• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfstoffe
• -Tablettenkern: silizifizierte mikrokristalline Cellulose, Laktose, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat
• -Filmüberzug: Poly(vinylalkohol), Macrogol 3350, Talk, Titandioxid (E171)
• -Filmtabletten zu 200 mg: 1 Filmtablette enthält 42 mg Laktose und max. 0,9 mg Natrium.
• -Filmtabletten zu 400 mg: 1 Filmtablette enthält 84 mg Laktose und max. 1,8 mg Natrium.
• +Excipients
• +Noyau du comprimé: cellulose microcristalline silicifiée, lactose, carboxyméthylamidon sodique (type A), silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium
• +Pelliculage du comprimé: poly(alcool vinylique), macrogol 3350, talc, dioxyde de titane (E171)
• +Comprimés pelliculés de 200 mg: 1 comprimé pelliculé contient 42 mg de lactose et au maximum 0,9 mg de sodium.
• +Comprimés pelliculés de 400 mg: 1 comprimé pelliculé contient 84 mg de lactose et au maximum 1,8 mg de sodium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Filspari ist zur Behandlung von Erwachsenen mit primärer Immunglobulin-A-Nephropathie (IgAN) mit einer Protein-Ausscheidung im Urin von ≥ 1,0 g/Tag (oder einem Protein/Kreatinin-Quotient im Urin von ≥ 0,75 g/g) indiziert (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
• -Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Gesuches unvollständigen klinischen Datenlage, wird diese Indikation befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.
• -Dosierung/Anwendung
• -Übliche Dosierung
• -Die Behandlung mit Filspari sollte mit einer Dosis von 200 mg einmal täglich über einen Zeitraum von 14 Tagen eingeleitet werden und dann je nach Verträglichkeit auf eine Erhaltungsdosis von 400 mg einmal täglich erhöht werden.
• -Für die Titration der anfänglichen Dosis von 200 mg einmal täglich auf die Erhaltungsdosis von 400 mg einmal täglich sind zum Erreichen der Erhaltungsdosis Filmtabletten von 200 mg und 400 mg erhältlich.
• -Bei Patienten mit Verträglichkeitsproblemen (systolischer Blutdruck [SBP] ≤ 100 mmHg, diastolischer Blutdruck ≤ 60 mmHg, sich verschlechterndem Ödem oder Hyperkali��mie) wird eine Anpassung der Begleitmedikation gefolgt von einer vorläufigen Dosisreduktion oder dem Absetzen von Filspari empfohlen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Klinische Wirksamkeit").
• -Wenn die Behandlung mit Filspari nach einer Unterbrechung wieder aufgenommen wird, sollte die Wiederholung des ursprünglichen Dosierungsschemas in Betracht gezogen werden. Bei anhaltender Hypotonie oder Veränderungen der Leberfunktion kann eine Unterbrechung der Behandlung mit oder ohne vorheriger Dosisreduktion von Filspari in Betracht gezogen werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").
• -Ausgelassene Dosen
• -Wird eine Dosis ausgelassen, sollte diese Dosis weggelassen und die nächste Dosis zum vorgesehenen Zeitpunkt eingenommen werden. Es sollten keine doppelten oder zusätzlichen Dosen eingenommen werden.
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe "Pharmakokinetik"). Bei älteren Patienten sollte die Behandlung mit Filspari mit einer Dosis von 200 mg einmal täglich über einen Zeitraum von 14 Tagen eingeleitet werden. Die Steigerung auf eine Erhaltungsdosis von 400 mg täglich sollte je nach Verträglichkeit mit Vorsicht vorgenommen werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").
• -Patienten mit Leberfunktionsstörung
• -Basierend auf Daten zur Pharmakokinetik ist bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation A oder Child-Pugh B) keine Dosisanpassung von Filspari erforderlich (siehe "Pharmakokinetik").
• -Es gibt nur begrenzte klinische Erfahrungen mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung. Daher sollte Filspari bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").
• -Filspari wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-C-Klassifikation) nicht untersucht und wird daher für die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen.
• -Es gibt nur begrenzte klinische Erfahrungen mit Aspartat-Aminotransferase(AST)/Alanin-Aminotransferase(ALT)-Werten, die mehr als das 2fache der Obergrenze des Normalbereichs (ULN, upper limit of normal) betragen. Daher sollte von einem Beginn mit Filspari bei Patienten mit AST/ALT > 2 × ULN abgesehen werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit leichter (chronische Nierenerkrankung [CKD] Stadium 2; geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] 60 bis 89 ml/min/1,73 m2) oder mittelschwerer (CKD-Stadien 3a und 3b; eGFR 30 bis 59 ml/min/1,73 m2) Nierenerkrankung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Basierend auf pharmakokinetischen Daten kann keine Dosisanpassung für Patienten mit schwerer Nierenerkrankung (CKD-Stadium 4; eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) empfohlen werden (siehe "Pharmakokinetik"). Da es nur begrenzte klinische Erfahrungen bei Patienten mit schweren Nierenerkrankungen gibt, wird Filspari für die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").
• -Filspari wurde bei Patienten, die eine Nierentransplantation erhalten haben, nicht untersucht. Daher sollte Filspari bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden.
• -Bei Dialysepatienten wurde Filspari nicht untersucht. Bei diesen Patienten wird die Einleitung einer Behandlung mit Filspari nicht empfohlen.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Filspari bei Kindern unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Art der Anwendung
• -Zum Einnehmen.
• -Es wird empfohlen, die Tabletten als Ganzes mit Wasser zu schlucken, um einen bitteren Geschmack zu vermeiden. Filspari kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• -Kontraindikationen
• -·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der anderen Inhaltsstoffe (siehe „Zusammensetzung“).
• -·Schwangerschaft (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Schwangerschaft, Stillzeit")
• -·Gleichzeitige Verabreichung von Angiotensin-Rezeptorblockern (ARB), Endothelin-Rezeptorantagonisten (ERA) oder Reninhemmern (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen")
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Die Behandlung mit Filspari darf bei Frauen im gebärfähigen Alter nur begonnen werden, wenn sichergestellt ist, dass keine Schwangerschaft vorliegt und eine wirksame Empfängnisverhütung eingesetzt wird (siehe "Kontraindikation" und "Schwangerschaft, Stillzeit").
• -Hypotonie
• -Hypotonie wurde mit der Anwendung von Hemmern des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS), einschliesslich Filspari, in Verbindung gebracht. Während der Behandlung mit Filspari kann es zu einer Hypotonie kommen, wovon am häufigsten bei älteren Patienten berichtet wurde (siehe "Unerwünschte Wirkungen").
• -Bei Patienten mit Hypotonie-Risiko sollte erwogen werden, ob andere Antihypertensiva weggelassen oder angepasst werden sollen und ein angemessener Volumenstatus aufrechterhalten werden soll. Wenn sich trotz Weglassen oder Reduzierung anderer Antihypertensiva eine Hypotonie entwickelt, sollte eine Dosisreduzierung oder -unterbrechung von Filspari in Betracht gezogen werden. Eine vorübergehende hypotensive Reaktion ist keine Kontraindikation für die weitere Verabreichung von Filspari. Die Behandlung kann wieder aufgenommen werden, sobald sich der Blutdruck stabilisiert hat.
• -Wenn die Hypotonie trotz Weglassen oder Reduzierung von Antihypertensiva anhält, sollte die Dosierung von Filspari auf die ursprüngliche Anfangsdosis reduziert werden, bis sich der Blutdruck stabilisiert. Eine Dosisunterbrechung bei der Behandlung mit Filspari sollte in Betracht gezogen werden, wenn die Symptome der Hypotonie nach einer 2-wöchigen Dosisreduzierung fortbestehen. Filspari sollte bei Patienten mit systolischen Blutdruckwerten ≤ 100 mmHg mit Vorsicht angewendet werden (siehe "Dosierung/Anwendung"). Bei Patienten mit einem systolischen Blutdruck mit Werten ≤ 100 mmHg sollte die Dosis von Filspari nicht erhöht werden (siehe "Dosierung/Anwendung").
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Ein vorübergehender Anstieg des Serumkreatinins wurde mit RAAS-Hemmern, einschliesslich Filspari, in Verbindung gebracht. Es kann zu einem vorübergehenden Anstieg des Serumkreatinins kommen, insbesondere zu Beginn der Behandlung mit Filspari (siehe "Unerwünschte Wirkungen"). Bei Risikopatienten sollten die Serumkreatinin- und Serumkaliumwerte regelmässig überwacht werden. Bei Patienten mit beidseitiger Stenose der Nierenarterie sollte Filspari mit Vorsicht angewendet werden.
• -Aufgrund der begrenzten klinischen Erfahrung bei Patienten mit einer eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 wird Filspari für die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe "Dosierung/Anwendung").
• -Flüssigkeitsretention
• -Flüssigkeitsretention wurde mit Arzneimitteln in Verbindung gebracht, die den Endothelin-Typ-A-Rezeptor (ETAR) antagonisieren, einschliesslich Sparsentan. Während der Behandlung mit Filspari kann es zu einer Flüssigkeitsretention kommen (siehe "Unerwünschte Wirkungen").
• -Wenn sich während der Behandlung mit Filspari eine Flüssigkeitsretention entwickelt, wird eine Behandlung mit Diuretika empfohlen, oder es sollte die Dosis der vorhandenen Diuretika erhöht werden, bevor die Dosis von Filspari geändert wird. Bei Patienten, bei denen vor Behandlungsbeginn mit Filspari eine Flüssigkeitsretention festgestellt wurde, kann eine Behandlung mit Diuretika in Betracht gezogen werden.
• -Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wurde Filspari nicht untersucht. Daher sollte Filspari bei Patienten mit Herzinsuffizienz nur mit Vorsicht angewendet werden.
• -Leberfunktion
• -Erhöhungen der ALT- oder AST-Werte von mindestens 3 × ULN wurden bei einer Behandlung mit Filspari beobachtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen").
• -Bei mit Filspari behandelten Patienten wurden keine gleichzeitigen Erhöhungen des Bilirubins > 2 × ULN oder Fälle von Leberversagen beobachtet. Um das Risiko einer potenziellen schweren Lebertoxizität zu verringern, sollten daher die Serum-Aminotransferase-Werte und das Gesamtbilirubin vor Behandlungsbeginn überwacht werden, und dann sollte die Überwachung alle drei Monate fortgesetzt werden.
• -Die Patienten sollten auf Anzeichen einer Leberschädigung überwacht werden. Wenn Patienten eine anhaltende, ungeklärte, klinisch signifikante ALT- und/oder AST-Erhöhung entwickeln, oder wenn die Erhöhungen von einem Anstieg des Bilirubins > 2 × ULN begleitet werden, oder wenn die ALT- und/oder AST-Erhöhung von Anzeichen oder Symptomen einer Leberschädigung (z. B. Gelbsucht) begleitet wird, sollte die Filspari-Therapie abgebrochen werden.
• -Eine erneute Verabreichung von Filspari sollte nur in Erwägung gezogen werden, wenn die Leberenzymwerte und das Bilirubin auf die Ausgangswerte vor der Behandlung zurückgehen, sowie nur bei Patienten ohne klinische Symptome einer Lebertoxizität. Filspari sollte bei Patienten mit erhöhten Aminotransferasen (> 2 × ULN) vor Beginn der Behandlung nicht angewendet werden (siehe "Dosierung/Anwendung").
• -Es gibt nur begrenzte klinische Erfahrungen bei mittelschwerer Leberfunktionsstörung. Daher sollte Filspari bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe "Dosierung/Anwendung").
• -Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
• -Es gibt Anhaltspunkte dafür, dass durch die gleichzeitige Anwendung von Angiotensinkonversionsenzym(ACE)-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptorblockern oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkali��mie und eingeschränkte Nierenfunktion (einschliesslich akutem Nierenversagen) erhöht wird. Eine duale Blockade des RAAS durch eine kombinierte Anwendung von ACE-Hemmern und Angiotensin-II-Rezeptorblockern (teilweise ein Mechanismus von Sparsentan) oder Reninhemmern wird daher nicht empfohlen (siehe "Interaktionen" und "Klinische Wirksamkeit”). Wird die Therapie einer dualen Blockade als unabdingbar erachtet, sollte diese nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter häufiger engmaschiger Überwachung der Nierenfunktion, der Elektrolyte und des Blutdrucks durchgeführt werden.
• -Hyperkali��mie
• -Die Behandlung sollte nicht begonnen werden bei Patienten mit einem Kaliumspiegel im Serum > 5,5 mmol/l. Wie bei anderen Medizinprodukten, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, kann es während der Behandlung mit Filspari zu einer Hyperkaliämie kommen, besonders bei Vorhandensein einer Nierenfunktionsbeeinträchtigung und/oder Herzinsuffizienz. Es wird bei Risikopatienten eine genaue Überwachung des Kaliums im Serum empfohlen. Wenn bei Patienten eine klinisch signifikante Hyperkali��mie auftritt, wird eine Anpassung der Begleitmedikation, eine vorläufige Dosisreduktion oder das Absetzen empfohlen. Ist das Kalium im Serum > 5,5 mmol/l sollte das Absetzen in Betracht gezogen werden.
• -Patienten mit der seltenen hereditären Galaktoseunverträglichkeit, völligem Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.
• -Interaktionen
• -Gleichzeitige Anwendung mit ARB, ERA und Reninhemmern
• -Die gleichzeitige Anwendung von Sparsentan mit ERA wie Bosentan, Ambrisentan, Macitentan, Sitaxentan, ARB wie Irbesartan, Losartan, Varsartan, Candesartan, Telmisartan oder Reninhemmern wie Aliskiren ist kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen").
• -Gleichzeitige Anwendung mit ACE- und Mineralkortikoid (Aldosteron)-Rezeptorhemmern
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Sparsentan mit Mineralokortikoid (Aldosteron)-Rezeptorhemmern wie Spironolacton und Finerenon ist voraussichtlich mit einem erhöhten Risiko einer Hyperkali��mie verbunden.
• -Es liegen keine Daten zur Kombination von Sparsentan mit ACE-Hemmern wie Enalapril oder Lisinopril vor. Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass die duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch die kombinierte Einnahme von ACE-Hemmern und Angiotensin-II-Rezeptorblockern oder Aliskiren im Vergleich zu der Anwendung eines einfachen am RAAS ansetzenden Wirkstoffs mit häufigerem Auftreten unerwünschter Ereignisse wie Hypotonie, Hyperkali��mie und eingeschränkter Nierenfunktion (einschliesslich akutem Nierenversagen) verbunden ist (siehe "Pharmakokinetik").
• -Die Anwendung von Sparsentan in Kombination mit ACE-Hemmern wie Enalapril oder Lisinopril sollte mit Vorsicht erfolgen, und es sollten der Blutdruck, der Kaliumspiegel und die Nierenfunktion überwacht werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").
• -Gleichzeitige Anwendung mit Kaliumpräparaten und kaliumsparenden Diuretika
• -Da bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die den Angiotensin-II-Rezeptor Typ 1 (AT1R) antagonisieren, eine Hyperkaliämie auftreten kann (siehe "Unerwünschte Wirkungen"), kann die gleichzeitige Anwendung von Kaliumpräparaten, kaliumsparenden Diuretika wie Spironolacton, Eplerenon, Triamteren oder Amilorid oder kaliumhaltigen Salzersatzstoffen das Risiko einer Hyperkali��mie erhöhen und wird nicht empfohlen.
• -Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Sparsentan
• -Sparsentan wird hauptsächlich durch Cytochrom P450 (CYP)3A metabolisiert.
• -Starke und mässige CYP3A-Inhibitoren
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Sparsentan mit Itraconazol (starker CYP3A-Inhibitor) erhöhte die Cmax von Sparsentan um das 1,3-Fache und die AUC0-inf um das 2,7-Fache%. Die gleichzeitige Verabreichung mit einem starken CYP3A-Inhibitor wie Boceprevir, Telaprevir, Clarithromycin, Indinavir, Lopinavir/Ritonavir, Itraconazol, Nefazodon, Ritonavir, Grapefruit und Grapefruitsaft, wird nicht empfohlen.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Sparsentan mit Cyclosporin (mässiger CYP3A-Inhibitor) erhöhte die Cmax von Sparsentan um das 1,4-Fache und die AUC0inf um das 1,7-Fache. Die gleichzeitige Verabreichung mit einem mässigen CYP3A-Inhibitor wie Conivaptan, Fluconazol und Nelfinavir sollte mit Vorsicht erfolgen.
• -CYP3A-Induktoren
• -Sparsentan ist ein CYP3A-Substrat. Durch die gleichzeitige Verabreichung eines mässigen oder starken CYP3A-Induktors wie Rifampicin, Efavirenz, Dexamethason, Carbamazepin, Phenytoin und Phenobarbital wird die Exposition von Sparsentan verringert, wodurch die Wirksamkeit von Sparsentan beeinträchtigt werden könnte. Die gleichzeitige Verabreichung mit einem mässigen oder starken CYP3A-Induktor wird daher nicht empfohlen.
• -Arzneimittel zur Reduzierung der Magensäure
• -Gemäss einer populationspharmakokinetischen (PK) Analyse hätte die gleichzeitige Verabreichung eines Arzneimittels zur Reduzierung der Säure während der Behandlung mit Sparsentan keinen signifikanten Einfluss auf die Variabilit��t von Sparsentan PK. Arzneimittel, die den pH-Wert im Magen verändern, wie Antazida, Protonenpumpenhemmer und Histamin-2-Rezeptoragonisten, können gleichzeitig mit Sparsentan angewendet werden.
• -Auswirkungen von Sparsentan auf andere Arzneimittel
• -In vitro wurde CYP3A durch Sparsentan gehemmt und induziert, während CYP2B6, CYP2C9 sowie CYP2C19 induziert wurden.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Sparsentan im Steady State mit dem CYP3A4-Substrat Midazolam hatte keine Auswirkungen auf die systemische Exposition von Midazolam. Die gleichzeitige Verabreichung von Sparsentan im Steady State mit dem CYP2B6-Substrat Bupropion verringerte sowohl die Cmax von Bupropion als auch die AUC0-inf um das 1,5-Fache.
• -Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich, wenn Sparsentan im Steady State mit einem CYP3A4- oder CYP2B6-Substrat kombiniert wird.
• -Die Signifikanz der CYP2C9- und CYP2C19-Induktion durch Sparsentan wurde nicht in einer klinischen Studie untersucht. Die gleichzeitige Verabreichung von Sparsentan mit einem CYP2C9-Substrat wie S-Warfarin, Phenytoin und Ibuprofen oder CYP2C19-Substrate wie Omeprazol und Phenytoin sollte nur mit Vorsicht erfolgen.
• -Die Signifikanz der CYP3A4-Induktion nach einer Einzeldosis Sparsentan wurde nicht in einer klinischen Studie untersucht. Sparsentan ist ein Inhibitor von CYP3A4 und kann bei der Einleitung einer Behandlung mit Sparsentan Auswirkungen auf die PK von Arzneimitteln haben, die Substrate von CYP3A4 sind. Daher sollte die Einleitung einer Behandlung mit Sparsentan als Begleitmedikation mit einem CYP3A4-Substrat wie Alfentanil, Conivaptan, Indinavir, Cyclosporin und Tacrolimus nur mit Vorsicht erfolgen.
• -In vitro ist Sparsentan ein Inhibitor von Pgp, BCRP, OATP1B3 und OAT3 in relevanten Konzentrationen.
• -Die Signifikanz der Pgp-Hemmung durch Sparsentan wurde nicht in einer klinischen Studie untersucht.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Sparsentan mit Pgp-hemmenden Substraten sollte nur mit Vorsicht erfolgen, wenn bekannt ist, dass die Pgp-Hemmung eine signifikante Auswirkung auf die Resorption hat.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Sparsentan mit Pitavastatin (einem Substrat von OATP1B1, OATP1B3 und BCRP) verringerte die Cmax von Pitavastatin um um das 1,2-Fache und die AUC0-inf um das 1,4-Fache. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich, wenn Sparsentan mit einem OATP1B1-, OATP1B3- oder BCRP-Substrat kombiniert wird.
• -Es wurde keine klinische Studie zur Untersuchung der Auswirkung von Sparsentan auf ein empfindliches OAT3-Substrat durchgeführt. Bei einer Dosis von 800 mg scheint Sparsentan jedoch keine Auswirkungen auf den Biomarker 6β-Hydroxycortisol (Substrat von OAT3) zu haben, was darauf hindeutet, dass die klinische Wirkung höchstwahrscheinlich begrenzt ist.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Die Behandlung mit Filspari darf bei Frauen im gebärfähigen Alter nur begonnen werden, wenn sichergestellt ist, dass keine Schwangerschaft vorliegt. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis zu einen Monat nach Behandlungsende eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Filspari bei Schwangeren vor.
• -Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe "Präklinische Daten").
• -Filspari ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen").
• -Stillzeit
• -Physikalisch-chemische Daten deuten auf die Ausscheidung von Sparsentan in die Muttermilch beim Menschen hin. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Filspari sollte in der Stillzeit nicht angewendet werden.
• -Fertilit��t
• -Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Sparsentan auf die Fertilit��t bei Menschen vor. Tierexperimentelle Daten ergaben keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der männlichen oder weiblichen Fertilität (siehe "Präklinische Daten").
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Filspari kann einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Filspari auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es sollte jedoch beachtet werden, dass bei der Einnahme von Filspari Schwindel auftreten kann (siehe "Unerwünschte Wirkungen"). Patienten mit Schwindel sollten darauf hingewiesen werden, das Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen solange zu unterlassen, bis die Symptome abgeklungen sind.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) waren Hypotonie (9 %), Hyperkali��mie (7 %), Schwindel (7 %) und periphere Ödeme (5 %). Die am häufigsten gemeldete schwerwiegende Nebenwirkung war eine akute Nierenschädigung (1 %).
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Unterstützende Sicherheitsdaten wurden aus 27 klinischen Studien gewonnen, an denen mehr als 500 Patienten teilnahmen, die Filspari bei chronischen Nierenerkrankungen, einschliesslich IgAN, erhielten (siehe "Klinische Wirksamkeit").
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
• -„sehr häufig“ (≥1/10)
• -„häufig“ (≥1/100, <1/10),
• -„gelegentlich“ (≥1/1‘000, <1/100)
• -„selten“ (≥1/10‘000, <1/1‘000)
• -„sehr selten“ (<1/10‘000)
• -Tabelle 1: In klinischen Studien beobachtete unerwünschte Arzneimittelwirkungen
• -Systemorganklasse Häufig Gelegentlich
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems - An��mie
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Hyperkali��mie -
• -Erkrankungen des Nervensystems Schwindel Kopfschmerzen -
• -Gefässerkrankungen Hypotonie Orthostasesyndrom -
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege Niereninsuffizienz akute Nierenschädigung -
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort peripheres Ödem Ermüdung -
• -Untersuchungen Kreatinin im Blut erhöht Transaminasen erhöhta -
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Filspari est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d’une néphropathie à immunoglobulines A (NIgA) primitive et présentant une protéinurie ≥ 1,0 g/jour (ou un rapport protéinurie/créatininurie ≥ 0,75 g/g) (voir « Efficacité clinique »).
• +En raison d’une documentation incomplète au moment de l’examen de la demande, cette indication est autorisée pour une durée limitée (art. 9a LPTh). L’autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l’autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation sans charge spécifique.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Posologie habituelle
• +Il convient d’instaurer le traitement par Filspari à une dose de 200 mg une fois par jour pendant 14 jours, puis d’augmenter la dose en fonction de la tolérance pour atteindre une dose d’entretien de 400 mg une fois par jour.
• +Pour la titration de la dose initiale de 200 mg une fois par jour jusqu’à la dose d’entretien de 400 mg une fois par jour, des comprimés pelliculés de 200 mg et de 400 mg sont disponibles pour atteindre la dose d’entretien.
• +Chez les patients présentant des problèmes de tolérance (pression artérielle systolique [PAS] ≤ 100 mmHg, pression artérielle diastolique ≤ 60 mmHg, aggravation d’un œdème ou hyperkali��mie), il est recommandé d’ajuster les médicaments concomitants, puis de réduire temporairement la dose de Filspari ou de l’arrêter (voir « Mises en garde et précautions » et « Efficacité clinique »).
• +Lors de la reprise du traitement par Filspari après une interruption, il faut envisager de reproduire le schéma posologique initial. En cas d’hypotension persistante ou de modifications de la fonction hépatique, l’interruption du traitement, précédée ou non d’une réduction de la dose de Filspari, peut être envisagée (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Doses oubliées
• +En cas d’oubli d’une dose, celle-ci ne doit pas être prise et la dose suivante doit être prise à l’heure prévue. Aucune dose double ou supplémentaire ne doit être prise.
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients âgés (voir « Pharmacocinétique »). Chez les patients âgés, il convient d’instaurer le traitement par Filspari à une dose de 200 mg une fois par jour pendant 14 jours. L’augmentation de la dose jusqu’à une dose d’entretien de 400 mg une fois par jour doit se faire avec prudence, en fonction de la tolérance (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Sur la base des données pharmacocinétiques, aucun ajustement posologique de Filspari n’est nécessaire chez les patients présentant une altération légère ou modérée (classe A ou classe B de Child-Pugh) de la fonction hépatique (voir « Pharmacocinétique »).
• +L’expérience clinique est limitée chez les patients présentant une altération modérée de la fonction hépatique. Par conséquent, Filspari doit être utilisé avec prudence chez ces patients (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Filspari n’a pas été étudié chez les patients présentant une altération sévère (classe C de Child-Pugh) de la fonction hépatique. Son utilisation n’est donc pas recommandée chez ces patients.
• +L’expérience clinique est limitée chez les patients présentant des taux d’aspartate-aminotransférase (ASAT)/alanine-aminotransférase (ALAT) atteignant plus de deux fois la limite supérieure de la normale (LSN). Par conséquent, il convient de renoncer à instaurer un traitement par Filspari chez les patients présentant des taux d’ASAT/ALAT > 2 × LSN (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une altération légère (insuffisance rénale chronique [IRC] de stade 2; débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] de 60 à 89 ml/min/1,73 m2) ou modérée (IRC de stade 3a et 3b; DFGe de 30 à 59 ml/min/1,73 m2) de la fonction rénale. Sur la base des données pharmacocinétiques, aucune adaptation posologique ne peut être recommandée pour les patients atteints d’une altération sévère (IRC de stade 4; DFGe < 30 ml/min/1,73 m2) de la fonction rénale (voir « Pharmacocinétique »). L’expérience clinique étant limitée chez les patients présentant une altération sévère de la fonction rénale, l’utilisation de Filspari n’est pas recommandée chez ces derniers (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Filspari n’a pas été étudié chez les patients qui ont bénéficié d’une transplantation rénale. Par conséquent, Filspari doit être utilisé avec prudence chez ces patients.
• +Filspari n’a pas été étudié chez les patients dialysés. L’instauration d’un traitement par Filspari n’est pas recommandée chez ces patients.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l’efficacité de Filspari n’ont pas encore été établies chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. Aucune donnée n’est disponible.
• +Mode d’emploi
• +Administration par voie orale.
• +Il est recommandé d’avaler les comprimés entiers avec de l’eau pour éviter leur goût amer. Filspari peut être pris avec ou sans nourriture.
• +Contre-indications
• +·Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des autres composants (voir « Composition »).
• +·Grossesse (voir « Mises en garde et précautions » et « Grossesse, allaitement »)
• +·Administration concomitante d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA), d’antagonistes des récepteurs de l’endothéline (ARE) ou d’inhibiteurs de la rénine (voir « Mises en garde et précautions » et « Interactions »).
• +Mises en garde et précautions
• +Femmes en âge de procréer
• +Le traitement par Filspari ne peut être instauré chez les femmes en âge de procréer qu’une fois que l’absence de grossesse a été confirmée et qu’une contraception efficace est utilisée (voir « Contreindications » et « Grossesse, allaitement »).
• +Hypotension
• +Des cas d’hypotension ont été associés à l’utilisation d’inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA), dont Filspari. Une hypotension peut survenir pendant le traitement par Filspari et a été plus fréquemment rapportée chez les patients âgés (voir « Effets indésirables »).
• +Chez les patients présentant un risque d’hypotension, il convient d’envisager l’arrêt ou l’ajustement des autres médicaments antihypertenseurs ainsi que le maintien d’un statut volémique approprié. Si une hypotension apparaît malgré l’arrêt ou la diminution des autres médicaments antihypertenseurs, il convient d’envisager une réduction de la dose ou une interruption du traitement par Filspari. Une réaction hypotensive transitoire ne constitue pas une contre-indication à la poursuite du traitement par Filspari. Le traitement peut être repris dès la stabilisation de la pression artérielle.
• +Si l’hypotension persiste malgré l’arrêt ou la diminution des médicaments antihypertenseurs, il convient de ramener la dose de Filspari à la dose initiale jusqu’à la stabilisation de la pression artérielle. Une interruption du traitement par Filspari doit être envisagée si les symptômes d’hypotension persistent après deux semaines de réduction de la dose. Filspari doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une pression artérielle systolique ≤ 100 mmHg (voir « Posologie/Mode d’emploi »). La dose de Filspari ne doit pas être augmentée chez les patients dont la pression artérielle systolique est ≤ 100 mmHg (voir « Posologie/Mode d’emploi »).
• +Troubles de la fonction rénale
• +Une augmentation transitoire de la créatinine sérique a été associée aux inhibiteurs du SRAA, dont Filspari. Une augmentation transitoire de la créatinine sérique peut survenir, en particulier au début du traitement par Filspari (voir « Effets indésirables »). Chez les patients à risque, les taux sériques de créatinine et de potassium doivent être surveillés régulièrement. Il convient également de faire preuve de prudence lors de l’utilisation de Filspari chez les patients présentant une sténose bilatérale de l’artère rénale.
• +L’expérience clinique étant limitée chez les patients présentant un DFGe < 30 ml/min/1,73 m2, l’utilisation de Filspari n’est pas recommandée chez ces patients (voir « Posologie/Mode d’emploi »).
• +Rétention hydrique
• +Des cas de rétention hydrique ont été associés à des médicaments antagonistes du récepteur de type A de l’endothéline (ETAR), dont le sparsentan. Pendant le traitement par Filspari, une rétention hydrique peut survenir (voir « Effets indésirables »).
• +Si une rétention hydrique apparaît pendant le traitement par Filspari, il est recommandé d’administrer un diurétique ou d’augmenter la dose de diurétique en cours avant de modifier la dose de Filspari. Chez les patients chez lesquels une rétention hydrique a été constatée avant le début du traitement par Filspari, un traitement diurétique peut être envisagé.
• +Filspari n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance cardiaque. Par conséquent, il doit être utilisé avec prudence chez les patients insuffisants cardiaques.
• +Fonction hépatique
• +Des élévations de l’ALAT et de l’ASAT supérieures ou égales à 3 × LSN ont été observées lors de l’utilisation de Filspari (voir « Effets indésirables »).
• +Aucune élévation concomitante de la bilirubine > 2 × LSN ni aucun cas d’insuffisance hépatique n’a été observé chez les patients traités par Filspari. Par conséquent, pour réduire le risque d’hépatotoxicité sévère potentielle, les taux sériques d’aminotransférases et la bilirubine totale doivent être contrôlés avant le début du traitement, puis faire l’objet d’une surveillance tous les trois mois.
• +Les patients doivent être surveillés pour déceler tout signe de lésion hépatique. Si les patients développent une élévation durable, inexpliquée et cliniquement significative de l’ALAT et/ou de l’ASAT, ou si de telles élévations s’accompagnent d’une augmentation de la bilirubine > 2 × LSN, ou si l’élévation de l’ALAT et/ou de l’ASAT est associée à des signes ou symptômes de lésion hépatique (par exemple un ictère), le traitement par Filspari doit être arrêté.
• +Une nouvelle administration de Filspari ne peut être envisagée qu’une fois que les taux d’enzymes hépatiques et de bilirubine sont revenus aux valeurs initiales avant le traitement, et seulement chez les patients ne présentant pas de symptômes cliniques d’hépatotoxicité. Filspari ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un taux élevé d’aminotransférases (> 2 × LSN) avant le début du traitement (voir « Posologie/Mode d’emploi »).
• +L’expérience clinique est limitée chez les patients présentant une altération modérée de la fonction hépatique. Par conséquent, il convient de faire preuve de prudence lors de l’utilisation de Filspari chez ces patients (voir « Posologie/Mode d’emploi »).
• +Double inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
• +Il existe des preuves que l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) ou d’aliskirène augmente le risque d’hypotension, d’hyperkali��mie et d’altération de la fonction rénale (y compris d’insuffisance rénale aiguë). La double inhibition du SRAA par l’utilisation combinée d’IEC et d’ARA II (correspondant en partie au mécanisme d’action du sparsentan) ou d’inhibiteurs de la rénine n’est donc pas recommandée (voir « Interactions » et « Efficacité clinique »). Si un traitement par double inhibition est considéré comme absolument nécessaire, il doit se faire uniquement sous la supervision d’un spécialiste et sous réserve d’une surveillance étroite et fréquente de la fonction rénale, des électrolytes et de la pression artérielle.
• +Hyperkali��mie
• +Le traitement ne doit pas être instauré chez les patients dont le taux de potassium sérique est > 5,5 mmol/l. Comme avec d’autres médicaments qui affectent le système rénine-angiotensine-aldostérone, une hyperkaliémie peut survenir pendant le traitement par Filspari, en particulier en présence d’une altération de la fonction rénale et/ou d’une insuffisance cardiaque. Chez les patients à risque, une surveillance étroite de la kaliémie est recommandée. En cas d’apparition d’une hyperkali��mie cliniquement significative, il est recommandé d’ajuster les médicaments concomitants, de réduire temporairement la dose ou d’arrêter le traitement. Si le taux de potassium sérique est > 5,5 mmol/l, l’arrêt du traitement devra être envisagé.
• +Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
• +Interactions
• +Utilisation concomitante d’ARA, d’ARE et d’inhibiteurs de la rénine
• +L’utilisation concomitante du sparsentan avec des ARE, comme le bosentan, l’ambrisentan, le macitentan, le sitaxentan, avec des ARA, comme l’irbésartan, le losartan, le valsartan, le candésartan, le telmisartan, ou avec des inhibiteurs de la rénine, comme l’aliskirène, est contre-indiquée (voir « Contre-indications »).
• +Utilisation concomitante d’IEC et d’inhibiteurs du récepteur des minéralocorticoïdes (aldostérone)
• +L’utilisation concomitante du sparsentan avec des inhibiteurs du récepteur des minéralocorticoïdes (aldostérone), comme la spironolactone et la finérénone, peut être associée à un risque accru d’hyperkali��mie.
• +Il n’existe aucune donnée concernant l’association du sparsentan avec des IEC comme l’énalapril ou le lisinopril. Les études cliniques ont montré que la double inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation combinée d’IEC, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskirène est associée à des événements indésirables plus fréquents tels que l’hypotension, l’hyperkali��mie et l’altération de la fonction rénale (y compris l’insuffisance rénale aiguë) par rapport à l’utilisation d’un seul agent agissant sur le SRAA (voir « Pharmacocinétique »).
• +L’utilisation du sparsentan en association avec des IEC, comme l’énalapril ou le lisinopril, doit se faire avec prudence et sous la surveillance de la pression artérielle, de la kaliémie et de la fonction rénale (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Utilisation concomitante de préparations de potassium et de diurétiques épargneurs de potassium
• +Une hyperkaliémie pouvant apparaître chez les patients traités par des médicaments antagonistes du récepteur de type 1 de l’angiotensine II (AT1R) (voir « Effets indésirables »), l’utilisation concomitante de préparations de potassium, de diurétiques épargneurs de potassium, comme la spironolactone, l’éplérénone, le triamtérène ou l’amiloride, ou de substituts de sel contenant du potassium peut majorer le risque d’hyperkali��mie et n’est donc pas recommandée.
• +Effets d’autres médicaments sur le sparsentan
• +Le sparsentan est principalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP)3A.
• +Inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A
• +L’administration concomitante de sparsentan et d’itraconazole (inhibiteur puissant du CYP3A) a multiplié par 1,3 la Cmax du sparsentan et par 2,7 son ASC0-inf. L’administration concomitante d’un inhibiteur puissant du CYP3A, comme le bocéprévir, le télaprévir, la clarithromycine, l’indinavir, le lopinavir/ritonavir, l’itraconazole, la néfazodone ou le ritonavir, ou la consommation concomitante de pamplemousse ou de jus de pamplemousse n’est pas recommandée.
• +L’administration concomitante de sparsentan et de ciclosporine (inhibiteur modéré du CYP3A) a multiplié par 1,4 la Cmax du sparsentan et par 1,7 son ASC0-inf. L’administration concomitante d’un inhibiteur modéré du CYP3A, comme le conivaptan, le fluconazole ou le nelfinavir, doit se faire avec prudence.
• +Inducteurs du CYP3A
• +Le sparsentan est un substrat du CYP3A. L’administration concomitante d’un inducteur modéré ou puissant du CYP3A, comme la rifampicine, l’éfavirenz, la dexaméthasone, la carbamazépine, la phénytoïne ou le phénobarbital, diminue l’exposition au sparsentan, ce qui pourrait altérer son efficacité. Par conséquent, l’administration concomitante d’un inducteur modéré ou puissant du CYP3A n’est pas recommandée.
• +Médicaments réduisant l’acidité gastrique
• +D’après une analyse pharmacocinétique (PK) de population, l’administration concomitante d’un médicament réduisant l’acidité gastrique pendant le traitement par le sparsentan n’aurait aucun impact significatif sur la variabilit�� de la PK du sparsentan. Les médicaments qui modifient le pH gastrique, comme les antiacides, les inhibiteurs de la pompe à protons et les agonistes des récepteurs de l’histamine de type 2, peuvent être utilisés en association avec le sparsentan.
• +Effet du sparsentan sur d’autres médicaments
• +In vitro, le sparsentan a inhibé et induit le CYP3A et a induit le CYP2B6, le CYP2C9 ainsi que le CYP2C19.
• +L’administration concomitante de sparsentan à l’état d’équilibre et de midazolam, un substrat du CYP3A4, n’a eu aucun effet sur l’exposition systémique au midazolam. L’administration concomitante de sparsentan à l’état d’équilibre et de bupropion, un substrat du CYP2B6, a divisé par 1,5 à la fois la Cmax et l’ASC0-inf du bupropion.
• +Aucun ajustement posologique n’est nécessaire lors de l’utilisation concomitante de sparsentan à l’état d’équilibre et d’un substrat du CYP3A4 ou du CYP2B6.
• +Aucune étude clinique n’a évalué l’importance de l’induction du CYP2C9 et du CYP2C19 par le sparsentan. Il convient de faire preuve de prudence lors de l’administration concomitante de sparsentan et d’un substrat du CYP2C9, comme la warfarine S, la phénytoïne et l’ibuprofène, ou d’un substrat du CYP2C19, comme l’oméprazole et la phénytoïne.
• +Aucune étude clinique n’a évalué l’importance de l’induction du CYP3A4 après une dose unique de sparsentan. Le sparsentan étant un inhibiteur du CYP3A4, il peut, lors de son instauration, avoir un effet sur la PK des médicaments qui sont des substrats du CYP3A4. Ainsi, il convient de faire preuve de prudence lors de l’instauration d’un traitement concomitant par sparsentan avec un substrat du CYP3A4, comme l’alfentanil, le conivaptan, l’indinavir, la ciclosporine et le tacrolimus.
• +In vitro, le sparsentan est un inhibiteur de la P-gp, de la BCRP, de l’OATP1B3 et de l’OAT3 à des concentrations pertinentes.
• +Aucune étude clinique n’a évalué l’importance de l’inhibition de la P-gp par le sparsentan.
• +Il convient de faire preuve de prudence lors de l’administration concomitante de sparsentan et de substrats inhibant la P-gp, s’il est établi que l’inhibition de la P-gp a un effet significatif sur l’absorption.
• +L’administration concomitante de sparsentan et de pitavastatine (un substrat de l’OATP1B1, de l’OATP1B3 et de la BCRP) a divisé par 1,2 la Cmax de la pitavastatine et par 1,4 son ASC0-inf. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire lors de l’utilisation concomitante de sparsentan et d’un substrat de l’OATP1B1, de l’OATP1B3 ou de la BCRP.
• +Aucune étude clinique n’a été menée pour étudier l’effet du sparsentan sur un substrat sensible de l’OAT3. Cependant, à une dose de 800 mg, le sparsentan ne semble pas affecter le biomarqueur 6βhydroxycortisol (substrat de l’OAT3), ce qui semble indiquer que l’effet clinique est très probablement limité.
• +Grossesse/Allaitement
• +Femmes en âge de procréer
• +Le traitement par Filspari ne peut être instauré chez les femmes en âge de procréer qu’une fois l’absence de grossesse confirmée. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à un mois après son arrêt.
• +Grossesse
• +À ce jour, il n’existe pas de données ou il existe des données très limitées sur l’utilisation de Filspari chez la femme enceinte.
• +Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité pour la reproduction (voir « Données précliniques »).
• +Filspari est contre-indiqué pendant la grossesse (voir « Contre-indications »).
• +Allaitement
• +Les données physico-chimiques suggèrent une excrétion du sparsentan dans le lait maternel chez l’être humain. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Filspari ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.
• +Fertilit��
• +Il n’existe aucune donnée sur les effets du sparsentan sur la fertilit�� humaine. Les données chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’altération de la fertilité chez les mâles ou les femelles (voir « Donnes précliniques »).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Filspari peut avoir une légère influence sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines.
• +Les effets de Filspari sur l’aptitude à conduire des véhicules et la capacité à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Il convient toutefois de tenir compte du fait que des étourdissements peuvent apparaître pendant le traitement par Filspari (voir « Effets indésirables »). Il doit être conseillé aux patients présentant des étourdissements de ne pas conduire de véhicules et de ne pas utiliser de machines jusqu’à ce que les symptômes aient disparu.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été l’hypotension (9 %), l’hyperkali��mie (7 %), les étourdissements (7 %) et les œdèmes périphériques (5 %). L’effet indésirable grave le plus fréquemment rapporté était l’insuffisance rénale aiguë (1 %).
• +Liste des effets indésirables
• +Des données de sécurité ont été obtenues à partir de 27 études cliniques dans le cadre desquelles plus de 500 patients présentant une maladie rénale chronique, y compris une NIgA, ont reçu Filspari (voir « Efficacité clinique »).
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de systèmes d’organes de MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
• +« très fréquents » (≥ 1/10)
• +« fréquents » (≥ 1/100, < 1/10)
• +« occasionnels » (≥ 1/1000, < 1/100)
• +« rares » (≥ 1 /10000, < 1/1000)
• +« très rares » (< 1/10000)
• +Tableau 1: Effets indésirables observés lors des études cliniques
• +Classe de systèmes d’organes Fréquents Occasionnels
• +Affections hématologiques et du système lymphatique - An��mie
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Hyperkali��mie -
• +Affections du système nerveux Étourdissements Céphalée -
• +Affections vasculaires Hypotension Hypotension orthostatique -
• +Affections du rein et des voies urinaires Insuffisance rénale Insuffisance rénale aiguë -
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration Œdème périphérique Fatigue -
• +Investigations Créatinine sanguine augmentée Transaminases augmentéesa -
• -a Erhöhte Transaminasen umfasst bevorzugte Begriffe wie erhöhte Alanin-Aminotransferasen, erhöhte Aspartat-Aminotransferasen, erhöhte Gamma-Glutamyltransferasen, erhöhte Leberenzyme und erhöhte Transaminasen.
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Hämoglobin erniedrigt
• -Bei PROTECT wurde eine Anämie oder vermindertes Hämoglobin bei 2 (< 1 %) mit Sparsentan behandelten Personen im Vergleich zu 2 (< 1 %) mit Irbesartan behandelten Personen als UAW gemeldet. Insgesamt wurde zu einem beliebigen Zeitpunkt nach der Behandlung bei 5 (2,5 %) Personen in der Sparsentan-Behandlungsgruppe und bei 3 (1,5 %) Personen in der Irbesartan-Behandlungsgruppe ein Hämoglobinwert von ≤ 9 g/dl festgestellt. Man geht davon aus, dass dieser Rückgang zum Teil auf eine Hämodilution zurückzuführen ist. Es gab keine Behandlungsabbrüche aufgrund von Anämie.
• -Unerwünschte die Leber betreffende Ereignisse
• -Bei PROTECT hatten insgesamt 6 (3 %) Teilnehmer der Sparsentan-Gruppe und 4 (2 %) Teilnehmer der Irbesartan-Gruppe erhöhte Lebertransaminasewerte, die die obere Normalgrenze ohne Erhöhung des Gesamtbilirubins um mehr als das 3fache überschritten, nachdem sie das Studienmedikament für jeweils 168 bis 407 Tage erhalten haben. Bei allen Ereignissen handelte es sich um nicht schwerwiegende und asymptomatische Ereignisse, die meistens von leichter oder moderater Intensit��t. Alle Ereignisse waren reversibel und wurden als mögliche ursächliche Faktoren oder als eventuell zur Erhöhung der Transaminasen beitragend, oder als andere Gründe identifiziert. In der Sparsentan-Gruppe wurde das Studienmedikament bei 3 Teilnehmern nach positiver Rechallenge abgesetzt, während bei 2 Teilnehmern die Behandlung mit Sparsentan ohne erneut erhöhte Leberenzyme wieder aufgenommen wurde.
• -Akute Nierenschädigung (AKI)
• -Bei PROTECT wurden für 4 (2 %) Teilnehmer der Sparsentan-Gruppe und 2 (1 %) Teilnehmer der Irbesartan-Gruppe UAW in Form einer akuten Nierenschädigung gemeldet. Für vier Teilnehmer (2 %), die Sparsentan erhalten hatten, wurden schwerwiegende AKI gemeldet, die alle reversibel waren. Bei keiner der schwerwiegenden AKI war eine Dialyse erforderlich. In der Sparsentan-Gruppe wurde das Studienmedikament bei 3 Teilnehmern abgesetzt.
• -Hyperkali��mie
• -Bei PROTECT wurde für 18 (9 %) mit Sparsentan behandelte Teilnehmer eine Hyperkali��mie als UAW gemeldet, in der mit Irbesartan behandelten Gruppe waren es im Vergleich dazu 16 (8 %) Teilnehmer. Bei den mit Sparsentan behandelten Teilnehmern waren alle Ereignisse nicht schwerwiegend, es handelte sich bei den meisten um Ereignisse von leichter bis mässiger Intensit��t, die alle reversibel waren. Es gab keine Behandlungsabbrüche aufgrund von Hyperkali��mie. Das Risiko einer Hyperkali��mie steigt bei Patienten mit einer niedrigen eGFR.
• -Hypotonie
• -Bei PROTECT wurde für jeweils 10 % und 8 % der mit Sparsentan behandelten Patienten ein SBP < 100 mmHg bzw. eine Senkung des SBP um mehr als 30 mmHg gemeldet, dem gegenüber standen 9 % bzw. 6 % bei Irbesartan. Bei den mit Sparsentan behandelten Teilnehmern waren nur 15 Teilnehmer (7,4 %) ��ber 65 Jahre alt. Eine Hypotonie wurde bei 17 (9 %) Teilnehmern im Alter < 65 Jahre und bei 5 (33 %) Teilnehmern im Alter von 65 bis 74 Jahre gemeldet.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Filspari wurde gesunden Personen in Dosen von bis zu 1600 mg/Tag verabreicht, ohne dass es Hinweise auf dosislimitierende Toxizitäten gab. Patienten, bei denen es zu einer Überdosierung kommt (möglicherweise mit Anzeichen und Symptomen einer Hypotonie), sollten sorgfältig überwacht werden und eine angemessene symptomatische Behandlung erhalten.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +a Le terme « transaminases augmentées » inclut les termes préférentiels suivants: alanine aminotransférase augmentée, aspartate aminotransférase augmentée, gammaglutamyltransférase augmentée, enzymes hépatiques élevées et transaminases augmentées.
• +Description d’effets indésirables spécifiques
• +Diminution de l’hémoglobine
• +Dans l’étude PROTECT, une anémie ou une diminution de l’hémoglobine a été rapportée en tant qu’effet indésirable chez 2 patients (< 1 %) traités par sparsentan, contre 2 patients (< 1 %) traités par irbésartan. Globalement, une hémoglobine ≤ 9 g/dl a été rapportée à tout moment pendant le traitement chez 5 patients (2,5 %) du groupe traité par sparsentan et chez 3 patients (1,5 %) du groupe traité par irbésartan. Il semble que cette diminution soit en partie due à une hémodilution. Aucun arrêt du traitement en raison d’une anémie n’a été rapporté.
• +Événements indésirables de nature hépatique
• +Dans l’étude PROTECT, ce sont au total 6 participants (3 %) du groupe sparsentan et 4 participants (2 %) du groupe irbésartan qui ont présenté une élévation des transaminases hépatiques supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale, sans élévation de la bilirubine totale, après avoir reçu le médicament à l’étude pendant respectivement 168 à 407 jours. Tous les événements étaient sans gravité et asymptomatiques, et la majorité d’entre eux étaient d’intensit�� légère ou modérée. Tous les événements étaient réversibles et d’autres motifs ont été identifiés comme des facteurs de causalité potentiels ou comme des facteurs contribuant potentiellement à l’élévation des transaminases. Dans le groupe sparsentan, le médicament à l’étude a été arrêté chez 3 participants après un rechallenge positif, tandis que le traitement par sparsentan a été réintroduit sans nouvelle élévation des taux d’enzymes hépatiques chez 2 participants.
• +Insuffisance rénale aiguë (IRA)
• +Dans l’étude PROTECT, une insuffisance rénale aiguë a été rapportée en tant qu’effet indésirable chez 4 participants (2 %) du groupe sparsentan et 2 participants (1 %) du groupe irbésartan. Quatre patients (2 %) ayant reçu le sparsentan ont présenté une IRA grave, réversible dans tous les cas. Aucune des IRA graves n’a nécessité de dialyse. Dans le groupe sparsentan, le médicament à l’étude a été arrêté chez 3 participants.
• +Hyperkali��mie
• +Dans l’étude PROTECT, une hyperkali��mie a été rapportée en tant qu’effet indésirable chez 18 participants (9 %) du groupe sparsentan et 16 participants (8 %) du groupe irbésartan. Chez les participants du groupe sparsentan, tous les événements étaient sans gravité. La majorité était d’intensit�� légère à modérée et tous étaient réversibles. Aucun arrêt du traitement en raison d’une hyperkali��mie n’a été rapporté. Le risque d’hyperkali��mie est accru chez les patients présentant un DFGe faible.
• +Hypotension
• +Dans l’étude PROTECT, une PAS < 100 mmHg ou une réduction de la PAS supérieure à 30 mmHg a été rapportée chez 10 % et 8 % des patients traités par sparsentan, respectivement, contre 9 % et 6 % des patients traités par irbésartan. Parmi les participants traités par sparsentan, seuls 15 (7,4 %) ��taient âgés de plus de 65 ans. Une hypotension a été rapportée chez 17 participants (9 %) de moins de 65 ans et chez 5 participants (33 %) âgés de 65 à 74 ans.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Filspari a été administré à des sujets sains à des doses allant jusqu’à 1600 mg/jour, sans signes de toxicité limitant la dose. Les patients qui présentent un surdosage (avec potentiellement des signes et symptômes d’hypotension) doivent être surveillés attentivement et recevoir un traitement symptomatique approprié.
• +Propriétés/effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Sparsentan ist ein dualer Endothelin-Angiotensin-Rezeptorantagonist.
• -Es ist ein einzelnes Molekül, das als hochaffiner, doppelt wirkender Antagonist sowohl des ETAR als auch des AT1R fungiert. Endothelin-1 über ETAR und Angiotensin II über AT1R vermitteln Prozesse, die durch hämodynamische Wirkungen und Mesangialzellproliferation, die erhöhte Expression und Aktivit��t proinflammatorischer und profibrotischer Mediatoren, Podozytenschädigung und oxidativen Stress zur Progression von IgAN führen. Sparsentan hemmt die Aktivierung sowohl von ETAR als auch AT1R und verringert dadurch die Proteinurie und verlangsamt das Fortschreiten der Nierenerkrankung.
• -Pharmakodynamik
• -In einer randomisierten positiv- und placebokontrollierten Studie mit gesunden Teilnehmern bewirkte Sparsentan eine leichte QTcF-Verlängerung mit einem maximalen Effekt von 8,8 ms (90-%-KI: 5,9; 11,8) bei 800 mg und 8,1 ms (90-%-KI: 5,2; 11,0) bei 1600 mg. In einer zusätzlichen Studie mit gesunden Teilnehmern mit einer Sparsentan-Exposition von mehr als dem 2-Fachen der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen trat keine relevante QTcF-Verlängerung auf; der maximale Effekt lag bei 8,3 (6,69; 9,90) ms. Daher ist es unwahrscheinlich, dass Sparsentan eine klinisch relevante Wirkung auf die QT-Verlängerung hat.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Sparsentan wurden in PROTECT mit Patienten mit IgAN untersucht.
• -PROTECT ist eine randomisierte, doppelblinde (110 Wochen), aktiv kontrollierte, multizentrische, globale Phase-III-Studie mit Patienten mit IgAN. An der Studie nahmen Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren teil, darunter 15 (8 %) mit Sparsentan behandelte Patienten im Alter von > 65 Jahren, mit einer eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2 und einer Gesamtproteinausscheidung im Urin von ≥ 1,0 g/Tag. Vor der Studienteilnahme hatten die Patienten mindestens 3 Monate lang die maximal verträgliche Dosis eines ACE-Hemmers und/oder eines ARB eingenommen. Die ACE-Hemmer- und/oder ARB-Therapie wurde vor der Verabreichung von Sparsentan abgesetzt. Patienten mit einem Kalium-Ausgangswert von mehr als 5,5 mmol/l wurden ausgeschlossen.
• -Insgesamt wurden 404 Patienten randomisiert und erhielten Sparsentan (n = 202) oder Irbesartan (n = 202). Die Behandlung wurde mit 200 mg Sparsentan einmal täglich oder 150 mg Irbesartan einmal täglich begonnen. Nach 14 Tagen sollte die Dosis je nach Verträglichkeit auf die empfohlene Dosis von 400 mg Sparsentan einmal täglich oder 300 mg Irbesartan einmal täglich titriert werden. Die Dosisverträglichkeit wurde definiert als systolischer Blutdruck > 100 mmHg und diastolischer Blutdruck > 60 mmHg nach 2 Wochen sowie keine UE (z. B. Verschlechterung des Ödems) oder Laborbefunde (z. B. Serumkalium > 5,5 mEq/l [5,5 mmol/l]). Inhibitoren des RAAS- oder Endothelin-Systems waren während der Studie verboten. Andere Klassen von Antihypertensiva waren je nach Bedarf zugelassen, um den Zielblutdruck zu erreichen. Die Behandlung mit Immunsuppressiva war während der Studie nach dem Ermessen des Forschers zulässig.
• -Die Ausgangsdaten bzgl. eGFR und Proteinurie waren zwischen den Behandlungsgruppen vergleichbar. Die Gesamtpopulation hatte eine mittlere (SD) eGFR von 57 (24) ml/min/1,73 m2 und ein medianes Urinprotein/Kreatinin(UP/K)-Verhältnis von 1,24 g/g (Interquartilsabstand: 0,83; 1,77). Das Durchschnittsalter betrug 46 Jahre (Spanne 18 bis 76 Jahre); 70 % waren männlich, 67 % Weiss, 28 % Asiatisch, 1 % Schwarz oder Afroamerikanisch und 3 % gehörten einer anderen Ethnie an.
• -Die primäre (Interims-)Proteinurieanalyse wurde 36 Wochen nach Randomisierung von etwa 280 Teilnehmern durchgeführt, um zu bestimmen, ob der Behandlungseffekt des primären Wirksamkeitsendpunktes, die Veränderung des UP/K in Woche 36 gegenüber dem Ausgangswert, statistisch signifikant ist. Der primäre Endpunkt der Studie, die Veränderung des UP/K-Verhältnisses gegenüber dem Ausgangswert in Woche 36, wurde erreicht. Der geometrische Mittelwert des UP/K in Woche 36 betrug 0,62 g/g in der Sparsentan-Gruppe gegenüber 1,07 g/g in der Irbesartan-Gruppe. Der geometrische Mittelwert der kleinsten Quadrate (LS, von engl. least squares) für die prozentuale Veränderung von UP/K gegenüber dem Ausgangswert in Woche 36 betrug -49,8 % (95-%-Konfidenzintervall [KI]): -54,98, -43,95) in der Sparsentan-Gruppe gegenüber -15,1 % (95-%-KI: -23,72, -5,39) in der Irbesartan-Gruppe (p<0,0001; (Abbildung 1). Bei der endgültigen Analyse zeigte Sparsentan eine schnelle und nachhaltige Wirkung der antiproteinurischen Behandlung über einen Zeitraum von 2 Jahren mit einem einem geometrischen Mittelwert des UP/K in Woche 110 von 0,64 g/g in der Sparsentan-Gruppe gegenüber 1,09 g/g in der Irbesartan-Gruppe, was eine mittlere Reduzierung von 43 % gegenüber dem Ausgangswert (95 % KI: -49,75, -34,97) im Vergleich zu nur 4,4 % bei einer Behandlung mit Irbesartan (95 % KI: -15,84, 8,70) darstellt. Eine Verbesserung der Proteinurie-Reduktion wurde mit Sparsentan bereits nach 4 Wochen fortlaufend beobachtet und hielt bis Woche 110 an (Abbildung 1).
• -Abbildung 1: Prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert des Verhältnisses Urinprotein/Kreatinin nach Visite (PROTECT)
• +Mécanisme d’action
• +Le sparsentan est un antagoniste double des récepteurs de l’endothéline et de l’angiotensine.
• +Il s’agit d’une molécule unique, qui agit en tant qu’antagoniste à forte affinité et à double action à la fois du récepteur de type A de l’endothéline (ETAR) et du récepteur de type 1 de l’angiotensine (AT1R). L’endothéline 1 (via ETAR) et l’angiotensine II (via AT1R) interviennent dans des processus qui conduisent à la progression de la NIgA, tels que les effets hémodynamiques et la prolifération des cellules mésangiales, l’expression et l’activit�� accrues des médiateurs pro-inflammatoires et profibrotiques, les lésions des podocytes et le stress oxydant. Le sparsentan inhibe l’activation d’ETAR et d’AT1R, réduisant ainsi la protéinurie et ralentissant la progression de la maladie rénale.
• +Pharmacodynamique
• +Dans une étude randomisée comprenant un groupe comparateur actif et un groupe placebo et menée auprès de sujets sains, le sparsentan a entraîné un léger allongement de l’intervalle QTcF, avec un effet maximal de 8,8 ms (IC à 90 %: 5,9; 11,8) à une dose de 800 mg et de 8,1 ms (IC à 90 %: 5,2; 11,0) à une dose de 1600 mg. Dans une autre étude menée auprès de sujets sains avec une exposition au sparsentan correspondant à plus de 2 fois la dose maximale recommandée chez l’être humain, aucun allongement significatif de l’intervalle QTcF n’a été observé. L’effet maximal était de 8,3 ms (6,69; 9,90). Il est donc peu probable que le sparsentan ait un effet cliniquement significatif sur l’allongement de l’intervalle QT.
• +Efficacité clinique
• +L’efficacité et la sécurité du sparsentan ont été évaluées dans l’étude PROTECT menée auprès de patients atteints d’une NIgA.
• +L’étude PROTECT est une étude de phase III internationale, multicentrique, randomisée, en double aveugle (110 semaines) et contrôlée contre comparateur actif qui a été menée auprès de patients atteints d’une NIgA. Ont participé à cette étude des patients âgés de ≥ 18 ans, dont 15 patients (8 %) traités par sparsentan âgés de > 65 ans, présentant un DFGe ≥ 30 ml/min/1,73 m2 et une protéinurie totale ≥ 1,0 g/jour. Avant la participation à l’étude, les patients ont reçu la dose maximale tolérée d’un IEC et/ou d’un ARA pendant au moins 3 mois. Le traitement par IEC et/ou par ARA a été arrêté avant l’instauration du sparsentan. Les patients présentant un taux de potassium supérieur à 5,5 mmol/l à l’inclusion ont été exclus.
• +Au total, 404 patients ont été randomisés et ont reçu soit le sparsentan (n = 202) soit l’irbésartan (n = 202). Le traitement a été instauré à la dose de 200 mg de sparsentan une fois par jour ou de 150 mg d’irbésartan une fois par jour. Après 14 jours, la dose devait être augmentée selon la tolérance jusqu’à la dose recommandée de 400 mg de sparsentan une fois par jour ou de 300 mg d’irbésartan une fois par jour. La tolérance a été définie comme une pression artérielle systolique > 100 mmHg et une pression artérielle diastolique > 60 mmHg après deux semaines et l’absence d’EI (p. ex. aggravation d’un œdème) ou en fonction des résultats d’analyse biologique (p. ex. kaliémie > 5,5 mEq/l [5,5 mmol/l]). Les inhibiteurs du SRAA ou du système endothéline étaient interdits pendant l’étude. D’autres classes d’agents antihypertenseurs étaient autorisées en fonction des besoins, pour atteindre la pression artérielle cible. Un traitement par agents immunosuppresseurs était autorisé pendant l’étude, à la discrétion de l’investigateur.
• +Les données à l’inclusion en matière de DFGe et de protéinurie étaient comparables entre les groupes de traitement. La population totale présentait un DFGe moyen (ET) de 57 (24) ml/min/1,73 m2 et un rapport protéinurie/créatininurie (UP/C) médian de 1,24 g/g (écart interquartile: 0,83; 1,77). L’âge moyen était de 46 ans (étendue de 18 à 76 ans); 70 % des patients étaient de sexe masculin, 67 % étaient blancs, 28 % étaient asiatiques, 1 % étaient noirs ou afro-américains et 3 % appartenaient à une autre ethnie.
• +L’analyse principale (intermédiaire) de la protéinurie a été menée 36 semaines après la randomisation d’environ 280 patients, afin de déterminer si l’effet du traitement sur le critère d’évaluation principal de l’efficacité, à savoir la variation du rapport UP/C entre l’inclusion et la semaine 36, était statistiquement significatif. Le critère d’évaluation principal de l’étude, à savoir la variation du rapport UP/C entre l’inclusion et la semaine 36, a été satisfait. La moyenne géométrique du rapport UP/C à la semaine 36 était de 0,62 g/g dans le groupe sparsentan, contre 1,07 g/g dans le groupe irbésartan. La moyenne géométrique des moindres carrés pour la variation en pourcentage du rapport UP/C entre l’inclusion et la semaine 36 était de -49,8 % (intervalle de confiance [IC] à 95 %: -54,98; -43,95) dans le groupe sparsentan, contre -15,1 % (IC à 95 %: -23,72; -5,39) dans le groupe irbésartan (p < 0,0001; Figure 1). Lors de l’analyse finale, le sparsentan a montré un effet antiprotéinurique rapide et durable sur une période de 2 ans, avec une moyenne géométrique pour le rapport UP/C à la semaine 110 de 0,64 g/g dans le groupe sparsentan contre 1,09 g/g dans le groupe irbésartan, ce qui représente une réduction moyenne de 43 % par rapport à l’inclusion (IC à 95 %: -49,75; -34,97), contre seulement 4,4 % avec l’irbésartan (IC à 95 %: -15,84; 8,70). Une amélioration en matière de réduction de la protéinurie a été observée durablement dans le groupe sparsentan après 4 semaines et jusqu’à la semaine 110 (Figure 1).
• +Figure 1: Évolution en pourcentage du rapport protéinurie/créatininurie par rapport à l’inclusion, par visite (étude PROTECT)
• -Hinweise: Der bereinigte geometrische Mittelwert der kleinsten Quadrate für das Verhältnis UP/K im Vergleich zum Ausgangswert basierte auf einem Längsschnittmodell mit wiederholten Messungen, das nach eGFR- und Proteinurie-Screening stratifiziert war, und wird als prozentuale Veränderung zusammen mit dem jeweiligen 95-%-KI angegeben. Die Analyse umfasst UP/K-Daten während der Doppelblindphase von allen Patienten, die randomisiert wurden und mindestens eine Dosis des Studienmedikaments erhielten. Der Ausgangswert wurde definiert als die letzte nicht fehlende Beobachtung vor der und einschliesslich der Verabreichung der ersten Dosis.
• -Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; eGFR = geschätzte glomeruläre Filtrationsrate; LS = kleinste Quadrate (von engl. least squares); UP/K = Verhältnis Urinprotein/Kreatinin.
• -Geschätzte GFR
• -Zum Zeitpunkt der bestätigenden Analyse betrug die Verbesserung der dauerhaften eGFR-Senkung in zwei Jahren (ab 6 Wochen) bei Sparsentan 1,1 ml/min/1,73 m2 pro Jahr im Vergleich zu Irbesartan [95-%-KI -0,07, 2,12; p = 0,037), und die entsprechende Verbesserung der gesamten eGFR-Senkung (ab Baseline) betrug 1,0 ml/min/1,73 m2 in zwei Jahren (95-%-KI: -0,03, 1,94; p = 0,058). Die absolute Veränderung der eGFR gegenüber dem Ausgangswert nach 2 Jahren betrug -5,8 ml/min/1,73 m2 (95-%-KI: -7,38, -4,24) für Sparsentan im Vergleich zu -9,5 ml/min/1,73 m2 (95-%-KI: -11,17, -7,89) für Irbesartan.
• -Zusätzliche Informationen
• -In zwei grossen randomisierten, kontrollierten Studien (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) und VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) wurde die kombinierte Anwendung von ACE-Hemmern und Angiotensin-II-Rezeptorblockern untersucht. Die Studie ONTARGET wurde bei Patienten mit kardiovaskulären oder cerebrovaskulären Erkrankungen oder Diabetes mellitus Typ 2 in der Anamnese durchgeführt, bei denen Hinweise auf Endorganschäden vorlagen. VA NEPHRON-D war eine Studie für Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie. Diese Studien zeigten keine signifikante positive Wirkung auf renale und/oder kardiovaskuläre Ergebnisse und Mortalit��t, wobei im Vergleich zur Monotherapie ein erhöhtes Risiko für Hyperkali��mie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie beobachtet wurde. Angesichts ihrer ähnlichen pharmakodynamischen Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch für andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker relevant. Daher sollte bei Patienten mit diabetischer Nephropathie keine Begleittherapie mit ACE-Hemmern und Angiotensin-II-Rezeptorblockern durchgeführt werden. Die Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) war darauf ausgelegt, den Nutzen einer Hinzunahme von Aliskiren zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder einem Angiotensin-II-Rezeptorblocker bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2und chronischer Nierenerkrankung, kardiovaskulärer Erkrankung oder beidem zu prüfen. Die Studie wurde aufgrund eines erhöhten Risikos unerwünschter Ergebnisse vorzeitig beendet. In der Aliskiren-Gruppe traten zahlenmässig häufiger Fälle von kardiovaskulärem Tod und Schlaganfall auf als in der Placebogruppe, und unerwünschte Ereignisse sowie schwerwiegende unerwünschte Ereignisse von Interesse (Hyperkali��mie, Hypotonie und Nierenfunktionsstörungen) wurden in der Aliskiren-Gruppe häufiger gemeldet als in der Placebogruppe.
• -Pharmakokinetik
• +Remarques: la moyenne géométrique des moindres carrés ajustée pour le rapport UP/C par rapport à l’inclusion était basée sur un modèle longitudinal à mesures répétées, stratifié en fonction du DFGe et de la protéinurie à la sélection, avec les valeurs exprimées en pourcentage d’évolution avec leur IC à 95 % respectif. L’analyse inclut les données relatives au rapport UP/C recueillies pendant la phase en double aveugle auprès de tous les patients randomisés ayant reçu au moins une dose de médicament à l’étude. La valeur à l’inclusion a été définie comme la dernière observation non manquante qui a été réalisée avant/pendant l’administration de la première dose.
• +Abréviations: IC = intervalle de confiance; DFGe = débit de filtration glomérulaire estimé; UP/C = rapport protéinurie/créatininurie.
• +DFG estimé
• +Lors de l’analyse confirmatoire, l’amélioration de la pente durable du DFGe à 2 ans (à partir de 6 semaines de traitement) était de 1,1 ml/min/1,73 m2 par an avec le sparsentan par rapport à l’irbésartan (IC à 95 %: -0,07, 2,12; p = 0,037), et l’amélioration correspondante de la pente totale du DFGe à 2 ans (à partir de l’inclusion) était de 1,0 ml/min/1,73 m2 par an (IC à 95 %: -0,03, 1,94; p = 0,058). La variation absolue par rapport à l’inclusion pour le DFGe à 2 ans était de -5,8 ml/min/1,73 m2 (IC à 95 %: -7,38; -4,24) pour le sparsentan, contre -9,5 ml/min/1,73 m2 (IC à 95 %: -11,17; -7,89) pour l’irbésartan.
• +Informations supplémentaires
• +Deux études à grande échelle randomisées et contrôlées (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] et VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) ont porté sur l’utilisation de l’association d’un IEC et d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II. L’étude ONTARGET a été menée auprès de patients présentant des antécédents de maladies cardiovasculaires ou cérébrovasculaires ou de diabète de type 2, et chez lesquels des signes de lésions des organes cibles étaient présents. L’étude VA NEPHRON-D a été menée chez des patients présentant un diabète de type 2 et une néphropathie diabétique. Ces études n’ont pas montré d’effet positif significatif sur les résultats rénaux et/ou cardiovasculaires ni sur la mortalit��, tandis qu’un risque accru d’hyperkali��mie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension a été observé par rapport à la monothérapie. Compte tenu de leurs propriétés pharmacodynamiques similaires, ces résultats sont aussi pertinents pour les autres IEC et antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II. Par conséquent, aucun traitement concomitant par des IEC et des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doit être utilisé chez les patients présentant une néphropathie diabétique. L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été conçue pour évaluer les bénéfices de l’ajout d’aliskirène à un traitement standard à base d’IEC ou d’antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II chez des patients présentant un diabète de type 2 ainsi qu’une maladie rénale chronique, une maladie cardiovasculaire ou les deux. Il a été mis un terme prématuré à cette étude en raison d’un risque accru d’effets indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été numériquement plus fréquents dans le groupe aliskirène que dans le groupe placebo, et des événements indésirables et des événements indésirables graves d’intérêt (hyperkali��mie, hypotension ou altérations de la fonction rénale) ont également été observés plus fréquemment dans le groupe aliskirène que dans le groupe placebo.
• +Pharmacocinétique
• -Nach einer oralen Einzeldosis von 400 mg Sparsentan beträgt die mittlere Zeit bis zur Spitzenplasmakonzentration etwa 3 Stunden.
• -Nach einer oralen Einzeldosis von 400 mg Sparsentan beträgt der geometrische Mittelwert der Cmax 6,97 μg/ml und die AUC 83 μg × h/ml. Die Steady-State-Plasmaspiegel werden innerhalb von 7 Tagen erreicht, ohne dass es bei der empfohlenen Dosierung zu einer Akkumulation der Exposition kommt.
• -Nach einer Dosis von 400 mg Sparsentan täglich beträgt der geometrische Mittelwert der Cmax im Steady State 6,47 μg/ml und die AUC im Steady State 63,6 μg × h/ml.
• -Wechselwirkung mit Nahrungsmitteln
• -Bei Dosen von bis zu 400 mg war die Auswirkung einer fettreichen Mahlzeit auf die Sparsentan-Exposition nicht klinisch relevant. Sparsentan kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• +Après une dose orale unique de 400 mg de sparsentan, le délai médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale est d’environ 3 heures.
• +Après une dose orale unique de 400 mg de sparsentan, les moyennes géométriques de la Cmax et de l’ASC sont respectivement de 6,97 μg/ml et de 83 μg × h/ml. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes dans les 7 jours, sans accumulation de l’exposition à la posologie recommandée.
• +Après une dose quotidienne de 400 mg de sparsentan, les moyennes géométriques de la Cmax et de l’ASC à l’état d’équilibre sont respectivement de 6,47 μg/ml et de 63,6 μg × h/ml.
• +Interaction avec la nourriture
• +À des doses allant jusqu’à 400 mg, l’effet d’un repas riche en graisses sur l’exposition au sparsentan n’était pas cliniquement significatif. Le sparsentan peut être pris avec ou sans nourriture.
• -Gemäss einer populationspharmakokinetischen Analyse beträgt das ersichtliche Verteilungsvolumen im Steady State 61,4 l.
• -Sparsentan ist in hohem Masse (> 99 %) an menschliche Plasmaproteine gebunden, wobei es bevorzugt an Albumin und mässig an saures Alpha-1-Glykoprotein bindet.
• -Metabolismus
• -Sparsentan wird hauptsächlich durch CYP3A4 mit einem geringen Anteil von CYP2C8, 2C9 und 3A5 metabolisiert. Die Muttersubstanz hat den überwiegenden Anteil im menschlichen Plasma und macht etwa 90 % der gesamten Radioaktivit��t im Blutkreislauf aus. Ein hydroxylierter Metabolit mit geringerem Anteil war der einzige Metabolit im Plasma, der > 1 % der gesamten Radioaktivit��t ausmachte (etwa 3 %). Der Hauptstoffwechselweg von Sparsentan war die Oxidation und Dealkylierung, und es wurden 9 Metaboliten im menschlichen Stuhl, Plasma und Urin identifiziert.
• -Elimination
• -Die Clearance von Sparsentan ist zeitabhängig. Gemäss einer populationspharmakokinetischen Analyse beträgt die ersichtliche Clearance 3,88 l/h und steigt im Steady State auf 5,11 l/h an.
• -Die Halbwertszeit von Sparsentan im Steady State wird auf 9,6 Stunden geschätzt.
• -Nach einer Einzeldosis von 400 mg radioaktiv markiertem Sparsentan wurden 82 % der dosierten Radioaktivit��t innerhalb eines 10-tägigen Sammelzeitraums wiedergefunden: 80 % über den Stuhl, davon 9 % in unveränderter Form, und 2 % über den Urin, davon nur eine vernachlässigbare Menge in unveränderter Form.
• -Linearit��t/Nicht-Linearit��t
• -Die Cmax und die AUC von Sparsentan steigen nach der Verabreichung von Einzeldosen von 200 mg bis 1600 mg weniger als proportional an. Sparsentan zeigte eine zeitabhängige Pharmakokinetik mit keiner Cmax-Akkumulation und verringerter AUC im Steady State nach einer Dosis von 400 oder 800 mg täglich.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Ältere Patienten
• -Die populationspharmakokinetische Analyse ergab keinen signifikanten Einfluss des Alters auf die Plasmaexposition von Sparsentan. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe "Dosierung/Anwendung"). Bei Patienten im Alter von > 75 Jahren wurde Sparsentan nicht untersucht.
• -Leberfunktionsstörung
• -In einer einschlägigen Studie zu Leberfunktionsstörungen war die systemische Exposition nach einer Einzeldosis von 400 mg Sparsentan bei Patienten mit bestehender (Baseline) leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation A oder ChildPugh B) ähnlich wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung sollte Sparsentan mit Vorsicht angewendet werden (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").
• -Zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor, daher wird Sparsentan bei diesen Patienten (Child-Pugh-C-Klassifikation) nicht empfohlen (siehe "Dosierung/Anwendung").
• -Nierenfunktionsstörung
• -Laut einer populationspharmakokinetischen Analyse bei chronisch nierenkranken Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance 60-89 ml/min), mittelschwerer (Kreatinin-Clearance 30-59 ml/min) und schwerer (Kreatinin-Clearance 15-29 ml/min) Nierenerkrankung hat eine Niereninsuffizienz im Vergleich zu einer normalen Nierenfunktion keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik (Kreatinin-Clearance ≥ 90 ml/min). Zu Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 15 ml/min) liegen keine Daten vor.
• -Aufgrund der begrenzten verfügbaren Daten kann für Patienten mit schwerer Nierenerkrankung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2, siehe "Dosierung/Anwendung") keine Dosisanpassung empfohlen werden. Sparsentan wurde bei Dialysepatienten oder Patienten mit schwerer Nierenerkrankung nicht untersucht, daher wird die Behandlung mit Sparsentan bei diesen Patienten nicht empfohlen. Sparsentan wurde bei Patienten, die eine Nierentransplantation erhalten haben, nicht untersucht, daher sollte Sparsentan bei dieser Patientenpopulation mit Vorsicht angewendet werden (siehe "Dosierung/Anwendung").
• -Sonstige besondere Personengruppen
• -Populationspharmakokinetische Analysen deuten auf keinen klinisch bedeutsamen Einfluss von Alter, Geschlecht oder Ethnie auf die Pharmakokinetik von Sparsentan.
• -Präklinische Daten
• -In Studien zur embryofetalen Entwicklung bei Ratten und Kaninchen wurde bei beiden Arten eine Entwicklungstoxizität festgestellt. Bei Ratten wurden bei allen getesteten Sparsentan-Dosen dosisabhängige teratogene Wirkungen in Form von kraniofazialen Fehlbildungen, Skelettanomalien, erhöhter embryofetaler Letalität und einem reduzierten fetalen Gewicht beobachtet, und zwar bei Expositionen, die 8-Fach bzw. 13-Fach über der AUC für 800 mg/Tag bzw. 400 mg/Tag beim Menschen lagen. Bei Kaninchen traten keine fetalen Missbildungen oder Auswirkungen auf die Lebensfähigkeit des Embryos oder Fetus oder auf das Wachstum des Fetus auf, aber bei einer Exposition von ca. dem 0,10- und 0,2-Fachen der AUC beim Menschen bei 800 mg/Tag und 400 mg/Tag kam es zu einer Zunahme von Skelettveränderungen (überzählige Halsrippen).
• -In der prä- und postnatalen Entwicklungsstudie bei Ratten wurde beim ~8-Fachen und 13-Fachen der AUC des Menschen eine maternale Toxizität einschliesslich Tod und beim ~2-Fachen und 3-Fachen der AUC des Menschen bei 800 mg/Tag und 400 mg/Tag eine maternale Toxizität beobachtet. Beim ~8-Fachen und 13-Fachen der AUC des Menschen traten ein Anstieg der Sterblichkeit und ein vermindertes Wachstum der Jungtiere auf und beim ~2-Fachen und 3-Fachen der AUC des Menschen bei 800 mg/Tag und 400 mg/Tag ein vermindertes Wachstum.
• -Studien mit Jungtieren
• -Studien mit Jungtieren von Ratten haben gezeigt, dass bis zu einer Dosierung von 10 mg/kg/Tag keine allgemeinen toxikologischen Nebenwirkungen und bis zu einer Dosierung von 60 mg/kg/Tag keine reproduktive Toxizität bei männlichen oder weiblichen Tieren zu beobachten war, wenn mit der Verabreichung am postnatalen Tag (PND) 14 begonnen wurde (dies entspricht einjährigen Kindern). Vaskuläre Toxizität trat bei Dosen ≥ 3 mg/kg/Tag auf, wenn die Verabreichung am PND 7 (entspricht Neugeborenen) begann.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.»
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Bei 15 - 30°C lagern.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
• -Zulassungsnummer
• +Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population, le volume apparent de distribution à l’état d’équilibre est de 61,4 l.
• +Le sparsentan se lie fortement (> 99 %) aux protéines plasmatiques humaines, avec une liaison préférentielle à l’albumine et une liaison modérée à l’alpha-1-glycoprotéine acide.
• +Métabolisme
• +Le sparsentan est principalement métabolisé par le CYP3A4, avec une contribution mineure du CYP2C8, du CYP2C9 et du CYP3A5. La substance mère est l’entité prédominante dans le plasma humain, représentant environ 90 % de la radioactivit�� totale dans la circulation. Un métabolite hydroxylé mineur est le seul métabolite présent dans le plasma et représente > 1 % de la radioactivit�� totale (environ 3 %). La principale voie métabolique du sparsentan est l’oxydation et la désalkylation; 9 métabolites ont été identifiés dans les selles, le plasma et l’urine humains.
• +Élimination
• +La clairance du sparsentan est temps-dépendante. Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population, la clairance apparente est de 3,88 l/h et augmente à 5,11 l/h à l’état d’équilibre.
• +La demi-vie du sparsentan à l’état d’équilibre est estimée à 9,6 heures.
• +Après une dose unique de 400 mg de sparsentan radiomarqué, 82 % de la radioactivit�� administrée ont été retrouvés au cours d’une période de recueil de 10 jours: 80 % dans les selles, dont 9 % sous forme inchangée, et 2 % dans les urines, dont une quantité négligeable sous forme inchangée.
• +Linéarit��/non-linéarit��
• +La Cmax et l’ASC du sparsentan augmentent de manière moins que proportionnelle après l’administration de doses uniques de 200 mg à 1600 mg. Le sparsentan a présenté une pharmacocinétique temps-dépendante, sans accumulation de la Cmax et avec une diminution de l’ASC à l’état d’équilibre après une dose quotidienne de 400 mg ou 800 mg.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Patients âgés
• +L’analyse pharmacocinétique de population n’a montré aucun effet significatif de l’âge sur l’exposition plasmatique au sparsentan. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (voir « Posologie/Mode d’emploi »). Le sparsentan n’a pas été étudié chez les patients âgés de > 75 ans.
• +Altération de la fonction hépatique
• +Dans une étude consacrée à l’insuffisance hépatique, l’exposition systémique après une dose unique de 400 mg de sparsentan était similaire chez les patients présentant une altération légère ou modérée (classe A ou classe B de Child-Pugh) de la fonction hépatique à l’inclusion et chez les patients présentant une fonction hépatique normale. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une altération légère ou modérée de la fonction hépatique. Il convient toutefois de faire preuve de prudence lors de l’utilisation du sparsentan chez des patients présentant une altération modérée de la fonction hépatique (voir « Posologie/Mode d’emploi » et « Mises en garde et précautions »).
• +Aucune donnée n’étant disponible concernant les patients présentant une altération sévère (classe C de Child-Pugh) de la fonction hépatique, l’utilisation du sparsentan chez ces derniers n’est pas recommandée (voir « Posologie/Mode d’emploi »).
• +Altération de la fonction rénale
• +Selon une analyse pharmacocinétique de population menée chez des patients présentant une insuffisance rénale chronique légère (clairance de la créatinine: 60 à 89 ml/min), modérée (clairance de la créatinine: 30 à 59 ml/min) et sévère (clairance de la créatinine: 15 à 29 ml/min), l’insuffisance rénale n’a pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique par rapport à une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥ 90 ml/min). Aucune donnée n’est disponible concernant les patients présentant une insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine < 15 ml/min).
• +Sur la base des données limitées disponibles, aucun ajustement posologique ne peut être recommandé pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m2, voir « Posologie/Mode d’emploi »). Le sparsentan n’ayant pas été étudié chez les patients dialysés ou présentant une insuffisance rénale sévère, son utilisation chez ces derniers n’est pas recommandée. Le sparsentan n’ayant pas été étudié chez les patients ayant bénéficié d’une transplantation rénale, il convient de faire preuve de prudence lors de son utilisation chez ces derniers (voir « Posologie/Mode d’emploi »).
• +Autres populations particulières
• +Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent que l’âge, le sexe et l’origine ethnique n’ont pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du sparsentan.
• +Données précliniques
• +Des études sur le développement embryofœtal menées chez les rats et les lapins ont mis en évidence une toxicité pour le développement chez les deux espèces. Chez les rats, des effets tératogènes dose-dépendants ont été observés, à toutes les doses de sparsentan testées, sous la forme de malformations crâniofaciales, d’anomalies du squelette, d’une augmentation de la létalité embryofœtale et d’une réduction du poids fœtal, et ce à des expositions 8 fois et 13 fois supérieures à l’ASC chez l’homme pour les doses de 800 mg/jour et de 400 mg/jour. Chez les lapins, aucune malformation fœtale ni aucun effet sur la viabilité embryofœtale ou sur la croissance fœtale n’ont été observés. Cependant, une augmentation des modifications du squelette (côtes cervicales surnuméraires) a été observée à une exposition d’environ 0,10 et 0,2 fois l’ASC chez l’être humain pour les doses de 800 mg/jour et 400 mg/jour.
• +Dans l’étude sur le développement prénatal et postnatal menée chez le rat, une toxicité maternelle incluant le décès a été observée à une exposition ~8 fois et 13 fois supérieure à l’ASC chez l’être humain pour les doses de 800 mg/jour et 400 mg/jour; une toxicité maternelle a également été observée à une exposition ~2 fois et 3 fois supérieure à l’ASC chez l’être humain pour les doses de 800 mg/jour et 400 mg/jour. Une augmentation de la mortalité des petits et une croissance réduite de ces derniers ont été observées à une exposition ~8 fois et 13 fois supérieure à l’ASC chez l’être humain pour les doses de 800 mg/jour et 400 mg/jour, et une croissance réduite a également été observée à une exposition ~2 fois et 3 fois supérieure à l’ASC chez l’être humain pour les doses de 800 mg/jour et 400 mg/jour.
• +Études sur des animaux juvéniles
• +Des études menées sur des rats juvéniles ont démontré qu’aucun effet indésirable toxicologique général n’était observé à une posologie allant jusqu’à 10 mg/kg/jour et qu’aucune toxicité pour la reproduction chez les mâles ou les femelles n’était observée jusqu’à 60 mg/kg/jour lorsque l’administration commençait au jour postnatal 14 (ce qui est l’équivalent d’enfants d’un an). Une toxicité vasculaire est apparue à des doses ≥ 3 mg/kg/jour lorsque l’administration commençait au jour postnatal 7 (ce qui est l’équivalent de nouveau-nés).
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention « EXP » sur l’emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver à 15-30 °C.
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation nationale.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Filmtabletten zu 200 mg/400 mg: Packungen mit je 30 Filmtabletten in einer Flasche. (B)
• -Filmtabletten 400 mg: Packungen mit je 30 Filmtabletten in einer Flasche. (B)
• -Filmtabletten 400 mg: 3 Packungen mit je 30 Filmtabletten in einer Flasche. (B)
• -Zulassungsinhaberin
• -Vifor (International) Inc., St. Gallen
• -Stand der Information
• +Présentation
• +Comprimés pelliculés de 200 mg/400 mg: emballages contenant chacun 30 comprimés pelliculés dans un flacon. (B)
• +Comprimés pelliculés de 400 mg: emballages contenant chacun 30 comprimés pelliculés dans un flacon. (B)
• +Comprimés pelliculés de 400 mg: 3 emballages contenant chacun 30 comprimés pelliculés dans un flacon. (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• +Vifor (International) Inc., Saint-Gall
• +Mise à jour de l’information