• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Pegunigalsidase alfa
• -Pegunigalsidase alfa wird in Tabakzellen (Nicotiana tabacum BY-2-Zellen) mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellt.
• -Der Wirkstoff, Pegunigalsidase alfa, ist ein kovalentes Konjugat von prh-alpha-GAL-A mit Macrogol (Polyethylenglycol - PEG).
• -Hilfsstoffe
• -Natriumcitrat Dihydrat, Citronensäure, Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke.
• -Jede Durchstechflasche enthält 46 mg Natrium.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Pegunigalsidase alfa.
• +La pegunigalsidase alfa est produite dans des cellules de tabac (cellules BY2 de Nicotiana tabacum) à l'aide de la technologie de l'ADN recombinant.
• +La substance active, la pegunigalsidase alfa, est un conjugué covalent de prh-alpha-GAL-A et de polyéthylène glycol (PEG).
• +Excipients
• +Citrate de sodium dihydraté, acide citrique, chlorure de sodium, eau pour préparations injectables.
• +Chaque flacon contient 46 mg de sodium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Elfabrio wird angewendet für eine langfristige Enzymersatztherapie bei erwachsenen Patienten mit bestätigter Morbus Fabry Diagnose (Mangel an α-Galaktosidase).
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung mit Elfabrio muss von einem Arzt überwacht werden, der über Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit Morbus Fabry verfügt. Bei der Verabreichung von Elfabrio an Patienten, die zum ersten Mal behandelt werden oder bei denen in der Vergangenheit schwere Ãœberempfindlichkeitsreaktionen auf Elfabrio aufgetreten sind, sollten geeignete medizinische Unterstützungsmassnahmen bereitstehen.
• -Eine Vorbehandlung mit Antihistaminika und/oder Kortikosteroiden kann für Patienten ratsam sein, bei denen zuvor Ãœberempfindlichkeitsreaktionen auf Elfabrio oder auf eine andere Enzymersatztherapie (ERT) aufgetreten sind (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Dosierung
• -Die empfohlene Dosis von Pegunigalsidase alfa beträgt 1 mg/kg Körpergewicht, verabreicht einmal alle zwei Wochen.
• -Hinweise zur Verdünnung, siehe Abschnitt Sonstige Hinweise.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Patienten, die von einer Behandlung mit Agalsidase alfa oder beta wechseln
• -In den ersten 3 Monaten (6 Infusionen) der Behandlung mit Elfabrio sollte die Vorbehandlung beibehalten werden, wobei diese je nach entsprechender Verträglichkeit des Patienten schrittweise abgesetzt werden kann.
• -Besondere Patientengruppen
• -Nieren- oder Leberfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Ältere Personen (≥65 Jahre)
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Elfabrio bei Patienten, die älter als 65 Jahre sind, wurde nicht untersucht, und es können keine alternativen Dosierungsschemata für diese Patienten empfohlen werden. Ältere Patienten können mit der gleichen Dosis wie andere erwachsene Patienten behandelt werden (siehe Abschnitt Eigenschaften/Wirkungen).
• -Pädiatrische Population
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Elfabrio bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0-17 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Art der Anwendung
• -Nur zur intravenösen Infusion.
• -Elfabrio darf nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln über dieselbe Infusionsleitung gegeben werden. Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt Sonstige Hinweise.
• -Nach der Zubereitung sollte die verdünnte Lösung als intravenöse Infusion verabreicht und durch einen 0,2-μm-Inlinefilter mit geringer Proteinbindung gefiltert werden.
• -Der Patient sollte nach der Infusion für 2 Stunden auf infusionsbedingte Reaktionen (IRR) überwacht werden; siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen.
• -Weitere Einzelheiten zum Umgang mit Elfabrio vor der Anwendung, siehe Abschnitt Sonstige Hinweise.
• -Heiminfusion
• -Die Heiminfusion von Elfabrio kann in Betracht gezogen werden, sofern der Patient die Infusionen gut verträgt und über mehrere Monate keine mittelschweren oder schweren IRR entwickelt hat.
• -Die Entscheidung, auf die Heiminfusion des Arzneimittels umzustellen, ist nach Beurteilung und Empfehlung des behandelnden Arztes zu treffen. Der Patient muss medizinisch stabil sein. Für die Heiminfusion müssen entsprechende Infrastruktur, Ressourcen und Verfahren, einschliesslich Schulungen, vorhanden bzw. eingerichtet sein und dem medizinischen Fachpersonal, das die Heiminfusion durchführt, zur Verfügung stehen.
• -Die medizinische Fachkraft muss während der Heiminfusion und für eine bestimmte Zeit nach der Infusion jederzeit erreichbar sein.
• -Der behandelnde Arzt und/oder das medizinische Fachpersonal muss den Patienten und/oder die Betreuungsperson vor Beginn der Heiminfusion entsprechend schulen. Die im häuslichen Umfeld eingesetzte Dosis und Infusionsgeschwindigkeit sollten denen entsprechen, die zuvor in der Klinik angewendet wurden; sie dürfen nur unter Aufsicht des behandelnden Arztes geändert werden.
• -Infusionsgeschwindigkeit und Dauer der Infusion
• -Tabelle 1: Empfohlene Dosis und Infusionszeit für die intravenöse Verabreichung von Elfabrio
• -Erstinfusion 1 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen
• -Körpergewicht (kg) Gesamtvolumen (ml) Infusionszeit Infusionsgeschwindigkeit*
• -unter 70 150 ml nicht unter 3 Stunden 0,83 ml/min (50 ml/h)
• -70-100 250 ml nicht unter 3 Stunden 1,39 ml/min (83,33 ml/h)
• -> 100 500 ml nicht unter 3 Stunden 2,78 ml/min (166,67 ml/h)
• -Erhaltungsinfusion Die zu erreichende Infusionsdauer hängt von der Verträglichkeit für den Patienten ab. Die Steigerung der Infusionsgeschwindigkeit sollte schrittweise erfolgen, beginnend mit der bei der Erstinfusion angewendeten Geschwindigkeit.
• -1 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen
• -Körpergewicht (kg) Gesamtvolumen (ml) Infusionszeit Infusionsgeschwindigkeit*
• -unter 70 150 ml nicht unter 1,5 Stunden 1,68 ml/min (100 ml/h)
• -70-100 250 ml nicht unter 1,5 Stunden 2,78 ml/min (166,67 ml/h)
• -> 100 500 ml nicht unter 1,5 Stunden 5,56 ml/min (333,33 ml/h)
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Elfabrio est indiqué pour le traitement enzymatique substitutif au long cours chez les patients adultes présentant une maladie de Fabry (déficit en alpha-galactosidase) dont le diagnostic a été confirmé.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement par Elfabrio doit être supervisé par un médecin ayant l'expérience du traitement de la maladie de Fabry.
• +L'équipement d'assistance médicale approprié doit être disponible lors de l'administration d'Elfabrio chez des patients qui n'ont jamais reçu ce traitement auparavant ou qui ont précédemment développé des réactions d'hypersensibilité sévères à Elfabrio.
• +Une prémédication à base d'antihistaminiques et/ou de corticoïdes peut être conseillée chez les patients qui ont précédemment développé des réactions d'hypersensibilité à Elfabrio ou à un autre traitement enzymatique substitutif (TES) (voir rubrique Mise en garde et précautions).
• +Posologie
• +La dose de pegunigalsidase alfa recommandée est de 1 mg/kg de masse corporelle une fois toutes les 2 semaines.
• +Pour les instructions concernant la reconstitution, voir rubrique Remarques particulières.
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Patients traités précédemment par l'agalsidase alfa ou bêta
• +Pendant les 3 premiers mois (6 perfusions) du traitement par Elfabrio, la prémédication devra être conservée et pourra ensuite être progressivement arrêtée si le traitement est suffisamment bien toléré par le patient.
• +Populations particulières
• +Insuffisance rénale ou hépatique
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique.
• +Personnes âgées (≥65 ans)
• +La sécurité et l'efficacité d'Elfabrio n'ont pas été évaluées chez les patients âgés de plus de 65 ans et aucune recommandation ne peut être donnée concernant l'utilisation d'une posologie différente chez ces patients. Les patients âgés peuvent être traités à la même dose que les autres patients adultes (voir rubrique Propriétés/Effets).
• +Population pédiatrique
• +La sécurité et l'efficacité d'Elfabrio chez les enfants et les adolescents âgés de 0 à 17 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
• +Mode d'administration
• +Administration en perfusion par voie intraveineuse uniquement.
• +Elfabrio ne doit pas être injecté dans la même ligne de perfusion intraveineuse que d'autres produits. Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir rubrique Remarques particulières
• +Une fois préparée, la solution diluée doit être administrée en perfusion intraveineuse en passant par un filtre en ligne de 0,2 μm à faible liaison protéique.
• +Le patient doit être gardé en observation afin de surveiller la survenue de réactions liées à la perfusion (RLP) pendant deux heures après la perfusion; voir rubrique Mises en garde et précautions.
• +Pour plus de précisions concernant la manipulation d'Elfabrio avant administration, voir la rubrique Remarques particulières.
• +Administration à domicile
• +La perfusion d'Elfabrio à domicile peut être envisagée si le patient tolère bien les perfusions et n'a présenté aucune RLP modérée ou sévère depuis quelques mois.
• +La décision de passer à une perfusion à domicile devra être prise après évaluation et sur recommandation du médecin prescripteur. Le patient doit être stable d'un point de vue médical. L'infrastructure, les ressources et les procédures nécessaires à la perfusion à domicile, y compris la formation, doivent être définies et tenues à disposition du professionnel de santé chargé de la perfusion à domicile.
• +Le professionnel de santé doit rester disponible en permanence pendant la perfusion à domicile et pendant une durée définie après la perfusion.
• +Le patient et/ou son aidant devront recevoir une formation appropriée de la part du médecin prescripteur et/ou de l'infirmier/ère avant de débuter la perfusion à domicile. La dose et le débit de perfusion utilisés à domicile doivent rester les mêmes que ceux utilisés à l'hôpital; ils ne devront être modifiés que sous la surveillance du médecin prescripteur.
• +Débit de perfusion et durée de la perfusion
• +Tableau 1: Dose et durée de perfusion recommandées pour l'administration intraveineuse d'Elfabrio
• +Perfusion initiale de 1 mg/kg de masse corporelle toutes les 2 semaines
• +Poids (kg) Volume total (mL) Durée de perfusion Débit de perfusion*
• +jusqu'à 70 150 mL au moins 3 heures 0,83 mL/min (50 mL/h)
• +70 à 100 250 mL au moins 3 heures 1,39 mL/min (83,33 mL/h)
• +> 100 500 mL au moins 3 heures 2,78 mL/min (166,67 mL/h)
• +Perfusion d'entretien La durée de perfusion cible peut être atteinte, sous réserve que le traitement soit bien toléré par le patient. L'augmentation du débit de perfusion devra être effectuée progressivement à partir du débit indiqué pour la première perfusion.
• +1 mg/kg de masse corporelle toutes les 2 semaines
• +Poids (kg) Volume total (mL) Durée de perfusion Débit de perfusion*
• +jusqu'à 70 150 mL au moins 1,5 heure 1,68 mL/min (100 mL/h)
• +70 à 100 250 mL au moins 1,5 heure 2,78 mL/min (166,67 mL/h)
• +> 100 500 mL au moins 1,5 heure 5,56 mL/min (333,33 mL/h)
• -*Die Infusionsgeschwindigkeit kann im Falle einer Infusionsreaktion angepasst werden (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtmassnahmen).
• -Treten bei den Patienten während der Infusion infusionsbedingte Reaktionen auf, einschliesslich Ãœberempfindlichkeitsreaktionen oder anaphylaktische Reaktionen, muss die Infusion sofort gestoppt und eine entsprechende medizinische Behandlung eingeleitet werden (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtmassnahmen).
• -Patienten, bei denen während der Heiminfusion unerwünschte Ereignisse auftreten, müssen die Infusion sofort abbrechen und sich an einen Arzt wenden. Nachfolgende Infusionen müssen unter Umständen in einer Klinik durchgeführt werden.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt Zusammensetzung genannten sonstigen Bestandteile.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Infusionsbedingte Reaktionen
• -Es wurde über infusionsbedingte Reaktionen (IRR) berichtet, definiert als alle mit der Infusion zusammenhängenden unerwünschten Ereignisse, die nach Beginn der Infusion und bis zu 2 Stunden nach Ende der Infusion auftreten (siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen). Die am häufigsten beobachteten Symptome von IRR waren Ãœberempfindlichkeit, Juckreiz, Ãœbelkeit, Schwindelgefühl, Schüttelfrost und Muskelschmerzen.
• -Die Behandlung von IRR muss sich nach dem Schweregrad der Reaktion richten und bei leichten bis mittelschweren Reaktionen eine Verlangsamung der Infusionsgeschwindigkeit und eine Behandlung mit Arzneimitteln wie Antihistaminika, Antipyretika und/oder Kortikosteroiden umfassen. Obwohl bei einigen Patienten nach einer Vorbehandlung IRR auftraten, kann eine Vorbehandlung mit Antihistaminika und/oder Kortikosteroiden Folgereaktionen in den Fällen möglicherweise verhindern, in denen eine symptomatische Behandlung erforderlich war (siehe Abschnitt Dosierung/Anwendung).
• -Ãœberempfindlichkeit
• -Im Rahmen von klinischen Studien wurden bei Patienten Ãœberempfindlichkeitsreaktionen berichtet (siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen). Wie bei jedem intravenös verabreichten Proteinprodukt können allergisch bedingte Ãœberempfindlichkeitsreaktionen auftreten, wie lokales Angioödem (einschliesslich Schwellung von Gesicht, Mund und Rachen), Bronchospasmus, Hypotonie, generalisierte Urtikaria, Dysphagie, Ausschlag, Dyspnoe, Flush, Brustkorbbeschwerden, Pruritus und verstopfte Nase. Wenn eine schwere allergische oder anaphylaktische Reaktion auftritt, wird empfohlen, Elfabrio sofort abzusetzen und die geltenden medizinischen Standards für die Notfallbehandlung zu befolgen.
• -Bei Patienten, bei denen während der Elfabrio-Infusion schwere Ãœberempfindlichkeitsreaktionen aufgetreten sind, ist bei einer erneuten Verabreichung von Elfabrio Vorsicht geboten, und es sollte eine angemessene medizinische Unterstützung unmittelbar bereitstehen. Darüber hinaus sollte für Patienten, bei denen schwere Ãœberempfindlichkeitsreaktionen nach einer ERT-Infusion, einschliesslich Elfabrio, aufgetreten sind, eine angemessene medizinische Unterstützung unmittelbar bereitstehen.
• -Immunogenität
• -In klinischen Studien wurde eine behandlungsinduzierte Entwicklung von Anti-Drug-Antikörpern (ADA) beobachtet (siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen).
• -Das Vorhandensein von ADA gegen Elfabrio kann mit einem höheren Risiko für infusionsbedingte Reaktionen verbunden sein, und schwere IRR treten mit grösserer Wahrscheinlichkeit bei ADA- positiven Patienten auf. Patienten, die unter der Behandlung mit Elfabrio infusionsbedingte oder Immunreaktionen entwickeln, sollten überwacht werden.
• -Ausserdem sollten Patienten, die ADA-positiv gegen andere Enzymersatztherapien sind, bei denen Ãœberempfindlichkeitsreaktionen auf Elfabrio aufgetreten sind, sowie Patienten, die auf Elfabrio umgestellt werden, überwacht werden.
• -Membranoproliferative Glomerulonephritis
• -Ablagerungen von Immunkomplexen sind während der Behandlung mit ERT als Ausdruck einer immunologischen Reaktion auf das Arzneimittel möglich. Während der klinischen Entwicklung von Elfabrio wurde ein einziger Fall von membranoproliferativer Glomerulonephritis berichtet, der auf Immunablagerungen in der Niere zurückzuführen war (siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen). Dieses Ereignis führte zu einer vorübergehenden Verschlechterung der Nierenfunktion, die sich nach Absetzen des Arzneimittels besserte.
• -Hilfsstoffe von besonderem Interesse
• -Dieses Arzneimittel enthält 46 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 2 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• -Interaktionen
• -Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen und In-vitro-Metabolismusstudien durchgeführt. Pegunigalsidase alfa ist aufgrund seines Metabolismus ein unwahrscheinlicher Kandidat für Cytochrom-P450-vermittelte Arzneimittelwechselwirkungen.
• -Elfabrio ist ein Protein und daher wird davon ausgegangen, dass es über die Peptidhydrolyse verstoffwechselt wird.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Daten aus der Anwendung von Pegunigalsidase alfa bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt Präklinische Daten). Als Vorsichtsmassnahme soll vorzugsweise eine Anwendung von Elfabrio während der Schwangerschaft vermieden werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt ob Pegunigalsidase alfa / Metabolite in die Muttermilch ausgeschieden werden. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen / toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Elfabrio in die Milch ausgeschieden wird (für Details siehe Abschnitt Präklinische Daten). Ein Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Elfabrio verzichtet werden soll bzw. die Behandlung mit Elfabrio zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
• -Fertilität
• -Es gibt keine Studien zur Bewertung der möglichen Auswirkungen von Pegunigalsidase alfa auf die menschliche Fertilität. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine eingeschränkte Fertilität (siehe Abschnitt Präklinische Daten).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Bei manchen Patienten wurde Schwindelgefühl oder Vertigo nach der Verabreichung von Elfabrio berichtet. Diese Patienten sollten bis zum Abklingen der Symptome auf das Führen von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen verzichten.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die häufigsten Nebenwirkungen waren infusionsbedingte Reaktionen, gemeldet bei 6,3 % der Patienten, gefolgt von Ãœberempfindlichkeit und Asthenie bei jeweils 5,6 % der Patienten.
• -In klinischen Studien kam es bei 5 Patienten (3,5 %) zu einer schwerwiegenden Reaktion, die mit Elfabrio in Verbindung gebracht wurde. Bei vier dieser Reaktionen handelte es sich um eine bestätigte IgE-vermittelte Ãœberempfindlichkeitsreaktionen (Bronchospasmus, Ãœberempfindlichkeit), die bei der Erstinfusion von Elfabrio auftraten und innerhalb eines Tages nach dem Auftreten abklangen.
• -Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
• -Die im Folgenden beschriebenen Daten geben die Daten von 141 Patienten mit Morbus Fabry wieder, die Elfabrio in 8 klinischen Studien erhalten haben, wobei die Dosierung von 1 mg/kg alle zwei Wochen oder 2 mg/kg alle vier Wochen für mindestens eine Infusion in bis zu 6 Jahren eingehalten wurde.
• -Die Nebenwirkungen sind Tabelle 2 zu entnehmen. Die Daten sind nach Systemorganklasse geordnet. Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1 000, < 1/100), selten (≥1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Tabelle 2: Unter der Elfabrio-Behandlung gemeldete Nebenwirkungen
• -Systemorganklasse Häufigkeit
• -Häufig Gelegentlich
• -Erkrankungen des Immunsystems Ãœberempfindlichkeit* Typ-1-Allergie*
• -Psychiatrische Erkrankungen Agitiertheit* Schlaflosigkeit
• -Erkrankungen des Nervensystems Parästhesie* Schwindelgefühl* Kopfschmerzen* Syndrom der ruhelosen Beine periphere Neuropathie Neuralgie Brennen Tremor*
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Vertigo
• -Gefässerkrankungen Flush Hypotonie* Hypertonie* Lymphödem
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Bronchospasmus* Dyspnoe* Rachenreizung* verstopfte Nase* Niesen*
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Ãœbelkeit* Abdominalschmerz* Diarrhoe Erbrechen* gastroösophageale Refluxerkrankung Gastritis Dyspepsie Flatulenz
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Ausschlag* Erythem* Pruritus* Hypohidrose
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Arthralgie Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems*
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege membranoproliferative Glomerulonephritis chronische Nierenerkrankung Proteinurie
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Brustwarzenschmerz
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Asthenie* Schüttelfrost* Brustkorbschmerz* Schmerz* Extravasat an der Infusionsstelle Ödem grippeähnliche Erkrankung Schmerzen an der Infusionsstelle
• -Untersuchungen erhöhte Körpertemperatur * erhöhte Leberenzymwerte erhöhter Protein/Creatinin Quotient im Urin Leukozyten im Urin positiv erhöhte Harnsäurewerte im Blut erhöhtes Gewicht
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Infusionsbedingte Reaktion (IRR)*
• -Herzerkrankungen supraventrikuläre Extrasystolen Bradykardie* Linksherzhypertrophie
• -Die folgenden bevorzugten Begriffe wurden in Tabelle 2 zusammengefasst: ·Überempfindlichkeit umfasst: Arzneimittelüberempfindlichkeit ·Agitiertheit umfasst: Nervosität ·Abdominalschmerz umfasst: abdominale Beschwerden ·Ausschlag umfasst: makulapopulösen Ausschlag und Ausschlag mit Juckreiz ·muskuloskelettale Steifigkeit, die als Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems erfasst wird, umfasst: Myalgie ·Asthenie umfasst: Unwohlsein und Ermüdung ·Brustkorbschmerz umfasst: Brustkorbbeschwerden und Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs ·Schmerz umfasst: Schmerz in einer Extremität ·peripheres Ödem als Ödem erfasst
• +* Le débit de perfusion peut être ajusté en cas de réaction à la perfusion (voir rubrique Mises en garde et précautions).
• +Si les patients présentent des réactions liées à la perfusion, y compris des réactions d'hypersensibilité ou des réactions anaphylactiques, au cours de la perfusion, la perfusion doit être immédiatement interrompue et un traitement médical approprié doit être instauré (voir rubrique Mises en garde et précautions).
• +Dès lors que le patient présente des effets indésirables durant la perfusion à domicile, la perfusion doit être immédiatement interrompue et un professionnel de santé doit être consulté. Il pourra alors être nécessaire de réaliser les perfusions suivantes dans un établissement de santé.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.
• +Mises en garde et précautions
• +Réactions liées à la perfusion
• +Des réactions liées à la perfusion (RLP), définies comme tout événement indésirable lié au médicament survenant après le début de la perfusion et jusqu'à 2 heures après la fin de la perfusion, ont été rapportées (voir rubrique Effets indésirables). Les symptômes de RLP observés le plus fréquemment ont été l'hypersensibilité, les démangeaisons, les nausées, les sensations vertigineuses, les frissons et les douleurs musculaires.
• +La prise en charge des RLP dépendra de la sévérité de la réaction et pourra inclure un ralentissement du débit de perfusion et un traitement par des médicaments de type antihistaminiques, antipyrétiques et/ou corticoïdes, en cas de réactions légères à modérées. Une prémédication à base d'antihistaminiques et/ou de corticoïdes peut prévenir les réactions ultérieures dans les cas où un traitement symptomatique a été nécessaire, bien que des RLP se soient tout de même produites chez certains patients ayant reçu une prémédication (voir rubrique Posologie/Mode d'emploi).
• +Hypersensibilité
• +Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées chez des patients au cours des études cliniques (voir rubrique Effets indésirables). Comme avec tout produit protéique administré par voie intraveineuse, des réactions d'hypersensibilité de type allergique peuvent survenir et elles peuvent inclure un angioedème localisé (comprenant un gonflement du visage, de la bouche et de la gorge), un bronchospasme, une hypotension, une urticaire généralisée, une dysphagie, un rash, une dyspnée, des bouffées congestives, une gêne thoracique, un prurit et une congestion nasale. En cas de réaction sévère de type allergique ou anaphylactique, l'arrêt immédiat du traitement par Elfabrio est recommandé et les normes médicales en vigueur pour le traitement d'urgence doivent être appliquées.
• +Chez les patients ayant présenté des réactions d'hypersensibilité sévères au cours de la perfusion d'Elfabrio, la réexposition au produit devra se faire avec prudence et l'équipement d'assistance médicale approprié devra être tenu à disposition immédiate. Par ailleurs, pour les patients ayant présenté des réactions d'hypersensibilité sévères lors d'une perfusion de TES, y compris Elfabrio, un équipement d'assistance médicale approprié devra être tenu à disposition immédiate.
• +Immunogénicité
• +Au cours des études cliniques, le développement d'anticorps anti-médicament (AAM) induits par le traitement a été observé (voir rubrique Effets indésirables).
• +La présence d'AAM dirigés contre Elfabrio pourrait être associée à un risque accru de réactions liées à la perfusion et des RLP sévères sont plus susceptibles de survenir chez les patients positifs aux AAM. Les patients développant des réactions liées à la perfusion ou des réactions immunitaires lors du traitement par Elfabrio doivent être surveillés.
• +Par ailleurs, les patients qui sont positifs aux AAM dirigés contre d'autres traitements enzymatiques substitutifs, qui ont présenté des réactions d'hypersensibilité à Elfabrio et les patients qui passent sous traitement par Elfabrio après avoir reçu un autre traitement doivent également être surveillés.
• +Glomérulonéphrite membranoproliférative
• +Des dépôts de complexes immuns, manifestation d'une réponse immunologique au produit, peuvent potentiellement apparaître durant l'utilisation de TES. Un seul cas de glomérulonéphrite membranoproliférative, due à des dépôts immuns dans le rein, a été rapporté au cours du développement clinique d'Elfabrio (voir rubrique Effets indésirables). Cet événement a conduit à un déclin temporaire de la fonction rénale, qui s'est ensuite améliorée à l'arrêt du médicament.
• +Excipients à effet notoire
• +Ce médicament contient 46 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 2 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
• +Interactions
• +Aucune étude d'interaction ni aucune étude du métabolisme in vitro n'a été réalisée. Au vu de son métabolisme, il est peu probable que la pegunigalsidase alfa soit impliquée dans des interactions médicamenteuses médiées par le cytochrome P450.
• +Elfabrio est une protéine et devrait vraisemblablement faire l'objet d'une dégradation métabolique par le biais de l'hydrolyse peptidique.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de la pegunigalsidase alfa chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet délétère direct ou indirect sur la reproduction (voir rubrique Données précliniques). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation d'Elfabrio pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si la pegunigalsidase alfa/ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion d'Elfabrio dans le lait (voir rubrique Données précliniques). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec Elfabrio en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
• +Fertilité
• +Aucune étude n'a évalué l'effet potentiel de la pegunigalsidase alfa sur la fertilité chez l'être humain. Les études effectuées chez l'animal n'ont mis en évidence aucune altération de la fertilité (voir rubrique Données précliniques).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Des sensations vertigineuses ou des vertiges ont été observés chez certains patients après l'administration d'Elfabrio. Le cas échéant, le patient devra s'abstenir de conduire des véhicules et d'utiliser des machines jusqu'à la disparition des symptômes.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets indésirables les plus fréquents ont été les réactions liées à la perfusion, rapportées chez 6,3 % des patients, suivies de l'hypersensibilité et de l'asthénie, rapportées chacune chez 5,6 % des patients.
• +Au cours des études cliniques, 5 patients (3,5 %) ont présenté une réaction grave qui a été considérée comme liée à Elfabrio. Pour quatre de ces réactions, il a été confirmé qu'il s'agissait d'une hypersensibilité médiée par les IgE (bronchospasme, hypersensibilité) qui est survenue lors de la première perfusion d'Elfabrio et a disparu le lendemain de sa survenue.
• +Tableau récapitulatif des effets indésirables
• +Les données décrites ci-dessous correspondent aux données provenant des 141 patients atteints de la maladie de Fabry qui ont reçu Elfabrio au cours de 8 études cliniques, à la posologie de 1 mg/kg toutes les 2 semaines ou 2 mg/kg toutes les 4 semaines, avec un minimum d'une perfusion et sur une durée allant jusqu'à 6 ans.
• +La liste des effets indésirables est présentée dans le tableau 2. Les informations sont catégorisées par classe de système d'organes. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, < 1/10); occasionnels (≥1/1 000, < 1/100); rare (≥1/10 000, < 1/1 000); très rare (< 1/10 000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Tableau 2: Effets indésirables rapportés au cours du traitement par Elfabrio
• +Classe de système d'organes Fréquence
• +Fréquent Occasionnels
• +Affections du système immunitaire hypersensibilité* hypersensibilité de type I*
• +Affections psychiatriques agitation* insomnie
• +Affections du système nerveux paresthésie* sensation vertigineuse* céphalée* syndrome des jambes sans repos neuropathie périphérique névralgie sensation de brûlure tremblement*
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe vertige
• +Affections vasculaires bouffée congestive hypotension* hypertension* lymphÅ“dème
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales bronchospasme* dyspnée* irritation de la gorge* congestion nasale* éternuement*
• +Affections gastro- intestinales nausée* douleur abdominale* diarrhée vomissement* reflux gastro-oesophagien gastrite dyspepsie flatulence
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané rash* érythème* prurit* hypohidrose
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif arthralgie douleur musculosquelettique*
• +Affections du rein et des voies urinaires glomérulonéphrite membranoproliférative maladie rénale chronique protéinurie
• +Affections des organes de reproduction et du sein douleur du mamelon
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration asthénie* frissons* douleur thoracique* douleur* extravasation au site de perfusion Oedème syndrome grippal douleur au site de perfusion
• +Investigations température augmentée* enzyme hépatique augmentée rapport protéine/créatinine urinaire augmenté leucocytes urinaires positifs acide urique sanguin augmenté poids augmenté
• +Lésions, intoxications et complications d'interventions réaction liée à la perfusion*
• +Affections cardiaques extrasystoles supraventriculaires bradycardie* hypertrophie ventriculaire gauche
• +Les termes préférentiels suivants ont été regroupés dans le tableau 2: ·hypersensibilité inclut: hypersensibilité médicamenteuse ·agitation inclut: nervosité ·douleur abdominale inclut: gêne abdominale ·rash inclut: rash maculopapuleux et rash prurigineux ·raideur musculosquelettique enregistrée sous la désignation « douleur musculosquelettique » inclut: myalgie ·asthénie inclut: malaise et fatigue ·douleur thoracique inclut: gêne thoracique et douleur thoracique non cardiaque ·douleur inclut: extrémités douloureuses ·oedème périphérique enregistré sous la désignation «oedème»
• -* Bevorzugte Begriffe, die als IRR betrachtet werden, wie im folgenden Abschnitt beschrieben.
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Infusionsbedingte Reaktionen (Nebenwirkungen innerhalb von 2 Stunden nach der Infusion)
• -IRR wurden bei insgesamt 32 Patienten (22 %) gemeldet: 26 Patienten (23 %) wurden mit 1 mg/kg alle zwei Wochen und 6 Patienten (20 %) mit 2 mg/kg alle vier Wochen behandelt. Zu den am häufigsten gemeldeten, mit IRR assoziierten, Symptomen bei einer Dosierung von 1 mg/kg zählten: Ãœberempfindlichkeit, Schüttelfrost, Schwindelgefühl, Ausschlag und Jucken. Bei der Dosis von 2 mg/kg war Schmerz das am häufigsten berichtete Symptom. Die IRR waren meist leicht oder mässig ausgeprägt und klangen mit fortlaufender Behandlung ab; bei 5 Patienten (alle männlich, Dosis 1 mg/kg) traten jedoch 5 schwere IRR auf. Diese 5 IRR waren auch schwerwiegend. Bei vier dieser Ereignisse handelte es sich um bestätigte Ãœberempfindlichkeitsreaktionen vom Typ I, von denen 3 zum Abbruch der Studie führten. Ein weiterer Patient wurde später aus der Studie ausgeschlossen, nachdem eine weitere mässige IRR aufgetreten war. Alle 5 Patienten erholten sich jedoch mit entsprechender Behandlung innerhalb eines Tages nach dem Auftreten. Die IRR traten überwiegend innerhalb des ersten Jahres der Behandlung mit Elfabrio auf; im zweiten Jahr und darüber hinaus wurde keine schwerwiegende IRR beobachtet.
• -Immunogenität
• -In klinischen Studien entwickelten 17 von 111 Patienten (16 %), die mit Elfabrio in der Dosierung 1 mg/kg alle zwei Wochen behandelt wurden, und 0 von 30 Patienten, die 2 mg/kg alle vier Wochen erhielten, behandlungsinduzierte Anti-Drug-Antikörper (ADA).
• -Membranoproliferative Glomerulonephritis
• -Während der klinischen Entwicklung von Elfabrio wurde bei einem von 136 Patienten ein schwerer Fall von membranoproliferativer Glomerulonephritis gemeldet, nachdem die Behandlung mehr als 2 Jahre erfolgt war. Der Patient war zu Beginn der Infusionen ADA-positiv. Das Ereignis führte zu einer vorübergehenden Verringerung der eGFR und einer Verstärkung der Proteinurie, ohne dass zusätzliche Anzeichen oder Symptome auftraten. Eine Biopsie ergab, dass dieses Ereignis durch einen Immunkomplex ausgelöst wurde. Nach Absetzen der Behandlung stabilisierten sich die eGFR-Werte, und es wurde berichtet, dass die Glomerulonephritis abgeklungen war.
• -Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es gibt keine Berichte über eine Ãœberdosierung von Elfabrio während klinischer Studien. Die untersuchte Höchstdosis von Elfabrio betrug 2 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen und es wurden keine spezifischen Anzeichen und Symptome nach den höheren Dosen identifiziert. Die häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren infusionsbedingte Reaktion und Schmerz in einer Extremität. Bei Verdacht auf Ãœberdosierung ist unverzüglich ein Arzt aufzusuchen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +* Termes préférentiels considérés comme des RLP, telles que décrites dans la rubrique ci-dessous.
• +Description de certains effets indésirables particuliers
• +Réactions liées à la perfusion (effets indésirables survenus dans les 2 heures suivant la perfusion)
• +Des RLP ont été rapportées chez 32 patients au total (22 %): 26 patients (23 %) traités par 1 mg/kg toutes les 2 semaines et 6 patients (20 %) traités par 2 mg/kg toutes les 4 semaines. Les symptômes rapportés le plus fréquemment en association aux RLP à la posologie de 1 mg/kg ont été: hypersensibilité, frissons, sensation vertigineuse, rash et démangeaisons. À la dose de 2 mg/kg, le symptôme rapporté le plus fréquemment était la douleur. Les RLP étaient majoritairement d'intensité légère ou modérée et ont disparu lors de la poursuite du traitement; cependant, 5 patients (tous de sexe masculin, traités à la dose de 1 mg/kg) ont connu 5 RLP sévères. Ces RLP étaient par ailleurs graves. Quatre de ces événements étaient des réactions d'hypersensibilité de type I confirmées et 3 d'entre elles ont conduit à l'arrêt de la participation à l'étude. Un autre patient a été retiré de l'étude ultérieurement, après la survenue d'une autre RLP d'intensité modérée. Toutefois, les 5 patients se sont tous rétablis dès le lendemain de la survenue de la réaction, après avoir reçu un traitement approprié. Les RLP se sont produites dans la plupart des cas au cours de la première année de traitement par Elfabrio et aucune RLP grave n'a été observée pendant et après la deuxième année.
• +Immunogénicité
• +Au cours des études cliniques, le développement d'anticorps anti-médicament (AAM) induits par le traitement a été observé chez 17 des 111 patients (16 %) traités par Elfabrio à 1 mg/kg toutes les 2 semaines et chez 0 des 30 patients traités par Elfabrio à 2 mg/kg toutes les 4 semaines.
• +Glomérulonéphrite membranoproliférative
• +Au cours du développement clinique d'Elfabrio, un cas sévère de glomérulonéphrite membranoproliférative a été rapporté chez un patient sur les 136, après plus de 2 années de traitement. Le patient était positif aux AAM au début des perfusions. L'événement a conduit à une réduction transitoire du DFGe et une augmentation de la protéinurie, sans autre signe ou symptôme. Une biopsie a révélé que cet événement avait été médié par des complexes immuns. Après arrêt du traitement, les valeurs du DFGe se sont stabilisées et la glomérulonéphrite a été décrite comme étant en voie de résolution.
• +Déclaration des effets indésirables suspectés
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Aucun cas de surdosage d'Elfabrio n'a été rapporté au cours des études cliniques. La dose maximale d'Elfabrio étudiée était de 2 mg/kg de masse corporelle toutes les 2 semaines et aucun signe ou symptôme spécifique n'a été identifié après administration des doses les plus élevées. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient une réaction liée à la perfusion et une douleur dans les extrémités. En cas de suspicion de surdosage, une assistance médicale d'urgence doit être sollicitée.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Pharmakodynamik
• -Der Wirkstoff von Elfabrio ist Pegunigalsidase alfa. Pegunigalsidase alfa ist eine pegylierte rekombinante Form der menschlichen α-Galaktosidase A. Die Aminosäuresequenz der rekombinanten Form ähnelt der des natürlich vorkommenden menschlichen Enzyms.
• -Pegunigalsidase alfa ergänzt oder ersetzt α-Galaktosidase A, das Enzym, das die Hydrolyse der endständigen α-Galaktosylgruppen von Oligosacchariden und Polysacchariden im Lysosom katalysiert, wodurch die Anreicherung von Globotriaosylceramid (Gb3) und Globotriaosylsphingosin (Lyso-Gb3) verringert wird.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Pegunigalsidase alfa wurden bei 142 Patienten (94 Männer und 48 Frauen) untersucht. 112 von ihnen erhielten Pegunigalsidase alfa 1 mg/kg jede zweite Woche.
• -Substrat bezüglich der Erkankung
• -Die Analysen von Nierenbiopsien therapienaiver Patienten, die mit Pegunigalsidase alfa in einer Phase-I/II-Studie behandelt wurden, zeigten eine Reduktion des Substrats Globotriaosylceramid (Gb3) aus den peritubulären Kapillaren, gemessen mittels BLISS (Barisoni Lipid Inclusion Scoring System) von 68 % in der Gesamtpopulation (einschliesslich Frauen, klassischer Männer und nicht klassischer Männer, die verschiedene untersuchte Dosen erhielten; n = 13) nach 6 Behandlungsmonaten. Darüber hinaus zeigten 11 von 13 Probanden mit verfügbaren Biopsien nach 6-monatiger Behandlung eine erhebliche Reduktion (≥50 %) ihres BLISS-Score. Die Lyso-Gb3-Werte im Plasma sanken nach 12 Monaten Behandlung um 49 % (n = 16) und nach 60 Monaten Behandlung um 83 % (n = 10). In einer Phase-III-Studie, in der Patienten von Agalsidase beta auf Pegunigalsidase alfa umgestellt wurden, blieben die Lyso-Gb3-Werte im Plasma nach 24 Monaten Behandlung stabil (+3,3 nM Mittelwert, n = 48).
• -Nierenfunktion
• -Die Nierenfunktion wurde anhand der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR – CKD-EPI-Formel) bewertet, und ihre annualisierte Steigung fungierte als der primäre Wirksamkeitsendpunkt in zwei Phase-III-Studien bei zuvor mit ERT behandelten erwachsenen Fabry-Patienten: BALANCE (Hauptstudie), eine randomisierte, doppelblinde Studie mit Head-to-Head- Vergleich zu Agalsidase beta nach der Umstellung von Agalsidase beta in Monat 12 (primäre Analyse) und Monat 24, sowie eine offene einarmige Studie nach der Umstellung von Agalsidase alfa, beide gefolgt von einer Langzeitverlängerungsstudie.
• -Aus der Hauptstudie lässt sich keine endgültige Schlussfolgerung zur Nichtunterlegenheit gegenüber Agalsidase beta, gemessen an der annualisierten eGFR, ableiten, da die Daten für den Vergleich des primären Endpunkts in Monat 12 aufgrund des Studiendesigns und der Grösse der Studie allein nicht aussagekräftig genug waren. Dennoch schienen die medianen eGFR-Steigungen von Pegunigalsidase und dem Vergleichswirkstoff Agalsidase beta von Studienbeginn bis Monat 24 nahe beieinander zu liegen. In Monat 12 betrugen die mittleren Steigungen der eGFR -2,507 ml/min/1,73 m2/Jahr für den Pegunigalsidase-alfa-Arm und -1,748 für den Agalsidase-beta-Arm (Differenz -0,749 [-3,026; 1,507]).
• -In Monat 24 betrugen die medianen Steigungen der eGFR -2,514 [-3,788; -1,240] mL/min/1,73 m2/Jahr für den Pegunigalsidase-alfa-Arm und -2,155 [-3,805; -0,505] für den Agalsidase-beta-Arm (Differenz -0,359 [-2,444; 1,726]).
• -Kinder und Jugendliche
• -Siehe Abschnitt Dosierung/Anwendung bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
• -Pharmakokinetik
• +Mécanisme d'action
• +Pharmacodynamique
• +La substance active d'Elfabrio est la pegunigalsidase alfa. La pegunigalsidase alfa est une forme recombinante pégylée de l'α-galactosidase-A humaine. La séquence d'acides aminés de la forme recombinante est similaire à celle de l'enzyme humaine naturellement présente.
• +La pegunigalsidase alfa complémente ou remplace l'α-galactosidase-A, l'enzyme qui catalyse l'hydrolyse des groupes α-galactosyl terminaux des oligosaccharides et des polysaccharides dans le lysosome, limitant ainsi l'accumulation de globotriaosylcéramide (Gb3) et de globotriaosylsphingosine (Lyso-Gb3).
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité et la sécurité de la pegunigalsidase alfa ont été évaluées chez 142 patients (94 de sexe masculin et 48 de sexe féminin), parmi lesquels 112 ont reçu la pegunigalsidase alfa à raison de 1 mg/kg une semaine sur deux.
• +Substrat lié à la maladie
• +Les analyses des biopsies rénales, chez les patients non traités précédemment ayant reçu la pegunigalsidase alfa dans une étude de phase I/II, ont montré une réduction de 68 % du substrat globotriaosylcéramide (Gb3) dans les capillaires péritubulaires rénaux, tel que mesuré par le score BLISS (Barisoni Lipid Inclusion Scoring System) au sein de la population globale (comprenant des femmes, des hommes avec phénotype classique et des hommes avec phénotype non classique exposés aux différentes doses testées; n = 13) après 6 mois de traitement. Par ailleurs, 11 des 13 patients pour lesquels des biopsies étaient disponibles ont présenté une réduction marquée (≥50 %) du score BLISS après 6 mois de traitement. Le lyso-Gb3 plasmatique a diminué de 49 % après 12 mois de traitement (n = 16) et de 83 % après 60 mois de traitement (n = 10). Dans une étude de phase III, portant sur des patients passés de l'agalsidase bêta à la pegunigalsidase alfa, les valeurs du lyso-Gb3 plasmatique sont restées stables après 24 mois de traitement (valeur moyenne de +3,3 nM, n = 48).
• +Fonction rénale
• +La fonction rénale a été évaluée sur la base du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe – formule CKD-EPI) et sa mesure annualisée, la pente du DFGe, constituait le critère d'évaluation principal de l'efficacité dans deux études de phase III menées chez des patients adultes atteints de la maladie de Fabry et précédemment traités par TES: l'étude BALANCE (étude principale), une étude de comparaison directe avec l'agalsidase bêta, randomisée, en double aveugle, en relais de l'agalsidase bêta au mois 12 (analyse principale) et au mois 24, et une étude en ouvert, avec groupe unique, en relais de l'agalsidase alfa, toutes deux suivies d'une étude d'extension à long terme.
• +Aucune conclusion définitive concernant la non-infériorité par rapport à l'agalsidase bêta, mesurée sur la base du DFGe annualisé, ne peut être tirée de l'étude principale dans la mesure où les données de comparaison au mois 12, critère d'évaluation principal, n'étaient à elles seules pas suffisamment éclairantes en raison de la conception et de la taille de l'étude. Toutefois, les pentes médianes du DFGe entre l'inclusion et le mois 24 semblaient proches entre la pegunigalsidase et son comparateur, l'agalsidase bêta. Au mois 12, les pentes moyennes du DFGe étaient de -2,507 mL/min/1,73 m²/an dans le groupe pegunigalsidase alfa et de -1,748 dans le groupe agalsidase bêta (différence de -0,749 [-3,026; 1,507]. Au mois 24, les pentes médianes du DFGe étaient de -2,514 [-3,788; -1,240] mL/min/1,73 m²/an dans le groupe pegunigalsidase alfa et de -2,155 [-3,805; -0,505] dans le groupe agalsidase bêta (différence de -0,359 [-2,444; 1,726]).
• +Population pédiatrique
• +Voir rubrique Posologie/Mode d'emploi pour les informations concernant l'usage pédiatrique.
• +Pharmacocinétique
• -n.a
• -Metabolismus
• -Elimination
• -Im Laufe des klinischen Entwicklungsprogramms wurden die pharmakokinetischen (PK) Plasmaprofile von Pegunigalsidase alfa in einer Dosierung von 0,2, 1 und 2 mg/kg alle zwei Wochen bei erwachsenen Patienten mit Morbus Fabry untersucht. Die pharmakokinetischen Ergebnisse für alle drei Dosisstufen zeigten, dass das Enzym während der gesamten zweiwöchigen Intervalle mit einer Plasmahalbwertszeit (t1/2) von 53-134 Stunden über alle Dosisgruppen und Besuchstermine hinweg vorhanden war. Der Mittelwert der AUC0-∞ stieg mit zunehmender Dosis an Tag 1 und während der gesamten Studie an. Die Mittelwerte für die dosisnormierte AUC0-2wk ähnelten sich in allen Dosisstufen, was auf eine lineare Dosisproportionalität hinweist. Bei Patienten, die 1 und 2 mg/kg Elfabrio erhielten, nahmen die mittlere t1/2 und die AUC0-∞ mit zunehmender Behandlungsdauer zu und die Cl- und Vz-Werte entsprechend ab, was auf eine gesättigte Clearance hindeutet.
• -Pegunigalsidase alfa ist ein Protein und daher wird davon ausgegangen, dass es über die Peptidhydrolyse verstoffwechselt wird. Es ist daher nicht zu erwarten, dass eine eingeschränkte Leberfunktion die Pharmakokinetik von Elfabrio in klinisch signifikanter Weise beeinflusst. Das Molekulargewicht von Pegunigalsidase alfa liegt bei ca. 116 kDa, was dem Doppelten des Cut-off- Werts für die glomeruläre Filtration entspricht, so dass eine Filtration und/oder ein proteolytischer Abbau in den Nieren ausgeschlossen ist.
• -Präklinische Daten
• -Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Untersuchung des kanzerogenen oder mutagenen Potenzials von Elfabrio durchgeführt.
• -In der 6-Monats-Studie zur chronischen Toxizität an Mäusen wurde eine Zunahme der Inzidenz und/oder des mittleren Schweregrades der multifokalen Nephropathie und der interstitiellen lymphozytären Infiltration in den Nieren sowie der hepatozytären Vakuolisierung und der Hepatozytennekrose in der Leber nur bei männlichen und weiblichen Tieren festgestellt, denen die hohe Dosis von 40 mg/kg/Injektion verabreicht wurde (das 3,2-Fache der Humanexposition, in Bezug auf die AUC, nach einer Dosis von 1 mg/kg); bei Affen wurde eine erhöhte Inzidenz von Kupffer- Zell-Hypertrophie in der Leber festgestellt (7,6-fach über der beim Menschen erreichten AUC nach einer Dosis von 1 mg/kg). Alle Befunde gingen während der Erholungsphase zurück.
• -In tierexperimentellen Studien wurde eine geringe systemische Exposition des Fötus (zwischen 0,005 und 0,025 % der systemischen Exposition der trächtigen Weibchen) und der gesäugten Jungtiere (maximal 0,014 % im Vergleich zur systemischen Exposition der Mutter) nach wiederholter Behandlung der trächtigen Weibchen oder Muttertiere mit Pegunigalsidase alfa nachgewiesen. Studien zur Fertilität und zur embryofötalen Entwicklungstoxizität ergaben keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität, Embryotoxizität oder Teratogenität. Allerdings wurden keine Studien zur pränatalen und postnatalen Entwicklungstoxizität mit Pegunigalsidase alfa durchgeführt, und die Risiken für Fötus und Jungtier während der späten Schwangerschaft und Laktation sind nicht bekannt.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Verdünnte Infusionslösung
• -Die chemische und physikalische Stabilität nach der Zubereitung wurde für 72 Stunden sowohl bei 2 °C-8 °C als auch bei unter 25 °C nachgewiesen.
• -Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen die Lagerungszeiten und -bedingungen vor der Verwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden im Kühlschrank (2 °C-8 °C) oder 8 Stunden bei Lagerung unter 25 °C betragen, es sei denn, die Verdünnung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
• -Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt Haltbarkeit.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Elfabrio ist ausschliesslich zur intravenösen Infusion bestimmt. Eine aseptische Technik ist zu verwenden.
• -Die Durchstechflaschen sind zur einmaligen Verwendung bestimmt.
• -Bei vermuteter Verunreinigung darf eine Durchstechflasche nicht verwendet werden. Schütteln oder Rühren dieses Arzneimittels sind zu vermeiden.
• -Bei der Zubereitung der Infusion dürfen keine Filternadeln verwendet werden.
• -Die Anzahl der Durchstechflaschen, die verdünnt werden müssen, sollte auf der Grundlage des individuellen Patientengewichts bestimmt werden. Die benötigten Durchstechflaschen sollten aus dem Kühlschrank entnommen werden, damit sie Raumtemperatur annehmen können (nach etwa 30 Minuten).
• -Verdünnung
• -1.Bestimmen Sie die Gesamtzahl der für die Infusion benötigten Durchstechflaschen.Die Anzahl der benötigten Durchstechflaschen richtet sich nach der Gesamtdosis, die für jeden einzelnen Patienten benötigt wird; die Ermittlung der Gesamtdosis basiert auf einer gewichtsabhängigen Dosierung.Ein Beispiel für die Berechnung der Gesamtdosis bei einem 80 kg schweren Patienten, dem 1 mg/kg verschrieben wurde, lautet wie folgt:- Patientengewicht (in kg) ÷ 2 = Dosisvolumen (in ml)- Beispiel: 80-kg-Patient ÷ 2 = 40 ml (zu entnehmendes Volumen).- Da aus jeder Durchstechflasche 10 ml entnommen werden können, werden in diesem Beispiel 4 Durchstechflaschen benötigt.
• -2.Lassen Sie die benötigte Anzahl Durchstechflaschen vor der Verdünnung Raumtemperatur annehmen (ca. 30 Minuten).Führen Sie eine Sichtprüfung der Durchstechflaschen durch. Das Arzneimittel nicht verwenden, wenn die Schutzkappe fehlt oder beschädigt ist. Das Arzneimittel nicht verwenden, wenn Partikel oder Verfärbungen sichtbar sind.Die Durchstechflaschen nicht schütteln oder rühren.
• -3.Entnehmen Sie dem Infusionsbeutel die gleiche Menge 0,9% (9 mg/ml) Natriumchlorid- Infusionslösung wie in Schritt 1 berechnet und verwerfen Sie diese.
• -4.Entnehmen Sie das erforderliche Volumen der Elfabrio-Lösung aus den Durchstechflaschen und verdünnen Sie sie mit 0,9% (9 mg/ml) Natriumchlorid-Infusionslösung auf das in der nachfolgenden Tabelle 4 angegebene Gesamtvolumen, basierend auf dem Patientengewicht.
• -Tabelle 4: Mindest-Gesamtinfusionsvolumen für Patienten nach Körpergewicht
• -Patientengewicht Mindest-Gesamtinfusionsvolumen
• -< 70 kg 150 ml
• -70-100 kg 250 ml
• -> 100 kg 500 ml
• +Métabolisme
• +n.a.
• +Élimination
• +Les profils pharmacocinétiques (PK) de la pegunigalsidase alfa dans le plasma ont été caractérisés au cours du développement clinique aux doses de 0,2, 1 et 2 mg/kg toutes les 2 semaines chez des patients adultes atteints de la maladie de Fabry. Les résultats des analyses pharmacocinétiques, pour les trois niveaux de dose, ont montré que l'enzyme était restée disponible tout au long de l'intervalle de 2 semaines, avec une demi-vie plasmatique (t1/2) comprise entre 53 et 134 heures dans les différents groupes posologiques et lors des différents jours de visite. La valeur moyenne de l'ASC0-∞ a augmenté avec la dose, le jour 1 et tout au long de l'étude. Les valeurs moyennes de l'ASC0-2sem normalisées en fonction de la dose ont été similaires pour tous les niveaux de dose, ce qui indique une proportionnalité à la dose linéaire. Chez les patients qui ont reçu 1 et 2 mg/kg d'Elfabrio, les valeurs moyennes de la t1/2 et de l'ASC0-∞ ont augmenté avec la durée du traitement et des réductions correspondantes ont été observées pour la Cl et le Vz, ce qui semble indiquer une saturation de la clairance.
• +La pegunigalsidase alfa est une protéine et devrait vraisemblablement faire l'objet d'une dégradation métabolique par le biais de l'hydrolyse peptidique. Par conséquent, l'altération de la fonction hépatique ne devrait pas affecter la pharmacocinétique d'Elfabrio de façon cliniquement significative. La masse moléculaire de la pegunigalsidase alfa est d'environ 116 KDa, soit le double de la valeur seuil pour la filtration glomérulaire, ce qui signifie que la filtration et/ou et la dégradation protéolytique du médicament dans les reins sont exclues.
• +Données précliniques
• +Aucune étude n'a été effectuée chez l'animal pour évaluer le potentiel cancérogène ou mutagène d'Elfabrio.
• +Lors de l'étude de toxicologie chronique de 6 mois chez la souris, une augmentation d'incidence et/ou de sévérité moyenne de néphropathie multifocale et d'infiltrats lymphocytaires interstitiels dans les reins ainsi que de vacuolisation hépatocytaire et de nécrose hépatocytaire dans le foie, s'est limitée aux mâles et femelles ayant reçu la dose élevée de 40 mg/kg/injection (3,2 fois l'exposition humaine en termes d'ASC après administration d'une dose de 1 mg/kg). Chez le singe, une augmentation de l'incidence de l'hypertrophie des cellules de Küpffer a été notée dans le foie (exposition 7,6 fois supérieure, en termes d'ASC, à celle atteinte chez l'être humain après administration d'une dose de 1 mg/kg). Tous les événements observés se sont résorbés au cours de la période de récupération. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une faible exposition systémique chez le fÅ“tus (entre 0,005 et 0,025 % de l'exposition systémique chez la mère) et chez les petits allaités (maximum 0,014 % par comparaison avec l'exposition systémique chez la mère) après administration répétée de pegunigalsidase alfa chez les mères. Les études de toxicité sur la fertilité et le développement embryo-fÅ“tal n'ont pas mis en évidence d'altération de la fertilité, ni d'embryotoxicité ou de tératogénicité. Cependant, aucune étude de toxicité sur le développement prénatal et postnatal n'a été réalisée avec la pegunigalsidase alfa et les risques pour les fÅ“tus et les petits en fin de gestation et pendant la l'allaitement ne sont pas connus.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Solution pour perfusion diluée
• +La stabilité physicochimique de la solution en cours d'utilisation a été démontrée pendant 72 heures aussi bien entre 2 °C et 8 °C qu'à une température ne dépassant pas 25 °C.
• +D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur, mais ne devront normalement pas dépasser 24 heures au réfrigérateur (entre
• +2 °C et 8 °C) ou 8 heures à une température inférieure à 25 °C, sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
• +Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique Stabilité.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Elfabrio doit être administré exclusivement en perfusion intraveineuse. Une technique aseptique doit être utilisée.
• +Les flacons sont à usage unique strict.
• +Si une contamination est suspectée, le flacon ne doit pas être utilisé. Il convient d'éviter de secouer ou d'agiter ce médicament.
• +Les aiguilles filtrantes ne doivent pas être utilisées durant la préparation de la perfusion.
• +Il convient de déterminer le nombre de flacons à diluer en fonction du poids du patient et de sortir les flacons requis du réfrigérateur pour les laisser revenir à température ambiante (pendant 30 minutes environ).
• +Dilution
• +1.Déterminer le nombre total de flacons requis pour la perfusion.Le nombre de flacons requis dépend de la dose totale nécessaire chez le patient et doit être calculé en fonction de son poids.Par exemple, chez un patient de 80 kg auquel une dose de 1 mg/kg a été prescrite, la dose totale sera calculée comme suit:- Poids du patient (en kg) ÷ 2 = Volume de la dose (en mL)- Exemple: Patient de 80 kg ÷ 2 = 40 mL (volume à prélever).- Puisqu'un volume de 10 mL peut être prélevé dans chaque flacon, 4 flacons seront nécessaires dans cet exemple.
• +2.Laisser les flacons requis atteindre la température ambiante avant dilution (pendant 30 minutes environ).Examiner les flacons. Ne pas utiliser le produit si l'opercule est absent ou endommagé. Ne pas utiliser le produit en cas de présence de particules ou de changement de coloration.Éviter de secouer ou d'agiter les flacons.
• +3.Retirer de la poche de perfusion un volume de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) similaire au volume calculé à l'étape 1 et l'éliminer.
• +4.Prélever le volume requis de solution d'Elfabrio dans les flacons et le diluer à l'aide de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) de façon à obtenir le volume total défini en fonction du poids du patient, comme indiqué dans le tableau 4 ci-dessous.
• +Tableau 4: Volume de perfusion total minimum en fonction du poids du patient
• +Poids du patient Volume de perfusion total minimum
• +< 70 kg 150 mL
• +70-100 kg 250 mL
• +> 100 kg 500 mL
• -Spritzen Sie die Elfabrio-Lösung direkt in den Infusionsbeutel.
• -Die Lösung darf NICHT in den Luftraum innerhalb des Infusionsbeutels injiziert werden. Drehen Sie den Infusionsbeutel vorsichtig um, um die Lösung zu mischen, und vermeiden Sie starkes Schütteln und Rühren.
• -Die verdünnte Lösung sollte unter Verwendung eines 0,2-μm-Inlinefilters mit geringer Proteinbindung verabreicht werden.
• -Entsorgung
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den geltenden Vorschriften zu beseitigen.
• -Zulassungsnummer
• +Injecter la solution d'Elfabrio directement dans la poche de perfusion.
• +Ne PAS l'injecter dans la couche d'air présente dans la poche de perfusion.
• +Retourner délicatement la poche de perfusion pour mélanger la solution, en évitant de la secouer ou de l'agiter énergiquement.
• +La solution diluée devra être administrée en utilisant un filtre en ligne de 0,2 μm à faible liaison protéique.
• +Élimination
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -10-ml-Durchstechflasche (15R Klarglas), verschlossen mit einem überzogenen Gummistopfen und versiegelt mit einer abnehmbaren Schutzkappe aus Aluminium.
• -Packungsgrössen zu 1, 5 oder 10 Durchstechflaschen [A].
• -Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrössen in den Verkehr gebracht.
• -Zulassungsinhaberin
• -Chiesi SA, Villars-sur-Glâne.
• -Stand der Information
• -Juni 2023
• +Présentation
• +Flacon de 10 mL (en verre transparent 15R) fermé par un bouchon en caoutchouc enrobé et scellé par un opercule amovible en aluminium.
• +Présentations: 1, 5 ou 10 flacons [A].
• +Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
• +Titulaire de l’autorisation
• +Chiesi SA, Villars-sur-Glâne
• +Mise à jour de l’information
• +Juin 2023