• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Selinexor.
• -Hilfsstoffe
• -Jede Filmtablette enthält im Tablettenkern mikrokristalline Cellulose (E460i), Croscarmellose-Natrium (E468), Povidon K30 (E1201), hochdisperses Siliciumdioxid (E551), Magnesiumstearat (E470b), und Natriumdodecylsulfat (E514i) und im Filmüberzug Talkum (E553b), Poly(vinylalkohol) (E1203), Glycerylmonostearat (E471), Polysorbat 80 (E433), Titandioxid (E171), Macrogol 3350 (E1521), Indigotin (E132), Brillantblau-FCF (E133).
• -Jede Filmtablette enthält bis zu 1,028 mg Natrium.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Sélinexor.
• +Excipients
• +Chaque comprimé pelliculé contient dans le noyau du comprimé de la cellulose microcristalline (E460i), de la croscarmellose sodique (E468), de la povidone K30 (E1201), de la silice colloïdale (E551), du stéarate de magnésium (E470b) et du laurilsulfate de sodium (E514i) et dans l'enrobage du comprimé du talc (E553b), du poly(alcool vinylique) (E1203), du monostéarate de glycérol (E471), du polysorbate 80 (E433), du dioxyde de titane (E171), du macrogol 3350 (E1521), de l'indigotine (E132), du bleu brillant FCF (E133).
• +Chaque comprimé pelliculé contient jusqu'à 1,028 mg de sodium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -NEXPOVIO ist indiziert in Kombination mit Dexamethason für die Behandlung des Multiplen Myeloms bei erwachsenen Patienten, die zuvor mindestens vier Therapielinien erhalten haben und deren Erkrankung gegenüber mindestens zwei Proteasom-Inhibitoren, zwei immunmodulatorischen Arzneimitteln und einem monoklonalen Anti-CD38-Antikörper refraktär ist und bei denen unter der letzten Therapie eine Progression der Erkrankung aufgetreten ist.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung muss unter der Aufsicht einer Ärztin / eines Arztes eingeleitet und überwacht werden, die/der in der Behandlung des Multiplen Myeloms erfahren ist.
• -Die empfohlenen Anfangsdosen von Selinexor und Dexamethason sind wie folgt:
• -·Selinexor 80 mg oral eingenommen an den Tagen 1 und 3 jeder Woche.
• -·Dexamethason 20 mg oral eingenommen an den Tagen 1 und 3 jeder Woche zusammen mit Selinexor.
• -Die Behandlung mit Selinexor in Kombination mit Dexamethason sollte bis zur Progression der Erkrankung oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt werden.
• -Informationen über die Dosierung von Arzneimitteln, die in Kombination mit NEXPOVIO verabreicht werden, finden Sie in der Fachinformation der jeweiligen Arzneimittel.
• -Verzögerte oder ausgelassene Dosen
• -Wenn eine Selinexor-Dosis vergessen oder verzögert wird oder ein Patient nach einer Selinexor-Dosis erbricht, sollte der Patient die Dosis nicht wiederholen. Der Patient sollte die nächste Dosis am nächsten regulär geplanten Tag einnehmen.
• -Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• -Empfohlene Dosisänderungen von NEXPOVIO bei Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 und Tabelle 2 aufgeführt.
• -Weitere Informationen über die Dosisänderung von Arzneimitteln, die in Kombination mit NEXPOVIO verabreicht werden, finden Sie in der Fachinformation der jeweiligen Arzneimittel.
• -Tabelle 1: Vorgegebene Dosisänderungsschritte bei Nebenwirkungen
• - Selinexor in Kombination mit Dexamethason (Sd)
• -Empfohlene Anfangsdosis 80 mg an den Tagen 1 und 3 jeder Woche (160 mg gesamt pro Woche)
• -Erste Reduktion 100 mg einmal wöchentlich
• -Zweite Reduktion 80 mg einmal wöchentlich
• -Dritte Reduktion 60 mg einmal wöchentlich
• -Absetzen*
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +NEXPOVIO est indiqué en association avec la dexaméthasone pour le traitement du myélome multiple chez les patients adultes qui ont reçu au moins quatre traitements antérieurs et dont la maladie est réfractaire à au moins deux inhibiteurs du protéasome, deux immunomodulateurs et un anticorps monoclonal anti-CD38, chez lesquels la maladie a progressé lors du dernier traitement.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge du myélome multiple.
• +Les doses initiales recommandées de sélinexor et de dexaméthasone sont les suivantes:
• +·80 mg de sélinexor par voie orale les jours 1 et 3 de chaque semaine.
• +·20 mg de dexaméthasone par voie orale les jours 1 et 3 de chaque semaine, pris avec le sélinexor.
• +Le traitement par sélinexor associé à la dexaméthasone doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable.
• +Se reporter à l'information professionnelle de chaque médicament pour les informations sur la posologie des médicaments administrés avec NEXPOVIO.
• +Retard ou omission de prise
• +Si une dose de sélinexor a été oubliée ou sa prise retardée, ou si un patient vomit après avoir pris une dose de sélinexor, il ne doit pas reprendre cette dose. Le patient doit prendre la dose suivante le jour prévu.
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
• +Les ajustements posologiques recommandés de NEXPOVIO en cas d'effets indésirables sont présentés dans le tableau 1 et le tableau 2.
• +Se reporter à l'information professionnelle de chaque médicament pour les informations sur la posologie des médicaments administrés avec NEXPOVIO.
• +Tableau 1: Étapes prédéfinies des ajustements posologiques en cas d'effets indésirables
• + Sélinexor en association avec la dexaméthasone (Sd)
• +Dose initiale recommandée 80 mg les jours 1 et 3 de chaque semaine (160 mg au total par semaine)
• +Première réduction 100 mg une fois par semaine
• +Deuxième réduction 80 mg une fois par semaine
• +Troisième réduction 60 mg une fois par semaine
• +Arrêt*
• -* Wenn die Symptome nicht abklingen, ist die Behandlung abzusetzen.
• -Tabelle 2: Dosisänderungsrichtlinien bei Nebenwirkungen
• -Nebenwirkunga Auftreten Aktion
• -Hämatologische Nebenwirkungen
• -Thrombozytopenie
• -Thrombozytenzahl 25'000 bis weniger als 75'000/μl Jedes ·Selinexor um 1 Dosisstufe (siehe Tabelle 1) reduzieren.
• -Thrombozytenzahl 25'000 bis weniger als 75'000/μl mit gleichzeitiger Blutung Jedes ·Selinexor unterbrechen. ·Selinexor mit der nächstniedrigeren Dosisstufe (siehe Tabelle 1) wiederaufnehmen, nachdem die Blutung abgeklungen ist.
• -Thrombozytenzahl weniger als 25'000/μl Jedes ·Selinexor unterbrechen. ·Überwachen, bis die Thrombozytenzahl wieder auf mindestens 50'000/μl zurückkehrt. ·Selinexor mit der nächstniedrigeren Dosisstufe (siehe Tabelle 1) wiederaufnehmen.
• -Neutropenie
• -Absolute Neutrophilenzahl von 0,5 bis 1,0 x 109/l ohne Fieber Jedes ·Selinexor um 1 Dosisstufe (siehe Tabelle 1) reduzieren.
• -Absolute Neutrophilenzahl weniger als 0,5 x 109/l ODER Febrile Neutropenie Jedes ·Selinexor unterbrechen. ·Überwachen, bis die Neutrophilenzahl wieder auf 1,0 x 109/l oder höher steigt. ·Selinexor mit der nächstniedrigeren Dosisstufe (siehe Tabelle 1) wiederaufnehmen.
• -Anaemie
• -Hämoglobin weniger als 8,0 g/dl Jedes ·Selinexor um 1 Dosisstufe (siehe Tabelle 1) reduzieren. ·Vollbluttransfusionen und/oder andere Behandlungen nach klinischen Leitlinien verabreichen.
• -Lebensbedrohliche Folgen (dringende Intervention angezeigt) Jedes ·Selinexor unterbrechen. ·Hämoglobin überwachen, bis der Hämoglobinwert wieder auf 8 g/dl oder höher steigt. ·Selinexor mit der nächstniedrigeren Dosisstufe (siehe Tabelle 1) wiederaufnehmen. ·Vollbluttransfusionen und/oder andere Behandlungen nach klinischen Leitlinien verabreichen.
• -Nicht hämatologische Nebenwirkungen
• -Hyponatriämie
• -Natriumspiegel 130 mmol/l oder weniger Jedes ·Selinexor unterbrechen und angemessene unterstützende Therapiemassnahmen einleiten. ·Überwachen, bis der Natriumgehalt wieder auf 130 mmol/l oder höher steigt. ·Selinexor mit der nächstniedrigeren Dosisstufe (siehe Tabelle 1) wiederaufnehmen.
• -Ermüdung
• -Grad 2 über mehr als 7 Tage ODER Grad 3 Jedes ·Selinexor unterbrechen. ·Überwachen, bis Ermüdung auf Grad 1 oder Ausgangszustand abgeklungen ist. ·Selinexor mit der nächstniedrigeren Dosisstufe (siehe Tabelle 1) wiederaufnehmen.
• -Ãœbelkeit und Erbrechen
• -Ãœbelkeit Grad 1 oder 2 (Rückgang der oralen Aufnahme ohne signifikanten Gewichtsverlust, Dehydratation oder Mangelernährung) ODER Erbrechen Grad 1 oder 2 (5 oder weniger Episoden pro Tag) Jedes ·Selinexor beibehalten und weitere Antiemetika hinzunehmen.
• -Ãœbelkeit Grad 3 (unzureichende orale Kalorien- oder Flüssigkeitsaufnahme) ODER Erbrechen Grad 3 oder höher (6 oder mehr Episoden pro Tag) Jedes ·Selinexor unterbrechen. ·Überwachen, bis Ãœbelkeit oder Erbrechen auf Grad 2 oder niedriger bzw. den Ausgangswert abgeklungen ist. ·Hinzunahme weiterer Antiemetika. ·Selinexor mit der nächstniedrigeren Dosisstufe (siehe Tabelle 1) wiederaufnehmen.
• -Diarrhoe
• -Grad 2 (4 bis 6 zusätzliche Stühle pro Tag im Vergleich zum Ausgangswert) 1. ·Selinexor beibehalten und unterstützende Therapiemassnahmen einleiten.
• -2. und folgendes ·Selinexor um 1 Dosisstufe (siehe Tabelle 1) reduzieren. ·Unterstützende Therapiemassnahmen einleiten.
• -Grad 3 oder höher (7 oder mehr zusätzliche Stühle pro Tag im Vergleich zum Ausgangswert; Krankenhausaufenthalt angezeigt) Jedes ·Selinexor unterbrechen und unterstützende Therapiemassnahmen einleiten. ·Überwachen, bis Diarrhoe auf Grad 2 oder niedriger abgeklungen ist. ·Selinexor mit der nächstniedrigeren Dosisstufe (siehe Tabelle 1) wiederaufnehmen.
• -Gewichtsverlust und Anorexie
• -Gewichtsverlust von 10 % bis weniger als 20 % ODER Anorexie in Verbindung mit signifikantem Gewichtsverlust oder Mangelernährung Jedes ·Selinexor unterbrechen und unterstützende Therapiemassnahmen einleiten. ·Überwachen, bis das Gewicht auf über 90 % des Ausgangsgewichts zurückkehrt. ·Selinexor mit der nächstniedrigeren Dosisstufe (siehe Tabelle 1) wiederaufnehmen.
• -Nebenwirkungen am Auge
• -Grad 2, ausser Katarakt Jedes ·Augenärztliche Untersuchung durchführen. ·Selinexor unterbrechen und unterstützende Therapiemassnahmen einleiten. ·Überwachen bis zum Rückgang auf Grad 1 oder Ausgangswert. ·Selinexor mit der nächstniedrigen Dosisstufe (siehe Tabelle 1) wiederaufnehmen.
• -Grad ≥3, ausser Katarakt Jedes ·Selinexor dauerhaft absetzen. ·Augenärztliche Untersuchung durchführen.
• -Andere nicht-hämatologische Nebenwirkungen
• -Grad 3 oder 4 (lebensbedrohlich) Jedes ·Selinexor unterbrechen. ·Überwachen bis zum Rückgang auf Grad 2 oder niedriger. ·Selinexor mit der nächstniedrigeren Dosisstufe (siehe Tabelle 1) wiederaufnehmen.
• +* Le traitement doit être arrêté si les symptômes ne disparaissent pas.
• +Tableau 2: Ajustements posologiques recommandés en cas d'effets indésirables
• +Effet indésirablea Survenue Action
• +Effets indésirables hématologiques
• +Thrombocytopénie
• +Numération plaquettaire de 25 000 à moins de 75 000/µL Toutes ·Réduire le sélinexor d'un niveau de dose (se reporter au tableau 1).
• +Numération plaquettaire de 25 000 à moins de 75 000/µL avec saignement concomitant Toutes ·Interrompre le sélinexor. ·Redémarrer le sélinexor au niveau de dose inférieur (se reporter au tableau 1) une fois le saignement jugulé.
• +Numération plaquettaire inférieure à 25 000/µL Toutes ·Interrompre le sélinexor. ·Surveiller jusqu'à ce que la numération plaquettaire soit à nouveau au moins égale à 50 000/µL. ·Redémarrer le sélinexor au niveau de dose inférieur (se reporter au tableau 1).
• +Neutropénie
• +Numération absolue des neutrophiles de 0,5 à 1,0 x 109/L sans fièvre Toutes ·Réduire le sélinexor d'un niveau de dose (se reporter au tableau 1).
• +Numération absolue des neutrophiles inférieure à 0,5 x 109/L OU neutropénie fébrile Toutes ·Interrompre le sélinexor. ·Surveiller jusqu'à ce que la numération des neutrophiles soit à nouveau supérieure ou égale à 1,0 x 109/L. ·Redémarrer le sélinexor au niveau de dose inférieur (se reporter au tableau 1).
• +Anémie
• +Hémoglobine inférieure à 8,0 g/dl Toutes ·Réduire le sélinexor d'un niveau de dose (se reporter au tableau 1). ·Administrer des transfusions sanguines et/ou d'autres traitements conformément aux recommandations cliniques.
• +Conséquences menaçant le pronostic vital (intervention urgente indiquée) Toutes ·Interrompre le sélinexor. ·Surveiller le taux d'hémoglobine jusqu'à ce qu'il soit à nouveau égal ou supérieur à 8 g/dL. ·Redémarrer le sélinexor au niveau de dose inférieur (se reporter au tableau 1). ·Administrer des transfusions sanguines et/ou d'autres traitements conformément aux recommandations cliniques.
• +Effets indésirables non hématologiques
• +Hyponatrémie
• +Taux de sodium inférieur ou égal à 130 mmol/L Toutes ·Interrompre le sélinexor et prodiguer des soins de soutien appropriés. ·Surveiller le taux de sodium jusqu'à ce qu'il soit à nouveau égal ou supérieur à 130 mmol/L. ·Redémarrer le sélinexor au niveau de dose inférieur (se reporter au tableau 1).
• +Fatigue
• +Grade 2 pendant plus de 7 jours OU grade 3 Toutes ·Interrompre le sélinexor. ·Surveiller jusqu'à ce que la fatigue revienne à un grade 1 ou au niveau de référence. ·Redémarrer le sélinexor au niveau de dose inférieur (se reporter au tableau 1).
• +Nausées et vomissements
• +Nausées de grade 1 ou 2 (apport nutritionnel oral diminué sans perte de poids significative ni déshydratation ou malnutrition) OU Vomissements de grade 1 ou 2 (5 épisodes ou moins par jour) Toutes ·Maintenir le sélinexor et débuter un traitement médicamenteux antiémétique supplémentaire.
• +Nausées de grade 3 (apport nutritionnel oral calorique ou liquide inadéquat) OU vomissements de grade 3 ou supérieur (6 épisodes ou plus par jour) Toutes ·Interrompre le sélinexor. ·Surveiller jusqu'à ce que les nausées ou les vomissements soient revenus à un grade 2 ou inférieur ou au niveau de référence. ·Débuter un traitement médicamenteux antiémétique supplémentaire. ·Redémarrer le sélinexor au niveau de dose inférieur (se reporter au tableau 1).
• +Diarrhée
• +Grade 2 (augmentation de 4 à 6 selles par jour par rapport au niveau de référence) 1re ·Maintenir le sélinexor et débuter des soins de soutien.
• +2e et suivantes ·Réduire le sélinexor d'un niveau de dose (se reporter au tableau 1). ·Débuter des soins de soutien.
• +Grade 3 ou supérieur (augmentation de 7 selles ou plus par jour par rapport au niveau de référence ; hospitalisation indiquée) Toutes ·Interrompre le sélinexor et débuter des soins de soutien. ·Surveiller jusqu'à ce que la diarrhée revienne à un grade 2 ou inférieur. ·Redémarrer le sélinexor au niveau de dose inférieur (se reporter au tableau 1).
• +Perte de poids et anorexie
• +Perte de poids de 10 % à moins de 20 % OU anorexie associée à une perte de poids ou à une malnutrition significative Toutes ·Interrompre le sélinexor et débuter des soins de soutien. ·Surveiller jusqu'à ce que le poids revienne à plus de 90 % du poids de référence. ·Redémarrer le sélinexor au niveau de dose inférieur (se reporter au tableau 1).
• +Effets indésirables oculaires
• +Grade 2, hormis la cataracte Toutes ·Réaliser un examen ophtalmologique. ·Interrompre le sélinexor et débuter des soins de soutien. ·Surveiller jusqu'au retour des symptômes oculaires au grade 1 ou au niveau de référence. ·Redémarrer le sélinexor au niveau de dose inférieur (se reporter au tableau 1).
• +Grade ≥3, hormis la cataracte Toutes ·Arrêter définitivement le sélinexor. ·Réaliser un examen ophtalmologique.
• +Autres effets indésirables non hématologiques
• +Grade 3 ou 4 (menaçant le pronostic vital) Toutes ·Interrompre le sélinexor. ·Surveiller jusqu'au retour à un grade 2 ou inférieur. ·Redémarrer le sélinexor au niveau de dose inférieur (se reporter au tableau 1).
• -a National Cancer Institute, Allgemeine Terminologie Kriterien für unerwünschte Ereignisse (NCI CTCAE) Version 4.03.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung der Selinexor-Dosis erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Von Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung liegen nicht ausreichend Daten vor, um eine Dosisempfehlung auszusprechen.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter, mässiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Anpassung der Selinexor-Dosis erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Von Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz oder Hämodialyse liegen keine Daten vor, sodass eine Dosisempfehlung nicht ausgesprochen werden kann.
• -Ältere Patienten
• -Für Patienten über 65 Jahren ist keine Anpassung der Selinexor-Dosis erforderlich (siehe Rubriken «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen, Pharmakodynamik» und «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche
• -NEXPOVIO ist in der Pädiatrie nicht indiziert.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren ist nicht gezeigt.
• -Verabreichungsschema
• -NEXPOVIO in Kombination mit Dexamethason (Sd) ist an den Tagen 1 und 3 jeder Woche ungefähr zur gleichen Uhrzeit einzunehmen.
• -Art der Anwendung
• -NEXPOVIO ist zum Einnehmen bestimmt.
• -Die Tablette ist ganz mit Wasser zu schlucken. Sie darf nicht zerdrückt, zerkaut, zerbrochen oder geteilt werden, um das Risiko einer Hautreizung durch den Wirkstoff zu vermeiden. Sie kann zu einer Mahlzeit oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen sonstigen Bestandteil.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Bei Arzneimitteln, die in Kombination mit Selinexor verabreicht werden, muss vor Beginn der Behandlung die Fachinformation dieser Arzneimittel konsultiert werden, einschliesslich der Besonderen Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen für die Anwendung und der empfohlenen begleitenden Behandlungen.
• -Empfohlene begleitende Behandlungen
• -Die Patienten sind anzuweisen, während der Behandlung eine angemessene Flüssigkeits- und Kalorienzufuhr aufrechtzuerhalten. Bei Patienten mit Dehydratationsrisiko ist eine intravenöse Hydratation in Betracht zu ziehen.
• -Vor und während der Behandlung mit NEXPOVIO ist eine prophylaktische Begleitbehandlung mit einem 5-HT3-Antagonisten und/oder anderen Antiemetika vorzusehen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Hämatologie
• -Bei den Patienten ist vor Behandlungsbeginn, während der Behandlung und gemäss klinischer Indikation ein grosses Blutbild anzufertigen. Die Ãœberwachung sollte in den ersten zwei Monaten der Behandlung häufiger erfolgen.
• -Thrombozytopenie
• -Thrombozytopenie-Ereignisse (Thrombozytopenie; Thrombozytenzahl vermindert), die schwerwiegend sein können (Grad 3/4), wurden häufig bei Patienten unter Selinexor berichtet. Eine Thrombozytopenie des Grades 3/4 kann mitunter zu klinisch signifikanten Blutungsereignissen und in seltenen Fällen zu einer tödlich verlaufenden Blutung führen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Thrombozytopenie kann mit Dosisunterbrechungen, Dosisänderungen, Thrombozytentransfusionen und/oder anderen klinisch indizierten Behandlungen behandelt werden. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von Blutungen überwacht und umgehend untersucht werden. Richtlinien zur Dosisänderung finden Sie in Tabelle 1 und Tabelle 2 in Rubrik «Dosierung/Anwendung».
• -Anämie
• -Anämie, einschliesslichschwerwiegende Anämie (Grad 3/4) wurden bei Patienten unter Selinexor berichtet siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Hinweise zur Dosisanpassung sind Tabelle 1 und Tabelle 2 in der Rubrik «Dosierung/Anwendung» zu entnehmen.
• -Neutropenie
• -Neutropenie einschliesslich schwerer Neutropenie (Grad 3/4) wurde unter Selinexor berichtet. In einigen Fällen traten bei Patienten mit Neutropenie vom Grad 3/4 gleichzeitig Infektionen auf (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Patienten mit Neutropenie sollten auf Anzeichen einer Infektion überwacht und umgehend untersucht werden. Neutropenie kann mit Dosisunterbrechungen, -änderungen und koloniestimulierenden Faktoren gemäss den medizinischen Richtlinien behandelt werden. Richtlinien zur Dosisänderung finden Sie in Tabelle 1 und Tabelle 2 in Rubrik «Dosierung/Anwendung».
• -Lungenentzündung und Infektionen der oberen Atemwege
• -Schwerwiegende Fälle von Infektionen der oberen Atemwege und Lungenentzündungen, einschliesslich tödlicher Infektionen, wurden unter Selinexor berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht werden. Bei Anzeichen einer systemischen Infektion kann eine Dosisanpassung oder ein Absetzen von Selinexor erforderlich sein.
• -Gastrointestinale Toxizität
• -Ãœbelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, die mitunter schwerwiegend (Grad 3/4) sein können und die Anwendung von Antiemetika oder Antidiarrhoika erfordern (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Vor und während der Behandlung mit Selinexor ist eine Prophylaxe mit 5-HT3-Antagonisten und/oder anderen Antiemetika vorzusehen. Um eine Dehydratation bei gefährdeten Patienten zu verhindern, sollten Flüssigkeiten mit Elektrolyten verabreicht werden.
• -Ãœbelkeit/Erbrechen kann je nach klinischer Indikation mit Dosisunterbrechung, -änderung und/oder Behandlung mit anderen Antiemetika behandelt werden. Diarrhoe kann mit Dosisunterbrechung, - änderung und/oder Verabreichung von Antidiarrhoika behandelt werden. Richtlinien zur Dosisänderung finden Sie in Tabelle 1 und Tabelle 2 in Rubrik «Dosierung/Anwendung».
• -Gewichtsverlust und Anorexie
• -Selinexor kann Gewichtsverlust und Anorexie verursachen. Bei den Patienten ist vor Behandlungsbeginn, während der Behandlung und gemäss klinischer Indikation das Körpergewicht, der Ernährungszustand und das Nahrungsvolumen zu überprüfen. Die Ãœberwachung sollte in den ersten zwei Monaten der Behandlung häufiger erfolgen. Patienten, bei denen verminderter Appetit oder vermindertes Gewicht neu auftreten oder sich verschlimmern, benötigen möglicherweise Dosisänderungen, Appetitanreger und Ernährungsberatung. Richtlinien zur Dosisänderung finden Sie in Tabelle 1 und Tabelle 2 in Rubrik «Dosierung/Anwendung».
• -Verwirrtheitszustand und Schwindelgefühl
• -Selinexor kann Verwirrtheitszustände und Schwindelgefühl verursachen. Die Patienten sind anzuweisen, Situationen zu vermeiden, in denen Schwindelgefühl oder Verwirrtheitszustände ein Problem darstellen können, und andere Arzneimittel, die Schwindelgefühl oder Verwirrtheitszustände verursachen können, nicht ohne angemessenen ärztlichen Rat einzunehmen. Den Patienten ist davon abzuraten, ein Fahrzeug zu führen oder schwere Maschinen zu bedienen, solange die Symptome nicht abgeklungen sind (siehe Rubrik «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen»).
• -Hyponatriämie
• -Selinexor kann eine Hyponatriämie verursachen. Bei den Patienten ist vor Behandlungsbeginn, während der Behandlung und gemäss klinischer Indikation der Natriumspiegel zu überprüfen. Die Ãœberwachung sollte in den ersten zwei Monaten der Behandlung häufiger erfolgen. Der Natriumspiegel ist bei gleichzeitiger Hyperglykämie (Glukose im Serum >150 mg/dl) und hohen Paraproteinspiegeln im Serum zu korrigieren. Hyponatriämie ist nach medizinischen Richtlinien (intravenöse Natriumchloridlösung und/oder Salztabletten) zu behandeln, einschliesslich einer Ãœberprüfung der Ernährung. Bei den Patienten ist möglicherweise eine Unterbrechung und/oder Anpassung der Selinexor-Dosis erforderlich. Richtlinien zur Dosisänderung finden Sie in Tabelle 1 und Tabelle 2 in Rubrik «Dosierung/Anwendung».
• -Katarakt
• -Selinexor kann das Neuauftreten oder die Verschlimmerung eines Katarakts verursachen. In den klinischen Studien sind Fälle von Katarakt vom Grad 3 oder 4 aufgetreten (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Eine augenärztliche Untersuchung kann je nach klinischer Indikation durchgeführt werden. Der Katarakt ist nach medizinischen Richtlinien zu behandeln, einschliesslich eines operativen Eingriffs, wenn dies gerechtfertigt ist.
• -Tumorlysesyndrom
• -Bei Patienten, die eine Therapie mit Selinexor erhielten, wurde von Tumorlysesyndrom (TLS) berichtet. Patienten mit einem hohen TLS-Risiko sollten genau überwacht werden. TLS ist in Ãœbereinstimmung mit den institutionellen Richtlinien umgehend zu behandeln.
• -Akutes Kleinhirnsyndrom
• -Ãœber ein akutes Kleinhirnsyndrom (ACS) wurde bei Patienten mit Multiplem Myelom nicht berichtet, jedoch wurden 3 reversible Fälle von ACS bei Patienten mit Kleinhirnanomalien und anderen Krebsarten (Bauchspeicheldrüsenkrebs und akute myeloische Leukämie) unter Therapie mit Selinexor berichtet.
• -Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei Männern und Frauen
• -Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Selinexor und für mindestens 1 Woche nach der letzten Selinexor-Dosis eine Schwangerschaft zu vermeiden oder auf Geschlechtsverkehr zu verzichten.
• -Frauen im gebärfähigen Alter und männlichen zeugungsfähigen Patienten ist zu raten, während der Behandlung mit Selinexor und mindestens 1 Woche nach der letzten Selinexor-Dosis wirksame empfängnisverhütende Massnahmen zu ergreifen oder auf sexuelle Aktivitäten zu verzichten, um eine Schwangerschaft zu verhindern (siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit, Fertilität»).
• -Sonstige Bestandteile
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 20-mg-Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Selinexor
• -Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren könnte zu einer geringeren Exposition gegenüber Selinexor führen. Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Selinexor bei gleichzeitiger Gabe eines starken CYP3A4-Inhibitos, Clarithromycin (500 mg zweimal täglich über 7 Tage oral eingenommen), beobachtet.
• -Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Selinexor bei der gleichzeitigen Verabreichung mit einer Tagesdosis von bis zu 1'000 mg Paracetamol beobachtet.
• -In-vitro-Studien
• -CYP-Enzyme: Selinexor bewirkt keine Inhibition von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP3A4/5. Selinexor ist kein Induktor von CYP3A4, CYP1A2 oder CYP2B6.
• -Andere Enzymsysteme als CYP: Selinexor ist ein Substrat von UGT- und GST-Enzymen.
• -Transportersysteme: Selinexor inhibiert OATP1B3, aber keine anderen SLC-Transporter (Solute Carrier). Selinexor ist kein Substrat von P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 oder MATE2-K.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei Männern und Frauen
• -Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Selinexor und für mindestens 1 Woche nach der letzten Selinexor-Dosis eine Schwangerschaft zu vermeiden oder auf Geschlechtsverkehr zu verzichten. Vor Beginn der Behandlung mit Selinexor wird für Frauen im gebärfähigen Alter ein Schwangerschaftstest empfohlen.
• -Frauen im gebärfähigen Alter und männlichen zeugungsfähigen Patienten ist zu raten, während der Behandlung mit Selinexor und mindestens 1 Woche nach der letzten Selinexor-Dosis wirksame empfängnisverhütende Massnahmen zu ergreifen oder auf sexuelle Aktivitäten zu verzichten, um eine Schwangerschaft zu verhindern.
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Selinexor bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Selinexor fötale Schäden verursachen kann (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Die Anwendung von Selinexor während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.
• -Wenn die Patientin während der Einnahme von Selinexor schwanger wird, sollte Selinexor sofort abgesetzt werden, und die Patientin sollte über die mögliche Gefährdung des Fötus aufgeklärt werden.
• -Stillzeit
• -Es ist unbekannt, ob Selinexor oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Ein Risiko für gestillte Kinder kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollte während der Behandlung mit Selinexor und für 1 Woche nach der letzten Dosis unterbrochen werden.
• -Fertilität
• -Tierexperimentelle Befunde legen nahe, dass Selinexor die Fruchtbarkeit von Frauen und Männern beeinträchtigen kann (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -NEXPOVIO hat einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• -Selinexor kann grossen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Selinexor kann Ermüdung, Verwirrtheitszustände und Schwindelgefühl verursachen. Die Patienten sind anzuweisen, Situationen zu vermeiden, in denen Schwindelgefühl oder Verwirrtheitszustände ein Problem darstellen können, und andere Arzneimittel, die Schwindelgefühl oder Verwirrtheitszustände verursachen können, nicht ohne angemessenen ärztlichen Rat einzunehmen. Den Patienten ist davon abzuraten, ein Fahrzeug zu führen oder schwere Maschinen zu bedienen, wenn bei Ihnen solche Symptome auftreten.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die Sicherheit von Selinexor wurde bei 409 Patienten mit multiplem Myelom untersucht, darunter 214 Patienten in der STORM-Studie (in der Selinexor in Kombination mit Dexamethason untersucht wurde) und 195 Patienten in der BOSTON-Studie (in der Selinexor in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (SVd) untersucht wurde).
• -Die häufigsten Nebenwirkungen (≥30 %) waren Thrombozytopenie (63%), Ãœbelkeit (60%), verminderter Appetit (44 %), Anämie (34 %), Gewichtsabnahme (33 %), Erbrechen (29 %) und Durchfall (27%) und.
• -Die am häufigsten gemeldeten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (≥10%) waren Thrombozytopenie (48%), Anämie (20%), Müdigkeit (15%), Neutropenie (14%) und Hyponatriämie (12 %)
• -Die Sicherheit von Selinexor wurde bei 2883 Patienten in klinischen Studien in Kombination mit anderen Behandlungen sowohl für hämatologische Malignome als auch für solide Tumore untersucht, und es wurde ein konsistentes Sicherheitsprofil beobachtet.
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
• -«sehr häufig» (≥1/10)
• -«häufig» (≥1/100, <1/10),
• -«gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100)
• -«selten» (≥1/10'000, <1/1'000)
• -«sehr selten» (<1/10'000)
• -«nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)
• -Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit Selinexor in Patienten mit einem multiplen Myelom berichtet wurden, sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
• -Tabelle 3: Beobachtete unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) bei mit Selinexor behandelten Patienten
• -Systemorganklasse / bevorzugte Bezeichnung Alle UAW / Häufigkeit
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Häufig: Infektion der oberen Atemwege, Pneumonie, Infektion der unteren Atemwege, Lungenentzündung, Sepsis Gelegentlich: Nasopharyngitis, Bakteriämie, Zellulitis, Pilzinfektion, Gastroenteritis, orale Candidiasis, Sinusitis, Harnwegsinfektion
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Sehr häufig: Thrombozytopenie (63%), Anämie (34%), Neutropenie (23%), Leukopenie (16%) Häufig: Lymphopenie
• -Endokrine Störungen Gelegentlich: Hypothyreose
• -Störung des Stoffwechsels und der Ernährung Sehr häufig: Gewicht erniedrigt (33%), Verminderter Appetit (44%), Hyponatriämie (20%) Häufig: Dehydratation, Abnormaler Kaliumspiegel, Hypomagnesiämie, Hyperglykämie, Hypophosphatämie, Hyperkreatininämie, Hypokalzämie, Hyperamylasämie Gelegentlich: Hyperlipasämie, Hyperurikämie, Hypoalbuminämie, Tumorlysesyndrom
• -Psychiatrische Erkrankungen Häufig: Verwirrtheitszustand, Schlaflosigkeit, Angst, Depression, Agitation Gelegentlich: Reizbarkeit, Halluzination, Manie, Gemütszustand verändert, Persönlichkeitsveränderung
• -Erkrankungen des Nervensystems Häufig: Dysgeusie, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, kognitive Störung, Synkope, Erinnerungsvermögen eingeschränkt, Ageusie Gelegentlich: Amnesie, Aufmerksamkeitsstörungen, Enzephalopathie, Parästhesia, Somnolenz, Gleichgewichtsstörung, Polyneuropathie
• -Augenerkrankungen Häufig: Katarakt, verschwommenes Sehen, Sehverschlechterung Gelegentlich: Trockene Augen, Photophobie, Glaukom
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Gelegentlich: Vertigo
• -Herzerkrankungen Häufig: Tachykardie
• -Gefässerkrankungen Häufig: Hypotonie Gelegentlich: Hypertonie
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig: Dyspnoe, Epistaxis, Husten, Schluckauf Gelegentlich: Nasenverstopfung, Pleuraerguss, Pneumonitis
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig: Ãœbelkeit (60%), Erbrechen (29%), Diarrhöe (27%) Häufig: Obstipation, Abdominalschmerz, Dyspepsie, Mundtrockenheit, Anale Inkontinenz, Flatulenz Gelegentlich: Gastroösophageale Refluxkrankheit, Bauch aufgetrieben, Aufstossen, Hypersalivation
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig: Alopezie, nächtliche Schweissausbrüche Gelegentlich: Hyperhidrosis, Pruritus, Ausschlag, Hautfissuren
• -Erkrankungen des Muskel-Skelett-Systems und des Bindegewebes Häufig: Muskelspasmen, Muskeläre Schwäche, Knochenschmerzen
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege Häufig: Akute Nierenschädigung Gelegentlich: Harninkontinenz
• -Allgemeine Störungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig: Müdigkeit (48%), Asthenie (15%) Häufig: Fieber, Unwohlsein, Schüttelfrost, Gangstörung Gelegentlich: Grippeähnliche Erkrankung, Ödem peripher
• -Untersuchungen Häufig: Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht Gelegentlich: C-reaktives Protein erhöht, Hämatokrit erniedrigt
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Gelegentlich: Kontusion, Sturz, Subdurales Hämatom
• +a National Cancer Institute, critères terminologiques communs pour les événements indésirables (NCI CTCAE), version 4.03.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement posologique du sélinexor n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Les données disponibles sur les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère sont insuffisantes pour définir une recommandation posologique.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement posologique du sélinexor n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (voir «Pharmacocinétique»). Il n'existe pas de données sur les patients atteints d'insuffisance rénale en phase terminale ou sous hémodialyse permettant de définir une recommandation posologique.
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement posologique du sélinexor n'est nécessaire chez les patients de plus de 65 ans (voir rubriques «Effets indésirables», «Propriétés/Effets, Pharmacodynamique» et «Pharmacocinétique»).
• +Population pédiatrique
• +NEXPOVIO n'est pas indiqué en pédiatrie.
• +La sécurité et l'efficacité de NEXPOVIO n'ont pas été établies chez les patients âgés de moins de 18 ans.
• +Schéma d'administration
• +NEXPOVIO en association avec la dexaméthasone (Sd) doit être pris à peu près à la même heure les jours 1 et 3 de chaque semaine.
• +Mode d'administration
• +NEXPOVIO doit être administré par voie orale.
• +Le comprimé doit être avalé entier avec de l'eau. Il ne doit pas être écrasé, mâché, cassé, ni divisé afin d'éviter tout risque d'irritation cutanée par la substance active. Il peut être pris avec ou sans aliments.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• +Mises en garde et précautions
• +Avant le début du traitement, il convient de consulter l'information professionnelle des médicaments administrés avec le sélinexor, y compris les mises en garde spéciales et précautions d'emploi, ainsi que celles des traitements concomitants recommandés.
• +Traitements concomitants recommandés
• +Il convient de conseiller aux patients de maintenir un apport hydrique et calorique adéquat pendant toute la durée du traitement. Pour les patients à risque de déshydratation, il convient d'envisager une hydratation par voie intraveineuse.
• +Il est recommandé d'instaurer un traitement prophylactique concomitant par un antagoniste 5 HT3 et/ou d'autres agents antiémétiques avant et pendant le traitement par NEXPOVIO (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Hématologie
• +La formule sanguine complète (FSC) des patients doit être contrôlée avant et pendant le traitement et en fonction de l'indication clinique. La surveillance doit être plus fréquente pendant les deux premiers mois de traitement.
• +Thrombocytopénie
• +Des événements liés à une thrombocytopénie (thrombocytopénie et numération plaquettaire diminuée) ont fréquemment été rapportés chez les patients recevant le sélinexor ; ces événements peuvent être graves (grade 3/4). Une thrombocytopénie de grade 3/4 peut parfois causer des saignements cliniquement significatifs et, dans de rares cas, une hémorragie fatale (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +La thrombocytopénie peut être prise en charge par des interruptions du traitement, des ajustements de la posologie, des transfusions de plaquettes et/ou d'autres traitements indiqués en fonction de l'indication. Les patients doivent être surveillés sur des signes et des symptômes de saignement et être évalués rapidement. Voir les tableaux 1 et 2 de la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» pour les ajustements posologiques recommandés.
• +Anémie
• +Une anémie, y compris une anémie sévère (grade 3/4), a été signalée chez des patients recevant le sélinexor (voir rubrique «Effets indésirables»). Voir les tableaux 1 et 2 de la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» pour les ajustements posologiques recommandés.
• +Neutropénie
• +Une neutropénie, y compris une neutropénie grave (de grade 3/4), a été signalée chez des patients recevant le sélinexor. Dans certains cas, des infections concomitantes ont été observées chez des patients présentant une neutropénie de grade 3/4 (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Les patients présentant une neutropénie doivent être surveillés sur des signes d'infection et être évalués rapidement. La neutropénie peut être prise en charge par des interruptions du traitement, des ajustements de la posologie et des facteurs de stimulation de colonies, conformément aux recommandations médicales. Voir les tableaux 1 et 2 de la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» pour les ajustements posologiques recommandés.
• +Pneumonie et infection des voies aériennes supérieures
• +Des cas graves d'infections des voies aériennes supérieures et des pneumonies, y compris des infections d'issue fatale, ont été signalés chez des patients recevant le sélinexor (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients doivent être étroitement surveillés sur des signes et symptômes d'infection. En cas de signes d'infection systémique, un ajustement de la posologie ou l'arrêt du sélinexor peuvent s'avérer nécessaires.
• +Toxicité gastro-intestinale
• +Des nausées, des vomissements et des diarrhées parfois graves (de grade 3/4) et pouvant nécessiter l'administration d'antiémétiques et d'antidiarrhéiques ont été rapportés (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Instaurer un traitement prophylactique par des antagonistes 5-5HT3 et/ou d'autres agents antiémétiques avant et pendant le traitement par sélinexor. Des solutés contenant des électrolytes doivent être administrés pour prévenir une déshydratation chez les patients à risque.
• +Les nausées/vomissements peuvent être pris en charge par une interruption du traitement, un ajustement de la posologie et/ou la mise en place d'un traitement par d'autres antiémétiques, en fonction de l'indication clinique. La diarrhée peut être prise en charge par une interruption du traitement, un ajustement de la posologie et/ou par l'administration d'antidiarrhéiques. Voir les tableaux 1 et 2 de la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» pour les ajustements posologiques recommandés.
• +Perte de poids et anorexie
• +Le sélinexor peut provoquer une perte de poids et une anorexie. Le poids corporel des patients, ainsi que leur état nutritionnel et le volume de nourriture ingéré doivent être contrôlés avant et pendant le traitement et en fonction de l'indication clinique. La surveillance doit être plus fréquente pendant les deux premiers mois de traitement. Les patients chez lesquels un appétit diminué et une perte de poids surviennent ou s'aggravent peuvent nécessiter un ajustement de la posologie, la prise de stimulants de l'appétit et des consultations avec un nutritionniste. Voir les tableaux 1 et 2 de la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» pour les ajustements posologiques recommandés.
• +État confusionnel et sensation vertigineuse
• +Le sélinexor peut provoquer un état confusionnel et une sensation vertigineuse. Il convient de demander aux patients d'éviter les situations dans lesquelles une sensation vertigineuse ou un état confusionnel peut être un problème et de ne pas prendre d'autres médicaments qui provoquent une sensation vertigineuse ou un état confusionnel sans un avis médical adéquat. Il convient de conseiller aux patients de ne pas conduire de véhicule ni d'utiliser de machinerie lourde jusqu'à disparition des symptômes (voir rubrique «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines»).
• +Hyponatrémie
• +Le sélinexor peut provoquer une hyponatrémie. Le taux de sodium des patients doit être contrôlé avant et pendant le traitement et en fonction de l'indication clinique. La surveillance doit être plus fréquente pendant les deux premiers mois de traitement. Le taux de sodium doit être corrigé en cas d'hyperglycémie concomitante (glucose sérique >150 mg/dl) et de taux sériques de paraprotéine élevés. L'hyponatrémie doit être traitée selon les recommandations médicales (solution de chlorure de sodium par voie intraveineuse et/ou comprimés de sel), dont une consultation diététique. Les patients peuvent nécessiter une interruption du traitement par sélinexor et/ou un ajustement de la posologie. Voir les tableaux 1 et 2 de la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» pour les ajustements posologiques recommandés.
• +Cataracte
• +Le sélinexor peut provoquer l'apparition ou l'exacerbation de la cataracte. Des cas de cataracte de grade 3 ou 4 sont survenus au cours des études cliniques (voir rubrique «Effets indésirables»). Un examen ophtalmologique peut être réalisé si la situation clinique l'exige. La cataracte doit être traitée selon les recommandations médicales, y compris par chirurgie si elle est justifiée.
• +Syndrome de lyse tumorale
• +Un syndrome de lyse tumorale (SLT) a été rapporté chez des patients recevant le traitement par sélinexor. Les patients à haut risque de SLT doivent être étroitement surveillés. Le SLT doit être traité rapidement conformément aux recommandations médicales.
• +Syndrome cérébelleux aigu
• +Aucun syndrome cérébelleux aigu n'a été signalé chez les patients présentant un myélome multiple. Toutefois, trois cas réversibles de syndrome cérébelleux aigu ont été rapportés chez des patients atteints d'anomalies cérébelleuses et d'autres types de cancers (cancer du pancréas et leucémie myéloïde aiguë) traités par le sélinexor.
• +Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes
• +Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse ou de s'abstenir de tout rapport sexuel pendant le traitement par sélinexor et pendant au moins une semaine après la dernière dose de ce médicament.
• +Afin d'éviter une grossesse, il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer et aux patients masculins aptes à procréer d'utiliser des mesures de contraception efficaces ou de s'abstenir de toute activité sexuelle pendant le traitement par sélinexor et pendant au moins une semaine après la dernière dose de sélinexor (voir rubrique «Grossesse, Allaitement, Fertilité»).
• +Autres excipients
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé de 20 mg, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Effet d'autres substances sur la pharmacocinétique du sélinexor
• +L'utilisation concomitante d'un puissant inducteur du CYP3A4 peut conduire à une plus faible exposition au sélinexor. Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du sélinexor n'a été observée en cas d'administration concomitante avec un puissant inhibiteur du CYP3A4, la clarithromycine (500 mg par voie orale, deux fois par jour, pendant 7 jours).
• +Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique du sélinexor n'a été observée en cas d'administration concomitante avec des doses de paracétamol allant jusqu'à 1 000 mg par jour.
• +Études in vitro
• +Enzymes CYP : le sélinexor n'inhibe pas les isoenzymes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP3A4/5. Le sélinexor n'est pas un inducteur des isoenzymes CYP3A4, CYP1A2 ou CYP2B6.
• +Systèmes enzymatiques autres que le CYP: le sélinexor est un substrat des enzymes UGT et GST.
• +Systèmes de transporteurs: le sélinexor inhibe l'OATP1B3, mais n'inhibe pas d'autres transporteurs de solutés (Solute Carrier). Le sélinexor n'est pas un substrat des enzymes suivantes: P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 ou MATE2-K.
• +Grossesse, allaitement
• +Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes
• +Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse ou de s'abstenir de tout rapport sexuel pendant le traitement par sélinexor et pendant au moins une semaine après la dernière dose de ce médicament. Il est conseillé aux femmes en âge de procréer d'effectuer un test de grossesse avant de débuter le traitement par sélinexor.
• +Afin d'éviter une grossesse, il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer et aux patients de sexe masculin en mesure de procréer d'utiliser des mesures de contraception efficaces ou de s'abstenir de toute activité sexuelle pendant le traitement par sélinexor et pendant au moins une semaine après la dernière dose de sélinexor.
• +Grossesse
• +Il n'existe pas encore de données sur l'emploi de sélinexor chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé que le sélinexor peut être nocif pour le fÅ“tus (voir rubrique «Données précliniques»). L'emploi du sélinexor n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.
• +Si la patiente tombe enceinte pendant la prise de sélinexor, le sélinexor doit être immédiatement arrêté et la patiente doit être informée du risque éventuel pour le fÅ“tus.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si le sélinexor ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour le nourrisson ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement avec sélinexor et pendant une semaine après la prise de la dernière dose de ce médicament.
• +Fertilité
• +Selon les résultats des expérimentations animales, le sélinexor peut altérer la fertilité chez l'homme et chez la femme (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +NEXPOVIO a une influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• +Le sélinexor est susceptible d'avoir une influence importante sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Le sélinexor peut provoquer de la fatigue, un état confusionnel et une sensation vertigineuse. Il convient de demander aux patients d'éviter les situations dans lesquelles une sensation vertigineuse ou un état confusionnel peuvent être un problème et de ne pas prendre d'autres médicaments qui provoquent une sensation vertigineuse ou un état confusionnel sans un avis médical adéquat. Il convient de conseiller aux patients de ne pas conduire ni d'utiliser des machines lourdes s'ils présentent l'un de ces symptômes.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +La sécurité d'emploi du sélinexor a été évaluée chez 409 patients atteints de myélome multiple, parmi lesquels 214 patients participant à l'étude STORM (qui étudiait l'association du sélinexor avec la dexaméthasone) et 195 patients participant à l'étude BOSTON (qui étudiait l'association du sélinexor avec le bortézomib et la dexaméthasone [SVd]).
• +Les effets indésirables les plus fréquents (≥30 %) étaient la thrombocytopénie (63 %), les nausées (60 %), la diminution de l'appétit (44 %), l'anémie (34 %), la perte de poids (33 %), les vomissements (29 %) et la diarrhée (27 %).
• +Les effets indésirables graves les plus fréquemment signalés (≥10 %) étaient la thrombocytopénie (48 %), l'anémie (20 %), la fatigue (15 %), la neutropénie (14 %) et l'hyponatrémie (12 %)
• +La sécurité d'emploi du sélinexor a été évaluée chez 2883 patients dans des études cliniques en association avec d'autres traitements tant pour hémopathies malignes que tumeurs solides. Un profil de sécurité cohérent y a été observé.
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables sont classés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
• +«très fréquents» (≥1/10),
• +«fréquents» (≥1/100 à <1/10),
• +«occasionnels» (≥1/1000 à <1/100),
• +«rares» (≥1/10 000 à <1/1000),
• +«très rares» (<1/10 000),
• +«fréquence indéterminée» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques sur le sélinexor chez les patients atteints de myélome multiple sont résumés dans le tableau 3.
• +Tableau 3 : Effets indésirables (EI) du médicament observés chez les patients traités par le sélinexor
• +Classe de systèmes d'organes/terme préférentiel Tous les effets indésirables/fréquence
• +Infections et infestations Fréquents: infection des voies aériennes supérieures, pneumonie, infection des voies aériennes inférieures, infection pulmonaire, sepsis Occasionnels: rhinopharyngite, bactériémie, cellulite, infection fongique, gastroentérite, candidose buccale, sinusite, infection urinaire
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquents: thrombocytopénie (63 %), anémie (34 %), neutropénie (23 %), leucopénie (16 %) Fréquents: lymphopénie
• +Affections endocriniennes Occasionnel: hypothyroïdie
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquents: perte de poids (33 %), appétit diminué (44 %), hyponatrémie (20 %) Fréquents: déshydratation, dyskaliémie, hypomagnésémie, hyperglycémie, hypophosphatémie, hypercréatininémie, hypocalcémie, hyperamylasémie Occasionnels: hyperamylasémie, hyperuricémie, hypoalbuminémie, syndrome de lyse tumorale
• +Affections psychiatriques Fréquents: état confusionnel, insomnie, anxiété, dépression, agitation Occasionnels: irritabilité, hallucinations, manie, modification de l'humeur, modification de la personnalité
• +Affections du système nerveux Fréquents: dysgueusie, sensation vertigineuse, céphalée, trouble cognitif, syncope, atteinte de la mémoire, agueusie Occasionnels: amnésie, troubles de l'attention, encéphalopathie, paresthésie, somnolence, trouble de l'équilibre, polyneuropathie
• +Affections oculaires Fréquents: cataracte, vision trouble, défauts visuels Occasionnels: sécheresse oculaire, photophobie, glaucome
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe Occasionnel: vertiges
• +Affections cardiaques Fréquent: tachycardie
• +Affections vasculaires Fréquent: hypotension Occasionnel: hypertension
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquents: dyspnée, épistaxis, toux, hoquet Occasionnels: congestion nasale, épanchement pleural, pneumonie
• +Affections gastro-intestinales Très fréquents: nausée (60 %), vomissements (29 %), diarrhée (27 %) Fréquents: constipation, douleur abdominale, dyspepsie, sécheresse buccale, incontinence anale, flatulence Occasionnels: reflux gastro-Å“sophagien, distension abdominale, éructations, hypersalivation
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquents: alopécie, sueurs nocturnes Occasionnels: hyperhidrose, prurit, éruption cutanée, crevasses
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif Fréquents: spasmes musculaires, faiblesse musculaire, douleurs osseuses
• +Affections du rein et des voies urinaires Fréquent: insuffisance rénale aiguë Occasionnel: incontinence urinaire
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquents: fatigue (48 %), asthénie (15 %) Fréquents: fièvre, malaise, frissons, troubles de la démarche Occasionnels: syndrome grippal, Å“dème périphérique
• +Investigations Fréquents: alanine aminotransférase augmentée, aspartate aminotransférase augmentée, phosphatase alcaline sanguine augmentée Occasionnels: protéine C réactive augmentée, baisse de l'hématocrite
• +Lésions, intoxications et complications d'interventions Occasionnels: contusion, chute, hématome sous-dural
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -Infektionen
• -Infektion war die häufigste nicht-hämatologische Toxizität.
• -In der BOSTON-Studie wurden bei 70 % der Patienten, die SVd erhielten, Infektionen gemeldet und 28 % der Patienten hatten Infektionen vom Grad 3 oder 4. Schwerwiegende Infektionen wurden bei 28 % der Patienten gemeldet, tödliche Infektionen traten bei 4 % der behandelten Patienten auf. Infektionen der oberen Atemwege und Pneumonie waren die am häufigsten gemeldeten Infektionen (21 % bzw. 15 % der Patienten). Die Infektion führte bei 1 % der Patienten zu einem Absetzen der Behandlung, bei 48 % zu einer Unterbrechung der Behandlung und bei 10 % zu einer Dosisreduktion.
• -In der STORM-Studie wurde bei 53 % der Patienten, die Sd erhielten, Infektionen gemeldet. Davon waren 22 % vom Grad 3 oder 4. Infektionen der oberen Atemwege und Pneumonie waren die am häufigsten gemeldeten Infektionen (bei 15 % bzw. 13 % der Patienten), wobei 25 % der gemeldeten Infektionen schwerwiegend waren und bei 3 % der behandelten Patienten tödlich verliefen. Die Infektion führte bei 7 % der Patienten zu einem Absetzen der Behandlung, bei 19 % zu einer Unterbrechung der Behandlung und bei 1 % zu einer Dosisreduktion.
• -Thrombozytopenie
• -In der BOSTON-Studie trat bei 62 % der Patienten, die SVd erhielten, eine Thrombozytopenie auf und 41 % der Patienten hatten Thrombozytopenie vom Grad 3 oder 4. Die Thrombozytopenie war bei 2 % der Patienten schwerwiegend. Von den 41 % der Patienten mit einer Thrombozytopenie des Grades 3 oder 4 wurden bei 5 % gleichzeitige Blutungsereignisse berichtet, die vom Grad 3 oder höher waren (Gleichzeitigkeit definiert als ±5 Tage). Bei 2 % der Patienten mit Thrombozytopenie traten tödlich verlaufende Blutungen auf. Die Thrombozytopenie führte bei 2 % der Patienten zu einem Absetzen der Behandlung, bei 35 % zu einer Unterbrechung der Behandlung und bei 33 % zu einer Dosisreduktion.
• -In der STORM-Studie trat bei 75 % der Patienten, die Sd erhielten, eine Thrombozytopenie auf, und 65 % dieser UAW waren vom Grad 3 oder 4. Die Thrombozytopenie war bei 5 % der Patienten schwerwiegend. Von den 65 % der Patienten mit einer Thrombozytopenie des Grades 3 oder 4 wurden bei 5 % gleichzeitige Blutungsereignisse berichtet, die schwerwiegend/vom Grad 3 oder höher waren (Gleichzeitigkeit definiert als ±5 Tage). Die Thrombozytopenie führte bei 3 % der Patienten zu einem Absetzen der Behandlung, bei 22 % zu einer Unterbrechung der Behandlung und bei 32 % zu einer Dosisreduktion.
• -Thrombozytopenie kann mit Dosisänderungen (siehe «Dosierung/Anwendung»), unterstützenden Therapiemassnahmen und Thrombozytentransfusionen behandelt werden. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von Blutungen zu überwachen und umgehend zu untersuchen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Neutropenie
• -In der BOSTON-Studie trat bei 16 % der Patienten, die SVd erhielten, eine Neutropenie auf und 10 % der Patienten hatten Neutropenien vom Grad 3 oder 4. Die Neutropenie war bei 1 % der Patienten schwerwiegend. Bei keinem Patienten wurde aufgrund von Neutropenie die Behandlung abgebrochen, bei 9 % der Patienten wurde die Behandlung unterbrochen und bei 5 % wurde die Dosis reduziert.
• -Febrile Neutropenie, die als schwerwiegend eingestuft wurde, trat bei einem Patienten auf (<1 %), der SVd erhielt; diese war vom Grad 4. Die febrile Neutropenie führte zur Behandlungsunterbrechung und Dosisreduktion; die febrile Neutropenie führte nicht zum Absetzen der Behandlung. Von den 19 Patienten mit einer Neutropenie des Grades 3 oder höher wurden bei 3 (16 %) Patienten gleichzeitige Infektionen gemeldet, die schwerwiegend/vom Grad 3 oder höher waren (Gleichzeitigkeit war definiert als ±5 Tage). Gleichzeitige Infektionen vom Grad 3 oder höher waren Infektion der unteren Atemwege, Bronchitis und Ohreninfektion (je 1 Patient).
• -In der STORM-Studie trat bei 36 % der Patienten, die Sd erhielten, eine Neutropenie auf, davon waren 25 % vom Grad 3 oder 4. Die Neutropenie war bei 1 % der Patienten schwerwiegend. Bei keinem Patienten wurde aufgrund von Neutropenie die Behandlung abgebrochen, bei 2 % der Patienten wurde die Behandlung unterbrochen und bei 6 % wurde die Dosis reduziert.
• -Febrile Neutropenie trat bei 3 % der Patienten auf; alle waren Grad 3 oder 4. Febrile Neutropenie wurde bei 2 % der Patienten als schwerwiegend eingestuft und führte bei weniger als 1 % der Patienten (jeweils) zum Absetzen der Behandlung, zur Behandlungsunterbrechung oder zur Dosisreduktion. Von den 53 Patienten mit einer Neutropenie des Grades 3 oder höher wurden bei 6 (11 %) Patienten gleichzeitige Infektionen gemeldet, die schwerwiegend/vom Grad 3 oder höher waren (Gleichzeitigkeit war definiert als ±5 Tage). Zu den am häufigsten gemeldeten gleichzeitigen Infektionen vom Grad 3 oder höher gehörten Harnwegsinfektion (3 Patienten) und Sepsis (2 Patienten).
• -Anämie
• -In der BOSTON-Studie trat bei 37 % der Patienten, die SVd erhielten, eine Anämie auf und 16 % der Patienten hatten Anämie vom Grad 3; kein Patient hatte Anämie vom Grad 4 oder 5. Die Anämie war bei 3 % der Patienten schwerwiegend. Die Anämie führte bei 1 % der Patienten zum Absetzen der Behandlung, bei 6 % zu einer Behandlungsunterbrechung und bei 3 % zu einer Dosisreduktion.
• -In der STROM-Studie trat bei Patienten, die Sd erhielten, eine Anämie bei 61 % der Patienten auf, davon waren 44 % vom Grad 3 oder 4. Die Anämie war bei 3 % der Patienten schwerwiegend. Die Anämie führte bei <1 % der Patienten zum Absetzen der Behandlung, bei 4 % zu einer Behandlungsunterbrechung und bei 1 % zu einer Dosisreduktion.
• -Eine Anämie kann mit Dosisänderungen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung») und mit Vollbluttransfusionen und/oder der Verabreichung von Erythropoietin gemäss den medizinischen Richtlinien behandelt werden. Richtlinien zur Dosisänderung sind in Tabelle 2 unter «Dosierung/Anwendung» zu finden.
• -Gastrointestinale Toxizität
• -In der BOSTON-Studie trat bei 50 % der Patienten, die SVd erhielten, Ãœbelkeit auf und 8 % der Patienten hatten Ãœbelkeit vom Grad 3 oder 4. Die Ãœbelkeit war bei 2 % der Patienten schwerwiegend. Bei Verabreichung von Antiemetika verbesserte sich die mediane Dauer der Ãœbelkeit um 10 Tage. Die Ãœbelkeit führte bei 3 % der Patienten zum Absetzen der Behandlung, bei 7 % zu einer Behandlungsunterbrechung und bei 7 % zu einer Dosisreduktion.
• -Erbrechen trat bei 21 % der Patienten auf, die SVd erhielten, Erbrechen vom Grad 3 bei 4 % der Patienten. Bei keinem Patienten trat Erbrechen vom Grad 4 auf. Das Erbrechen war bei 4 % der Patienten schwerwiegend. Das Erbrechen führte bei 2 % der Patienten zum Absetzen der Behandlung, bei 3 % zu einer Behandlungsunterbrechung und bei 3 % zu einer Dosisreduktion.
• -Diarrhoe trat bei 33 % der Patienten auf, die SVd erhielten, und 7 % der Patienten hatten Diarrhoe vom Grad 3 oder 4. Die Diarrhoe war bei 4 % der Patienten schwerwiegend. Die Diarrhoe führte bei 1 % der Patienten zum Absetzen der Behandlung, bei 8 % zu einer Behandlungsunterbrechung und bei 2 % zu einer Dosisreduktion.
• -In der STORM-Studie trat bei 79 % der Patienten, die Sd erhielten, Ãœbelkeit/Erbrechen auf, 10 % dieser Fälle waren vom Grad 3 oder 4 und bei 3 % der Patienten waren sie schwerwiegend. Bei Verabreichung von Antiemetika verbesserte sich die mediane Dauer der Ãœbelkeit oder des Erbrechens um 3 Tage.
• -Ãœbelkeit/Erbrechen führte bei 5 % der Patienten zum Absetzen der Behandlung, bei 8 % zur Behandlungsunterbrechung und bei 5 % zu einer Dosisreduktion.
• -Diarrhoe trat bei 47 % der Patienten auf, die Sd erhielten; davon waren 7 % vom Grad 3 oder 4 und die Diarrhoe war bei 2 % der Patienten schwerwiegend. Diarrhoe führte bei 1 % der Patienten zum Absetzen der Behandlung, bei 2 % zu einer Behandlungsunterbrechung und bei 1 % zu einer Dosisreduktion.
• -Hyponatriämie
• -In der BOSTON-Studie trat bei 8 % der Patienten, die SVd erhielten, eine Hyponatriämie auf und 5 % der Patienten hatten Hyponatriämie vom Grad 3 oder 4. Die Hyponatriämie war bei <1 % der Patienten schwerwiegend. Die meisten Fälle von Hyponatriämie waren mit keinerlei Symptomen verbunden. Es gab keine Berichte über gleichzeitige Krampfanfälle. Es gab keine Behandlungsabbrüche aufgrund von Hyponatriämie, bei <1 % der Patienten mit Hyponatriämie wurde die Behandlung unterbrochen und bei 1 % wurde die Dosis reduziert.
• -In der STORM-Studie trat bei 40 % der Patienten, die Sd erhielten, eine Hyponatriämie auf, von diesen waren 24 % vom Grad 3 oder 4. Die Hyponatriämie war bei 3 % der Patienten schwerwiegend. Die meisten Fälle von Hyponatriämie waren mit keinerlei Symptomen verbunden. Es gab keine Berichte über gleichzeitige Krampfanfälle. Es gab keine Behandlungsabbrüche aufgrund von Hyponatriämie, bei 6 % der Patienten mit Hyponatriämie wurde die Behandlung unterbrochen und bei 1 % wurde die Dosis reduziert.
• -Katarakt
• -In der BOSTON-Studie betrug bei Patienten, die SVd erhielten, die Inzidenz neu auftretender oder sich verschlimmernder Katarakte, die einen klinischen Eingriff erforderten, 24 %. Die mediane Zeit bis zum neuen Auftreten eines Katarakts betrug 233 Tage. Die mediane Zeit bis zur Verschlimmerung des Katarakts bei Patienten, die zu Beginn der Selinexor-Therapie einen Katarakt aufwiesen, betrug 261 Tage (SVd). Es gab keine Behandlungsabbrüche aufgrund von Katarakt, bei 4 % der Patienten wurde die Behandlung unterbrochen und bei 3 % wurde die Dosis reduziert. Katarakt vom Grad 3 oder 4 wurde bei 11,3 % der Patienten im SVd-Arm und 2 % der Patienten im Vd-Arm der BOSTON-Studie beobachtet und schwerwiegende Fälle von Katarakt bei 9 Patienten im SVd-Arm. Der Katarakt ist nach medizinischen Richtlinien zu behandeln, einschliesslich eines operativen Eingriffs, wenn dies gerechtfertigt ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Dosierung/Anwendung»).
• -Tumorlysesyndrom
• -Bei einem (<1 %) Patienten (der Selinexor erhielten) trat ein Tumorlysesyndrom (TLS) auf, das als Grad 3 und schwerwiegend eingestuft wurde. Patienten mit einem hohen TLS-Risiko sollten genau überwacht werden. TLS ist in Ãœbereinstimmung mit den institutionellen Richtlinien umgehend zu behandeln (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kardiale Elektrophysiologie
• -Die Wirkung mehrerer Dosen von Selinexor bis zu 175 mg zweimal wöchentlich auf das QTc- Intervall wurde bei Patienten mit stark vorbehandelten hämatologischen Malignomen untersucht. Selinexor hatte in therapeutischen Dosen keine grosse Wirkung (d.h. nicht mehr als 20 ms) auf das QTc-Intervall. In der BOSTON-Studie hatten 8 Patienten aus dem SVd-Arm (8 %) und 1 Patient aus dem Vd-Arm (2 %) während der Studie einen QTc-Anstieg vom Ausgangswert >60. Von diesen Patienten hatten 2 einen QTcF-Anstieg auf >500 ms im SVd-Arm. Es wurde kein Fall von Torsade de pointes oder einer anderen ventrikulären Arrhythmie gemeldet.
• -Spezialpopulationen
• -Ältere Menschen
• -In der BOSTON-Studie, bei den Patienten mit multiplem Myelom die SVd erhielten, waren 56 % im Alter ab 65 Jahren und 17 % im Alter ab 75 Jahren. Beim Vergleich von Patienten ab 65 Jahren mit jüngeren Patienten zeigte sich, dass ältere Patienten eine höhere Inzidenz von Behandlungsabbruch wegen einer Nebenwirkung (28 % vs. 13 %) und eine höhere Inzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen (57 % vs. 51 %) hatten.
• -In der STORM-Studie, bei den Patienten mit multiplem Myelom die Sd erhielten, waren 47 % im Alter ab 65 Jahren und 11 % im Alter ab 75 Jahren. Beim Vergleich von Patienten ab 75 Jahren mit jüngeren Patienten zeigte sich, dass ältere Patienten eine höhere Inzidenz von Behandlungsabbruch wegen einer Nebenwirkung (52 % vs. 25 %), eine höhere Inzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen (74 % vs. 59 %) und eine höhere Inzidenz tödlicher Nebenwirkungen (22 % vs. 8 %) hatten.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -In der Regel gingen Ãœberdosierungen mit ähnlichen Nebenwirkungen einher wie die Standarddosierung und waren im Allgemeinen innerhalb einer Woche reversibel.
• -Anzeichen und Symptome
• -Mögliche akute Symptome sind Ãœbelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Dehydratation und Verwirrtheit. Mögliche Anzeichen sind niedrige Natriumwerte, erhöhte Leberenzyme und niedrige Blutwerte. Die Patienten sind engmaschig zu überwachen und gegebenenfalls mit unterstützenden Therapiemassnahmen zu versorgen. Bislang wurden keine Todesfälle aufgrund einer Ãœberdosis gemeldet.
• -Behandlung
• -Im Falle einer Ãœberdosis ist der Patient auf Nebenwirkungen zu überwachen, und es sollte sofort eine geeignete symptomatische Behandlung erfolgen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, andere antineoplastische Mittel,
• -ATC-Code:
• +Description de certains effets indésirables et informations complémentaires
• +Infections
• +L'infection était la toxicité non hématologique la plus fréquente.
• +Dans l'étude BOSTON, des infections ont été signalées chez 70 % des patients traités par SVd et 28 % des patients ont présenté des infections de grade 3 ou 4. Des infections graves ont été rapportées chez 28 % des patients et des infections fatales chez 4 % des patients traités. L'infection des voies aériennes supérieures et la pneumonie étaient les infections les plus fréquemment rapportées (21 % et 15 % des patients, respectivement). L'infection a mené à un arrêt du traitement chez 1 % des patients, à une interruption du traitement chez 48 % des patients et à une réduction de la posologie chez 10 % d'entre eux.
• +Dans l'étude STORM, des infections ont été rapportées chez 53 % des patients traités par Sd. Parmi ces infections, 22 % étaient de grade 3 ou 4. Les infections des voies aériennes supérieures et la pneumonie étaient les infections les plus fréquemment rapportées (chez 15 % et 13 % des patients, respectivement), 25 % des infections rapportées ayant été graves et 3 % des patients traités ayant présenté une infection fatale. L'infection a mené à un arrêt du traitement chez 7 % des patients, à une interruption du traitement chez 19 % des patients et à une réduction de la posologie chez 1 % d'entre eux.
• +Thrombocytopénie
• +Dans l'étude BOSTON, une thrombocytopénie est survenue chez 62 % des patients traités par SVd et cette thrombocytopénie était de grade 3 ou 4 chez 41 % des patients. La thrombocytopénie était grave chez 2 % des patients. Sur les 41 % de patients dont la thrombocytopénie était de grade 3 ou 4, des saignements concomitants de grade 3 ou supérieur (concomitance définie comme la survenue dans les ± 5 jours) ont été rapportés chez 5 % des patients. Une hémorragie fatale s'est produite chez 2 % des patients atteints de thrombocytopénie. La thrombocytopénie a mené à un arrêt du traitement chez 2 % des patients, à une interruption du traitement chez 35 % des patients et à une réduction de la posologie chez 33 % d'entre eux.
• +Dans l'étude STORM, une thrombocytopénie est survenue chez 75 % des patients traités par Sd et 65 % de ces effets indésirables étaient de grade 3 ou 4. La thrombocytopénie était grave chez 5 % des patients. Sur les 65 % de patients dont la thrombocytopénie était de grade 3 ou 4, des saignements concomitants graves/de grade 3 ou supérieur (concomitance définie comme la survenue dans les ± 5 jours) ont été rapportés chez 5 % des patients. La thrombocytopénie a mené à un arrêt du traitement chez 3 % des patients, à une interruption du traitement chez 22 % des patients et à une réduction de la posologie chez 32 % d'entre eux.
• +La thrombocytopénie peut être prise en charge par des ajustements de la posologie (voir «Posologie/Mode d'emploi»), des soins de soutien et des transfusions de plaquettes. Les patients doivent être surveillés sur des signes et symptômes de saignement et être évalués rapidement (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Neutropénie
• +Dans l'étude BOSTON, une neutropénie est survenue chez 16 % des patients traités par SVd et chez 10 % des patients, les événements de neutropénie étaient de grade 3 ou 4. La neutropénie était grave chez 1 % des patients. Aucun des patients n'a nécessité un arrêt du traitement dû à la neutropénie, mais celle-ci a mené à une interruption du traitement chez 9 % des patients et à une réduction de la posologie chez 5 % d'entre eux.
• +Une neutropénie fébrile, évaluée comme grave, est survenue chez un patient (<1 %) traité par SVd ; elle était de grade 4. La neutropénie fébrile a mené à une interruption du traitement et à une réduction de la posologie ; l'arrêt du traitement n'a pas été nécessaire. Sur les 19 patients dont la neutropénie était de grade 3 ou supérieur, des infections concomitantes graves/de grade 3 ou supérieur (concomitance définie comme la survenue dans les ± 5 jours) ont été rapportées chez 3 patients (16 %). Les infections concomitantes de grade 3 ou supérieur étaient les suivantes: infection des voies aériennes inférieures, bronchite et infection de l'oreille (un patient pour chaque infection).
• +Dans l'étude STORM, une neutropénie est survenue chez 36 % des patients traités par Sd et 25 % des cas étaient de grade 3 ou 4. La neutropénie était grave chez 1 % des patients. Aucun des patients n'a nécessité un arrêt du traitement dû à la neutropénie et celle-ci a mené à une interruption du traitement chez 2 % des patients et à une réduction de la posologie chez 6 % d'entre eux.
• +Une neutropénie fébrile est survenue chez 3 % des patients ; tous les cas étaient de grade 3 ou 4. Une neutropénie fébrile grave a été rapportée chez 2 % des patients et a mené à un arrêt du traitement, une interruption du traitement ou une réduction de la posologie chez moins de 1 % des patients (pour chaque situation). Sur les 53 patients dont la neutropénie était de grade 3 ou supérieur, des infections concomitantes graves/de grade 3 ou supérieur (concomitance définie comme la survenue dans les ± 5 jours) ont été rapportées chez 6 patients (11 %). Les infections concomitantes de grade 3 ou supérieur les plus fréquemment rapportées étaient une infection des voies urinaires (3 patients) et un sepsis (2 patients).
• +Anémie
• +Dans l'étude BOSTON, une anémie est survenue chez 37 % des patients traités par SVd et 16 % des cas étaient de grade 3 ; aucun patient n'a présenté d'anémie de grade 4 ou 5. L'anémie était grave chez 3 % des patients. L'anémie a mené à un arrêt du traitement chez 1 % des patients, à une interruption du traitement chez 6 % des patients et à une réduction de la posologie chez 3 % d'entre eux.
• +Dans l'étude STORM, une anémie est survenue chez 61 % des patients traités par Sd et 44 % des cas étaient de grade 3 ou 4. L'anémie était grave chez 3 % des patients. L'anémie a mené à un arrêt du traitement chez moins de 1 % des patients, à une interruption du traitement chez 4 % des patients et à une réduction de la posologie chez 1 % d'entre eux.
• +L'anémie peut être prise en charge par des ajustements de la posologie (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi») et par des transfusions sanguines et/ou l'administration d'érythropoïétine, conformément aux recommandations médicales. Voir le tableau 2 de la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» pour les ajustements posologiques recommandés.
• +Toxicité gastro-intestinale
• +Dans l'étude BOSTON, des nausées sont survenues chez 50 % des patients traités par SVd et chez 8 % des patients, ces nausées étaient de grade 3 ou 4. Les nausées étaient graves chez 2 % des patients. Lorsqu'un traitement antiémétique a été administré, le délai médian d'amélioration des nausées était de 10 jours. Les nausées ont mené à un arrêt du traitement chez 3 % des patients, à une interruption du traitement chez 7 % des patients et à une réduction de la posologie chez 7 % d'entre eux.
• +Des vomissements ont été rapportés chez 21 % des patients traités par SVd et ces vomissements étaient de grade 3 chez 4 % des patients. Aucun patient n'a rapporté de vomissements de grade 4. Les vomissements étaient graves chez 4 % des patients. Les vomissements ont mené à un arrêt du traitement chez 2 % des patients, à une interruption du traitement chez 3 % des patients et à une réduction de la posologie chez 3 % d'entre eux.
• +Une diarrhée est survenue chez 33 % des patients traités par SVd et chez 7 % des patients, cette diarrhée était de grade 3 ou 4. La diarrhée était grave chez 4 % des patients. Elle a mené à un arrêt du traitement chez 1 % des patients, à une interruption du traitement chez 8 % des patients et à une réduction de la posologie chez 2 % d'entre eux.
• +Dans l'étude STORM, des nausées/vomissements sont survenus chez 79 % des patients traités par Sd et 10 % des cas étaient de grade 3 ou 4 ; 3 % des patients ont présenté des formes graves. Lorsqu'un traitement antiémétique a été administré, le délai médian d'amélioration des nausées ou des vomissements était de 3 jours.
• +Les nausées/vomissements ont mené à un arrêt du traitement chez 5 % des patients, à une interruption du traitement chez 8 % des patients et à une réduction de la posologie chez 5 % d'entre eux.
• +Une diarrhée est survenue chez 47 % des patients traités par Sd et 7 % des cas étaient de grade 3 ou 4 ; la diarrhée était grave chez 2 % des patients. La diarrhée a mené à un arrêt du traitement chez 1 % des patients, à une interruption du traitement chez 2 % des patients et à une réduction de la posologie chez 1 % d'entre eux.
• +Hyponatrémie
• +Dans l'étude BOSTON, une hyponatrémie est survenue chez 8 % des patients traités par SVd et chez 5 % d'entre eux, cette hyponatrémie était de grade 3 ou 4. L'hyponatrémie était grave chez <1 % des patients. La plupart des cas d'hyponatrémie étaient asymptomatiques. Aucun cas de convulsions concomitantes n'a été rapporté. L'hyponatrémie n'a pas mené à un arrêt du traitement, mais à une interruption chez <1 % des patients et à une réduction de la posologie chez 1 % d'entre eux.
• +Dans l'étude STORM, une hyponatrémie est survenue chez 40 % des patients traités par Sd et 24 % des cas étaient de grade 3 ou 4. L'hyponatrémie était grave chez 3 % des patients. La plupart des cas d'hyponatrémie étaient asymptomatiques. Aucun cas de convulsions concomitantes n'a été rapporté. L'hyponatrémie n'a pas mené à un arrêt du traitement, mais à une interruption chez 6 % des patients et à une réduction de la posologie chez 1 % d'entre eux.
• +Cataracte
• +Dans l'étude BOSTON, l'incidence de l'apparition ou de l'aggravation de cataractes nécessitant une intervention clinique a été rapportée chez 24 % des patients traités par SVd. Le délai médian jusqu'à l'apparition d'une nouvelle cataracte était de 233 jours. Le délai médian jusqu'à l'aggravation de la cataracte chez les patients déjà atteints d'une cataracte à l'instauration du traitement par sélinexor était de 261 jours (SVd). La cataracte n'a pas mené à un arrêt du traitement, mais à une interruption chez 4 % des patients et à une réduction de la posologie chez 3 % d'entre eux. Des cataractes de grade 3 ou 4 ont été observées chez 11,3 % des patients du bras SVd et chez 2 % des patients du bras Vd de l'étude BOSTON, ainsi que des cas de cataracte grave chez 9 patients du bras SVd. La cataracte doit être traitée selon les recommandations médicales, y compris par chirurgie lorsque justifié (voir «Mises en garde et précautions» et «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Syndrome de lyse tumorale
• +Un syndrome de lyse tumorale (SLT) est survenu chez un patient traité par sélinexor (<1 %). Il a été évalué comme étant de grade 3 et grave. Les patients à haut risque de SLT doivent être étroitement surveillés. Le SLT doit être traité rapidement conformément aux recommandations médicales (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Électrophysiologie cardiaque
• +L'effet sur l'intervalle QTc de multiples doses de sélinexor pouvant atteindre 175 mg deux fois par semaine a été évalué chez des patients lourdement prétraités à la suite de cancers hématologiques. À la dose thérapeutique, le sélinexor n'a pas eu d'effet important (c.-à-d. pas plus de 20 ms) sur l'intervalle QTc. Au cours de l'étude BOSTON, une augmentation de l'intervalle QTc >60 par rapport à la valeur de référence a été observée chez 8 patients du bras SVd (8 %) et un patient du bras Vd (2 %). L'augmentation de l'intervalle QTcF était de >500 ms chez deux de ces patients du bras SVd. Aucun cas de torsade de pointes ni d'autre arythmie ventriculaire n'a été signalé.
• +Populations particulières
• +Patients âgés
• +Dans l'étude BOSTON, parmi les patients atteints d'un myélome multiple traités par SVd, 56 % étaient âgés de 65 ans et plus et 17 % étaient âgés de 75 ans et plus. En comparant les patients âgés de 65 ans et plus aux patients plus jeunes, ce groupe de patients plus âgés affichait une incidence plus élevée des interruptions de traitement en raison d'un effet indésirable (28 % contre 13 %) et des effets indésirables graves (57 % contre 51 %).
• +Dans l'étude STORM, parmi les patients atteints d'un myélome multiple traités par Sd, 47 % étaient âgés de 65 ans et plus et 11 % étaient âgés de 75 ans et plus. En comparant les patients âgés de 75 ans et plus aux patients plus jeunes, ce groupe de patients plus âgés affichait une incidence plus élevée des interruptions de traitement en raison d'un effet indésirable (52 % contre 25 %), des effets indésirables graves (74 % contre 59 %) et également des effets indésirables mortels (22 % contre 8 %).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +En règle générale, les cas de surdosage étaient associés à des effets indésirables similaires à ceux rapportés aux doses standard et étaient généralement réversibles en une semaine.
• +Signes et symptômes
• +Les symptômes aigus potentiels incluent nausées, vomissements, diarrhée, déshydratation et confusion mentale. Les signes potentiels incluent des taux de sodium bas, des enzymes hépatiques élevées et des numérations globulaires basses. Les patients doivent être étroitement surveillés et un traitement de soutien administré, le cas échéant. Aucun décès dû à un surdosage n'a été rapporté à ce jour.
• +Traitement
• +En cas de surdosage, le patient doit être surveillé pour détecter tout signe ou symptôme d'effet indésirable et un traitement symptomatique approprié doit immédiatement être instauré.
• +Propriétés/Effets
• +Classe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques, autres agents antinéoplasiques
• +Code ATC:
• -Wirkungsmechanismus
• -Selinexor ist ein reversibler, kovalenter, selektiver Inhibitor des nukleären Exports (SINE), der spezifisch Exportin 1 (XPO1) blockiert. XPO1 ist der Hauptvermittler des Kernexports vieler Frachtproteine, darunter Tumorsuppressorproteine (TSPs), Wachstumsregulatoren und mRNAs von wachstumsfördernden (onkogenen) Proteinen. Die XPO1-Hemmung durch Seli-nexor führt zu einer deutlichen Ansammlung von TSPs im Zellkern, zum Stillstand des Zellzyklus, zur Reduzierung verschiedener Onkoproteine wie c-Myc und Cyclin D1 und zur Apoptose von Krebszellen. Die Kombination von Selinexor und Dexamethason zeigte synergistische zytotoxische Wirkungen bei Multiplem Myelom in vitro und erhöhte Anti-Tumor-Aktivität in murinen Xenotransplantat-Modellen des Multiplen Myeloms in vivo, einschliesslich solcher, die gegen Proteasom-Inhibitoren resistent sind.
• -Pharmakodynamik
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit NEXPOVIO in Kombination mit Dexamethason wurde in der Studie KPC-330-012 (STORM) untersucht, einer multizentrischen, einarmigen, unverblindeten Studie der Phase 2, an der Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem Multiplen Myelom (RRMM) teilnahmen. Um in STORM Teil 2 eingeschlossen zu werden, mussten Patienten eine messbare Erkrankung gemäss den Kriterien der IMWG aufweisen und zuvor mindestens drei Antimyelom- Behandlungsschemata mit unter anderem einem alkylierenden Wirkstoff, Glukokortikoiden, Bortezomib, Carfilzomib, Lenalidomid, Pomalidomid und einem monoklonalen Anti-CD38- Antikörper durchlaufen haben und ihre Erkrankung musste nachweislich refraktär gegen Glukokortikoide, einen Proteasom-Inhibitor, ein immunmodulatorisches Arzneimittel und einen monoklonalen Anti-CD38-Antikörper und gegen die zuletzt angewendete Therapielinie gewesen sein. Die Patienten mussten einen ECOG Performance-Status von ≤2 sowie eine ausreichende hepatische, renale und hämatopoetische Funktion aufweisen. Systemische Leichtketten-Amyloidose, aktives Myelom des zentralen Nervensystems, periphere Neuropathie des Grades 3 oder höher oder schmerzhafte Neuropathie des Grades 2 oder höher waren Ausschlusskriterien.
• -Die Patienten wurden an den Tagen 1 und 3 jeder Woche mit 80 mg Selinexor in Kombination mit 20 mg Dexamethason behandelt. Die Behandlung wurde bis zur Progression der Erkrankung, bis zum Tod oder bis zu inakzeptabler Toxizität fortgesetzt.
• -Von den in STORM Teil 2 aufgenommenen Patienten (n = 123) hatten dreiundachtzig (83) ein RRMM, das gegenüber zwei Proteasom-Inhibitoren (Bortezomib, Carfilzomib), zwei Immunmodulatoren (Lenalidomid, Pomalidomid) und einem monoklonalen Anti-CD38-Antikörper (Daratumumab) refraktär war. Die mediane Dauer der Behandlung mit Selinexor betrug bei diesen 83 Patienten 9 Wochen (Bereich: 1 bis 61 Wochen). Die mediane Gesamtdosis von Selinexor betrug 880 mg (Bereich 160 bis 6'220 mg) mit einer medianen Dosis von 105 mg (Bereich: 22 bis 180 mg) pro Woche.
• -Unter den 83 Patienten, deren Krankheit penta-refraktär war (refraktär gegenüber Bortezomib (B), Carfilzomib (C), Lenalidomid (L), Pomalidomid (P) und Daratumumab (D)), waren die meisten Patienten männlich (61 %) und das Durchschnittsalter betrug 65 Jahre (Spanne 40-86). Die durchschnittliche Dauer seit der Diagnose betrug 7 Jahre und die Patienten hatten im Durchschnitt 8 vorherige Therapien (Spanne 4-18). Die Mehrheit der Patienten (81 %) hatte bereits eine Stammzelltransplantation hinter sich, darunter 28 % mit mehr als zwei vorherigen Transplantationen, und 2 Patienten hatten bereits eine CAR-T-Zelltherapie hinter sich. Die meisten Patienten hatten einen ECOG-PS von 0 oder 1 (89 %), ein Stadium II des Revised Integrated Staging System (68 %) und galten aufgrund der zytogenetischen Marker ihres Multiplen Myeloms als Hochrisikopatienten (57 %).
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR), die von einem unabhängigen Prüfungsausschuss auf der Grundlage der einheitlichen IMWG-Ansprechkriterien für das multiple Myelom bewertet wurde. Das Ansprechen wurde monatlich und gemäss den IMWG-Richtlinien bewertet. Tabelle 5 gibt einen Ãœberblick über die Wirksamkeitsergebnisse.
• -Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse: gemäss Beurteilung durch den unabhängigen Ãœberprüfungsausschuss (STORM, erwachsene Patienten mit Multiplem Myelom, die mindestens 4 vorherige Therapien erhalten haben und die refraktär gegenüber mindestens zwei Proteasom-Inhibitoren, zwei Immunmodulatoren und einem monoklonalen Antikörper gegen CD38 sind und die mit zweimal wöchentlich 80 mg Selinexor und 20 mg Dexamethason behandelt wurden).
• -Wirksamkeitsendpunkt NEXPOVIO + Dexamethason n = 83
• -Gesamtansprechrate (ORR), n (%) (umfasst sCR + VGPR + PR)1 21 (25,3)
• -95-%-Konfidenzintervall 16,4; 36
• -sCR, MRD negativ, n (%) 1 (1,2)
• -CR, n (%) 0 (0)
• -VGPR, n (%) 4 (4,8)
• -PR, n (%) 16 (19,3)
• -Minimales Ansprechen (MR), n (%) 10 (12,0)
• -Stabiler Krankheitsverlauf (SD), n (%) 32 (38,6)
• -Progression (PD)/nicht auswertbar (NE), n (%) 20 (24,1)
• -Mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen (Wochen) (Bereich: 1 bis 10 Wochen) 3,9
• -Mediane Dauer des Ansprechens (DOR) Monate (95-%-Konfidenzintervall) 3,8 (2,3; 10,8)
• +Mécanisme d'action
• +Le sélinexor est un inhibiteur covalent réversible sélectif de l'export nucléaire (SINE) qui bloque spécifiquement l'exportine 1 (XPO1). La XPO1 est le principal médiateur de l'export nucléaire de nombreuses protéines cargo telles que les protéines de suppression tumorale (TSP), les régulateurs de croissance et les ARNm des protéines (oncogènes) de promotion de la croissance tumorale. L'inhibition de la protéine XPO1 par le sélinexor mène à une accumulation marquée des TSP dans le noyau, à l'arrêt du cycle cellulaire, à la diminution de plusieurs oncoprotéines telles que l'oncogène c-Myc et la cycline D1 et à l'apoptose des cellules cancéreuses. L'association du sélinexor et de la dexaméthasone a démontré des effets cytotoxiques synergiques sur le myélome multiple in vitro et une augmentation de son activité antitumorale in vivo sur des modèles xenogreffés de murins atteints de myélome multiple, y compris dans les modèles résistants aux inhibiteurs du protéasome.
• +Pharmacodynamique
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité de NEXPOVIO en association avec la dexaméthasone a été évaluée dans l'étude KPC-330-012 (STORM), une étude de phase II, multicentrique, à un seul bras, en ouvert, qui incluait des patients atteints d'un myélome multiple en rechute et/ou réfractaire (MMRR). Pour participer à la deuxième partie de l'étude STORM, les patients devaient être atteints d'une maladie mesurable selon les critères de l'IMWG et avoir reçu précédemment au moins trois traitements contre le myélome, parmi lesquels un agent alkylant, des glucocorticoïdes, du bortézomib, du carfilzomib, du lénalidomide, du pomalidomide et un anticorps monoclonal anti-CD38. Leur myélome devait être documenté comme étant réfractaire aux glucocorticoïdes, à un inhibiteur du protéasome, un immunomodulateur, un anticorps monoclonal anti-CD38 et à la dernière ligne de traitement utilisée. Les patients devaient avoir un statut de performance ECOG ≤2, et une fonction hépatique, rénale et hématopoïétique adéquate. Les critères d'exclusion étaient: une amylose à chaîne légère systémique, un myélome actif du système nerveux central, une neuropathie périphérique de grade 3 ou supérieur ou une neuropathie douloureuse de grade 2 ou supérieur.
• +Les patients ont été traités avec 80 mg de sélinexor en association avec 20 mg de dexaméthasone les jours 1 et 3 de chaque semaine. Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie, jusqu'au décès ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable.
• +Parmi les patients inclus dans la partie 2 de l'étude STORM, (n = 123), quatre-vingt-trois (83) patients étaient atteints d'un MMRR réfractaire à deux inhibiteurs du protéasome (bortézomib et carfilzomib), à deux immunomodulateurs (lénalidomide et pomalidomide) et à un anticorps monoclonal anti-CD38 (daratumumab). La durée médiane du traitement par sélinexor pour ces 83 patients était de 9 semaines (plage: 1 à 61 semaines). La dose totale médiane de sélinexor reçue était de 880 mg (plage: 160 à 6220 mg), avec une dose médiane hebdomadaire de 105 mg (plage: 22 à 180 mg).
• +Parmi les 83 patients penta-réfractaires (maladie réfractaire au bortézomib [B], carfilzomib [C], lénalidomide [L], pomalidomide [P] et au daratumumab [D]), la plupart étaient de sexe masculin (61 %) et leur âge moyen était de 65 ans (intervalle: 40-86 ans). La durée moyenne écoulée depuis le diagnostic était de 7 ans et les patients avaient reçu en moyenne 8 lignes de traitement préalables (intervalle 4-18). La majorité des patients (81 %) avait déjà subi une greffe de cellules souches et 28 % avaient déjà reçu plus de deux greffes. Deux patients avaient déjà reçu un traitement par cellules CAR-T. La plupart des patients présentaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1 (89 %), un stade II sur le système de stadification intégré révisé (68 %) et, en raison des marqueurs cytogénétiques de leur myélome multiple, étaient considérés comme des patients à haut risque (57 %).
• +Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse globale (TRG) évalué par un comité d'évaluation indépendant conformément aux critères de réponse uniforme de l'IMWG pour le myélome multiple. Les réponses ont été évaluées tous les mois et selon les recommandations de l'IMWG. Le tableau 5 donne un aperçu des résultats de l'efficacité.
• +Tableau 5: Résultats de l'efficacité: évalués par un comité d'évaluation indépendant (STORM, patients adultes atteints d'un myélome multiple, ayant reçu au moins quatre traitements antérieurs et dont la maladie est réfractaire à au moins deux inhibiteurs du protéasome, deux immunomodulateurs et un anticorps monoclonal anti-CD38 et traités par 80 mg de sélinexor et 20 mg de dexaméthasone deux fois par semaine)
• +Critère d'efficacité NEXPOVIO + dexaméthasone n = 83
• +Taux de réponse globale (TRG), n (%) (RCs + TBRP + RP inclus)1 21 (25,3)
• +Intervalle de confiance à 95 % 16,4 ; 36
• +RCs, MRM négatif, n (%) 1 (1,2)
• +RC, n (%) 0 (0)
• +TBRP, n (%) 4 (4,8)
• +RP, n (%) 16 (19,3)
• +Réponse minimale (RM), n (%) 10 (12,0)
• +Maladie stable (MS), n (%) 32 (38,6)
• +Progression de la maladie (PM)/non évaluable (NE), n (%) 20 (24,1)
• +Délai médian jusqu'à la première réponse (semaines) (plage: 1 à 10 semaines) 3,9
• +Durée médiane de la réponse (duration of response, DOR) mois (intervalle de confiance à 95 %) 3,8 (2,3 ; 10,8)
• -sCR = stringente Komplettremission, CR = Komplettremission, VGPR = sehr gute partielle Remission, PR = partielle Remission
• -Diese Wirksamkeitsergebnisse entsprechen einer Analyse zum Cut-Off-Datum 26. Juli 2019.
• -Die OS-Analyse wurde zum Cut-Off-Zeitpunkt September 2019 durchgeführt. Die ermittelte mediane Gesamtüberlebensdauer (OS) in der fünffach refraktären Population der STORM-Studie (n = 83) betrug 8 Monate. Die Anzahl der Todesfälle betrug 54.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Wirksamkeit von NEXPOVIO bei Kindern und Jugendlichen wurde bisher nicht untersucht.
• -Pharmakokinetik
• +1RCs = rémission complète stricte, RC = rémission complète, TBRP = très bonne rémission partielle, RP = rémission partielle
• +Ces résultats d'efficacité correspondent à une analyse des données arrêtées au 26 juillet 2019.
• +L'analyse de survie globale a été menée sur les données arrêtées en septembre 2019. La durée médiane de survie globale (SG) dans la population penta-réfractaire de l'étude STORM (n = 83) a été établie à 8 mois. On a dénombré 54 décès.
• +Sécurité et efficacité en pédiatrie
• +L'efficacité de NEXPOVIO n'a pas été étudiée à ce jour pour les enfants et les adolescents.
• +Pharmacocinétique
• -Nach oraler Verabreichung von Selinexor wird die Plasma-Spitzenkonzentration Cmax innerhalb von 4 Stunden erreicht. Die gleichzeitige Einnahme einer fettreichen Mahlzeit (800–1'000 Kalorien mit etwa 50 % des Gesamtkaloriengehalts der Mahlzeit aus Fett) hatte keine klinisch signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Selinexor.
• +Après administration orale, la concentration plasmatique maximale de sélinexor (Cmax) est atteinte en 4 heures. L'administration concomitante d'un repas riche en matières grasses (800 à 1000 calories, les lipides représentant environ 50 % de la valeur énergétique totale du repas) n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du sélinexor.
• -Selinexor ist zu 95,0 % an menschliche Plasmaproteine gebunden. In einer populationspharmakokinetischen (PK) Analyse betrug das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) von Selinexor bei Krebspatienten 133 l.
• -Metabolismus
• -Selinexor wird über CYP3A4, mehrere UDP-Glucuronosyltransferasen (UGTs) und Glutathion-S- Transferasen (GSTs) metabolisiert.
• -Elimination
• -Nach einer Einzeldosis von 80 mg Selinexor beträgt die mittlere Halbwertszeit (t½) 6 bis 8 Stunden. In einer Populations-PK-Analyse betrug die scheinbare Gesamt-Clearance (CL/F) von Selinexor bei Krebspatienten 18,6 l/h.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Alter (18 bis 94 Jahre), Geschlecht oder ethnische Zugehörigkeit hatten keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Selinexor.
• -Im Populations-PK-Datensatz wurden Alter und ethnische Zugehörigkeit nicht als eine signifikante Kovariate identifiziert, das Geschlecht wurde als eine signifikante Kovariate identifiziert.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Die Populations-PK-Analyse lässt darauf schliessen, dass eine leichte Leberfunktionsstörung (Bilirubin>1–1,5 x ONG oder AST > ULN, aber Bilirubin ≤ ONG, n = 119) keine klinisch signifikante Auswirkung auf die PK von Selinexor hatte. Ähnliche Beobachtungen wurden bei einer kleinen Anzahl von Patienten mit mässiger (Bilirubin >1,5–3 x ONG, jeder AST-Wert, n = 10) und schwerer Leberfunktionsstörung (Bilirubin >3 x ONG, jeder AST-Wert, n = 3) gemacht.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Der Grad der Nierenfunktionsstörung wurde anhand der Kreatininclearance bestimmt, die gemäss der Cockcroft-Gault-Formel geschätzt wurde. Ergebnisse von Populations-PK-Analysen von Patienten mit normaler Nierenfunktion (n = 283, CLcr: ≥90 ml/min), leichter (n = 309, CLcr: 60 bis 89 ml/min), mässiger (n = 185, CLcr: 30 bis 59 ml/min) oder schwerer (n = 13, CLcr: 15 bis 29 ml/min) Nierenfunktionsstörung zeigte, dass die Kreatininclearance keinen Einfluss auf die PK von NEXPOVIO hatte. Daher ist nicht zu erwarten, dass eine leichte, mässige oder schwere Nierenfunktionsstörung die Selinexor-PK verändert, und bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sind keine Anpassungen der Selinexor-Dosis erforderlich.
• -Präklinische Daten
• -Toxizität bei wiederholter Gabe
• -Befunde in der 13-wöchigen Wiederholungsdosis-Studie an Ratten waren Verringerungen der Körpergewichtszunahme und der Futteraufnahme sowie hämatopoetische/lymphoide Hypoplasie und Wirkungen auf männliche/weibliche Fortpflanzungsorgane. In der 13-wöchigen Studie an Affen wurden Gewichtsverlust, gastrointestinale Wirkungen und lymphatische/hämatologische Depletion als behandlungsbedingte Wirkungen beobachtet. Die gastrointestinalen Toxizitäten einschliesslich Anorexie, Verringerungen der Körpergewichtszunahme und der Futteraufnahme wurden als ZNS- vermittelt eingestuft. Für diese Toxizitäten konnte keine Sicherheitsmarge ermittelt werden.
• -Genotoxizität
• -Selinexor war in einem bakteriellen Reverse-Mutations-Test nicht mutagen. Selinexor war weder im zytogenetischen In-vitro-Test mit menschlichen Lymphozyten noch im In-vivo-Mikronukleus-Test bei Ratten klastogen.
• -Kanzerogenität
• -Mit Selinexor wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.
• -Reproduktionstoxizität
• -Fruchtbarkeitsstudien an Tieren sind mit Selinexor nicht durchgeführt worden. In Studien zur oralen Toxizität bei wiederholter Verabreichung wurde Selinexor bis zu 13 Wochen lang an Ratten und Affen verabreicht. Bei Ratten wurden reduzierte Spermien, Spermatiden und Keimzellen in Nebenhoden und Hoden sowie reduzierte Ovarialfollikel beobachtet und bei Affen kam es zu einer Einzelzellnekrose der Hoden. Diese Wirkungen wurden bei systemischen Expositionen beobachtet, die etwa das 0,11-, 0,28- bzw. 0,53-Fache der Exposition (AUClast) beim Menschen bei der empfohlenen Humandosis von 80 mg betrugen. Entwicklungseffekte wurden bei täglicher Exposition von trächtigen Ratten bei systemischen Expositionen beobachtet, die unterhalb der Exposition (AUClast) beim Menschen bei der empfohlenen Humandosis von 80 mg lagen.
• -Andere Toxizitäten
• -Ein Sensibilisierungstest beim Meerschweinchen zeigte, dass Selinexor bei 25 % eine leichte Kontaktüberempfindlichkeit vom Grad II nach 24 und 48 Stunden auslöste.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -In der Originalverpackung und nicht über 30°C aufbewahren.
• -Ausser Reichweite von Kindern lagern.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
• -Zulassungsnummer
• +Le sélinexor est lié à 95 % aux protéines plasmatiques humaines. Dans une analyse pharmacocinétique de population (PK), le volume apparent de distribution (Vd/F) du sélinexor était de 133 l chez les patients cancéreux.
• +Métabolisme
• +Le sélinexor est métabolisé par le CYP3A4, par plusieurs UDP-glucuronosyltransférases (UGT) et glutathion S-transférases (GST).
• +Élimination
• +Après une dose unique de 80 mg de sélinexor, la demi-vie moyenne (t½) est de 6 à 8 heures. Dans une analyse pharmacocinétique de population, la clairance apparente totale (CL/F) du sélinexor était de 18,6 l/h chez les patients cancéreux.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +L'âge (18 à 94 ans), le sexe ou l'appartenance ethnique n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du sélinexor.
• +Dans le sous-ensemble pharmacocinétique de population, l'âge et l'appartenance ethnique n'étaient pas identifiés comme étant des covariables significatives. Le sexe était identifié comme étant une covariable significative.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué qu'une déficience hépatique légère (bilirubine >1 à 1,5 x LSN ou ASAT >LSN, mais bilirubine ≤LSN, n = 119) n'avait pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du sélinexor. Des résultats similaires ont été observés chez un petit nombre de patients atteints de déficience hépatique modérée (bilirubine >1,5 à 3 x LSN, tout taux d'ASAT, n = 10) et sévère (bilirubine >3 x LSN, tout taux d'ASAT, n = 3).
• +Troubles de la fonction rénale
• +Le degré d'atteinte de la fonction rénale a été déterminé par la clairance de la créatinine estimée par l'équation de Cockcroft-Gault. Les résultats des analyses pharmacocinétiques de population sur des patients ayant une fonction rénale normale (n = 283, CLcr: ≥90 ml/min), un dysfonctionnement rénal léger (n = 309, CLcr: 60 à 89 ml/min), modéré (n = 185, CLcr: 30 à 59 ml/min) ou sévère (n = 13, CLcr: 15 à 29 ml/min) ont indiqué que la clairance de la créatinine n'avait pas d'impact sur les propriétés pharmacocinétiques de NEXPOVIO. Par conséquent, une atteinte de la fonction rénale légère, modérée ou sévère ne devrait pas altérer les propriétés pharmacocinétiques du sélinexor et aucun ajustement posologique de ce médicament n'est requis chez les patients insuffisants rénaux.
• +Données précliniques
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +Les résultats de l'étude de 13 semaines en administration répétée chez le rat étaient des diminutions du gain pondéral et de la consommation de nourriture et une hypoplasie hématopoïétique/lymphocytaire, ainsi que des effets sur les organes reproducteurs des mâles/femelles. Dans l'étude de 13 semaines conduite chez le singe, les effets observés liés au traitement incluaient une perte de poids corporel, des effets gastro-intestinaux et une déplétion lymphocytaire/hématologique. Les toxicités gastro-intestinales, y compris l'anorexie, les diminutions du gain pondéral ainsi que la réduction de la consommation de nourriture ont été notées comme étant médiées par le SNC. Aucune marge de sécurité n'a pu être établie pour ces toxicités.
• +Mutagénicité
• +Le sélinexor n'était pas mutagène dans le test de mutation réverse sur des bactéries. Le sélinexor n'était pas clastogène dans le test cytogénétique in vitro effectué sur des lymphocytes humains, ni dans le test in vivo du micronoyau effectué chez le rat.
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude de carcinogénicité n'a été conduite avec le sélinexor.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Aucune étude de fertilité n'a été conduite chez l'animal avec le sélinexor. Dans les études de toxicité orale en administration répétée, le sélinexor a été administré jusqu'à 13 semaines à des rats et des singes. Des diminutions du sperme, des spermatides et des cellules germinales dans les épididymes et les testicules ont été observées chez les rats, des diminutions des follicules ovariens ont également été observées chez les rates et une nécrose unicellulaire des testicules a été observée chez les singes. Ces résultats ont été observés à des expositions systémiques respectivement d'environ 0,11, 0,28 et 0,53 fois l'exposition (ASCdernière) des humains à la dose humaine recommandée de 80 mg. Des effets sur le développement ont été observés chez les rates gravides à des expositions quotidiennes systémiques inférieures à l'exposition (ASCdernière) des humains à la dose humaine recommandée de 80 mg.
• +Autres données (toxicité locale)
• +Un test de sensibilisation sur des cochons d'Inde a mis en évidence que le sélinexor engendrait une réponse modérée d'hypersensibilité par une dermite de contact de grade II à 24 et 48 heures chez 25 % des sujets.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Non pertinent.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Conserver hors de la portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Jeder Umkarton enthält vier kindergesicherte Innenkartons mit jeweils einer Blisterpackung mit 2, 3, 4, 5 oder 8 Filmtabletten, für insgesamt 8, 12, 16, 20 oder 32 Filmtabletten in jedem Umkarton.
• -NEXPOVIO, 20 mg 8 Filmtabletten (A)
• -NEXPOVIO, 20 mg 12 Filmtabletten (A)
• -NEXPOVIO, 20 mg 16 Filmtabletten (A)
• -NEXPOVIO, 20 mg 20 Filmtabletten (A)
• -NEXPOVIO, 20 mg 32 Filmtabletten (A)
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Chaque emballage extérieur contient quatre emballages intérieurs à sécurité enfant. Chaque emballage intérieur contient une plaquette thermoformée en plastique de 2, 3, 4, 5 ou 8 comprimés pelliculés, soit un total de 8, 12, 16, 20 ou 32 comprimés pelliculés par emballage extérieur.
• +NEXPOVIO, 20 mg 8 comprimés pelliculés (A)
• +NEXPOVIO, 20 mg 12 comprimés pelliculés (A)
• +NEXPOVIO, 20 mg 16 comprimés pelliculés (A)
• +NEXPOVIO, 20 mg 20 comprimés pelliculés (A)
• +NEXPOVIO, 20 mg 32 comprimés pelliculés (A)
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Dezember 2024
• +Mise à jour de l’information
• +Décembre 2024