• -Fezolinetant.
• +Fézolinétant
• -La dose recommandée de VEOZA est 45 mg une fois par jour.
• +La dose recommandée de VEOZA est de 45 mg une fois par jour.
• -La sécurité et l'efficacité du fezolinetant dans cette population n'ont pas été étudiées. VEOZA n'a aucune indication dans ce groupe d'âge.
• +La sécurité et l'efficacité du fézolinétant dans cette population n'ont pas été étudiées. VEOZA n'a aucune indication dans ce groupe d'âge.
• -Le fezolinetant n'a pas été étudié chez des patientes diagnostiquée de cancer du sein ou d'autres tumeurs hormono-dépendantes aux œstrogènes. Cela est particulièrement vrai pour les patientes sous traitement anti-œstrogénique (qui s'accompagne de SVM sévère et/ou d'autres carences en œstrogènes). La sécurité d'un traitement par VEOZA dans une telle population n'est donc pas possible et la décision de traiter ces patientes par fezolinetant devrait se fonder sur une évaluation bénéfice-risque individuelle.
• -Influence sur la fonction hépatique
• -Au cours des trois études de phase III, 2,3% des patientes traitées avec du fezolinetant (correspondant à un taux d'incidence ajusté de 2,7 cas pour 100 années d'exposition) ont augmenté l'alanine aminotransférase (ALT) et/ou de l'aspartate aminotransférase (AST) à des valeurs plus de 3 fois supérieures à la limite supérieure de la plage standard (ULN). Sous placebo, de telles augmentations ont été enregistrées chez 0,9% des patientes (soit 1,5 cas pour 100 années-femmes). Les cas présentant une augmentation des transaminases à des valeurs plus de 5 fois supérieures à la LSN ont été rares. En outre, aucun cas d'augmentation de la bilirubine à plus de 2 fois supérieure à la LSN n'a été observé. Les augmentations des transaminases ont en le plus souvent été observées au cours des trois premiers mois de traitement et étaient en principe asymptomatiques et réversibles dans la plupart des cas malgré la poursuite du traitement.
• -Le fezolinetant n'a pas été étudié chez les patientes présentant une insuffisance hépatique sévère.
• -Les valeurs de la fonction hépatique (transaminases et bilirubine) doivent être déterminées avant le début du traitement par fezolinetant. Un contrôle doit être effectué au cours des 3 premiers mois de traitement. D'autres contrôles doivent être effectués à la discrétion du médecin traitant, en fonction de la constellation individuelle des risques, ainsi qu'en cas d'apparition de symptômes pouvant indiquer des lésions hépatiques (tels que nausées, vomissements ou ictère). En cas de signes de dysfonctionnement hépatique, le traitement par fezolinetant doit être interrompu ou suspendu à la discrétion du médecin traitant, après examen des causes alternatives de l'augmentation de des transaminases.
• -En raison du risque d'élévation des transaminases, une dose maximale de 45 mg par jour ne doit pas être dépassée.
• -Dans une analyse pharmacocinétique de la population, les valeurs initiales de la fonction hépatique se sont avérées être un facteur de risque pertinent pour une augmentation des transaminases. VEOZA ne doit donc pas être utilisé chez les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère préexistante.
• -L'utilisation est déconseillée chez les patientes présentant une insuffisance hépatique légère. Les valeurs hépatiques doivent être étroitement surveillées si de telles patientes devaient être traitées par fezolinetant.
• +Le fézolinétant n'a pas été étudié chez des patientes diagnostiquée de cancer du sein ou d'autres tumeurs hormono-dépendantes aux œstrogènes. Cela est particulièrement vrai pour les patientes sous traitement anti-œstrogénique (qui s'accompagne de SVM sévère et/ou d'autres carences en œstrogènes). La sécurité d'un traitement par VEOZA dans une telle population n'est donc pas possible et la décision de traiter ces patientes par fézolinétant devrait se fonder sur une évaluation bénéfice-risque individuelle.
• +Hépatotoxicité
• +Après l'autorisation de mise sur le marché, une élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT) et/ou de l'aspartate aminotransférase (ASAT) à des valeurs supérieures à 3 fois la limite supérieure normale (LSN) a été observée chez les patientes traitées par fézolinétant, y compris dans des cas graves avec élévations concomitantes de la bilirubine totale et/ou de la phosphatase alcaline (PAL) ainsi que des symptômes de lésions hépatiques (voir «Effets indésirables»). Les élévations des valeurs de la fonction hépatique et les symptômes étaient généralement réversibles après l'arrêt du traitement.
• +La fonction hépatique (ALAT, ASAT, PAL et bilirubine) doit être évaluée avant de commencer le traitement. Le traitement ne doit pas être instauré si l'ALAT ou l'ASAT sont supérieures à 2x la LSN ou si la bilirubine totale est élevée. Un contrôle doit être effectué tous les mois au cours des 3 premiers mois de traitement. D'autres contrôles doivent être effectués à la discrétion du médecin traitant, en fonction de la constellation individuelle des risques, ainsi qu'en cas d'apparition de symptômes pouvant indiquer des lésions hépatiques (tels que fatigue récente, perte d'appétit, nausées, vomissements, prurit, ictère, selles pâles, urines foncées ou douleurs abdominales).
• +Si les patientes présentent des signes ou symptômes suggérant une toxicité hépatique, il convient d'arrêter immédiatement le traitement par fézolinétant, de consulter un médecin et de faire réaliser des analyses de laboratoire pour les fonctions hépatiques.
• +Il faut arrêter le traitement par fézolinétant dans les cas suivants:
• +·transaminase supérieure à 5x la LSN,
• +·transaminase supérieure à 3x la LSN et bilirubine totale supérieure à 2x la LSN.
• +Le contrôle des valeurs hépatiques doit être poursuivi jusqu'à la normalisation. Il faut exclure toute autre cause d'élévation des valeurs hépatiques.
• +Dans une analyse pharmacocinétique de la population, les valeurs initiales de la fonction hépatique se sont avérées être un facteur de risque pertinent pour une augmentation des transaminases.
• -Dans une étude d'interaction, la prise concomitante avec la fluvoxamine, inhibiteur puissant du CYP1A2 a conduit à une augmentation de l'ASC du fezolinetant de 9,4 fois (cf. «Interactions»). Sur la base de la modélisation PBPK, les inhibiteurs modérés typiques (tels que la mexilétine) sont susceptibles d'augmenter l'ASC de plus de trois fois et les inhibiteurs faibles typiques (tels que la cimétidine) probablement de deux fois. Le fezolinetant ne doit pas être utilisé avec des inhibiteurs du CYP1A2 (cf. «Contre-indications»).
• +Dans une étude d'interaction, la prise concomitante avec la fluvoxamine, inhibiteur puissant du CYP1A2 a conduit à une augmentation de l'ASC du fézolinétant de 9,4 fois (cf. «Interactions»). Sur la base de la modélisation PBPK, les inhibiteurs modérés typiques (tels que la mexilétine) sont susceptibles d'augmenter l'ASC de plus de trois fois et les inhibiteurs faibles typiques (tels que la cimétidine) probablement de deux fois. Le fézolinétant ne doit pas être utilisé avec des inhibiteurs du CYP1A2 (cf. «Contre-indications»).
• -L'utilisation simultanée de fezolinetant avec un traitement de substitution hormonale systémique ou topique n'a pas été étudiée et par conséquent l'utilisation de VEOZA avec un HRT systémique est déconseillée.
• +L'utilisation simultanée de fézolinétant avec un traitement de substitution hormonale systémique ou topique n'a pas été étudiée et par conséquent l'utilisation de VEOZA avec un HRT systémique est déconseillée.
• -Le fezolinetant n'a été étudié que chez les patientes ayant eu une ménopause naturelle ou chirurgicale. Aucune donnée d'efficacité et de sécurité n'est disponible pour le traitement des symptômes vasomoteurs en cas de ménopause induite par des médicaments (par ex. sous traitement par des analogues de la GnRH). La décision de traiter ces femmes avec du fezolinetant devrait être basée sur une évaluation du bénéfice-risque individuelle.
• +Le fézolinétant n'a été étudié que chez les patientes ayant eu une ménopause naturelle ou chirurgicale. Aucune donnée d'efficacité et de sécurité n'est disponible pour le traitement des symptômes vasomoteurs en cas de ménopause induite par des médicaments (par ex. sous traitement par des analogues de la GnRH). La décision de traiter ces femmes avec du fézolinétant devrait être basée sur une évaluation du bénéfice-risque individuelle.
• -Le fezolinetant est essentiellement métabolisé par le CYP1A2 et, dans une moindre mesure, par le CYP2C9 et le CYP2C19.
• -In vitro, le fezolinetant et son métabolite principal ES259564 ne sont pas des inhibiteurs des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4. Le fezolinetant et l'ES259564 ne sont pas des inducteurs des CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4.
• -Le métabolite principal ES259564 est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp), mais pas un inhibiteur de la P-gp. Le fezolinetant n'est ni un substrat ni un inhibiteur de la P-gp. Le fezolinetant et l'ES259564 ne sont pas des substrats des BCRP, OATP1B1, et OATP1B3. En outre, l'ES259564 n'est pas un substrat des OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, et MATE2-K.
• -Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du fezolinetant
• +Le fézolinétant est essentiellement métabolisé par le CYP1A2 et, dans une moindre mesure, par le CYP2C9 et le CYP2C19.
• +In vitro, le fézolinétant et son métabolite principal ES259564 ne sont pas des inhibiteurs des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4. Le fézolinétant et l'ES259564 ne sont pas des inducteurs des CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4.
• +Le métabolite principal ES259564 est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp), mais pas un inhibiteur de la P-gp. Le fézolinétant n'est ni un substrat ni un inhibiteur de la P-gp. Le fézolinétant et l'ES259564 ne sont pas des substrats des BCRP, OATP1B1, et OATP1B3. En outre, l'ES259564 n'est pas un substrat des OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, et MATE2-K.
• +Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du fézolinétant
• -En cas d'utilisation concomitante de fezolinetant et d'inhibiteurs CYP1A2 le Cmax et l'ASC du fezolinetant sont augmentés dans le plasma.
• -L'administration concomitante de fluvoxamine, un puissant inhibiteur du CYP1A2 a entraîné une augmentation de la Cmax du fezolinetant de 1,8 fois et de l'ASC de 9,4 fois. Aucune modification du tmax n'a été observée.
• -Aucune étude d'interaction avec des inhibiteurs modérés ou faibles de CYP1A2 n'a été réalisée. Sur la base de modèles pharmacocinétiques basés sur la physiologie, une augmentation de 1,3 à 1,9 fois de la Cmax et de 3,2 à 4,5 fois de l'ASCinf du fezolinetant a été prédite après une utilisation concomitante avec la mexilétine (inhibiteur modéré du CYP1A2) à une dose de 200 mg ou 400 mg toutes les 8 heures.
• -Sur la base de modèles pharmacocinétiques physiologiques, une augmentation de la Cmax du fezolinetant de 1,3 à 1,5 fois et de l'ASCinf de 1,6 à 2,1 fois après administration concomitante de cimétidine (inhibiteur faible du CYP1A2) à une dose de 300 mg toutes les 6 heures ou de 400 mg toutes les 12 heures.
• -L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de CYP1A2 et de fezolinetant est contre-indiquée.
• +En cas d'utilisation concomitante de fézolinétant et d'inhibiteurs CYP1A2 le Cmax et l'ASC du fézolinétant sont augmentés dans le plasma.
• +L'administration concomitante de fluvoxamine, un puissant inhibiteur du CYP1A2 a entraîné une augmentation de la Cmax du fézolinétant de 1,8 fois et de l'ASC de 9,4 fois. Aucune modification du tmax n'a été observée.
• +Aucune étude d'interaction avec des inhibiteurs modérés ou faibles de CYP1A2 n'a été réalisée. Sur la base de modèles pharmacocinétiques basés sur la physiologie, une augmentation de 1,3 à 1,9 fois de la Cmax et de 3,2 à 4,5 fois de l'ASCinf du fézolinétant a été prédite après une utilisation concomitante avec la mexilétine (inhibiteur modéré du CYP1A2) à une dose de 200 mg ou 400 mg toutes les 8 heures.
• +Sur la base de modèles pharmacocinétiques physiologiques, une augmentation de la Cmax du fézolinétant de 1,3 à 1,5 fois et de l'ASCinf de 1,6 à 2,1 fois après administration concomitante de cimétidine (inhibiteur faible du CYP1A2) à une dose de 300 mg toutes les 6 heures ou de 400 mg toutes les 12 heures.
• +L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de CYP1A2 et de fézolinétant est contre-indiquée.
• -Le tabagisme (inducteur modéré du CYP1A2) a entraîné une réduction de 28% de la Cmax du fezolinetant et de 52% l'ASC par rapport aux non-fumeurs. Ces différences dans l'exposition ne sont pas jugées cliniquement pertinentes. Un ajustement posologique systématique chez les fumeuses n'est pas recommandé.
• +Le tabagisme (inducteur modéré du CYP1A2) a entraîné une réduction de 28% de la Cmax du fézolinétant et de 52% l'ASC par rapport aux non-fumeurs. Ces différences dans l'exposition ne sont pas jugées cliniquement pertinentes. Un ajustement posologique systématique chez les fumeuses n'est pas recommandé.
• -Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation du fezolinetant chez les femmes enceintes. Il n'y a pas d'indication à un traitement par VEOZA pendant la grossesse. Des études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction à des doses élevées (cf. « Données précliniques»).
• +Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation du fézolinétant chez les femmes enceintes. Il n'y a pas d'indication à un traitement par VEOZA pendant la grossesse. Des études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction à des doses élevées (cf. «Données précliniques»).
• -On ne sait pas si le fezolinetant passe dans le lait maternel humain et aucune donnée n'est disponible sur les effets possibles du fezolinetant sur la production de lait ou sur le nourrisson allaité. Le fezolinetant passant dans le lait chez l'animal. L'utilisation du VEOZA chez femmes qui allaitent est par conséquent déconseillée.
• +On ne sait pas si le fézolinétant passe dans le lait maternel humain et aucune donnée n'est disponible sur les effets possibles du fézolinétant sur la production de lait ou sur le nourrisson allaité. Le fézolinétant passant dans le lait chez l'animal. L'utilisation du VEOZA chez femmes qui allaitent est par conséquent déconseillée.
• -Aucune donnée n'est disponible sur les effets possibles du fezolinetant sur la fertilité humaine.
• -Le fezolinetant n'avait aucune influence sur la fertilité dans le cadre d'une étude de fertilité chez des rates (cf. «Données précliniques»).
• +Aucune donnée n'est disponible sur les effets possibles du fézolinétant sur la fertilité humaine.
• +Le fézolinétant n'avait aucune influence sur la fertilité dans le cadre d'une étude de fertilité chez des rates (cf. «Données précliniques»).
• -La sécurité d'emploi du fezolinetant a été évaluée chez 2 203 femmes post-ménopausées atteintes de SVM, qui ont reçu 30 mg ou 45 mg de fezolinetant une fois par jour dans le cadre d'essais cliniques de phase III.
• -Dans les études de phase III, les effets indésirables les plus fréquents sous fezolinetant étaient diarrhée (3,2%) et insomnie (3,0%). Les effets indésirables les plus fréquents conduisant à l'arrêt du fezolinetant 45 mg ont été une augmentation de l'alanine aminotransférase (ALT) (0,3%) et une insomnie (0,2%).
• -Les effets indésirables observés dans le cadre d'études cliniques évaluant le fezolinetant sont énumérés ci-dessous conformément à la classification MedDRA. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10), occasionnel (≥1/1 000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000).
• +La sécurité d'emploi du fézolinétant a été évaluée chez 2 203 femmes post-ménopausées atteintes de SVM, qui ont reçu 30 mg ou 45 mg de fézolinétant une fois par jour dans le cadre d'essais cliniques de phase III.
• +Dans les études de phase III, les effets indésirables les plus fréquents sous fézolinétant étaient diarrhée (3,2%) et insomnie (3,0%). Les effets indésirables les plus fréquents conduisant à l'arrêt du fézolinétant 45 mg ont été une augmentation de l'alanine aminotransférase (ALT) (0,3%) et une insomnie (0,2%).
• +Les effets indésirables observés ou spontanément signalés dans le cadre d'études cliniques évaluant le fézolinétant sont énumérés ci-dessous conformément à la classification MedDRA. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10), occasionnel (≥1/1 000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Fréquents: Diarrhée, douleurs abdominales.
• +Fréquents: Diarrhée, douleurs abdominales
• -Fréquents: Élévation des transaminases.
• +Fréquents: Élévation des transaminases
• +Inconnus1: hépatotoxicité
• +1 Après l'autorisation de mise sur le marché, des effets indésirables d'une fréquence inconnue ont été signalés lors de l'utilisation de fézolinétant. Comme ils ont été signalés volontairement par une population de taille inconnue, il n'est pas toujours possible d'estimer leur fréquence de manière fiable ou d'établir un lien de causalité avec le médicament.
• +Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Hépatotoxicité
• +Dans les trois études de phase III, on a observé chez 2,3% des patientes traitées par fézolinétant (ce qui correspond à un taux d'incidence ajusté pour la durée d'exposition de 2,7 cas pour 100 années-femmes) à des élévations de l'alanine aminotransférase (ALAT) et/ou de l'aspartate aminotransférase (AST) à des valeurs >3x la LSN. Avec le placebo, de telles élévations ont été documentées chez 0,9% des patientes (soit 1,5 cas pour 100 années-femmes). Les cas d'élévation des transaminases à des valeurs >5x la LSN étaient rares. Aucun cas d'élévation de la bilirubine à >2x la LSN n'a été observé. Les élévations des transaminases se sont produites principalement au cours des trois premiers mois de traitement et étaient généralement asymptomatiques et réversibles dans la plupart des cas malgré la poursuite du traitement.
• +Après l'autorisation de mise sur le marché, des cas graves avec des élévations de l'ALAT et/ou de l'ASAT >10x la LSN et une élévation simultanée de la bilirubine totale et/ou de la phosphatase alcaline (PAL) on été signalés (voir «Mises en garde et précautions»). Dans certains cas, les élévations des valeurs de la fonction hépatique étaient associées à des signes ou symptômes de lésions hépatiques.
• -Le fezolinetant est un antagoniste du récepteur de la neurokinine 3 (NK3) sélectif non hormonal qui bloque la liaison de la neurokinine B (NKB) au neurone kisspeptine/neurokinine B/dynorphine (KNDy) et module ainsi l'activité neuronale dans le centre thermorégulateur. Le fezolinetant se lie au récepteur NK3 avec une affinité élevée. Cette affinité est supérieure d'un facteur 450 à celle de la liaison aux récepteurs NK1 ou NK2.
• -Le centre thermorégulateur de l'hypothalamus est innervé par les neurones KNDy inhibés par les œstrogènes et stimulés par le neuropeptide NKB. Au moment de la ménopause, cet équilibre est perturbé par la baisse du taux d'œstrogènes. En outre, la transmission du signal NKB augmente l'activité des neurones KNDy, ce qui entraîne une hypertrophie des neurones KNDy et une modification de l'activité du centre thermorégulateur. Il en résulte des symptômes vasomoteurs (SVM).
• +Le fézolinétant est un antagoniste du récepteur de la neurokinine 3 (NK3) sélectif non hormonal qui bloque la liaison de la neurokinine B (NKB) au neurone kisspeptine/neurokinine B/dynorphine (KNDy) et module ainsi l'activité neuronale dans le centre thermorégulateur. Le fézolinétant se lie au récepteur NK3 avec une affinité élevée. Cette affinité est supérieure d'un facteur 450 à celle de la liaison aux récepteurs NK1 ou NK2.
• +Le centre thermorégulateur de l'hypothalamus est innervé par les neurones KNDy inhibés par les œstrogènes et stimulés par le neuropeptide NKB. Au moment de la ménopause, cet équilibre est perturbé par la baisse du taux d'œstrogènes. En outre, la transmission du signal NKB augmente l'activité des neurones KNDy, ce qui entraîne une hypertrophie des neurones KNDy et une modification de l'activité du centre thermorégulateur. Il en résulte des symptômes vasomoteurs (SVM).
• -L'administration de fezolinetant permet de rétablir l'équilibre perturbé dans le centre thermorégulateur. Cela réduit le nombre et la sévérité des SVM chez les femmes post-ménopausées.
• -Une baisse temporaire des concentrations sériques de l'hormone lutéinisante (LH) a été observée chez les femmes post-ménopausées au moment du pic de concentration de fezolinetant. La signification clinique de cette découverte n'est pas claire. Aucune modification cliniquement significative ou tendance claire n5a été observée pour l'hormone folliculo-stimulante (FSH), l'estradiol, la testostérone et le sulfate de déhydroépiandrostérone.
• +L'administration de fézolinétant permet de rétablir l'équilibre perturbé dans le centre thermorégulateur. Cela réduit le nombre et la sévérité des SVM chez les femmes post-ménopausées.
• +Une baisse temporaire des concentrations sériques de l'hormone lutéinisante (LH) a été observée chez les femmes post-ménopausées au moment du pic de concentration de fézolinétant. La signification clinique de cette découverte n'est pas claire. Aucune modification cliniquement significative ou tendance claire n'a été observée pour l'hormone folliculo-stimulante (FSH), l'estradiol, la testostérone et le sulfate de déhydroépiandrostérone.
• -Une approche basée sur un modèle a été utilisée pour évaluer le risque éventuel d'allongement de l'intervalle QT par le fezolinetant. Le modèle ne prédisait pas d'allongement cliniquement significatif de l'intervalle QTc, que ce soit aux concentrations thérapeutiques ou supra-thérapeutiques.
• +Une approche basée sur un modèle a été utilisée pour évaluer le risque éventuel d'allongement de l'intervalle QT par le fézolinétant. Le modèle ne prédisait pas d'allongement cliniquement significatif de l'intervalle QTc, que ce soit aux concentrations thérapeutiques ou supra-thérapeutiques.
• -L'efficacité du fezolinetant a été étudiée dans deux études de phase III en double aveugle, randomisées, contrôlées par placebo, d'une durée de 12 semaines chez n=1 022 femmes post-ménopausées présentant des SVM modérés à sévère. Les patientes âgées de 40 à 65 ans, qui présentaient au moins 7 à 8 bouffées de chaleur modérées à sévères par jour (soit au moins 50 à 60 par semaine) au cours d'une phase de sélection pouvaient être incluses. Les patientes ont été randomisées selon un rapport 1:1:1 pour recevoir 30 mg de fezolinetant, 45 mg de fezolinetant ou un placebo. La phase en double aveugle a été suivie d'une extension en ouvert d'une durée de 40 semaines au cours de laquelle toutes les patientes ont été traitées par fezolinetant. L'âge moyen des patientes incluses était de 54 ans, 80% étaient blanches, 17% noires et 1% asiatiques.
• +L'efficacité du fézolinétant a été étudiée dans deux études de phase III en double aveugle, randomisées, contrôlées par placebo, d'une durée de 12 semaines chez n=1 022 femmes post-ménopausées présentant des SVM modérés à sévère. Les patientes âgées de 40 à 65 ans, qui présentaient au moins 7 à 8 bouffées de chaleur modérées à sévères par jour (soit au moins 50 à 60 par semaine) au cours d'une phase de sélection pouvaient être incluses. Les patientes ont été randomisées selon un rapport 1:1:1 pour recevoir 30 mg de fézolinétant, 45 mg de fézolinétant ou un placebo. La phase en double aveugle a été suivie d'une extension en ouvert d'une durée de 40 semaines au cours de laquelle toutes les patientes ont été traitées par fézolinétant. L'âge moyen des patientes incluses était de 54 ans, 80% étaient blanches, 17% noires et 1% asiatiques.
• -Dès la première semaine de traitement, on a observé une diminution cliniquement significative du nombre et de la sévérité des VMS modérés à sévères. L'efficacité a été maintenue pendant les 52 semaines de traitement. Chez les patientes passées du placebo au fezolinetant à la semaine 12, le nombre et la sévérité des SMV ont continué à diminuer sous traitement actif et étaient comparables à la fin de l'étude à ceux observés chez les patientes ayant reçu du fezolinetant pendant 52 semaines.
• +Dès la première semaine de traitement, on a observé une diminution cliniquement significative du nombre et de la sévérité des VMS modérés à sévères. L'efficacité a été maintenue pendant les 52 semaines de traitement. Chez les patientes passées du placebo au fézolinétant à la semaine 12, le nombre et la sévérité des SMV ont continué à diminuer sous traitement actif et étaient comparables à la fin de l'étude à ceux observés chez les patientes ayant reçu du fézolinétant pendant 52 semaines.
• -La sécurité d'emploi endométriale du fezolinetant a été évaluée dans le cadre d'une étude contrôlée par placebo d'une durée de 12 mois portant sur un total de 1 830 femmes, dont n = 611 ont été traitées par 30 mg de fezolinetant et n = 609 par 45 mg de fezolinetant. Les données correspondantes d'un sous-groupe des deux études pivotales sont par ailleurs disponibles.
• -L'examen des biopsies de l'endomètre après 12 mois de traitement n'a pas révélé de risque accru d'hyperplasie de l'endomètre ou de modifications malignes de l'endomètre. Lors de l'échographie transvaginale, le fezolinetant n'a eu aucun effet sur l'épaisseur de l'endomètre par rapport au placebo.
• +La sécurité d'emploi endométriale du fézolinétant a été évaluée dans le cadre d'une étude contrôlée par placebo d'une durée de 12 mois portant sur un total de 1 830 femmes, dont n = 611 ont été traitées par 30 mg de fézolinétant et n = 609 par 45 mg de fézolinétant. Les données correspondantes d'un sous-groupe des deux études pivotales sont par ailleurs disponibles.
• +L'examen des biopsies de l'endomètre après 12 mois de traitement n'a pas révélé de risque accru d'hyperplasie de l'endomètre ou de modifications malignes de l'endomètre. Lors de l'échographie transvaginale, le fézolinétant n'a eu aucun effet sur l'épaisseur de l'endomètre par rapport au placebo.
• -La Cmax du fezolinetant est atteinte après 1 à 4 heures de l'administration orale.
• -L'administration quotidienne de 20 à 60 mg entraîne une augmentation proportionnelle de la dose de Cmax et d'ASC. L'état d'équilibre a été atteint au jour 2, avec une accumulation minimale à la dose d'une fois par jour. La pharmacocinétique du fezolinetant n'a pas changé au fil du temps.
• +La Cmax du fézolinétant est atteinte après 1 à 4 heures de l'administration orale.
• +L'administration quotidienne de 20 à 60 mg entraîne une augmentation proportionnelle de la dose de Cmax et d'ASC. L'état d'équilibre a été atteint au jour 2, avec une accumulation minimale à la dose d'une fois par jour. La pharmacocinétique du fézolinétant n'a pas changé au fil du temps.
• -Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du fezolinetant n'a été observée après administration concomitante avec un repas riche en calories et en graisses.
• +Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du fézolinétant n'a été observée après administration concomitante avec un repas riche en calories et en graisses.
• -Le volume de distribution apparent moyen (Vz/F) du fezolinetant était de 189 l. La liaison du fezolinetant aux protéines plasmatiques est faible à 51%. Le fezolinetant se trouve en proportions approximativement égales dans les érythrocytes et le plasma (rapport de distribution de 0,9).
• +Le volume de distribution apparent moyen (Vz/F) du fézolinétant était de 189 l. La liaison du fézolinétant aux protéines plasmatiques est faible à 51%. Le fézolinétant se trouve en proportions approximativement égales dans les érythrocytes et le plasma (rapport de distribution de 0,9).
• -Le fezolinetant est métabolisé chez l'humain principalement par le CYP1A2 à son métabolite principal oxydé, l'ES259564. L'ES259564 est environ 20 fois moins actif sur le récepteur NK3 humain et ne présente aucune activité hors cible significative. Le rapport du métabolite à la substance mère est compris entre 0,7 et 1,8.
• +Le fézolinétant est métabolisé chez l'humain principalement par le CYP1A2 à son métabolite principal oxydé, l'ES259564. L'ES259564 est environ 20 fois moins actif sur le récepteur NK3 humain et ne présente aucune activité hors cible significative. Le rapport du métabolite à la substance mère est compris entre 0,7 et 1,8.
• -La clairance apparente du fezolinetant à l'état d'équilibre est de 10,8 l/h. Après administration orale, le fezolinetant est excrété principalement par l'urine (77%) sous forme de métabolite et, dans une moindre mesure, par les selles (14%). Il a été trouvé dans l'urine en moyenne 1,1% de la dose de fezolinetant administrée sous forme de substance active inchangée et 61,7% sous forme d'ES259564. La demi-vie effective (t1/2) du fezolinetant chez les femmes atteintes de SVM était de 9,6 heures.
• +La clairance apparente du fézolinétant à l'état d'équilibre est de 10,8 l/h. Après administration orale, le fézolinétant est excrété principalement par l'urine (77%) sous forme de métabolite et, dans une moindre mesure, par les selles (14%). Il a été trouvé dans l'urine en moyenne 1,1% de la dose de fézolinétant administrée sous forme de substance active inchangée et 61,7% sous forme d'ES259564. La demi-vie effective (t1/2) du fézolinétant chez les femmes atteintes de SVM était de 9,6 heures.
• -La pharmacocinétique du fezolinetant n'a pas été étudiée chez les femmes de plus de 65 ans.
• +La pharmacocinétique du fézolinétant n'a pas été étudiée chez les femmes de plus de 65 ans.
• -La pharmacocinétique du fezolinetant n'a pas été étudiée chez des sujets de moins de 18 ans.
• +La pharmacocinétique du fézolinétant n'a pas été étudiée chez des sujets de moins de 18 ans.
• -Chez les femmes présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), l'administration d'une dose unique de 30 mg de fezolinetant a entraîné une augmentation de 23% de Cmax et de 56% de l'ASC par rapport aux contrôles appariés présentant une fonction hépatique normale. Chez les femmes présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), l'ASC a augmenté de 96% par rapport aux femmes ayant une fonction hépatique normale, tandis que la Cmax a diminué de 15%. La pharmacocinétique du fezolinetant n'a pas été étudiée chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C). Une insuffisance hépatique légère ou modérée n'a pas eu d'effet significatif sur l'ASC du métabolite principal ES259564, mais la Cmax a été réduite de respectivement 79% et 53%.
• +Chez les femmes présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), l'administration d'une dose unique de 30 mg de fézolinétant a entraîné une augmentation de 23% de Cmax et de 56% de l'ASC par rapport aux contrôles appariés présentant une fonction hépatique normale. Chez les femmes présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), l'ASC a augmenté de 96% par rapport aux femmes ayant une fonction hépatique normale, tandis que la Cmax a diminué de 15%. La pharmacocinétique du fézolinétant n'a pas été étudiée chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C). Une insuffisance hépatique légère ou modérée n'a pas eu d'effet significatif sur l'ASC du métabolite principal ES259564, mais la Cmax a été réduite de respectivement 79% et 53%.
• -Aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition au fezolinetant (Cmax et ASC) n'a, après administration d'une dose unique de 30 mg de fezolinetant n'a été observé chez les patientes présentant une insuffisance rénale légère (eGFR 60 à 90 ml/min/1,73 m2) à sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2). L'ASC du métabolite principal ES259564 n'a pas été modifiée chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, mais a été multipliée par 1,7 et 4,8 respectivement en cas de trouble modéré de la fonction rénale (DFGe 30 à <60 ml/min/1,73 m{7}2{8}) et d'insuffisance rénale sévère. La pharmacocinétique du fézolinetant n'a pas été étudiée chez les patientes présentant une insuffisance rénale terminale (DFGe <15 ml/min/1,73 m2).
• +Aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition au fézolinétant (Cmax et ASC) n'a, après administration d'une dose unique de 30 mg de fézolinétant n'a été observé chez les patientes présentant une insuffisance rénale légère (eGFR 60 à 90 ml/min/1,73 m2) à sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2). L'ASC du métabolite principal ES259564 n'a pas été modifiée chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, mais a été multipliée par 1,7 et 4,8 respectivement en cas de trouble modéré de la fonction rénale (DFGe 30 à <60 ml/min/1,73 m2) et d'insuffisance rénale sévère. La pharmacocinétique du fézolinetant n'a pas été étudiée chez les patientes présentant une insuffisance rénale terminale (DFGe <15 ml/min/1,73 m2).
• -La pharmacocinétique du fezolinetant n'a montré aucune différence cliniquement pertinente en fonction de l'ethnicité.
• +La pharmacocinétique du fézolinétant n'a montré aucune différence cliniquement pertinente en fonction de l'ethnicité.
• -Le poids corporel (42 à 126 kg), l'âge (18 à 65 ans) ou l'état ménopausique n'ont pas d'effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique du fezolinetant.
• +Le poids corporel (42 à 126 kg), l'âge (18 à 65 ans) ou l'état ménopausique n'ont pas d'effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique du fézolinétant.
• -Chez les rates, l'administration quotidienne de fezolinetant pendant 26 semaines à des doses de 30 mg/kg/jour (intervalle de sécurité: 56 fois) a entraîné une atrophie utérine et une formation de mucus épithélial du vagin et du col utérin.
• -Chez les singes cynomolgus femelles, l'administration quotidienne pendant 39 semaines à des doses de 10 mg/kg/jour ou plus (19 fois l'ASC24 humaine dans la MRHD) a entraîné une diminution de l'activité ovarienne.
• +Chez les rates, l'administration quotidienne de fézolinétant pendant 26 semaines à des doses de 30 mg/kg/jour (intervalle de sécurité: 56 fois) a entraîné une atrophie utérine et une formation de mucus épithélial du vagin et du col utérin.
• +Chez les singes cynomolgus femelles, l'administration quotidienne pendant 39 semaines à des doses de 10 mg/kg/jour ou plus (26 fois l'ASC24 humaine dans la MRHD) a entraîné une diminution de l'activité ovarienne.
• -Un rétrécissement des pupilles a été détecté à des doses de 125 mg/kg ou plus dans l'étude pharmacologique de sécurité chez le rat. À 250 mg/kg a été constatée une baisse de l'activité, une diminution de la propension à fuir au toucher et une diminution de la force de préhension, qui ont été considérées comme des signes de sédation. Ces signes cliniques ne sont plus apparus 24 heures après la prise. Ces effets analogues à la sédation ont également été confirmés dans les études de toxicité par administration répétée chez le rat d'une durée de 4 et 13 semaines. Le DMSENO pour les effets sédatifs était de 30 mg/kg/jour (intervalle de sécurité: 60 fois). Le fezolinetant a inhibé le canal hERG avec une valeur IC50 de 231,8 pmol/l (intervalle de sécurité: 371 fois).
• +Un rétrécissement des pupilles a été détecté à des doses de 125 mg/kg ou plus dans l'étude pharmacologique de sécurité chez le rat. À 250 mg/kg a été constatée une baisse de l'activité, une diminution de la propension à fuir au toucher et une diminution de la force de préhension, qui ont été considérées comme des signes de sédation. Ces signes cliniques ne sont plus apparus 24 heures après la prise. Ces effets analogues à la sédation ont également été confirmés dans les études de toxicité par administration répétée chez le rat d'une durée de 4 et 13 semaines. Le DMSENO pour les effets sédatifs était de 30 mg/kg/jour (intervalle de sécurité: 60 fois). Le fézolinétant a inhibé le canal hERG avec une valeur IC50 de 231,8 pmol/l (intervalle de sécurité: 371 fois).
• -Le fezolinetant et l'ES259564 n'ont montré aucun potentiel génotoxique dans un essai de mutation inverse dans des bactéries, un essai d'aberration chromosomique et un essai in vivo de micronucléation.
• +Le fézolinétant et l'ES259564 n'ont montré aucun potentiel génotoxique dans un essai de mutation inverse dans des bactéries, un essai d'aberration chromosomique et un essai in vivo de micronucléation.
• -Le fezolinetant n'a pas eu d'effet sur la fertilité des femelles ou le développement embryonnaire précoce chez le rat à une dose allant jusqu'à 100 mg/kg/jour (marge de sécurité: 143 fois).
• +Le fézolinétant n'a pas eu d'effet sur la fertilité des femelles ou le développement embryonnaire précoce chez le rat à une dose allant jusqu'à 100 mg/kg/jour (marge de sécurité: 143 fois).
• -Astellas Pharma AG, 8304 Wallisellen
• +Astellas Pharma SA, 8304 Wallisellen
• -Septembre 2023
• +Mars 2025