• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Tizanidin als Tizanidinhydrochlorid.
• -Hilfsstoffe
• -Tizanidin axapharm 2 mg, Tabletten:
• -Lactose-Monohydrat (106.79 mg pro Tablette), vorverkleisterte Maisstärke, Macrogol 4000, Stearinsäure, Saccharose (11.76 mg pro Tablette), Magnesiumstearat.
• -Tizanidin axapharm 4 mg, Tabletten:
• -Lactose-Monohydrat (104.51 mg pro Tablette), vorverkleisterte Maisstärke, Macrogol 4000, Stearinsäure, Saccharose (11.76 mg pro Tablette), Magnesiumstearat.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Tizanidine sous forme de chlorhydrate de tizanidine.
• +Excipients
• +Tizanidine axapharm 2 mg, comprimés:
• +Lactose monohydraté (106.79 mg par comprimé), amidon de maïs prégélatinisé, macrogol 4000, acide stéarique, saccharose (11.76 mg par comprimé), stéarate de magnésium.
• +Tizanidine axapharm 4 mg, comprimés:
• +Lactose monohydraté (104.51 mg par comprimé), amidon de maïs prégélatinisé, macrogol 4000, acide stéarique, saccharose (11.76 mg par comprimé), stéarate de magnésium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• --Schmerzhafte Muskelspasmen.
• --Spastizität infolge Multipler Sklerose.
• --Spastizität infolge von Rückenmarksverletzungen.
• --Spastizität infolge von Gehirnverletzungen.
• -Dosierung/Anwendung
• -Tizanidin axapharm hat eine enge therapeutische Breite und eine hohe Variabilität hinsichtlich der Plasmakonzentration von Tizanidin in verschiedenen Patienten. Deshalb ist es wichtig, die Dosis je nach Patientenbedürfnis einzustellen.
• -Eine niedrige Dosis von 2 mg zu Behandlungsbeginn minimiert das Risiko unerwünschter Wirkungen. Je nach Bedarf ist die Dosis danach vorsichtig zu erhöhen. Tizanidin axapharm Tabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• -Erwachsene
• -Linderung schmerzhafter Muskelspasmen
• -Die übliche Dosis ist 3× täglich 2-4 mg in Tablettenform. In schweren Fällen kann eine zusätzliche Gabe von 2 oder 4 mg vorzugsweise vor dem Schlafengehen verabreicht werden.
• -Spastizität infolge neurologischer Störungen
• -Die initiale Tagesdosis soll 6 mg, auf drei Einzelgaben verteilt, nicht überschreiten. Diese Dosis kann schrittweise in halbwöchentlichen oder wöchentlichen Intervallen um jeweils 2-4 mg erhöht werden. Die optimale therapeutische Wirkung wird in der Regel mit Tagesdosen zwischen 12 und 24 mg, verteilt auf 3 oder 4 Einzelgaben, erreicht. 36 mg/d sollten nicht überschritten werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen (Kreatininclearance <25 ml/min) ist zu Beginn der Behandlung eine Dosis von 2 mg 1× täglich empfohlen. Dosissteigerungen sollen je nach Verträglichkeit und Wirksamkeit in kleinen Schritten erfolgen. Ist die Wirksamkeit der Behandlung zu steigern, sollte zunächst die Einmaldosis erhöht werden, bevor die Häufigkeit der täglichen Einnahme angehoben wird (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Die Behandlung von Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen ist kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»). Tizanidin axapharm wird extensiv in der Leber metabolisiert. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Tizanidin vor (s. «Pharmakokinetik»). Die Anwendung mit Tizanidin wurde in Zusammenhang mit reversiblen Auffälligkeiten beim Leberfunktionstest gebracht (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Tizanidin axapharm sollte mit Vorsicht bei der Behandlung von Patienten mit moderaten Leberfunktionsstörungen eingesetzt werden. Jede Behandlung sollte mit der geringstmöglichen Dosis beginnen: Eine mögliche Dosissteigerung sollte vorsichtig und je nach Verträglichkeit von Tizanidin axapharm für den Patienten erfolgen.
• -Kinder und Jugendliche
• -Bei Kindern und Jugendlichen liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Tizanidin vor. Die Anwendung von Tizanidin axapharm bei Kindern und Jugendlichen wird daher nicht empfohlen.
• -Ältere Patienten
• -Erfahrungen bei älteren Patienten sind limitiert. Bei älteren Patienten sollte Tizanidin axapharm mit Vorsicht angewendet werden. Es wird empfohlen, die Behandlung mit der niedrigstwirksamen Dosis zu beginnen und sie je nach Verträglichkeit und Wirksamkeit in kleinen Schritten zu steigern.
• -Beendigung der Behandlung
• -Soll die Behandlung abgesetzt werden, sollte die Dosis langsam und schrittweise gesenkt werden, insbesondere bei Patienten, die längere Zeit eine höhere Dosis erhalten haben. Auf diese Weise kann das Risiko eines Rebound-Bluthochdrucks und einer Tachykardie minimiert werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit auf den Wirkstoff oder auf einen der Hilfsstoffe.
• -Schwerwiegend verminderte Leberfunktion.
• -Eine gleichzeitige Verabreichung von Tizanidin axapharm mit starken CYP1A2-Inhibitoren wie Fluvoxamin oder Ciprofloxacin ist kontraindiziert (s. «Interaktionen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Eine gleichzeitige Gabe von moderaten CYP1A2-Hemmern mit Tizanidin axapharm wird nicht empfohlen (s. «Interaktionen» und «Kontraindikationen»).
• -Nach plötzlichem Absetzen von Tizanidin wurden Rebound-Phänomene beobachtet, insbesondere nach Langzeittherapie und/oder bei Verabreichung von hohen Tagesdosen und/oder gleichzeitiger Therapie mit Antihypertensiva. In diesem Zusammenhang kann es zu einer Hypertonie und Tachykardie kommen. In Extremfällen kann eine solche Rebound-Hypertonie zu cerebrovaskulären Ereignissen führen. Eine Behandlung mit Tizanidin axapharm sollte nicht abrupt, sondern ausschleichend abgesetzt werden (s. «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance <25 ml/min.) kann die systemische Exposition mit Tizanidin um das bis zu 6-fache erhöht sein. Daher wird empfohlen, die Behandlung mit 2 mg einmal täglich zu beginnen (s. «Dosierung/Anwendung»). Eine Erhöhung der Dosis sollte Wirksamkeit und Verträglichkeit angepasst in kleinen Schritten erfolgen. Wenn eine Erhöhung der Wirksamkeit gewünscht ist, wird empfohlen, zuerst eine höhere Dosis einmal täglich zu verabreichen, bevor die Verabreichungshäufigkeit erhöht wird.
• -Da im Zusammenhang mit Tizanidin über Leberfunktionsstörungen berichtet worden ist - allerdings selten bei Tagesdosen von bis zu 12 mg - wird empfohlen, die Leberfunktion während den ersten vier Monaten der Behandlung monatlich zu überprüfen. Dies gilt bei Dosen von 12 mg oder mehr und bei Patienten mit klinischen Symptomen, die eine Leberfunktionsstörung vermuten lassen wie unerklärbare Ãœbelkeit, Anorexie oder Müdigkeit. Die Behandlung mit Tizanidin axapharm sollte abgebrochen werden, wenn die Serumspiegel von SGPT oder SGOT über einen längeren Zeitraum über dem Dreifachen des Normalbereichs liegen.
• -Ãœberempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem, Dyspnoe, Dermatitis, Ausschlag, Nesselsucht, Pruritus und Erythem wurden in Zusammenhang mit der Einnahme von Tizanidin berichtet. Es wird eine sorgfältige Ãœberwachung des Patienten während den ersten ein bis zwei Tagen nach der ersten Tizanidin-Dosis empfohlen. Beim Auftreten von Anaphylaxie oder Angioödem mit anaphylaktischen Schock oder Dyspnoe sollte die Behandlung mit Tizanidin axapharm sofort abgesetzt und eine angemessene Behandlung begonnen werden.
• -Unter der Behandlung mit Tizanidin axapharm kann es, unter anderem auch infolge von Arzneimittel-Interaktionen mit CYP1A2-Inhibitoren und/oder Antihypertensiva, zu einer Hypotonie kommen (s. «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Schwere Formen von Hypotonie wie Bewusstseinsverlust und Kreislaufkollaps wurden beobachtet.
• -Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Gabe von Tizanidin axapharm mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern (einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Cisaprid, Amitriptylin und Azithromycin) (s. «Interaktionen»).
• -Bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung und/oder Herzinsuffizienz ist Vorsicht geboten. Bei Einleitung einer Therapie mit Tizanidin axapharm sollte bei diesen Patienten in regelmässigen Abständen das EKG kontrolliert werden.
• -Bei Patienten mit Myasthenia gravis sollte Tizanidin axapharm nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.
• -Die Fertilität war vermindert bei männlichen Ratten nach Gabe einer Dosis von 30 mg/kg/d und bei weiblichen Ratten bei einer Dosis von 10 mg/kg/d (s. «Präklinische Daten»).
• -Da die Erfahrungen bei Kindern und Jugendlichen limitiert sind, wird eine Anwendung von Tizanidin axapharm bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen.
• -Bei älteren Patienten sollte Tizanidin axapharm mit Vorsicht angewendet werden.
• -Hilfsstoffe von besonderem Interesse
• -Tizanidin axapharm Tabletten enthalten Laktose und Saccharose. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose/Galaktose-Intoleranz, völligem Laktase-Mangel, einer Glukose-Galaktose-Malabsorption oder einer Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -Interaktionen
• -Eine gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die CYP1A2-Aktivität inhibieren, kann den Tizanidin-Plasmaspiegel erhöhen (s. «Pharmakokinetik»).
• -Eine gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die CYP1A2-Aktivität erhöhen, kann den Tizanidin-Plasmaspiegel senken (s. «Pharmakokinetik»). Dies kann die therapeutische Wirkung von Tizanidin axapharm vermindern.
• -Eine gleichzeitige Verabreichung mit starken CYP1A2-Hemmern wie Fluvoxamin oder Ciprofloxacin ist kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»). Eine gleichzeitige Verabreichung von Tizanidin mit Fluvoxamin erhöhte die AUC von Tizanidin um das 33fache und eine gleichzeitige Verabreichung von Tizanidin mit Ciprofloxacin erhöhte die AUC von Tizanidin um das 10fache. Daraus kann es zu klinisch signifikantem und anhaltendem Blutdruckabfall kommen, begleitet von Schläfrigkeit, Benommenheit und verminderter psychomotorischer Fähigkeit (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine gleichzeitige Gabe von anderen CYP1A2-Hemmern wie einige Antiarrhythmika (Amiodaron, Mexiletin, Propafenon), Cimetidin, einige Fluoroquinolone (Enoxacin, Perfloxacin, Norfloxacin), Rofecoxib, oralen Kontrazeptiva und Ticlopidin wird nicht empfohlen.
• -Ein erhöhter Tizanidin-Plasmaspiegel kann zu Symptomen einer Ãœberdosierung einschliesslich QT(c)-Verlängerung führen (s. «Überdosierung»).
• -Eine gleichzeitige Einnahme von Tizanidin und Antihypertensiva, einschliesslich Diuretika, kann gelegentlich zu Hypotonie und Bradykardie führen. Bei einigen Patienten wurde nach abruptem Absetzen von Tizanidin eine Rebound-Hypertonie und Rebound-Tachykardie beobachtet, wenn gleichzeitig Antihypertensiva verabreicht worden waren. In Extremfällen kann eine Rebound-Hypertonie zu cerebrovaskulären Ereignissen führen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Gabe von Tizanidin axapharm mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern.
• -Eine gleichzeitige Verabreichung von Tizanidin axapharm mit Rifampicin senkt die Tizanidinkonzentration um 50%. Dies kann die therapeutische Wirkung von Tizanidin axapharm vermindern, was bei einigen Patienten klinisch bedeutsam sein kann. Eine lang andauernde gleichzeitige Verabreichung sollte in diesem Falle vermieden werden. Sollte trotzdem hier eine lang andauernde gleichzeitige Verabreichung vorgesehen sein, ist eine sorgfältige Dosisanpassung (Dosissteigerung) erforderlich.
• -Eine Anwendung von Tizanidin bei männlichen Rauchern (>10 Zigaretten pro Tag) führte zu einer um 30% verringerten systemischen Exposition durch Tizanidin. Eine Langzeitbehandlung bei starken Rauchern erfordert eine höhere Dosis als die Durchschnittsdosis.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Tizanidin axapharm und anderen zentralwirksamen Arzneimitteln (z.B. Sedativa, Psychopharmaka, gewisse Antihistaminika, Narkosemittel und Analgetika) kann es zu einer gegenseitigen Wirkungsverstärkung kommen. Dies gilt insbesondere auch für gleichzeitigen Alkoholgenuss, der die Wirkung von Tizanidin axapharm in nicht vorhersehbarer Weise verändern bzw. verstärken kann. Die zentralnervös dämpfende Wirkung von Alkohol kann durch Tizanidin axapharm verstärkt werden.
• -Tizanidin axapharm sollte nicht gleichzeitig mit alpha-2 adrenergen Agonisten (z.B. Clonidin) eingenommen werden aufgrund des möglichen additiven blutdrucksenkenden Effekts.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter sollten vor Beginn der Behandlung mit Tizanidin axapharm einen Schwangerschaftstest durchführen.
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen darüber informiert werden, dass Tizanidin im Tierversuch eine schädliche Wirkung auf den Fötus gezeigt hat. Während der gesamten Behandlung mit Tizanidin axapharm und bis 1 Tag nach Ende der Behandlung mit Tizanidin axapharm -Tabletten wird sexuell aktiven Frauen im gebärfähigen Alter die Verwendung einer wirkungsvollen Verhütungsmethode empfohlen (mit Methoden, die zu Schwangerschaftsraten von weniger als 1% führen).
• -Schwangerschaft
• -Es liegen nur begrenzte Erfahrungen einer Anwendung bei Schwangeren vor. Tizanidin wirkt bei Ratten und Kaninchen nicht teratogen, führt jedoch bei Ratten zu einem gestörten Geburtsverlauf, erhöhter prä- und postnataler Mortalität und Entwicklungsverzögerungen beim Nachwuchs (s. «Präklinische Daten»). Tizanidin axapharm soll deshalb während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig (siehe auch «Frauen im gebärfähigen Alter»).
• -Stillzeit
• -Bei Tieren werden kleinere Mengen in die Muttermilch ausgeschieden. Risiken für das gestillte Kind können nicht ausgeschlossen werden. Deshalb sollte Tizanidin während der Stillzeit nicht eingenommen werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Tizanidin kann auch bei bestimmungsgemässem Gebrauch zu Schläfrigkeit, Schwindel und/oder Hypotonie führen, sodass die Fähigkeit zum Führen eines Kraftfahrzeuges oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Masse im Zusammenwirken mit Alkohol.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Bei Anwendung niedriger Dosen, wie sie zur Behandlung schmerzhafter Muskelspasmen empfohlen werden, sind unerwünschte Wirkungen wie Schläfrigkeit, Müdigkeit, Benommenheit, Mundtrockenheit, Blutdruckabfall, Nausea, gastrointestinale Beschwerden und Erhöhung der Serumtransaminasen im Allgemeinen leichter und vorübergehender Natur.
• -Bei höheren Dosen, wie sie zur Behandlung der Spastizität empfohlen werden, treten die genannten Nebenwirkungen häufiger und mit höherer Intensität auf; sie sind jedoch selten so schwerwiegend, dass ein Therapieabbruch erforderlich wird. Zusätzlich können die folgenden unerwünschten Wirkungen auftreten: Hypotonie, Bradykardie, Muskelschwäche, Schlafstörungen, Halluzinationen und Hepatitis.
• -Nach plötzlichem Absetzen von Tizanidin wurden Rebound-Phänomene beobachtet, insbesondere nach Langzeittherapie und/oder bei Verabreichung von hohen Tagesdosen und/oder gleichzeitiger Therapie mit Antihypertensiva. In diesem Zusammenhang kann es zu einer Hypertonie und Tachykardie kommen. In Extremfällen kann eine solche Rebound-Hypertonie zu cerebrovaskulären Ereignissen führen. Eine Behandlung mit Tizanidin sollte daher nicht abrupt, sondern ausschleichend abgesetzt werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach Systemorganklasse und dann entsprechend ihrer Häufigkeit – die am häufigsten auftretenden zuerst – gemäss der folgenden Konvention aufgeführt:
• -«Sehr häufig» (≥ 1/10),
• -«häufig» (≥ 1/100, < 1/10),
• -«gelegentlich» (≥ 1/1.000, < 1/100),
• -«selten» (≥ 1/10.000, < 1/1.000),
• -«sehr selten» (< 1/10.000), einschliesslich Einzelberichten.
• -Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen in absteigender Reihenfolge des Schweregrads angegeben.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Schlaflosigkeit, Schlafstörungen.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Schläfrigkeit, Benommenheit, Schwindel.
• -Herzerkrankungen
• -Gelegentlich: Bradykardie.
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Hypotonie, leichter Blutdruckabfall.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Gastrointestinale Beschwerden, Mundtrockenheit.
• -Häufig: Nausea.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Häufig: Erhöhung der Serumtransaminasen.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig: Muskelschwäche.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Müdigkeit.
• -Erfahrungen nach der Markteinführung
• -Nach der Markteinführung wurden weitere unerwünschte Arzneimittelreaktionen beobachtet. Da diese unerwünschten Wirkungen von einer Patientenpopulation unbekannter Grösse berichtet werden, ist es nicht möglich, die Häufigkeit dieser unerwünschten Wirkungen zuverlässig zu schätzen.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Ãœberempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem, Dyspnoe und Urtikaria.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Halluzinationen, Verwirrung.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Vertigo.
• -Herzerkrankungen
• -Synkopen.
• -Augenerkrankungen
• -Verschwommenes Sehen.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Hepatitis, Leberversagen.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Ausschlag, Erythem, Pruritus, Dermatitis.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Asthenie, Wiederauftreten der behandelten Erkrankung nach Absetzen der Medikation (Withdrawal Syndrome).
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Berichte von Ãœberdosierungen unter Tizanidin sind nur sehr wenige verfügbar. Bei allen Patienten, bei denen lediglich eine Ãœberdosierung mit Tizanidin vorlag, war die Erholung ohne besondere Vorkommnisse, darunter auch ein Patient, der 400 mg Tizanidin eingenommen hatte.
• -Symptome
• -Ãœbelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Bradykardie, QT(c) Verlängerung, Schwindel, Miosis, Atemdepression, Koma, Unruhe, Schläfrigkeit.
• -Behandlung
• -Es wird empfohlen, die Substanz durch wiederholte Gabe von hohen Dosen von Aktivkohle aus dem Magen-Darm-Trakt zu entfernen. Es wird angenommen, dass durch forcierte Diurese die Elimination von Tizanidin beschleunigt wird. Die weitere Behandlung erfolgt symptomatisch.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +-Spasmes musculaires douloureux.
• +-Spasticité associée à une sclérose en plaques.
• +-Spasticité due à des lésions médullaires.
• +-Spasticité due à des lésions cérébrales.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Tizanidine axapharm se caractérise par une marge thérapeutique étroite et par une variabilité élevée en ce qui concerne la concentration plasmatique de tizanidine selon les patients. Il est par conséquent important d'ajuster la dose selon le besoin de chaque patient.
• +Une posologie faible de 2 mg en début de traitement minimise le risque d'effets indésirables. Cette posologie doit ensuite être prudemment augmentée selon le besoin. Les comprimés de Tizanidine axapharm peuvent être pris avec ou sans nourriture.
• +Adultes
• +Soulagement de spasmes musculaires douloureux
• +La posologie usuelle est de 2 à 4 mg 3 fois par jour sous forme de comprimés. Dans des cas graves, une dose supplémentaire de 2 ou 4 mg peut être administrée de préférence avant le coucher.
• +Spasticité consécutive à des troubles neurologiques
• +La dose journalière initiale ne doit pas dépasser 6 mg répartis sur 3 prises individuelles. Cette dose peut être progressivement augmentée de 2 à 4 mg à chaque fois, deux fois par semaine ou toutes les semaines. L'effet thérapeutique optimal est généralement obtenu avec des doses journalières de 12 à 24 mg réparties en 3 ou 4 prises. On ne dépassera pas 36 mg/jour.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Pour les patients présentant des troubles de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 25 ml/min), la posologie initiale recommandée est de 2 mg une fois par jour. Les augmentations posologiques doivent être effectuées par petites étapes selon la tolérance et l'efficacité. Si l'efficacité du traitement doit être améliorée, il faut d'abord augmenter la dose unique avant d'augmenter la fréquence de la prise quotidienne (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Le traitement des patients présentant des troubles graves de la fonction hépatique est contre-indiqué (cf. «Contre-indications»). Tizanidine axapharm est largement métabolisé par le foie. Il n'existe que des données limitées concernant l'utilisation de tizanidine chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique (cf. «Pharmacocinétique»). L'utilisation de tizanidine a été associée à des modifications réversibles des tests hépatiques (cf. «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Tizanidine axapharm doit être utilisé avec prudence pour le traitement des patients présentant des troubles modérés de la fonction hépatique. Chaque traitement doit être commencé en administrant la dose la plus faible possible. Une éventuelle augmentation de la posologie doit être effectuée avec prudence et selon la tolérance du patient à Tizanidine axapharm.
• +Population pédiatrique
• +Les données chez les enfants et les adolescents étant insuffisantes, l'utilisation de Tizanidine axapharm chez les enfants et les adolescents n'est pas recommandée.
• +Patients âgés
• +On ne dispose que de données limitées concernant l'utilisation de tizanidine chez les patients âgés. La prudence est de rigueur lors de l'emploi de Tizanidine axapharm chez les patients âgés. Il est recommandé de commencer le traitement avec la dose efficace la plus basse et d'augmenter cette dose graduellement selon la tolérance et l'efficacité.
• +Arrêt du traitement
• +Si le traitement doit être arrêté, la posologie doit être diminuée lentement et par étapes, surtout chez les patients qui ont été traités pendant une longue période avec des doses élevées. De cette façon, le risque d'une hypertension par effet rebond et d'une tachycardie peut être réduit (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• +Fonction hépatique sévèrement réduite.
• +L'administration concomitante de Tizanidine axapharm avec des inhibiteurs puissants du CYP1A2, comme la fluvoxamine et la ciprofloxacine, est contre-indiquée (cf. «Interactions» et «Mises en garde et précautions»).
• +Mises en garde et précautions
• +Une administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP1A2 et de Tizanidine axapharm n'est pas recommandée (cf. «Interactions» et «Contre-indications»).
• +Il a été observé des phénomènes de rebond après l'arrêt soudain d'un traitement par tizanidine, notamment après un traitement de longue durée et/ou l'administration de doses journalières élevées et/ou un traitement simultané avec des antihypertenseurs. Ces phénomènes de rebond peuvent provoquer une hypertension ou une tachycardie. Dans les cas extrêmes, une telle hypertension de rebond peut conduire à des événements cérébrovasculaires. On ne doit pas arrêter brusquement un traitement par Tizanidine axapharm, mais le faire progressivement (cf. «Interactions» et «Effets indésirables»).
• +Chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 25 ml/min), l'exposition systémique à la tizanidine peut être augmentée d'un facteur 6.
• +Il est par conséquent recommandé d'initier le traitement avec 2 mg 1 fois par jour (cf. «Posologie/Mode d'emploi»). Selon l'efficacité et la tolérance, la dose sera augmentée progressivement. Si une augmentation de l'efficacité est désirée, il est recommandé d'augmenter d'abord la dose quotidienne unique avant d'augmenter la fréquence d'administration.
• +Comme des troubles de la fonction hépatique ont été observés en rapport avec tizanidine, troubles toutefois rares à des doses quotidiennes allant jusqu'à 12 mg, il est recommandé de contrôler la fonction hépatique chaque mois pendant les quatre premiers mois de traitement. Cette recommandation est valable pour les posologies supérieures ou égales à 12 mg et chez les patients présentant des symptômes cliniques tels que nausées inexpliquées, anorexie ou fatigue, symptômes laissant supposer un trouble de la fonction hépatique. Le traitement par Tizanidine axapharm doit être arrêté dès que les valeurs sériques de SGPT ou de SGOT se situent à un niveau trois fois supérieur à la normale pendant une période prolongée.
• +Des réactions d'hypersensibilité, y compris des cas d'anaphylaxie, d'angio-Å“dème, de dyspnée, de dermatite, de rash, d'urticaire, de prurit et d'érythème, ont été rapportées en relation avec la prise de tizanidine. Une surveillance étroite du patient est recommandée durant un à deux jours après la première dose de tizanidine. En cas de survenue d'une anaphylaxie ou d'un angio-Å“dème avec choc anaphylactique ou dyspnée, le traitement par Tizanidine axapharm doit être immédiatement arrêté et un traitement approprié doit être initié.
• +Lors d'un traitement par Tizanidine axapharm, il est possible que, entre autres à la suite d'interactions médicamenteuses avec des inhibiteurs du CYP1A2 et/ou des antihypertenseurs, survienne une hypotension (cf. «Interactions» et «Effets indésirables»). Des formes sévères d'hypotension, telles que perte de connaissance et collapsus circulatoire, ont été observées.
• +La prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante de Tizanidine axapharm et de médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT (incluant le cisapride, l'amitriptyline et l'azithromycine, sans toutefois s'y limiter) (cf. «Interactions»).
• +La prudence est de rigueur chez les patients qui souffrent de cardiopathies coronariennes et/ou d'insuffisance cardiaque. Lors de l'initiation d'un traitement par Tizanidine axapharm chez ces patients, on contrôlera l'ECG à intervalles réguliers.
• +Chez les patients souffrant de myasthénie grave, on n'administrera Tizanidine axapharm qu'après avoir évalué minutieusement les risques et les bénéfices.
• +La fertilité a été diminuée chez les rats mâles après administration d'une dose de 30 mg/kg/j et chez les rates avec une dose de 10 mg/kg/j (cf. «Données précliniques»).
• +Les données chez l'enfant et chez l'adolescent étant insuffisantes, l'utilisation de Tizanidine axapharm chez ces patients n'est pas recommandée.
• +La prudence est de rigueur lors de l'emploi de Tizanidine axapharm chez des patients âgés.
• +Excipients d’intérêt particulier
• +Les comprimés de Tizanidine axapharm contiennent du lactose et du saccarose. Les patients présentant une intolérance au fructose et au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
• +Interactions
• +L'administration concomitante de médicaments qui inhibent l'activité du CYP1A2 peut élever le taux plasmatique de la tizanidine (cf. «Pharmacocinétique»).
• +L'administration concomitante de médicaments qui augmentent l'activité du CYP1A2 peut réduire le taux plasmatique de la tizanidine (cf. «Pharmacocinétique»). Ceci peut diminuer l'effet thérapeutique de Tizanidine axapharm.
• +L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP1A2, comme la fluvoxamine ou la ciprofloxacine, est contre-indiquée (cf. «Contre-indications»). L'administration concomitante de tizanidine et de fluvoxamine a augmenté l'AUC de tizanidine de 33 fois et l'administration concomitante de tizanidine et de ciprofloxacine a augmenté l'AUC de la tizanidine de 10 fois. Il en ressort qu'une chute de la pression sanguine cliniquement significative et durable peut s'ensuivre, accompagnée de somnolence, d'une obnubilation et d'une diminution des facultés psychomotrices (cf. «Mises en garde et précautions»). L'administration concomitante d'autres inhibiteurs du CYP1A2 comme quelques antiarythmiques (amiodarone, mexilétine, propafénone), la cimétidine, quelques fluoroquinolones (énoxacine, perfloxacine, norfloxacine), le rofécoxib, les contraceptifs oraux et la ticlopidine n'est pas recommandée.
• +Une élévation du taux plasmatique de tizanidine peut conduire à des symptômes de surdosage, y compris un allongement de l'intervalle QT(c) (cf. «Surdosage»).
• +L'administration concomitante de tizanidine et d'antihypertenseurs, y compris de diurétiques, peut occasionnellement entraîner une hypotension et une bradycardie. Chez quelques patients, on a observé une hypertension de rebond et une tachycardie de rebond consécutives à un arrêt brusque du traitement par la tizanidine lorsque des antihypertenseurs avaient été administrés simultanément. Dans des cas extrêmes, une telle hypertension de rebond peut entraîner des événements cérébrovasculaires. (cf. «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +La prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante de Tizanidine axapharm et de médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT.
• +L'administration concomitante de Tizanidine axapharm et de rifampicine diminue la concentration de tizanidine de 50%. Ceci peut diminuer l'effet thérapeutique de Tizanidine axapharm, ce qui peut entraîner une répercussion clinique chez certains patients. Dans ce cas, une administration concomitante de longue durée doit être évitée. Si toutefois une administration concomitante de longue durée est envisagée, un ajustement (augmentation) posologique soigneuse est nécessaire.
• +L'utilisation de tizanidine chez les fumeurs de sexe masculin (> 10 cigarettes par jour) a entraîné une diminution de 30% de l'exposition systémique au tizanidine. Un traitement au long cours chez les fumeurs requiert une posologie plus élevée que la posologie moyenne.
• +En cas d'administration concomitante de Tizanidine axapharm et d'autres médicaments à effet central (p.ex. sédatifs, psychotropes, certains antihistaminiques, narcotiques et analgésiques), il peut y avoir une potentialisation mutuelle de leur action. Ceci vaut en particulier aussi pour la consommation simultanée d'alcool, laquelle peut altérer ou renforcer l'effet de Tizanidine axapharm de manière imprévisible. L'effet inhibiteur de l'alcool sur le système nerveux central peut être renforcé par Tizanidine axapharm.
• +Tizanidine axapharm ne doit pas être pris en même temps que des agonistes alpha-2 adrénergiques (p.ex. la clonidine) en raison de l'effet additionnel hypotenseur possible.
• +Grossesse, Allaitement
• +Femmes en âge de procréer
• +Avant de commencer un traitement par Tizanidine axapharm, les femmes sexuellement actives et en âge de procréer doivent réaliser un test de grossesse.
• +Les femmes en âge de procréer doivent être informées du fait que tizanidine a eu des effets nocifs sur le fÅ“tus dans le cadre de l'expérimentation animale. Il est recommandé aux femmes sexuellement actives et en âge de procréer d'utiliser une méthode contraceptive efficace (une méthode qui conduit à un taux de grossesses inférieur à 1%) pendant toute la durée du traitement par Tizanidine axapharm, ainsi que pendant encore un jour après l'arrêt du traitement avec les comprimés de Tizanidine axapharm.
• +Grossesse
• +On ne dispose que de données limitées concernant une utilisation chez les femmes enceintes. tizanidine n'a montré aucun effet tératogène chez le rat et le lapin. Cependant, des troubles de la parturition ont été constatés chez les rats, tout comme une augmentation de la mortalité prénatale et postnatale et des retards du développement chez les descendants (cf. «Données précliniques»). À moins d'une nécessité absolue, Tizanidine axapharm ne doit par conséquent pas être utilisé durant la grossesse (cf. également «Femmes en âge de procréer»).
• +Allaitement
• +Chez les animaux, de faibles quantités sont sécrétées dans le lait maternel. Des risques pour l'enfant allaité ne peuvent pas être exclus. Pour cette raison, la tizanidine ne doit pas être prise pendant la période d'allaitement.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Même administrée correctement, la tizanidine peut entraîner somnolence, vertiges et/ou hypotension, de sorte que l'aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines en est diminuée. Cette diminution est encore plus marquée en présence d'alcool.
• +Effets indésirables
• +Si l'on s'en tient aux faibles doses recommandées pour traiter les spasmes musculaires douloureux, les effets indésirables comme somnolence, fatigue, obnubilation, sécheresse buccale, chute de la pression sanguine, nausées, troubles gastro-intestinaux et élévation des transaminases sériques sont en général bénins et passagers.
• +Aux doses plus élevées, comme celles recommandées pour le traitement de la spasticité, les effets indésirables mentionnés se manifestent plus fréquemment et avec davantage d'intensité. Il est cependant rare qu'ils nécessitent un arrêt du traitement. Par ailleurs, les effets indésirables suivants peuvent apparaître: hypotension, bradycardie, faiblesse musculaire, insomnie, troubles du sommeil, hallucinations et hépatite.
• +Il a été observé des phénomènes de rebond après l'arrêt soudain d'un traitement à la tizanidine, notamment après un traitement de longue durée et/ou en cas d'administration de doses journalières élevées et/ou de traitement simultané avec des antihypertenseurs. Ces phénomènes de rebond peuvent provoquer une hypertension ou une tachycardie. Dans les cas extrêmes, une telle hypertension de rebond peut conduire à des événements cérébrovasculaires. Par conséquent, on ne doit pas arrêter brusquement un traitement par la tizanidine, mais le faire progressivement (cf. «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Les effets indésirables du médicament sont présentés par classe de systèmes d’organes, puis en fonction de leur fréquence – les plus fréquents en premier – selon la convention suivante énumérés:
• +«Très fréquent» (≥1/10),
• +«Fréquent» (≥1/100 à <1/10)
• +«Occasionnel» (≥1/1000 à <1/100),
• +«Rare» (≥1/10'000 à <1/1000),
• +«Très rare» (<1/10'000), y compris des rapports individuels.
• +Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont indiqués par ordre décroissant de gravité.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquent: insomnie, troubles du sommeil.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquent: somnolence, obnubilation, vertiges.
• +Affections cardiaques
• +Occasionnel: bradycardie.
• +Affections vasculaires
• +Fréquent: hypotension, diminution légère de la tension artérielle.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquent: troubles gastro-intestinaux, sécheresse buccale.
• +Fréquent: nausées.
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquent: élévation des transaminases sériques.
• +Affections musculosquelettiques et du tissue conjonctif
• +Très fréquent: faiblesse musculaire.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquent: fatigue.
• +Expérience acquise après la mise sur le marché
• +Après la mise sur le marché, d'autres réactions médicamenteuses indésirables ont été observées. Comme ces effets indésirables ont été rapportés par une population de patients de taille inconnue, il n'est pas possible d'entreprendre des estimations fiables quant à la fréquence de ces effets indésirables.
• +Affections du système immunitaire
• +Réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie, angio-Å“dème, dyspnée et urticaire.
• +Affections psychiatriques
• +Hallucinations, confusion.
• +Affections du système nerveux
• +Vertiges.
• +Affections cardiaques
• +Syncopes.
• +Affections oculaires
• +Vision floue.
• +Affections hépatobiliaires
• +Hépatite, insuffisance hépatique.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Rash, érythème, prurit, dermatite.
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Asthénie, réapparition de l'affection traitée après l'arrêt du traitement (syndrome de sevrage).
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +On ne dispose que de très peu de rapports de surdosages sous tizanidine . Chez tous les patients ayant effectivement souffert d'un surdosage de tizanidine, la phase de rétablissement s'est déroulée sans problème, y compris chez un patient ayant ingéré 400 mg de tizanidine.
• +Symptômes
• +Nausées, vomissements, hypotension, bradycardie, allongement de l'intervalle QT(c), vertiges, myosis, dépression respiratoire, coma, agitation, somnolence.
• +Traitement
• +Il est recommandé d'éliminer la substance du tractus gastro-intestinal en administrant de manière répétée du charbon activé à hautes doses. Une diurèse forcée semble accélérer l'élimination du tizanidine. Ensuite, le traitement est symptomatique.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Tizanidin ist ein zentral wirksames Myotonolytikum/Antispastikum mit Hauptangriffspunkt im Rückenmark.
• -Es gibt Hinweise dafür, dass es durch Aktivierung von präsynaptischen alpha2-Adrenorezeptoren die Freisetzung von N-methyl-D-aspartat-(NMDA-)Rezeptoren aktivierenden, exzitatorischen Aminosäuren vermindert. Dadurch wird die für den übermässigen Muskeltonus verantwortliche polysynaptische Signalübertragung an den Interneuronen des Rückenmarks gehemmt und der übermässige Muskeltonus herabgesetzt.
• -Pharmakodynamik
• -Tizanidin ist wirksam sowohl gegen akute schmerzhafte Muskelspasmen als auch gegen chronische Spastizität spinaler und zerebraler Genese. Es reduziert den Widerstand gegen passive Bewegungen, lindert Spasmen und Klonus und verbessert die willkürliche Muskelkraft.
• -Die antispastische Aktivität (gemessen mit Ashworth-Skala und dem Pendeltest) und die unerwünschten Wirkungen (Herzschlagrate und Blutdruck) von Tizanidin korrespondieren mit der Plasmakonzentration von Tizanidin.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Nicht zutreffend.
• -Pharmakokinetik
• -Tabletten
• +Mécanisme d’action
• +Tizanidine est un myorelaxant/antispasmodique d'action centrale à point d'impact médullaire.
• +Certains résultats d'études indiquent que tizanidine diminue la libération d'acides aminés excitateurs qui stimulent les récepteurs NMDA (N-méthyl-D-aspartate) en activant les récepteurs alpha2-adrénergiques présynaptiques. D'où une inhibition de la transmission polysynaptique aux interneurones spinaux responsable de l'hypertonie spastique, avec diminution de cette dernière.
• +Pharmacodynamique
• +Tizanidine est efficace aussi bien en cas de spasmes musculaires douloureux aigus qu'en cas de spasticité chronique d'origine spinale et cérébrale. Il réduit la résistance aux mouvements passifs, soulage les spasmes et le clonisme et améliore la force musculaire volontaire.
• +L'activité spasmolytique (mesurée à l'aide de l'échelle d'Ashworth et évaluée par l'examen du tonus musculaire au repos) et les effets indésirables (fréquence cardiaque et tension artérielle) de tizanidine correspondent au taux plasmatique de la tizanidine.
• +Efficacité clinique
• +Non applicable.
• +Pharmacocinétique
• +Comprimés
• -Tizanidin wird rasch absorbiert. Die maximale Plasma-Konzentration wird nach ca. 1 h erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit der Tablette liegt bei durchschnittlich 34% (CV 38%).
• +La tizanidine est rapidement absorbée. Le pic de concentration plasmatique est atteint en 1 h environ. La biodisponibilité absolue du comprimé est de 34% en moyenne (CV 38%).
• -Nach intravenöser Gabe ergibt sich ein mittleres Verteilungsvolumen im steady state (Vss) von 160 l. Die Plasmaproteinbindung beträgt 30%. Die relativ niedrige intraindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter (Cmax und AUC) erlaubt eine zuverlässige individuelle Voraussage der Plasmaspiegel von Tizanidin nach oraler Gabe.Metabolismus
• -Es wurde gezeigt, dass die Substanz rasch und extensiv (ca. 95%) durch die Leber metabolisiert wird. Tizanidin wird in vitro hauptsächlich durch CYP1A2 metabolisiert. Die Metaboliten scheinen inaktiv zu sein. Sie werden hauptsächlich über die Niere ausgeschieden (70%). Die Ausscheidung der Gesamtradioaktivität (d.h. unveränderte Substanz plus Metaboliten) ist biphasisch, mit einer raschen (t½ = 2.5 h) und einer langsamen (t½ = 22 h) Eliminationsphase.
• -Elimination
• -Die unveränderte Substanz wird nur in geringen Mengen (ca. 2.7%) renal ausgeschieden. Die durchschnittliche Eliminationshalbwertzeit der unveränderten Substanz liegt bei 2-4 h für Tizanidin -Tabletten.
• -Linearität
• -Tizanidin hat eine lineare Pharmakokinetik über einen Dosisbereich von 1 bis 20 mg.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen (Kreatininclearance <25 ml/min) weisen einen doppelt so hohen Plasmaspiegel im Vergleich zu Patienten ohne Nierenfunktionsstörungen auf. Gleichzeitig verlängert sich die Eliminationsphase auf ca. 14 h und der pharmakokinetische Parameter AUC hat ca. das 6-fache des Durchschnittswertes (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Leberfunktionsstörungen
• -In dieser Patientenpopulation sind keine Studien durchgeführt worden. Tizanidin wird extensiv durch CYP1A2 in der Leber metabolisiert. Patienten mit Leberfunktionsstörungen können höhere Plasmakonzentrationen aufweisen. Tizanidin axapharm ist kontraindiziert bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (s. «Kontraindikationen»).
• -Ältere Patienten
• -In älteren Patienten sind die vorliegenden pharmakokinetischen Daten begrenzt.
• -Geschlechtzugehörigkeit hat keinen klinisch bedeutsamen Effekt auf die Pharmakokinetik von Tizanidin. Der Einfluss der ethnischen Zugehörigkeit des Patienten auf die Pharmakokinetik von Tizanidin wurde nicht untersucht.
• -Das pharmakokinetische Profil der Tizanidin axapharm Tabletten wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.
• -Präklinische Daten
• -Mutagenität
• -In verschiedenen in-vitro und in-vivo Untersuchungen konnte keine Evidenz auf ein mutagenes Potential festgestellt werden.
• -Karzinogenität
• -Studien bei Ratten und Mäusen ergaben keinen Hinweis auf ein karzinogenes Potential.
• -Reproduktionstoxizität
• -Nach Gabe von Dosen bis zu 30 mg/kg an trächtigen Ratten und Kaninchen traten keine embryotoxischen oder teratogenen Effekte auf.
• -In Untersuchungen erhielten weibliche Ratten vor der Paarung bis zur Laktation oder während der späten Phase der Trächtigkeit bis zur Entwöhnung täglich Dosen von 3, 10 und 30 mg/kg. Die Gabe von 10 und 30 mg/kg/d verursachte eine Verlängerung der Gestationszeit und einen gestörten Geburtsverlauf, was zu einer erhöhten pränatalen und postnatalen Mortalität und Entwicklungsverzögerung beim Nachwuchs führte. Bei diesen Dosen zeigten die weiblichen Ratten deutliche Anzeichen von Muskelrelaxation und Sedierung.
• -Keine Einschränkung der Fertilität wurde bei männlichen Ratten nach Gabe einer Dosis von 10 mg/kg/d und weiblichen Ratten bei einer Dosis von 3 mg/kg/d beobachtet. Die Fertilität war vermindert bei männlichen Ratten nach Gabe einer Dosis von 30 mg/kg/d und bei weiblichen Ratten bei einer Dosis von 10 mg/kg/d. Unter diesen Dosen wurden Effekte auf das mütterliche Verhalten und klinisch relevante Auswirkungen wie starke Sedierung, Gewichtsverlust und Ataxie beobachtet.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP.» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30°C in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Après administration IV, le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre s'établit à 160 litres. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de 30%. Relativement faible, la variabilité intra-individuelle des paramètres pharmacocinétiques (Cmax et AUC) permet de prévoir de manière fiable les concentrations plasmatiques individuelles de tizanidine après administration per os.
• +Métabolisme
• +Il a été démontré que la substance est rapidement et extensivement (env. 95%) métabolisée par le foie. In vitro, la tizanidine est métabolisée essentiellement par le CYP1A2. Les métabolites semblent inactifs. Leur élimination se fait principalement par voie rénale (à raison de 70%). La radioactivité totale (substance inchangée et métabolites) est éliminée selon un modèle biphasique, avec une phase d'élimination rapide (t½ = 2,5 h) et lente (t½ = 22 h).
• +Élimination
• +Seule une faible proportion de substance inchangée est éliminée par voie rénale (env. 2,7%). La demi-vie d'élimination moyenne de la substance inchangée est de 2 à 4 h pour les comprimés de tizanidine.
• +Linéarité
• +À des doses situées entre 1 et 20 mg, la tizanidine se caractérise par une pharmacocinétique linéaire.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction rénale
• +Les patients présentant des troubles de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 25 ml/min) présentent des taux plasmatiques doublés en comparaison avec les patients ne présentant pas de troubles de la fonction rénale. En même temps, la phase d'élimination se prolonge à 14 heures environ et le paramètre pharmacocinétique AUC est environ 6 fois plus élevé que la valeur moyenne (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Dans cette population de patients, aucune étude n'a été effectuée. La tizanidine est métabolisé largement dans le foie par le CYP1A2. Les patients présentant des troubles de la fonction hépatique peuvent présenter des taux plasmatiques plus élevés. Tizanidine axapharm est contre-indiqué chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique (cf. «Contre-indications»).
• +Patients agés
• +Les données pharmacocinétiques disponibles sont limitées en ce qui concerne les patients âgés.
• +Le sexe n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la tizanidine. L'influence de l'appartenance ethnique du patient sur la pharmacocinétique de la tizanidine n'a pas été examinée.
• +Le profil pharmacocinétique des comprimés de Tizanidine axapharm n'est pas influencé par la prise concomitante de nourriture.
• +Données précliniques
• +Mutagénicité
• +Aucune preuve d'un potentiel mutagène n'a été établie lors de divers tests in vitro et in vivo.
• +Carcinogénicité
• +Des études chez les rats et chez les souris n'ont pas indiqué la présence d'un potentiel carcinogène.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Suite à l'administration de doses allant jusqu'à 30 mg/kg à des rates et des lapines portantes, aucun effet embryotoxique ou tératogène n'a été constaté.
• +Lors d'études, des rates ont reçu des doses journalières de 3, 10 et 30 mg/kg avant l'accouplement et ce jusqu'à l'allaitement ou pendant la phase tardive de la grossesse jusqu'au sevrage. L'administration de 10 et 30 mg/kg/j a provoqué une prolongation de la durée de gestation ainsi que des troubles de la mise à bas, ce qui a conduit à une élévation de la mortalité prénatale et postnatale ainsi qu'à un retard de développement chez les descendants. À ces doses, les rates présentaient des signes clairs de relaxation musculaire et de sédation.
• +Aucune altération de la fertilité n'a été observée chez les rats mâles après l'administration d'une dose de 10 mg/kg/j ainsi que chez les rates après l'administration d'une dose de 3 mg/kg/j. La fertilité a été réduite chez les rats mâles après l'administration d'une dose de 30 mg/kg/j et chez les rates après l'administration d'une dose de 10 mg/kg/j. À ces posologies, des effets sur le comportement maternel ainsi que des répercussions cliniquement importantes telles qu'une forte sédation, une perte de poids et une ataxie ont été observés.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP.» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C dans l’emballage original et hors de la portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Tabletten zu 2 mg: 30 und 100. [B]
• -Tabletten zu 4 mg: 10, 30 und 100. [B]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Comprimés à 2 mg: 30 et 100. [B]
• +Comprimés à 4 mg: 10, 30 et 100. [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -August 2021.
• +Mise à jour de l’information
• +Août 2021.