. Nachdem die Erhaltungsdosis festgelegt wurde, sollte der Serumkalziumspiegel ungefähr monatlich bestimmt werden. Wenn der korrigierte Serumkalziumspiegel unter 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) fällt und/oder Symptome einer Hypokalzämie auftreten, wird folgendes Vorgehen empfohlen:
• -Korrigierter Serumkalziumspiegel / klinische Symptomatik empfohlene Massnahmen
• -<8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) und >7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) oder klinische Symptome einer Hypokalzämie Erhöhung des Serumkalziums durch kalziumhaltige Phosphatbinder, Vitamin D-Sterole und/oder Anpassung der Kalziumkonzentration im Dialysat.
• -<8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) und >7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) oder anhaltende Symptome einer Hypokalzämie trotz Versuchen, das Serumkalzium zu erhöhen Cinacalcet Spirig HC-Dosis reduzieren oder Behandlung vorübergehend aussetzen.
• -≤7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) oder anhaltende Symptome einer Hypokalzämie und wenn die Vitamin D-Dosis nicht erhöht werden kann Anwendung von Cinacalcet Spirig HC aussetzen, bis ein Serumkalziumspiegel von 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) erreicht ist und/oder die Symptome der Hypokalzämie abgeklungen sind. Die Behandlung sollte mit der nächsttieferen Dosis von Cinacalcet Spirig HC wieder aufgenommen werden.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Pour le traitement de l'hyperparathyroïdie secondaire chez les patients atteints de maladie rénale chronique, bénéficiant d'une dialyse.
• +Pour le traitement de l'hypercalcémie chez les patients atteints de cancer de la parathyroïde ou chez les patients atteints d'hyperparathyroïdie primaire pour qui la parathyroïdectomie n'est pas une option thérapeutique.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Cinacalcet Spirig HC est administré par voie orale. Les comprimés doivent être avalés en entier, sans les mâcher, broyer ou fractionner de quelque façon que ce soit.
• +Il est recommandé de prendre Cinacalcet Spirig HC avec ou peu après les repas.
• +Hyperparathyroïdie secondaire
• +Début du traitement
• +Avant de commencer le traitement par Cinacalcet Spirig HC, il est nécessaire de déterminer le taux sérique de calcium. La calcémie corrigée par l'albumine doit donc correspondre au moins à la limite inférieure de la normale avant que soit administrée la première dose (voir «Mises en garde et précautions»). Noter que la plage normale du taux sérique de calcium dépend de la méthode utilisée et peut donc varier d'un laboratoire à l'autre. Le taux de calcium doit être augmenté avant le début du traitement jusqu'au-dessus de la limite inférieure de la normale, le cas échéant.
• +La dose initiale recommandée chez l'adulte est de 30 mg une fois par jour.
• +Titration de la dose
• +La posologie est ensuite augmentée toutes les 2 à 4 semaines, jusqu'à une dose maximale de 180 mg une fois par jour, afin d'atteindre chez le patient dialysé un taux cible de parathormone (PTH) entre 150 et 300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l) en utilisant la méthode de la parathormone intacte (PTHi). Le taux de PTH doit être mesuré au minimum 12 h après l'administration de Cinacalcet Spirig HC.
• +Au cours de la première semaine après le début du traitement, pendant la période de titration de la dose ainsi qu'après chaque ajustement de la posologie, le taux sérique de calcium doit être fréquemment surveillé. Une fois la dose d'entretien établie, la calcémie doit être déterminée environ une fois par mois. Si la calcémie corrigée diminue au-dessous de 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) et/ou si des symptômes d'hypocalcémie apparaissent, il est recommandé de procéder comme suit:
• +Calcémie corrigée / symptômes cliniques Mesures recommandées
• +<8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) et >7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) ou symptômes cliniques d'hypocalcémie Augmentation du taux sérique de calcium par la prise de chélateurs calciques d'ions phosphate, des stérols de la vitamine D et/ou par l'ajustement de la concentration en calcium du dialysat.
• +<8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) et >7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) ou persistance de symptômes d'hypocalcémie malgré une tentative d'augmenter le taux sérique de calcium Réduire la dose de Cinacalcet Spirig HC ou interrompre temporairement le traitement.
• +≤7,5 mg/dl (1,9 mmol/l) ou persistance de symptômes d'hypocalcémie et si la dose de vitamine D ne peut être augmentée Interrompre la prise de Cinacalcet Spirig HC jusqu'à ce qu'un taux sérique de calcium de 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) soit atteint et/ou que les symptômes d'hypocalcémie aient disparu. Le traitement doit être ensuite repris avec la dose immédiatement inférieure de Cinacalcet Spirig HC.
• -Parathormon sollte 1-4 Wochen nach Beginn der Therapie oder Dosisanpassung von Cinacalcet Spirig HC gemessen werden.
• -Während der Erhaltungsphase sollte PTH alle 1-3 Monate kontrolliert werden.
• -Zur Messung des PTH-Spiegels sollte entweder das intakte PTH (iPTH) oder das bio-intakte (biPTH) verwendet werden. Die Behandlung mit Cinacalcet Spirig HC verändert das Verhältnis von iPTH zu biPTH nicht.
• -Cinacalcet Spirig HC kann als Teil einer therapeutischen Behandlung eingesetzt werden, welche Phosphatbinder und/oder Vitamin D-Sterole beinhalten kann sofern angemessen.
• -Therapiebeginn bei Patienten, die mit Etelcalcetid vorbehandelt sind
• -Nach Absetzen von Etelcalcetid sollte die Behandlung mit Cinacalcet Spirig HC frühestens begonnen werden, wenn mindestens drei aufeinanderfolgende Hämodialysebehandlungen durchgeführt wurden. Vor Behandlungsbeginn mit Cinacalcet Spirig HC ist sicherzustellen, dass die Serumkalziumspiegel im Normbereich liegen (Empfehlungen zum Vorgehen bei erniedrigtem Serumkalzium siehe oben).
• -Nebenschilddrüsenkarzinom / therapieresistenter primärer Hyperparathyreoidismus
• -Die empfohlene Anfangsdosis für Erwachsene ist 30 mg zweimal täglich. Die Dosis von Cinacalcet Spirig HC kann ausgehend von zweimal täglich 30 mg alle 2-4 Wochen auf 60 mg zweimal täglich, 90 mg zweimal täglich, bis zu 90 mg 3-4 x täglich erhöht werden, abhängig von der Normalisierung der Serumkalziumspiegel.
• -Der Serumkalziumspiegel sollte innerhalb der ersten Woche nach Beginn der Therapie oder Dosisanpassung von Cinacalcet Spirig HC gemessen werden. Nachdem die Erhaltungsdosis festgelegt wurde, sollte der Serumkalziumspiegel alle 2-3 Monate gemessen werden.
• -Spezielle Dosierungsempfehlungen
• -Ältere Patienten
• -Eine Dosisanpassung bei Patienten >65 Jahre ist nicht erforderlich.
• -Kinder und Jugendliche
• -Cinacalcet Spirig HC Filmtabletten sind für pädiatrische Patienten nicht geeignet, da in dieser Altersgruppe erheblich niedrigere Anfangsdosen erforderlich sind (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Patienten mit mässiger bis schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klassifikation B und C) sollten bei Therapiebeginn mit Cinacalcet Spirig HC engmaschig kontrolliert werden, da die Cinacalcet-Plasmaspiegel bei diesen Patienten 2- bis 4-fach höher sein können (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung. Hypokalzämie (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Serumkalzium und Parathormon
• -Bei mit Cinacalcet behandelten Patienten wurde über lebensbedrohliche Ereignisse und Todesfälle im Zusammenhang mit einer Hypokalzämie berichtet.
• -Bei dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, welche Cinacalcet erhielten, hatten 29% der Patienten in den 6-monatigen Registrierungsstudien und 21% bzw. 33% der Patienten (innerhalb der ersten 6 Monate und insgesamt) der klinischen Studie EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events) mindestens einen Serumkalziumwert unter 7,5 mg/dl (1,875 mmol/l).
• -Manifestationen einer Hypokalzämie beinhalten Parästhesien, Myalgien, Muskelkrämpfe, Tetanie und Konvulsionen. Ein Absinken des Serumkalziums kann zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen, was ventrikuläre Arrhythmien zur Folge haben kann. Über Fälle von QT-Verlängerung und ventrikulären Arrhythmien sekundär zu einer Hypokalzämie wurde bei Patienten, die mit Cinacalcet behandelt wurden, berichtet. Zu besonderer Vorsicht wird geraten bei Patienten, welche gleichzeitig andere Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung aufweisen, wie kongenitales langes QT-Syndrom oder gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, für welche eine QT-Verlängerung bekannt ist.
• -Da Cinacalcet die Serumkalziumspiegel erniedrigt, sollten Patienten auf Symptome einer Hypokalzämie überwacht werden. Der Serumkalziumspiegel sollte innerhalb von 1 Woche nach Beginn der Behandlung oder nach einer Dosisanpassung von Cinacalcet Spirig HC bestimmt werden. Zu den empfohlenen Massnahmen im Falle eines erniedrigten Serumkalziums siehe «Dosierung/Anwendung».
• -Bei Patienten, bei denen der (Albumin-korrigierte) Serumkalziumspiegel unterhalb der Untergrenze des Normbereichs liegt, sollte keine Behandlung mit Cinacalcet Spirig HC begonnen werden.
• -Bei Patienten, die gleichzeitig andere Arzneimittel erhalten, die ebenfalls den Serumkalziumspiegel senken, darf Cinacalcet Spirig HC nur mit Vorsicht angewendet werden. Der Serumkalziumspiegel muss sorgfältig überwacht werden (siehe «Interaktionen»).
• -Patienten, die Cinacalcet Spirig HC erhalten, sollten nicht mit Etelcalcetid behandelt werden.
• -Krampfanfälle
• -Bei Patienten, die mit Cinacalcet behandelt wurden, wurde über Krampfanfälle berichtet. Eine signifikante Reduktion der Serumkalziumspiegel führt zu einer Senkung der Krampfschwelle. Daher sollte der Serumkalziumspiegel bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese unter der Behandlung mit Cinacalcet Spirig HC besonders sorgfältig überwacht werden.
• -Einfluss auf den Knochen
• -Wenn der Parathormonspiegel dauerhaft unter dem etwa 1,5-Fachen der Obergrenze des Normbereiches (gemessen mit dem iPTH-Assay) liegt, kann sich eine adynamische Knochenerkrankung entwickeln. Falls die PTH-Spiegel unter der Therapie mit Cinacalcet unter den empfohlenen Zielbereich absinken, sollte die Dosierung der Vitamin D-Sterole oder von Cinacalcet Spirig HC reduziert bzw. die Behandlung unterbrochen werden.
• -Gelenkveränderungen
• -Eine Hyperkalziämie im Rahmen eines Hyperparathyreoidismus stellt einen Risikofaktor für eine Chondrokalzinose dar. Es gibt jedoch Hinweise, dass auch ein rascher Abfall des Serumkalziums bei einer Therapie des Hyperparathyreoidismus (z.B. unmittelbar nach Parathyreoidektomie) Symptome einer sogenannten «Pseudogicht» auslösen könnte.
• -Auch unter Anwendung von Cinacalcet wurde über unerwünschte Wirkungen wie Arthralgien, Arthritis oder Gelenkschwellung sowie in Einzelfällen über eine Chondrokalzinose berichtet. Teilweise bildete sich die Symptomatik trotz fortgesetzter Behandlung mit Cinacalcet zurück. Ein Kausalzusammenhang infolge einer raschen Senkung des Kalziumspiegels im Serum kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.
• -Neoplasien
• -In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten klinischen Studie an 3883 Dialysepatienten wurde bei 2,9 bzw. 2,5 Patienten pro 100 Patientenjahren in der Cinacalcet- respektive in der Placebo-Behandlungsgruppe über Neoplasien berichtet. Ein kausaler Zusammenhang mit Cinacalcet wurde nicht hergestellt.
• -Testosteronspiegel
• -Bei Patienten im Endstadium der Niereninsuffizienz liegen die Testosteronspiegel oftmals unterhalb des Normbereichs. In einer klinischen Studie an dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung sanken die freien Testosteronwerte bei Patienten nach einer Behandlungsdauer von sechs Monaten unter Cinacalcet um durchschnittlich 31,3%, unter Placebo um 16,3%. Nach 3 Jahren wurde keine weitere Senkung von freiem oder totalem Testosteron festgestellt. Die klinische Bedeutung dieser Abnahme der Serumtestosteronwerte ist unbekannt.
• -Umstellung der Therapie von Etelcalcetid auf Cinacalcet
• -Die gleichzeitige Anwendung von Cinacalcet und Etelcalcetid kann zu einer schweren Hypokalzämie führen. Patienten, welche Cinacalcet Spirig HC erhalten, sollten daher nicht gleichzeitig mit Etelcalcetid behandelt werden.
• -Ein Wechsel von Etelcalcetid zu Cinacalcet wurde in den klinischen Studien nicht untersucht. Es ist daher nicht bekannt, wie lange die Auswaschzeit im Falle einer Vorbehandlung mit Etelcalcetid sein sollte, bevor eine Therapie mit Cinacalcet Spirig HC eingeleitet werden kann (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bevor Cinacalcet erstmals verabreicht wird, muss die Kalziumkonzentration im Serum bestimmt werden, um sicherzustellen, dass der Kalziumspiegel im Normbereich liegt.
• -Pädiatrische Population
• -Auch bei pädiatrischen Patienten wurde unter Anwendung von Cinacalcet ��ber Komplikationen einer schweren Hypokalziämie bis hin zu einem Fall mit letalem Ausgang berichtet. Cinacalcet Spirig HC Filmtabletten sind für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten nicht zugelassen (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).
• -Cinacalcet Spirig HC enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Cinacalcet
• -CYP3A4-Inhibitoren
• -Cinacalcet wird teilweise durch das Enzym CYP3A4 metabolisiert. Gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, resultiert in einer ungefähren Verdopplung der Cinacalcet-Spiegel. Eine Dosisanpassung von Cinacalcet Spirig HC ist notwendig, wenn ein Patient, der Cinacalcet Spirig HC einnimmt, eine Therapie mit einem starken CYP3A4-Inhibitor (z.B. Clarithromycin, Erythromycin, Itraconazol, Voriconazol, Cobicistat) oder einem CYP3A4-Induktor (z.B. Barbiturate, Rifampicin, Phenytoin oder Johanniskraut) beginnt oder beendet.
• -Einfluss von Cinacalcet auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• -CYP2D6-Substrate
• -Cinacalcet ist ein Inhibitor von CYP2D6.
• -Dextromethorphan: Mehrfachdosen von 50 mg Cinacalcet erhöhten die AUC von 30 mg Dextromethorphan (hauptsächlich über CYP2D6 metabolisiert) in extensiven CYP2D6-Metabolisierern auf das 11-Fache.
• -Desipramin: Gleichzeitige Anwendung von 90 mg Cinacalcet einmal täglich und 50 mg Desipramin, das hauptsächlich über CYP2D6 metabolisiert wird, erhöhte bei schnellen CYP2D6-Metabolisierern die Desipramin-Exposition auf das 3,6-Fache.
• -Amitriptylin: Gleichzeitige Anwendung von Cinacalcet mit Amitriptylin, einem trizyklischen Antidepressivum, welches teilweise durch CYP2D6 metabolisiert wird, erhöhte bei extensiven Metabolisierern von CYP2D6 die Exposition von Amitriptylin und seines aktiven Metaboliten Nortriptylin um ungefähr 20%.
• -Eine Dosisanpassung von Arzneimitteln, die hauptsächlich durch dieses Enzym metabolisiert werden (z.B. Metoprolol), kann daher notwendig sein, wenn diese zusammen mit Cinacalcet angewendet werden. Dies gilt insbesondere für Wirkstoffe mit enger therapeutischer Breite (z.B. Flecainid sowie die meisten trizyklischen Antidepressiva).
• -CYP3A4-Substrate
• -Die gleichzeitige Anwendung von Cinacalcet (90 mg) mit oral verabreichtem Midazolam (2 mg), einem Substrat von CYP3A4 und CYP3A5, veränderte die Pharmakokinetik von Midazolam nicht. Diese Daten legen nahe, dass Cinacalcet die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, welche durch CYP3A4 bzw. CYP3A5 metabolisiert werden (z.B. bestimmte Immunsuppressiva wie Cyclosporin und Tacrolimus), nicht beeinflusst.
• -Substrate anderer Cytochrom P450-Enzyme
• -Basierend auf in-vitro Daten ist Cinacalcet in klinisch erreichten Konzentrationen kein Inhibitor anderer CYP-Enzyme. Cinacalcet ist kein Induktor von CYP1A2, CYP2C19 und CYP3A4.
• -Es wurden keine Interaktionen beobachtet, wenn Cinacalcet gleichzeitig zusammen mit folgenden Arzneimitteln verabreicht wurde, welche häufig in der Patientenzielgruppe verwendet werden: Sevelamer, Calciumcarbonat, Warfarin und Pantoprazol.
• -Pharmakodynamische Interaktionen
• -Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie den Serumkalziumspiegel senken
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die bekanntermassen den Serumkalziumspiegel senken, zusammen mit Cinacalcet Spirig HC kann das Risiko einer Hypokalzämie erhöhen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Zur Anwendung von Cinacalcet Spirig HC bei schwangeren Frauen liegen keine Daten vor. Obwohl tierexperimentelle Studien keine Hinweise auf schädigende Auswirkungen auf Schwangerschaft, Embryonalentwicklung, Entwicklung des Foeten, Geburt oder postnatale Entwicklung ergeben haben, sollte Cinacalcet Spirig HC in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn die Anwendung ist klar notwendig (siehe «Präklinische Daten»).
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Cinacalcet beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Bei der Ratte tritt Cinacalcet mit einem hohen Milch-zu-Plasma-Verhältnis in die Muttermilch über. Unter Berücksichtigung der Relevanz der Behandlung für die Mutter sollte die Entscheidung getroffen werden, entweder abzustillen oder auf eine Anwendung von Cinacalcet Spirig HC zu verzichten.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Unter Anwendung von Cinacalcet wurde jedoch über unerwünschte Wirkungen wie Schwindel oder Krampfanfälle berichtet, welche die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen könnten.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Basierend auf Daten aus Placebo-kontrollierten und einarmigen Studien mit Patienten, die mit Cinacalcet behandelt wurden, waren Übelkeit und Erbrechen die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen. Übelkeit und Erbrechen waren bei der Mehrzahl der Patienten vorübergehend und mild bis mässig im Schweregrad. Ein Abbruch der Therapie aufgrund von unerwünschten Wirkungen war hauptsächlich auf Übelkeit und Erbrechen zurückzuführen.
• -Unerwünschte Wirkungen: definiert als unerwünschte Ereignisse, welche zumindest möglicherweise (basierend auf einer Beurteilung der Kausalität nach bestem Wissen) mit der Cinacalcet-Behandlung im Zusammenhang stehen und welche in doppelblinden klinischen Prüfungen häufiger als unter Placebo berichtet wurden. Diese werden entsprechend folgender Einteilungskonvention aufgeführt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100; <1/10), gelegentlich (≥1/1000; <1/100), selten (≥1/10'000; <1/1000); sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• -Infektionen
• -Häufig: Infektionen der oberen Atemwege.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Häufig: Hypersensitivitätsreaktionen.
• -Sehr selten: Angioödem, Urtikaria.
• -Endokrine Erkrankungen
• -Häufig: verringerte Testosteronwerte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Anorexie, Hypokalzämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Hyperkali��mie.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Krampfanfälle, Schwindel, Parästhesien, Kopfschmerzen.
• -Herzerkrankungen
• -Nicht bekannt: Verschlechterung einer Herzinsuffizienz.
• -QT-Verlängerung und ventrikuläre Arrhythmie sekundär zu Hypokalzämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Hypotonie.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Dyspnoe, Husten.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Übelkeit (30%), Erbrechen (24%).
• -Häufig: Dyspepsie, Diarrhoe, Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen, Obstipation.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Hautausschlag.
• -Nicht bekannt: schwere kutane Hypersensibilit��tsreaktionen.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig: Muskelspasmen (13%).
• -Häufig: Myalgien, Arthralgien, Rückenschmerzen.
• -Gelegentlich: Arthritis, Gelenkschwellung.
• -Nicht bekannt: Chondrokalzinose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Asthenie.
• -Sicherheit in der pädiatrischen Population
• -In klinischen Studien wurden insgesamt 66 pädiatrische Patienten (im Alter von 8 Monaten bis <18 Jahren) mit Cinacalcet behandelt. Dabei trat bei 24,1% der Patienten mindestens ein unerwünschtes Ereignis einer Hypokalzämie auf (entsprechend 64,5 Fällen pro 100 Patientenjahren), davon in einem Fall mit letalem Ausgang (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Auftitrierte Dosen von bis zu 300 mg einmal täglich wurden bei dialysepflichtigen Patienten ohne unerwünschte Folgen angewendet.
• -Eine Überdosierung von Cinacalcet kann zu Hypokalzämie führen.
• -Behandlung
• -Im Falle einer Überdosierung sollte das Serumkalzium überwacht werden. Ein spezifisches Antidot existiert nicht; die Behandlung sollte symptomatisch und supportiv erfolgen. Cinacalcet weist eine hohe Proteinbindung auf, daher ist die Dialyse keine effektive Behandlung bei Überdosierung.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Le taux de parathormone doit être mesuré 1 à 4 semaines après le début du traitement par Cinacalcet Spirig HC et après chaque adaptation de la posologie.
• +Le taux de PTH doit être surveillé tous les 1 à 3 mois au cours de la période d'entretien.
• +Le taux de PTH peut être mesuré en utilisant soit la parathormone intacte (PTHi) soit la parathormone bio-intacte (PTHbi). Le traitement par Cinacalcet Spirig HC ne modifie pas le rapport entre PTHi et PTHbi.
• +Cinacalcet Spirig HC peut être utilisé en association avec un traitement par des chélateurs d'ions phosphate et/ou des dérivés de la vitamine D.
• +Début du traitement chez les patients traités préalablement par ételcalcétide
• +Après l'arrêt de l'ételcalcétide, le traitement par Cinacalcet Spirig HC doit démarrer au plus tôt après au moins trois hémodialyses consécutives. Il convient de s'assurer avant d'entamer le traitement par Cinacalcet Spirig HC que les taux sériques de calcium sont normaux (voir les recommandations en cas de taux sérique de calcium réduit ci-dessus).
• +Cancer de la parathyroïde/hyperparathyroïdie primaire réfractaire
• +La dose initiale recommandée chez l'adulte est de 30 mg deux fois par jour. En partant de 30 mg deux fois par jour, la posologie de Cinacalcet Spirig HC peut être augmentée toutes les 2 à 4 semaines à 60 mg deux fois par jour, 90 mg deux fois par jour et 90 mg 3-4 fois par jour en fonction des besoins pour normaliser la calcémie.
• +La calcémie doit être mesurée au cours de la semaine qui suit le début du traitement par Cinacalcet Spirig HC et après chaque adaptation de la posologie. Une fois la dose d'entretien définie, la calcémie doit être mesurée tous les 2 à 3 mois.
• +Recommandations posologiques spéciales
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés de >65 ans.
• +Enfants et adolescents
• +Cinacalcet Spirig HC en comprimés pelliculés ne convient pas à la population pédiatrique car, chez cette catégorie de patients, des doses initiales notablement plus faibles sont requises (voir également «Mises en garde et précautions»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Parce que les taux plasmatiques de cinacalcet peuvent être 2-4 fois supérieurs chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère (classification de Child-Pugh B et C), ils doivent être étroitement surveillés au début du traitement par Cinacalcet Spirig HC (voir «Pharmacocinétique»).
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition. Hypocalcémie (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Mises en garde et précautions
• +Calcémie et parathormone
• +Chez des patients traités par cinacalcet, des évènements associés à une hypocalcémie engageant le pronostic vital et des décès ont été rapportés.
• +Chez les patients dialysés atteints de maladie rénale chronique et recevant cinacalcet, 29% des patients participant aux études d'enregistrement de six mois, ainsi que 21% et 33% des patients (au cours des six premiers mois et en tout) de l'étude clinique EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet HCI Therapy to Lower CardioVascular Events) ont présenté au moins une valeur de calcémie inférieure à 7,5 mg/dl (1,875 mmol/l).
• +La symptomatologie de l'hypocalcémie peut se présenter sous forme de paresthésies, myalgies, crampes, tétanie et convulsions. La diminution de la calcémie peut prolonger l'intervalle QT, pouvant entraîner des arythmies ventriculaires. Des cas d'allongement de l'intervalle QT et d'arythmies ventriculaires secondaires à une hypocalcémie ont été rapportés chez des patients traités par cinacalcet. Une attention particulière est recommandée chez les patients présentant simultanément des facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT tels qu'un antécédent de syndrome du QT long congénital ou un traitement concomitant par des médicaments connus pour provoquer un allongement de l'intervalle QT.
• +Du fait que le cinacalcet diminue la calcémie, les patients doivent être surveillés à la recherche de symptômes d'une hypocalcémie. La calcémie doit être déterminée dans la première semaine suivant l'initiation ou l'ajustement de la posologie de Cinacalcet Spirig HC. Voir les recommandations en cas de calcémie réduite dans «Posologie/Mode d'emploi».
• +Chez les patients dont la calcémie (corrigée par l'albumine) est inférieure à la limite inférieure de la normale, aucun traitement par Cinacalcet Spirig HC ne doit être initié.
• +Chez les patients recevant d'autres médicaments de manière concomitante qui font également baisser le taux sérique de calcium, Cinacalcet Spirig HC ne doit être utilisé qu'avec précaution. Le taux sérique de calcium doit être étroitement surveillé (voir «Interactions»).
• +Les patients recevant Cinacalcet Spirig HC ne doivent pas être traités par ételcalcétide.
• +Crises convulsives
• +Des crises convulsives ont été signalées chez des patients traités par cinacalcet. Une réduction significative du taux sérique de calcium entraîne une réduction du seuil convulsif. C'est pourquoi le taux sérique de calcium chez les patients ayant des antécédents de crises convulsives doit être surveillé de manière particulièrement étroite au cours du traitement par Cinacalcet Spirig HC.
• +Influence sur les os
• +Si le taux de parathormone reste durablement inférieur à la valeur correspondant à 1,5 fois la limite supérieure de la normale (mesurée par dosage PTHi), une maladie osseuse adynamique peut se développer. Si, au cours du traitement par cinacalcet, les taux de parathormone tombent sous la plage cible recommandée, la dose des dérivés de la vitamine D ou de Cinacalcet Spirig HC doit être réduite ou le traitement interrompu.
• +Troubles des articulations
• +Une hypercalcémie dans le contexte d'une hyperparathyroïdie constitue un facteur de risque de chondrocalcinose. Des données indiquent toutefois que même une chute rapide du calcium sérique dans le cadre d'un traitement de l'hyperparathyroïdie (p.ex. immédiatement après une parathyroïdectomie) pourrait déclencher des symptômes d'une «pseudo-goutte».
• +Des effets indésirables tels que l'arthralgie, l'arthrite ou le gonflement articulaire, ainsi que, dans des cas isolés, une chondrocalcinose ont également été rapportés au cours de l'administration de cinacalcet. Les symptômes ont en partie été réversibles malgré la poursuite du traitement par cinacalcet. Un lien de causalité avec une baisse rapide du taux sérique de calcium ne peut toutefois pas être exclu.
• +Néoplasies
• +Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo et réalisée sur 3883 patients sous dialyse, des néoplasies ont été rapportées chez 2,9 patients pour 100 années-patients dans le groupe cinacalcet et chez 2,5 patients pour 100 années-patients dans le groupe placebo. Aucun lien de cause à effet n'a été établi avec le cinacalcet.
• +Testostéronémie
• +Chez les patients au stade final d'une insuffisance rénale, la testostéronémie est souvent au-dessous de la normale. Lors d'une étude clinique menée chez des patients dialysés atteints de maladie rénale chronique, les taux de testostérone libre après 6 mois de traitement ont baissé de 31,3% en moyenne chez les patients sous cinacalcet et de 16,3% chez les patients sous placebo. Au bout de 3 ans, aucune baisse supplémentaire de la testostérone libre ou totale n'a été constatée. La signification clinique de cette baisse de la testostéronémie est inconnue.
• +Passage du traitement par ételcalcétide à celui par cinacalcet
• +La prise simultanée de cinacalcet et d'ételcalcétide peut être à l'origine d'une grave hypocalcémie. Les patients recevant Cinacalcet Spirig HC ne doivent pas être traités simultanément par ételcalcétide.
• +Un passage de l'ételcalcétide au cinacalcet n'a pas été étudié dans le cadre d'études cliniques. Le délai devant être respecté en cas de traitement antérieur par ételcalcétide avant d'initier le traitement par Cinacalcet Spirig HC n'est donc pas connu (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Il est impératif de déterminer le taux de calcium sérique avant la première administration de cinacalcet afin de s'assurer que le taux de calcium est normal.
• +Population pédiatrique
• +Chez des patients pédiatriques traités par cinacalcet ��galement, des complications d'hypocalcémie grave ont été rapportées, voire avec issue fatale. Cinacalcet Spirig HC en comprimés pelliculés n'est pas autorisé pour une utilisation chez les patients pédiatriques (voir également «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Cinacalcet Spirig HC contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du cinacalcet
• +Inhibiteurs du CYP3A4
• +Le cinacalcet est partiellement métabolisé par l'enzyme CYP3A4. L'administration concomitante de kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, entraîne un quasi doublement des taux de cinacalcet. Un ajustement de la posologie du Cinacalcet Spirig HC est nécessaire lorsqu'un patient prenant du Cinacalcet Spirig HC commence ou arrête un traitement avec un puissant inhibiteur du CYP3A4 (p.ex. clarithromycine, érythromycine, itraconazol, voriconazol, cobicistat) ou un inducteur du CYP3A4 (p.ex. barbituriques, rifampicine, phénytoïne ou millepertuis).
• +Influence du cinacalcet sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• +Substrats du CYP2D6
• +Le cinacalcet est un inhibiteur du CYP2D6.
• +Dextrométhorphane: des doses multiples de 50 mg de cinacalcet avaient augmenté l'ASC de 30 mg de dextrométhorphane (principalement métabolisée par le CYP2D6) jusqu'à 11 fois chez les métaboliseurs rapides du CYP2D6.
• +Désipramine: la prise concomitante de 90 mg de cinacalcet une fois par jour et de 50 mg de désipramine, principalement métabolisée par le CYP2D6, avait augmenté l'exposition à la désipramine jusqu'à 3,6 fois chez les métaboliseurs rapides du CYP2D6.
• +Amitriptyline: la prise concomitante de cinacalcet et d'amitriptyline, un antidépresseur tricyclique partiellement métabolisé par le CYP2D6, avait augmenté l'exposition d'amitriptyline et de son métabolite actif, la nortriptyline, d'environ 20% chez les métaboliseurs rapides du CYP2D6.
• +Un ajustement de la posologie de médicaments qui sont principalement métabolisés par cette enzyme (p.ex. le métoprolol) peut donc être nécessaire si ceux-ci sont administrés de manière concomitante avec le cinacalcet. Cela s'applique notamment aux principes actifs à index thérapeutique étroit (p.ex. la flécaïnide ainsi que la plupart des antidépresseurs tricycliques).
• +Substrats du CYP3A4
• +L'administration concomitante de cinacalcet (90 mg) et de midazolam à administration orale (2 mg), un substrat du CYP3A4 et du CYP3A5, n'avait pas modifié les caractéristiques pharmacocinétiques du midazolam. Ces données indiquent que le cinacalcet n'influence pas les caractéristiques pharmacocinétiques des médicaments qui sont métabolisés par le CYP3A4 ou le CYP3A5 (p.ex. certains immunosuppresseurs tels que la ciclosporine et le tacrolimus).
• +Substrats d'autres enzymes du cytochrome P450
• +Selon les données obtenues in vitro, le cinacalcet, dans les concentrations obtenues en contexte clinique, n'est pas un inducteur d'autres enzymes CYP. Le cinacalcet n'est pas un inducteur des CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4.
• +Aucune interaction n'a été observée lors de l'administration concomitante de cinacalcet et des médicaments suivants qui sont fréquemment employés dans le groupe de patients ciblés: sévélamer, carbonate de calcium, warfarine et pantoprazole.
• +Interactions pharmacodynamiques
• +Médicaments connus pour abaisser le taux sérique de calcium
• +L'administration concomitante de médicaments connus pour abaisser le taux sérique de calcium ensemble avec Cinacalcet Spirig HC peut augmenter le risque d'hypocalcémie (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +On ne dispose d'aucune donnée sur l'administration de Cinacalcet Spirig HC chez la femme enceinte. Bien que les études animales n'aient indiqué aucun effet néfaste sur la grossesse, le développement embryonnaire, le développement fœtal, l'accouchement ou le développement post-natal, Cinacalcet Spirig HC ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue (voir «Données précliniques»).
• +Allaitement
• +On ignore si le cinacalcet passe dans le lait maternel dans l'espèce humaine. Chez la rate, le cinacalcet passe dans le lait maternel avec un rapport lait/plasma élevé. Selon la pertinence du traitement pour la mère, il convient donc soit de cesser l'allaitement, soit de renoncer à prendre Cinacalcet Spirig HC.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été effectuée. Toutefois, des effets indésirables, tels que vertiges ou convulsions, pouvant affecter l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, ont été rapportés dans le cadre du traitement par cinacalcet.
• +Effets indésirables
• +Sur la base des données disponibles chez des patients traités par Cinacalcet Spirig HC au cours des études contrôlées versus placebo et des études à un seul bras, les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des nausées et des vomissements. Les nausées et les vomissements étaient d'intensité légère à modérée et de nature transitoire chez la majorité des patients. Les effets indésirables ayant entraîné l'arrêt du traitement ont été principalement des nausées et des vomissements.
• +Les effets indésirables, définis comme des évènements indésirables ayant un lien au moins probable avec le traitement par le cinacalcet, ont été établis en tenant compte de la meilleure évaluation possible de l'imputabilité. Les réactions indésirables rapportées plus fréquemment avec le cinacalcet qu'avec le placebo au cours des études cliniques en double aveugle sont décrites ci-dessous, selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1000, <1/100); rares (≥1/10'000, <1/1000); très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (basée principalement sur les rapports spontanés de la surveillance du marché, la fréquence exacte ne peut être estimée).
• +Infections
• +Fréquents: infections des voies respiratoires supérieures.
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquents: réactions d'hypersensibilité.
• +Très rares: angio-œdème, urticaire.
• +Affections endocriniennes
• +Fréquents: taux de testostérone réduit (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: anorexie, hypocalcémie (voir «Mises en garde et précautions»), hyperkali��mie.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: crises convulsives, vertige, paresthésies, maux de tête.
• +Affections cardiaques
• +Fréquence inconnue: aggravation d'une insuffisance cardiaque.
• +Allongement de l'intervalle QT et arythmie ventriculaire secondaire à une hypocalcémie (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: hypotension.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: dyspnée, toux.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: nausées (30%), vomissements (24%).
• +Fréquents: dyspepsie, diarrhée, douleurs abdominales, douleurs épigastriques, constipation.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: rash.
• +Fréquence inconnue: réactions d'hypersensibilit�� cutanée graves.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents: spasmes musculaires (13%).
• +Fréquents: myalgies, arthralgies, douleurs dorsales.
• +Occasionnels: arthrite, gonflement articulaire.
• +Fréquence inconnue: chondrocalcinose (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration.
• +Fréquents: asthénie.
• +Sécurité chez la population pédiatrique
• +Dans le cadre des études cliniques, au total 66 patients pédiatriques (âgés de 8 mois à <18 ans) ont été traités par cinacalcet. Il a été constaté que, chez 24,1% des patients, au moins un effet indésirable d'hypocalcémie est survenu (ce qui correspond à 64,5 cas pour 100 années-patients), avec issue fatale dans un cas (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Des doses titrées jusqu'à 300 mg une fois par jour ont été administrées sans conséquence indésirable à des patients sous dialyse.
• +Un surdosage en cinacalcet peut entraîner une hypocalcémie.
• +Traitement
• +En cas de surdosage, le taux de calcium sérique devra être surveillé. Il n'existe pas d'antidote spécifique; on mettra en place un traitement symptomatique et de soutien. Le cinacalcet étant fortement lié aux protéines, l'hémodialyse ne constitue pas un traitement efficace du surdosage.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Sekundärer Hyperparathyreoidismus hat einen progressiven Verlauf und manifestiert sich bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung in Form von erhöhten PTH-Spiegeln und Störungen des Kalzium- und Phosphatmetabolismus. Erhöhte PTH-Spiegel stimulieren die Aktivit��t der Osteoklasten, was zu einer kortikalen Knochenresorption und zur Knochenmarkfibrose führt. Der Kalzium-sensitive Rezeptor auf der Oberfläche der Hauptzellen der Nebenschilddrüse ist ein Schlüsselregulator für die Parathormon-Sekretion. Cinacalcet ist ein calcimimetisch wirksames Agens. Es erniedrigt direkt die Parathomonspiegel, indem es die Empfindlichkeit des Kalzium-sensitiven Rezeptors auf extrazelluläres Kalzium erhöht. Die Reduktion der Parathormonspiegel ist mit einer gleichzeitigen Abnahme der Serumkalziumspiegel verbunden.
• -Die Reduktion der Parathormonspiegel korreliert direkt mit der Cinacalcet-Konzentration.
• -Studien der chronischen Niereninsuffizienz (5/6 Entfernung der Niere) im Rattenmodell untersuchten die Effekte einer Cinacalcet-Behandlung auf die Hyperplasie der Nebenschilddrüse.
• -Die Behandlung mit Cinacalcet senkte das intakte PTH (iPTH) und die Proliferation der Nebenschilddrüsenzellen auf ein Niveau, welches mit Placebo-behandelten Tieren vergleichbar war, die keiner Entfernung der Niere unterzogen wurden. Dies zeigt, dass Cinacalcet die Entwicklung eines sekundären Hyperparathyreoidismus verhindern kann.
• -Pharmakodynamik
• -Pharmakokinetisch-pharmakodynamische Zusammenhänge
• -Der Nadir des PTH tritt ungefähr 2-6 Stunden nach der Verabreichung auf, dies entspricht der Cmax von Cinacalcet (siehe «Pharmakokinetik»). Nach Erreichen des Steady-State bleiben die Serumkalziumspiegel über das Dosierungsintervall konstant.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Sekundärer Hyperparathyreoidismus bei dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
• -Drei multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte klinische Studien wurden über 6 Monate bei dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und unkontrolliertem sekundären Hyperparathyreoidismus durchgeführt (n=1136). Die Patientengruppe bestand sowohl aus neu diagnostizierten als auch aus Patienten mit langjähriger Dialyse, mit einem Bereich zwischen 0 und 359 Monaten. Cinacalcet wurde sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Vitamin D-Sterolen verwendet; 34% der Patienten hatten keine Vitamin D-Sterole bei Eintritt in die Studie. Die Mehrheit der Patienten (>90%) erhielt Phosphatbinder. Dosierungsanpassungen der Phosphatbinder waren während der ganzen Studie erlaubt. Die Vitamin D-Dosierungen wurden konstant gehalten, bis der Patient Hyperkalzämie, Hypokalzämie oder Hyperphosphat��mie entwickelte. Die Patienten behielten ihre bis anhin verschriebenen Arzneimitteltherapien, welche Kalziumantagonisten, ACE-Hemmer, Betablocker, hypoglykämisch wirkende Mittel und Lipidsenker beinhalteten. Die Initialdosierung von Cinacalcet (oder Placebo) war 30 mg. Sie wurde alle 3-4 Wochen auftitriert bis zur Maximaldosis von 180 mg 1x täglich, um ein iPTH zwischen 100-250 pg/ml (10,6-26,5 pmol/l) zu erreichen (zwischen 1,5 und 4x höher als die obere Grenze des Normbereichs). Der Schweregrad des sekundären Hyperparathyreoidismus variierte von mässig bis schwer (iPTH-Werte zwischen 271 und 9137 pg/ml [28,7 und 968,5 pmol/l]) mit einer durchschnittlichen Basis-iPTH-Konzentration über die 3 Studien von 733 bzw. 683 pg/ml (77,7 bzw. 72,4 pmol/l) für die Cinacalcetgruppe bzw. Placebogruppe. Im Vergleich zu der mit Placebo behandelten Patientengruppe, welche eine Standardbehandlung erhielt, wurden signifikante Reduktionen des iPTH-Spiegels, des Produkts von Ca und Phosphat im Serum (Ca x P-Spiegel), des Kalziums und des Phosphats in der Cinacalcetgruppe beobachtet. Die Resultate waren bei allen drei Studien übereinstimmend.
• -Reduktionen der iPTH- und Ca x P-Spiegel wurden innerhalb von 2 Wochen erreicht und blieben bis zu 12 Behandlungsmonaten erhalten. Cinacalcet erniedrigte die iPTH- und Ca x P-Spiegel, und die Kalzium- und Phosphatspiegel unabhängig von der Schwere der Krankheit (d.h. von der Basis-iPTH-Konzentration), der Dialysemodalit��t (Peritonealdialyse oder Hämodialyse), der Dialysedauer und unabhängig davon, ob die Patienten Vitamin D-Sterole erhielten oder nicht. Eine Reduktion um ≥30% der iPTH-Konzentration wurde von ca. 60% der Patienten mit schwachem (iPTH ≥300 bis ≤500 pg/ml [≥31,8 bis ≤53,0 pmol/l]), mässigem (iPTH >500 bis 800 pg/ml [>53,0 bis 84,8 pmol/l]), oder schwerem (iPTH >800 pg/ml [>84,8 pmol/l]) sekundären Hyperparathyreoidismus erreicht. Die Behandlung mit Cinacalcet erniedrigt die iPTH- und Ca x P-Spiegel, unabhängig vom Ca x P-Spiegel vor der Behandlung.
• -EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events) war eine randomisierte, doppelblinde klinische Studie zur Evaluierung der Wirksamkeit von Cinacalcet HCl im Vergleich zu Placebo bei der Reduzierung des Risikos für allgemeine Mortalit��t oder kardiovaskuläre Ereignisse bei 3883 Patienten mit sekundärem Hyperparathyreoidismus und chronischer Nierenerkrankung unter Dialyse. Die Studie hat das primäre Ziel der Demonstration einer Reduktion allgemeiner Mortalit��t oder kardiovaskulärer Ereignisse einschliesslich Myokardinfarkt, Hospitalisierung wegen instabiler Angina, Herzinsuffizienz oder peripherer vaskulärer Ereignisse nicht erreicht (Hazard Ratio (HR) 0,93; 95% Konfidenzintervall (KI): 0,85; 1,02; p = 0,112). Nach Anpassung der Baseline-Charakteristika in einer sekundären Analyse, war die HR für den primären kombinierten Endpunkt 0,88 (95% KI: 0,79; 0,97).
• -Nebenschilddrüsenkarzinom und primärer Hyperparathyreoidismus, falls die Entfernung der Nebenschilddrüse keine Behandlungsmöglichkeit darstellt
• -160 Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus oder Nebenschilddrüsenkarzinom nahmen an klinischen Studien zu Cinacalcet teil. In einer dieser Studien mit insgesamt 46 Patienten wurden 29 Patienten mit Nebenschilddrüsenkarzinom und 17 Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus, für welche die Entfernung der Nebenschilddrüse keine Behandlungsmöglichkeit darstellte, untersucht. Die Behandlung mit Cinacalcet dauerte bis zu 158 Wochen, wobei die Dosierungen zwischen 30 mg 2x täglich und 90 mg 4x täglich variierten.
• -Der primäre Endpunkt der Studie war eine Verringerung des Serumkalziums am Ende der Titrationsphase um ≥1 mg/dl (≥0,25 mmol/l).
• -Von den 46 Patienten erreichten 62% der Patienten mit Nebenschilddrüsenkarzinom und 88% der Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus eine Reduktion des Serumkalziums um ≥1 mg/dl (≥0,25 mmol/l). Bei den 29 Patienten mit Nebenschilddrüsenkarzinom verringerte sich der mittlere Serumkalziumspiegel von 14,1 mg/dl auf 12,4 mg/dl (3,5 mmol/l auf 3,1 mmol/l), während er bei den 17 Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus von 12,7 mg/dl auf 10,4 mg/dl (3,2 mmol/l auf 2,6 mmol/l) zurückging.
• -67 Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus, die zwar aufgrund des korrigierten totalen Serumkalziums (>11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) und ≤12,5 mg/dl (3,12 mmol/l)) die Kriterien für eine Parathyroidektomie erfüllten, aber nicht in der Lage waren, sich einer Parathyroidektomie zu unterziehen, nahmen an einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie teil. Die initiale Dosis von 30 mg Cinacalcet zweimal täglich wurde titriert, um eine korrigierte totale Serumkalziumkonzentration im Normbereich zu erhalten. Patienten, die 28 Wochen an der Studie teilnahmen, fuhren fort mit einer 24wöchigen Open-Label Extensionsphase zur Evaluation der Sicherheit der Behandlung mit Cinacalcet mit einer totalen Studiendauer von 52 Wochen. Ein signifikant höherer Anteil von mit Cinacalcet behandelten Patienten erreichte eine mittlere korrigierte totale Serumkalziumkonzentration von ≤10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) und eine Reduktion des Ausgangswerts der mittleren korrigierten Serumkalziumkonzentration um ≥1 mg/dl (0,25 mmol/l) verglichen mit Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (75,8% vs 0%, p<0,001, respektive 84,8% vs 5,9%, p<0,001).
• -Pharmakokinetik
• +Mécanisme d'action
• +L'hyperparathyroïdie secondaire est une maladie progressive, qui s'observe chez les patients atteints d'une maladie rénale chronique et se manifeste par une augmentation du taux de parathormone et par des troubles du métabolisme du calcium et du phosphore. L'augmentation du taux de parathormone stimule l'activit�� ostéoclastique ce qui se traduit par une résorption de l'os cortical et une fibrose médullaire. Le récepteur sensible au calcium présent à la surface de la cellule principale de la glande parathyroïde est le principal régulateur de la sécrétion de parathormone. Le cinacalcet est un agent calcimimétique qui abaisse directement le taux de parathormone en augmentant la sensibilité du récepteur sensible au calcium extracellulaire. La diminution du taux de parathormone est associée à une réduction concomitante des taux sériques de calcium.
• +La réduction du taux de parathormone est directement corrélée à la concentration de cinacalcet.
• +Des études réalisées sur un modèle de maladie rénale chronique chez le rat (5/6 animaux néphrectomisés) ont évalué les effets du traitement par le cinacalcet sur l'hyperplasie de la glande parathyroïde.
• +Le traitement par le cinacalcet a réduit le taux de parathormone intacte (PTHi) et la prolifération des cellules parathyroïdiennes à des niveaux comparables à ceux enregistrés chez les animaux non néphrectomisés traités par placebo; cela montre que le cinacalcet peut empêcher le développement d'une hyperparathyroïdie secondaire.
• +Pharmacodynamique
• +Corrélations pharmacocinétiques/pharmacodynamiques
• +Le nadir de la parathormone survient environ 2-6 heures après l'administration, ce qui correspond à la Cmax de cinacalcet (voir «Pharmacocinétique»). Une fois l'état de stabilité atteint, les taux sériques de calcium restent constants sur l'intervalle de dosage.
• +Efficacité clinique
• +Hyperparathyroïdie secondaire chez les patients sous dialyse atteints de maladie rénale chronique
• +Trois études cliniques multicentriques de 6 mois, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, ont été conduites chez des patients atteints d'une maladie rénale chronique sous dialyse, avec une hyperparathyroïdie secondaire non contrôlée (n=1136). Le groupe de patients était constitué de patients récemment placés sous dialyse et de patients sous dialyse depuis plusieurs années, la durée de la dialyse étant comprise entre 0 et 359 mois. Le cinacalcet a été administré seul ou en association avec des dérivés de la vitamine D; 34% des patients ne recevaient pas de dérivés de la vitamine D lors de l'inclusion dans l'étude. La majorité des patients (>90%) recevaient des chélateurs du phosphate. L'adaptation de la posologie du traitement par des chélateurs du phosphate était autorisée tout au long de l'étude. Les doses de vitamine D restaient constantes sauf si le patient développait une hypercalcémie, une hypocalcémie ou une hyperphosphat��mie. Les patients ont poursuivi leur traitement antérieur qui comprenait des inhibiteurs calciques, des IEC, des bêtabloquants, des hypoglycémiants et des hypolipémiants. Le cinacalcet (ou le placebo) a été débuté à la dose de 30 mg et titré toutes les 3-4 semaines jusqu'à une dose maximale de 180 mg une fois par jour pour atteindre un taux de PTHi de 100-250 pg/ml (10,6-26,5 pmol/l) (entre 1,5 et 4 fois la limite supérieure de la normale). Le degré de sévérité de l'hyperparathyroïdie secondaire était légère à sévère (taux de PTHi compris entre 271 à 9137 pg/ml [28,7 à 968,5 pmol/l]), avec des concentrations moyennes initiales de PTHi pour les 3 études de 733 pg/ml et 683 pg/ml (77,7 pmol/l et 72,4 pmol/l) respectivement pour les groupes cinacalcet et placebo. Des réductions significatives du taux de PTHi, des taux sériques du produit phospho-calcique (Ca x P), de calcium et de phosphore ont été observées chez les patients traités par le cinacalcet par rapport aux patients sous placebo recevant un traitement standard. Les résultats étaient cohérents entre les 3 études.
• +Des réductions de la PTHi et du Ca x P sont intervenues dans un délai de 2 semaines et se sont maintenues pendant une période allant jusqu'à 12 mois de traitement. Le cinacalcet a entraîné une diminution des taux de PTHi et de Ca x P, de calcium et de phosphore, indépendamment de la sévérité de la maladie (c'est-à-dire indépendamment du taux initial de PTHi), de la modalit�� de la dialyse (dialyse péritonéale ou hémodialyse), de la durée de la dialyse et indépendamment de l'administration ou non de dérivés de la vitamine D. Environ 60% des patients atteints de PTH secondaire légère (PTHi ≥300 à ≤500 pg/ml [≥31,8 à ≤53,0 pmol/l]), modérée (PTHi > 500 à 800 pg/ml [> 53,0 à 84,8 pmol/l]) ou sévère (PTHi > 800 pg/ml [> 84,8 pmol/]) ont obtenu une réduction ≥30% des taux de PTHi. Le traitement par le cinacalcet a réduit les taux de PTHi et de Ca x P indépendamment du taux de Ca x P avant traitement.
• +EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events) était une étude clinique randomisée, en double aveugle évaluant le cinacalcet HCl versus placebo dans la réduction du risque de mortalit�� toute cause et de survenue d'évènements cardiovasculaires chez 3883 patients insuffisants rénaux dialysés présentant une hyperparathyroïdie secondaire. L'étude n'a pas atteint son objectif principal qui était de démontrer une réduction du risque de mortalit�� toute cause ou de survenue d'évènements cardiovasculaires incluant l'infarctus du myocarde, les hospitalisations pour angor instable, l'insuffisance cardiaque ou un évènement vasculaire périphérique (risque relatif (RR) 0,93; intervalle de confiance (IC) à 95%: 0,85; 1,02; p=0,112). Après ajustement sur les caractéristiques initiales, le RR de survenue du critère composite principal combiné était de 0,88 (IC à 95%: 0,79; 0,97).
• +Cancer de la parathyroïde et hyperparathyroïdie primaire si la parathyroïdectomie n'est pas une option thérapeutique
• +160 patients souffrant d'hyperparathyroïdie primaire ou d'un cancer des glandes parathyroïdes ont participé à l'étude clinique relative à cinacalcet. Dans une de ces études comprenant au total 46 patients, 29 patients ayant un cancer des glandes parathyroïdes et 17 patients ayant une hyperparathyroïdie primaire pour lesquels une parathyroïdectomie ne constituait pas une possibilité de traitement, ont été étudiés. Le traitement par cinacalcet a duré jusqu'à 158 semaines, les posologies variant entre 30 mg 2x par jour et 90 mg 4x par jour.
• +Le critère d'évaluation principal de l'étude était une diminution du calcium sérique à la fin de la phase de titration de ≥1 mg/dl (≥0,25 mmol/l).
• +Sur les 46 patients, 62% des patients ayant un cancer des glandes parathyroïdes et 88% des patients ayant une hyperparathyroïdie primaire ont atteint une réduction du calcium sérique de ≥1 mg/dl (≥0,25 mmol/l). Chez les 29 patients ayant un cancer des glandes parathyroïdes, le taux moyen de calcium sérique était descendu de 14,1 mg/dl à 12,4 mg/dl (3,5 mmol/l à 3,1 mmol/l), alors qu'il était repassé chez les 17 patients ayant une hyperparathyroïdie primaire de 12,7 mg/dl à 10,4 mg/dl (3,2 mmol/l à 2,6 mmol/l).
• +Une étude clinique en double aveugle, contrôlée contre placebo, a été conduite chez 67 patients présentant une HPT primaire correspondant aux critères d'une parathyroïdectomie basés sur la calcémie totale corrigée (>11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) et ≤12,5 mg/dl (3,12 mmol/l)), mais n'ayant pu subir une parathyroïdectomie. La dose initiale de cinacalcet était de 30 mg deux fois par jour, et la posologie était adaptée afin de maintenir une calcémie totale corrigée dans les taux cibles. Les patients ayant terminé 28 semaines dans l'étude sont passés dans une phase ouverte de suivi de la tolérance du traitement par le cinacalcet pendant 24 semaines, pour une durée totale de l'étude de 52 semaines. Le pourcentage de patients ayant atteint une calcémie totale corrigée moyenne ≤10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) et une diminution ≥1 mg/dl (0,25 mmol/l) par rapport à la calcémie totale corrigée de base était significativement plus élevé chez les patients traités par cinacalcet, en comparaison aux patients traités par placebo (75,8% versus 0%, p<0,001 et 84,8% versus 5,9%, p<0,001, respectivement).
• +Pharmacocinétique
• -Nach oraler Verabreichung von Cinacalcet werden die maximalen Plasmakonzentrationen von Cinacalcet nach ca. 2-6 Stunden erreicht.
• -Die Verabreichung von Cinacalcet zusammen mit Nahrungsmitteln führt zu einer ungefähr 50-80%igen Erhöhung der Bioverfügbarkeit. Die Cinacalcet-Plasma-Konzentrationen steigen gleichermassen bei einer fettreichen oder fettarmen Mahlzeit.
• -Nach der Absorption fällt die Cinacalcet-Konzentration zweiphasig ab mit einer initialen Halbwertszeit von ungefähr 6 Stunden und einer terminalen Halbwertszeit von 30-40 Stunden. Die Cinacalcetspiegel im Steady-State sind nach 7 Tagen erreicht mit einer minimalen Akkumulation. Die Pharmakokinetik von Cinacalcet verändert sich nicht über die Zeit.
• +Après administration orale de cinacalcet, la concentration plasmatique maximale de cinacalcet est atteinte en 2 à 6 heures environ.
• +L'administration de cinacalcet ensemble avec des aliments entraîne une augmentation d'environ 50 à 80% de la biodisponibilité. Les augmentations de la concentration plasmatique de cinacalcet sont comparables, quelle que soit la teneur du repas en graisses.
• +Après absorption, les concentrations de cinacalcet diminuent selon un mode biphasique, avec une demi-vie initiale d'environ 6 heures et une demi-vie terminale de 30 à 40 heures. Les taux de cinacalcet atteignent un état d'équilibre en 7 jours, avec une accumulation minimale. La pharmacocinétique du cinacalcet ne se modifie pas au cours du temps.
• -Das Verteilungsvolumen ist hoch (ungefähr 1000 l). Cinacalcet wird zu ungefähr 97% an Plasmaproteine gebunden und verteilt sich minimal in die roten Blutkörperchen.
• -Metabolismus
• -Cinacalcet wird durch verschiedene Enzyme metabolisiert, vorwiegend durch CYP3A4 und CYP1A2. Die zirkulierenden Hauptmetaboliten sind inaktiv. Cinacalcet wird schnell und umfangreich durch Oxidation mit nachfolgender Konjugation metabolisiert.
• -Elimination
• -Radioaktiv-markierte Metaboliten wurden vorwiegend renal eliminiert. Ungefähr 80% der Dosis wurde im Urin, 15% in den Faeces wiedergefunden.
• -Linearit��t/Nicht Linearit��t
• -Die AUC und Cmax von Cinacalcet steigen linear über den täglichen Dosisbereich von 30-180 mg.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Milde Leberfunktionsstörungen beeinflussen die Pharmakokinetik von Cinacalcet nicht merkbar. Verglichen mit Probanden mit normaler Leberfunktion, ist die durchschnittliche AUC bei Probanden mit mässiger Leberfunktionsstörung ungefähr zweimal höher und bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung ungefähr viermal höher. Da die Dosierung für jeden einzelnen Patienten nach den Sicherheits- und Wirksamkeitsparametern auftitriert wird, ist keine zusätzliche Dosisanpassung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung notwendig (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Das pharmakokinetische Profil von Cinacalcet bei Patienten mit milder, mässiger oder schwerer Niereninsuffizienz und den Patienten unter Hämodialyse und Peritonealdialyse ist vergleichbar mit dem gesunder Probanden. Keine Dosisanpassung abhängig vom Grad der Nierenfunktion ist notwendig.
• -Ältere Patienten
• -Es konnten keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Cinacalcet in Bezug auf das Alter gefunden werden. Daher ist keine altersspezifische Dosisanpassung notwendig.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Einzeldosis-Pharmakokinetik von Cinacalcet 15 mg wurde bei 12 dialysepflichtigen Patienten (6 Kinder und 6 Jugendliche) mit einer chronischen Nierenerkrankung untersucht. Die mittlere AUC und Cmax lagen bei Kindern (6-11 Jahre) etwa 2-fach höher als bei Jugendlichen. Eine Dosierungsempfehlung kann aus diesen Daten nicht abgeleitet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Geschlecht
• -Es gibt keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Cinacalcet in Bezug auf das Geschlecht. Daher ist keine spezifische Dosisanpassung notwendig.
• -Präklinische Daten
• -Langzeitstudien bei Hunden und Affen zeigten Symptome des Erbrechens sowie generelle Anzeichen der Hypokalzämie. Histopathologisch waren jedoch keine Veränderungen festzustellen. Obwohl in Telemetriestudien am wachen Hund und in in-vitro-Untersuchungen (hERG-Kanal) keine Anzeichen einer QT-Intervallverlängerung vorliegen, sind bei Langzeitaffenstudien solche Effekte beobachtet worden.
• -Bei Kaninchen war Cinacalcet nicht teratogen. Die höchste verabreichte Dosis lag dabei - berechnet auf AUC-Basis – bei 0,4 Mal der maximalen Dosis bei Patienten mit sekundärem Hyperparathyreoidismus (180 mg täglich). Auch bei Ratten war Cinacalcet nicht teratogen. Die getestete Dosis war 4,4 Mal höher als die maximale Dosis bei Patienten mit sekundärem Hyperparathyreoidismus, berechnet auf AUC-Basis. Es zeigten sich keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität bei einer Gabe, die viermal über der menschlichen Dosis von 180 mg pro Tag lag. Die Sicherheitsgrenzwerte bei einer kleinen Patientenpopulation, die eine maximale klinische Dosis von 360 mg täglich erhielten, sind etwa halb so gross, wie sie oben beschrieben sind.
• -Bei trächtigen Ratten in der höchsten Dosierung nahmen das Körpergewicht und die Nahrungsaufnahme leicht ab. Reduzierte Gewichte von Rattenfoeten wurden bei Dosen gesehen, bei denen die Muttertiere eine schwere Hypokalzämie aufwiesen. Es zeigte sich, dass Cinacalcet die Plazentaschranke bei Kaninchen passiert.
• -Cinacalcet zeigte keinerlei genotoxisches oder karzinogenes Potential. Sicherheitsgrenzwerte aus den toxikologischen Studien sind aufgrund der im Tiermodell beobachteten dosis-limitierenden Hypokalzämie gering. Katarakte und Linsentrübungen wurden in toxikologischen und karzinogenen Studien an Nagetieren mit wiederholten Dosierungen beobachtet. Diese Erscheinungen traten nicht in Tierstudien an Hunden oder Affen oder in den klinischen Studien auf, bei welchen Katarakt-Bildung kontrolliert wurden. Es ist bekannt, dass Katarakte bei Nagetieren infolge einer Hypokalzämie auftreten können.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Le volume de distribution est élevé (environ 1000 litres). Le cinacalcet se lie à 97% environ aux protéines plasmatiques et diffuse de manière minimale dans les globules rouges.
• +Métabolisme
• +Le cinacalcet est métabolisé par de multiples enzymes, mais principalement par le CYP3A4 et le CYP1A2. Les principaux métabolites circulants sont inactifs. Le cinacalcet est rapidement et en majeure partie métabolisé par oxydation suivie d'une conjugaison.
• +Élimination
• +Les métabolites radiomarqués ont principalement été éliminés par voie rénale. Environ 80% de la dose ont été retrouvés dans les urines et 15% dans les fèces.
• +Linéarit��/non-linéarit��
• +L'AUC et la Cmax du cinacalcet augmentent de façon linéaire pour des doses quotidiennes uniques allant de 30 à 180 mg.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Une insuffisance hépatique légère n'a pas modifié de façon marquée la pharmacocinétique du cinacalcet. L'AUC moyenne du cinacalcet est environ 2 fois plus élevée chez les sujets avec une insuffisance hépatique modérée et environ 4 fois plus élevée chez les sujets ayant une insuffisance hépatique sévère, comparée aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Les doses étant titrées pour chaque patient en fonction des paramètres de tolérance et d'efficacité, aucune adaptation de la posologie supplémentaire n'est nécessaire chez les sujets insuffisants hépatiques (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Troubles de la fonction rénale
• +Le profil pharmacocinétique du cinacalcet chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère et chez les patients sous hémodialyse ou dialyse péritonéale est comparable à celui retrouvé chez les volontaires sains. Aucune adaptation de la posologie liée au degré de la fonction rénale n'est donc nécessaire.
• +Patients âgés
• +Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique du cinacalcet en fonction de l'âge n'a été observée. C'est pourquoi aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire en fonction de l'âge.
• +Enfants et adolescents
• +La pharmacocinétique d'une dose unique de 15 mg de cinacalcet a été étudiée chez 12 patients souffrant d'une pathologie rénale chronique et nécessitant une dialyse (6 enfants et 6 adolescents). L'AUC médiane et la Cmax étaient chez les enfants (6-11 ans) environ 2 fois plus élevés que chez les adolescents. Ces données ne permettent pas d'émettre de recommandations posologiques (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Sexe
• +Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique du cinacalcet en fonction du sexe n'a été observée. C'est pourquoi aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire en fonction du sexe.
• +Données précliniques
• +Les études à long terme menées chez le chien et le singe ont mis en évidence des symptômes de vomissements ainsi que des signes généraux d'hypocalcémie. Toutefois, aucun changement histopathologique n'a été observé. Bien qu'aucun signe d'allongement de l'intervalle QT ne soit apparu dans les études de télémétrie sur chien conscient ainsi que dans les essais in vitro (canal hERG), ces effets ont été observés dans les études à long terme chez le singe.
• +Le cinacalcet n'était pas tératogène chez le lapin. Sur la base de l'AUC, la dose maximale administrée était 0,4 fois supérieure à la dose maximale humaine dans l'hyperparathyroïdie secondaire (180 mg par jour). De même, le cinacalcet n'était pas tératogène chez le rat. Sur la base de l'AUC, la dose testée était 4,4 fois supérieure à la dose maximale humaine dans l'hyperparathyroïdie secondaire. Aucun effet sur la fertilité mâle ou femelle n'a été mis en évidence à une dose 4 fois supérieure à la dose humaine de 180 mg par jour. Pour une petite population de patients recevant la dose clinique maximale de 360 mg par jour, les valeurs limites de tolérance sont environ moitié moindres que celles précitées.
• +Chez la rate gravide, le poids corporel et la prise de nourriture ont légèrement baissé à la posologie la plus haute. Un poids réduit des fœtus de rat a été observé à des doses induisant une hypocalcémie sévère chez les animaux mères. Il a été démontré que le cinacalcet traverse la barrière placentaire chez le lapin.
• +Le cinacalcet n'a montré aucun potentiel génotoxique ou carcinogène. Suite à l'hypocalcémie dose-limitée observée en expérimentation animale, les valeurs limites de tolérance issues des études de toxicologie sont basses. Une cataracte et une opacité du cristallin ont été observées chez les rongeurs lors d'études de toxicologie et de carcinogénicité à doses répétées. Ces manifestations ne sont pas apparues dans les études animales chez le chien ou le singe ni dans les études cliniques contrôlant la formation de la cataracte. L'apparition possible d'une cataracte chez les rongeurs suite à une hypocalcémie est un phénomène connu.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C. Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de l'humidité. Conserver hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Cinacalcet Spirig HC 30 mg Filmtabletten:
• -Blisterpackung à 28: (B)
• -Cinacalcet Spirig HC 60 mg Filmtabletten:
• -Blisterpackung à 28: (B)
• -Cinacalcet Spirig HC 90 mg Filmtabletten:
• -Blisterpackung à 28: (B)
• -Zulassungsinhaberin
• -Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen
• -Stand der Information
• -November 2020
• +Présentation
• +Cinacalcet Spirig HC 30 mg comprimés pelliculés:
• +Plaquette thermoformée de 28: (B)
• +Cinacalcet Spirig HC 60 mg comprimés pelliculés:
• +Plaquette thermoformée de 28: (B)
• +Cinacalcet Spirig HC 90 mg comprimés pelliculés:
• +Plaquette thermoformée de 28: (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• +Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen
• +Mise à jour de l’information
• +Novembre 2020