• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• +Excipients
• -Jeder ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 197,5 mg Ethanol.
• -Jede Durchstechflasche mit 4,5 ml Konzentrat enthält 888,75 mg Ethanol.
• -Jede Durchstechflasche mit 5 ml Konzentrat enthält 987,5 mg Ethanol.
• -Jede Durchstechflasche mit 6 ml Konzentrat enthält 1185 mg Ethanol.
• +Chaque ml de solution à diluer pour perfusion contient 197,5 mg d'éthanol.
• +Chaque flacon de 4,5 ml de solution à diluer contient 888,75 mg d'éthanol.
• +Chaque flacon de 5 ml de solution à diluer contient 987,5 mg d'éthanol.
• +Chaque flacon de 6 ml de solution à diluer contient 1185 mg d'éthanol.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Cabazitaxel Labatec in Kombination mit Prednison bzw. Prednisolon ist indiziert zur Behandlung des metastasierten kastrationsrefraktären Prostatakarzinoms (mCRPC) bei Patienten, die zuvor mit Docetaxel chemotherapeutisch behandelt wurden.
• -Dosierung/Anwendung
• -Cabazitaxel Labatec darf nur von in der Anwendung von zytotoxischer Chemotherapie erfahrenen Ärzten angewandt werden.
• -Prämedikation
• -Aufgrund der Gefahr von Hypersensitivitätsreaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») müssen Patienten vor allem während der ersten und zweiten Infusion mit Cabazitaxel Labatec besonders aufmerksam überwacht werden.
• -Zur Verminderung des Hypersensitivitätsrisikos und der Schwere von Hypersensitivitätsreaktionen ist spätestens 30 Minuten vor jeder Infusion mit Cabazitaxel Labatec folgende kombinierte Prämedikation i.v. zu verabreichen:
• -·Antihistaminikum (5 mg Dexchlorpheniramin oder 25 mg Diphenhydramin oder äquivalenter Wirkstoff),
• -·Corticosteroid (8 mg Dexamethason oder äquivalenter Wirkstoff) sowie
• -·H2-Rezeptor-Antagonist (Ranitidin oder äquivalenter Wirkstoff) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Des Weiteren empfiehlt sich prophylaktisch ein Antiemetikum, das je nach Bedarf oral oder i.v. verabreicht werden kann.
• -Primärprophylaxe mit G-CSF:
• -Bei Patienten mit erhöhtem klinischem Neutropenierisiko ist eine Primärprophylaxe mit G-CSF in Erwägung zu ziehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ãœbliche Dosierung
• -Die für Cabazitaxel Labatec empfohlene Dosis beträgt 25 mg/m2 in Form einer 1-stündigen i.v. Infusion alle 3 Wochen, wobei während der gesamten Behandlung mit Cabazitaxel Labatec täglich 10 mg oder zweimal täglich 5 mg Prednison bzw. Prednisolon oral verabreicht werden.
• -Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• -Im Falle folgender unerwünschter Wirkungen muss die Dosis von Cabazitaxel Labatec auf 20 mg/m2 reduziert werden:
• -Tabelle 1: Empfohlene Dosisanpassungen bei unerwünschten Wirkungen
• -Unerwünschte Wirkung Dosisanpassung
• -Anhaltende (länger als 1 Woche) Neutropenie ≥3. Grades trotz angemessener Medikation einschliesslich G-CSF Behandlung bis zur Erholung der Neutrophilenzahl auf >1'500 Zellen/mm3 unterbrechen und dann die Cabazitaxel-Dosis von 25 mg/m2 auf 20 mg/m2 reduzieren.
• -Febrile Neutropenie oder neutropenische Infektion Behandlung bis zum Eintritt einer Besserung bzw. Symptomfreiheit sowie bis zur Erholung der Neutrophilenzahl auf >1'500 Zellen/mm3 unterbrechen und dann die Cabazitaxel-Dosis von 25 mg/m2 auf 20 mg/m2 reduzieren.
• -Diarrhoe ≥3. Grades oder anhaltende Diarrhoe trotz angemessener Medikation sowie Flüssigkeits- und Elektrolytersatz Behandlung bis zum Eintritt einer Besserung bzw. Symptomfreiheit unterbrechen und dann die Cabazitaxel-Dosis von 25 mg/m2 auf 20 mg/m2 reduzieren.
• -Periphere Neuropathie ≥2. Grades Behandlung bis zum Eintritt einer Besserung unterbrechen und dann die Cabazitaxel-Dosis von 25 mg/m2 auf 20 mg/m2 reduzieren.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +En association avec la prednisone ou la prednisolone, Cabazitaxel Labatec est indiqué pour le traitement de patients atteints d'un cancer métastatique de la prostate résistant à la castration (mCRPC) ayant été traités au préalable avec une chimiothérapie à base de docétaxel.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Cabazitaxel Labatec ne doit être administré que par des médecins expérimentés en chimiothérapie cytotoxique.
• +Prémédication
• +Les patients doivent être surveillés plus particulièrement pendant la première et la deuxième perfusion de Cabazitaxel Labatec en raison de risque de réactions d'hypersensibilité (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Au moins 30 minutes avant chaque administration de Cabazitaxel Labatec, une prémédication intraveineuse est à instaurer avec les médicaments suivants, destinés à diminuer le risque et la sévérité des réactions d'hypersensibilité:
• +·antihistaminique (dexchlorphéniramine 5 mg ou diphénhydramine 25 mg ou équivalent),
• +·corticostéroïde (dexaméthasone 8 mg ou équivalent),
• +·antagoniste H2 (ranitidine ou équivalent) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Une prophylaxie antiémétique est recommandée et peut s'administrer par voie orale ou intraveineuse selon besoin.
• +Prophylaxie primaire avec G-CSF:
• +La prophylaxie primaire avec G-CSF doit être considérée chez les patients présentant un risque clinique élevé de neutropénie (voir «Mises en garde et précautions»)
• +Posologie usuelle
• +La dose recommandée de Cabazitaxel Labatec est de 25 mg/m2 en perfusion intraveineuse d'une heure toutes les 3 semaines, en association avec l'administration orale quotidienne de 10 mg ou de 5 mg p.o. deux fois par jour de prednisone ou de prednisolone pendant toute la durée du traitement par Cabazitaxel Labatec.
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
• +La dose de Cabazitaxel Labatec doit être réduite à 20 mg/m2 en cas de survenue des effets secondaires suivants:
• +Tableau 1 - Modifications de posologie recommandées lors d'effets indésirables
• +Effet indésirable Adaptation de la dose
• +Neutropénie de grade ≥3 prolongée (plus de 1 semaine) malgré un traitement approprié, y compris par le G-CSF Retarder le traitement pour atteindre un nombre de neutrophiles >1'500 cellules/mm3, puis diminuer la dose de cabazitaxel de 25 mg/m2 à 20 mg/m2.
• +Neutropénie fébrile ou infection neutropénique Retarder le traitement jusqu'à amélioration ou résolution et pour atteindre un nombre de neutrophiles >1'500 cellules/mm3, puis diminuer la dose de cabazitaxel de 25 mg/m2 à 20 mg/m2.
• +Diarrhée de grade ≥3 ou persistante malgré une médication appropriée incluant le remplacement hydro-électrolytique Retarder le traitement jusqu'à amélioration ou résolution, puis diminuer la dose de cabazitaxel de 25 mg/m2 à 20 mg/m2.
• +Neuropathie périphérique de grade ≥2: Suspendre le traitement jusqu'à amélioration puis diminuer la dose de cabazitaxel de 25 mg/m2 à 20 mg/m2
• -Treten diese unerwünschten Wirkungen bei einer Cabazitaxel-Dosis von 20 mg/m2 weiterhin auf, kann eine Dosisreduktion auf 15 mg/m2 oder ein Abbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden. Zu Dosen unter 20 mg/m2 liegen nur beschränkte Daten vor.
• -Kombinationstherapie
• -Die gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, die CYP3A induzieren oder hemmen, sollte vermieden werden (siehe «Interaktionen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Cabazitaxel wird weitgehend in der Leber verstoffwechselt, weshalb im Falle einer Leberinsuffizienz eine erhöhte Plasmakonzentration von Cabazitaxel zu erwarten ist.
• -Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin >1- bis ≤1,5-Faches des oberen Normalwertes [Upper Limit of Normal, ULN] oder AST >1,5-facher ULN) ist die Cabazitaxel-Dosis auf 20 mg/m2 zu reduzieren. Die Behandlung von Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion mit Cabazitaxel hat mit Vorsicht zu erfolgen und die Patienten sind dabei aufmerksam zu überwachen.
• -Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin >1,5 bis ≤3,0-facher ULN) sind begrenzte Daten zur Wirksamkeit einer Cabazitaxel-Dosis von 15 mg/m2 verfügbar, der maximal verträglichen Dosis für diese Population, so dass diese Dosis für diese Patientengruppe empfohlen werden kann.
• -Cabazitaxel Labatec darf nicht an Patienten mit stark beeinträchtigter Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin >3-facher ULN) verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Cabazitaxel wird nur minimal über die Nieren ausgeschieden. Bei Patienten, die keine Hämodialyse benötigen, ist keine Anpassung der Dosis erforderlich.
• -Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (Kreatinin-Clearance [CLKR < 15 ml/min/1,73m2] sind aufgrund ihres Zustands und der begrenzten verfügbaren Daten mit Vorsicht zu behandeln und während der Behandlung aufmerksam zu überwachen.
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Menschen werden für Cabazitaxel Labatec zwar keine besonderen Dosisanpassungen empfohlen, aber bei Personen mit erhöhtem klinischen Risiko, darunter über 65-Jährigen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») ist eine Primärprophylaxe mit G-CSF in Erwägung zu ziehen. Zusätzlich zu Neutropenie und Infektionen gilt es der Gefahr der Dehydratation besondere Beachtung zu schenken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» sowie «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Sicherheit und Wirksamkeit von Cabazitaxel Labatec bei Kindern sind nicht geprüft worden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Kontraindikationen
• -·Bekannte schwere Hypersensitivität gegenüber dem Wirkstoff, einem der Hilfsstoffe oder einem anderen mit Polysorbat 80 formulierten Arzneimittel wie z.B. Docetaxel.
• -·Neutrophilenzahl unter 1'500 Zellen/mm3.
• -·Schwere Leberinsuffizienz (Gesamt-Bilirubin >3-facher oberer Normwert [ULN]).
• -·Schwangerschaft, Stillzeit.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Knochenmarksuppression
• -Es kann eine Suppression des Knochenmarks auftreten, die sich in Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie oder Panzytopenie äussert (siehe ergänzende Angaben weiter unten zu Neutropenie und Anämie).
• -Neutropenie
• -Es wurde über neutropenische Komplikationen mit Todesfolge berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Patienten unter -Behandlung mit Cabazitaxel Labatec kann zur Verminderung des Neutropenierisikos bzw. zur Behandlung neutropenischer Komplikationen (febrile Neutropenie, anhaltende Neutropenie oder neutropenische Infektion) prophylaktisch G-CSF verabreicht werden.
• -Neutropenie ist die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung. Die wöchentliche Kontrolle des Blutbildes ist im ersten Zyklus unabdinglich. Später ist es wichtig, vor dem Beginn eines jeden Zyklus ein Blutbild zu erstellen, um die Dosis bei Bedarf anzupassen.
• -Bei Patienten mit erhöhtem klinischen Risiko (über 65-jährig, schlechter Allgemeinzustand, frühere Episoden febriler Neutropenie, unzureichender Ernährungszustand, kurz zuvor vorgenommene umfassende Strahlenbehandlungen oder andere schwere Begleiterkrankungen), das sie für eine Verstärkung der mit anhaltender Neutropenie verbundenen Komplikationen prädisponiert, sollte eine Prophylaxe mit G-CSF in Erwägung gezogen werden.
• -Bei febriler Neutropenie oder trotz angemessener Behandlung länger als eine Woche anhaltender Neutropenie ist die Dosis zu reduzieren (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Behandlung darf erst fortgesetzt werden, wenn die Zahl der Neutrophilen auf einen Wert von ≥1'500 Zellen/mm3 angestiegen ist (siehe «Kontraindikationen»).
• -Anämie
• -Anämie wurde bei Patienten, die Cabazitaxel erhalten, beobachtet. Der Hämoglobinwert und der Hämatokrit sind vor der Behandlung mit Cabazitaxel sowie wenn Patienten Anzeichen oder Symptome von Anämie oder Blutverlust zeigen zu überprüfen. Bei Patienten mit einem Hämoglobinwert <10 g/dl ist besondere Vorsicht geboten, und es sind je nach klinischen Symptomen geeignete Massnahmen zu ergreifen.
• -Hypersensitivitätsreaktionen
• -Vor Einleitung einer Infusion mit Cabazitaxel Labatec muss jeder Patient prämediziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Vor allem während des ersten und zweiten Infusionszyklus müssen Patienten engmaschig auf Hypersensitivitätsreaktionen hin überwacht werden. Diese können innerhalb von wenigen Minuten nach Einleitung der Infusion mit Cabazitaxel Labatec eintreten, weshalb alles zur Behandlung von Hypotonie und Bronchospasmus bereitstehen muss. Es können schwere Hypersensitivitätsreaktionen vorkommen, darunter ein generalisiertes Exanthem bzw. Erythem, Hypotonie und Bronchospasmus. Beim Eintreten schwerer Hypersensitivitätsreaktionen muss die Gabe von Cabazitaxel Labatec sofort abgebrochen sowie angemessene therapeutische Gegenmassnahmen eingeleitet werden. Patienten mit schweren Hypersensitivitätsreaktionen in der Anamnese dürfen nicht erneut einer Behandlung mit Cabazitaxel Labatec unterzogen werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Gastrointestinale Symptome
• -Es können Ãœbelkeit, Erbrechen und schwere Diarrhoe auftreten. In der TROPIC-Studie kam es im Zusammenhang mit Diarrhoe und Elektrolyt-Ungleichgewicht zu Todesfällen. Im Falle von schwerer Diarrhoe und Elektrolyt-Ungleichgewicht können intensivmedizinische Massnahmen erforderlich sein. Patienten sollten bei Bedarf rehydriert und mit Antidiarrhoika und Antiemetika behandelt werden. Diarrhoe ≥3. Grades kann einen Therapieunterbruch oder eine Dosisreduktion bedingen.
• -Bei Patienten, die mit Cabazitaxel behandelt wurden, wurden gastrointestinale Blutungen und Perforationen, Ileus, Colitis, auch tödlich verlaufend, berichtet. Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten angezeigt, die ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Komplikationen aufweisen: Patienten mit Neutropenie, ältere Patienten, Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit NSAIDs, Thrombozytenaggregationshemmern oder Antikoagulanzien sowie Patienten mit einer Radiotherapie im Beckenbereich, einer gastrointestinalen Erkrankung wie Ulcera oder einer gastrointestinalen Blutung in der Vorgeschichte.
• -Symptome wie abdominale Schmerzen und Empfindlichkeit, Fieber, anhaltende Verstopfung, Diarrhoe, mit oder ohne Neutropenie, können erste Anzeichen einer schwerwiegenden abdominalen Toxizität sein und müssen schnell beurteilt und behandelt werden. Es kann notwendig sein, die Behandlung mit Cabazitaxel zu verschieben oder abzubrechen.
• -Erkrankungen der Harnwege
• -Fälle von strahleninduzierter Zystitis wurden unter Behandlung mit Cabazitaxel bei Patienten berichtet, die zuvor eine Beckenbestrahlung und eine docetaxelhaltige Therapie erhalten hatten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Geeignete Massnahmen sollten ergriffen werden. Ein Unterbruch oder die Beendigung der Behandlung mit Cabazitaxel kann notwendig sein.
• -Erkrankungen der Nieren
• -Es sind Fälle von Nierenfunktionsstörungen in Assoziation mit Sepsis, schwerer Dehydratation infolge von Diarrhoe oder Erbrechen sowie obstruktiver Uropathie gemeldet worden. Es sind Fälle von Niereninsuffizienz beobachtet worden, die bei einigen Patienten zum Tod führten. Bei Störungen der Nierenfunktion müssen Massnahmen zur Ermittlung der Ursache ergriffen und eine intensivmedizinische Behandlung des Patienten eingeleitet werden.
• -Während der Behandlung mit Cabazitaxel ist auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu achten, insbesondere bei Bildgebung mit Kontrastmittel. Nephrotoxische Arzneimittel sind nach Möglichkeit zu vermeiden. Der Patient ist anzuweisen, jegliche Veränderung seines täglichen Urinvolumens unverzüglich zu melden. Der Serumkreatininspiegel ist vor Behandlungsbeginn und bei jeder Blutuntersuchung zu messen, ebenso jedes Mal, wenn der Patient von einer Veränderung seines Urinvolumens berichtet. Bei Auftreten einer Niereninsuffizienz vom Schweregrad 3 oder höher laut CTCAE 4.0 ist die Behandlung mit Cabazitaxel abzusetzen.
• -Risiko für Herzrhythmusstörungen
• -Es sind Fälle von Herzrhythmusstörungen beobachtet worden, meist in Form von Tachykardie und Vorhofflimmern.
• -Die Häufigkeit von Herzinsuffizienz mit Herzversagen war unter Cabazitaxel erhöht (2 Patienten). Es wurden ein Fall von Kammerflimmern mit tödlichem Ausgang und zwei Fälle von Herzstillstand gemeldet. In keinem der Fälle sahen die Prüfärzte einen Zusammenhang mit der Behandlung mit Cabazitaxel (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Erkrankungen der Atemwege
• -Es wurden Fälle von interstitieller Pneumonie/Pneumonitis, interstitieller Lungenerkrankung und akuter Atemnotsyndrome gemeldet, die tödlich verlaufen können (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Wenn Lungensymptome neu auftreten oder sich verschlechtern, müssen die Patienten engmaschig überwacht, unverzüglich untersucht und in geeigneter Weise behandelt werden. Es wird empfohlen, die Therapie mit Cabazitaxel zu unterbrechen, bis die Diagnose gestellt ist.
• -Eine frühzeitige Behandlung kann den Zustand des Patienten verbessern.
• -Der Nutzen der Wiederaufnahme der Behandlung mit Cabazitaxel muss sorgfältig abgeschätzt werden.
• -Periphere Neuropathie
• -Bei mit Cabazitaxel behandelten Patienten wurden Fälle von peripherer Neuropathie, peripherer sensorischer Neuropathie (z.B. Parästhesien, Dysästhesien) und peripherer motorischer Neuropathie beobachtet. Patienten, die mit Cabazitaxel behandelt werden, sind anzuweisen, vor der Fortsetzung der Behandlung ihren Arzt zu benachrichtigen, wenn sie Symptome einer Neuropathie bemerken, z.B. Schmerzen, Brennen, Kribbeln, Taubheitsgefühl oder Schwäche. Vor jeder Behandlung müssen die Ärzte feststellen, ob bei dem Patienten eine Neuropathie vorliegt bzw. sich verschlechtert hat. Die Behandlung ist auszusetzen, bis die Symptome abgeklungen sind. Bei anhaltender peripherer Neuropathie ≥2. Grades ist die Cabazitaxel-Dosis von 25 mg/m2 auf 20 mg/m2 herabzusetzen.
• -Ältere Patienten
• -Bei ≥65-jährigen Patienten besteht eine höhere Wahrscheinlichkeit für das Auftreten bestimmter unerwünschter Wirkungen wie Neutropenie und febriler Neutropenie (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Leberinsuffizienz
• -Bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin >3-facher ULN) ist die Behandlung mit Cabazitaxel Labatec kontraindiziert (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»). Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin >1 bis ≤1,5-facher ULN oder AST >1,5-facher ULN) ist die Dosis zu reduzieren, ebenso bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion.
• -Hilfsstoffe
• -Dieses Arzneimittel enthält 197,5 mg Alkohol (Ethanol) pro ml.
• -Durchstechflasche mit 4,5 ml
• -Dieses Arzneimittel enthält 888,8 mg Alkohol (Ethanol) in jeder Durchstechflasche. Die Menge von 4,5 ml in diesem Arzneimittel entspricht 22,5 ml Bier oder 9,4 ml Wein.
• -Durchstechflasche mit 5 ml
• -Dieses Arzneimittel enthält 978,5 mg Alkohol (Ethanol) in jeder Durchstechflasche. Die Menge von 5 ml in diesem Arzneimittel entspricht 25 ml Bier oder 10,4 ml Wein.
• -Durchstechflasche mit 6 ml
• -Dieses Arzneimittel enthält 1185 mg Alkohol (Ethanol) in jeder Durchstechflasche. Die Menge von 6 ml in diesem Arzneimittel entspricht 30 ml Bier oder 12,5 ml Wein.
• -Die geringe Alkoholmenge in diesem Arzneimittel hat keine wahrnehmbaren Auswirkungen. Besondere Vorsicht ist jedoch bei Hochrisikogruppen, wie Patienten mit Lebererkrankungen oder Epilepsie, geboten.
• -Interaktionen
• -Besondere Vorsichtsmassnahmen empfehlen sich bei gleichzeitiger Verabreichung mit potenziellen CYP3A-Hemmern bzw. CYP3A-Induktoren, da diese den Plasmaspiegel von Cabazitaxel erhöhen bzw. vermindern könnten (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• -In Betracht zu ziehen wäre die Wahl einer alternativen Komedikation, die sich nicht oder kaum hemmend bzw. induzierend auf CYP3A auswirkt.
• -Vorsicht ist geboten, wenn die Behandlung auf eine andere Darreichungsform und/oder ein anderes Arzneimittel mit demselben Wirkstoff umgestellt wird. Der Patient muss dann entsprechend überwacht werden.
• -Interaktionen
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Cabazitaxel hauptsächlich durch CYP3A verstoffwechselt wird (zu 80-90%) und die CYP3A-Aktivität hemmt.
• -Prednison bzw. Prednisolon in einer Dosis von 5 mg p.o. zweimal täglich wirkte sich nicht auf die Pharmakokinetik von Cabazitaxel aus.
• -In vitro hemmt Cabazitaxel die Transportaktivität des P-Glykoproteins (P-gp) (Digoxin, Vinblastin), des BCRP (Methotrexat) sowie der organische Anionen transportierenden Polypeptide (OATP1B3) (CCK8) in einer um das 15-fache höheren Konzentration als unter klinischen Bedingungen, während Cabazitaxel die Transportaktivität von OATP1B1 (Estradiol-17β-Glukuronid) bei einer lediglich um das 5-fache höheren Konzentration als unter klinischen Bedingungen hemmt. Daher ist bei 25 mg/m2 das Interaktionsrisiko in vivo mit Substraten von MRP, OCT1, P-gp und OATPB3 unwahrscheinlich.
• -Das Risiko einer Interaktion mit Substraten von OATP1B1 (zum Beispiel Statine, Valsartan, Repaglinid) ist auf die Dauer der Infusion (eine Stunde) und 20 Minuten danach beschränkt und kann zu einem Anstieg der Exposition gegenüber OATP1B1-Substraten führen. Es wird empfohlen, vor der Gabe von OATP1B1-Substraten ein Zeitintervall von 12 Stunden vor der Infusion sowie 3 Stunden nach dem Ende der Infusion einzuhalten.
• -In vitro hemmt Cabazitaxel MRP1 und MRP2 (Multidrug Resistant Proteins), BCRP (Breast Cancer Resistant Proteins) und OCT1 (Organic Cation Transporter) nicht.
• -In humanen Interaktionsstudien hat Cabazitaxel (25 mg/m2, verabreicht als Einzeldosis per 1-stündige Infusion) die Plasmaspiegel von Midazolam, einem Marker-Substrat für CYP3A, nicht verändert.
• -Enzyminduktoren
• -CYP3A-Induktoren:
• -Obwohl keine Interaktionsstudien mit Cabazitaxel durchgeführt wurden, wird davon ausgegangen, dass es bei einer begleitenden Verabreichung starker CYP3A-Induktoren (wie Phenytoin, Carbamazepin, Rifampin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital) zu einer Verringerung der Cabazitaxel-Plasmakonzentration kommt. Daher muss die gleichzeitige Verabreichung mit starken CYP3A-Induktoren vermieden werden (siehe «Pharmakokinetik»). Darüber hinaus müssen Patienten auf Johanniskraut-Präparate verzichten.
• -Enzyminhibitoren
• -CYP3A-Inhibitoren:
• -Obwohl keine Interaktionsstudien mit Cabazitaxel durchgeführt wurden, wird davon ausgegangen, dass es bei einer begleitenden Verabreichung starker CYP3A-Inhibitoren (wie Ketokonazol, Itraconazol, Clarithromycin, Atazanavir, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Voriconazol) zu einer Erhöhung der Cabazitaxel-Plasmakonzentration kommt. Daher muss die gleichzeitige Verabreichung mit starken CYP3A-Hemmern vermieden werden.
• -Wenn allerdings die gleichzeitige Verabreichung mit starken CYP3A-Hemmern angezeigt ist, sollte eine Reduktion der Dosis von Cabazitaxel um 25% erwogen werden.
• -Wirkung anderer Arzneimittel auf Cabazitaxel
• -Die Verabreichung eines lebenden oder abgeschwächten Impfstoffs bei Patienten, deren Immunsystem durch eine Chemotherapie geschwächt ist, kann zu Infektionen mit tödlichem Ausgang führen. Eine Impfung mit einem abgeschwächten Impfstoff sollte bei Patienten, die mit Cabazitaxel behandelt werden, vermieden werden. Totimpfstoffe oder inaktivierte Impfstoffe dürfen verabreicht werden, wobei jedoch die Immunantwort auf eine solche Impfung reduziert ausfallen kann.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Daten über die Anwendung von Cabazitaxel bei Schwangeren liegen nicht vor. Wie im Tierversuch nachgewiesen wurde, wirkt Cabazitaxel reproduktionstoxisch und passiert die Plazentaschranke (siehe «Präklinische Daten»). Im Rahmen nichtklinischer Studien an Ratten und Kaninchen erwies sich Cabazitaxel bei signifikant geringerer Exposition, als sie im Falle der beim Menschen eingesetzten Dosierung zu erwarten wäre, als embryotoxisch, fetotoxisch und abortauslösend.
• -Cabazitaxel Labatec ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Kommt das Medikament während einer Schwangerschaft zur Anwendung oder wird eine Patientin während der Therapie schwanger, muss sie über die für den Fetus bestehenden Risiken aufgeklärt und engmaschig überwacht werden.
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Cabazitaxel Labatec durch die Anwendung von Verhütungsmitteln vermeiden.
• -Stillzeit
• -Anhand der vorliegenden pharmakokinetischen Daten aus Tierversuchen ist ersichtlich, dass Cabazitaxel und seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen (siehe «Präklinische Daten»). Da sich ein Risiko für den gestillten Säugling nicht ausschliessen lässt, ist Cabazitaxel Labatec während der Stillzeit kontraindiziert.
• -Fertilität
• -Aufgrund der potenziellen Exposition über die Samenflüssigkeit müssen mit Cabazitaxel behandelte Männer während der gesamten Therapiedauer eine wirksame Verhütungsmethode anwenden, deren Fortsetzung bis zu 6 Monate nach der letzten Cabazitaxel-Dosis empfohlen wird. Die Wirkung von Cabazitaxel auf die Fertilität beim Menschen ist unbekannt. Im Tierversuch zeigte sich, dass Cabazitaxel das Fortpflanzungssystem männlicher Ratten beeinträchtigt (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Angesichts seiner unerwünschten Wirkungen kann Cabazitaxel Labatec die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen.
• -Es wurden jedoch keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen durchgeführt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die Sicherheit von Cabazitaxel in Kombination mit Prednison oder Prednisolon wurde in 3 randomisierten, offenen, kontrollierten Studien (TROPIC, PROSELICA und CARD) bei insgesamt 1 092 Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom beurteilt, die mit 25 mg/m2 Cabazitaxel einmal alle 3 Wochen behandelt wurden. Die Patienten erhielten im Median 6 bis 7 Zyklen Cabazitaxel.
• -Nachfolgend werden die Häufigkeiten aus der gepoolten Analyse dieser drei Studien dargestellt:
• -Bei den häufigsten unerwünschten Wirkungen aller Grade handelte es sich um Anämie (99 %), Leukopenie (93 %), Neutropenie (87,9 %), Thrombozytopenie (41,1 %), Diarrhoe (42,1 %), Müdigkeit (25 %) und Asthenie (15,4 %). Die häufigsten unerwünschten Ereignisse des Grades ≥3, die bei mindestens 5 % der Patienten auftraten, waren Neutropenie (73,1 %), Leukopenie (59,5 %), Anämie (12 %), febrile Neutropenie (8 %) und Diarrhoe (4,7 %).
• -Bei 19 % der Patienten musste die Behandlung mit Cabazitaxel aufgrund unerwünschter Ereignisse abgebrochen werden, wobei dieser Anteil in allen Studien gleich war. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (>1 %), die zum Abbruch der Behandlung mit Cabazitaxel führten, waren Hämaturie (1,3 %), Müdigkeit (1,2 %) und Neutropenie (1,1 %).
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig (≥1/10), «häufig» (≥1/100 bis <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000 bis <1/100), «selten» (≥1/10'000 bis <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Die Intensität unerwünschter Wirkungen ist gemäss den allgemeinen NCI-Toxizitätskriterien angegeben (≥3. Grades = G≥3). (a basierend auf Laborwerten).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen:
• -Häufig: Harnwegsinfektionen (9,4 %, G≥3: 1,7 %), neutropenische Infektion/Sepsis (4,4 %; G≥3: 3,8 %), Sepsis (1,2 %; G≥3: 1,2 %), grippeähnliche Erkrankung (2 %;), Infektionen der oberen Atemwege (2,1 %), Herpes Zoster (1,3 %), Candidose (1 %; G≥3: <0,1 %), Zystitis (2 %; G≥3: 0,2 %).
• -Gelegentlich: septischer Schock (0,9 %; G≥3: 0,9 %), Zellulitis (0,7 %; G≥3: 0,3 %).
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
• -Sehr häufig: Neutropeniea (87,9 %; G≥3: 73,1 %), Anämie (99 %; G≥3: 12 %), Leukopenie (93 %; G≥3: 59,5 %), Thrombozytopenie (44,1 %; G≥3: 4,1 %), Lymphopenie (80,5 %; G≥3: 32,1 %).
• -Häufig: febrile Neutropenie (8 %; G≥3: 8 %,).
• -Sehr selten: Panzytopenie (G≥3: <0,1 %).
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
• -Sehr häufig: Appetitminderung (17,6 %; G≥3: 1 %).
• -Häufig: Dehydratation (2,5 %; G≥3: 1 %), Hyperglykämie (1 %; G≥3: 0,6 %).
• -Gelegentlich: Hypokaliämie (0,7 %; G≥3: 0,2 %).
• -Erkrankungen des Nervensystems:
• -Häufig: Dysgeusie (5,9 %), Geschmackstörungen (5,1 %), periphere Neuropathie (3,7 %; G≥3: 0,2 %), periphere sensorische Neuropathie (8,2 %; G≥3: <0,5 %), Schwindel (5,8 %), Kopfschmerzen (5.1 %; G≥3: <0,1 %), Parästhesie (4,2 %) Lethargie (1,4 %; G≥3: <0,1 %), Hypoästhesie (1,6 %; G≥3: <0,1 %)
• -Gelegentlich: Polyneuropathie (0,8 %; G≥3: 0,2 %), Ischialgie (0,8 %; G≥3: <0,1 %).
• -Herzerkrankungen:
• -Häufig: Vorhofflimmern (1,3 %; G≥3: 0,5 %), Tachykardie (1 %; G≥3: <0,1 %).
• -Gefässerkrankungen:
• -Häufig: Hypotonie (3,5 %; G≥3: 0,5 %), tiefe Venenthrombose (1,1 %; G≥3: 0,8 %), Hypertonie (2,7 %; G≥3: 1,1 %), Hitzewallungen (2,1 %; G≥3: <0,1 %).
• -Gelegentlich: orthostatische Hypotonie (0,5 %; G≥3: <0,1 %), Hautrötung (0,8 %).
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums:
• -Häufig: Atemnot (8,9 %; G≥3: 0,8 %), Husten (7,2 %), Schmerzen im Mund- und Rachenbereich (2,4 %; G≥3: <0,1 %), Pneumonie (2,4 %; G≥3: 1,5 %), Lungenembolie (2,7 %; G≥3: 2,1 %).
• -Nicht bekannt: interstitielle Lungenerkrankung, interstitielle Pneumonie/Pneumopathie, akutes Atemnotsyndrom.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
• -Sehr häufig: Diarrhoe (42,1 %; G≥3: 4,7 %), Ãœbelkeit (31,8 %; G≥3: 1,3 %), Erbrechen (19 %; G≥3: 1,3 %), Verstopfung (18,5 %; G≥3: 0,7 %).
• -Häufig: Bauchschmerzen (9,6 %; G≥3: 1,4 %), Oberbauchschmerzen (4,2 %; G≥3: <0,1 %), Dyspepsie (4,9 %), Hämorrhoiden (2 %), gastroösophagealer Reflux (2,4 %; G≥3: <0,1 %), rektale Hämorrhagie (1,3 %; G≥3: 0,4 %), Mundtrockenheit (1,7 %; G≥3: 0,2 %), Bauchblähung (1,3 %; G≥3: <0,1 %), Stomatitis (4,2 %; G≥3: 0,2 %).
• -Gelegentlich: Kolitis, einschliesslich Enterokolitis und neutropenische Enterokolitis (0,9 %; G≥3: 0,5 %), Gastritis (0,9 %), gastrointestinale Blutungen (0,2 %; G≥3: <0,1 %), gastrointestinale Perforationen (0,3 %; G≥3: <0,1 %), Ileus/Darmobstruktion (0,6 %; G≥3: 0,5 %).
• -Leber- und Gallenerkrankungen:
• -Basierend auf Laborwerten:
• -Häufig: Erhöhte ASAT-Werte (G≥3: 1,3 %), erhöhte ALAT-Werte (G≥3: 1,0 %) und erhöhte alkalische Phosphatase (G≥3: 9,6 %).
• -Gelegentlich: Erhöhter Bilirubinwert (G≥3: 0,5 %).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
• -Häufig: Haarausfall (7,3 %), Hauttrockenheit (2,1 %), Nagelerkrankungen (1,6 %), insbesondere Verfärbung und Ablösung der Nägel.
• -Gelegentlich: Erythem (0,7 %).
• -Erkrankungen des Immunsystems:
• -Gelegentlich: Hypersensibilität (0,6 %).
• -Psychiatrische Erkrankungen:
• -Häufig: Angstgefühl (1,2 %), Verwirrtheit (1,1 %; G≥3: 0,2 %), Schlaflosigkeit (4,1 %).
• -Augenerkrankungen:
• -Häufig: Konjunktivitis (1 %), erhöhte Lakrimation (2 %).
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:
• -Häufig: Schwindel (1,4 %; G≥3: <0,1 %)
• -Gelegentlich: Tinnitus (0,6 %).
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
• -Sehr häufig: Rückenschmerzen (15,2 %; G≥3: 2,2 %),
• -Häufig: Gelenkschmerzen (8,1 %; G≥3: 0,8 %), Schmerzen der Extremitäten (7 % G≥3: 0,8 %), Muskelkrämpfe (4,7 %), Myalgie (3,7 % G≥3: 0,2 %), muskuloskelettale Schmerzen im Brustkorbbereich (3,1 % G≥3: 0,3 %), muskuloskelettale Schmerzen (4,8 %; G≥3: 0,4 %), Flankenschmerzen (1,6 %; G≥3: 0,5 %).
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Sehr häufig: Hämaturie (18,8 %; G≥3: 3 %).
• -Häufig: Dysurie (4,8 %;), Harninkontinenz (2 %), akute Niereninsuffizienz (1,9 %; G≥3: 1,3 %, einschliesslich Todesfälle), Nierenkolik (1,3 %; G≥3: 0,2 %); Pollakisurie (2,4 %; G≥3: 0,2 %), Hydronephrose (2,3 %; G≥3: 1,2 %), Harnretention (3,3 %; G≥3: 0,4 %).
• -Gelegentlich: Niereninsuffizienz (0,7 %; G≥3: 0,5 %), Harnleiterobstruktion (0,7 %; G≥3: 0,5 %), Zystitis, bedingt durch strahleninduzierte Reaktionen (sog. Radiation-Recall-Phänomen).
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:
• -Häufig: Beckenschmerz (1,8 %; G≥3: 0,5 %).
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
• -Sehr häufig: Müdigkeit (30,5 %; G≥3: 3,8 %), Asthenie (20,8 %; G≥3: 2,9 %).
• -Häufig: Fieber (8,2 %; G≥3: 0,5 %), peripheres Ödem (8,8 %; G≥3: 0,2 %), Tumorschmerzen (1,6 %; G≥3: <0,6 %), Entzündung der Schleimhäute (2,1 %; G≥3: <0,1 %), Schmerzen (3,3 %; G≥3: 0,6 %), Gewichtsabnahme (7,4 %), Sturz (2,1 %), Thoraxschmerz (1 %; G≥3: 0,2 %), Schüttelfrost (1,1 %), Unwohlsein (1,9 %;).
• -Gelegentlich: Ödem (0,7 %; G≥3: <0,1 %).
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -Neutropenie und assoziierte klinische Reaktionen:
• -Die Häufigkeit des Auftretens von Neutropenien ≥3.Grades, basierend auf Laborwerten, variierte je nach Einsatz von G-CSF zwischen 44,7 % und 76,7 %, wobei die niedrigste Häufigkeit bei prophylaktischer Anwendung von G-CSF berichtet wurde. In ähnlicher Weise lag die Häufigkeit des Auftretens von febriler Neutropenie ≥3.Grades zwischen 3,2 % und 8,6 %.
• -Neutropenische Komplikationen (einschliesslich febriler Neutropenie, neutropenischer Infektion/Sepsis und neutropenischer Kolitis), die in manchen Fällen einen tödlichen Verlauf nahmen, wurden bei Einsatz einer primären Prophylaxe mit G-CSF bei 4,0 % der Patienten berichtet und ansonsten bei 12,8 % der Patienten.
• -Basierend auf Laborwerten wurden bei Patienten, die 20 mg/m2 erhielten, weniger hämatologische Auffälligkeiten beobachtet als bei Patienten mit 25 mg/m2 (PROSELICA-Studie): Neutropenie ≥3. Grades bei 73,3 % unter 25 mg/m2 gegenüber 41,8 % unter 20 mg/m2.
• -Herzerkrankungen und Herzrhythmusstörungen
• -In der gepoolten Analyse traten kardiale Ereignisse bei 5,5 % der Patienten auf, von denen 1,1 % Herzrhythmusstörungen ≥3. Grades aufwiesen. Die Inzidenz von Tachykardien betrug unter Cabazitaxel 1,0 %, davon erreichten weniger als 0,1 % ≥3. Grades. Die Inzidenz von Vorhofflimmern betrug 1,3 %. Fälle von Herzinsuffizienz wurden für 2 Patienten berichtet (0,2 %), davon einer mit tödlichem Verlauf. Vorhofflimmern mit Todesfolge wurde bei einem Patienten (0,3 %) und Herzstillstand bei 3 Patienten (0,5 %) berichtet. Keiner der Fälle wurde durch die Prüfärzte auf die Cabazitaxel-Gabe zurückgeführt.
• -Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
• -Kolitis, Enterokolitis, Gastritis sowie neutropenische Enterokolitis wurden beobachtet. Ebenfalls wurden gastrointestinale Blutungen und Perforationen, Ileus sowie Darmobstruktionen berichtet.
• -Erkrankungen der Atemwege:
• -Fälle von interstitieller Pneumonie/Pneumonitis, interstitieller Lungenerkrankung und akutem Atemnotsyndrom, manchmal tödlich verlaufend, wurden beobachtet.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege:
• -Zystitis, bedingt durch strahleninduzierte Reaktionen (sog. Radiation-Recall-Phänomen), einschliesslich hämorrhagischer Zystitis, wurde selten beobachtet.
• -Spezialpopulationen
• -Ältere Patienten:
• -Von den 1'092 Patienten, die in den Prostatakarzinom-Studien mit 25 mg/m2 Cabazitaxel behandelt wurden, waren 755 Patienten 65 Jahre alt oder älter, 238 Patienten davon waren älter als 75 Jahre. Die folgenden nichthämatologischen unerwünschten Wirkungen wurden mit einer um ≥5 % höheren Häufigkeit bei Patienten ab dem Alter von 65 Jahren im Vergleich zu jüngeren Patienten berichtet: Müdigkeit (33,5 % gegenüber 23,7 %), Asthenie (23,7 gegenüber 14,2 %), Verstopfung (20,4 % gegenüber 14,2 %) und Atemnot (10,3 % gegenüber 5,6 %). Neutropenie (90,9 % gegenüber 81,2 %) und Thrombozytopenie (48,8 % gegenüber 36,1 %) waren bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter ebenfalls 5 % häufiger als bei jüngeren Patienten. Für Neutropenie ≥3. Grades sowie febrile Neutropenie wurde der grösste Unterschied in der Häufigkeit zwischen beiden Altersgruppen berichtet (14 % bzw. 4 % mehr bei Patienten ≥65 Jahren im Vergleich zu Patienten < 65 Jahren) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es ist kein Antidot gegen Cabazitaxel bekannt. Die zu erwartenden Komplikationen einer Ãœberdosis bestehen in der Verschlimmerung von unerwünschten Wirkungen wie Myelosuppression und gastrointestinalen Störungen. Im Falle einer Ãœberdosis muss der Patient in einer spezialisierten Abteilung verbleiben und engmaschig überwacht werden. Betroffene müssen so bald wie möglich nach Feststellung der Ãœberdosierung G-CSF in therapeutischer Dosis erhalten. Ausserdem sind weitere angemessene symptomatische Gegenmassnahmen zu ergreifen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Si ces réactions se produisent toujours sous la dose de 20 mg/m2, une réduction de la dose à 15 mg/m2 ou l'arrêt du traitement peut être considéré. Les données inférieures à 20 mg/m2 chez les patients sont limitées.
• +Traitement associé
• +L'utilisation concomitante de médicaments qui induisent ou inhibent CYP3A devraient être évités (voir «Interactions» et «Mises en garde et précautions»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Le cabazitaxel est largement métabolisé dans le foie. Ainsi, en cas d'insuffisance hépatique, une élévation de la concentration plasmatique de cabazitaxel est à attendre.
• +Les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère (bilirubine totale >1 à ≤1,5× limite supérieure à la normale (LSN) ou ASAT >1,5× LSN) devraient avoir une réduction de la dose de cabazitaxel à 20 mg/m2. L'administration de cabazitaxel à des patients ayant une insuffisance hépatique légère devrait être effectuée avec précaution et il convient de surveiller étroitement ces patients durant le traitement.
• +Pour les patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale >1,5 à ≤3,0× limite supérieure à la normale (LSN), des données limitées sont disponibles sur l'efficacité de cabazitaxel à 15 mg/m2, dose maximale tolérée pour cette population, permettant de recommander ce dosage dans cette population.
• +Cabazitaxel Labatec ne devrait pas être administré à des insuffisants hépatiques sévères (bilirubine totale >3,0× LNS), (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +L'excrétion de cabazitaxel par les reins est minime. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients ne nécessitant pas d'hémodialyse.
• +Pour les patients en phase terminale d'une maladie rénale (CLCR <15 ml/min/1,73 m2), dans leurs conditions et du fait des données limitées disponibles, une précaution particulière doit être portée à ces patients et il convient de les surveiller étroitement pendant le traitement.
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement posologique particulier de Cabazitaxel Labatec chez les patients âgés n'est recommandé, mais il faut considérer une prophylaxie primaire avec du G-CSF chez les patients présentant un risque clinique élevé, y compris ceux d'un âge >65 ans (voir «Mises en garde et précautions»). Avec la neutropénie et l'infection, il faut particulièrement prendre garde à la déshydratation (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de Cabazitaxel Labatec n'ont pas été établies chez les enfants (voir «Propriétés/Effets»).
• +Contre-indications
• +·Hypersensibilité sévère connue au principe actif, à l'un des excipients ou à d'autres médicaments dont la formule contient du polysorbate 80, comme le docétaxel.
• +·Nombre de neutrophiles inférieur à 1'500 cellules/mm3.
• +·Insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale >3,0× limite supérieure à la normale (LSN)).
• +·Grossesse, allaitement.
• +Mises en garde et précautions
• +Myélosuppression
• +Une myélosuppression peut survenir, elle se manifeste par une neutropénie, une anémie, une thrombocytopénie ou une pancytopénie (voir les informations supplémentaires plus bas relatives aux neutropénies et anémies).
• +Neutropénie
• +Des complications neutropéniques conduisant au décès ont été rapportées (voir «Effets indésirables»).
• +Les patients traités par Cabazitaxel Labatec peuvent recevoir du G-CSF prophylactique afin de diminuer le risque de survenue d'une neutropénie ou afin de prendre en charge les complications de la neutropénie (neutropénie fébrile, neutropénie persistante ou infection neutropénique).
• +La neutropénie est l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté. Le suivi de la numération formule sanguine hebdomadaire est essentiel pendant le cycle 1 et ensuite avant chaque cycle de traitement, afin d'ajuster la dose si besoin.
• +Une prophylaxie primaire avec du G-CSF devrait être considérée spécialement chez les patients présentant un risque clinique élevé (âge > 65 ans, mauvais état général de santé, épisodes précédents de neutropénie fébrile, état nutritionnel faible, séances extensives de radiothérapie récentes ou autres co-morbidités graves) qui les prédispose à une augmentation des complications liées à une neutropénie prolongée.
• +Diminuer la dose de cabazitaxel en cas de neutropénie fébrile ou neutropénie persistante supérieure à une semaine malgré un traitement approprié (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Ne traiter de nouveau que lorsque le nombre de neutrophiles est revenu à ≥1'500 cellules/mm3 (voir «Contre-indications»).
• +Anémie
• +Une anémie a été observée chez les patients recevant de cabazitaxel. L'hémoglobine et l'hématocrite devraient être vérifiés avant le traitement par cabazitaxel et lorsque le patient manifeste des signes ou des symptômes d'anémie ou de perte sanguine. Une précaution particulière est recommandée chez les patients ayant un niveau d'hémoglobine < 10 g/dl et des mesures appropriées doivent être prises telles que cliniquement indiquées.
• +Réactions d'hypersensibilité
• +Tous les patients doivent recevoir une prémédication avant de commencer la perfusion de Cabazitaxel Labatec (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les patients doivent être observés de près quant aux éventuelles réactions d'hypersensibilité, notamment au cours des premier et deuxième cycles de perfusion. Puisque les réactions d'hypersensibilité peuvent survenir dans les premières minutes de perfusion de Cabazitaxel Labatec, les moyens de traiter l'hypotension et les bronchospasmes doivent être disponibles avant de commencer la perfusion. Certaines réactions sévères peuvent survenir: rash/érythème généralisé, hypotension et bronchospasmes; elles nécessitent l'arrêt immédiat de Cabazitaxel Labatec et un traitement adéquat. Les patients avec des antécédents de réactions sévères d'hypersensibilité ne devraient pas être réexposés à Cabazitaxel Labatec (voir «Contre-indications»).
• +Symptômes gastro-intestinaux
• +Nausées, vomissements, et diarrhées sévères peuvent survenir. Des décès liés aux diarrhées et au déséquilibre électrolytique sont survenus dans l'étude TROPIC. Des mesures intensives peuvent être requises dans les cas de diarrhées sévères et de déséquilibre des électrolytes. Les patients devraient être traités par réhydratation, anti-diarrhéiques ou antiémétiques si nécessaire. Un délai de traitement ou une réduction du dosage peuvent être nécessaires si les patients souffrent de diarrhée de Grade ≥3.
• +Des hémorragies et perforations gastro-intestinales, ileus, colite, incluant une issue fatale ont été rapportées chez des patients traités avec cabazitaxel. La prudence est de mise pour le traitement de patients les plus à risque de développer des complications gastro-intestinales: ceux souffrant de neutropénie, les personnes âgées, traitement concomitant d'AINS, traitement antiplaquettaire ou anticoagulant ainsi que chez les patients ayant un antécédent de radiothérapie pelvienne, maladie gastro-intestinale, comme l'ulcération ou un saignement gastro-intestinal.
• +Les symptômes tels que douleurs et sensibilité abdominales, fièvre, constipation persistante, diarrhées, avec ou sans neutropénie, peuvent être une manifestation précoce de toxicité abdominale grave et doivent être évalués et traités rapidement. Le report ou l'arrêt du traitement par cabazitaxel peuvent être nécessaire.
• +Troubles urinaires
• +Des cas de cystite due au phénomène de rappel des radiations ont été rapportés avec le traitement par cabazitaxel chez des patients qui avaient reçu auparavant une radiothérapie pelvienne et un régime contenant du docétaxel (voir rubrique «Effets indésirables»). Des mesures appropriées devraient être prises. L'interruption ou l'arrêt du traitement par cabazitaxel peut être nécessaire.
• +Troubles rénaux
• +Des troubles de la fonction rénale survenant en relation avec une septicémie, une déshydratation sévère due à une diarrhée ou à des vomissements et une uropathie obstructive ont été rapportés. Des cas d'insuffisance rénale ayant, pour certains, entraînés le décès des patients, ont été observés. En cas de troubles de la fonction rénale, des mesures doivent être prises pour en découvrir la cause et un traitement intensif doit être administré aux patients.
• +Il faut veiller à une hydratation suffisante pendant le traitement par cabazitaxel, notamment avant une imagerie avec agents de contraste. Les médicaments néphrotoxiques doivent, dans la mesure du possible, être évités. Le patient doit être averti qu'il doit communiquer immédiatement toute modification de son volume urinaire quotidien. Le taux de créatinine sérique doit être mesuré avant le début du traitement, lors de tout examen sanguin ainsi qu'à chaque fois que le patient fait part d'une modification de son volume urinaire. Le traitement par cabazitaxel doit être arrêté en cas d'insuffisance rénale de grade ≥3 selon les CTCAE 4.0.
• +Risque de trouble du rythme cardiaque
• +Des troubles du rythme cardiaque ont été rapportés, le plus souvent sous la forme de tachycardie et de fibrillation auriculaire.
• +Les cas d'insuffisance cardiaque avec défaillance cardiaque se sont révélés plus fréquents sous cabazitaxel (2 patients). Une fibrillation ventriculaire à l'issue mortelle et deux arrêts cardiaques ont été rapportés. Aucun cas n'a été relié à l'administration de cabazitaxel par des médecins-investigateurs (voir section «Pharmacocinétique»).
• +Troubles respiratoires
• +Des cas de pneumonie pneumopathie interstitielles, Maladie pulmonaire interstitielle et de syndrome de détresse respiratoire aiguë ont été rapportés et peuvent être associés à une issue fatale (voir section «Effets indésirables»).
• +Si sur le plan pulmonaire de nouveaux symptômes ou une aggravation de symptômes préexistants se développent, les patients devraient être surveillés étroitement, rapidement investigués et traités de manière appropriée. Une interruption du traitement par cabazitaxel est recommandée jusqu'à ce qu'un diagnostic soit posé.
• +Une prise en charge précoce peut aider à améliorer l'état du patient.
• +Le bénéfice de la reprise du traitement par cabazitaxel doit être évalué avec attention.
• +Neuropathie périphérique
• +Des cas de neuropathie périphérique, de neuropathie périphérique sensorielle (par ex. paresthésies, dysesthésies) et de neuropathie périphérique motrice ont été observés chez des patients ayant reçu du cabazitaxel. Les patients qui sont traités par cabazitaxel doivent être avertis qu'ils doivent informer leur médecin avant de poursuivre leur traitement lorsqu'apparaissent des symptômes de neuropathie comme des douleurs, des sensations de brûlure, des fourmillements, une perte de sensibilité ou de faiblesse. Avant tout traitement, les médecins doivent vérifier si leur patient souffre de neuropathie ou si cette neuropathie s'est aggravée. Le traitement doit être suspendu jusqu'à ce que les symptômes aient régressé. En cas de neuropathie périphérique persistante de grade ≥2, la dose de cabazitaxel doit être réduite de 25 mg/m2 à 20 mg/m2.
• +Patients âgés
• +Les patients âgés (≥65 ans) sont plus à même de souffrir de certains effets secondaires, dont la neutropénie et la neutropénie fébrile (voir section «Effets indésirables»).
• +Insuffisance hépatique
• +Le traitement par Cabazitaxel Labatec est contre-indiqué pour les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale >3,0 x LSN) (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»). La dose devrait être réduite pour les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère (bilirubine totale >1 à ≤1,5 x LSN ou ASAT >1,5x LSN) ou modérée.
• +Excipients
• +Ce médicament contient 197,5 mg d'alcool (éthanol) par ml.
• +Flacon de 4,5 ml
• +Ce médicament contient 888,75 mg d'alcool (éthanol) par flacon. La quantité dans 4,5 ml de ce médicament équivaut à 22,5 ml de bière ou 9,4 ml de vin.
• +Flacon de 5 ml
• +Ce médicament contient 987,5 mg d'alcool (éthanol) par flacon. La quantité dans 5 ml de ce médicament équivaut à 25 ml de bière ou 10,4 ml de vin.
• +Flacon de 6 ml
• +Ce médicament contient 1185 mg d'alcool (éthanol) par flacon. La quantité dans 6 ml de ce médicament équivaut à 30 ml de bière ou 12,5 ml de vin.
• +La faible quantité d'alcool contenue dans ce médicament n'est pas susceptible d'entraîner d'effet notable. Cependant, des précautions particulières doivent être prises dans les groupes à haut risque tels que les patients atteints d'affections hépatiques ou d'épilepsie.
• +Interactions
• +Une précaution particulière est recommandée lors de co-administrations avec des inhibiteurs potentiels du CYP3A, car ils pourraient augmenter la concentration plasmatique de cabazitaxel, ainsi que des inducteurs potentiels du CYP3A, car ils pourraient diminuer la concentration plasmatique de cabazitaxel (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
• +Le choix d'un médicament concomitant alternatif n'ayant pas ou peu d'effet inducteur ou inhibiteur du CYP3A devrait être pris en considération.
• +La prudence est de mise en cas de changement de traitement vers une autre forme pharmaceutique et/ou un autre médicament contenant le même principe actif. Le patient doit alors faire l'objet d'une surveillance adaptée.
• +Interactions
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Des études in vitro ont montré que le cabazitaxel est principalement métabolisé par le CYP3A (80% à 90%) qu'il inhibe.
• +La prednisone ou la prednisolone administrée à 5mg p.o. deux fois par jour n'a pas affecté la pharmacocinétique de la population de cabazitaxel.
• +In vitro, le cabazitaxel inhibe le transport par la glycoprotéine P (P-gp) (digoxine, vinblastine) et par les BCRP (méthotrexate) et Polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATP1B3) (CCK8) à des concentrations 15 fois supérieures à celles observées dans des conditions cliniques alors que le cabazitaxel inhibe le transport de OATP1B1 (Estradiol-17β-glucuronide) à des concentrations seulement 5 fois supérieures que celles observées en conditions cliniques. De ce fait, le risque d'interaction in vivo, à 25 mg/m2, avec des substrats de MRP, OCT1, P-gp et OATPB3 est improbable.
• +Le risque d'interaction avec des substrats des OATP1B1 (par exemple les statines, valsartan, repaglinide) est limité au temps de perfusion (1 heure) et jusqu'à 20 minutes après la fin de la perfusion et peut entrainer une augmentation de l'exposition aux substrats des OATP1B1 Il est recommandé de respecter un intervalle de 12 heures avant la perfusion et d'au moins 3 heures après la fin de la perfusion avant d'administrer des substrats des OATP1B1.
• +In Vitro, cabazitaxel n'inhibe pas le Multi-drug Resistant Protein (MRP1, MRP2), le Breast Cancer Resistant Proteins (BCRP) ou l'Organic Cation Transporter (OCT1).
• +Des études d'interaction chez l'homme ont montré que le cabazitaxel (25 mg/m2 administré en dose unique en perfusion d'1 heure) n'a pas modifié les niveaux plasmatiques du midazolam, un substrat marqueur du CYP3A.
• +Inducteurs enzymatiques
• +Inducteurs du CYP3A:
• +Bien qu'aucun essai d'interaction n'ait été mené avec le cabazitaxel, une diminution des concentrations en cabazitaxel est attendue avec l'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A (tels que phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, rifabutine, rifapentine, phénobarbital). En conséquence, la coadministration d'inducteurs puissants du CYP3A doit être évitée (voir «Pharmacocinétique»). De plus, les patients doivent aussi s'abstenir de prendre du millepertuis.
• +Inhibiteurs enzymatiques
• +Inhibiteurs du CYP3A:
• +Bien qu'aucun essai d'interaction n'ait été mené avec le cabazitaxel, une augmentation des concentrations en cabazitaxel est attendue avec l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A (tel que: kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, atazanavir, indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine, voriconazole). En conséquence, la coadministration d'inhibiteurs puissants du CYP3A doit être évitée.
• +Cependant, lorsque l'utilisation concomitante de médicaments inhibiteurs puissants du CYP3A est requise, une réduction de 25% de la dose de cabazitaxel devrait être envisagée.
• +Effets d'autres médicaments sur le cabazitaxel
• +L'administration de vaccin vivant ou atténué chez les patients dont l'immunité est compromise par un agent chimiothérapeutique peut entrainer des infections avec issue fatale. La vaccination avec un vaccin atténué devrait être évitée chez les patients recevant cabazitaxel. Les vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés; cependant, la réponse immunitaire à un tel vaccin peut être diminuée.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation de cabazitaxel chez la femme enceinte. L'expérimentation animale a décelé une toxicité pour la reproduction et montré que le cabazitaxel traverse la barrière placentaire (voir «Données précliniques»). Dans des études non-cliniques chez les rats et lapins, cabazitaxel était embryotoxique, foetotoxique et abortif à des expositions significativement plus faibles que celles attendues aux doses utilisées chez l'homme.
• +Cabazitaxel est contre-indiqué pendant la grossesse. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte durant le traitement, la patiente doit être avertie sur les risques encourus sur le fÅ“tus et doit être surveillée de près.
• +Les patientes en âge de procréer doivent éviter de tomber enceinte pendant la prise de Cabazitaxel Labatec en utilisant des contraceptifs.
• +Allaitement
• +Les données pharmacocinétiques chez l'animal ont montré que le cabazitaxel et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel (voir «Données précliniques»). Un risque pour le nourrisson allaité au sein ne peut être exclu. Cabazitaxel Labatec est contre-indiqué pendant l'allaitement.
• +Fertilité
• +En raison d'une exposition possible via le liquide séminal, les hommes traités au cabazitaxel doivent utiliser une contraception efficace durant tout le traitement, et il est recommandé qu'ils la poursuivent jusqu'à 6 mois après la dernière dose de cabazitaxel. L'effet de cabazitaxel sur la fertilité est inconnu. En expérimentation animale, le cabazitaxel a affecté le système reproducteur de rats mâles (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Au vu de ses effets indésirables, Cabazitaxel Labatec peut influencer l'aptitude à la conduite des véhicules et l'utilisation de machines après son administration.
• +Cependant, aucune étude des effets de cabazitaxel sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été réalisée.
• +Effets indésirables
• +L'innocuité de cabazitaxel 25 mg/m2 une fois toutes les 3 semaines, en association avec de la prednisone ou de la prednisolone, chez des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration et ayant déjà été exposés au docétaxel a été évaluée dans 3 études randomisées, ouvertes et contrôlées (TROPIC, PROSELICA et CARD), totalisant 1092 patients traités par cabazitaxel. Les patients ont reçu une médiane de 6 à 7 cycles de cabazitaxel.
• +Les incidences issues de l'analyse groupée de ces 3 essais sont présentées ci-dessous:
• +Les effets indésirables tous grades confondus les plus fréquents ont été l'anémie (99%), la leucopénie (93%), la neutropénie (87,9%), la thrombopénie (41,1%), la diarrhée (42,1%), la fatigue (25%) et l'asthénie (15,4%). Les effets indésirables de grade ≥3 les plus fréquents survenant chez au moins 5 % des patients étaient la neutropénie (73,1%), la leucopénie (59,5%), l'anémie (12%), la neutropénie fébrile (8%) et la diarrhée (4,7%).
• +L'arrêt du traitement par cabazitaxel en raison d'effets indésirables est survenu chez 19% des patients, et est cohérent entre les différentes études. Les effets indésirables les plus fréquents (> 1%) ayant conduit à l'arrêt du cabazitaxel étaient l'hématurie (1,3%), la fatigue (1,2%) et la neutropénie (1,1%).
• +Description de certains effets indésirables
• +Les effets indésirables sont listés selon les catégories de systèmes d'organes et de fréquence selon MedDRA. L'intensité des effets indésirables est notée selon les critères communs de toxicité du NCI (degré ≥3 = G≥3). Les fréquences sont basées sur tous les grades et sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (de ≥1/100 à <1/10); occasionnels (de ≥1/1,000 à <1/100); rares (de ≥1/10,000 à <1/1,000); très rares (<1/10,000); inconnus (ne pouvant être estimés d'après les données disponibles). (a selon les données de laboratoire)
• +Infections et infestations:
• +Fréquents: infection des voies urinaires (9,4%; G≥3: 1,7%), infection neutropénique/septicémie (4,4%; G≥3: 3,8%), septicémie (1,2%; G≥3: 1,2 %), syndrome grippal (2%), infections des voies respiratoires supérieures (2,1%), herpès zona (1,3%), candidose (1%; G≥3: <0,1%), cystite (2%; G≥3: 0,2%)
• +Occasionnels: choc septique (0,9%; G≥3: 0,9%), cellulite (0,7%; G≥3: 0,3%)
• +Affections hématologiques et du système lymphatique:
• +Très fréquents: neutropénie (87,9%; G≥3: 73,1%), anémie (99%; G≥3: 12%), leucopénie (93%; G≥3: 59,5%), thrombocytopénie (44,1%; G≥3: 4,1%), lymphopénie (80,5%; G≥3: 32,1%)
• +Fréquents: neutropénie fébrile (8%; G≥3: 8%)
• +Très rare: pancytopénie (G≥3: <0,1%)
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition:
• +Très fréquents: diminution de l'appétit (17,6%; G≥3: 1%)
• +Fréquents: déshydratation (2,5%; G≥3: 1%), hyperglycémie (1%; G≥3: 0,6%)
• +Occasionnels: hypokaliémie (0,7%; G≥3: 0,2%)
• +Affections du système nerveux:
• +Fréquents: dysgueusie (5,9%), troubles du goût (5,1%), neuropathie périphérique (3,7%; G≥3: 0,2%), neuropathie périphérique sensorielle (8,2%; G≥3: 0,5%), étourdissements (5,8%), maux de tête (5,1%; G≥3: <0,1%), paresthésie (4,2%), léthargie (1,4%; G≥3: <0,1%), hypoesthésie (1,6%; G≥3: <0,1%)
• +Occasionnels: polyneuropathie (0,8%; G≥3: 0,2%), sciatique (0,8%; G≥3: <0,1%)
• +Affections cardiaques:
• +Fréquents: fibrillation auriculaire (1,3 %; G≥3: 0,5 %), tachycardie (1%; G≥3: <0,1 %)
• +Affections vasculaires:
• +Fréquents: hypotension (3,5%; G≥3: 0,5%), thrombose veineuse profonde (1,1%; G≥3: 0,8%), hypertension (2,7%; G≥3: 1,1%), bouffée de chaleur (2,1%; G≥3: <0,1%)
• +Occasionnels: hypotension orthostatique (0,5%; G≥3: <0,1%), rougeurs (0,8%)
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:
• +Fréquents: dyspnée (8,9%; G≥3: 0,8%), toux (7,2%), douleur oropharyngée (2,4%; G≥3: <0,1%), pneumonie (2,4%; G≥3: 1,5%), embolie pulmonaire (2,7%; G≥3: 2,1%)
• +Inconnu: Maladie pulmonaire interstitielle, pneumonie/pneumopathie interstitielle, syndrome de détresse respiratoire aiguë
• +Affections gastrointestinales:
• +Très fréquents: diarrhée (42,1%; G≥3: 4,7%), nausées (31,8%; G≥3: 1,3%), vomissements (19%; G≥3: 1,3%), constipation (18,5%; G≥3: 0,7%);
• +Fréquents: douleurs abdominales (9,6%; G≥3: 1,4%), douleur abdominale supérieure (4,2%; G≥3: <0,1%), dyspepsie (4,9%), hémorroïdes (2%,), reflux gastro-Å“sophagien (2,4%; G≥3: <0,1%), hémorragie rectale (1,3%; G≥3: 0,4%), sécheresse de la bouche (1,7%; G≥3: 0,2%), distension abdominale (1,3%; G≥3: <0,1%), stomatite (4,2%; G≥3: 0,2 %)
• +Occasionnels: Colite, y compris entérocolite et entérocolite neutropénique (0,9%; G≥3: 0,5%), gastrite (0,9%) hémorragies gastro-intestinales (0,2%; G≥3: <0,1%), perforations gastro-intestinales (0,3%; G≥3: <0,1%), iléus/obstruction intestinale (0,6%; G≥3: 0,5%).
• +Affections hépato-biliaires:
• +Basé sur les valeurs de laboratoire:
• +Fréquent: augmentation des ASAT (G≥3: 1,3%), augmentation de l'ALAT (G≥3: 1,0%), augmentation des phosphatases alcalines (G≥3: 9,6%),
• +Occasionnels: augmentation de bilirubine (G≥3: 0,5%)
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: alopécie (7,3%), sécheresse de la peau (2,1%), trouble unguéal (1,6%), notamment décoloration et décollement des ongles
• +Occasionnels: érythème (0,7%)
• +Affections du système immunitaire:
• +Occasionnels: hypersensibilité (0,6%)
• +Affections psychiatriques:
• +Fréquents: anxiété (1,2%), état confusionnel (1,1%; G≥3: 0,2%), insomnie (4,1%)
• +Affections oculaires:
• +Fréquents: conjonctivite (1%), larmoiement augmenté (2%)
• +Affections des oreilles et du labyrinthe:
• +Fréquents: vertiges (1,4%; G≥3: <0,1%)
• +Occasionnels: acouphènes (0,6%)
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques:
• +Très fréquents: douleurs dorsales (15,2%; G≥3: 2,2%)
• +Fréquents: arthralgie (8,1%; G≥3: 0,8%), douleur des extrémités (7%; G≥3: 0,8%), spasmes musculaires (4,7%), myalgie (3,7%; G≥3: 0,2%), douleur thoracique musculo-squelettique (3,1%; G≥3: 0,3%), douleur musculo-squelettique (4,8%; G≥3: 0,4%), douleur au niveau du flanc (1,6%; G≥3: 0,5%)
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Très fréquents: hématurie (18,8%; G≥3: 3%)
• +Fréquents: dysurie (4,8%), incontinence urinaire (2%), insuffisance rénale aiguë (1,9%; G≥3: 1,3% y compris décès), colique rénale (1,3%; G≥3: 0,2%), pollakiurie (2,4%; G≥3: 0,2%), hydronéphrose (2,3%; G≥3: 1,2%), rétention urinaire (3,3%; G≥3: 0,4%)
• +Occasionnels: insuffisance rénale (0,7%; G≥3: 0,5%), obstruction urétrale (0,7%; G≥3: 0,5%), cystite due au phénomène de rappel de radiation
• +Affections des organes reproducteurs et du sein
• +Fréquent: douleur pelvienne (1,8%; G≥3: 0,5%)
• +Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• +Très fréquents: fatigue (30,5%; G≥3: 3,8%), asthénie (20,8%; G≥3: 2,9%)
• +Fréquents: pyrexie (8,2%; G≥3: 0,5%), Å“dème périphérique (8,8%; G≥3: 0,2%), douleur cancéreuse (1,6%; G≥3: <0,6%), inflammation de muqueuses (2,1%; G≥3: <0,1%), douleurs (3,3%; G≥3: 0,6%), perte de poids (7,4%), chute (2,1%), douleur thoracique (1%; G≥3: 0,2%), frissons (1,1%), malaise (1,9%)
• +Occasionnels: Å“dème (0,7%; G≥3: <0,1%)
• +Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Neutropénie et réactions cliniques associées:
• +L'incidence de la neutropénie de grade ≥3 basée sur les données de laboratoire a varié selon l'utilisation du G-CSF de 44,7 % à 76,7 %, l'incidence la plus faible a été rapportée lors de l'utilisation de la prophylaxie par G-CSF. De même, l'incidence de la neutropénie fébrile de grade ≥3 a varié de 3,2 % à 8,6 %.
• +Les complications neutropéniques (y compris la neutropénie fébrile, l'infection neutropénique/septicémie et la colite neutropénique) qui, dans certains cas, ont eu une issue fatale, ont été signalées chez 4% des patients lorsque la prophylaxie primaire par G-CSF était utilisée, et chez 12,8% des patients dans les autres cas.
• +Moins de cas d'anomalies hématologiques ont été rapportés chez les patients recevant 20 mg / m2 que chez les patients recevant 25 mg / m2 sur la base des tests de laboratoire (étude PROSELICA); en particulier, des neutropénies de grade ≥3 ont été rapportées chez 73,3 % et 41,8 % des patients traités par cabazitaxel 25 mg / m2 et 20 mg / m2 respectivement.
• +Troubles cardiaques et arythmies
• +Dans l'analyse groupée, des événements cardiaques ont été rapportés chez 5,5% des patients, dont 1,1% ont présenté des arythmies cardiaques de grade ≥3. L'incidence de la tachycardie sous cabazitaxel était de 1%, dont moins de 0,1% de grade ≥3. L'incidence de la fibrillation auriculaire a été de 1,3 %. Des événements d'insuffisance cardiaque ont été rapportés pour 2 patients (0,2%), dont l'un a eu une issue fatale. Une fibrillation ventriculaire fatale a été rapportée chez 1 patient (0,3 %) et un arrêt cardiaque chez 3 patients (0,5 %). Aucun n'a été considéré comme lié par l'investigateur.
• +Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
• +Troubles gastro-intestinaux:
• +Colite, entérocolite, gastrite, entérocolite neutropénique ont été observés. Des hémorragies et perforations gastro-intestinales, iléus et obstruction intestinales ont aussi été rapportés.
• +Troubles respiratoires:
• +Des cas de pneumonie/pneumopathie interstitielle, de maladie pulmonaire interstitielle et de syndrome de détresse respiratoire aiguë ont été rapportés et peuvent être associés à une issue fatale.
• +Troubles rénaux et urinaires:
• +Des cystites dues au phénomène de rappel des radiations, y compris des cystites hémorragiques, ont été signalées dans de rares cas.
• +Populations particulières
• +Patients âgés:
• +Sur les 1092 patients traités par cabazitaxel 25 mg/m2 dans les études sur le cancer de la prostate, 755 patients étaient âgés de 65 ans ou plus dont 238 patients âgés de plus de 75 ans. Les effets indésirables non hématologiques suivants ont été rapportés à des taux ≥5%, avec une fréquence plus élevée chez les patients âgés de 65 ans ou plus par rapport aux patients plus jeunes: fatigue (33,5% versus 23,7%), asthénie (23,7 versus 14,2%), constipation (20,4% versus 14,2%) et dyspnée (10,3% versus 5,6%) respectivement. La neutropénie (90,9% versus 81,2%) et la thrombocytopénie (48,8% versus 36,1%) étaient également 5% plus élevées chez les patients âgés de 65 ans ou plus par rapport aux patients plus jeunes. Les neutropénies de grade ≥3 et les neutropénies fébriles ont été rapportées avec les taux de différence les plus élevés entre les deux groupes d'âge (respectivement 14 % et 4 % plus élevés chez les patients ≥65 ans par rapport aux patients < 65 ans) (voir «Posologie et Mises en garde et précautions»).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Il n'y a pas d'antidote connu au cabazitaxel. Les complications à attendre d'un surdosage consistent en une exacerbation d'effets indésirables tels que la dépression médullaire et les troubles gastro-intestinaux. En cas de surdosage, les patients sont à placer sous surveillance étroite en unité spécialisée. Il faut leur administrer du G-CSF thérapeutique dès que possible après la découverte du surdosage. D'autres mesures symptomatiques appropriées sont à prendre.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Cabazitaxel ist ein antineoplastischer Wirkstoff, der in das mikrotubuläre System der Zelle eingreift.
• -Cabazitaxel bindet sich an Tubulin und fördert das Aneinanderlagern von Tubulinmolekülen zu Mikrotubuli, während es gleichzeitig deren Abbau blockiert. Auf diese Weise stabilisiert Cabazitaxel die Mikrotubuli, wodurch die Zellfunktionen der Mitose und der Interphase gehemmt werden.
• -Pharmakodynamik
• -Cabazitaxel zeigt eine tumorhemmende Wirkung gegen fortgeschrittene, in Mäuse xenotransplantierte menschliche Tumoren. Cabazitaxel wirkt nicht nur gegen Docetaxel-empfindliche Tumoren, sondern darüber hinaus auch bei Tumormodellen, die nicht auf eine Chemotherapie (einschliesslich Docetaxel) ansprechen. Daten betreffend Docetaxel-resistentes Prostatakrebsgewebe stehen nicht zur Verfügung.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Studie TROPIC (Cabazitaxel 25 mg/m2 + Prednison im Vergleich zu Mitoxantron)
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cabazitaxel in Kombination mit Prednison bzw. Prednisolon wurden im Rahmen einer randomisierten, unverblindeten und kontrollierten internationalen Phase-III-Multicenter-Studie an zuvor mit Docetaxel behandelten Patienten mit metastasiertem hormonrefraktärem Prostatakarzinom untersucht (Studie TROPIC).
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war das Gesamtüberleben (OS).
• -Insgesamt 755 Patienten wurden randomisiert und erhielten während jeweils maximal 10 Zyklen in Kombination mit täglich 10 mg oralem Prednison bzw. Prednisolon alle 3 Wochen entweder 25 mg/m2 Cabazitaxel i. v. (n=378) oder 12 mg/m2 Mitoxantron i. v. (n=377).
• -In diese Studie aufgenommen wurden über 18-jährige Patienten mit metastasiertem hormonrefraktärem Prostatakarzinom, deren Tumorerkrankung nach RECIST-Kriterien messbar war oder die, bei Nichtmessbarkeit, steigende PSA-Spiegel oder neue Läsionen aufwiesen. Zudem mussten die Patienten einen ECOG-Leistungsstatus von 0-2 zeigen. Einschlusskriterien waren folgende Blutwerte: Neutrophile >1'500 Zellen/mm3, Thrombozyten >100'000 Zellen/mm3, Hämoglobin >10 g/dl, Kreatinin <1,5-facher ULN, Gesamtbilirubin <1-facher ULN, ASAT und ALAT <1,5-facher ULN. Nicht in die Studie aufgenommen wurden Patienten, die innerhalb der letzten 6 Monate an Stauungsinsuffizienz gelitten bzw. einen Myokardinfarkt erlitten hatten oder unter unkontrollierten Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris und/oder Hypertonie litten.
• -Demographische Merkmale einschliesslich Alter, Rasse und ECOG-Leistungsstatus (0-2) waren gleichmässig auf die beiden Studienarme verteilt. In der Cabazitaxel-Gruppe betrug das Durchschnittsalter 68 Jahre, das Altersspektrum 46–92 Jahre und die Rassenaufteilung 83,9 % Weisse, 6,9 % Asiaten/Orientale, 5,3 % Schwarze und 4 % Ãœbrige.
• -Mit 15,1 gegenüber 12,7 Monaten war das Gesamtüberleben bei Cabazitaxel-behandelten Patienten signifikant länger als bei Mitoxantron-behandelten Patienten. Ausserdem reduzierte sich das Sterberisiko unter Cabazitaxel im Vergleich zu Mitoxantron um 30 %.
• -Tabelle 2: Wirksamkeit von Cabazitaxel bei der Behandlung von metastasiertem hormonrefraktärem Prostatakarzinom (TROPIC)
• - Cabazitaxel + Prednison n=378 Mitoxantron + Prednison n=377
• -Gesamtüberleben
• -Anzahl verstorbene Patienten ( %) 234 (61,9 %) 279 (74 %)
• -Medianes Ãœberleben (in Monaten) (95 % KI) 15,1 (14,1–16,3) 12,7 (11,6–13,7)
• -Risikoverhältnis (HR)1 (95 % KI) 0,70 (0,59–0,83)
• -p-Wert <0,0001
• +Mécanisme d'action
• +Le cabazitaxel est un agent antinéoplasique qui agit en perturbant le réseau microtubulaire de la cellule.
• +Il se lie à la tubuline et favorise l'assemblage de celle-ci en microtubules tout en inhibant simultanément leur désassemblage. Cela entraîne la stabilisation des microtubules et de ce fait l'inhibition des fonctions cellulaires mitotiques et d'interphase.
• +Pharmacodynamique
• +Le cabazitaxel présente une action antitumorale contre des tumeurs humaines avancées xénogreffées chez des souris. Il est actif dans des tumeurs sensibles au docétaxel. De plus, le cabazitaxel est actif dans des modèles tumoraux insensibles à la chimiothérapie, docétaxel inclus. Des données concernant des tissus de cancer de la prostate résistants au docétaxel ne sont pas disponibles.
• +Efficacité clinique
• +Étude TROPIC (cabazitaxel 25 mg/m² + prednisone comparé à la mitoxantrone)
• +L'efficacité et la sécurité du cabazitaxel en association avec la prednisone ou la prednisolone ont été évaluées par un essai clinique de phase III randomisé, ouvert, international et multicentrique chez des patients atteints de cancer métastatique de la prostate hormonorésistant ayant suivi antérieurement un traitement comprenant du docétaxel (étude TROPIC).
• +Dans l'étude, la survie globale (SG) était le critère d'évaluation primaire de l'efficacité ducabazitaxel.
• +Au total, 755 patients ont été randomisés pour recevoir toutes les 3 semaines pendant un maximum de 10 cycles, soit 25 mg/m2 de cabazitaxel intraveineux (n=378), soit 12 mg/m2 de mitoxantrone intraveineuse (n=377), les deux traitements étant associés à la prise quotidienne de 10 mg de prednisone ou prednisolone.
• +Les patients inclus dans cette étude avaient plus de 18 ans, étaient atteints soit d'un cancer métastatique de la prostate hormonorésistant mesurable au moyen des critères RECIST, soit de maladie non mesurable avec des taux de PSA en augmentation ou la survenue de nouvelles lésions et un indice de performance du «Eastern cooperative oncology group» (ECOG) de 0 à 2. Ils devaient présenter: neutrophiles >1'500/mm3, plaquettes >100'000/mm3, hémoglobine >10 g/dl, créatinine <1,5× LSN, bilirubine totale <1× LSN, ASAT et ALAT <1,5× LSN. Les patients exclus de cette étude étaient ceux avec antécédents d'insuffisance cardiaque congestive ou d'infarctus du myocarde dans les 6 derniers mois, ou qui étaient atteints d'arythmie cardiaque incontrôlée, d'angine de poitrine et/ou d'hypertension.
• +Les données démographiques telles que: âge, race et indice de performance ECOG (0 à 2), étaient comparables dans les deux bras de traitement. Dans le groupe cabazitaxel, l'âge moyen était de 68 ans (46 à 92) et la distribution raciale comprenait 83,9% de Caucasiens, 6,9% d'Asiatiques/Orientaux, 5,3% de Noirs et 4% d'autres.
• +La survie globale a été significativement plus longue sous cabazitaxel (15,1 mois) que sous mitoxantrone (12,7 mois), avec une réduction de risque de 30% par rapport à la mitoxantrone.
• +Tableau 2 - Efficacité du cabazitaxel dans le traitement de patients atteints de cancer métastatique de la prostate hormonorésistant (TROPIC)
• + cabazitaxel + prednisone n=378 mitoxantrone + prednisone n=377
• +Survie globale
• +Nombre de patients décédés (%) 234 (61,9%) 279 (74%)
• +Survie médiane (mois) (IC 95%) 15,1 (14,1-16,3) 12,7 (11,6-13,7)
• +«Hazard ratio»(HR)1 (IC 95%) 0,70 (0,59-0,83)
• +Valeur de p <0,0001
• -1 HR geschätzt mittels Cox-Modell; ein Risikoverhältnis von weniger als 1 spricht für Cabazitaxel.
• -Mit 2,8 (2,4–3,0) gegenüber 1,4 (1,4–1,7) Monaten verbesserte sich das progressionsfreie Ãœberleben (PFS, definiert als Zeitraum ab Randomisierung bis zum Eintritt eines der folgenden Ereignisse: Tumorprogression, Progression des prostataspezifischen Antigenwerts (PSA), Schmerzprogression oder Tod jeglicher Ursache) im Cabazitaxel-Arm gegenüber dem Mitoxantron-Arm bei einen HR (95 % KI) von 0,74 (0,64–0,86), p<0,0001.
• -Die Tumoransprechrate ohne vollständige Remission lag mit 14,4 % (95 % KI: 9,6–19,3) bei den Patienten im Cabazitaxel-Arm signifikant höher als bei den Patienten im Mitoxantron-Arm mit 4,4 % (95 % KI: 1,6–7,2), p=0,0005.
• -Die anderen sekundären PSA-Endpunkte fielen wie folgt aus: Die mediane PSA-Progression (definiert als ≥25 %iger bzw. >50 %iger Anstieg bei PSA-Nonrespondern bzw. -Respondern) betrug bei den Patienten im Cabazitaxel-Arm 6,4 Monate (95 % KI: 5,1–7,3) im Vergleich zu 3,1 Monaten (95 % KI: 2,2–4,4) bei den Patienten im Mitoxantron-Arm, HR 0,75 (95 % KI: 0,63–0,90), p=0,0010. Die PSA-Ansprechrate belief sich auf 39,2 % bei Patienten unter Cabazitaxel (95 % KI: 33,9–44,5) verglichen mit 17,8 % bei Patienten unter Mitoxantron (95 % KI: 13,7–22,0), p=0,0002.
• -Studie PROSELICA (Cabazitaxel 25 mg/m2 im Vergleich zu Cabazitaxel 20 mg/m2)
• -In einer multizentrischen, multinationalen, randomisierten, offenen Phase-III-Studie zur Nichtunterlegenheit (PROSELICA-Studie) erhielten 1'200 Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom, die mit einem Docetaxel-basierten Therapieschema vorbehandelt worden waren, randomisiert Cabazitaxel in einer Dosis von 25 mg/m2 (n=602) oder 20 mg/m2 (n=598). Das Gesamtüberleben (OS) war der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie.
• -Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt, den Nachweis der Nichtunterlegenheit von Cabazitaxel 20 mg/m2 im Vergleich zu 25 mg/m2 (siehe Tabelle unten). Ein statistisch signifikant höherer Anteil (p <0,001) der Patienten in der Gruppe mit 25 mg/m2 (42,9 %) als in der Gruppe mit 20 mg/m2 (29,5 %) zeigte ein Ansprechen des PSA. Bei Patienten mit 20 mg/m2 wurde im Vergleich zu Patienten mit 25 mg/m2 ein statistisch signifikant höheres Risiko für eine PSA-Progression beobachtet (HR 1,195; 95 % KI: 1,025–1,393). Obwohl die Ergebnisse zahlenmässig für die Dosis von 25 mg/m2 gegenüber 20 mg/m2 sprachen, zeigte sich im Hinblick auf die anderen sekundären Endpunkte (PFS, Tumor- und Schmerzansprechen, Tumor- und Schmerzprogression sowie vier Subkategorien von FACT-P) kein statistisch signifikanter Unterschied.
• -Tabelle 3: Gesamtüberleben in der Studie PROSELICA im Behandlungsarm Cabazitaxel 25 mg/m2 im Vergleich zum Behandlungsarm Cabazitaxel 20 mg/m2 (Intent-to-treat-Analyse) – Primärer Wirksamkeitsendpunkt
• +1 HR estimé en utilisant un modèle de Cox; un HR inférieur à 1 est en faveur de cabazitaxel
• +On observe une amélioration de la survie sans progression (SSP définie comme étant le temps jusqu'à la progression de la tumeur, la progression de l'antigène spécifique de la prostate (PSA), la progression de la douleur, ou le décès quelle qu'en soit la cause, quel que soit l'évènement survenant en premier) dans le bras cabazitaxel par rapport au bras mitoxantrone, soit 2,8 (2,4-3,0 versus 1,4 (1,4-1,7) mois, HR (IC 95%) 0,74 (0,64-0,86), p<0,0001.
• +Le taux de réponse de la tumeur était significativement plus élevé sous cabazitaxel que sous mitoxantrone, soit 14,4% (IC 95%: 9,9-19,3) versus 4,4% (IC 95%: 1,6-7,2), p=0,0005 sans rémission complète.
• +Les critères d'évaluation secondaires concernant le PSA montraient un délai médian de progression du PSA (défini comme une augmentation de ≥25% chez les non-répondeurs au PSA ou ≥50% chez les répondeurs) de 6,4 mois (IC 95%: 5,1-7,3) chez les patients sous cabazitaxel comparés à 3,1 mois (IC 95%: 2,2- 4,4) sous mitoxantrone, HR 0.75 (IC 95%: 0,63-0,90), p=0,0010. La réponse du PSA s'élevait à 39,2% dans le bras cabazitaxel (IC 95%: 33,9-44,5) versus 17,8% dans le bras mitoxantrone (IC 95%: 13,7-22,0), p=0,0002.
• +Étude PROSELICA (cabazitaxel 25 mg/m² comparé au cabazitaxel 20 mg/m²)
• +Dans une étude de non-infériorité de phase III, multicentrique, internationale, randomisée, en ouvert (étude PROSELICA), 1200 patients souffrant d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, et préalablement traités par un schéma contenant du docétaxel, ont été randomisés pour recevoir une dose de cabazitaxel de 25 mg/m2 (n=602) ou de 20 mg/m2 (n=598). La survie globale (OS) était le critère principal d'efficacité.
• +L'étude a atteint son objectif primaire consistant à démontrer la non-infériorité de cabazitaxel à la posologie de 20 mg/m2 par rapport à la posologie de 25 mg/m2 (voir tableau ci-dessous). Un pourcentage supérieur statistiquement significatif (p<0,001) de patients a montré une réponse au niveau du taux de PSA dans le groupe recevant 25 mg/m2 (42,9%) par rapport au groupe recevant 20 mg/m2 (29,5%). Un risque supérieur statistiquement significatif de progression du taux de PSA chez les patients recevant la dose de 20 mg/m2 par rapport à ceux recevant la dose de 25 mg/m2 a été observé (HR 1,195; IC à 95%: 1,025 à 1,393). Bien que les résultats aient été numériquement en faveur de la dose de 25 mg/m2 vs 20 mg/m2 aucune différence statistiquement significative n'a été observée concernant les autres critères secondaires (PFS, réponse de la tumeur et de la douleur, progression de la tumeur et de la douleur, et quatre sous-catégories de FACT-P).
• +Tableau 3 - Survie globale dans l'étude PROSELICA comparant les bras cabazitaxel 25 mg/m2 et cabazitaxel 20 mg/m2 (analyse en intention de traiter) - Critère principal d'efficacité
• -Gesamtüberleben
• -Anzahl der Todesfälle, n (%) 497 (83,1 %) 501 (83,2 %)
• -Mediane Ãœberlebenszeit (95 % KI) (Monate) 13,4 (12,19–14,88) 14,5 (13,47–15,28)
• -Hazard Ratiob
• -versus CBZ25+PRED 1,024 -
• -UCI einseitig 98,89 % 1,184 -
• -LCI einseitig 95 % 0,922
• +Survie globale
• +Nombre de décès, n (%) 497 (83,1%) 501 (83,2%)
• +Survie médiane (IC à 95%) (mois) 13,4 (12,19 à 14,88) 14,5 (13,47 à 15,28)
• +Hazard Ratioa
• +contre CBZ25+PRED 1,024 -
• +UCI unilatérale à 98,89% 1,184 -
• +LCI unilatérale à 95% 0,922
• -CBZ20 = Cabazitaxel 20 mg/m2 CBZ25 = Cabazitaxel 25 mg/m2 PRED = Prednison/Prednisolon
• -KI: Konfidenzintervall. LCI = Untere Grenze des Konfidenzintervalls. UCI = obere Grenze des Konfidenzintervalls.
• -a. Hazard Ratio, geschätzt nach einem Cox-Regressionsmodell mit proportionalen Hazards. Eine Hazard Ratio <1 gibt ein niedrigeres Risiko für Cabazitaxel 20 mg/m2 im Vergleich zu Cabazitaxel 25 mg/m2 an.
• -Studie CARD (Cabazitaxel 25 mg/m2 + Prednison + G-CSF im Vergleich zu Abirateron + Prednison oder Enzalutamid)
• -In einer prospektiven, multinationalen, randomisierten, kontrollierten und offenen Phase-IV-Studie (CARD) wurden 255 Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC), die zuvor ein Docetaxel-basiertes Therapieschema und einen Androgenrezeptor-(AR)-gerichteten Wirkstoff (Abirateron oder Enzalutamid) erhielten, zu einer Behandlung mit 25 mg/m2 Cabazitaxel alle 3 Wochen in Kombination mit täglich 10 mg Prednison/Prednisolon (n=129) oder einer Behandlung mit einem AR-gerichteten Wirkstoff (1000 mg Abirateron einmal täglich in Kombination mit zweimal täglich 5 mg Prednison/Prednisolon oder einmal täglich 160 mg Enzalutamid) (n=126) randomisiert.
• -Das von der Prostate Cancer Working Group 2 (PCWG2) definierte, radiographisch ermittelte progressionsfreie Überleben (rPFS) war der primäre Endpunkt. Zu den sekundären Endpunkten gehörte das Gesamtüberleben.
• -Demographie und Krankheitsmerkmale waren zwischen den Behandlungsarmen ausgewogen. Vor Behandlungsbeginn betrug das Alter im Median 70 Jahre, 95 % der Patienten hatten einen ECOG-PS von 0–1 und der mediane Gleason-Score betrug 8. Bei 61 % der Patienten handelte es sich bei der Vorbehandlung um einen AR-gerichteten Wirkstoff nach einer Docetaxel-basierten Behandlung.
• -Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt: siehe Tabelle 4.
• -Tabelle 4: Wirksamkeit von Cabazitaxel in der Studie CARD bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (Intent-to–treat-Analyse) – radiographisch progressionsfreies Ãœberleben (rPFS)
• - Cabazitaxel + Prednison/Prednisolon + G-CSF n=129 AR-gerichtete Wirkstoffe: Abirateron + Prednison/Prednisolon oder Enzalutamid n=126
• -Anzahl der Ereignisse ( %) 95 (73,6 %) 101 (80,2 %)
• -Mediane rPFS (Monate) (95 % KI) 8,0 (5,7–9,2) 3,7 (2,8–5,1)
• -Hazard Ratio (HR) (95 % KI) 0,54 (0,40–0,73)
• -p-Wert1 < 0,0001
• +CBZ20 = Cabazitaxel 20 mg/m2 CBZ25 = Cabazitaxel 25 mg/m2 PRED = prednisone/prednisolone
• +IC: intervalle de confiance. LCI = limite inférieure de l'intervalle de confiance. UCI = limite supérieure de l'intervalle de confiance.
• +a. Le hazard ratio est estimé à l'aide d'un modèle de régression des risques proportionnels de Cox. Un hazard ratio <1 indique un risque inférieur de cabazitaxel 20 mg/m2 par rapport à cabazitaxel 25 mg/m2.
• +Étude CARD (cabazitaxel 25 mg/m² + prednisone + G-CSF versus abiraterone + prednisone ou enzalutamide)
• +Dans une étude de phase IV prospective, multinationale, randomisée, contrôlée et ouverte (étude CARD), 255 patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC), préalablement traités avec un traitement contenant du docétaxel et avec un agent ciblant les récepteurs androgéniques (abiratérone ou enzalutamide), ont été randomisée pour recevoir soit du cabazitaxel 25 mg/m² toutes les 3 semaines plus de la prednisone/prednisolone 10 mg par jour (n=129), soit des agents ciblant les récepteurs androgéniques (abiraterone 1000 mg une fois par jour plus prednisone/prednisolone 5 mg deux fois par jour ou enzalutamide 160 mg une fois par jour) (n=126).
• +La survie sans progression évaluée par radiographie, telle que définie par le groupe de travail 2 sur le cancer de la prostate (PCWG2), était le critère principal d'évaluation. L'un des critères secondaires était la survie globale,
• +La démographie et les caractéristiques de la maladie ont été équilibrées entre les différents groupes de traitement. Au départ, l'âge médian global était de 70 ans. 95% des patients avaient un indice de performance ECOG de 0 à 1 et le score médian de Gleason était de 8. 61% des patients avaient déjà été traités avec un agent ciblant les récepteurs androgéniques après avoir reçu du docétaxel.
• +L'étude a atteint son objectif principal: voir tableau 4.
• +Tableau 4 - Efficacité du cabazitaxel dans l'étude CARD pour le traitement des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (analyse de l'intention de traiter) - La survie sans progression évaluée par radiographie
• + Cabazitaxel + prednisone/prednisolone + G-CSF n=129 Agent ciblant les récepteurs androgéniques: Abiraterone + prednisone/ prednisolone ou Enzalutamide n=126
• +Nombre d'évènement (%) 95 (73.6%) 101 (80.2%)
• +Moyenne de survie sans progression évaluée par radiographie (mois) (95% CI) 8.0 (5.7 - 9.2) 3.7 (2.8 - 5.1)
• +Hazard Ratio (HR) (95% CI) 0.54 (0.40 - 0.73)
• +p-value¹ <0.0001
• -1 Stratifizierter Log-Rank-Test, Signifikanzniveau = 0,05
• -Geplante Subgruppenanalysen für rPFS, basierend auf Stratifizierungsfaktoren bei der Randomisierung, ergaben eine Hazard Ratio von 0,61 (95 % KI: 0,39–0,96) bei Patienten, die zuvor einen AR-gerichteten Wirkstoff gefolgt von Docetaxel erhalten hatten, und eine Hazard Ratio von 0,48 (95 % KI: 0,32–0,70) bei Patienten, die zuvor Docetaxel gefolgt von einem AR-gerichteten Wirkstoff erhalten hatten.
• -Cabazitaxel zeigte statistische Ãœberlegenheit gegenüber den AR-gerichteten Wirkstoffen hinsichtlich des Gesamtüberlebens (13,6 Monate im Cabazitaxel Arm vs. 11,0 Monate im AR-gerichteten Wirkstoffarm; Hazard Ratio 0,64; 95 % KI: 0,46–0,89; p = 0,008).
• -Sicherheit und Wirksamkeit in der Pädiatrie
• -Cabazitaxel wurde in einer offenen, multizentrischen Phase-I/II-Studie mit insgesamt 39 Kindern und Jugendlichen (im Alter zwischen 4 und 18 Jahren im Phase-I-Teil der Studie und zwischen 3 und 16 Jahren im Phase-II-Teil der Studie) untersucht.
• -Im Phase-II-Teil konnte bei Kindern und Jugendlichen mit rezidivierendem oder refraktärem hochgradigen Gliom (HGG) oder diffusem intrinsischen Ponsgliom (DIPG), die mit 30 mg/m2 Cabazitaxel als Monotherapie behandelt wurden, keine Wirksamkeit nachgewiesen werden.
• -Pharmakokinetik
• +¹ test de log-rank stratifié, seuil de signification = 0,05
• +Les analyses de sous-groupes prévues pour la survie sans progression radiographique, basées sur les facteurs de stratification au moment de la randomisation, ont donné un rapport de risque de 0,61 (IC à 95 %: 0,39 à 0,96) chez les patients qui avaient reçu un agent ciblant les récepteurs androgéniques avant le docétaxel et un rapport de risque de 0,48 (IC à 95 %: 0,32 à 0,70) chez les patients qui avaient reçu un agent ciblant les récepteurs androgéniques après le docétaxel.
• +Le cabazitaxel était statistiquement supérieur aux agents ciblant les récepteurs androgéniques pour la survie globale (13,6 mois pour le groupe cabazitaxel contre 11,0 mois pour le groupe agent ciblant les récepteurs androgéniques, Hazar ratio 0,64, IC 95 %: 0,46 à 0,89; p=0,008).
• +Sécurité et efficacité en pédiatrie
• +Le cabazitaxel a été évalué dans une étude de phase 1/2 multicentrique en ouvert, chez 39 patients pédiatriques au total (âgés entre 4 et 18 ans pour la partie de phase 1 de l'étude et entre 3 et 16 ans pour la partie de phase 2 de l'étude).
• +La partie de phase 2 n'a pas démontré d'efficacité de cabazitaxel à 30 mg/m² comme agent seul dans la population pédiatrique souffrant d'un gliome de haut grade (GHG) récidivant ou réfractaire ou d'un gliome infiltrant du tronc cérébral (DIPG).
• +Pharmacocinétique
• -Basierend auf der Pharmakokinetik der Population betrug die Maximalkonzentration (Cmax) nach einer 1-stündigen i.v. Infusion bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom 226 ng/ml (Variationskoeffizient CV: 107%) und wurde am Ende der 1-stündigen Infusion (Tmax) erreicht. Die mittlere AUC belief sich auf 991 ng.h/ml (CV: 34%).
• -Bei Patienten mit einem fortgeschrittenen soliden Tumor wurde von 10 bis 30 mg/m2 keine grössere Abweichung von der Dosisproportionalität beobachtet.
• +Basé sur la pharmacocinétique de la population, la Cmax s'élevait à 226 ng/ml (CV 107%) après administration IV en une heure aux patients atteints de cancer métastatique de la prostate. La Cmax de 226 ng/ml fut atteinte à la fin de la perfusion d'une heure (Tmax). L'ASC moyenne était de 991 ng.h/ml (CV 34%).
• +Aucune déviation majeure de la proportionnalité entre doses n'a été observée de 10 à 30 mg/m2 chez les patients atteints de tumeurs solides avancées.
• -Das Steady-state-Verteilungsvolumen (Vss) betrug 4'870 l (2'640 l/m² bei Patienten mit einer medianen Körperoberfläche von 1,84 m²).
• -In vitro band sich Cabazitaxel zu 89–92% an menschliche Serumproteine und war bis zu 50'000 ng/ml nicht sättigbar, was die bei klinischen Studien beobachtete Höchstkonzentration abdeckt. Cabazitaxel bindet sich hauptsächlich an menschliches Serumalbumin (82%) und Lipoproteine (88% HDL, 70% LDL und 56% VLDL). Das Konzentrationsverhältnis zwischen Blut und Plasma schwankte in vitro beim Menschen zwischen 0,90 und 0,99, so dass davon auszugehen ist, dass sich Cabazitaxel gleichmässig in Blut und Plasma verteilt.
• -Metabolismus
• -Cabazitaxel wird weitgehend in der Leber verstoffwechselt (>95%), und zwar hauptsächlich durch das Isoenzym CYP3A4 (80–90%), in geringerem Umfang jedoch auch durch das Isoenzym CYP2C8. Cabazitaxel stellt die zirkulierende Hauptsubstanz im menschlichen Plasma dar.
• -Im Plasma wurden sieben Metaboliten nachgewiesen (darunter 3 aktive, aus O-Demethylierung hervorgegangene Metaboliten), wovon der wichtigste 5% der Muttersubstanz-Exposition ausmacht. Beim Menschen werden rund 20 Cabazitaxel-Metaboliten in Urin und Fäzes ausgeschieden.
• -Elimination
• -Nach einer 1-stündigen i.v. Infusion mit [14C]-Cabazitaxel in einer Dosis von 25 mg/m2 wurden ca. 80% der verabreichten Menge innerhalb von 2 Wochen eliminiert. Cabazitaxel wird in Form zahlreicher Metaboliten (76% der Dosis) hauptsächlich über die Fäzes ausgeschieden, während die Ausscheidung von Cabazitaxel und seinen Metaboliten über die Nieren weniger als 3,7% der Dosis ausmacht (2,3% als unveränderte Substanz im Urin).
• -Basierend auf der Pharmakokinetik der Population verfügt Cabazitaxel bei Patienten mit einem Prostatakarzinom über eine Plasma-Clearance von 48,5 l/h (26,4 l/h/m² bei Patienten mit einer mittleren Körperoberfläche von 1,84 m²). Die Halbwertszeiten belaufen sich auf t½ α = 4 Min., t½ β = 2 Stunden und t½ γ = 95 Stunden.
• -Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm
• -In einer unverblindeten, einarmigen multizentrischen Studie (TES10884) erhielten 94 Patienten mit soliden Tumoren alle drei Wochen 25 mg/m2 Cabazitaxel. Die 24-Stunden-Auswertung von Tag 1 des ersten Zyklus zeigte keine Änderung > 10 ms des mittleren basalen QTc-Intervalls. Minimale Verlängerungen des QTc-Intervalls (< 10 ms) durch Cabazitaxel lassen sich jedoch aufgrund der Beschränkungen durch das Studiendesign nicht ausschliessen.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Eine mit 43 Krebspatienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführte Studie zeigte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Cabazitaxel durch eine leicht (Gesamt-Bilirubin >1- bis ≤1,5-facher ULN) oder mässig (Gesamt-Bilirubin >1,5- bis ≤3-facher ULN) eingeschränkte Leberfunktion. Die maximal tolerierte Cabazitaxel-Dosis betrug jeweils 20 beziehungsweise 15 mg/m2.
• -Bei 3 Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin >3-facher ULN) wurde eine Abnahme der Clearance um 39% im Vergleich zu Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion beobachtet, was auf eine gewisse Beeinflussung der Pharmakokinetik von Cabazitaxel durch eine schwer eingeschränkte Leberfunktion hindeutet. Die maximal tolerierte Cabazitaxel-Dosis bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion wurde nicht nachgewiesen.
• -Auf der Grundlage von Sicherheits- und Verträglichkeitsdaten ist die Dosis von Cabazitaxel bei Patienten mit leicht und mässig eingeschränkter Leberfunktion zu reduzieren. Cabazitaxel ist bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert (siehe «Dosierung/Art und Dauer der Anwendung» und «Kontraindikationen»).
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Cabazitaxel wird nur in ganz geringem Mass über die Nieren ausgeschieden. Eine pharmakokinetische Populationsanalyse an 170 Patienten, die 14 Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30 bis 50 ml/min) und 59 Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 50 bis 80 ml/min) einschloss, zeigte jedoch, dass eine leichte bis mässig eingeschränkte Nierenfunktion keine bedeutende Wirkung auf die Pharmakokinetik von Cabazitaxel hatte. Dies wurde durch eine vergleichende pharmakokinetische Studie bei Patienten mit soliden Tumoren mit normaler Nierenfunktion (8 Patienten), mässiger (8 Patienten) und schwerer (9 Patienten) Nierenfunktionsstörung, die mehrere Zyklen bis zu 25 mg/m2 Cabazitaxel als einzelne intravenöse Infusion erhielten, bestätigt.
• -Ältere Patienten
• -Bei einer pharmakokinetischen Populationsanalyse an 70 über 65-jährigen Patienten (57 davon 65- bis 75-jährig, 13 davon über 75-jährig) wurde kein Alterseffekt auf die Pharmakokinetik von Cabazitaxel beobachtet.
• -Präklinische Daten
• -Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Gabe)
• -Im Tierversuch an Hunden traten nach Verabreichung einer Einzeldosis, nach 5-tägiger und wöchentlicher Verabreichung bei niedrigeren als den klinischen Expositionsspiegeln eine arterioläre bzw. periarterioläre Nekrose in der Leber, Hyperplasie der Gallenkanälchen und/oder hepatozelluläre Nekrose auf (siehe «Dosierung/ Anwendung»).
• -Bei Toxizitätsstudien an Ratten wurden im Laufe mehrerer Verabreichungszyklen bei höheren als den klinischen Expositionsspiegeln Augenerkrankungen beobachtet, die sich durch eine subkapsuläre Linsenfaserschwellung bzw. -degeneration auszeichneten. Diese Störungen waren nach 8 Wochen nicht reversibel.
• -In nicht-klinischen Studien, insbesondere an Mäusen, wurde eine zentrale Neurotoxizität beobachtet, die histopathologisch durch Neuronennekrose und/oder Vakuolenbildung im Gehirn, Axonschwellung und Degenerationserscheinungen im zervikalen Rückenmark gekennzeichnet war, und zwar bei Expositionswerten, die als Maximalexposition beim Menschen gelten, was auf geringe Relevanz für die klinische Anwendung hinweist.
• -Es wurden keine Toxizitätsstudien mit gleichzeitiger Verabreichung von Cabazitaxel und anderen Wirkstoffen durchgeführt.
• -Mutagenität/Genotoxizität
• -Beim Test nach Ames induzierte Cabazitaxel keine Mutationen. Beim Mikrokerntest erwies sich Cabazitaxel in vivo bei der Ratte als klastogen, wobei es in Dosen von ≥0,5 mg/kg eine Vermehrung der Mikrokerne induzierte. Cabazitaxel zeigte in vitro an menschlichen Lymphozyten keine klastogene Wirkung, erhöhte aber die Anzahl der polyploiden Zellen. Diese Befunde zur Genotoxizität decken sich mit der pharmakologischen Wirkung der Substanz (Hemmung der Tubulindepolymerisierung).
• -Kanzerogenität
• -Es wurden keine Langzeitstudien zur Beurteilung der potenziellen Karzinogenität von Cabazitaxel durchgeführt.
• -Reproduktionstoxizität
• -Teratogenität
• -Cabazitaxel induzierte bei weiblichen Ratten, die ab dem 6. bis zum 17. Trächtigkeitstag einmal täglich i.v. behandelt wurden, embryofetale Toxizität. Diese Toxizität trat in Verbindung mit mütterlicher Toxizität auf und äusserte sich im Tod von Feten und, bedingt durch verzögerte Skelettverknöcherung, verringertem mittleren Fetusgewicht. Die Expositionsspiegel im Tierversuch waren niedriger als bei menschlichen Patienten, die klinisch relevante Cabazitaxel-Dosen erhielten. Bei der Ratte passiert Cabazitaxel die Plazentaschranke.
• -Bei der Ratte werden Cabazitaxel und seine Metaboliten in einer Menge von maximal 1,5% der innerhalb von 24 Stunden verabreichten Dosis in die Muttermilch ausgeschieden.
• -Auswirkung auf die Fertilität
• -In einer Fruchtbarkeitsstudie an weiblichen Ratten zeigte Cabazitaxel in Dosen von 0,05, 0,1 oder 0,2 mg/kg täglich keine Wirkung auf Paarung oder Fruchtbarkeit. Bei einer Dosis von 0,2 mg/kg täglich erhöhte sich die Fetalsterblichkeit in der Präimplantationsphase und bei einer Dosis von ≥0,1 mg/kg täglich die frühzeitige Resorption (ungefähr das 0,02–0,06-Fache der klinischen Exposition beim Menschen basierend auf Cmax).
• -In multizyklischen, gemäss dem empfohlenen klinischen Dosierschema an der Ratte durchgeführten Studien wurde bei einer Dosis von 5 mg/kg (ca. einmal die AUC von Patienten bei der für Menschen klinisch empfohlenen Dosierung) eine glanduläre Uterusatrophie beobachtet, ebenso wie bei einer Dosis von ≥1 mg/kg täglich (ca. die 0,2-fache AUC von in der klinischen Praxis üblichen Cabazitaxel-Dosen) eine Gelbkörpernekrose.
• -In Dosen von 0,05, 0,1 oder 0,2 mg/kg täglich hat Cabazitaxel Paarung oder Fruchtbarkeit bei der männlichen Ratte nicht beeinträchtigt. Indessen wurde in multizyklischen Studien gemäss dem empfohlenen klinischen Dosierschema bei Ratten, die i.v. eine Dosis von 1 mg/kg täglich (ungefähr die 0,2–0,35-fache AUC von Patienten bei der für den Menschen klinisch empfohlenen Dosierung) erhielten, eine Degeneration der Samenbläschen und eine Atrophie der Samenkanälchen in den Hoden beobachtet, ebenso wie es bei Hunden, die mit einer Dosis von 0,5 mg/kg (ca. ein Zehntel der AUC von Patienten bei einer in der klinischen Praxis üblichen Cabazitaxel-Dosis) behandelt wurden, zu einer minimalen Hodendegeneration (minimale epitheliale Einzelzellnekrose in den Nebenhoden) kam.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Dieses Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» erwähnten Substanzen vermischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30°C lagern. In der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Nicht einfrieren.
• -Nach dem ersten Öffnen
• -Die chemische, physikalische und mikrobiologische Stabilität der Lösung nach dem ersten Öffnen wurde für 28 Tage bei Raumtemperatur nachgewiesen.
• -Cabazitaxel Labatec ist für eine Mehrfachdosis-Anwendung geeignet.
• -Nach Verdünnung
• -Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Infusionslösung wurde für
• -48 Stunden bei Raumtemperatur, einschließlich der 1-stündigen Infusionsdauer,und für 14 Tage bei Lagerung im Kühlschrank nachgewiesen, einschließlich der 1-stündigen Infusionsdauer.
• -Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Infusionslösung sofort verwendet werden. Falls diese nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen verantwortlich, die normalerweise nich länger als 24 Stunden bei Raumtemperatur, es sei denn, die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Wie jeder andere antineoplastische Wirkstoff sind auch Cabazitaxel-Lösungen mit Vorsicht zu handhaben und zuzubereiten, wobei Sicherheitsbehälter und eine persönliche Schutzausrüstung (Handschuhe usw.) verwendet und die Zubereitungsanleitung beachtet werden müssen. Sollte Cabazitaxel Labatec bei der Handhabung zu irgendeinem Zeitpunkt mit der Haut in Kontakt geraten, die betroffene Stelle sofort gründlich mit Wasser und Seife abwaschen. Bei Schleimhautkontakt sofort gründlich mit Wasser spülen. Es gelten die Empfehlungen für den Umgang mit Zytostatika.
• -Die Handhabung des Wirkstoffs darf nicht durch Schwangere erfolgen.
• -Produktreste bzw. -abfälle sind gemäss den geltenden örtlichen Vorschriften zu entsorgen.
• -Zur Zubereitung und Verabreichung der Infusionslösung keine PVC-Infusionsbehälter aus PVC und Infusionssets aus Polyurethan-Infusionssets verwenden.
• -Der folgende Verdünnungsprozess zur Zubereitung der Infusionslösung muss aseptisch ablaufen.
• -Information: Lesen Sie die weiter unten aufgeführten Zubereitungsanleitungen aufmerksam.
• -Zubereitung der Infusionslösung
• -Schritt 1:
• -Entnehmen Sie unter aseptischen Bedingungen die benötigte Menge an Cabazitaxel Labatec (10 mg/ml Cabazitaxel) mittels einer mit einer Nadel ausgestatteten graduierten Spritze. Beispielsweise benötigen Sie bei einer Dosis von 45 mg Cabazitaxel Labatec 4,5 ml des Konzentrats.
• -Cabazitaxel Labatec 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält eine Ãœberfüllung. Diese Ãœberfüllung gewährleistet, dass ein Volumen von 4,5 ml, 5 ml oder 6 ml mit 10 mg/ml Cabazitaxel entnommen werden kann.
• -Schritt 2:
• -Injizieren Sie die Lösung in ein steriles PVC-freies Infusionsbehältnis mit entweder 5 %iger Glucoselösung oder isotonischer Natriumchloridlösung zur Infusion (0,9 %). Die Konzentration der Infusionslösung sollte zwischen 0,10 mg/ml und 0,26 mg/ml liegen.
• -Schritt 3:
• -Die Spritze entfernen und den Inhalt des Infusionsbeutels bzw. der Infusionsflasche mit einer wiegenden Bewegung von Hand mischen.
• -Schritt 4:
• -Wie alle parenteralen Präparate muss die Infusionslösung vor Verabreichung einer Sichtprüfung unterzogen werden. Da die Infusionslösung übersättigt ist, kann eine Kristallisierung eintreten. Enthält sie Kristalle oder Schwebeteilchen, ist die Lösung zu verwerfen.
• -Für die Infusion empfiehlt sich ein In-line-Filter mit einer nominellen Porengrösse von 0,22 µm.
• -Cabazitaxel Labatec Infusionslösung kann bei Raumtemperatur und normaler Beleuchtung während einer Stunde infundiert werden.
• -Zulassungsnummer
• +Le volume de distribution à l'équilibre (Vss) était de 4'870 l (2'640 l/m2 pour un patient d'une SC médiane de 1,84 m2).
• +In vitro, la liaison du cabazitaxel aux protéines sériques humaines est de 89-92%, non saturable jusqu'à 50,000 ng/ml, ce qui couvre la concentration maximale observée en essais cliniques. Le cabazitaxel est principalement lié à l'albumine sérique humaine (82 %) et aux lipoprotéines (88% pour HDL, 70% pour LDL et 56% pour VLDL). Les rapports de concentration sang-plasma dans le sang humain in vitro se situent entre 0,90 et 0,99, indiquant une répartition uniforme du cabazitaxel entre le sang et le plasma.
• +Métabolisme
• +Le cabazitaxel est largement métabolisé dans le foie (>95%), en majeure partie par l'isoenzyme CYP3A4 (80% à 90%) mais aussi par l'isoenzyme CYP2C8 dans une proportion moindre. Le cabazitaxel est le principal dérivé circulant dans le plasma humain.
• +Sept métabolites ont été décelés dans le plasma (dont 3 métabolites actifs issus d'O-déméthylations), le principal étant responsable de 5% de l'exposition apparentée. Environ 20 métabolites du cabazitaxel sont excrétés dans l'urine et les fèces humaines.
• +Élimination
• +Après une perfusion IV d'1 heure de [14C]-cabazitaxel à 25 mg/m2, environ 80% de la dose était éliminée en 2 semaines. La cabazitaxel est principalement excrété dans les fèces sous forme de nombreux métabolites (76% de la dose), alors que l'excrétion rénale du cabazitaxel et de ses métabolites n'intervient que pour moins de 3.7% de la dose (2,3% du médicament sous sa forme inchangée dans l'urine).
• +Basé sur la pharmacocinétique de population, le cabazitaxel présente une clairance plasmatique de 48,5 l/h chez les patients atteints d'un cancer de la prostate (26,4 l/h/m2 pour un patient de SC médiane de 1,84 m2). Les demi-vies s'élèvent à t½ α=4 min, t½ β= 2 heures et t½γ = 95 heures.
• +Effet sur l'électrocardiogramme:
• +Dans une étude multicentrique ouverte (TES10884), étude à 1 bras, 94 patients souffrant de tumeurs solides ont eu cabazitaxel à la dose de 25mg/m2 toutes les 3 semaines. L'évaluation durant les 24 heures du premier jour du cycle 1 n'a pas montré de modification > 10 ms de l'intervalle QTc moyen basal. Cependant, on ne peut pas exclure d'augmentations minimes de l'intervalle QTc (< 10 ms) lié au cabazitaxel, dû aux limitations du design de l'étude.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Une étude menée chez 43 patients souffrant de cancer et d'une insuffisance hépatique n'ont montré aucune influence d'une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale >1 à ≤1,5 x LSN) ou modérée (bilirubine totale >1,5 à ≤3,0 x LSN) sur la pharmacocinétique du cabazitaxel. La dose maximale tolérée de cabazitaxel était respectivement de 20 mg/m2 et 15 mg/m2.
• +Chez 3 patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale > 3,0 x LSN), une diminution de 39% de la clairance a été observée en comparaison avec les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère, ce qui indique que l'insuffisance hépatique sévère affecte la pharmacocinétique du cabazitaxel. La dose maximale tolérée de cabazitaxel chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère n'a pas été établie.
• +En se basant sur les données de sécurité et de tolérabilité, la dose de cabazitaxel devrait être réduite pour les patients atteints d'insuffisance hépatique légère et modérée. Cabazitaxel est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir section « Posologie/Mode d'emploi » et «Contre-indications».
• +Troubles de la fonction rénale
• +L'excrétion rénale du cabazitaxel est minime. L'analyse pharmacocinétique effectuée chez 170 patients, dont 14 atteints d'insuffisance rénale modérée (clairance à la créatinine, CLcr, entre 30 et 50 ml/min) et 59 d'insuffisance rénale légère (CLcr entre 50 et 80 ml/min), a montré qu'une insuffisance rénale légère à modérée n'avait pas d'effet significatif sur la pharmacocinétique du cabazitaxel. Ceci a été confirmé par une étude comparative de pharmacocinétique chez les patients atteints de cancers solides ayant une fonction rénale normale (8 patients), une insuffisance rénale modérée (8) ou sévère (9), et ayant reçu des cycles de cabazitaxel en perfusion unique jusqu'à 25 mg/m2.
• +Patients âgés
• +Une analyse pharmacocinétique d'un groupe de 65 ans et plus (57 patients de 65 à 75 ans et 13 de plus de 75 ans) n'a indiqué aucun effet de l'âge sur la pharmacocinétique du cabazitaxel.
• +Données précliniques
• +Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
• +Chez le chien après administration d'une dose unique, pendant 5 jours et chaque semaine à des taux d'exposition inférieurs à ceux de l'exposition clinique et on a observé une nécrose artériolaire/périartériolaire dans le foie, une hyperplasie de ductules biliaires et/ou une nécrose hépatocellulaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Chez le rat au cours d'études de toxicité à dose répétées à des taux d'exposition supérieurs à ceux de l'exposition clinique et on a observé des troubles oculaires caractérisés par une tuméfaction/dégénérescence de fibres cristalliniennes sous-capsulaires. Ces troubles n'étaient pas réversibles après 8 semaines.
• +Dans les études non cliniques, surtout chez la souris, une neurotoxicité centrale caractérisée au plan histologique par une nécrose neuronale et/ou une vacualisation cérébrale, une tuméfaction axonale et une dégénérescence de la moelle épinière cervicale, a été observée à des expositions considérées comme lemaximum d'exposition humaine, indiquant peu de pertinence en situation clinique.
• +Des études de toxicité comprenant une coadministration de cabazitaxel et d'autres médicaments n'ont pas été effectuées.
• +Mutagénicité/Génotoxicité
• +Cabazitaxel n'a induit aucune mutation dans le test d'Ames. Cabazitaxel est positif pour la clastogenèse in vivo chez le rat dans le test des micronoyaux, induisant une augmentation des micronoyaux à des doses ≥0.5 mg/kg. Cabazitaxel ne s'est pas révélé clastogénique in vitro dans les lymphocytes humains, mais a augmenté le nombre de cellules polyploïdes Ces observations de génotoxicité sont toutefois inhérentes à l'action pharmacologique de la substance (inhibition de la dépolymérisation de la tubuline).
• +Carcinogénicité
• +Des études long-terme d'évaluation de la carcinogénicité potentielle du cabazitaxel n'ont pas été réalisées.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Tératogénicité
• +Le cabazitaxel a induit une toxicité embryofÅ“tale chez des rates traitées une fois par jour par voie intraveineuse aux jours de gestation 6 à 17. Cette toxicité s'accompagnait d'une toxicité maternelle et a consisté en des morts fÅ“tales et des faibles poids fÅ“taux moyens associés à un retard d'ossification du squelette. Les expositions animales étaient inférieures à celles constatées chez les patients aux doses de cabazitaxel usuelles en clinique. Le cabazitaxel traverse la barrière placentaire chez le rat.
• +Chez le rat, le cabazitaxel et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel à raison de maximum 1,5% de la dose administrée en 24 heures.
• +Effet sur la fertilité
• +Dans une étude de fertilité, réalisée chez des rats femelles à des doses de cabazitaxel de 0.05, 0.1 ou 0.2 mg/kg/jour, l'administration de la molécule n'a pas eu d'effet sur l'accouplement ou la fertilité. Il y a eu une augmentation de la mortalité fÅ“tale dans la période de pré-implantation à la dose de 0.2 mg/kg/jour et une augmentation des résorptions précoces à des doses ≥0.1 mg/kg/jour (environ 0.02-0.06 fois l'exposition clinique humaine sur la base du Cmax).
• +Dans les études multi-cycles chez le rat, suivant le schéma posologique clinique recommandé, une atrophie glandulaire de l'utérus a été observée à une dose de 5 mg/kg (environ 1 fois l'AUC chez les patients au dosage recommandé en clinique) de même qu'une nécrose du corps lutéin à des doses ≥1mg/kg/jour (environ 0.2 fois l'AUC aux doses de cabazitaxel usuelles en clinique).
• +Cabazitaxel n'a pas affecté l'accouplement ou la fertilité chez les rats mâles traités à des doses de 0.05, 0.1 ou 0.2 mg/kg/jour. Cependant, dans les études multi-cycles, suivant le schéma posologique clinique recommandé, on a observé une dégénérescence des vésicules séminales, et une atrophie des tubules séminifères du testicule chez les rats traités par voie intraveineuse avec le cabazitaxel à la dose de 1 mg/kg/jour (environ 0.2 à 0.35 fois l'AUC des patients au dosage recommandé en clinique), ainsi qu'une dégénérescence testiculaire minime (nécrose minime de cellules épithéliales isolées de l'épididyme) chez les chiens traités avec une dose de 0.5 mg/kg (environ un dixième de l'AUC chez les patients aux doses de cabazitaxel usuelles en clinique).
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C. Conserver dans l'emballage d'origine et hors de portée des enfants. Ne pas congeler.
• +Après première ouverture
• +La stabilité physico-chimique et microbiologique de la solution après première ouverture a été démontrée pendant 28 jours à température ambiante.
• +Cabazitaxel Labatec est compatible avec une utilisation multi-doses.
• +Après la dilution
• +La stabilité physico-chimique de la solution pour perfusion a été démontrée pendant 48 heures à température ambiante, incluant le temps de la perfusion d'une durée de 1 heure, et pendant 14 jours dans des conditions réfrigérées, incluant le temps de la perfusion d'une durée de 1 heure.
• +D'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement.
• +En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas normalement dépasser 24 heures à température ambiante, sauf en cas de dilution réalisée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Comme pour tout agent antinéoplasique, la manipulation et la préparation de solutions de Cabazitaxel Labatec exigent des précautions et il faut prendre en compte l'utilisation de moyens de confinement et de protection personnelle (gants, etc.), ainsi que le protocole de préparation. Si à n'importe quel moment de la manipulation, Cabazitaxel Labatec devait entrer en contact avec la peau, il faut la laver immédiatement et minutieusement à l'eau et au savon. S'il devait entrer en contact avec des muqueuses, les laver immédiatement et soigneusement à l'eau. Les recommandations pour l'utilisation des cytostatiques sont à suivre.
• +Les femmes enceintes ne doivent pas manipuler le médicament.
• +Tout produit inutilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux dispositions locales en vigueur.
• +Ne pas utiliser de poche de perfusion en PVC ni de matériel de perfusion en polyuréthane pour la préparation et l'administration de la solution pour perfusion.
• +Le processus suivant pour préparer la solution de perfusion doit avoir lieu dans des conditions aseptiques.
• +Information: lire et suivre attentivement les instructions de préparation indiquées ci-dessous.
• +Préparation de la solution de perfusion
• +Etape 1:
• +Prélevez de façon aseptique le volume requis de Cabazitaxel Labatec (contenant 10 mg/ml de cabazitaxel), avec une seringue graduée munie d'une aiguille. A titre d'exemple, une dose de 45 mg de Cabazitaxel Labatec nécessiterait 4,5 ml de solution à diluer.
• +Cabazitaxel Labatec 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion contient un surremplissage. Ce surremplissage permet d'assurer un volume extractible de 4,5 ml, 5 ml ou 6 ml contenant 10 mg/ml de cabazitaxel.
• +Etape 2:
• +Injectez le contenu de la seringue dans une poche stérile pour perfusion exempte de PVC contenant soit une solution de glucose à 5% soit une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%). La concentration de la solution à perfuser doit être comprise entre 0,10 mg/ml et 0,26 mg/ml.
• +Etape 3:
• +Retirer la seringue et mélanger le contenu de la poche ou du flacon de perfusion en lui imprimant un mouvement de bascule.
• +Etape 4:
• +Comme tous les produits parentéraux, la solution à perfuser doit être inspectée visuellement avant son usage. Comme la solution pour perfusion est super-saturée, elle peut cristalliser. Une solution contenant des cristaux ou des particules doit être éliminée.
• +Un filtre en ligne d'une dimension nominale de pores de 0,22 micromètres est recommandé durant l'administration.
• +La solution de perfusion de Cabazitaxel Labatec peut être perfusée durant 1 heure à température ambiante dans des conditions d'éclairage normales.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -1 Durchstechflasche mit Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (4,5 mL) enthält 45 mg Cabazitaxel. [A]
• -1 Durchstechflasche mit Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (5 mL) enthält 50 mg Cabazitaxel. [A]
• -1 Durchstechflasche mit Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (6 mL) enthält 60 mg Cabazitaxel. [A]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +1 flacon de solution à diluer pour perfusion (4,5 mL) contenant 45 mg du Cabazitaxel. [A]
• +1 flacon de solution à diluer pour perfusion (5 mL) contenant 50 mg du Cabazitaxel. [A]
• +1 flacon de solution à diluer pour perfusion (6 mL) contenant 60 mg du Cabazitaxel. [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -August 2022
• +Mise à jour de l’information
• +Août 2022