• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Abaloparatid.
• -Hilfsstoffe
• -Phenol, Wasser für Injektionszwecke, Natriumacetat-Trihydrat (zur pH-Werteinstellung, 0,9 mg Natrium pro ml) und Essigsäure (zur pH-Werteinstellung).
• +Composition
• +Principes actifs
• +Abaloparatide.
• +Excipients
• +Phénol, eau pour préparations injectables, acétate de sodium trihydraté (pour l'ajustement du pH, 0,9 mg de sodium par ml) et acide acétique (pour l'ajustement du pH).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Behandlung von Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Ãœbliche Dosierung
• -Es sollte nur von einem in der Behandlung von Osteoporose erfahrenen Arzt angewendet werden.
• -Die empfohlene Dosis beträgt 80 Mikrogramm einmal täglich.
• -Die maximale Gesamtdauer der Behandlung mit Abaloparatid sollte bei 18 Monaten liegen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Patientinnen sollten zusätzlich Calcium und Vitamin D erhalten, sofern die Aufnahme über die Ernährung unzureichend ist.
• -Nach Abschluss der Behandlung mit Abaloparatid können die Patienten mit anderen Osteoporose-Therapien wie Bisphosphonaten behandelt werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Für Patientinnen mit eingeschränkter Leberfunktion liegen keine Daten vor. Eine Dosisanpassung ist bei diesen Patientinnen nicht erforderlich, da es unwahrscheinlich ist, dass eine Leberfunktionsstörung einen signifikanten Einfluss auf die Abaloparatid-Exposition hat.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Abaloparatid darf bei Patientinnen mit schwerer Nierenfunktionsstörung einschliesslich terminaler Niereninsuffizienz nicht angewendet werden. Bei Patientinnen mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich.
• -Ältere Patientinnen
• -Eine Dosisanpassung nach Alter ist nicht erforderlich.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tymlos bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Abaloparatid darf bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden, da Bedenken hinsichtlich der Sicherheit bestehen (siehe «Kontraindikationen»).
• -Versäumte Dosen
• -Wenn ein Patient vergisst oder nicht in der Lage ist, ihre Dosis zum üblichen Zeitpunkt zu verabreichen, kann sie innerhalb von 12 Stunden nach dem üblichen Zeitpunkt injiziert werden. Die Patientinnen dürfen sich nicht mehr als eine Injektion an demselben Tag verabreichen und nicht versuchen, eine versäumte Dosis nachzuholen.
• -Art der Anwendung
• -Nur zur subkutanen Anwendung.
• -Die erste(n) Injektion(en) durch die Patientin oder die Betreuungsperson sollte(n) unter Anleitung einer entsprechend qualifizierten medizinischen Fachkraft erfolgen. Die Patientinnen und/oder ihre Betreuungspersonen sind in die subkutane Verabreichung von Abaloparatid einzuweisen. Jeder Packung liegt eine ausführliche Gebrauchsanweisung bei, in der die Patientinnen in die korrekte Anwendung des Injektionspens eingewiesen werden. Abaloparatid ist in den Unterbauch zu injizieren. Die Injektionsstelle ist täglich zu wechseln. Die Injektionen sind täglich etwa zur gleichen Zeit zu verabreichen.
• -Kontraindikationen
• -·Schwangerschaft und Stillzeit
• -·Frauen in gebärfähigem Alter
• -·vorbestehende Hyperkalzämie
• -·schwere Nierenfunktionsstörung
• -·ungeklärte Erhöhungen der alkalischen Phosphatase im Serum
• -·Patientinnen mit bekanntem Osteosarkomrisiko, z.B. Patientinnen, die zuvor eine externe Strahlentherapie oder eine Brachytherapie mit Skelettbeteiligung erhalten haben
• -·Patientinnen mit malignen Erkrankungen des Skeletts oder Knochenmetastasen
• -·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt «Zusammensetzung», «Hilfsstoffe» genannten sonstigen Bestandteile
• -·Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren alt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Orthostatische Hypotonie und erhöhte Herzfrequenz
• -Orthostatische Hypotonie und vorübergehende Episoden eines Anstiegs der Herzfrequenz können bei Abaloparatid auftreten, typischerweise innerhalb von 4 Stunden nach der Injektion. Zu den Symptomen können Schwindel, Palpitationen, Tachykardie oder Ãœbelkeit gehören, die sich durch Hinlegen der Patientin bessern können. Die erste(n) Injektion(en) von Abaloparatid sollte(n) unter Anleitung einer entsprechend qualifizierten medizinischen Fachkraft erfolgen, die die Patientin in der ersten Stunde nach der Injektion überwachen kann. Abaloparatid sollte grundsätzlich dort verabreicht werden, wo die Patientin sitzt oder sich gegebenenfalls hinlegen kann.
• -Abaloparatid kann eine gefässerweiternde Wirkung auf die glatte Gefässmuskulatur und positive chronotrope/inotrope Wirkungen auf den Herzmuskel haben. Hier ist eine individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung wichtig. Vor Beginn der Behandlung mit Abaloparatid sollten der Blutdruck, der kardiale Status und ein EKG ausgewertet werden. Patientinnen mit Herzerkrankung sind auf eine Verschlechterung ihrer Erkrankung zu überwachen. Wenn eine schwere orthostatische Hypotonie oder schwere kardiovaskuläre Symptome auftreten, ist die Behandlung abzubrechen.
• -Hyperkalzämie
• -Bei normokalzämischen Patientinnen wurden nach der Abaloparatid-Injektion vorübergehende Erhöhungen der Serumcalciumkonzentration beobachtet. Die Calciumkonzentration im Serum erreicht etwa 4 Stunden nach jeder Dosis ein Maximum und kehrt bis 24 Stunden nach der Gabe auf den Ausgangswert zurück. Wenn Blutproben für Serumcalciummessungen entnommen werden, sollte dies daher etwa 24 Stunden nach der letzten Injektion geschehen. Eine routinemässige Calciumüberwachung während der Behandlung ist bei Patientinnen ohne zusätzliche Risikofaktoren für Hyperkalzämie nicht erforderlich.
• -Hyperkalzurie und Urolithiasis
• -Abaloparatid kann Hyperkalzurie verursachen. Es ist nicht bekannt, ob Abaloparatid eine Urolithiasis bei Patientinnen mit aktiver oder früherer Urolithiasis verschlimmern kann. Bei Verdacht auf aktive Urolithiasis oder vorbestehende Hyperkalzurie sollte eine Messung der Calciumausscheidung im Urin erwogen werden.
• -Risiko eines Osteosarkoms
• -Die maximale Gesamtdauer der Behandlung mit Abaloparatid sollte bei 18 Monaten liegen. Studien an Ratten deuten auf eine erhöhte Inzidenz von Osteosarkomen bei langfristiger Verabreichung von Abaloparatid hin.
• -Die Anwendung von Abaloparatid bei Patienten mit hohem Osteosarkomrisiko sollte vermieden werden (siehe «Kontraindikationen» und «Präklinische Daten»).
• -Hilfsstoffe
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Es wurden keine spezifischen Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen mit Abaloparatid durchgeführt. In Anbetracht der pharmakokinetischen Eigenschaften von Abaloparatid wird seine Wechselwirkungsneigung als gering erachtet.
• -Es gibt keine Daten über die Wirksamkeit von Abaloparatid bei Patientinnen mit vorheriger oder gleichzeitiger Behandlung mit Bisphosphonaten oder Glukokortikoiden.
• -Die gleichzeitige Anwendung von vasoaktiven Arzneimitteln kann zu orthostatischer Hypotonie führen, da die blutdrucksenkende Wirkung von Abaloparatid verstärkt werden kann.
• -Sporadische Fallberichte deuten darauf hin, dass eine Hyperkalzämie Patientinnen für eine Digitalistoxizität prädisponieren kann. Da Abaloparatid nachweislich das Serumcalcium erhöht, sollte es bei Patientinnen, die Digitalis einnehmen, mit Vorsicht angewendet werden.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Tymlos ist bei Frauen im gebärfähigen Alter nicht angezeigt. Es darf nicht bei Frauen angewendet werden, die schwanger sind oder sein könnten oder stillen (siehe «Kontraindikationen»).
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine Humandaten über die Anwendung von Tymlos bei schwangeren Frauen vor, die Aufschluss über die mit dem Arzneimittel verbundenen Risiken geben. Es wurden keine Tierreproduktionsstudien mit Abaloparatid durchgeführt. Tymlos ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Abaloparatid in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Tymlos ist während der Stillzeit kontraindiziert.
• -Fertilität
• -Es liegen keine Daten über die Auswirkungen von Abaloparatid auf die menschliche Fertilität vor. Studien an Ratten mit Abaloparatid haben keine Auswirkungen auf die Fertilität männlicher Ratten gezeigt.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Abaloparatid hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Nach Verabreichung von Abaloparatid kann vorübergehend orthostatische Hypotonie oder Schwindel auftreten. Diese Patientinnen sollten auf das Führen von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen verzichten, bis die Symptome abgeklungen sind.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Patientinnen, die in der ACTIVE-Studie mit Abaloparatid behandelt wurden, waren: Hyperkalzurie (15,6 %), Schwindel (11,1 %), Rückenschmerzen (8,6 %), Ãœbelkeit (8,5 %), Kopfschmerzen (8,5 %), Arthralgie (8,4 %), Hypertonie (6,8 %), Reaktion an der Injektionsstelle (6,2 %) und Palpitationen (5,6 %).
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Von den Patientinnen in der ACTIVE-Studie zu Abaloparatid berichteten 90,3 % der Abaloparatid-Patientinnen und 88,4 % der Placebo-Patientinnen über mindestens 1 unerwünschtes Ereignis.
• -Die Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Abaloparatid bei Osteoporose im Rahmen der ACTIVE-Studie und der Exposition nach der Markteinführung sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst. Für die Klassifizierung der Nebenwirkungen wurde die folgende MedDRA-Systemorganklassifikation verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1 '000), sehr selten (< 1/10'000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Gelegentlich: Ãœberempfindlichkeit.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Anaphylaktische Reaktion.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Hyperkalzämie, Hyperurikämie.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Schlaflosigkeit.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Schwindel.
• -Häufig: Kopfschmerzen.
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Palpitationen, Tachykardie.
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Hypertonie.
• -Gelegentlich: Orthostatische Hypotonie.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Ãœbelkeit, Abdominalschmerz, Obstipation, Durchfall, Erbrechen.
• -Gelegentlich: Abdominale Distension.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Häufig: Pruritus, Ausschlag.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Rückenschmerzen, Arthralgie, Schmerzen in den Extremitäten, Muskelkrämpfe (Rücken und Beine), Knochenschmerzen.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Sehr häufig: Hyperkalzurie.
• -Häufig: Nephrolithiasis.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Reaktion an der Injektionsstelle, Fatigue, Asthenie, Unwohlsein.
• -Gelegentlich: Schmerzen.
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Erhöhte Herzfrequenz
• -In der QT-Studie betrug der Placebo-bereinigte mittlere Anstieg der Herzfrequenz 15 Minuten nach der Verabreichung 14,5 Schläge pro Minute (bpm). Dieser Anstieg der Herzfrequenz war in der ersten Stunde nach der Verabreichung am stärksten ausgeprägt, wurde jedoch bei einigen Probandinnen bis zu 6 Stunden lang beobachtet.
• -In der ACTIVE-Studie wurde die Herzfrequenz 1 Stunde nach der Verabreichung bei jedem Besuchstermin gemessen, wobei die Herzfrequenz bei den mit Abaloparatid behandelten Patientinnen im Median um 14 Schläge pro Minute gegenüber 7 Schlägen pro Minute bei den mit Placebo behandelten Patientinnen anstieg. Bei Patientinnen, deren Herzfrequenz 1 Stunde nach der ersten Dosis um mehr als 20 Schläge pro Minute anstieg, war die Wahrscheinlichkeit höher, dass sie während der nachfolgenden Behandlung Palpitationen und/oder einen Anstieg der Herzfrequenz um mehr als 20 Schläge pro Minute erlebten. Nebenwirkungen wie Tachykardie und Sinustachykardie wurden bei 1,6 % der Patientinnen, die Abaloparatid erhielten, und bei 0,4 % der Patientinnen in der Placebogruppe gemeldet.
• -Orthostatische Hypotonie
• -Bei Frauen mit postmenopausaler Osteoporose wurde bei 1 % der Patientinnen, die Abaloparatid erhielten, und bei 0,6 % der Patientinnen in der Placebogruppe eine orthostatische Hypotonie als Nebenwirkung festgestellt.
• -Reaktionen an der Injektionsstelle
• -Abaloparatid kann an der Injektionsstelle Reaktionen wie Blutergüsse, Rötungen, Blutungen, Ãœberempfindlichkeit, Schmerzen, Ausschlag und Schwellungen hervorrufen. Die Gesamtinzidenz in der Abaloparatid-Gruppe betrug 5,3 % im Vergleich zu 4 % in der Placebogruppe.
• -Laborbefunde
• -Serumcalcium
• -Abaloparatid kann einen vorübergehenden Anstieg des Serumcalciumspiegels verursachen, gemessen 4 Stunden nach der Dosisgabe. Die Gesamthäufigkeit der Hyperkalzämie, definiert als Albuminkorrigiertes Serumcalcium ≥2,67 mmol/l (oder ≥10,7 mg/dl), war in der Abaloparatid-Gruppe höher (3,3 %) als in der Placebogruppe (0,4 %).
• -Serumharnsäure
• -Abaloparatid erhöhte die Serumharnsäurekonzentration. In der ACTIVE-Studie hatten 25 % der Patientinnen in der Abaloparatid-Gruppe normale Ausgangswerte für die Harnsäurekonzentration, die nach Baseline über den Normalbereich hinaus erhöht waren, verglichen mit 5 % in der Placebogruppe.
• -Hyperkalzurie und Urolithiasis
• -In der klinischen Studie mit Frauen mit postmenopausaler Osteoporose war die Gesamthäufigkeit des Calcium-Kreatinin-Verhältnisses im Urin > 0,00113 mmol/µmol (oder > 400 mg/g) unter Abaloparatid höher als unter Placebo (20 % bzw. 15 %). Eine Urolithiasis wurde bei 1,4 % der mit Abaloparatid behandelten Patientinnen und bei 1,2 % der mit Placebo behandelten Patientinnen festgestellt.
• -Immunogenität
• -Von den Patientinnen, die 18 Monate lang Abaloparatid erhielten, entwickelten 42,9 % Anti-Abaloparatid-Antikörper und 28,5 % entwickelten in vitro neutralisierende Antikörper. Die Bildung von Anti-Abaloparatid-Antikörpern ist assoziiert mit einer erhöhten Clearance von Abaloparatid. Diese Clearance-Änderung könnte damit zusammenhängen, dass Anti-Abaloparatid-Antikörper die genaue Messung der Abaloparatid-Plasmakonzentrationen stören. Im Vergleich zu Antikörper-negativen Patientinnen wurden bei Patientinnen, die Antikörper-positiv waren oder bei denen in vitro neutralisierende Antikörper nachgewiesen wurden, keine klinisch relevanten Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit oder Wirksamkeit festgestellt.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Anzeichen und Symptome
• -In klinischen Studien wurde Abaloparatid subkutan in Einzeldosen von bis zu 320 Mikrogramm und in wiederholten Dosen von bis zu 120 Mikrogramm/Tag über 7 Tage verabreicht. Die primäre dosislimitierende Nebenwirkung war posturaler Schwindel.
• -Zu den zu erwartenden Wirkungen einer Ãœberdosierung gehören vorübergehende Hyperkalzurie, Hyperkalzämie, Ãœbelkeit, Erbrechen, Schwindel, Palpitationen, orthostatische Hypotonie und Kopfschmerzen.
• -In dem klinischen Programm mit einem früheren Pen-Design wurde eine versehentliche Ãœberdosierung bei einer Patientin gemeldet, die an einem Tag 400 Mikrogramm (das 5-Fache der empfohlenen klinischen Dosis) erhielt. Die Patientin zeigte Asthenie, Kopfschmerzen, Ãœbelkeit und Vertigo. Das Serumcalcium wurde am Tag der Ãœberdosierung nicht bestimmt, aber am folgenden Tag lag der Serumcalciumwert der Patientin im Normbereich.
• -Behandlung
• -Es gibt kein spezifisches Antidot für Abaloparatid. Die Behandlung einer vermuteten Ãœberdosierung kann das vorübergehende Absetzen der Behandlung, die Ãœberwachung des Serumcalciums und die Durchführung geeigneter unterstützender Massnahmen, wie Flüssigkeitszufuhr, umfassen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• -H05AA04 (Calciumhomöostase, Nebenschilddrüsenhormone und Analoga).
• -Wirkungsmechanismus / Pharmakodynamik
• -Abaloparatid ist ein Peptid mit 34 Aminosäuren, das zu 41 % mit dem Parathormon [PTH(1-34)] und zu 76 % mit dem mit dem Parathormon verwandten Peptid [PTHrP(1-34)] homolog ist und ein Aktivator des PTH1-Rezeptor-Signalwegs ist. Abaloparatid stimuliert die Knochenneubildung an der trabekulären und kortikalen Knochenoberfläche durch Anregung der osteoblastischen Aktivität.
• -Abaloparatid bewirkt eine vorübergehende und begrenzte Zunahme der Knochenresorption und eine Erhöhung der Knochendichte.
• -Kardiale Elektrophysiologie
• -Eine grosse 4-Wege-Crossover-Studie zur QT/QTc wurde mit 55 gesunden Probanden durchgeführt, die Einzeldosen von Placebo, subkutane Dosen von Abaloparatid 80 mcg und 240 mcg (das Dreifache der empfohlenen Dosis) und 400 mg orales Moxifloxacin erhielten. Abaloparatid erhöhte die Herzfrequenz mit einer durchschnittlichen Spitze von 15 Schlägen pro Minute (bpm) und 20 bpm zum ersten Zeitpunkt (15 Minuten) nach Verabreichung von 80 mcg bzw. 240 mcg. Abaloparatid hatte keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf das QTcI (individuell korrigiertes QT-Intervall) oder die kardiale Elektrophysiologie.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von einmal täglich verabreichtem Abaloparatid wurde in einer randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten und offenen aktiv kontrollierten (Vergleichspräparat Teriparatid) klinischen Studie (ACTIVE-Studie) über eine Behandlungsdauer von 18 Monaten mit 1 Monat Nachbeobachtung bei 2070 postmenopausalen Frauen im Alter von 50 bis 86 Jahren (Durchschnittsalter 69 Jahre; 15 % waren < 65 Jahre alt, 65 % waren 65 bis < 75 Jahre alt und 20 % waren ≥75 Jahre alt) untersucht, die eingeschlossen und randomisiert wurden, um 80 Mikrogramm Abaloparatid (N = 696), Placebo (N = 688) oder 20 Mikrogramm Teriparatid (N = 686) zu erhalten. Ca. 76 % der Patientinnen waren Kaukasier, 19 % Asiaten und 4 % waren Schwarze. . Die Frauen nahmen täglich Calcium (500 bis 1 000 mg) und Vitamin D (400 bis 800 I.E.) zu sich. Der primäre Endpunkt der ACTIVE-Studie war das Auftreten neuer Wirbelfrakturen bei den mit Abaloparatid behandelten Patientinnen im Vergleich zu Placebo.
• -Bei Studienbeginn betrugen die mittleren T-Werte -2,9 an der Lendenwirbelsäule, -2,2 am Oberschenkelhals und -1,9 an der gesamten Hüfte. Zu Beginn der Studie hatten 42 % der Patientinnen keine vorherige Fraktur, 23 % der Patientinnen hatten mindestens eine vorhergehende Wirbelfraktur und 43 % hatten mindestens eine vorherige nicht vertebrale Fraktur.
• -Auswirkung auf neue Wirbelfrakturen
• -In der ACTIVE-Studie verringerten Abaloparatid nach 18 Monaten das absolute Risiko neuer Wirbelfrakturen bei postmenopausalen Patientinnen mit Osteoporose im Vergleich zu Placebo signifikant (p < 0,0001; siehe Tabelle 1).
• -Tabelle 1 – ACTIVE-Studie: die Auswirkungen* von Abaloparatid auf das Risiko neuer Wirbelfrakturen nach 18 Monaten
• -Parameter PBO (N = 600) ABL (N = 583) TER (N = 600)
• -Anzahl der Frauen mit Wirbelfraktur, n (%) 25 (4,2) 3 (0,5) 4 (0,7)
• -Absolute Risikodifferenz gegenüber Placebo† (%) (95%-KI) n/a 3,7 (2,0, 5,6) 3,5 (1,8, -5,5)
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Traitement de l'ostéoporose chez les femmes post-ménopausées présentant un risque élevé de fracture (voir «Propriétés/Effets»).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Posologie usuelle
• +Son utilisation ne doit être confiée qu'à un médecin ayant de l'expérience dans le traitement de l'ostéoporose.
• +La dose recommandée est de 80 microgrammes par voie sous-cutanée une fois par jour.
• +La durée totale maximale du traitement par l'abaloparatide ne doit pas excéder 18 mois (voir «Mises en garde et précautions»).
• +En cas d'apport alimentaire insuffisant, les patientes doivent recevoir un supplément de calcium et de vitamine D.
• +Après l'arrêt du traitement par l'abaloparatide, les patientes peuvent continuer à recevoir d'autres traitements contre l'ostéoporose tels que les bisphosphonates.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patientes présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucune donnée n'est disponible chez les patientes présentant une insuffisance hépatique. Un ajustement posologique n'est pas nécessaire chez ces patientes, car il est peu probable qu'une insuffisance hépatique ait un effet significatif sur l'exposition à l'abaloparatide.
• +Patientes présentant des troubles de la fonction rénale
• +L'abaloparatide ne doit pas être utilisé chez les patientes présentant une insuffisance rénale sévère, y compris celles atteintes d'insuffisance rénale terminale. En cas d'insuffisance rénale légère à modérée, un ajustement posologique n'est pas nécessaire.
• +Patientes âgées
• +Un ajustement posologique en fonction de l'âge n'est pas nécessaire.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de Tymlos chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans ne sont pas établies. L'abaloparatide ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans pour des raisons d'innocuité (voir «Contre-indications»).
• +Dose oubliée
• +Si la patiente oublie de prendre sa dose ou que celle-ci ne peut lui être administrée à l'heure habituelle, elle pourra lui être injectée dans les 12 heures suivant l'heure normalement prévue. Les patientes ne doivent pas recevoir plus d'une injection dans la même journée ni essayer de compenser une dose oubliée.
• +Mode d'administration
• +Voie sous-cutanée uniquement.
• +L'administration de la ou des première(s) injection(s) par la patiente ou son aidant devra être réalisée sous la supervision d'un professionnel de santé disposant des qualifications adéquates. Les patientes et/ou leurs aidants devront être formés à l'administration sous-cutanée de l'abaloparatide. Des instructions d'utilisation détaillées sont fournies dans chaque boîte afin d'expliquer aux patientes comment utiliser correctement le stylo injecteur.
• +L'abaloparatide doit être injecté dans la partie inférieure de l'abdomen. Un site d'injection différent doit être utilisé chaque jour. Les injections doivent être administrées tous les jours à peu près à heure fixe.
• +Contre-indications
• +·Grossesse et allaitement
• +·Femmes en âge de procréer
• +·Hypercalcémie préexistante
• +·Insuffisance rénale sévère
• +·Élévation inexpliquée des taux de phosphatase alcaline sérique
• +·Patientes présentant des risques connus d'ostéosarcome, par exemple celles ayant fait l'objet précédemment d'une radiothérapie externe ou d'une curiethérapie impliquant le squelette
• +·Patientes présentant des tumeurs malignes du squelette ou des métastases osseuses.
• +·Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la section «Composition», «Excipients».
• +·Enfants et adolescents de moins de 18 ans (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Mises en garde et précautions
• +Hypotension orthostatique et augmentation du rythme cardiaque
• +Une hypotension orthostatique et des épisodes transitoires d'augmentation du rythme cardiaque peuvent survenir avec l'abaloparatide, le plus souvent dans les 4 heures suivant l'injection. Les symptômes peuvent inclure des sensations vertigineuses, des palpitations, une tachycardie ou des nausées et peuvent être résolus en plaçant la patiente en position allongée. L'administration de la ou des première(s) injection(s) d'abaloparatide devra être réalisée sous la supervision d'un professionnel de santé disposant des qualifications adéquates, qui surveillera la patiente durant la première heure suivant l'injection. L'abaloparatide doit toujours être administré dans un lieu permettant à la patiente de s'assoir ou de s'allonger, si nécessaire.
• +L'abaloparatide peut avoir des effets vasodilatateurs sur le muscle lisse vasculaire et des effets chronotropes/inotropes positifs sur le muscle cardiaque. L'évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque est importante. La pression artérielle, le statut cardiaque et l'ECG doivent être évalués avant de débuter le traitement par l'abaloparatide. Chez les patientes atteintes d'une maladie cardiaque, l'aggravation de la maladie doit être surveillée. Si une hypotension orthostatique sévère ou des symptômes cardiovasculaires sévères surviennent, le traitement doit être arrêté.
• +Hypercalcémie
• +Chez des patientes dont la calcémie était normale, des élévations transitoires de la calcémie ont été observées après l'injection d'abaloparatide. La calcémie atteint son niveau maximal au bout d'environ 4 heures et revient à son niveau initial dans un délai de 24 heures après chaque dose. Par conséquent, si des échantillons sanguins sont prélevés pour mesurer la calcémie, la prise de sang devra être effectuée environ 24 heures après la dernière injection reçue. La surveillance régulière de la calcémie durant le traitement n'est pas nécessaire chez les patientes qui ne présentent pas de facteurs de risque supplémentaires d'hypercalcémie.
• +Hypercalciurie et lithiase urinaire
• +L'abaloparatide peut provoquer une hypercalciurie. On ne sait pas si l'abaloparatide est susceptible d'exacerber la lithiase urinaire chez les patientes présentant une lithiase urinaire active ou des antécédents de lithiase urinaire. Si une lithiase urinaire active ou une hypercalciurie préexistante est suspectée, une mesure de l'excrétion urinaire du calcium devra être envisagée.
• +Risque d'ostéosarcome
• +La durée totale du traitement par l'abaloparatide devra être au maximum de 18 mois. Les études effectuées chez le rat indiquent une incidence accrue des ostéosarcomes lors de l'administration au long cours d'abaloparatide.
• +L'abaloparatide ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un risque accru d'ostéosarcome (voir «Contre-indications» et «Données précliniques»).
• +Excipients
• +Tymlos contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Aucune étude d'interaction clinique spécifique n'a été réalisée avec l'abaloparatide. Le risque d'interaction lié à l'abaloparatide est considéré comme faible compte tenu de ses propriétés pharmacocinétiques.
• +Aucune donnée n'est disponible concernant l'efficacité de l'abaloparatide chez les patientes traitées précédemment ou concomitamment par des bisphosphonates ou des glucocorticoïdes.
• +L'utilisation concomitante de médicaments vasoactifs pourrait prédisposer à l'hypotension orthostatique car l'effet hypotenseur de l'abaloparatide pourrait alors être amplifié.
• +Des rapports de cas sporadiques semblent indiquer que l'hypercalcémie pourrait prédisposer les patientes à la toxicité des agents digitaliques. Dans la mesure où il a été montré que l'abaloparatide augmente la calcémie, il devra être utilisé avec prudence chez les patientes prenant des agents digitaliques.
• +Grossesse, allaitement
• +Tymlos n'est pas indiqué chez les femmes en âge de procréer. Il ne doit pas être utilisé chez les femmes qui sont ou pourraient être enceintes, ni pendant l'allaitement (voir «Contre-indications»).
• +Grossesse
• +Il n'y a pas de données humaines sur l'utilisation de Tymlos chez les femmes enceintes pour informer des risques associés au médicament. Aucune étude de reproduction animale avec l'abaloparatide n'a été menée. Tymlos est contre-indiqué pendant la grossesse.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si l'abaloparatide est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés / nourrissons ne peut être exclu. Tymlos est contre-indiqué pendant l'allaitement.
• +Fertilité
• +On ne dispose d'aucune donnée sur l'effet de l'abaloparatide sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez le rat avec l'abaloparatide n'ont mis en évidence aucun effet sur la fertilité des mâles.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +L'abaloparatide n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. De façon transitoire, une hypotension orthostatique ou des sensations vertigineuses peuvent survenir après l'administration de l'abaloparatide. Le cas échéant, les patientes devront s'abstenir de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines jusqu'à disparition des symptômes.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets indésirables les plus fréquemment signalés chez les patientes traitées par l'abaloparatide au cours de l'étude ACTIVE ont été: hypercalciurie (15,6 %), sensations vertigineuses (11,1 %),dorsalgies (8,6 %), nausées (8,5 %), céphalées (8,5 %), arthralgies (8,4 %), hypertension (6,8 %), réaction au site d'injection (6,2 %) et palpitations (5,6 %).
• +Liste des effets indésirables
• +Parmi les patientes ayant participé à l'étude ACTIVE sur l'abaloparatide, 90,3 % des patientes sous abaloparatide et 88,4 % des patientes sous placebo ont signalé au moins un événement indésirable.
• +Les effets indésirables associés à l'utilisation de l'abaloparatide dans l'ostéoporose lors de l'étude ACTIVE et de l'exposition post-commercialisation sont résumés ci-dessous. Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000), très rares (<1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnel : hypersensibilité.
• +Fréquence inconnue : réaction anaphylactique.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquent : hypercalcémie, hyperuricémie.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquent : insomnies.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquent : sensations vertigineuses.
• +Fréquent : céphalées.
• +Affections cardiaques
• +Fréquent : palpitations, tachycardie.
• +Affections vasculaires
• +Fréquent : hypertension.
• +Occasionnel : hypotension orthostatique
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquent : nausées, douleurs abdominales, constipation, diarrhée, vomissements.
• +Occasionnel : distension abdominale.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquent : prurit, éruption cutanée.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquent : maux de dos, arthralgies, douleurs dans les extrémités, spasmes musculaires (dans le dos et les jambes), douleurs osseuses.
• +Affections des reins et des voies urinaires
• +Très fréquent : hypercalciurie.
• +Fréquent : calculs rénaux.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquent : réaction au site d'injection, fatigue, asthénie, malaise.
• +Occasionnel : douleur.
• +Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Augmentation du rythme cardiaque
• +Lors de l'étude sur l'intervalle QT, l'augmentation moyenne du rythme cardiaque ajustée en fonction du placebo était de 14,5 battements par minute (bpm), 15 minutes après l'administration. Cette augmentation du rythme cardiaque est survenue principalement durant la première heure suivant la dose, mais a également pu être observée jusqu'à 6 heures plus tard chez certaines patientes.
• +Au cours de l'étude ACTIVE, le rythme cardiaque a été mesuré une heure après la dose lors de toutes les visites de l'étude et l'augmentation médiane du rythme cardiaque par rapport à la mesure pré-dose a été de 14 bpm chez les patientes traitées par l'abaloparatide contre 7 bpm chez les patientes ayant reçu le placebo. Les patientes présentant une augmentation du rythme cardiaque > 20 bpm 1 heure après la première dose étaient davantage susceptibles de connaître des palpitations et/ou une augmentation du rythme cardiaque > 20 bpm lors des administrations suivantes. Des effets indésirables à type de tachycardie et de tachycardie sinusale ont été signalés chez 1,6 % des patientes recevant de l'abaloparatide et 0,4 % des patientes du groupe placebo.
• +Hypotension orthostatique
• +Parmi les femmes atteintes d'ostéoporose post-ménopausique, des effets indésirables à type d'hypotension orthostatique ont été signalés chez 1 % des patientes ayant reçu l'abaloparatide et 0,6 % des patientes du groupe placebo.
• +Réactions au site d'injection
• +L'abaloparatide peut provoquer des réactions au site d'injection, incluant: ecchymoses, érythème, hémorragie, hypersensibilité, douleur, éruption cutanée et gonflement au point d'injection. L'incidence globale de ces réactions a été de 5,3 % dans le groupe abaloparatide, contre 4 % dans le groupe placebo.
• +Résultats de laboratoire
• +Calcémie
• +L'abaloparatide peut provoquer des augmentations transitoires de la calcémie mesurée 4 heures après la dose. L'incidence globale de l'hypercalcémie, définie comme une calcémie corrigée en fonction de l'albuminémie ≥2,67 mmol/L (ou ≥10,7 mg/dL), a été plus élevée dans le groupe abaloparatide (3,3 %) que dans le groupe placebo (0,4 %)
• +Uricémie
• +L'abaloparatide a provoqué des augmentations de l'uricémie. Au cours de l'étude ACTIVE, une uricémie normale à l'inclusion et qui a ensuite augmenté au-delà des limites de la normale lors des visites post-inclusion a été observée chez 25 % des patientes du groupe abaloparatide, contre 5 % dans le groupe placebo.
• +Hypercalciurie et lithiase urinaire
• +Lors de l'essai clinique mené chez des femmes atteintes d'ostéoporose post-ménopausique, l'incidence globale des rapports calciurie/créatininurie > 0,00113 mmol/μmol (ou > 400 mg/g) a été plus élevée avec l'abaloparatide qu'avec le placebo (20 % contre 15 %, respectivement). Une lithiase urinaire a été signalée chez 1,4 % des patientes traitées par l'abaloparatide et chez 1,2 % des patientes traitées par le placebo.
• +Immunogénicité
• +Parmi les patientes ayant reçu de l'abaloparatide pendant 18 mois, 42.9% ont développé des anticorps anti-abaloparatide et 28.5 % des anticorps neutralisants in vitro. La formation d'anticorps anti-abaloparatide est associée à une augmentation de la clairance de l'abaloparatide. Ces modifications de la clairance pourraient être liées au fait que les anticorps anti-abaloparatide interfèrent avec la mesure exacte des concentrations plasmatiques de l'abaloparatide. Aucune différence cliniquement pertinente n'a été observée en termes de sécurité ou d'efficacité entre les patientes dont la sérologie était négative pour les anticorps et celles dont la sérologie était positive pour les anticorps anti-médicament ou les anticorps neutralisants in vitro.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Signes et symptômes
• +Lors des essais cliniques, l'abaloparatide a été administré par voie sous-cutanée en doses uniques allant jusqu'à 320 microgrammes et en doses répétées allant jusqu'à 120 microgrammes / jour pendant 7 jours. Le principal effet indésirable dose-limitant a été le vertige positionnel.
• +Les effets qui peuvent être anticipés en cas de surdosage comprennent: hypercalciurie transitoire, hypercalcémie, nausées, vomissements, sensations vertigineuses, palpitations, hypotension orthostatique et céphalées.
• +Lors du programme d'évaluation clinique d'une version antérieure du stylo, un surdosage accidentel a été signalé chez une patiente, qui a reçu 400 microgrammes en une journée (5 fois la dose clinique recommandée). La patiente a présenté une asthénie, des céphalées, des nausées et un vertige. La calcémie de la patiente n'a pas été mesurée le jour du surdosage mais, le lendemain, sa calcémie se situait dans les limites de la normale.
• +Traitement
• +Il n'existe aucun antidote spécifique à l'abaloparatide. En cas de suspicion d'un surdosage, le traitement pourra inclure un arrêt temporaire du traitement, une surveillance de la calcémie et la mise en Å“uvre de mesures de soutien adéquates, telles qu'une hydratation.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• +H05AA04 (homéostasie calcique, hormones parathyroïdiennes et analogues).
• +Mécanisme d'action / Pharmacodynamique
• +L'abaloparatide est un peptide de 34 acides aminés qui partage 41% d'homologie avec l'hormone parathyroïdienne [PTH(1-34)] et 76% d'homologie avec le peptide apparenté à l'hormone parathyroïdienne [PTHrP(1-34)], et est un activateur de la voie de signalisation du récepteur PTH1. L'abaloparatide stimule la formation de nouveau tissu osseux au niveau des surfaces osseuses trabéculaires et corticales grâce à la stimulation de l'activité ostéoblastique.
• +L'abaloparatide provoque des augmentations transitoires et limitées de la résorption osseuse et accroît la densité osseuse.
• +Electrophysiologie cardiaque
• +Une étude approfondie QT/QTc en cross-over à 4 voies a été menée chez 55 sujets sains qui ont reçu des doses uniques de placebo, des doses sous-cutanées d'abaloparatide de 80 mcg et 240 mcg (trois fois la dose recommandée) et 400 mg de moxifloxacine par voie orale. L'abaloparatide a augmenté la fréquence cardiaque, avec un pic moyen d'augmentation de 15 battements par minute (bpm) et de 20 bpm au premier point temporel (15 minutes) après l'administration de 80 mcg et 240 mcg, respectivement. L'abaloparatide n'a pas eu d'effets cliniquement significatifs sur l'intervalle QTcI (intervalle QT corrigé individuellement) ou sur l'électrophysiologie cardiaque.
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité et la sécurité de l'abaloparatide administré une fois par jour ont été évaluées au cours d'une étude clinique randomisée, multicentrique, en double aveugle, contrôlée contre placebo et contre comparateur actif en ouvert (tériparatide) (étude ACTIVE) sur 18 mois de traitement avec un mois de suivi, chez 2070 femmes ménopausées âgées de 50 à 86 ans (âge moyen de 69 ans; 15 % étaient âgées de < 65 ans, 65 % de 65 à 75 ans et 20 % de ≥75 ans), qui ont été incluses et randomisées en vue de recevoir 80 microgrammes d'abaloparatide (N = 696), un placebo (N = 688) ou 20 microgrammes de tériparatide (N = 686). Environ 76 % des patientes étaient caucasiennes, 19 % étaient asiatiques et 4 % étaient de race noire. Les femmes prenaient quotidiennement des suppléments de calcium (500 à 1 000 mg) et de vitamine D (400 à 800 UI) par jour. Le critère d'évaluation primaire de l'étude ACTIVE était l'incidence des nouvelles fractures vertébrales chez les patientes traitées par l'abaloparatide en comparaison du placebo.
• +À l'inclusion, les scores T moyens étaient de - 2,9 au niveau du rachis lombaire, de - 2,2 au niveau du col du fémur et de -1,9 au niveau de la hanche totale. À l'inclusion, 42% des patientes n'avaient aucun antécédent de fracture, 23% avaient connu au moins une fracture vertébrale prévalente et 43% au moins une fracture non vertébrale antérieure.
• +Effet sur les nouvelles fractures vertébrales
• +Au cours de l'étude ACTIVE, à 18 mois, l'abaloparatide a significativement réduit le risque absolu de nouvelles fractures vertébrales par rapport au placebo chez les patientes ménopausées atteintes d'ostéoporose (p < 0,0001; voir tableau 1).
• +Tableau 1 – Essai ACTIVE: effet * de l'abaloparatide sur le risque de nouvelles fractures vertébrales à 18 mois
• +Paramètre PBO (N = 600) ABL (N = 583) TER (N = 600)
• +Nombre de femmes ayant présenté au moins une fracture vertébrale, n (en %) 25 (4,2) 3 (0,5) 4 (0,7)
• +Réduction du risque absolu par rapport au placebo† (en %) (IC à 95 %) n/a 3,7 (2,0, 5,6) 3,5 (1,8, -5,5)
• -*Basierend auf der modifizierten Intent-to-Treat-Population (Patientinnen mit Röntgenbildern der Wirbelsäule zu Beginn und nach Abschluss der Studie).
• -†Die absolute Risikodifferenz wurde berechnet als (PBO – ABL) und (PBO – TER).
• -PBO = Placebo, ABL = Abaloparatid, TER = Teriparatid, KI = Konfidenzintervall
• -Auswirkung auf nicht vertebrale Frakturen
• -In der ACTIVE-Studie war die Inzidenz nicht vertebraler Frakturen nach 19 Monaten zwischen der Abaloparatid- (2,7 %) und der Teriparatid-Gruppe (2,0 %) ähnlich und unterschied sich statistisch nicht von Placebo (3,6 %) (siehe Tabelle 2).
• -Tabelle 2 – ACTIVE-Studie: Zeit bis zum Auftreten von nicht vertebralen Frakturen nach 19 Monaten
• -Parameter PBO (N = 688) ABL (N = 696) TER (N = 686)
• -K-M-geschätzte Ereignisrate (%) 3,6 (2,3 – 5,4) 2,7 (1,6 – 4,4) 2,0 (1,1 – 3,4)
• -Anzahl an Patientinnen mit Ereignis n (%) 21 (3,1) 15 (2,2) 12 (1,7)
• -Absolute Risikodifferenz gegenüber Placebo* (%) (95%-KI) n/a 0,9 (-1,1-2,9) 1,6 (-0,3-3,5)
• +* Sur la base de la population en intention de traiter modifiée (patientes pour lesquelles des radiographies du rachis étaient disponibles à l'inclusion et après l'inclusion).
• +† La différence de risque absolu a été calculée comme suit: (PBO – ABL) et (PBO – TER).
• +PBO = placebo, ABL= abaloparatide, TER = tériparatide, IC = intervalle de confiance
• +Effet sur les fractures non vertébrales
• +Au cours de l'étude ACTIVE, à 19 mois, l'incidence des fractures non vertébrales a été similaire dans les groupes abaloparatide (2,7 %) et tériparatide (2,0 %), et n'a pas été statistiquement différente par rapport au placebo (3,6 %) (voir tableau 2).
• +Tableau 2 – Essai ACTIVE: délai de survenue d'une fracture non vertébrale à 19 mois
• +Paramètre PBO (N = 688) ABL (N = 696) TER (N = 686)
• +Taux d'événements estimé selon la méthode de K-M (en %) 3,6 (2,3 – 5,4) 2,7 (1,6 – 4,4) 2,0 (1,1 – 3,4)
• +Nombre de patients avec événement n (en %) 21 (3,1) 15 (2,2) 12 (1,7)
• +Réduction du risque absolu par rapport au placebo* (en %) (IC à 95 %) n/a 0,9 (-1,1-2,9) 1,6 (-0,3-3,5)
• -*Absolute Risikodifferenz wurde berechnet als (PBO – ABL) und (PBO – TER).
• -PBO = Placebo, ABL = Abaloparatid, TER = Teriparatid, K-M = Kaplan-Meier; KI = Konfidenzintervall
• -Auswirkungen auf die Knochenmineraldichte
• -In der ACTIVE-Studie erhöhte Abaloparatid die Knochenmineraldichte (bone mineral density, BMD) an allen gemessenen anatomischen Stellen (Lendenwirbelsäule, gesamten Hüfte und Oberschenkelhals) im Vergleich zu Placebo nach 6, 12 und 18 Monaten signifikant. Die mittlere prozentuale Veränderung der BMD nach 18 Monaten betrug 9,1 % bzw. 0,5 % an der Lendenwirbelsäule, 3,3 % bzw. 0 % an der gesamten Hüfte und 2,7 % bzw. -0,4 % am Oberschenkelhals für die Abaloparatid- bzw. Placebogruppe (alle p < 0,0001).
• -Abaloparatid zeigte eine konsistente Zunahme der BMD-Messungen unabhängig von Alter, Jahren seit der Menopause, ethnischer Zugehörigkeit, geografischer Region, Vorhandensein oder Fehlen einer früheren Fraktur (vertebral, nicht vertebral), Schwere der Erkrankung und BMD bei Studienbeginn.
• -Knochenumsatzmarker
• -Bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose stieg der Knochenaufbaumarker (s-PINP) nach 1 Monat um 90 % gegenüber dem Ausgangswert an, und diese Wirkung blieb während des gesamten Abaloparatid-Behandlungszeitraums erhalten. Der Knochenresorptionsmarker (s-CTX) zeigte nach 1 Monat keinen Anstieg und nach 3 Monaten einen vorübergehenden Anstieg um 22 % über den Ausgangswert, der am Ende der Behandlung auf den Ausgangswert zurückging.
• -Management nach der Behandlung
• -Verlängerungsstudie
• -Nach Abschluss der ACTIVE-Studie nahmen 963 Patientinnen an der ACTIVExtend-Studie teil, einer offenen Verlängerungsstudie, bei der alle Patientinnen bis zu 24 Monate lang mit 70 mg Alendronat (ALN) wöchentlich sowie Calcium- und Vitamin-D-Präparaten behandelt wurden. Darunter waren 494 Patientinnen, die zuvor ein Placebo erhalten hatten, und 469 Patientinnen, die zuvor Abaloparatid erhalten hatten. Patientinnen, die während der ACTIVE-Studie Teriparatid erhielten, konnten nicht an der ACTIVExtend-Studie teilnehmen. Die Ergebnisse zur Verringerung des Wirbelfrakturrisikos 43 Monate nach der Randomisierung sind in Tabelle 3 dargestellt.
• -Auswirkung auf neue Wirbelfrakturen – Verlängerungsstudie
• -In der ACTIVExtend-Studie verringerte Abaloparatid/ALN nach 43 Monaten signifikant das absolute Risiko neuer Wirbelfrakturen gegenüber Placebo/ALN (p < 0,0001; siehe Tabelle 3). Teriparatid gefolgt von Alendronat wurde nicht untersucht.
• -Tabelle 3 – ACTIVExtend-Studie: die Auswirkungen* von Abaloparatid/ALN auf das Risiko neuer Wirbelfrakturen nach 43 Monaten†
• -Parameter PBO / ALN (N = 489) ABL / ALN (N = 457)
• -Anzahl der Frauen mit Wirbelfraktur, n (%) 26 (5,3) 54 (0,9)
• -Absolute Risikodifferenz gegenüber Placebo‡ (%) (95%-KI) n/a 4,4 (2,3-6,9)
• +* La différence de risque absolu a été calculée comme suit: (PBO – ABL) et (PBO – TER).
• +PBO = placebo, ABL = abaloparatide, TER = tériparatide, K-M = Kaplan Meier, IC = intervalle de confiance
• +Effet sur la densité minérale osseuse (DMO)
• +Au cours de l'étude ACTIVE, l'abaloparatide a significativement augmenté la DMO sur tous les sites anatomiques (rachis lombaire, hanche totale et col du fémur) où elle a été mesurée, en comparaison avec le au placebo à 6, 12 et 18 mois. Le pourcentage moyen de modification de la DMO à 18 mois a été de 9,1 % contre 0,5 % au rachis lombaire, de 3,3 % contre 0 % pour la hanche totale, de 2,7 % contre -0,4 % pour le col du fémur dans le groupe abaloparatide par comparaison avec le groupe placebo (p < 0,0001 dans tous les cas).
• +Les augmentations des mesures de la DMO associées à l'abaloparatide ont été observées de façon constante indépendamment de l'âge, des années écoulées depuis la ménopause, de l'origine ethnique, de la région géographique, de l'existence ou non d'antécédents de fracture (vertébrale, non vertébrale), de la sévérité de la maladie et de la DMO à l'inclusion.
• +Marqueurs de remodelage osseux
• +Chez les femmes ménopausées atteintes d'ostéoporose, une augmentation de 90 % du marqueur de l'anabolisme osseux (s-PINP) a été mise en évidence à 1 mois par rapport à l'inclusion, et cet effet s'est maintenu pendant toute la durée de la période de traitement par l'abaloparatide. Pour le marqueur de la résorption osseuse (s-CTX), aucune augmentation n'a été notée à 1 mois, et une élévation transitoire de 22 % a été observée à 3 mois par rapport à l'inclusion, avec un retour aux valeurs initiales à la fin du traitement.
• +Prise en charge post-traitement
• +Étude d'extension
• +À la fin de l'essai ACTIVE, 963 patientes ont été incluses dans l'étude ACTIVExtend, une étude de d'extensnion en ouvert, durant laquelle toutes les patientes ont reçu un traitement hebdomadaire par 70 mg d'alendronate (ALN) sur une durée allant jusqu'à 24 mois, ainsi que des suppléments en calcium et en vitamine D. Parmi ces patientes, 494 avaient reçu précédemment le placebo et 469 avaient reçu précédemment l'abaloparatide. Les patientes traitées par le tériparatide au cours de l'étude ACTIVE n'étaient pas éligibles à la participation à l'étude ACTIVExtend. Les résultats relatifs à la réduction du risque de fracture vertébrale 43 mois après la randomisation sont présentés dans le tableau 3.
• +Effet sur l'apparition de nouvelles fractures vertébrales – étude d'extension
• +Au cours de l'étude ACTIVExtend, à 43 mois, le traitement par abaloparatide / ALN a significativement réduit le risque absolu de nouvelles fractures vertébrales par comparaison au traitement par placebo / ALN (p < 0,0001; voir tableau 3). Le traitement du tériparatide suivi de l'alendronate n'a pas été étudié.
• +Tableau 3 – Essai ACTIVE: effet * du traitement abaloparatide / ALN sur le risque de nouvelle fracture vertébrale à 43 mois †
• +Paramètre PBO / ALN (N = 489) ABL / ALN (N = 457)
• +Nombre de femmes ayant subi une fracture vertébrale, n (en %) 26 (5,3) 54 (0,9)
• +Réduction du risque absolu par rapport au placebo‡ (en %) (IC à 95 %) n/a 4,4 (2,3-6,9)
• -*Basierend auf der modifizierten Intent-to-Treat-Population (Patientinnen mit Röntgenbildern der Wirbelsäule zu Beginn und nach Abschluss der Studie).
• -†Die Alendronat-Behandlung wurde nach 19 Monaten eingeleitet.
• -‡Die absolute Risikodifferenz wurde berechnet als (PBO/ALN – ABL/ALN).
• -PBO = Placebo, ABL = Abaloparatid, ALN = Alendronat, KI = Konfidenzintervall
• -Auswirkung auf nicht vertebrale Frakturen – Verlängerungsstudie
• -In der ACTIVExtend-Studie verringerte Abaloparatid/ALN nach 43 Monaten zahlenmässig das Risiko für nicht vertebrale Frakturen im Vergleich zu Placebo/ALN. Die Inzidenz nicht vertebraler Frakturen unter Abaloparatid/ALN (4,2 %) unterschied sich statistisch nicht von Placebo (6,7 %) (siehe Tabelle 4).
• -Tabelle 4 – ACTIVExtend-Studie: Zeit bis zum Auftreten von nicht vertebralen Frakturen nach 43 Monaten*
• -Parameter PBO / ALN (N = 494) ABL / ALN (N = 469)
• -K-M-geschätzte Ereignisrate (%) (95%-KI) 6,8 (4,8-9,3) 4,2 (2,7-6,4)
• -Anzahl an Patientinnen mit Ereignis n (%) 32 (6,5) 19 (4,1)
• -Absolute Risikodifferenz gegenüber Placebo† (%) (95%-KI) n/a 2,5 (-0,4-5,4)
• +* Sur la base de la population en intention de traiter modifiée (patientes pour lesquelles des radiographies du rachis étaient disponibles à l'inclusion et après l'inclusion).
• +† L'administration de l'alendronate a commencé à 19 mois
• +‡ La réduction absolue du risque a été calculée comme suit (PBO / ALN – ABL / ALN).
• +PBO = placebo, ABL = abaloparatide, ALN = alendronate, IC = intervalle de confiance
• +Effet sur l'apparition de nouvelles fractures non vertébrales – étude d'extension
• +Au cours de l'étude ACTIVExtend à 43 mois, le traitement par abaloparatide / ALN a numériquement réduit le risque de fractures non vertébrales en comparaison du traitement par placebo / ALN. L'incidence des fractures non vertébrales avec le traitement par abaloparatide/ALN (4,2 %) n'a pas été statistiquement différente de celle observée avec le placebo (6,7 %) (voir tableau 4).
• +Tableau 4 – Essai ACTIVExtend: délai de survenue d'une fracture non vertébrale à 43 mois *
• +Paramètre PBO / ALN (N = 494) ABL / ALN (N = 469)
• +Taux d'événements estimés selon la méthode de K-M (en %) (IC à 95 %) 6,8 (4,8-9,3) 4,2 (2,7-6,4)
• +Nombre de patients avec événement n (en %) 32 (6,5) 19 (4,1)
• +Réduction du risque absolu par rapport au placebo† (en %) (IC à 95 %) n/a 2,5 (-0,4-5,4)
• -*Die Alendronat-Behandlung wurde nach 19 Monaten eingeleitet.
• -†Die absolute Risikodifferenz wurde berechnet als (PBO/ALN – ABL/ALN).
• -PBO = Placebo, ABL = Abaloparatid, ALN = Alendronat, K-M = Kaplan-Meier; KI = Konfidenzintervall
• -Auswirkung auf die Knochenmineraldichte – Verlängerungsstudie
• -Die mittlere prozentuale Veränderung der BMD betrug nach 43 Monaten 14,7 % bzw. 6,8 % an der Lendenwirbelsäule, 6,3 % bzw. 2,9 % an der gesamten Hüfte und 5,0 % bzw. 1,6 % am Oberschenkelhals und 1,1 % bzw. 1,1 % am ultradistalen Radius für die Abaloparatid/ALN- bzw. Placebo/ALN-Gruppe.
• -Pharmakokinetik
• +* L'administration de l'alendronate a commencé à 19 mois
• +† La réduction absolue du risque a été calculée comme suit (PBO / ALN – ABL / ALN).
• +PBO = placebo, ABL = abaloparatide, ALN = alendronate, K-M = Kaplan Meier, IC = intervalle de confiance
• +Effet sur la densité minérale osseuse (DMO) – étude d'extension
• +Le pourcentage moyen de modification de la DMO au cours des 43 mois était respectivement de 14,7% contre 6,8 % au rachis lombaire, de 6,3 % contre 2,9 % pour la hanche totale, de 5,0 % contre 1,6 % pour le col du fémur et de 1,1 % contre 1,1 % pour le radius ultra-distal dans le groupe abaloparatide / ALN en comparaison du groupe placebo / ALN.
• +Pharmacocinétique
• -Der Median (Bereich) der Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration von Abaloparatid 80 Mikrogramm betrug 0,5 Stunden (0,25 bis 0,52 Stunden) nach subkutaner Verabreichung. Die absolute Bioverfügbarkeit von Abaloparatid bei gesunden Probandinnen nach subkutaner Verabreichung einer Dosis von 80 Mikrogramm betrug etwa 39%.
• +Le temps médian (intervalle) jusqu'au pic de concentration d'abaloparatide 80 microgrammes était de 0,5 h (0,25 à 0,52 h) après administration sous-cutanée. La biodisponibilité absolue de l'abaloparatide chez des sujets sains après administration sous-cutanée d'une dose de 80 microgrammes était d'environ 39 %.
• -Die In-vitro-Plasmaproteinbindung von Abaloparatid betrug ca. 70 %. Das Verteilungsvolumen betrug ca. 45 L.
• -Metabolismus
• -Es wurden keine spezifischen Studien zum Metabolismus oder zur Ausscheidung mit Abaloparatid durchgeführt. Der Metabolismus von Abaloparatid erfolgt durch einen unspezifischen proteolytischen Abbau zu kleineren Peptidfragmenten, gefolgt von einer Ausscheidung über die Nieren. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Abaloparatid in klinisch relevanten Konzentrationen die Cytochrom-P450-Enzyme weder hemmt noch induziert.
• -Elimination
• -Die mittlere scheinbare Gesamtplasmaclearance bei subkutaner Verabreichung beträgt 168 l/h bei gesunden Probanden, und die mittlere Halbwertszeit von Abaloparatid liegt bei ca. 1 h. Die Peptidfragmente werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Eine aktive Sekretion von Abaloparatid in den Nieren kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Abaloparatid ist kein Substrat der Nierentransporter P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 oder MATE2K. Ausserdem hemmt Abaloparatid in seinen klinisch relevanten Konzentrationen in vitro nicht die Transporter P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1 und OATP1B3.
• -Linearität
• -Die systemische Exposition von Abaloparatid nahm im Allgemeinen mit der Erhöhung der subkutanen Dosis von 5 Mikrogramm auf bis zu 240 Mikrogramm zu. Es gab eine allgemeine Tendenz zu weniger als dosisproportionalen Anstiegen, und es wurde kein weiterer Anstieg der systemischen Abaloparatid-Exposition beobachtet, als die Dosis auf 280 Mikrogramm und 320 Mikrogramm erhöht wurde.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Die Abaloparatid-Exposition nahm mit abnehmendem CrCl-Wert zu. Bei Patientinnen mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung war die Cmax um 3 %, 28 % bzw. 44 % und die AUC um 17 %, 68 % bzw. 113 % erhöht, verglichen mit Patientinnen mit normaler Nierenfunktion.
• -Es wurden keine Studien an Patientinnen durchgeführt, die wegen chronischer Niereninsuffizienz dialysepflichtig sind.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Es wurden keine Studien an Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt. Abaloparatid ist ein Peptid und kein Inhibitor oder Induktor von arzneimittelmetabolisierenden Enzymen in der Leber. Die Ausscheidung erfolgt durch proteolytischen Abbau und renale Ausscheidung, und es ist unwahrscheinlich, dass eine eingeschränkte Leberfunktion einen signifikanten Einfluss auf die Abaloparatid-Exposition hat. Bei diesen Patientinnen ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Ältere Patientinnen
• -In klinischen Studien mit postmenopausalen Frauen im Alter von 49 bis 86 Jahren wurden keine altersbedingten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Abaloparatid festgestellt.
• -Präklinische Daten
• -In einer 2-jährigen Karzinogenitätsstudie an Ratten zeigte Abaloparatid einen Anstieg der Gesamthäufigkeit von Osteosarkomen. Mit der Abaloparatid-Behandlung zusammenhängende neoplastische Veränderungen bestanden in einer dosisabhängig erhöhten Inzidenz von Osteosarkomen und Osteoblastomen. Die Inzidenz und das früheste Auftreten von Tumoren war bei männlichen und weiblichen Ratten ähnlich. Die Relevanz dieser Rattenbefunde für den Menschen ist ungewiss. Daher sollte die Anwendung von Abaloparatid bei Patientinnen mit erhöhtem Osteosarkomrisiko vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In toxikologischen Studien an Ratten und Affen wurde eine Mineralisation des Weichgewebes bei Dosen festgestellt, die etwa dem 2- bzw. 3-Fachen der Exposition beim Menschen bei einer täglichen subkutanen Dosis von 80 Mikrogramm entsprachen.
• -Die subkutane Verabreichung von Abaloparatid an den wachen Hund führte zu einem dosisabhängigen vorübergehenden Anstieg der Herzfrequenz, der etwa 3 Stunden anhielt, und hatte marginale Auswirkungen auf den mittleren arteriellen Blutdruck. Darüber hinaus hatte Abaloparatid marginale Auswirkungen auf das QTc-Intervall, mit einer nicht signifikanten Tendenz zu einer Verringerung des QTc mit steigender Dosis, was mit seinen minimalen Auswirkungen auf hERG-Kaliumströme und Purkinje-Fasern bei klinisch relevanten Konzentrationen übereinstimmt.
• -Abaloparatid war in einer Standard-Testbatterie weder genotoxisch noch mutagen.
• -Es wurden keine Studien zur embryofötalen Entwicklung oder zur prä- und postnatalen Entwicklung an weiblichen Tieren durchgeführt, da die Zielpopulation für Abaloparatid postmenopausale Frauen sind. Die Auswirkungen auf die männliche Fertilität wurden an Ratten untersucht. Es wurden keine Auswirkungen auf die männliche Fertilität bei Dosen beobachtet, die dem 27-Fachen der Exposition beim Menschen bei täglichen subkutanen Dosen von 80 Mikrogramm entsprechen.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf Tymlos nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Dieses Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Vor der ersten Anwendung im Kühlschrank lagern (2 - 8 °C). Nicht einfrieren.
• -Tymlos darf nicht angewendet werden, wenn es eingefroren ist oder war.
• -Nach der ersten Verwendung oder nach der Entnahme aus dem Kühlschrank den Pen unter 25 °C aufbewahren. Er muss innerhalb von 30 Tagen verwendet werden.
• -In der Originalverpackung aufbewahren und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Jeder Pen ist von nur einer Patientin zu verwenden. Für jede Injektion muss eine neue, sterile Nadel verwendet werden. Der Pen darf ausschliesslich mit 8-mm-Nadeln mit einer Stärke von 31 Gauge verwendet werden.
• -Dem Arzneimittel sind keine Nadeln beigelegt. Den Pen nicht mit eingesetzter Nadel aufbewahren.
• -Tymlos darf nicht verwendet werden, wenn die Lösung trüb oder gefärbt ist oder Partikel enthält. Vor der erstmaligen Verwendung des Pens sollte die Patientin die Hinweise zum Gebrauch des Pens lesen und verstehen. Detaillierte Hinweise für den Gebrauch sind im Umkarton des Pens enthalten.
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den Anforderungen zu beseitigen.
• -Zulassungsnummer
• +Le taux de liaison de l'abaloparatide avec les protéines plasmatiques in vitro a été d'environ 70 %. Le volume de distribution a été d'environ 45 L.
• +Métabolisme
• +Le métabolisme et l'excrétion de l'abaloparatide n'ont pas fait l'objet d'études spécifiques. Le métabolisme de l'abaloparatide est cohérent avec une dégradation protéolytique non spécifique, conduisant à la formation de fragments peptidiques plus petits, suivie d'une élimination par clairance rénale. Les études in vitro ont montré que l'abaloparatide, aux concentrations cliniquement pertinentes, n'a pas d'effet inhibiteur ou inducteur sur les enzymes du cytochrome P450.
• +Élimination
• +La clairance plasmatique totale apparente moyenne, lors d'une administration sous-cutanée, est de 168 L / h chez les volontaires sains et la demi-vie moyenne de l'abaloparatide est d'environ 1 h. Les fragments peptidiques sont majoritairement éliminés par excrétion rénale. Une sécrétion active de l'abaloparatide dans les reins ne peut être exclue.
• +L'abaloparatide n'est pas un substrat des transporteurs rénaux P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 ou MATE2K. De plus, l'abaloparatide n'inhibe pas les transporteurs P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1 et OATP1B3 in vitro aux concentrations cliniquement pertinentes.
• +Linéarité
• +De façon générale, l'exposition systémique à l'abaloparatide a augmenté parallèlement à l'augmentation des doses sous-cutanées administrées, dans un intervalle de 5 microgrammes à 240 microgrammes maximum. Lorsque des doses plus élevées, de 280 microgrammes et 320 microgrammes, ont été utilisées, une tendance générale dans le sens d'une augmentation moins que proportionnelle à la dose a été notée, et aucune augmentation supplémentaire de l'exposition systémique à l'abaloparatide n'a été observée.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction rénale
• +L'exposition à l'abaloparatide a d'autant plus augmenté que la ClCr était réduite. Chez les sujets atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, la Cmax a augmenté respectivement de 3 %, 28 % et 44% et l'ASC de 17 %, 68 % et 113 %, en comparaison des sujets présentant une fonction rénale normale.
• +Aucune étude n'a été réalisée chez les patients traités par dialyse en raison d'une insuffisance rénale chronique.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Aucune étude n'a été réalisée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. L'abaloparatide est un peptide et n'a pas d'effet inhibiteur ou inducteur sur les enzymes hépatiques du métabolisme des médicaments. Son élimination se fait par dégradation protéolytique et excrétion rénale, et il est peu probable que l'insuffisance hépatique ait un effet significatif sur l'exposition à l'abaloparatide. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez ces patientes.
• +Patients âgés
• +Aucune différence liée à l'âge n'a été détectée au niveau de la pharmacocinétique de l'abaloparatide durant les études cliniques, qui portaient sur des femmes ménopausées âgées de 49 à 86 ans.
• +Données précliniques
• +Lors d'une étude de cancérogénicité sur 2 ans chez le rat avec l'abaloparatide, une augmentation de l'incidence globale des ostéosarcomes a été constatée. Les modifications néoplasiques liées au traitement par l'abaloparatide consistaient en une augmentation dose-dépendante de l'incidence des ostéosarcomes et des ostéoblastomes. L'incidence et l'apparition précoce des tumeurs ont été similaires chez les rats mâles et femelles. La pertinence pour l'être humain de ces observations faites chez le rat est incertaine; par conséquent, l'utilisation de l'abaloparatide devra être évitée chez les patientes présentant un risque accru d'ostéosarcome (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Lors des études de toxicologie chez le rat et le singe, les observations ont inclus une minéralisation du tissu mou à des doses correspondant respectivement à environ 2 et 3 fois l'exposition atteinte chez l'être humain aux doses sous-cutanées de 80 microgrammes par jour.
• +Chez le chien conscient, l'administration sous-cutanée d'abaloparatide, a induit une augmentation transitoire et dose-dépendante du rythme cardiaque sur une durée d'environ 3 heures, ainsi que des effets marginaux sur la pression artérielle moyenne. En outre, l'abaloparatide a produit des effets marginaux sur l'intervalle QTc, avec une tendance non significative dans le sens d'une réduction de l'intervalle QTc à mesure que la dose augmente, ce qui est cohérent avec ses effets minimes sur le courant potassique hERG et les fibres de Purkinje aux concentrations cliniquement pertinentes.
• +Soumis à une batterie de tests standard, l'abaloparatide n'a pas montré de potentiel génotoxique ou mutagène.
• +L'abaloparatide étant destiné à être utilisé chez des femmes ménopausées, aucune étude sur le développement embryo-fÅ“tal ou sur le développement pré/postnatal n'a été réalisée chez les animaux femelles. Les effets sur la fertilité masculine ont été évalués chez le rat et aucun impact sur la fertilité masculine n'a été observé à des doses correspondant à 27 fois l'exposition atteinte chez l'être humain aux doses sous-cutanées de 80 microgrammes par jour.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +En l'absence d'études de compatibilité, Tymlos ne doit être mélangé avec aucun autre médicament.
• +Stabilité
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Avant la première utilisation, conserver le stylo au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. N'utilisez pas Tymlos s'il est ou a été congelé.
• +Après la première utilisation ou une fois sorti du réfrigérateur, conserver le stylo à une température ne dépassant pas 25 °C. Il doit être utilisé dans un délai de 30 jours.
• +Conserver dans l'emballage original et hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Chaque stylo doit être utilisé par une seule patiente. Une nouvelle aiguille stérile doit être utilisée lors de chaque injection. Le stylo doit être utilisé uniquement avec des aiguilles de 8 mm, de calibre 31 G. Aucune aiguille n'est fournie avec le médicament. Ne pas conserver le stylo en laissant l'aiguille fixée dessus.
• +Tymlos ne doit pas être utilisé si la solution est trouble, colorée ou si elle contient des particules.
• +Avant d'utiliser le stylo pour la première fois, la patiente doit lire et comprendre les instructions d'utilisation du stylo. Des instructions d'utilisation détaillées sont fournies dans la boîte, avec le stylo.
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Patrone (silikonisiertes Glas Typ I) mit einem Kolben (Chlorbutylkautschuk), Bördelschutzkappe (Dichtung aus Brombutylkautschuk)/Aluminium, zusammengesetzt zu einem Einweg-Pen.
• -Jeder Fertigpen enthält 1,5 ml Lösung (30 Dosen).
• -Packung mit 1 Fertigpen. [B]
• -Zulassungsinhaberin
• -Labatec Pharma SA, 1217 Meyrin (Genf)
• -Stand der Information
• -Oktober 2023
• +Présentation
• +Cartouche (verre siliconé de type I) avec piston (caoutchouc chlorobutyle), capuchon à sertir (joint en caoutchouc bromobutyle) / aluminium assemblé dans un stylo jetable.
• +Chaque stylo prérempli contient 1,5 ml de solution (30 doses).
• +Boîte de 1 stylo prérempli. [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Labatec Pharma SA, 1217 Meyrin (Genève)
• +Mise à jour de l’information
• +Octobre 2023