• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Tacrolimus (als Tacrolimus-Monohydrat).
• -Hilfsstoffe
• -Weisses Vaselin, dickflüssiges Paraffin, Propylencarbonat, gebleichtes Wachs, Hartparaffin, Alpha-Tocopherol (E 307).
• +Composition
• +Principes actifs
• +Tacrolimus (sous forme de tacrolimus monohydraté).
• +Excipients
• +Vaseline blanche, huile de paraffine épaisse, carbonate de propylène, cire blanche, paraffine
• +solide, all-rac-α-tocopherol (E 307).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Tacrocutan ist indiziert zur Behandlung akuter Exazerbationen von mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis als «second-line»-Therapie, falls die herkömmliche Behandlung nicht genügend wirksam ist oder unerwünschte Wirkungen auftreten.
• -Tacrocutan Salbe 0,1 % wird angewendet bei Erwachsenen.
• -Tacrocutan Salbe 0,03 % wird angewendet bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 2 Jahren.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung mit Tacrocutan darf nur von Ärzten mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung der atopischen Dermatitis begonnen werden.
• -Ãœbliche Dosierung
• -Erwachsene
• -2 x täglich eine dünne Schicht Tacrocutan Salbe 0,03 % oder 0,1 % auf die Hautläsionen auftragen. Der behandelnde Arzt bzw. die behandelnde Ärztin entscheidet über die angemessene Dosierung entsprechend dem Schweregrad der Erkrankung. Die Wirksamkeit von Tacrolimus ist sowohl für die 0,03 %ige als auch für die 0,1 %ige Dosierung erwiesen. Einige Studien haben eine grössere Wirksamkeit der 0,1 %igen Dosierung gezeigt, während die lokalen unerwünschten Wirkungen bei der schwächeren Dosierung geringer sind.
• -Therapiedauer
• -Die Behandlung soll nur bis zur Rückbildung der Symptome fortgesetzt werden. Sie ist ausschliesslich auf die Hautläsionen zu beschränken und bis zu einer Woche nach Eintritt einer Besserung der Läsionen weiterzuführen oder durch eine Fettcreme oder -salbe zu ersetzen. Eine kontinuierliche Langzeitanwendung von Tacrocutan sollte vermieden werden (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Wenn nach einer zweiwöchigen Behandlung keinerlei Besserung festzustellen ist, sind andere therapeutische Massnahmen in Betracht zu ziehen. Eine Applikation unter Okklusivverband ist zu unterlassen, da die systemische Exposition dadurch verstärkt werden kann (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Tacrocutan kann auf alle Körperpartien appliziert werden, einschliesslich Gesicht, Hals sowie Ellbogenbeuge und Kniekehle, mit Ausnahme der Schleimhäute. Betreffend Sonnenschutzmassnahmen siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Ältere Patienten
• -Es liegt keine spezifische Studie an älteren Patienten vor. Klinische Erfahrungen mit dieser Patientenpopulation zeigen jedoch, dass eine Dosisanpassung nicht erforderlich ist.
• -Kinder (ab 2 Jahren) und Jugendliche
• -2 x täglich eine dünne Schicht Tacrocutan Salbe 0,03 % auf die Hautläsionen auftragen.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern unter zwei Jahren ist nicht gezeigt. Tacrocutan darf bei Kindern unter 2 Jahren nicht angewendet werden.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit auf Makrolide im Allgemeinen, auf den Wirkstoff Tacrolimus oder auf einen der Hilfsstoffe der Salbe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Tacrocutan enthält als Wirkstoff Tacrolimus, einen Calcineurinhemmer. Bei Transplantationspatienten war eine längere systemische Exposition zur Steigerung der Immunsuppression nach systemischer Anwendung von Calcineurinhemmern mit einem erhöhten Risiko verbunden, Lymphome und maligne Hautveränderungen zu entwickeln. Bei mit Tacrolimus-Salbe behandelten Patienten mit atopischer Dermatitis wurden keine signifikanten systemischen Tacrolimus-Konzentrationen gefunden. Die Rolle der lokalen Immunsuppression ist nicht bekannt. Basierend auf Langzeitstudien-Ergebnissen und Erfahrungen wurde kein Zusammenhang zwischen der Behandlung mit Tacrolimus-Salbe und der Entwicklung maligner Veränderungen bestätigt, jedoch ist keine abschliessende Konklusion möglich. Es wird empfohlen, Tacrocutan in der niedrigsten Dosierungsstärke und geringster Häufigkeit für die kürzeste erforderliche Dauer anzuwenden, entsprechend der ärztlichen Beurteilung aufgrund des klinischen Befunds des Patienten («siehe Dosierung/Anwendung»).
• -Tacrocutan sollte nicht angewendet werden bei Patienten mit angeborenen oder erworbenen Immundefekten oder bei Patienten, die Medikamente zur systemischen Immunsuppression erhalten.
• -Die kontinuierliche Langzeitbehandlung mit Calcineurinhemmern ist zu vermeiden und die Anwendung ist ausschliesslich auf die befallenen Hautpartien zu beschränken.
• -Die Anwendung von Tacrocutan wurde bei Kindern unter 2 Jahren nicht geprüft. Tacrocutan sollte daher bei dieser Patientengruppe nicht eingesetzt werden.
• -Nach topischer Anwendung von Tacrolimus Salbe bei Patienten mit atopischer Dermatitis ist die systemische Exposition gering oder nicht gegeben (siehe «Pharmakokinetik»). Allerdings ist die Anwendung von Tacrocutan bei Patienten mit genetisch bedingten Anomalien der Hautbarriere, z.B. Netherton-Syndrom, lamellärer Ichthyose, generalisierter Erythrodermie oder kutaner Graft-versus-Host-Reaktion nicht empfohlen. Bei Patienten mit generalisierter Erythrodermie ist die Unbedenklichkeit von Tacrocutan nicht erwiesen.
• -Auch die orale Anwendung von Tacrolimus wird zur Behandlung dieser Hauterkrankung nicht empfohlen. Nach dem Inverkehrbringen wurde bei diesen Erkrankungen über Fälle erhöhter Tacrolimus-Blutspiegel berichtet.
• -Die Auswirkung der Behandlung mit Tacrocutan auf das sich entwickelnde Immunsystem bei Kindern, speziell bei Kleinkindern, ist nicht bekannt.
• -Relative Anwendungsbeschränkungen
• -Eine übermässige Exposition der behandelten Hautpartien mit ultraviolettem Licht (UV-, UVA- oder UVB-Strahlen) – beispielsweise an der Sonne oder in einem Solarium – ist während der gesamten Behandlungsdauer zu vermeiden (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Der behandelnde Arzt bzw. die behandelnde Ärztin hat dem Patienten geeignete Sonnenschutzmassnahmen zu empfehlen, wie minimaler Aufenthalt an der Sonne, Anwendung von Lichtschutzmitteln und Abdecken der Haut mit entsprechender Kleidung Tacrocutan darf nicht auf Hautläsionen aufgetragen werden, die möglicherweise maligne oder prämaligne sind.
• -Gleichzeitig mit Tacrocutan können Emollienzien angewendet werden, wobei zwischen den Applikationen der beiden Präparate auf derselben Hautpartie mindestens zwei Stunden liegen sollten. Die gleichzeitige Anwendung anderer topischer Mittel ist nicht untersucht worden. Zur gleichzeitigen systemischen Verabreichung von Steroiden oder Immunsuppressiva liegen keine Daten vor; deshalb ist von ihrer Verabreichung während der Behandlung mit Tacrocutan abzusehen.
• -Tacrocutan ist nicht auf die Wirksamkeit und Verträglichkeit bei der Behandlung einer atopischen Dermatitis mit klinischen Zeichen einer Infektion untersucht worden. Vor Beginn der Behandlung mit Tacrocutan müssen klinische Anzeichen einer Infektion an den zu behandelnden Stellen zuerst behandelt werden. Patienten mit atopischer Dermatitis neigen zu oberflächlichen Hautinfektionen. Bei einer Behandlung mit Tacrocutan kann das Risiko einer Follikulitis und einer Infektion mit Herpesviren erhöht sein (Herpes simplex-Dermatitis [Eczema herpeticatum], Herpes simplex [Herpes labialis], Kaposi's varicelliforme Eruption).
• -Bei Vorliegen dieser Infektionen muss das Nutzen-/Risikoverhältnis der Behandlung mit Tacrocutan beurteilt werden.
• -Tacrocutan darf nicht auf Hautpartien aufgetragen werden, die von akuten Infekten betroffen sind.
• -Bei systemischen Behandlungen mit Tacrolimus wurde über gelegentliche Fälle gutartiger oder bösartiger Neoplasmen einschl. proliferativer Störungen in Verbindung mit dem Epstein-Barr-Virus berichtet.
• -In klinischen Untersuchungen kam es in seltenen Fällen (0,8 %) zu Lymphadenopathie. Bei der Mehrzahl der Fälle handelte es sich um Infektionen (Haut, Atemwege, Zähne), die unter einer angemessenen Antibiotika-Behandlung abklangen.
• -Bei transplantierten, mit Immunsuppressiva (wie z.B. systemischem Tacrolimus) behandelten Patienten ist das Risiko der Entstehung eines Lymphoms erhöht; daher sind mit Tacrocutan behandelte Patienten, die eine Lymphadenopathie entwickeln, bis zum vollständigen Abklingen der Lymphadenopathie zu überwachen. Bei hartnäckiger Lymphadenopathie ist deren Ätiologie abzuklären. Kann die Krankheitsursache nicht eindeutig ermittelt werden oder liegt eine akute infektiöse Mononukleose vor, ist der Abbruch der Behandlung mit Tacrocutan in Erwägung zu ziehen.
• -Jeglicher Kontakt mit Augen und Schleimhäuten ist zu vermeiden. Bei versehentlichem Kontakt ist die betreffende Stelle sorgfältig abzuwischen bzw. mit Wasser abzuspülen.
• -Eine Applikation unter Okklusivverband ist zu unterlassen, da die systemische Exposition dadurch verstärkt werden kann.
• -Wie bei allen anderen topischen Mitteln müssen sich die Patienten nach Applikation der Salbe die Hände waschen, ausser wenn die Hände zu behandeln sind.
• -Jede neu auftretende Veränderung, die sich vom ursprünglichen Ekzem am bereits behandelten Gebiet unterscheidet, muss vom Arzt überprüft werden.
• -Impfungen:
• -Siehe «Interaktionen».
• -Interaktionen
• -Formelle Studien zu Interaktionen mit anderen topischen Mitteln sind mit Tacrocutan nicht durchgeführt worden.
• -Da Tacrolimus nicht durch die Haut metabolisiert wird, besteht kein Risiko einer perkutanen Interaktion, die den Metabolismus von Tacrolimus beeinträchtigen könnte.
• -Systemisch verfügbares Tacrolimus wird über das Zytochrom P450 3A4 (CYP 3A4) in der Leber metabolisiert und ist ein starker Hemmer von CYP 3A4.
• -Nach kutaner Applikation von Tacrolimus Salbe ist die systemische Resorption gering (siehe «Pharmakokinetik»). Dennoch kann die Möglichkeit des Auftretens von Interaktionen nicht ausgeschlossen werden, so dass die gleichzeitige systemische Verabreichung von bekannten CYP3A4-Hemmern (z.B. Erythromycin, Itraconazol, Ketoconazol und Diltiazem) bei Patienten mit ausgedehnter und/oder erythrodermischer Erkrankung mit Vorsicht erfolgen sollte. Ãœber die gleichzeitige Anwendung von systemisch verabreichten Steroiden oder Immunsuppressiva liegen keine Angaben vor.
• -Eine Interaktionsstudie mit einem proteinkonjugierten Impfstoff gegen Neisseria meningitidis Serogruppe C wurde bei Kindern im Alter von 2-11 Jahren durchgeführt. Es wurde keine klinisch relevante Wirkung auf die Sofortreaktion auf die Impfung, die Bildung des Immungedächtnisses oder die humorale oder zellvermittelte Immunität beobachtet. Auch wenn diese Studiendaten nicht verallgemeinert werden können, ist es unwahrscheinlich, dass Tacrocutan bei Anwendung an immunkompetenten Kindern eine klinisch relevante Beeinträchtigung der humoralen Immunantwort auf die verabreichte Impfung verursacht.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Tacrocutan bei schwangeren Frauen vor. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Während der Schwangerschaft darf Tacrocutan nicht verwendet werden, es sei denn dies ist unbedingt erforderlich.
• -Stillzeit
• -Die verfügbaren Untersuchungsergebnisse beim Menschen zeigen, dass Tacrolimus nach systemischer Verabreichung in die Muttermilch übertritt. Obwohl klinische Daten zeigen, dass die systemische Exposition durch die Anwendung von Tacrolimus-Salbe gering ist, wird das Stillen während der Behandlung mit Tacrocutan nicht empfohlen (siehe «Präklinische Daten») und die Patientin sollte angewiesen werden, Tacrocutan während der Stillzeit nicht an der Brust anzuwenden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Die Auswirkungen auf die Fähigkeit, Fahrzeuge zu lenken und Maschinen zu bedienen, sind nicht untersucht worden. Tacrocutan wird auf topischem Wege verabreicht und Auswirkungen auf das Reaktionsvermögen beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen sind wenig wahrscheinlich.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -In klinischen Studien mit Tacrolimus-Salben traten bei etwa 50 % aller Patienten unerwünschte Wirkungen in Form von Hautreizungen im behandelten Bereich auf. Brennen und Jucken traten sehr häufig auf, waren gewöhnlich leicht bis mittelstark und verschwanden in der Regel innerhalb einer Woche nach Behandlungsbeginn wieder. Hautrötung war eine häufige Erscheinung. Wärmegefühl, Schmerz, Parästhesie und Ausschlag an den Behandlungsstellen wurden ebenfalls häufig beobachtet. Unverträglichkeit gegenüber Alkohol (Rötung der Gesichtshaut oder Hautreizungen nach dem Genuss alkoholischer Getränke) war häufig.
• -Das Risiko des Auftretens von Follikulitis, Akne und Herpesvirus-Infektionen kann bei behandelten Patienten erhöht sein.
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Im Folgenden sind die unerwünschten Wirkungen, bei denen ein Zusammenhang mit der Anwendung von Tacrolimus-Salbe vermutet wird, nach MedDRA-Systemorganklassen aufgeführt. Die Häufigkeit wird wie folgt definiert:
• -«Sehr häufig» (≥1/10)
• -«häufig» (≥1/100, <1/10),
• -«gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100)
• -«nicht bekannt» (nach dem Inverkehrbringen berichtet; kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)
• -Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: Lokale Hautinfektion unabhängig von der jeweiligen Ätiologie, einschliesslich aber nicht begrenzt auf: Eczema herpeticum, Follikulitis, Herpes simplex, Herpes-Infektion, Kaposis varicelliforme Eruption*
• -* Diese unerwünschte Wirkung wurde nach dem Inverkehrbringen berichtet.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Alkoholunverträglichkeit (Rötung der Gesichtshaut oder Hautreizung nach Konsum alkoholischer Getränke).
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Parästhesien und Dysästhesien (Hyperästhesie, Brennen).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Häufig: Pruritus.
• -Gelegentlich: Akne.
• -Nicht bekannt: Rosaceea.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: An der Applikationsstelle: Hautbrennen (31,3 %), Pruritus (20,4 %).
• -Häufig: An der Applikationsstelle: Wärmegefühl, Hautrötung, Schmerz, Reizung, Parästhesie, Ausschlag.
• -Nicht bekannt: Ödem an der Applikationsstelle.
• -Untersuchungen
• -Nicht bekannt: Wirkstoffspiegel erhöht.
• -Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
• -Fälle von kutanen T-Zell-Lymphomen, anderen Lymphom-Formen und Hauttumoren wurden bei Patienten, die Tacrolimus Salbe anwendeten, berichtet. Die Gesamterfahrung aus klinischen Studien, Daten aus grossen Sicherheitsstudien nach der Zulassung und der Ãœberwachung nach Inverkehrbringen haben jedoch weder einen kausalen Zusammenhang zwischen der topischen Anwendung von Tacrolimus und Malignitäten gezeigt, noch konnte dieser sicher ausgeschlossen werden.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die bei Kindern beobachteten Nebenwirkungen sind hinsichtlich Häufigkeit, Art und Intensität mit den bei Erwachsenen berichteten vergleichbar.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Eine Ãœberdosierung ist bei topischer Anwendung unwahrscheinlich. Wird das Arzneimittel versehentlich eingenommen, so können unterstützende Massnahmen erforderlich sein. Dazu gehören eine Ãœberwachung der Vitalzeichen und des klinischen Status.
• -Wegen der Art der Salbengrundlage ist das Auslösen von Erbrechen oder eine Magenspülung nicht zu empfehlen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Tacrocutan est indiqué pour le traitement d'exacerbations aiguës de la dermatite atopique modérée à sévère, pour le traitement de deuxième ligne au cas où le traitement conventionnel ne serait pas assez efficace ou s'il survenait des effets indésirables.
• +Tacrocutan pommade à 0,1 % est utilisé chez les adultes.
• +Tacrocutan pommade à 0,03 % est utilisé chez les adultes adolescents et enfants à partir de 2 ans.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Un traitement par Tacrocutan ne doit être instauré que par des médecins ayant de l'expérience dans le diagnostic et le traitement de la dermatite atopique.
• +Posologie usuelle
• +Adultes
• +Appliquer 2 fois par jour une mince couche de Tacrocutan pommade à 0,03 % ou 0,1 % sur les lésions cutanées. Le médecin traitant décide du dosage approprié selon la gravité de la maladie. L'efficacité de tracolimus est établie pour le dosage à 0,03 % comme pour celui à 0,1 %. Certaines études ont montré une efficacité supérieure du dosage à 0,1 %, tandis que les effets indésirables locaux sont moindres avec le dosage inférieur.
• +Durée du traitement
• +Le traitement ne doit être poursuivi que jusqu'à la régression des symptômes. Il doit être limité exclusivement aux lésions cutanées et poursuivi jusqu'à une semaine après l'amélioration des lésions ou remplacé par une crème ou pommade grasse. Une utilisation prolongé de Tacrocutan doit être évitée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Si aucune amélioration n'est constatée après deux semaines de traitement, il faut envisager d'autres mesures thérapeutiques. Une application sous pansement occlusif est à proscrire, car elle peut renforcer l'exposition systémique (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Tacrocutan peut être appliqué sur toutes les parties du corps, y compris le visage, le cou ainsi que le pli du coude et le creux du genou, à l'exception des muqueuses. Concernant les mesures de protection solaire, voir «Mises en garde et précautions».
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients âgés
• +Aucune étude spécifique n'a été réalisée chez les patients âgés. Toutefois, l'expérience clinique dans cette population n'a pas montré la nécessité d'un ajustement posologique.
• +Enfants (dès deux ans) et adolescents
• +Appliquer 2 fois par jour une mince couche de Tacrocutan pommade à 0,03 % sur les lésions cutanées.
• +La sécurité et l'efficacité chez les enfants de moins de deux ans n'ont pas été démontrées. Tacrocutan ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 2 ans.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité aux macrolides en général, au principe actif tacrolimus ou à l'un des excipients de la pommade.
• +Mises en garde et précautions
• +Tacrocutan contient comme principe actif le tacrolimus, un inhibiteur de la calcineurine. Chez les patients transplantés, une exposition systémique prolongée visant à augmenter l'immunodépression après l'administration systémique d'inhibiteurs de la calcineurine a été associées à un risque accru de développer des lymphomes et des affections cutanées malignes. Les patients atteints de dermatite atopique traités par Tacrocutan n'ont pas présenté de taux systémiques importants de tacrolimus. Le rôle de l'immunodépression locale est inconnu. D'après les résultats d'études à long terme et l'expérience acquise, aucun lien entre le traitement par Tacrocutan et le développement d'affections malignes n'a été confirmé; cependant, il est impossible de formuler des conclusions définitives. Il est recommandé d'utiliser Tacrocutan à la concentration et à la fréquence la plus faible pendant la durée la plus courte nécessaire selon l'évaluation par le médecin de l'état clinique du patient (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Tacrocutan ne doit pas être utilisé chez des patients présentant des déficits immunitaires congénitaux ou acquis, ou chez des patients recevant des médicaments immunosuppresseurs systémiques.
• +Le traitement continu à long terme par des inhibiteurs de la calcineurine doit être évité et l'application doit être limitée exclusivement aux zones affectées de la peau.
• +L'utilisation de Tacrocutan n'a pas été évaluée chez les enfants de moins de 2 ans. Tacrocutan ne doit donc pas être utilisé dans ce groupe de patients.
• +Après l'application topique de Tacrocutan chez les patients atteints de dermatite atopique, l'exposition systémique est basse ou nulle (voir «Pharmacocinétique»). Cependant, l'utilisation de Tacrocutan n'est pas recommandée chez les patients atteints d'anomalies génétique de la barrière cutanée, par exemple le syndrome de Netherton, l'ichtyose lamellaire, l'érythrodermie généralisée ou la réaction cutanée du greffon contre l'hôte. La tolérabilité de Tacrocutan n'a pas été établie chez les patients atteints d'une érythrodermie généralisée.
• +L'utilisation orale du tacrolimus n'est pas non plus recommandée pour le traitement de cette affection cutanée. Après la mise sur le marché, des cas d'augmentation du taux sanguin de tacrolimus ont été rapportés dans ces affections.
• +L'effet du traitement par Tacrocutan sur le système immunitaire en développement chez les enfants, en particulier chez les jeunes enfants, n'est pas connu.
• +Limitations d'lapplication relatives
• +Pendant toute la durée du traitement, l'exposition excessive de la zone traitée aux rayons ultraviolets (UV, UVA ou UVB), p.ex. soleil et solarium, doit être évitée (cf. «Données précliniques»). Des mesures de protection solaire appropriées doivent être recommandées par le médecin traitant telles que l'exposition minimale au soleil, l'utilisation d'écrans solaires et la protection de la peau par un habillement approprié.
• +Tacrocutan ne doit pas être appliqué sur des lésions cutanées considérées comme étant potentiellement malignes ou précancéreuses.
• +Des émollients peuvent être utilisées simultanément à Tacrocutan, en respectant un délai d'au moins 2 heures entre les applications des deux produits sur la même zone de peau. L'utilisation concomitante d'autres produits topiques n'a pas été étudiée. Il n'existe pas de données sur l'utilisation simultanée de stéroïdes ou d'immunosuppresseurs par voie systémique; par conséquent leur administration durant un traitement par Tacrocutan n'est pas recommandée.
• +L'efficacité et la tolérabilité de Tacrocutan n'ont pas été étudiées dans le traitement de la dermatite atopique présentant des signes cliniques d'infection. Avant de commencer le traitement par Tacrocutan, les signes cliniques d'infection sur les zones à traiter doivent d'abord être traités. Les patients souffrant de dermatite atopique ont tendance à développer des infections cutanées superficielles. Le risque de folliculite et d'infection par le virus de l'herpès peut être accru lors d'un traitement par Tacrocutan (dermite à herpès simplex [eczema herpeticatum], herpès simplex [herpes labialis], éruption varicelliforme de Kaposi).
• +En présence de ces infections, le rapport bénéfice/risque du traitement par Tacrocutan doit être évalué.
• +Tacrocutan ne doit pas être appliqué sur des zones de la peau qui présentent des infections aiguës.
• +Des cas occasionnels de néoplasmes bénins ou malins incluant des troubles prolifératifs associés au virus d'Epstein-Barr ont été rapportés lors de traitements systémiques par tacrolimus.
• +De rares cas de lymphadénopathie (0,8 %) ont été observés au cours des études cliniques. Dans la majorité de ces cas, il s'agissait des infections (peau, voies respiratoires, dents) qui ont disparu sous un traitement antibiotique approprié.
• +Les patients transplantés traités par des immunosuppresseurs (par exemple le tacrolimus systémique) présentent un risque accru de développer des lymphomes; en conséquence, les patients traités par Tacrocutan qui développent une lymphadénopathie doivent être surveillés jusqu'à la disparition complète de la lymphadénopathie. En cas de lymphadénopathie persistante, son étiologie doit être déterminée. Si la cause de la maladie ne peut pas être clairement déterminée ou en cas d'une mononucléose infectieuse aiguë, l'arrêt de Tacrocutan doit être envisagé.
• +Tout contact avec les yeux et les muqueuses doit être évité. En cas de contact accidentel, essuyer soigneusement la zone concernée ou la rincer à l'eau.
• +Une application sous pansement occlusif est à proscrire, car elle peut augmenter l'exposition systémique.
• +Comme pour tous les autres médicaments topiques, les patients doivent se laver les mains après l'application de la pommade, sauf si les mains doivent être traités.
• +L'apparition de toute nouvelle modification, différente de l'eczéma initial sur la zone déjà traitée, doit être examinée par le médecin.
• +Vaccinations
• +Voir «Interactions»
• +Interactions
• +Des études formelles d'interactions avec d'autres médicaments topiques n'ont pas été réalisées avec Tacrocutan.
• +Le tacrolimus n'étant pas métabolisé par la peau, il n'y a pas de risque d'interaction percutanée qui pourrait affecter le métabolisme du tacrolimus.
• +Le tacrolimus disponible par voie systémique est métabolisé par le cytochrome P450 3A4 (CYP 3A4) dans le foie et est un inhibiteur fort de CYP 3A4.
• +Après application cutanée de tacrolimus, l'absorption systémique est faible (voir «Pharmacocinétique»). Toutefois, la possibilité de survenue d'interactions ne peut être exclue, de sorte que l'administration systémique concomitante d'inhibiteurs connus du CYP3A4 (par exemple érythromycine, itraconazole, kétoconazole et diltiazem) doit être effectuée avec prudence chez les patients présentant une maladie étendue et/ou érythrodermique. Il n'existe pas de données sur l'utilisation concomitante de stéroïdes ou d'immunosuppresseurs par voie systémique.
• +Une étude d'interaction avec un vaccin conjugué aux protéines contre Neisseria meningitidis sérogroupe C a été réalisée chez des enfants âgés de 2 à 11 ans. Aucun effet cliniquement significatif sur la réponse immédiate au vaccin, la formation d'une mémoire immunitaire ou l'immunité humorale ou à méditation cellulaire n'a été observé. Bien que les données de cette étude ne puissent pas être généralisées, il est peu probable que Tacrocutan, utilisé chez des enfants immunocompétents, provoque une altération cliniquement significative de la réponse immune humorale à la vaccination administrée.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation de Tacrocutan chez la femme enceinte. Le risque potentiel chez les humains n'est pas connu.
• +Tacrocutan ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de raison impérieuse.
• +Allaitement
• +Les informations disponibles chez les humains montrent qu'après l'administration systémique, le tacrolimus est excrété dans le lait maternel. Bien que les données cliniques indiquent que l'exposition systémique résultant de l'utilisation de la pommade au tacrolimus est faible, l'allaitement est déconseillé pendant le traitement par Tacrocutan (voir «Données précliniques»), et la patiente doit être instruit de ne pas utiliser Tacrocutan sur les seins pendant l'allaitement.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Tacrocutan est administré par voie topique et des effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines sont peu probables.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Durant les études cliniques, environ 50 % des patients ont présenté des effets indésirables sous forme d'irritations cutanées dans la zone traitée. Brûlure et prurit étaient très fréquents, habituellement légères à modérées et disparaissaient généralement dans la semaine suivant le début du traitement. Rougeur cutanée était fréquents. Sensation de chaleur, douleur, paresthésie et éruption cutanée aux sites de traitement ont également été fréquemment observées. L'intolérance à l'alcool (rougeur de la peau du visage ou irritation de la peau après consommation de boissons alcoolisées) était fréquente.
• +Le risque d'apparition de folliculite, d'acné et d'infections par le virus de l'herpès peut être accru chez les patients traités.
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables suspectés d'être associés à l'utilisation de la pommade de tacrolimus sont énumérés ci-dessous par classe de système d'organes de la classification MedDRA. La fréquence est définie comme suit: «très fréquents» (≥1/10),
• +«fréquents» (≥1/100 à <1/10),
• +«occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100),
• +«fréquence inconnue» (rapportée après la mise sur le marché, ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
• +Infections et infestations
• +Fréquents: Infections cutanées locales, indépendantes de l'étiologie incluant les infections suivantes mais non limitées à celles-ci: eczema herpeticatum, folliculite, herpès simplex, infections à herpès virus, éruption varicelliforme de Kaposi*.
• +* Cet effet indésirable a été rapporté après la mise sur le marché.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: Intolérance à l'alcool (rougeur de la peau du visage ou irritation de la peau après consommation de boissons alcoolisées).
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: Paresthésies et dysesthésies (hyperesthésie, brûlure).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: Prurit.
• +Occasionnels: Acné.
• +Fréquence inconnue: Rosacée.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: Au site d'application: brûlure de la peau (31,3 %), prurit (20,4 %).
• +Fréquents: Au site d'application, sensation de chaleur, érythème, douleur, irritation, paresthésie, éruption.
• +Fréquence inconnue: Å’dème au site d'application.
• +Investigations
• +Fréquence inconnue: Taux sanguin de principe actif élevé.
• +Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
• +Des cas de lymphomes cutanés à cellules T, d'autres formes de lymphomes et de tumeurs cutanées ont été rapportés chez les patients utilisant la pommade au tacrolimus. Cependant, l'expérience globale des essais cliniques, les données provenant de vastes études de sécurité après l'autorisation et la surveillance après la mise sur le marché n'ont pas démontré de relation de cause à effet entre l'utilisation du tacrolimus topique et les affections malignes, mais ce lien ne peut être exclu en toute confiance.
• +Enfants et adolescents
• +Concernant la fréquence, le type et l'intensité, les effets secondaires observés chez l'enfant sont comparables à ceux observés chez l'adulte.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Un surdosage après application cutanée est peu probable.
• +Si le médicament est ingéré par inadvertance, des mesures de soutien peuvent être nécessaires. Il s'agit notamment de surveiller les signes vitaux et l'état clinique.
• +En raison de la nature des excipients, il n'est pas recommandé de provoquer des vomissements ou de procéder à un lavage d'estomac.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Durch seine Bindung an ein spezifisches zytoplasmatisches Immunophilin (FKBP12) hemmt Tacrolimus die kalziumabhängigen Transduktionssignale der T-Zellen, wodurch die Transkription und Synthese von IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 und anderen Zytokinen wie GM-CSF, TNF-α und IFN-γ verhindert werden.
• -Pharmakodynamik
• -In vitro hemmt Tacrolimus die Expression von spezifischen Zytokinen der TH2-Zellen (hauptsächlich IL-4 und IL-5) und der TH1-Zellen (hauptsächlich IL-2 und IFN-γ). Eine erhöhte T-Zellenaktivierung könnte eine wichtige Rolle bei der Pathogenese der atopischen Dermatitis spielen; sie scheint von epidermalen Langerhans-Zellen ausgelöst zu werden, die Fc-Rezeptoren für IgE exprimieren. In vitro- und ex vivo-Untersuchungen haben gezeigt, dass Tacrolimus die Expression der Fc-Rezeptoren der Langerhans-Zellen sowie die stimulierende Wirkung gegenüber T-Zellen herabsetzt. Ebenfalls nachgewiesen wurde, dass Tacrolimus die Freisetzung von Entzündungsmediatoren aus Mastzellen und aus basophilen und eosinophilen Granulozyten der Haut hemmt, was bei der atopischen Dermatitis von Bedeutung sein könnte.
• -In vivo unterdrückt Tacrolimus Salbe Entzündungsreaktionen in experimentellen und spontanen Dermatitismodellen, die mit der atopischen Dermatitis beim Menschen vergleichbar sind. Ferner hat sie sich in Tiermodellen mit verzögerter Ãœberempfindlichkeit als wirksam erwiesen.
• -Tacrolimus Salbe hat beim Menschen keinen Einfluss auf die Kollagensynthese. In Tiermodellen war weder eine Abnahme der Hautdicke noch eine Hautatrophie zu beobachten.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Eine Tacrolimus Salbe, welche im Vergleich zu Tacrocutan betreffend Zusatzstoffe etwas anders zusammengesetzt war, wurde im Rahmen von fünf kontrollierten doppelblinden Phase III-Studien geprüft. Diese Studien wurden an einem Kollektiv von insgesamt 2113 Patienten durchgeführt, wovon 1414 mit Tacrolimus behandelt wurden. Drei von ihnen wurden an einem Kollektiv von insgesamt 1202 Erwachsenen durchgeführt, wovon 804 mit Tacrolimus behandelt wurden. Die beiden anderen Studien wurden an einem Kollektiv von insgesamt 911 (2-15 Jahre) Kindern durchgeführt, wovon 610 mit Tacrolimus behandelt wurden.
• -Erwachsene
• -Von den drei Phase III-Studien an Erwachsenen wurden zwei in den Vereinigten Staaten und die dritte in Europa durchgeführt. Die beiden amerikanischen Studien erfolgten im Rahmen einer 12- wöchigen Behandlung mit einer Kontrollgruppe. Das Hauptkriterium war die Gesamtbeurteilung durch den Prüfarzt. In beiden Studien war die Wirkung bei allen untersuchten primären und sekundären Parametern im Vergleich zur Kontrollgruppe sehr signifikant besser.
• -In Europa wurde die Studie an Erwachsenen mit einer Kontrollgruppe durchgeführt, die
• -0,1 %ige Hydrocortisonbutyrat-Salbe (ein nichthalogeniertes Kortikoid der Klasse III) erhielt. Die Behandlungsdauer betrug 3 Wochen. Das Hauptkriterium war ein entsprechend der erkrankten Hautfläche kumulierter Score der Anzeichen und Symptome (Eczema Area and Severity Index Score; EASI). Dieser Score wurde modifiziert unter Einbezug des Schweregrades des Juckreizes (in einer visuellen Analogskala von 0–10 cm). Die Wirkung von Tacrolimus 0,1 % Salbe bei Erwachsenen war vergleichbar mit jener von 0,1 %iger Hydrocortisonbutyrat-Salbe.
• -Für Tacrocutan Salbe 0,1 % wurde in einer doppelblinden kontrollierten dreiarmigen Studie bei insgesamt 650 erwachsenen randomisierten Patienten mit atopischer Dermatitis und einer Behandlung bis zu 6 Wochen eine gleichwertige Wirkung (EASI-Score) im Vergleich zur oben beschriebenen Tacrolimus-Salbe und eine signifikante Ãœberlegenheit gegenüber Placebo gezeigt.
• -Pädiatrische Population
• -Von den zwei Phase III-Studien an Kindern (2-15 Jahre) wurden eine in den Vereinigten Staaten und eine in Europa durchgeführt.
• -Die amerikanische Studie erfolgte im Rahmen einer 12- wöchigen Behandlung mit einer Kontrollgruppe. Das Hauptkriterium war die Gesamtbeurteilung durch den Prüfarzt. Die Wirkung bei allen untersuchten primären und sekundären Parametern war im Vergleich zur Kontrollgruppe sehr signifikant besser.
• -In Europa wurde die Studie an Kindern (2-15 Jahre) mit einer Kontrollgruppe durchgeführt, die 1 %ige Hydrocortisonacetat-Salbe erhielt. Die Behandlungsdauer betrug 3 Wochen. Das Hauptkriterium war ein entsprechend der erkrankten Hautfläche kumulierter Score der Anzeichen und Symptome (Eczema Area and Severity Index Score; EASI). Dieser Score wurde modifiziert unter Einbezug des Schweregrades des Juckreizes (in einer visuellen Analogskala von 0–10 cm).
• -Tacrolimus Salbe 0, 1 % und Salbe 0,03 % erwiesen sich bei Kindern (2-15 Jahre) als signifikant wirksamer als 1 %iger Hydrocortisonacetat-Salbe. Die bei den sekundären Kriterien erzielten Ergebnisse haben in allen Fällen die Resultate bei den primären Kriterien bestätigt. In den meisten Fällen trat die Wirkung in der ersten Behandlungswoche ein.
• -In einer siebenmonatigen, randomisierten, doppelblinden Phase-II-Parallelgruppenstudie erhielten pädiatrische Patienten (2-11 Jahre) mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis eine topische Behandlung mit Tacrolimus Salbe 0,03 % oder mit einem Therapieregime mit 1 %iger Hydrocortisonacetat-Salbe / 0,1 %iger Hydrocortisonbutyrat-Salbe. Die Patienten erhielten eine Primärimmunisierung und eine Boosterimpfung mit einem proteinkonjugierten Impfstoff gegen Neisseria meningitidis Serogruppe C. Eine Kontrollgruppe mit gesunden Kindern (die nicht an atopischer Dermatitis litten) erhielt nur die Impf- und die Boosterdosis.
• -Der Anteil der Patienten [95 %-KI] mit einem SBA-Titer ~8 in Woche 5 (primärer Endpunkt, Per-ProtokollSet) war in allen Gruppen vergleichbar: Hydrocortisonsalbe 110/111 = 99 % [97,3 %, 100 %], Tacrolimus-Salbe 118/121 = 98 % [94,8 %, 100 %]; Kontrolle 43/44 = 98 % [93,3 %, 100 %]. Die beiden Behandlungsgruppen erwiesen sich als äquivalent, wie anhand des zweiseitigen 95 %-KI für die Differenz (Gruppe mit Tacrolimus-Salbe - Gruppe mit Hydrocortisonsalbe) von [-6,2 %, 2,8 %] gezeigt wurde, welches innerhalb der vordefinierten Äquivalenzgrenzen lag [-20 %, 20 %]. Es ist unwahrscheinlich, dass Tacrolimus bei Anwendung an immunkompetenten Kindern eine klinische relevante Beeinträchtigung der humoralen Immunantwort auf proteinkonjugierte Impfstoffe verursacht.
• -Pharmakokinetik
• +Mécanisme d'action
• +Par sa liaison à une immunophiline cytoplasmique spécifique (FKBP12), le tacrolimus inhibe les signaux de transduction calcium-dépendants des cellules T, empêchant ainsi la transcription et la synthèse des IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 et d'autres cytokines telles que GM-CSF, TNF-α et IFN-γ.
• +Pharmacodynamique
• +In vitro, le tacrolimus inhibe l'expression des cytokines spécifiques des cellules TH2 (principalement IL-4 et IL-5) et TH1 (principalement IL-2 et IFN-γ). L'augmentation de l'activation des cellules T pourrait jouer un rôle important dans la pathogenèse de la dermatite atopique; elle semble être déclenchée par les cellules de Langerhans épidermiques qui expriment des récepteurs Fc des IgE. Les études in vitro et ex vivo ont montré que le tacrolimus diminue l'expression des récepteurs Fc des cellules de Langerhans ainsi que l'activité stimulatrice envers des cellules T. Il a été également démontré que le tacrolimus inhibe la libération des médiateurs inflammatoires des mastocytes, basophiles et éosinophiles présents dans la peau, ce qui pourrait jouer un rôle dans la dermatite atopique.
• +In vivo, dans des modèles expérimentaux et spontanés de dermatites comparables aux dermatites atopiques de l'homme, la pommade de tacrolimus supprime les réactions inflammatoires et a été actif dans des modèles animaux d'hypersensibilité retardée.
• +La pommade de tacrolimus ne modifie pas la synthèse du collagène chez l'Homme. Dans des modèles animaux, il n'a pas été observé de réduction de l'épaisseur de la peau ni d'atrophie cutanée.
• +Efficacité clinique
• +Une pommade au tacrolimus, dont la composition était légèrement différente de celle de Tacrocutan en termes d'additifs, a été testée dans cinq études de phase III contrôlées en double aveugle. Ces études ont été réalisées sur un collectif de 2'113 patients au total, dont 1'414 sous tacrolimus. Trois d'entre elles ont été réalisées sur un collectif de 1'202 adultes au total, dont 804 sous tacrolimus. Les deux autres études ont été réalisées sur un collectif de 911(2 à 15 ans) enfants au total, dont 610 sous tacrolimus.
• +Adultes
• +Sur les trois études de phase III portant sur des adultes, deux ont été réalisées aux États-Unis et la troisième en Europe. Les deux études américaines ont été réalisées dans le cadre d'un traitement de 12 semaines avec un groupe témoin. Le critère principal était l'évaluation globale par le médecin investigateur. Dans les deux études, l'effet était significativement meilleur par rapport au groupe témoin pour tous les paramètres primaires et secondaires étudiés.
• +En Europe, l'étude portant sur des adultes a été réalisée avec un groupe témoin sous butyrate d'hydrocortisone à 0,1% (corticoïde non halogéné de classe III). La durée du traitement a été de 3 semaines. Le critère principal était un score des signes et symptômes cumulé en fonction de la superficie cutanée atteinte (Eczema Area and Severity Index Score; EASI). Ce score a été modifié par la prise en compte de l'intensité des démangeaisons (sur une échelle visuelle analogique de 0 à 10 cm). L'effet du tacrolimus à 0,1 % était comparable à celui de la pommade au butyrate d'hydrocortisone à 0,1 % chez l'adulte.
• +Dans une étude en double aveugle, contrôlée, à trois bras portant sur un total de 650 patients randomisés atteints de dermatite atopique et traités jusqu'à 6 semaines, le tacrocutan a montré un effet équivalent (score EASI) par rapport à la pommade au tacrolimus décrite ci-dessus et une supériorité significative sur placebo.
• +Population pédiatrique
• +Sur les deux études de phase III portant sur des enfants (2 à 15 ans), l'une a été réalisée aux États-Unis, l'autre en Europe.
• +L'étude américaine a été menée dans le cadre d'un traitement de 12 semaines avec un groupe témoin. Le critère principal était l'évaluation globale par le médecin investigateur. Dans les études, l'effet a été significativement meilleur par rapport au groupe témoin pour tous les paramètres primaires et secondaires étudiés.
• +En Europe, l'étude portant sur les enfants (2 à 15 ans) a été réalisée avec un groupe témoin actif sous acétate d'hydrocortisone. La durée du traitement était de 3 semaines. Le critère principal était un score des signes et symptômes cumulé en fonction de la superficie cutanée atteinte (Eczema Area and Severity Index Score; EASI). Ce score a été modifié en tenant compte de l'intensité des démangeaisons (sur une échelle visuelle analogique de 0 à 10 cm).
• +La pommade au tacrolimus à 0,1 % et à 0,03 % s'est révélée significativement plus efficace que l'acétate d'hydrocortisone chez les enfants (2 à 15 ans). Les résultats obtenus pour les critères secondaires ont confirmé dans tous les cas ceux constatés pour les critères primaires. Dans la plupart des cas, l'effet a été atteint durant la première semaine.
• +Dans une étude de phase II sur sept mois, randomisée, en double aveugle et avec des groupes parallèles, des patients pédiatriques (2 à 11 ans) atteints de dermatite atopique modérée à sévère ont reçu un traitement topique par la pommade au tacrolimus à 0,03 % ou par de l'acétate d'hydrocortisone pommade à 1 % et du butyrate d'hydrocortisone pommade à 0,1 %. Les patients ont reçu une primovaccination, puis un rappel avec un vaccin conjugué protéique contre Neisseria meningitidis sérogroupe C. Un groupe contrôle de sujets sains (sans dermatite atopique) a été uniquement exposé à la primovaccination et à la dose de rappel.
• +Le pourcentage de patients [IC à 95 %] avec un titre d'ASB ≥8 était similaire dans tous les groupes à la semaine 5 (critère principal, population per-protocol): pommade d'hydrocortisone 110/111=99 % [97,3 %, 100 %], pommade de tacrolimus 118/121=98 % [94,8 %, 100 %]; contrôle 43/44=98% [93,3 %, 100 %]. Les deux groupes de traitement se sont avérés équivalents, comme le témoigne l'IC à 95 % bilatéral pour la différence (groupe traité par pommade de tacrolimus – groupe traité par pommade d'hydrocortisone), qui était de [-6,2 %, 2,8 %] et se situait dans les limites de la plage d'équivalence prédéfinie [-20 %, 20 %]. Lorsqu'utilisé chez des enfants immunocompétents, il est peu probable que Tracrocutan affecte de manière cliniquement significative la réponse immune humorale à un vaccin conjugué protéique.
• +Pharmacocinétique
• -Untersuchungen an gesunden Probanden und Patienten mit atopischer Dermatitis zeigen, dass die Blutspiegel nach einmaliger oder mehrmaliger topischer Applikation von Tacrolimus Salbe niedrig bis nicht bestimmbar waren.
• -Die niedrigste Konzentration von Tacrolimus im Blut, bei der systemische Wirkungen zu beobachten sind, ist nicht bekannt.
• -Resultate von Tierstudien
• -Penetrations- und Verteilungsstudien mit Tacrolimus sind unter dem Kapitel «Präklinische Daten» zusammengefasst.
• -Im Allgemeinen wurden höhere Konzentrationen in den Lymphknoten als im Blut beobachtet.
• +Les études menées chez des patients sains et des patients atteints de dermatite atopique montrent que les taux sanguins après une ou plusieurs applications topiques de Tacrocutan étaient faibles à indéterminables.
• +La plus faible concentration de tacrolimus dans le sang à laquelle des effets systémiques peuvent être observés n'est pas connue.
• +Résultats d'études chez l'animal:
• +Les études de pénétration et de distribution du tacrolimus sont résumées sous la rubrique «données précliniques». En générale, des concentrations plus élevées ont été observées dans les ganglions lymphatiques que dans le sang.
• -Angesichts der geringen systemischen Exposition nach Applikation von Tacrolimus Salbe wird nicht davon ausgegangen, dass die starke Bindung von Tacrolimus an Plasmaproteine (> 98,8 %) und Erythrozyten klinische Auswirkungen hat.
• -Nach lokaler Anwendung von Tacrolimus Salbe ist Tacrolimus selektiv in der Haut verfügbar bei minimaler Diffusion in die systemische Zirkulation.
• -Die Gewebskonzentration in den primär drainierenden Lymphknoten ist nicht bekannt.
• -Metabolismus
• -Eine Metabolisierung von Tacrolimus durch die Haut ist nicht nachweisbar.
• -Nach systemischer Verabreichung wird Tacrolimus im Wesentlichen über das Zytochrom P450 3A4 (CYP 3A4) in der Leber metabolisiert; es ist ein starker Hemmer von CYP 3A4.
• -In in vitro-Studien mit menschlichen und tierischen Leberzellen wurden 8 Metaboliten nachgewiesen. Nur ein Metabolit, 31-O-Demethyltacrolimus, hat eine ähnliche Wirkung wie Tacrolimus.
• -Elimination
• -Nach intravenöser Verabreichung ist die mittlere totale Clearance von Tacrolimus mit ungefähr 2,25 l/Stunde gering und die Eliminationshalbwertszeit (Gesamtblut) beträgt zwischen 23 und 40 Stunden. Die Metaboliten werden hauptsächlich über die Galle ausgeschieden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Nach systemischer Verabreichung von Tacrolimus weisen leberinsuffiziente Patienten tendenziell eine längere Eliminationshalbwertszeit und eine geringere Clearance auf als Patienten mit normaler Leberfunktion.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Da Tacrolimus fast vollständig metabolisiert wird, stark fettlöslich ist und ein Molekulargewicht von 822 aufweist, ist es nicht dialysierbar. Bei intravenöser Verabreichung wird weniger als 1 % von Tacrolimus unverändert über den Urin ausgeschieden; deshalb wird die Pharmakokinetik von Tacrolimus durch eine gestörte Nierenfunktion wahrscheinlich nicht beeinträchtigt.
• -Ältere Patienten
• -Daten zur Pharmakokinetik von Tacrolimus nach topischer Verabreichung bei älteren Patienten liegen nicht vor.
• -Kinder und Jugendliche
• -Wie bei Erwachsenen ist auch bei Kindern die durchschnittliche systemische Exposition nach Applikation von Tacrolimus Salbe gering. Verfügbare Daten lassen indessen darauf schliessen, dass die totale Clearance von systemisch verabreichtem Tacrolimus bei Kindern höher ist als bei Erwachsenen.
• -Präklinische Daten
• -Toxizität bei wiederholter Gabe
• -Mehrmalige topische Anwendung von Tacrolimus Salbe oder Salbengrundlage verursachte an Ratten, Kaninchen und Zwergschweinen leichte Hautveränderungen wie Erytheme, Ödeme und Papeln.
• -Die langfristige topische Anwendung führte bei der Ratte zu systemischer Toxizität einschliesslich schädigenden Wirkungen an Nieren, Pankreas, Augen und Nervensystem. Den Veränderungen liegt eine hohe systemische Exposition gegenüber Tacrolimus zugrunde, die auf eine starke transdermale Resorption von Tacrolimus bei Nagern zurückzuführen ist. Beim Zwergschwein war nach Behandlung mit hochkonzentrierter Tacrolimus Salbe (3 %) als einzige systemische Veränderung ein leichter Rückgang der Körpergewichtszunahme bei weiblichen Tieren zu verzeichnen.
• -Kaninchen waren gegenüber intravenöser Verabreichung von Tacrolimus besonders empfindlich und zeigten reversible kardiotoxische Wirkungen.
• -Genotoxizität
• -Ein genotoxisches Potential von Tacrolimus wurde in in vitround in vivo-Untersuchungen nicht festgestellt.
• -Kanzerogenität
• -Systemische Kanzerogenitätsstudien an der Maus (18 Monate) und an der Ratte (24 Monate) ergaben keinen Hinweis auf ein kanzerogenes Potential von Tacrolimus.
• -In einer 24monatigen dermalen Kanzerogenitätsstudie an Mäusen wurden bei Behandlung mit 0,1%iger Salbe keine Hauttumoren beobachtet. In der gleichen Studie wurde in Verbindung mit hoher systemischer Exposition eine erhöhte Inzidenz von Lymphomen beobachtet.
• -In einer Photokanzerogenitätsstudie wurden haarlose Albinomäuse chronisch mit Tacrolimus-Salbe und UV-Bestrahlung behandelt. Die mit Tacrolimus-Salbe behandelten Tiere zeigten eine statistisch signifikante Verkürzung der Zeitspanne bis zum Auftreten von Hauttumoren (Plattenepithelkarzinome) und eine erhöhte Anzahl von Tumoren. Dieser Effekt trat bei den höheren Konzentrationen von 0,3 % und 1 % auf. Die Relevanz für den Menschen ist derzeit nicht bekannt. Ob diese Wirkung von Tacrolimus durch systemische Immunsuppression oder über eine lokale Wirkung zustande kommt, ist unklar. Ein Risiko für Menschen kann nicht gänzlich ausgeschlossen werden, da die Auswirkung der lokalen Immunsuppression bei Langzeitanwendung von Tacrolimus-Salbe nicht bekannt ist.
• -Eine Studie mit einmaliger Tacrolimus-Applikation auf die Haut von Mäusen hat gezeigt, dass die Tacrolimus Konzentration in den drainierenden Lymphknoten deutlich höher sein kann (55 ng/g) als im Blut (1,5 ng/ml). Pharmakokinetische Untersuchungsergebnisse bei mehrmaligen Applikationen liegen nicht vor.
• -Beim männlichen Yucatan Minischwein war die systemische Exposition nach 2 mal täglicher topischer Applikation während 14 Tagen deutlich höher als im gesamten Blut.
• -Das höchste Konzentrationsverhältnis (um das 20-fache erhöht) wurde in den primären Lymphknoten (subileale und präscapulare Lymphknoten) festgestellt.
• -Niedrigere Werte wurden in den sekundären Lymphknoten (popliteale und mesenteriale Lymphknoten) und in anderen Lymphgeweben gemessen; das Verhältnis im Thymus lag bei 1,81. Nach dem Ende der Behandlung, ab dem 14. Tag, wurde Tacrolimus innerhalb von ungefähr 14 Tagen fortlaufend eliminiert.
• -Im Allgemeinen werden in den Lymphknoten höhere Konzentrationen als im Blut beobachtet.
• -Reproduktionstoxizität
• -Tierversuche haben lediglich nach systemischer Verabreichung von eindeutig toxischen Dosen eine toxische Wirkung von Tacrolimus auf die Reproduktionsfunktionen nachgewiesen. An Ratten und Kaninchen wurde eine toxische Wirkung auf Embryonen/Föten beobachtet. Diese traten jedoch nur bei Dosierungen auf, die bei den Muttertieren zu einer signifikanten Toxizität führten. Nach Gabe hoher subkutaner Dosen von Tacrolimus wurden bei männlichen Tieren funktionelle Veränderungen der Spermien beobachtet.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Nach Anbruch 90 Tage haltbar.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 25°C lagern.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• -Tacrocutan Salbe 0,1 %
• +Compte tenu de la faible exposition systémique après application de la pommade de tacrolimus, il n'est pas considéré que la forte fixation du tacrolimus aux protéines plasmatiques (> 98,8 %) et aux érythrocytes ait des conséquences systémique.
• +Après application local de tacrolimus pommade, le tacrolimus est sélectivement disponible dans la peau avec une diffusion minimale dans la circulation générale.
• +La concentration tissulaire dans les ganglions lymphatiques de drainage primaire n'est pas connue.
• +Métabolisme
• +Une métabolisation du tacrolimus par la peau n'est pas détectable.
• +Après administration systémique, le tacrolimus est essentiellement métabolisé par le cytochrome P450 3A4 (CYP 3A4) dans le foie; c'est un inhibiteur puissant du CYP 3A4.
• +Dans des études in vitro sur des hépatocytes humains et animaux, 8 métabolites ont été détectés. Un seul métabolite, le 31-O-déméthyltacrolimus a un effet similaire à celui du tacrolimus.
• +Élimination
• +Après administration intraveineuse, la clairance moyenne totale du tacrolimus est faible, environ 2,25 l/h et la demi-vie d'élimination (sang complet) est entre 23 et 40 heures. Les métabolites sont éliminés principalement par la bile.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Après administration systémique du tacrolimus, les patients avec insuffisance hépatique ont tendance à présenter une demi-vie d'élimination plus longue et une clairance inférieure à celle des patients ayant une fonction hépatique normale.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Parce que le tacrolimus est presque entièrement métabolisé, fortement liposoluble et a un poids moléculaire de 822, il n'est pas dialysable. Après administration intraveineuse, moins de 1 % du tacrolimus est excrété sous forme inchangée dans l'urine; c'est pourquoi la pharmacocinétique du tacrolimus n'est probablement pas affectée par une fonction rénale altérée.
• +Patients âgés
• +Aucune donnée n'est disponible sur la pharmacocinétique du tacrolimus après administration topique chez les patients âgés.
• +Enfants et adolescents
• +Comme chez les adultes, l'exposition systémique moyenne après application de pommade au tacrolimus est aussi faible chez les enfants. Cependant, les données disponibles suggèrent que la clairance totale du tacrolimus systémique est plus élevée chez les enfants que chez les adultes.
• +Données précliniques
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +L'application topique répétée de pommade au tacrolimus ou de base de pommade a entraîné de légères modifications cutanées telles que des érythèmes, des Å“dèmes et des papules chez des rats, des lapins et des cochons nains.
• +L'application topique prolongée a entraîné une toxicité systémique chez le rat, y compris des effets nocifs sur les reins, le pancréas, les yeux et le système nerveux. Ces modifications sont dues à une exposition systémique élevée au tacrolimus qui résulte d'une absorption transdermique importante du tacrolimus chez les rongeurs. Chez le cochon nain, la seule modification systémique observée après un traitement avec une pommade au tacrolimus de forte concentration (3 %) a été une légère diminution de la prise de poids corporel chez les femelles.
• +Les lapins ont été particulièrement sensibles à l'administration intraveineuse de tacrolimus et ont présenté des effets cardiotoxiques réversibles.
• +Génotoxicité
• +Un potentiel génotoxique du tacrolimus n'a pas été relevé lors des études in vitro et in vivo.
• +Carcinogénicité
• +Des études de carcinogénicité systémique avec le tacrolimus chez la souris (18 mois) et chez le rat (24 mois) n'ont révélé aucun signe de potentialité carcinogène.
• +Au cours d'une étude de carcinogénicité par voie topique de 24 mois réalisée chez des souris avec une pommade à 0,1 %, aucune tumeur cutanée n'a été observée. Dans cette étude, une augmentation de la fréquence des lymphomes, liée à une forte exposition systémique, a été notée.
• +Lors d'une étude de photo-carcinogénicité, des souris albinos glabres ont reçu un traitement chronique par pommade au tacrolimus et rayons UV. Chez les sujets traités par pommade au tacrolimus, on a observé une diminution statistiquement significative du délai avant apparition de tumeurs de la peau (carcinome épidermoïde) et un nombre accru de tumeurs. Cet effet est survenu aux concentrations plus élevées de 0,3 % et 1%. La pertinence vis-à-vis de l'humain est à l'heure actuelle inconnue. On ignore si cet effet du tacrolimus résulte d'une immunosuppression systémique ou d'un effet local. Un risque pour l'humain ne peut être totalement exclu, car l'impact de l'immunosuppression locale est inconnu en cas d'utilisation au long cours d'une pommade au tacrolimus.
• +Une étude avec une application unique de tacrolimus sur la peau de souris a montré que la concentration de tacrolimus dans les ganglions lymphatiques drainants peut être nettement plus élevée (55 ng/g) que dans le sang (1,5 ng/ml). Des résultats d'études pharmacocinétiques lors d'applications répétées ne sont pas disponibles.
• +Chez le mini cochon du Yucatan mâle, l'exposition systémique après l'application topique 2 fois par jour pendant 14 jours était nettement plus élevée que dans le sang complet.
• +Le rapport de concentration le plus élevé (20 fois plus élevé) a été observé dans les ganglions lymphatiques primaires (ganglions lymphatiques subiléens et préscapulaires).
• +Des valeurs plus faibles ont été mesurées dans les ganglions lymphatiques secondaires (ganglions lymphatiques poplités et mésentériques) et dans d'autres tissus lymphatiques; le rapport dans le thymus était de 1,81. Après la fin du traitement, à partir du 14ième jours, le tacrolimus a été éliminé de de façon continue en environ 14 jours.
• +En générale, on constate des concentrations plus élevées dans les ganglions lymphatiques que dans le sang.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Les études sur les animaux ont mis en évidence un effet toxique du tacrolimus sur les fonctions de reproduction uniquement lorsqu'il est administré par voie systémique à des doses clairement toxiques. Des effets toxiques sur les embryons/fÅ“tus ont été observés chez les rats et les lapins. Cependant, ces effets toxiques se sont manifestés qu'à des doses entraînant une toxicité significative dans les mères. Après l'administration de fortes doses de tacrolimus par voie sous-cutanée, des modifications fonctionnelles des spermatozoïdes ont été observées chez les mâles.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Délai d'utilisation après ouverture
• +Se conserve 90 jours après ouverture.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 25°C.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• +Tacrocutan pommade 0,1 %
• -Tacrocutan Salbe 0,03 %
• +Tacrocutan pommade 0,03 %
• -Packungen
• -Tacrocutan Salbe 0,1 %: Tuben mit 10 g, 30 g und 60 g [B]
• -Tacrocutan Salbe 0,03 %: Tuben mit 30 g und 60 g [B]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Tacrocutan pommade à 0,1 %: 10 g, 30 g et 60 g; B
• +Tacrocutan pommade à 0,03 %: 30 g et 60 g; B
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Oktober 2023
• +Mise à jour de l’information
• +Octobre 2023