• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• -Mannitol (E421), Hydroxypropylcellulose (E463), niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose (E463a), mikrokristalline Cellulose (E460), Magnesiumstearat (E470b), Hypromellose (E464), Talkum (E553b), Macrogol 8000 (E1521), Titandioxid (E171), Eisenoxidrot (E172).
• +Excipients
• +Mannitol (E421), hydroxypropylcellulose (E463), hydroxypropylcellulose faiblement substituée (E463a), cellulose microcristalline (E460), stéarate de magnésium (E470b), hypromellose (E464), talc (E553b), macrogol 8000 (E1521), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Behandlung moderater bis schwerer vasomotorischer Symptome (VMS) bei postmenopausalen Patientinnen.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die empfohlene Dosis von VEOZA beträgt 45 mg einmal täglich.
• -Die Maximaldosis beträgt 45 mg pro Tag.
• -Für eine Therapiedauer von mehr als 12 Monaten liegen bisher keine Daten vor. Daher sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis nach dem ersten Behandlungsjahr überprüft werden, unter Berücksichtigung insbesondere eventueller Transaminasenerhöhungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Art der Anwendung
• -VEOZA sollte einmal täglich etwa zur gleichen Zeit eingenommen werden.
• -Die Tablette sollte mit etwas Flüssigkeit geschluckt werden. Die Tabletten dürfen nicht gekaut, zerschnitten oder anderweitig zerkleinert werden. Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.
• -Spezielle Dosierungsempfehlungen
• -Ältere Patientinnen
• -Zu einem Therapiebeginn im Alter von über 65 Jahren liegen keine Daten vor. In dieser Altersgruppe sollte eine Anwendung von VEOZA nur in begründeten Fällen erfolgen.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fezolinetant in dieser Population wurden nicht untersucht. VEOZA besitzt in dieser Altersgruppe keine Indikation.
• -Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patientinnen mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurde VEOZA nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patientinnen mit moderater oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C) ist VEOZA kontraindiziert.
• -Bei Patientinnen mit leichtgradig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh A) wird eine Anwendung von VEOZA nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patientinnen mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) einschliesslich solcher mit terminaler Niereninsuffizienz ist VEOZA kontraindiziert (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Bei Patientinnen mit leichter (eGFR 60 bis <90 ml/min/1,73 m2) oder moderater (eGFR 30 bis <60 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Kontraindikationen
• -Moderate oder schwere Leberinsuffizienz (Child Pugh B oder C)
• -Schwere oder terminale Niereninsuffizienz (d.h. eGFR < 30 ml/min/1,73 m2)
• -Komedikation mit CYP1A2-Inhibitoren (siehe «Interaktionen»)
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss „Zusammensetzung“
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Im Falle einer längerfristigen Behandlung sollte das Fortbestehen der Indikation regelmässig überprüft werden.
• -Anwendung bei Patientinnen mit Östrogen-abhängigen Tumoren
• -Fezolinetant wurde bei Patientinnen mit bestehendem oder früherem Mammakarzinom oder anderen Östrogen-abhängigen Tumoren nicht untersucht. Dies gilt insbesondere für Patientinnen unter einer antiöstrogenen Therapie (welche mit schweren VMS und/oder anderen Östrogenmangelerscheinungen einhergeht). Ãœber die Sicherheit einer Therapie mit VEOZA in einer solchen Population sind daher keine Aussagen möglich, und die Entscheidung, diese Patientinnen mit Fezolinetant zu behandeln, sollte auf einer individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung basieren.
• -Einfluss auf die Leberfunktion
• -In den insgesamt drei Phase III-Studien kam es bei 2.3% der Patientinnen, welche mit Fezolinetant behandelt wurden (entsprechend einer für die Dauer der Exposition adjustierten Inzidenzrate von 2.7 Fällen pro 100 Frauenjahren), zu Erhöhungen der Alanin-Aminotransferase (ALT) und/oder der Aspartat-Aminotransferase (AST) auf Werte >3x der oberen Grenze des Normbereiches (ULN). Unter Placebo wurden solche Erhöhungen bei 0.9% der Patientinnen (bzw. 1.5 Fällen pro 100 Frauenjahren) dokumentiert. Fälle mit einem Anstieg der Transaminasen auf Werte >5x ULN waren selten. Fälle einer Bilirubin-Erhöhung auf >2x ULN wurden ausserdem nicht beobachtet. Die Transaminasenerhöhungen fanden sich meist innerhalb der ersten drei Behandlungsmonate und waren im allgemeinen asymptomatisch sowie in den meisten Fällen trotz fortgesetzter Therapie reversibel.
• -Bei Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz wurde Fezolinetant nicht untersucht.
• -Die Leberfunktionswerte (Transaminasen und Bilirubin) sollten vor Beginn einer Therapie mit Fezolinetant bestimmt werden. Eine Kontrolle sollte während der ersten 3 Monate der Behandlung erfolgen. Weitere Kontrollen sollten je nach individueller Risikokonstellation im Ermessen des behandelnden Arztes / der behandelnden Ärztin durchgeführt werden sowie bei Auftreten von Symptomen, welche auf eine Leberschädigung hindeuten könnten (wie Ãœbelkeit, Erbrechen oder Ikterus). Bei Hinweisen auf eine Leberfunktionsstörung sollte, nach Abklärung alternativer Ursachen für die Transaminasenerhöhung, die Behandlung mit Fezolinetant im Ermessen des Behandlers abgebrochen oder vorübergehend unterbrochen werden.
• -Aufgrund des Risikos für Transaminasenerhöhungen darf eine Maximaldosis von 45 mg pro Tag nicht überschritten werden.
• -In einer populationspharmakokinetischen Analyse erwiesen sich die Ausgangswerte der Leberfunktionswerte als relevanter Risikofaktor für eine Transaminasenerhöhung. VEOZA darf daher bei Patientinnen mit vorbestehender moderater oder schwerer Leberinsuffizienz nicht angewendet werden.
• -Bei Patientinnen mit leichtgradig eingeschränkter Leberfunktion wird eine Anwendung nicht empfohlen. Falls solche Patientinnen mit Fezolinetant behandelt werden, müssen die Leberwerte engmaschig überwacht werden.
• -CYP1A2-Inhibitoren
• -In einer Interaktionsstudie führte die gleichzeitige Einnahme mit dem starken CYP1A2-Inhibitor Fluvoxamin zu einem Anstieg der AUC von Fezolinetant auf das 9.4Fache (siehe «Interaktionen»). Basierend auf der PBPK-Modellierung erhöhen typische moderate Inhibitoren (wie z.B. Mexiletin) wahrscheinlich die AUC um bis zu mehr als das Dreifache und typische schwache Inhibitoren (wie z.B. Cimetidin) auf wahrscheinlich etwa das Doppelte. Fezolinetant darf nicht zusammen mit CYP1A2-Inhibitoren angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Hormonersatztherapie (HRT)
• -Eine gleichzeitige Anwendung von Fezolinetant zusammen mit einer systemischen oder topischen HRT wurde nicht untersucht, und die Anwendung von VEOZA zusammen mit einer systemischen HRT wird daher nicht empfohlen.
• -Medikamentös induzierte Menopause
• -Fezolinetant wurde nur bei Patientinnen nach natürlicher oder chirurgischer Menopause untersucht. Zur Behandlung vasomotorischer Symptome bei medikamentös induzierter Menopause (z.B. unter Behandlung mit GnRH-Analoga) liegen keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit vor. Die Entscheidung, solche Frauen mit Fezolinetant zu behandeln, sollte auf einer individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung basieren.
• -Interaktionen
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -Fezolinetant wird hauptsächlich durch CYP1A2 und in geringerem Ausmass durch CYP2C9 und CYP2C19 metabolisiert.
• -In vitro sind Fezolinetant und sein Hauptmetabolit ES259564 keine Inhibitoren von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4. Fezolinetant und ES259564 sind keine Induktoren von CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4.
• -Der Hauptmetabolit ES259564 ist ein Substrat von P-Glykoprotein (P-gp), jedoch kein Inhibitor von P-gp. Fezolinetant ist weder ein Substrat noch ein Inhibitor von P-gp. Fezolinetant und ES259564 sind beides keine Substrate von BCRP, OATP1B1, und OATP1B3. Zusätzlich ist ES259564 kein Substrat von OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, und MATE2-K.
• -Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Fezolinetant
• -CYP1A2-Inhibitoren
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Fezolinetant zusammen mit CYP1A2-Inhibitoren werden Cmax und AUC von Fezolinetant im Plasma erhöht.
• -Die gleichzeitige Verabreichung mit Fluvoxamin, einem starken CYP1A2-Inhibitor, führte zu einem Anstieg der Cmax von Fezolinetant auf das 1,8-fache und der AUC auf das 9,4-fache. Es wurde keine Veränderung der tmax beobachtet.
• -Interaktionsstudien mit moderaten oder schwachen CYP1A2-Inhibitoren wurden nicht durchgeführt. Auf Grundlage physiologisch basierter pharmakokinetischer Modelle wurde ein Anstieg der Cmax von Fezolinetant auf das 1,3- bis 1,9-fache und der AUCinf auf das 3,2- bis 4,5-fache nach gleichzeitiger Anwendung mit Mexiletin (moderater CYP1A2-Inhibitor) bei einer Dosierung von 200 mg oder 400 mg alle 8 Stunden prognostiziert.
• -Auf Grundlage physiologisch basierter pharmakokinetischer Modelle wurde ein Anstieg der Cmax von Fezolinetant auf das 1,3- bis 1,5-fache und der AUCinf auf das 1,6- bis 2,1-fache nach gleichzeitiger Anwendung mit Cimetidin (schwacher CYP1A2-Inhibitor) bei einer Dosierung von 300 mg alle 6 Stunden oder 400 mg alle 12 Stunden prognostiziert.
• -Die gleichzeitige Anwendung von CYP1A2-Inhibitoren mit Fezolinetant ist kontraindiziert.
• -CYP1A2-Induktoren
• -Rauchen (ein moderater Induktor von CYP1A2) führte zu einer Reduktion der Cmax von Fezolinetant um 28% und der AUC um 52% im Vergleich zu Nichtrauchern. Diese Unterschiede in der Exposition werden als klinisch nicht relevant beurteilt. Eine grundsätzliche Dosisanpassung bei Raucherinnen wird nicht empfohlen.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Zur Anwendung von Fezolinetant bei Schwangeren liegen keine Daten vor. Während einer Schwangerschaft besteht keine Indikation für eine Therapie mit VEOZA. Tierexperimentelle Studien haben bei hohen Dosen eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Fezolinetant in die menschliche Muttermilch übertritt, und zu möglichen Auswirkungen von Fezolinetant auf die Milchproduktion oder auf den gestillten Säugling liegen keine Daten vor. Beim Tier tritt Fezolinetant in die Milch über. Die Anwendung von VEOZA bei stillenden Frauen wird daher nicht empfohlen.
• -Fertilität
• -Zu möglichen Auswirkungen von Fezolinetant auf die menschliche Fertilität liegen keine Daten vor.
• -In einer Fertilitätsstudie an weiblichen Ratten hatte Fezolinetant keinen Einfluss auf die Fertilität (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die Sicherheit von Fezolinetant wurde an 2'203 postmenopausalen Frauen mit VMS untersucht, die in klinischen Phase-III-Studien einmal täglich 30 mg oder 45 mg Fezolinetant erhielten.
• -In den Phase-III-Studien waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen unter Fezolinetant Diarrhoe (3,2 %), und Insomnie (3,0 %). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zum Absetzen von Fezolinetant 45 mg führten, waren erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT) (0,3 %) und Insomnie (0,2 %).
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen, die in klinischen Studien unter Anwendung von Fezolinetant beobachtet wurden, entsprechend der MedDRA-Klassifikation aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind dabei wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000).
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Insomnie
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Diarrhoe, Bauchschmerzen.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Häufig: Transaminasenerhöhung.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es wurden keine Fälle einer Ãœberdosierung berichtet.
• -Anzeichen und Symptome
• -Die maximal tolerierte Dosis wurde mit 900 mg bestimmt. Unter dieser Dosis wurden Kopfschmerzen, Ãœbelkeit und Parästhesien beobachtet.
• -Behandlung
• -Im Fall einer Ãœberdosierung sollte die Patientin engmaschig überwacht werden. Eine supportive Behandlung sollte erwogen werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Traitement des symptômes vasomoteurs (SVM) modérés à sévères chez les patientes post-ménopausées.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +La dose recommandée de VEOZA est 45 mg une fois par jour.
• +La dose maximale est de 45 mg par jour.
• +Aucune donnée n'est disponible pour une durée de traitement supérieure à 12 mois. Le rapport bénéfice-risque devrait par conséquent être examiné après la première année de traitement, en tenant compte notamment des augmentations possibles des transaminases (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Mode d'administration
• +VEOZA doit être pris une fois par jour, environ à la même heure.
• +Le comprimé doit être avalé avec un peu de liquide. Les comprimés ne doivent pas être mâchés, coupés ou broyés. La prise peut se faire indépendamment des repas.
• +Recommandations posologiques particulières
• +Patients âgés
• +Aucune donnée n'est disponible sur l'initiation du traitement à un âge supérieur à 65 ans. Dans ce groupe d'âge, l'utilisation de VEOZA ne doit être envisagée que dans des cas justifiés.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité du fezolinetant dans cette population n'ont pas été étudiées. VEOZA n'a aucune indication dans ce groupe d'âge.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +VEOZA n'a pas été étudié chez les patientes présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) (cf. «Pharmacocinétique»). VEOZA est contre-indiqué chez les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh B ou C).
• +L'utilisation de VEOZA est déconseillée chez les patientes présentant une légère insuffisance hépatique (Child-Pugh A) (cf. «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +VEOZA est contre-indiqué chez les patientes présentant une insuffisance rénale sévère (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2), y compris celles présentant une insuffisance rénale terminale (cf. «Pharmacocinétique»).
• +Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance rénale légère (eGFR de 60 à < 90 ml/min/1,73 m2) ou modérée (eGFR de 30 à < 60 ml/min/1,73 m2) (cf. «Pharmacocinétique»).
• +Contre-indications
• +Insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child Pugh B ou C)
• +Insuffisance rénale sévère ou terminale (c-à-d. eGFR < 30 ml/min/1,73 m2)
• +Comédication avec inhibiteurs de CYP1A2 (cf. «Interactions»)
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés dans la rubrique «Composition»
• +Mises en garde et précautions
• +En cas de traitement à long terme, la persistance de l'indication doit être vérifiée régulièrement.
• +Utilisation chez les patientes atteintes de tumeurs hormono-dépendantes aux Å“strogènes
• +Le fezolinetant n'a pas été étudié chez des patientes diagnostiquée de cancer du sein ou d'autres tumeurs hormono-dépendantes aux Å“strogènes. Cela est particulièrement vrai pour les patientes sous traitement anti-Å“strogénique (qui s'accompagne de SVM sévère et/ou d'autres carences en Å“strogènes). La sécurité d'un traitement par VEOZA dans une telle population n'est donc pas possible et la décision de traiter ces patientes par fezolinetant devrait se fonder sur une évaluation bénéfice-risque individuelle.
• +Influence sur la fonction hépatique
• +Au cours des trois études de phase III, 2,3% des patientes traitées avec du fezolinetant (correspondant à un taux d'incidence ajusté de 2,7 cas pour 100 années d'exposition) ont augmenté l'alanine aminotransférase (ALT) et/ou de l'aspartate aminotransférase (AST) à des valeurs plus de 3 fois supérieures à la limite supérieure de la plage standard (ULN). Sous placebo, de telles augmentations ont été enregistrées chez 0,9% des patientes (soit 1,5 cas pour 100 années-femmes). Les cas présentant une augmentation des transaminases à des valeurs plus de 5 fois supérieures à la LSN ont été rares. En outre, aucun cas d'augmentation de la bilirubine à plus de 2 fois supérieure à la LSN n'a été observé. Les augmentations des transaminases ont en le plus souvent été observées au cours des trois premiers mois de traitement et étaient en principe asymptomatiques et réversibles dans la plupart des cas malgré la poursuite du traitement.
• +Le fezolinetant n'a pas été étudié chez les patientes présentant une insuffisance hépatique sévère.
• +Les valeurs de la fonction hépatique (transaminases et bilirubine) doivent être déterminées avant le début du traitement par fezolinetant. Un contrôle doit être effectué au cours des 3 premiers mois de traitement. D'autres contrôles doivent être effectués à la discrétion du médecin traitant, en fonction de la constellation individuelle des risques, ainsi qu'en cas d'apparition de symptômes pouvant indiquer des lésions hépatiques (tels que nausées, vomissements ou ictère). En cas de signes de dysfonctionnement hépatique, le traitement par fezolinetant doit être interrompu ou suspendu à la discrétion du médecin traitant, après examen des causes alternatives de l'augmentation de des transaminases.
• +En raison du risque d'élévation des transaminases, une dose maximale de 45 mg par jour ne doit pas être dépassée.
• +Dans une analyse pharmacocinétique de la population, les valeurs initiales de la fonction hépatique se sont avérées être un facteur de risque pertinent pour une augmentation des transaminases. VEOZA ne doit donc pas être utilisé chez les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère préexistante.
• +L'utilisation est déconseillée chez les patientes présentant une insuffisance hépatique légère. Les valeurs hépatiques doivent être étroitement surveillées si de telles patientes devaient être traitées par fezolinetant.
• +Inhibiteurs du CYP1A2
• +Dans une étude d'interaction, la prise concomitante avec la fluvoxamine, inhibiteur puissant du CYP1A2 a conduit à une augmentation de l'ASC du fezolinetant de 9,4 fois (cf. «Interactions»). Sur la base de la modélisation PBPK, les inhibiteurs modérés typiques (tels que la mexilétine) sont susceptibles d'augmenter l'ASC de plus de trois fois et les inhibiteurs faibles typiques (tels que la cimétidine) probablement de deux fois. Le fezolinetant ne doit pas être utilisé avec des inhibiteurs du CYP1A2 (cf. «Contre-indications»).
• +Traitement de substitution hormonale (HRT)
• +L'utilisation simultanée de fezolinetant avec un traitement de substitution hormonale systémique ou topique n'a pas été étudiée et par conséquent l'utilisation de VEOZA avec un HRT systémique est déconseillée.
• +Ménopause induite par des médicaments
• +Le fezolinetant n'a été étudié que chez les patientes ayant eu une ménopause naturelle ou chirurgicale. Aucune donnée d'efficacité et de sécurité n'est disponible pour le traitement des symptômes vasomoteurs en cas de ménopause induite par des médicaments (par ex. sous traitement par des analogues de la GnRH). La décision de traiter ces femmes avec du fezolinetant devrait être basée sur une évaluation du bénéfice-risque individuelle.
• +Interactions
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Le fezolinetant est essentiellement métabolisé par le CYP1A2 et, dans une moindre mesure, par le CYP2C9 et le CYP2C19.
• +In vitro, le fezolinetant et son métabolite principal ES259564 ne sont pas des inhibiteurs des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4. Le fezolinetant et l'ES259564 ne sont pas des inducteurs des CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4.
• +Le métabolite principal ES259564 est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp), mais pas un inhibiteur de la P-gp. Le fezolinetant n'est ni un substrat ni un inhibiteur de la P-gp. Le fezolinetant et l'ES259564 ne sont pas des substrats des BCRP, OATP1B1, et OATP1B3. En outre, l'ES259564 n'est pas un substrat des OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, et MATE2-K.
• +Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du fezolinetant
• +Inhibiteurs du CYP1A2
• +En cas d'utilisation concomitante de fezolinetant et d'inhibiteurs CYP1A2 le Cmax et l'ASC du fezolinetant sont augmentés dans le plasma.
• +L'administration concomitante de fluvoxamine, un puissant inhibiteur du CYP1A2 a entraîné une augmentation de la Cmax du fezolinetant de 1,8 fois et de l'ASC de 9,4 fois. Aucune modification du tmax n'a été observée.
• +Aucune étude d'interaction avec des inhibiteurs modérés ou faibles de CYP1A2 n'a été réalisée. Sur la base de modèles pharmacocinétiques basés sur la physiologie, une augmentation de 1,3 à 1,9 fois de la Cmax et de 3,2 à 4,5 fois de l'ASCinf du fezolinetant a été prédite après une utilisation concomitante avec la mexilétine (inhibiteur modéré du CYP1A2) à une dose de 200 mg ou 400 mg toutes les 8 heures.
• +Sur la base de modèles pharmacocinétiques physiologiques, une augmentation de la Cmax du fezolinetant de 1,3 à 1,5 fois et de l'ASCinf de 1,6 à 2,1 fois après administration concomitante de cimétidine (inhibiteur faible du CYP1A2) à une dose de 300 mg toutes les 6 heures ou de 400 mg toutes les 12 heures.
• +L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de CYP1A2 et de fezolinetant est contre-indiquée.
• +Inducteurs du CYP1A2
• +Le tabagisme (inducteur modéré du CYP1A2) a entraîné une réduction de 28% de la Cmax du fezolinetant et de 52% l'ASC par rapport aux non-fumeurs. Ces différences dans l'exposition ne sont pas jugées cliniquement pertinentes. Un ajustement posologique systématique chez les fumeuses n'est pas recommandé.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation du fezolinetant chez les femmes enceintes. Il n'y a pas d'indication à un traitement par VEOZA pendant la grossesse. Des études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction à des doses élevées (cf. « Données précliniques»).
• +Allaitement
• +On ne sait pas si le fezolinetant passe dans le lait maternel humain et aucune donnée n'est disponible sur les effets possibles du fezolinetant sur la production de lait ou sur le nourrisson allaité. Le fezolinetant passant dans le lait chez l'animal. L'utilisation du VEOZA chez femmes qui allaitent est par conséquent déconseillée.
• +Fertilité
• +Aucune donnée n'est disponible sur les effets possibles du fezolinetant sur la fertilité humaine.
• +Le fezolinetant n'avait aucune influence sur la fertilité dans le cadre d'une étude de fertilité chez des rates (cf. «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude spécifique n'a été réalisée.
• +Effets indésirables
• +La sécurité d'emploi du fezolinetant a été évaluée chez 2 203 femmes post-ménopausées atteintes de SVM, qui ont reçu 30 mg ou 45 mg de fezolinetant une fois par jour dans le cadre d'essais cliniques de phase III.
• +Dans les études de phase III, les effets indésirables les plus fréquents sous fezolinetant étaient diarrhée (3,2%) et insomnie (3,0%). Les effets indésirables les plus fréquents conduisant à l'arrêt du fezolinetant 45 mg ont été une augmentation de l'alanine aminotransférase (ALT) (0,3%) et une insomnie (0,2%).
• +Les effets indésirables observés dans le cadre d'études cliniques évaluant le fezolinetant sont énumérés ci-dessous conformément à la classification MedDRA. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10), occasionnel (≥1/1 000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000).
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: Insomnie
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: Diarrhée, douleurs abdominales.
• +Affections hépatiques et biliaires
• +Fréquents: Élévation des transaminases.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.
• +Signes et symptômes
• +La dose maximale tolérée a été déterminée comme étant de 900 mg. À cette dose, des maux de tête, des nausées et des paresthésies ont été observés.
• +Traitement
• +En cas de surdosage, la patiente doit être étroitement surveillée. Un traitement de soutien devrait être envisagé.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Fezolinetant ist ein nichthormoneller selektiver Neurokinin 3 (NK3)-Rezeptor-Antagonist, der die Bindung von Neurokinin B (NKB) an das Kisspeptin/Neurokinin B/Dynorphin(KNDy)-Neuron blockiert und so die neuronale Aktivität im thermoregulatorischen Zentrum moduliert. Fezolinetant bindet mit hoher Affinität an den NK3-Rezeptor. Diese Affinität ist um den Faktor 450 höher als jene der Bindung an NK1- oder NK2-Rezeptoren.
• -Das thermoregulatorische Zentrum des Hypothalamus wird von KNDy-Neuronen innerviert, die durch Östrogene gehemmt und durch das Neuropeptid NKB stimuliert werden. In den Wechseljahren wird dieses Gleichgewicht durch die abnehmenden Östrogenspiegel gestört. Ausserdem erhöht die NKB-Signalübertragung die Aktivität der KNDy-Neuronen, was zu einer Hypertrophie der KNDy-Neuronen und einer veränderten Aktivität des thermoregulatorischen Zentrums führt. Die Folge sind sogenannte vasomotorische Symptome (VMS).
• -Pharmakodynamik
• -Durch die Gabe von Fezolinetant wird das gestörte Gleichgewicht im thermoregulatorischen Zentrum wieder hergestellt. Dadurch werden bei postmenopausalen Frauen Zahl und Schweregrad von VMS reduziert.
• -Bei postmenopausalen Frauen wurde zum Zeitpunkt der Fezolinetant-Spitzenkonzentration ein vorübergehender Abfall der Serumkonzentrationen des luteinisierenden Hormons (LH) beobachtet. Die klinische Bedeutung dieses Befundes ist unklar. Für follikelstimulierendes Hormon (FSH), Estradiol, Testosteron und Dehydroepiandrosteronsulfat wurden keine klinisch relevanten Veränderungen oder eindeutigen Trends festgestellt.
• -Sicherheits-Pharmakologie
• -Zur Beurteilung eines möglichen Risikos einer QT-Verlängerung durch Fezolinetant wurde ein modellbasierter Ansatz verwendet. Das Modell sagte keine klinisch relevante Verlängerung des QTc-Intervalls weder bei therapeutischen noch bei supratherapeutischen Konzentrationen voraus.
• -Klinische Wirksamkeit
• -SKYLIGHT 1 und SKYLIGHT 2
• -Die Wirksamkeit von Fezolinetant wurde in zwei 12-wöchigen, randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Phase-III-Studien an n=1'022 postmenopausalen Frauen mit mittelschweren bis schweren VMS untersucht. Eingeschlossen werden konnten Patientinnen im Alter von 40-65 Jahren, welche in einer Screening-Phase mindestens 7-8 moderate bis schwere Hitzewallungen pro Tag (bzw. mindestens 50-60 pro Woche) aufwiesen. Die Patientinnen wurden 1:1:1 randomisiert zu 30 mg Fezolinetant, 45 mg Fezolinetant oder Placebo. An die doppelblinde Phase schloss sich eine 40-wöchige offene Verlängerung an, in welcher sämtliche Patientinnen mit Fezolinetant behandelt wurden. Das Durchschnittsalter der eingeschlossenen Patientinnen lag bei 54 Jahren. 80% der Patientinnen waren Weisse, 17% Schwarze und 1% Asiatinnen.
• -Die Studienpopulation umfasste sowohl Patientinnen mit natürlicher Menopause (78%) als auch solche nach Oophorektomie (22%) und sowohl therapienaive Patientinnen (79%) als auch solche mit vorausgehender Hormonersatztherapie (HRT) (20 %). 33% der Patientinnen wiesen eine Hysterektomie in der Anamnese auf.
• -Die Studien wiesen jeweils vier Ko-Primärendpunkte auf, nämlich die Veränderung gegenüber Baseline von Häufigkeit und Schwere der moderaten bis schweren VMS nach einer Therapiedauer von 4 bzw. 12 Wochen.
• -Für beide untersuchten Dosierungen konnte in allen vier Ko-Primärendpunkten eine statistisch signifikante Ãœberlegenheit gegenüber Placebo gezeigt werden. Die tägliche Zahl der moderaten bis schweren VMS nahm bis Woche 12 unter 30 mg Fezolinetant um 6,4 und unter 45 mg um 6,9 ab, im Vergleich zu einer Abnahme um 4,4 unter Placebo. Der Schweregrad-Score nahm, ausgehend von einem Baselinewert von ca. 2,4 bis Woche 12 unter 30 mg um 0,6 und unter 45 mg um knapp 0,7 ab, im Vergleich zu einer Abnahme um 0,4 unter Placebo. Die Befunde für die untersuchten Sekundärendpunkte (einschliesslich Gesundheitsfragebögen wie MENQoL) waren hierzu konsistent.
• -Bereits während der ersten Behandlungswoche kam es zu einer klinisch relevanten Abnahme von Zahl und Schwere der moderaten bis schweren VMS. Die Wirksamkeit blieb über die gesamte 52-wöchige Behandlungsdauer aufrechterhalten. Bei Patientinnen, welche nach Woche 12 von Placebo auf Fezolinetant umgestellt wurden, nahmen Zahl und Schwere der VMS unter der aktiven Therapie weiter ab und waren am Studienende vergleichbar mit jenen bei Patientinnen, die über 52 Wochen Fezolinetant erhalten hatten.
• -Endometriumsicherheit
• -Die Endometriumssicherheit von Fezolinetant wurde in einer 12-monatigen, Placebo-kontrollierten Studie an insgesamt 1'830 Frauen untersucht, von welchen n=611 mit 30 mg Fezolinetant und n=609 mit 45 mg Fezolintant behandelt wurden. Zusätzlich liegen entsprechende Daten aus einer Subgruppe der beiden pivotalen Studien vor.
• -Die Untersuchung der Endometriumbiopsien nach 12-monatiger Therapiedauer ergab keinen Anhalt für ein erhöhtes Risiko für eine Endometriumshyperplasie oder für maligne Veränderungen des Endometriums. In der transvaginalen Sonographie hatte Fezolinetant im Vergleich zu Placebo keinen Einfluss auf die Endometriumsdicke.
• -Pharmakokinetik
• +Mécanisme d'action
• +Le fezolinetant est un antagoniste du récepteur de la neurokinine 3 (NK3) sélectif non hormonal qui bloque la liaison de la neurokinine B (NKB) au neurone kisspeptine/neurokinine B/dynorphine (KNDy) et module ainsi l'activité neuronale dans le centre thermorégulateur. Le fezolinetant se lie au récepteur NK3 avec une affinité élevée. Cette affinité est supérieure d'un facteur 450 à celle de la liaison aux récepteurs NK1 ou NK2.
• +Le centre thermorégulateur de l'hypothalamus est innervé par les neurones KNDy inhibés par les Å“strogènes et stimulés par le neuropeptide NKB. Au moment de la ménopause, cet équilibre est perturbé par la baisse du taux d'Å“strogènes. En outre, la transmission du signal NKB augmente l'activité des neurones KNDy, ce qui entraîne une hypertrophie des neurones KNDy et une modification de l'activité du centre thermorégulateur. Il en résulte des symptômes vasomoteurs (SVM).
• +Pharmacodynamique
• +L'administration de fezolinetant permet de rétablir l'équilibre perturbé dans le centre thermorégulateur. Cela réduit le nombre et la sévérité des SVM chez les femmes post-ménopausées.
• +Une baisse temporaire des concentrations sériques de l'hormone lutéinisante (LH) a été observée chez les femmes post-ménopausées au moment du pic de concentration de fezolinetant. La signification clinique de cette découverte n'est pas claire. Aucune modification cliniquement significative ou tendance claire n5a été observée pour l'hormone folliculo-stimulante (FSH), l'estradiol, la testostérone et le sulfate de déhydroépiandrostérone.
• +Pharmacologie de la sécurité d'emploi
• +Une approche basée sur un modèle a été utilisée pour évaluer le risque éventuel d'allongement de l'intervalle QT par le fezolinetant. Le modèle ne prédisait pas d'allongement cliniquement significatif de l'intervalle QTc, que ce soit aux concentrations thérapeutiques ou supra-thérapeutiques.
• +Efficacité clinique
• +ÉTUDES SKYLIGHT 1 et SKYLIGHT 2
• +L'efficacité du fezolinetant a été étudiée dans deux études de phase III en double aveugle, randomisées, contrôlées par placebo, d'une durée de 12 semaines chez n=1 022 femmes post-ménopausées présentant des SVM modérés à sévère. Les patientes âgées de 40 à 65 ans, qui présentaient au moins 7 à 8 bouffées de chaleur modérées à sévères par jour (soit au moins 50 à 60 par semaine) au cours d'une phase de sélection pouvaient être incluses. Les patientes ont été randomisées selon un rapport 1:1:1 pour recevoir 30 mg de fezolinetant, 45 mg de fezolinetant ou un placebo. La phase en double aveugle a été suivie d'une extension en ouvert d'une durée de 40 semaines au cours de laquelle toutes les patientes ont été traitées par fezolinetant. L'âge moyen des patientes incluses était de 54 ans, 80% étaient blanches, 17% noires et 1% asiatiques.
• +La population de l'étude comprenait des patientes en ménopause naturelle (78%) et des patientes ayant subi une ovariectomie (22%), ainsi que des patientes naïves de traitement (79%) et des patientes ayant déjà suivi un traitement de substitution hormonale (THS) (20%). 33% des patientes avaient des antécédents d'hystérectomie.
• +Chacune des études présentait quatre critères d'évaluation co-principaux, à savoir la variation par rapport à la référence de la fréquence et de la sévérité des SMV modérés à sévères après une durée de traitement de 4 ou 12 semaines.
• +Pour les deux dosages étudiés, une supériorité statistiquement significative par rapport au placebo a été démontrée pour les quatre critères d'évaluation co-principaux. Le nombre quotidien de SVM modérés à sévères a diminué de 6,4 sous 30 mg de fézolinetant et de 6,9 sous 45 mg jusqu'à la semaine 12, par comparaison avec une diminution de 4,4 sous placebo. Le score de gravité a diminué de 0,6 sous 30 mg et de près de 0,7 sous 45 mg, à partir d'une valeur initiale d'environ 2,4 jusqu'à la semaine 12, par rapport à une diminution de 0,4 sous placebo. Les résultats pour les critères d'évaluation secondaires étudiés (dont les questionnaires de santé tels que MENQoL) étaient cohérents à cet égard.
• +Dès la première semaine de traitement, on a observé une diminution cliniquement significative du nombre et de la sévérité des VMS modérés à sévères. L'efficacité a été maintenue pendant les 52 semaines de traitement. Chez les patientes passées du placebo au fezolinetant à la semaine 12, le nombre et la sévérité des SMV ont continué à diminuer sous traitement actif et étaient comparables à la fin de l'étude à ceux observés chez les patientes ayant reçu du fezolinetant pendant 52 semaines.
• +Sécurité d'emploi endométriale
• +La sécurité d'emploi endométriale du fezolinetant a été évaluée dans le cadre d'une étude contrôlée par placebo d'une durée de 12 mois portant sur un total de 1 830 femmes, dont n = 611 ont été traitées par 30 mg de fezolinetant et n = 609 par 45 mg de fezolinetant. Les données correspondantes d'un sous-groupe des deux études pivotales sont par ailleurs disponibles.
• +L'examen des biopsies de l'endomètre après 12 mois de traitement n'a pas révélé de risque accru d'hyperplasie de l'endomètre ou de modifications malignes de l'endomètre. Lors de l'échographie transvaginale, le fezolinetant n'a eu aucun effet sur l'épaisseur de l'endomètre par rapport au placebo.
• +Pharmacocinétique
• -Nach oraler Anwendung wird die Cmax von Fezolinetant nach 1 bis 4 Stunden erreicht.
• -Die einmal tägliche Gabe von 20 bis 60 mg führt zu einem dosisproportionalen Anstieg von Cmax und AUC. Der Steady-State wurde bis Tag 2 erreicht, mit minimaler Akkumulation bei einmal täglicher Dosierung. Die Pharmakokinetik von Fezolinetant veränderte sich im Lauf der Zeit nicht.
• -Basierend auf den Daten einer Studie mit radioaktiver Markierung wird die orale Bioverfügbarkeit auf >90% geschätzt.
• -Einfluss von Nahrung
• -Nach Verabreichung zusammen mit einer kalorien- und fettreichen Mahlzeit wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Fezolinetant beobachtet.
• +La Cmax du fezolinetant est atteinte après 1 à 4 heures de l'administration orale.
• +L'administration quotidienne de 20 à 60 mg entraîne une augmentation proportionnelle de la dose de Cmax et d'ASC. L'état d'équilibre a été atteint au jour 2, avec une accumulation minimale à la dose d'une fois par jour. La pharmacocinétique du fezolinetant n'a pas changé au fil du temps.
• +La biodisponibilité orale est estimée à plus de 90% sur la base des données d'une étude avec marquage radioactif.
• +Influence de la nourriture
• +Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du fezolinetant n'a été observée après administration concomitante avec un repas riche en calories et en graisses.
• -Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen (Vz/F) von Fezolinetant betrug 189 l. Die Plasmaproteinbindung von Fezolinetant ist mit 51% gering. Fezolinetant findet sich zu annähernd gleichen Teilen in Erythrozyten und Plasma (Verteilungsverhältnis von 0.9).
• -Metabolismus
• -Fezolinetant wird beim Menschen hauptsächlich durch CYP1A2 zu seinem oxidierten Hauptmetaboliten ES259564 metabolisiert. ES259564 ist etwa 20-mal weniger aktiv am menschlichen NK3-Rezeptor und zeigt keine signifikante Off-Target-Aktivität. Das Verhältnis von Metabolit zu Muttersubstanz liegt zwischen 0,7 und 1,8.
• -Elimination
• -Die scheinbare Clearance von Fezolinetant im Steady-State beträgt 10,8 l/h. Nach oraler Gabe wird Fezolinetant hauptsächlich über den Urin (77%) in Form des Metaboliten und in geringerem Ausmass über den Stuhl ausgeschieden (14%). Im Urin wurden durchschnittlich 1,1% der verabreichten Fezolinetant-Dosis als unveränderter Wirkstoff und 61,7% als ES259564 gefunden. Die effektive Halbwertszeit (t1/2) von Fezolinetant betrug bei Frauen mit VMS 9,6 Stunden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Ältere Patientinnen
• -Die Pharmakokinetik von Fezolinetant wurde bei Frauen >65 Jahre nicht untersucht.
• -Pädiatrische Patienten
• -Die Pharmakokinetik von Fezolinetant wurde bei Probanden <18 Jahre nicht untersucht.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Bei Probandinnen mit leichtgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) führte die Gabe einer Einzeldosis von 30 mg Fezolinetant zu einer um 23% höheren Cmax und einer um 56% höheren AUC im Vergleich zu gematchten Kontrollen mit normaler Leberfunktion. Bei Frauen mit moderater Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) war die AUC im Vergleich zu Probandinnen mit normaler Leberfunktion um 96% erhöht, die Cmax hingegen um 15% reduziert. Bei Patientinnen mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurde die Pharmakokinetik von Fezolinetant nicht untersucht. Eine leichte oder moderate Leberfunktionsstörung hatte keine signifikanten Auswirkungen auf die AUC des Hauptmetaboliten ES259564, die Cmax war jedoch auf 79% bzw. 53% reduziert.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 30 mg Fezolinetant fanden sich bei Probandinnen mit leichter (eGFR 60 bis <90 ml/min/1,73 m2) bis schwerer (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Fezolinetant-Exposition (Cmax und AUC). Die AUC des Hauptmetaboliten ES259564 war bei Probandinnen mit leichter Nierenfunktionsstörung unverändert, bei moderater Nierenfunktionsstörung (eGFR 30 bis <60 ml/min/1,73 m2) und schwerer Nierenfunktionsstörung jedoch auf das 1,7- bzw. 4,8-fache erhöht. Bei Patientinnen mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFR <15 ml/min/1,73 m2) wurde die Pharmakokinetik von Fezolinetant nicht untersucht.
• -Ethnizität
• -Die Pharmakokinetik von Fezolinetant wies keine klinisch relevanten Unterschiede in Abhängigkeit von der Ethnizität auf.
• -Weitere Einflussfaktoren
• -Körpergewicht (42 bis 126 kg), Alter (18 bis 65 Jahre) oder Menopausenstatus hatten keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Fezolinetant.
• -Präklinische Daten
• -Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Gabe)
• -Bei weiblichen Ratten führte die tägliche Verabreichung von Fezolinetant über 26 Wochen in Dosen ab 30 mg/kg/Tag (Sicherheitsabstand: 56-fach) zu Uterusatrophie und epithelialer Schleimbildung der Vagina und der Zervix.
• -Bei weiblichen Javaneraffen führte die tägliche Verabreichung über 39 Wochen in Dosen von 10 mg/kg/Tag oder mehr (19-fache humane AUC24 bei der MRHD) zu einer verminderten ovariellen Aktivität.
• -Sicherheitspharmakologie
• -In der pharmakologischen Sicherheitsstudie an Ratten wurden verengte Pupillen bei Dosen von 125 mg/kg oder höher festgestellt. Bei 250 mg/kg wurden eine verringerte Aktivität, eine verminderte Fluchtbereitschaft bei Berührung und eine verringerte Greifkraft festgestellt, die als Anzeichen für eine Sedierung angesehen wurden. Diese klinischen Anzeichen traten 24 Stunden nach der Einnahme nicht mehr auf. Diese sedierungsähnlichen Wirkungen wurden auch in den 4- und 13-wöchigen Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe an Ratten bestätigt. Der NOAEL für sedierungsähnliche Wirkungen betrug 30 mg/kg/Tag (Sicherheitsabstand: 60-fach). Fezolinetant hemmte den hERG-Kanal mit einem IC50-Wert von 231,8 pmol/l (Sicherheitsabstand: 371-fach).
• -Mutagenität
• -In einem Rückmutationstest in Bakterien, Chromosomenaberrationstest und in-vivo-Mikronukleustest zeigten Fezolinetant und ES259564 kein genotoxisches Potenzial.
• -Karzinogenität
• -Eine 2-jährige Kanzerogenitätsstudie an weiblichen Ratten und eine 26-wöchige Kanzerogenitätsstudie an transgenen rasH2-Mäusen ergaben keine Hinweise auf eine substanzbedingte Kanzerogenität (Sicherheitsabstand: 186- bzw. 47-fach).
• -Reproduktionstoxizität
• -Fezolinetant hatte bei Ratten in einer Dosis bis zu 100 mg/kg/Tag keinen Einfluss auf die weibliche Fertilität oder die frühe embryonale Entwicklung (Sicherheitsabstand: 143-fach).
• -In den Studien zur embryonalen und fetalen Entwicklung wurde in Ratten und Kaninchen wurde bei Dosen von 100 resp. 125 mg/kg Embryoletalität festgestellt (Sicherheitsabstand: 128- und 174-fach). Der NOAEL-Wert für die embryofoetale Entwicklung lag bei 50 mg/kg/Tag bei Ratten und 45 mg/kg/Tag bei Kaninchen (Sicherheitsabstand: 62- bzw. 16-fach).
• -In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten betrug der NOAEL für maternale und fetale Toxizität 30 mg/kg/Tag (Sicherheitsabstand: 36-fach), basierend auf verzögerter Geburt und Embryo-Letalität bei 100 mg/kg/Tag. Der NOAEL für die Entwicklung der F1-Generation lag bei den Weibchen bei 100 mg/kg/Tag (Sicherheitsabstand: 204-fach) und für Männchen bei 10 mg/kg/Tag (Sicherheitsabstand: 11-fach). Die F1-Männchen wiesen eine unvollständige Balanopreputialtrennung auf, was die Reifung der männlichen Fortpflanzungsfähigkeit verzögern oder die Fertilität beeinträchtigen könnte.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Das Haltbarkeitsdatum bezieht sich auf den letzten Tag dieses Monats.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30°C lagern.
• -In der Originalverpackung aufbewahren.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Le volume de distribution apparent moyen (Vz/F) du fezolinetant était de 189 l. La liaison du fezolinetant aux protéines plasmatiques est faible à 51%. Le fezolinetant se trouve en proportions approximativement égales dans les érythrocytes et le plasma (rapport de distribution de 0,9).
• +Métabolisme
• +Le fezolinetant est métabolisé chez l'humain principalement par le CYP1A2 à son métabolite principal oxydé, l'ES259564. L'ES259564 est environ 20 fois moins actif sur le récepteur NK3 humain et ne présente aucune activité hors cible significative. Le rapport du métabolite à la substance mère est compris entre 0,7 et 1,8.
• +Élimination
• +La clairance apparente du fezolinetant à l'état d'équilibre est de 10,8 l/h. Après administration orale, le fezolinetant est excrété principalement par l'urine (77%) sous forme de métabolite et, dans une moindre mesure, par les selles (14%). Il a été trouvé dans l'urine en moyenne 1,1% de la dose de fezolinetant administrée sous forme de substance active inchangée et 61,7% sous forme d'ES259564. La demi-vie effective (t1/2) du fezolinetant chez les femmes atteintes de SVM était de 9,6 heures.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Patientes âgées
• +La pharmacocinétique du fezolinetant n'a pas été étudiée chez les femmes de plus de 65 ans.
• +Patients pédiatriques
• +La pharmacocinétique du fezolinetant n'a pas été étudiée chez des sujets de moins de 18 ans.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Chez les femmes présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), l'administration d'une dose unique de 30 mg de fezolinetant a entraîné une augmentation de 23% de Cmax et de 56% de l'ASC par rapport aux contrôles appariés présentant une fonction hépatique normale. Chez les femmes présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), l'ASC a augmenté de 96% par rapport aux femmes ayant une fonction hépatique normale, tandis que la Cmax a diminué de 15%. La pharmacocinétique du fezolinetant n'a pas été étudiée chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C). Une insuffisance hépatique légère ou modérée n'a pas eu d'effet significatif sur l'ASC du métabolite principal ES259564, mais la Cmax a été réduite de respectivement 79% et 53%.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition au fezolinetant (Cmax et ASC) n'a, après administration d'une dose unique de 30 mg de fezolinetant n'a été observé chez les patientes présentant une insuffisance rénale légère (eGFR 60 à 90 ml/min/1,73 m2) à sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2). L'ASC du métabolite principal ES259564 n'a pas été modifiée chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, mais a été multipliée par 1,7 et 4,8 respectivement en cas de trouble modéré de la fonction rénale (DFGe 30 à <60 ml/min/1,73 m{7}2{8}) et d'insuffisance rénale sévère. La pharmacocinétique du fézolinetant n'a pas été étudiée chez les patientes présentant une insuffisance rénale terminale (DFGe <15 ml/min/1,73 m2).
• +Éthnicité
• +La pharmacocinétique du fezolinetant n'a montré aucune différence cliniquement pertinente en fonction de l'ethnicité.
• +Autres facteurs d'influence
• +Le poids corporel (42 à 126 kg), l'âge (18 à 65 ans) ou l'état ménopausique n'ont pas d'effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique du fezolinetant.
• +Données précliniques
• +Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
• +Chez les rates, l'administration quotidienne de fezolinetant pendant 26 semaines à des doses de 30 mg/kg/jour (intervalle de sécurité: 56 fois) a entraîné une atrophie utérine et une formation de mucus épithélial du vagin et du col utérin.
• +Chez les singes cynomolgus femelles, l'administration quotidienne pendant 39 semaines à des doses de 10 mg/kg/jour ou plus (19 fois l'ASC24 humaine dans la MRHD) a entraîné une diminution de l'activité ovarienne.
• +Pharmacologie de sécurité
• +Un rétrécissement des pupilles a été détecté à des doses de 125 mg/kg ou plus dans l'étude pharmacologique de sécurité chez le rat. À 250 mg/kg a été constatée une baisse de l'activité, une diminution de la propension à fuir au toucher et une diminution de la force de préhension, qui ont été considérées comme des signes de sédation. Ces signes cliniques ne sont plus apparus 24 heures après la prise. Ces effets analogues à la sédation ont également été confirmés dans les études de toxicité par administration répétée chez le rat d'une durée de 4 et 13 semaines. Le DMSENO pour les effets sédatifs était de 30 mg/kg/jour (intervalle de sécurité: 60 fois). Le fezolinetant a inhibé le canal hERG avec une valeur IC50 de 231,8 pmol/l (intervalle de sécurité: 371 fois).
• +Mutagénicité
• +Le fezolinetant et l'ES259564 n'ont montré aucun potentiel génotoxique dans un essai de mutation inverse dans des bactéries, un essai d'aberration chromosomique et un essai in vivo de micronucléation.
• +Carcinogénicité
• +Une étude de carcinogénicité de 2 ans chez des rates et une étude de carcinogénicité de 26 semaines chez des souris transgéniques rasH2 n'ont révélé aucune preuve de carcinogénicité liée à la substance (intervalle de sécurité: 186, resp. ou 47 fois).
• +Toxicité sur la reproduction
• +Le fezolinetant n'a pas eu d'effet sur la fertilité des femelles ou le développement embryonnaire précoce chez le rat à une dose allant jusqu'à 100 mg/kg/jour (marge de sécurité: 143 fois).
• +Dans les études sur le développement embryonnaire et fÅ“tal, une létalité embryonnaire a été observée chez le rat et le lapin à des doses de 100, resp. 125 mg/kg (intervalle de sécurité: 128 et 174 fois). La NOAEL pour le développement embryofÅ“tal était de 50 mg/kg/jour chez le rat et de 45 mg/kg/jour chez le lapin (distance de sécurité: 62, resp. 16 fois).
• +Dans l'étude sur le développement prénatal et postnatal chez le rat, la NOAL pour la toxicité maternelle et fÅ“tale était de 30 mg/kg/jour (intervalle de sécurité: 36 fois), sur la base de la létalité embryonnaire à 100 mg/kg/jour. La DMSENO pour le développement de la génération F1 était de 100 mg/kg/jour pour les femelles (intervalle de sécurité: 204 fois) et de 10 mg/kg/jour pour les mâles (intervalle de sécurité: 11 fois). Les mâles F1 présentaient une séparation balanopréputiale incomplète, ce qui pourrait retarder la maturation de la capacité de reproduction masculine ou affecter la fertilité.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Sans objet.
• +Stabilité
• +Le médicament ne peut être utilisé que jusqu'à la date «EXP» indiquée sur l'emballage. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver à une température supérieure à 30 °C.
• +Conserver dans l'emballage original.
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Blisterpackungen aus PA/Aluminium/PVC/Aluminium für Einzeldosen in Kartons mit 30 Filmtabletten (B) und 100 Filmtabletten (B).
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Plaquettes thermoformées en PA/aluminium/PVC/aluminium pour boîtes individuelles en carton de 30 comprimés pelliculés (B) et 100 comprimés pelliculés (B).
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -September 2023
• +Mise à jour de l’information
• +Septembre 2023