• -Tizanidine axapharm se caractérise par une marge thérapeutique étroite et par une variabilité élevée en ce qui concerne la concentration plasmatique de tizanidine selon les patients. Il est par conséquent important d'ajuster la dose selon le besoin de chaque patient.
• -Une posologie faible de 2 mg en début de traitement minimise le risque d'effets indésirables. Cette posologie doit ensuite être prudemment augmentée selon le besoin. Les comprimés de Tizanidine axapharm peuvent être pris avec ou sans nourriture.
• +Tizanidine axapharm se caractérise par une marge thérapeutique étroite et par une variabilité élevée en ce qui concerne la concentration plasmatique de tizanidine selon les patients. Il est par conséquent important d’ajuster la dose selon le besoin de chaque patient.
• +Une posologie faible de 2 mg en début de traitement minimise le risque d’effets indésirables. Cette posologie doit ensuite être prudemment augmentée selon le besoin. Les comprimés de Tizanidine axapharm peuvent être pris avec ou sans nourriture.
• -La dose journalière initiale ne doit pas dépasser 6 mg répartis sur 3 prises individuelles. Cette dose peut être progressivement augmentée de 2 à 4 mg à chaque fois, deux fois par semaine ou toutes les semaines. L'effet thérapeutique optimal est généralement obtenu avec des doses journalières de 12 à 24 mg réparties en 3 ou 4 prises. On ne dépassera pas 36 mg/jour.
• +La dose journalière initiale ne doit pas dépasser 6 mg répartis sur 3 prises individuelles. Cette dose peut être progressivement augmentée de 2 à 4 mg à chaque fois, deux fois par semaine ou toutes les semaines. L’effet thérapeutique optimal est généralement obtenu avec des doses journalières de 12 à 24 mg réparties en 3 ou 4 prises. On ne dépassera pas 36 mg/jour.
• -Pour les patients présentant des troubles de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 25 ml/min), la posologie initiale recommandée est de 2 mg une fois par jour. Les augmentations posologiques doivent être effectuées par petites étapes selon la tolérance et l'efficacité. Si l'efficacité du traitement doit être améliorée, il faut d'abord augmenter la dose unique avant d'augmenter la fréquence de la prise quotidienne (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Pour les patients présentant des troubles de la fonction rénale (clairance de la créatinine <25 ml/min), la posologie initiale recommandée est de 2 mg une fois par jour. Les augmentations posologiques doivent être effectuées par petites étapes selon la tolérance et l’efficacité. Si l’efficacité du traitement doit être améliorée, il faut d’abord augmenter la dose unique avant d’augmenter la fréquence de la prise quotidienne (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Le traitement des patients présentant des troubles graves de la fonction hépatique est contre-indiqué (cf. «Contre-indications»). Tizanidine axapharm est largement métabolisé par le foie. Il n'existe que des données limitées concernant l'utilisation de tizanidine chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique (cf. «Pharmacocinétique»). L'utilisation de tizanidine a été associée à des modifications réversibles des tests hépatiques (cf. «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Tizanidine axapharm doit être utilisé avec prudence pour le traitement des patients présentant des troubles modérés de la fonction hépatique. Chaque traitement doit être commencé en administrant la dose la plus faible possible. Une éventuelle augmentation de la posologie doit être effectuée avec prudence et selon la tolérance du patient à Tizanidine axapharm.
• -Population pédiatrique
• -Les données chez les enfants et les adolescents étant insuffisantes, l'utilisation de Tizanidine axapharm chez les enfants et les adolescents n'est pas recommandée.
• -Patients âgés
• -On ne dispose que de données limitées concernant l'utilisation de tizanidine chez les patients âgés. La prudence est de rigueur lors de l'emploi de Tizanidine axapharm chez les patients âgés. Il est recommandé de commencer le traitement avec la dose efficace la plus basse et d'augmenter cette dose graduellement selon la tolérance et l'efficacité.
• +Le traitement des patients présentant des troubles graves de la fonction hépatique est contre-indiqué (cf. «Contre-indications»). Tizanidine axapharm est largement métabolisé par le foie. Il n’existe que des données limitées concernant l’utilisation de tizanidine chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique (cf. «Pharmacocinétique»). L’utilisation de tizanidine a été associée à des modifications réversibles des tests hépatiques (cf. «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Tizanidine axapharm doit être utilisé avec prudence pour le traitement des patients présentant des troubles modérés de la fonction hépatique. Chaque traitement doit être commencé en administrant la dose la plus faible possible. Une éventuelle augmentation de la posologie doit être effectuée avec prudence et selon la tolérance du patient à Tizanidine axapharm.
• +Utilisation chez les enfants et les adolescents
• +Les données chez les enfants et les adolescents étant insuffisantes, l’utilisation de Tizanidine axapharm chez les enfants et les adolescents n’est pas recommandée.
• +Utilisation chez les patients âgés
• +On ne dispose que de données limitées concernant l’utilisation de tizanidine chez les patients âgés. La prudence est de rigueur lors de l’emploi de Tizanidine axapharm chez les patients âgés. Il est recommandé de commencer le traitement avec la dose efficace la plus basse et d’augmenter cette dose graduellement selon la tolérance et l’efficacité.
• -Si le traitement doit être arrêté, la posologie doit être diminuée lentement et par étapes, surtout chez les patients qui ont été traités pendant une longue période avec des doses élevées. De cette façon, le risque d'une hypertension par effet rebond et d'une tachycardie peut être réduit (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Si le traitement doit être arrêté, la posologie doit être diminuée lentement et par étapes, surtout chez les patients qui ont été traités pendant une longue période avec des doses élevées. De cette façon, le risque d’une hypertension par effet rebond et d’une tachycardie peut être réduit (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients.
• -L'administration concomitante de Tizanidine axapharm avec des inhibiteurs puissants du CYP1A2, comme la fluvoxamine et la ciprofloxacine, est contre-indiquée (cf. «Interactions» et «Mises en garde et précautions»).
• +L’administration concomitante de Tizanidine axapharm avec des inhibiteurs puissants du CYP1A2, comme la fluvoxamine et la ciprofloxacine, est contre-indiquée (cf. «Interactions» et «Mises en garde et précautions»).
• -Une administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP1A2 et de Tizanidine axapharm n'est pas recommandée (cf. «Interactions» et «Contre-indications»).
• -Il a été observé des phénomènes de rebond après l'arrêt soudain d'un traitement par tizanidine, notamment après un traitement de longue durée et/ou l'administration de doses journalières élevées et/ou un traitement simultané avec des antihypertenseurs. Ces phénomènes de rebond peuvent provoquer une hypertension ou une tachycardie. Dans les cas extrêmes, une telle hypertension de rebond peut conduire à des événements cérébrovasculaires. On ne doit pas arrêter brusquement un traitement par Tizanidine axapharm, mais le faire progressivement (cf. «Interactions» et «Effets indésirables»).
• -Chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 25 ml/min), l'exposition systémique à la tizanidine peut être augmentée d'un facteur 6.
• -Il est par conséquent recommandé d'initier le traitement avec 2 mg 1 fois par jour (cf. «Posologie/Mode d'emploi»). Selon l'efficacité et la tolérance, la dose sera augmentée progressivement. Si une augmentation de l'efficacité est désirée, il est recommandé d'augmenter d'abord la dose quotidienne unique avant d'augmenter la fréquence d'administration.
• -Comme des troubles de la fonction hépatique ont été observés en rapport avec tizanidine, troubles toutefois rares à des doses quotidiennes allant jusqu'à 12 mg, il est recommandé de contrôler la fonction hépatique chaque mois pendant les quatre premiers mois de traitement. Cette recommandation est valable pour les posologies supérieures ou égales à 12 mg et chez les patients présentant des symptômes cliniques tels que nausées inexpliquées, anorexie ou fatigue, symptômes laissant supposer un trouble de la fonction hépatique. Le traitement par Tizanidine axapharm doit être arrêté dès que les valeurs sériques de SGPT ou de SGOT se situent à un niveau trois fois supérieur à la normale pendant une période prolongée.
• -Des réactions d'hypersensibilité, y compris des cas d'anaphylaxie, d'angio-œdème, de dyspnée, de dermatite, de rash, d'urticaire, de prurit et d'érythème, ont été rapportées en relation avec la prise de tizanidine. Une surveillance étroite du patient est recommandée durant un à deux jours après la première dose de tizanidine. En cas de survenue d'une anaphylaxie ou d'un angio-œdème avec choc anaphylactique ou dyspnée, le traitement par Tizanidine axapharm doit être immédiatement arrêté et un traitement approprié doit être initié.
• -Lors d'un traitement par Tizanidine axapharm, il est possible que, entre autres à la suite d'interactions médicamenteuses avec des inhibiteurs du CYP1A2 et/ou des antihypertenseurs, survienne une hypotension (cf. «Interactions» et «Effets indésirables»). Des formes sévères d'hypotension, telles que perte de connaissance et collapsus circulatoire, ont été observées.
• -La prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante de Tizanidine axapharm et de médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT (incluant le cisapride, l'amitriptyline et l'azithromycine, sans toutefois s'y limiter) (cf. «Interactions»).
• -La prudence est de rigueur chez les patients qui souffrent de cardiopathies coronariennes et/ou d'insuffisance cardiaque. Lors de l'initiation d'un traitement par Tizanidine axapharm chez ces patients, on contrôlera l'ECG à intervalles réguliers.
• -Chez les patients souffrant de myasthénie grave, on n'administrera Tizanidine axapharm qu'après avoir évalué minutieusement les risques et les bénéfices.
• -La fertilité a été diminuée chez les rats mâles après administration d'une dose de 30 mg/kg/j et chez les rates avec une dose de 10 mg/kg/j (cf. «Données précliniques»).
• -Les données chez l'enfant et chez l'adolescent étant insuffisantes, l'utilisation de Tizanidine axapharm chez ces patients n'est pas recommandée.
• -La prudence est de rigueur lors de l'emploi de Tizanidine axapharm chez des patients âgés.
• -Excipients d’intérêt particulier
• +Une administration concomitante d’inhibiteurs modérés du CYP1A2 et de Tizanidine axapharm n’est pas recommandée (cf. «Interactions» et «Contre-indications»).
• +Il a été observé des phénomènes de rebond après l’arrêt soudain d’un traitement par tizanidine, notamment après un traitement de longue durée et/ou l’administration de doses journalières élevées et/ou un traitement simultané avec des antihypertenseurs. Ces phénomènes de rebond peuvent provoquer une hypertension ou une tachycardie. Dans les cas extrêmes, une telle hypertension de rebond peut conduire à des événements cérébrovasculaires. On ne doit pas arrêter brusquement un traitement par Tizanidine axapharm, mais le faire progressivement (cf. «Interactions» et «Effets indésirables»).
• +Chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale (clairance de la créatinine <25 ml/min), l’exposition systémique à la tizanidine peut être augmentée d’un facteur 6.
• +Il est par conséquent recommandé d’initier le traitement avec 2 mg 1 fois par jour (cf. «Posologie/Mode d’emploi»). Selon l’efficacité et la tolérance, la dose sera augmentée progressivement. Si une augmentation de l’efficacité est désirée, il est recommandé d’augmenter d’abord la dose quotidienne unique avant d’augmenter la fréquence d’administration.
• +Comme des troubles de la fonction hépatique ont été observés en rapport avec tizanidine, troubles toutefois rares à des doses quotidiennes allant jusqu’à 12 mg, il est recommandé de contrôler la fonction hépatique chaque mois pendant les quatre premiers mois de traitement. Cette recommandation est valable pour les posologies supérieures ou égales à 12 mg et chez les patients présentant des symptômes cliniques tels que nausées inexpliquées, anorexie ou fatigue, symptômes laissant supposer un trouble de la fonction hépatique. Le traitement par Tizanidine axapharm doit être arrêté dès que les valeurs sériques de SGPT ou de SGOT se situent à un niveau trois fois supérieur à la normale pendant une période prolongée.
• +Des réactions d’hypersensibilité, y compris des cas d’anaphylaxie, d’angio-œdème, de dyspnée, de dermatite, de rash, d’urticaire, de prurit et d’érythème, ont été rapportées en relation avec la prise de tizanidine. Une surveillance étroite du patient est recommandée durant un à deux jours après la première dose de tizanidine. En cas de survenue d’une anaphylaxie ou d’un angio-œdème avec choc anaphylactique ou dyspnée, le traitement par Tizanidine axapharm doit être immédiatement arrêté et un traitement approprié doit être initié.
• +Lors d’un traitement par Tizanidine axapharm, il est possible que, entre autres à la suite d’interactions médicamenteuses avec des inhibiteurs du CYP1A2 et/ou des antihypertenseurs, survienne une hypotension (cf. «Interactions» et «Effets indésirables»). Des formes sévères d’hypotension, telles que perte de connaissance et collapsus circulatoire, ont été observées.
• +La prudence est de rigueur lors de l’administration concomitante de Tizanidine axapharm et de médicaments susceptibles d’allonger l’intervalle QT (incluant le cisapride, l’amitriptyline et l’azithromycine, sans toutefois s’y limiter) (cf. «Interactions»).
• +La prudence est de rigueur chez les patients qui souffrent de cardiopathies coronariennes et/ou d’insuffisance cardiaque. Lors de l’initiation d’un traitement par Tizanidine axapharm chez ces patients, on contrôlera l’ECG à intervalles réguliers.
• +Chez les patients souffrant de myasthénie grave, on n’administrera Tizanidine axapharm qu’après avoir évalué minutieusement les risques et les bénéfices.
• +La fertilité a été diminuée chez les rats mâles après administration d’une dose de 30 mg/kg/j et chez les rates avec une dose de 10 mg/kg/j (cf. «Données précliniques»).
• +Les données chez l’enfant et chez l’adolescent étant insuffisantes, l’utilisation de Tizanidine axapharm chez ces patients n’est pas recommandée.
• +La prudence est de rigueur lors de l’emploi de Tizanidine axapharm chez des patients âgés.
• +Excipients
• -L'administration concomitante de médicaments qui inhibent l'activité du CYP1A2 peut élever le taux plasmatique de la tizanidine (cf. «Pharmacocinétique»).
• -L'administration concomitante de médicaments qui augmentent l'activité du CYP1A2 peut réduire le taux plasmatique de la tizanidine (cf. «Pharmacocinétique»). Ceci peut diminuer l'effet thérapeutique de Tizanidine axapharm.
• -L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP1A2, comme la fluvoxamine ou la ciprofloxacine, est contre-indiquée (cf. «Contre-indications»). L'administration concomitante de tizanidine et de fluvoxamine a augmenté l'AUC de tizanidine de 33 fois et l'administration concomitante de tizanidine et de ciprofloxacine a augmenté l'AUC de la tizanidine de 10 fois. Il en ressort qu'une chute de la pression sanguine cliniquement significative et durable peut s'ensuivre, accompagnée de somnolence, d'une obnubilation et d'une diminution des facultés psychomotrices (cf. «Mises en garde et précautions»). L'administration concomitante d'autres inhibiteurs du CYP1A2 comme quelques antiarythmiques (amiodarone, mexilétine, propafénone), la cimétidine, quelques fluoroquinolones (énoxacine, perfloxacine, norfloxacine), le rofécoxib, les contraceptifs oraux et la ticlopidine n'est pas recommandée.
• -Une élévation du taux plasmatique de tizanidine peut conduire à des symptômes de surdosage, y compris un allongement de l'intervalle QT(c) (cf. «Surdosage»).
• -L'administration concomitante de tizanidine et d'antihypertenseurs, y compris de diurétiques, peut occasionnellement entraîner une hypotension et une bradycardie. Chez quelques patients, on a observé une hypertension de rebond et une tachycardie de rebond consécutives à un arrêt brusque du traitement par la tizanidine lorsque des antihypertenseurs avaient été administrés simultanément. Dans des cas extrêmes, une telle hypertension de rebond peut entraîner des événements cérébrovasculaires. (cf. «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• -La prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante de Tizanidine axapharm et de médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT.
• -L'administration concomitante de Tizanidine axapharm et de rifampicine diminue la concentration de tizanidine de 50%. Ceci peut diminuer l'effet thérapeutique de Tizanidine axapharm, ce qui peut entraîner une répercussion clinique chez certains patients. Dans ce cas, une administration concomitante de longue durée doit être évitée. Si toutefois une administration concomitante de longue durée est envisagée, un ajustement (augmentation) posologique soigneuse est nécessaire.
• -L'utilisation de tizanidine chez les fumeurs de sexe masculin (> 10 cigarettes par jour) a entraîné une diminution de 30% de l'exposition systémique au tizanidine. Un traitement au long cours chez les fumeurs requiert une posologie plus élevée que la posologie moyenne.
• -En cas d'administration concomitante de Tizanidine axapharm et d'autres médicaments à effet central (p.ex. sédatifs, psychotropes, certains antihistaminiques, narcotiques et analgésiques), il peut y avoir une potentialisation mutuelle de leur action. Ceci vaut en particulier aussi pour la consommation simultanée d'alcool, laquelle peut altérer ou renforcer l'effet de Tizanidine axapharm de manière imprévisible. L'effet inhibiteur de l'alcool sur le système nerveux central peut être renforcé par Tizanidine axapharm.
• -Tizanidine axapharm ne doit pas être pris en même temps que des agonistes alpha-2 adrénergiques (p.ex. la clonidine) en raison de l'effet additionnel hypotenseur possible.
• +L’administration concomitante de médicaments qui inhibent l’activité du CYP1A2 peut élever le taux plasmatique de la tizanidine (cf. «Pharmacocinétique»).
• +L’administration concomitante de médicaments qui augmentent l’activité du CYP1A2 peut réduire le taux plasmatique de la tizanidine (cf. «Pharmacocinétique»). Ceci peut diminuer l’effet thérapeutique de Tizanidine axapharm.
• +L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP1A2, comme la fluvoxamine ou la ciprofloxacine, est contre-indiquée (cf. «Contre-indications»). L’administration concomitante de tizanidine et de fluvoxamine a augmenté l’AUC de tizanidine de 33 fois et l’administration concomitante de tizanidine et de ciprofloxacine a augmenté l’AUC de la tizanidine de 10 fois. Il en ressort qu’une chute de la pression sanguine cliniquement significative et durable peut s’ensuivre, accompagnée de somnolence, d’une obnubilation et d’une diminution des facultés psychomotrices (cf. «Mises en garde et précautions»). L’administration concomitante d’autres inhibiteurs du CYP1A2 comme quelques antiarythmiques (amiodarone, mexilétine, propafénone), la cimétidine, quelques fluoroquinolones (énoxacine, perfloxacine, norfloxacine), le rofécoxib, les contraceptifs oraux et la ticlopidine n’est pas recommandée.
• +Une élévation du taux plasmatique de tizanidine peut conduire à des symptômes de surdosage, y compris un allongement de l’intervalle QT(c) (cf. «Surdosage»).
• +L’administration concomitante de tizanidine et d’antihypertenseurs, y compris de diurétiques, peut occasionnellement entraîner une hypotension et une bradycardie. Chez quelques patients, on a observé une hypertension de rebond et une tachycardie de rebond consécutives à un arrêt brusque du traitement par la tizanidine lorsque des antihypertenseurs avaient été administrés simultanément. Dans des cas extrêmes, une telle hypertension de rebond peut entraîner des événements cérébrovasculaires. (cf. «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +La prudence est de rigueur lors de l’administration concomitante de Tizanidine axapharm et de médicaments susceptibles d’allonger l’intervalle QT.
• +L’administration concomitante de Tizanidine axapharm et de rifampicine diminue la concentration de tizanidine de 50%. Ceci peut diminuer l’effet thérapeutique de Tizanidine axapharm, ce qui peut entraîner une répercussion clinique chez certains patients. Dans ce cas, une administration concomitante de longue durée doit être évitée. Si toutefois une administration concomitante de longue durée est envisagée, un ajustement (augmentation) posologique soigneuse est nécessaire.
• +L’utilisation de tizanidine chez les fumeurs de sexe masculin (>10 cigarettes par jour) a entraîné une diminution de 30% de l’exposition systémique au tizanidine. Un traitement au long cours chez les fumeurs requiert une posologie plus élevée que la posologie moyenne.
• +En cas d’administration concomitante de Tizanidine axapharm et d’autres médicaments à effet central (par ex. sédatifs, psychotropes, certains antihistaminiques, narcotiques et analgésiques), il peut y avoir une potentialisation mutuelle de leur action. Ceci vaut en particulier aussi pour la consommation simultanée d’alcool, laquelle peut altérer ou renforcer l’effet de Tizanidine axapharm de manière imprévisible. L’effet inhibiteur de l’alcool sur le système nerveux central peut être renforcé par Tizanidine axapharm.
• +Tizanidine axapharm ne doit pas être pris en même temps que des agonistes alpha-2 adrénergiques (par ex. la clonidine) en raison de l’effet additionnel hypotenseur possible.
• -Les femmes en âge de procréer doivent être informées du fait que tizanidine a eu des effets nocifs sur le fœtus dans le cadre de l'expérimentation animale. Il est recommandé aux femmes sexuellement actives et en âge de procréer d'utiliser une méthode contraceptive efficace (une méthode qui conduit à un taux de grossesses inférieur à 1%) pendant toute la durée du traitement par Tizanidine axapharm, ainsi que pendant encore un jour après l'arrêt du traitement avec les comprimés de Tizanidine axapharm.
• +Les femmes en âge de procréer doivent être informées du fait que tizanidine a eu des effets nocifs sur le fœtus dans le cadre de l’expérimentation animale. Il est recommandé aux femmes sexuellement actives et en âge de procréer d’utiliser une méthode contraceptive efficace (une méthode qui conduit à un taux de grossesses inférieur à 1%) pendant toute la durée du traitement par Tizanidine axapharm, ainsi que pendant encore un jour après l’arrêt du traitement avec les comprimés de Tizanidine axapharm.
• -On ne dispose que de données limitées concernant une utilisation chez les femmes enceintes. tizanidine n'a montré aucun effet tératogène chez le rat et le lapin. Cependant, des troubles de la parturition ont été constatés chez les rats, tout comme une augmentation de la mortalité prénatale et postnatale et des retards du développement chez les descendants (cf. «Données précliniques»). À moins d'une nécessité absolue, Tizanidine axapharm ne doit par conséquent pas être utilisé durant la grossesse (cf. également «Femmes en âge de procréer»).
• +On ne dispose que de données limitées concernant une utilisation chez les femmes enceintes. tizanidine n’a montré aucun effet tératogène chez le rat et le lapin. Cependant, des troubles de la parturition ont été constatés chez les rats, tout comme une augmentation de la mortalité prénatale et postnatale et des retards du développement chez les descendants (cf. «Données précliniques»). À moins d’une nécessité absolue, Tizanidine axapharm ne doit par conséquent pas être utilisé durant la grossesse (cf. également «Femmes en âge de procréer»).
• -Chez les animaux, de faibles quantités sont sécrétées dans le lait maternel. Des risques pour l'enfant allaité ne peuvent pas être exclus. Pour cette raison, la tizanidine ne doit pas être prise pendant la période d'allaitement.
• +Chez les animaux, de faibles quantités sont sécrétées dans le lait maternel. Des risques pour l’enfant allaité ne peuvent pas être exclus. Pour cette raison, la tizanidine ne doit pas être prise pendant la période d’allaitement.
• -Même administrée correctement, la tizanidine peut entraîner somnolence, vertiges et/ou hypotension, de sorte que l'aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines en est diminuée. Cette diminution est encore plus marquée en présence d'alcool.
• +Même administrée correctement, la tizanidine peut entraîner somnolence, vertiges et/ou hypotension, de sorte que l’aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines en est diminuée. Cette diminution est encore plus marquée en présence d’alcool.
• -Si l'on s'en tient aux faibles doses recommandées pour traiter les spasmes musculaires douloureux, les effets indésirables comme somnolence, fatigue, obnubilation, sécheresse buccale, chute de la pression sanguine, nausées, troubles gastro-intestinaux et élévation des transaminases sériques sont en général bénins et passagers.
• -Aux doses plus élevées, comme celles recommandées pour le traitement de la spasticité, les effets indésirables mentionnés se manifestent plus fréquemment et avec davantage d'intensité. Il est cependant rare qu'ils nécessitent un arrêt du traitement. Par ailleurs, les effets indésirables suivants peuvent apparaître: hypotension, bradycardie, faiblesse musculaire, insomnie, troubles du sommeil, hallucinations et hépatite.
• -Il a été observé des phénomènes de rebond après l'arrêt soudain d'un traitement à la tizanidine, notamment après un traitement de longue durée et/ou en cas d'administration de doses journalières élevées et/ou de traitement simultané avec des antihypertenseurs. Ces phénomènes de rebond peuvent provoquer une hypertension ou une tachycardie. Dans les cas extrêmes, une telle hypertension de rebond peut conduire à des événements cérébrovasculaires. Par conséquent, on ne doit pas arrêter brusquement un traitement par la tizanidine, mais le faire progressivement (cf. «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -Les effets indésirables du médicament sont présentés par classe de systèmes d’organes, puis en fonction de leur fréquence – les plus fréquents en premier – selon la convention suivante énumérés:
• +Si l’on s’en tient aux faibles doses recommandées pour traiter les spasmes musculaires douloureux, les effets indésirables comme somnolence, fatigue, obnubilation, sécheresse buccale, chute de la pression sanguine, nausées, troubles gastro-intestinaux et élévation des transaminases sériques sont en général bénins et passagers.
• +Aux doses plus élevées, comme celles recommandées pour le traitement de la spasticité, les effets indésirables mentionnés se manifestent plus fréquemment et avec davantage d’intensité. Il est cependant rare qu’ils nécessitent un arrêt du traitement. Par ailleurs, les effets indésirables suivants peuvent apparaître: hypotension, bradycardie, faiblesse musculaire, insomnie, troubles du sommeil, hallucinations et hépatite.
• +Il a été observé des phénomènes de rebond après l’arrêt soudain d’un traitement à la tizanidine, notamment après un traitement de longue durée et/ou en cas d’administration de doses journalières élevées et/ou de traitement simultané avec des antihypertenseurs. Ces phénomènes de rebond peuvent provoquer une hypertension ou une tachycardie. Dans les cas extrêmes, une telle hypertension de rebond peut conduire à des événements cérébrovasculaires. Par conséquent, on ne doit pas arrêter brusquement un traitement par la tizanidine, mais le faire progressivement (cf. «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Les effets indésirables du médicament sont répertoriés par classe de système d’organes, puis selon leur fréquence – les plus fréquents en premier – selon la convention suivante:
• -«Fréquent» (≥1/100 à <1/10)
• +«Fréquent» (≥1/100 à <1/10),
• -«Très rare» (<1/10'000), y compris des rapports individuels.
• -Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont indiqués par ordre décroissant de gravité.
• +«Très rare» (<1/10'000), y compris les cas isolés.
• +Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont indiqués par ordre de gravité décroissante.
• -Affections musculosquelettiques et du tissue conjonctif
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• -Après la mise sur le marché, d'autres réactions médicamenteuses indésirables ont été observées. Comme ces effets indésirables ont été rapportés par une population de patients de taille inconnue, il n'est pas possible d'entreprendre des estimations fiables quant à la fréquence de ces effets indésirables.
• +Après la mise sur le marché, d’autres réactions médicamenteuses indésirables ont été observées. Comme ces effets indésirables ont été rapportés par une population de patients de taille inconnue, il n’est pas possible d’entreprendre des estimations fiables quant à la fréquence de ces effets indésirables.
• -Réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie, angio-œdème, dyspnée et urticaire.
• +Réactions d’hypersensibilité, y compris anaphylaxie, angio-œdème, dyspnée et urticaire.
• -Asthénie, réapparition de l'affection traitée après l'arrêt du traitement (syndrome de sevrage).
• +Asthénie, réapparition de l’affection traitée après l’arrêt du traitement (syndrome de sevrage).
• -On ne dispose que de très peu de rapports de surdosages sous tizanidine . Chez tous les patients ayant effectivement souffert d'un surdosage de tizanidine, la phase de rétablissement s'est déroulée sans problème, y compris chez un patient ayant ingéré 400 mg de tizanidine.
• +On ne dispose que de très peu de rapports de surdosages sous tizanidine . Chez tous les patients ayant effectivement souffert d’un surdosage de tizanidine, la phase de rétablissement s’est déroulée sans problème, y compris chez un patient ayant ingéré 400 mg de tizanidine.
• -Nausées, vomissements, hypotension, bradycardie, allongement de l'intervalle QT(c), vertiges, myosis, dépression respiratoire, coma, agitation, somnolence.
• +Nausées, vomissements, hypotension, bradycardie, allongement de l’intervalle QT(c), vertiges, myosis, dépression respiratoire, coma, agitation, somnolence.
• -Il est recommandé d'éliminer la substance du tractus gastro-intestinal en administrant de manière répétée du charbon activé à hautes doses. Une diurèse forcée semble accélérer l'élimination du tizanidine. Ensuite, le traitement est symptomatique.
• +Il est recommandé d’éliminer la substance du tractus gastro-intestinal en administrant de manière répétée du charbon activé à hautes doses. Une diurèse forcée semble accélérer l’élimination du tizanidine. Ensuite, le traitement est symptomatique.
• -Tizanidine est un myorelaxant/antispasmodique d'action centrale à point d'impact médullaire.
• -Certains résultats d'études indiquent que tizanidine diminue la libération d'acides aminés excitateurs qui stimulent les récepteurs NMDA (N-méthyl-D-aspartate) en activant les récepteurs alpha2-adrénergiques présynaptiques. D'où une inhibition de la transmission polysynaptique aux interneurones spinaux responsable de l'hypertonie spastique, avec diminution de cette dernière.
• +Tizanidine est un myorelaxant/antispasmodique d’action centrale à point d’impact médullaire.
• +Certains résultats d’études indiquent que tizanidine diminue la libération d’acides aminés excitateurs qui stimulent les récepteurs NMDA (N-méthyl-D-aspartate) en activant les récepteurs alpha-2-adrénergiques présynaptiques. D’où une inhibition de la transmission polysynaptique aux interneurones spinaux responsable de l’hypertonie spastique, avec diminution de cette dernière.
• -Tizanidine est efficace aussi bien en cas de spasmes musculaires douloureux aigus qu'en cas de spasticité chronique d'origine spinale et cérébrale. Il réduit la résistance aux mouvements passifs, soulage les spasmes et le clonisme et améliore la force musculaire volontaire.
• -L'activité spasmolytique (mesurée à l'aide de l'échelle d'Ashworth et évaluée par l'examen du tonus musculaire au repos) et les effets indésirables (fréquence cardiaque et tension artérielle) de tizanidine correspondent au taux plasmatique de la tizanidine.
• +Tizanidine est efficace aussi bien en cas de spasmes musculaires douloureux aigus qu’en cas de spasticité chronique d’origine spinale et cérébrale. Il réduit la résistance aux mouvements passifs, soulage les spasmes et le clonisme et améliore la force musculaire volontaire.
• +L’activité spasmolytique (mesurée à l’aide de l’échelle d’Ashworth et évaluée par l’examen du tonus musculaire au repos) et les effets indésirables (fréquence cardiaque et tension artérielle) de tizanidine correspondent au taux plasmatique de la tizanidine.
• -Non applicable.
• +Non partinent.
• -Absorption
• +Absorption/Distribution
• -Distribution
• -Après administration IV, le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre s'établit à 160 litres. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de 30%. Relativement faible, la variabilité intra-individuelle des paramètres pharmacocinétiques (Cmax et AUC) permet de prévoir de manière fiable les concentrations plasmatiques individuelles de tizanidine après administration per os.
• -Métabolisme
• -Il a été démontré que la substance est rapidement et extensivement (env. 95%) métabolisée par le foie. In vitro, la tizanidine est métabolisée essentiellement par le CYP1A2. Les métabolites semblent inactifs. Leur élimination se fait principalement par voie rénale (à raison de 70%). La radioactivité totale (substance inchangée et métabolites) est éliminée selon un modèle biphasique, avec une phase d'élimination rapide (t½ = 2,5 h) et lente (t½ = 22 h).
• -Élimination
• -Seule une faible proportion de substance inchangée est éliminée par voie rénale (env. 2,7%). La demi-vie d'élimination moyenne de la substance inchangée est de 2 à 4 h pour les comprimés de tizanidine.
• -Linéarité
• +Après administration IV, le volume moyen de distribution à l’état d’équilibre s’établit à 160 litres. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de 30%. Relativement faible, la variabilité intra-individuelle des paramètres pharmacocinétiques (Cmax et AUC) permet de prévoir de manière fiable les concentrations plasmatiques individuelles de tizanidine après administration per os.
• +Métabolisme/Élimination
• +Il a été démontré que la substance est rapidement et extensivement (env. 95%) métabolisée par le foie. In vitro, la tizanidine est métabolisée essentiellement par le CYP1A2. Les métabolites semblent inactifs. Leur élimination se fait principalement par voie rénale (à raison de 70%). La radioactivité totale (substance inchangée et métabolites) est éliminée selon un modèle biphasique, avec une phase d’élimination rapide (t½ = 2.5 h) et lente (t½ = 22 h).
• +Seule une faible proportion de substance inchangée est éliminée par voie rénale (env. 2.7%). La demi-vie d’élimination moyenne de la substance inchangée est de 2 à 4 h pour les comprimés de tizanidine.
• +Linéarité/Non-linéarité
• -Troubles de la fonction rénale
• -Les patients présentant des troubles de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 25 ml/min) présentent des taux plasmatiques doublés en comparaison avec les patients ne présentant pas de troubles de la fonction rénale. En même temps, la phase d'élimination se prolonge à 14 heures environ et le paramètre pharmacocinétique AUC est environ 6 fois plus élevé que la valeur moyenne (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Troubles de la fonction hépatique
• -Dans cette population de patients, aucune étude n'a été effectuée. La tizanidine est métabolisé largement dans le foie par le CYP1A2. Les patients présentant des troubles de la fonction hépatique peuvent présenter des taux plasmatiques plus élevés. Tizanidine axapharm est contre-indiqué chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique (cf. «Contre-indications»).
• -Patients agés
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Dans cette population de patients, aucune étude n’a été effectuée. La tizanidine est métabolisé largement dans le foie par le CYP1A2. Les patients présentant des troubles de la fonction hépatique peuvent présenter des taux plasmatiques plus élevés. Tizanidine axapharm est contre-indiqué chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique (cf. «Contre-indications»).
• +Patients présentant des rroubles de la fonction rénale
• +Les patients présentant des troubles de la fonction rénale (clairance de la créatinine <25 ml/min) présentent des taux plasmatiques doublés en comparaison avec les patients ne présentant pas de troubles de la fonction rénale. En même temps, la phase d’élimination se prolonge à 14 heures environ et le paramètre pharmacocinétique AUC est environ 6 fois plus élevé que la valeur moyenne (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Patients âgés
• -Le sexe n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la tizanidine. L'influence de l'appartenance ethnique du patient sur la pharmacocinétique de la tizanidine n'a pas été examinée.
• -Le profil pharmacocinétique des comprimés de Tizanidine axapharm n'est pas influencé par la prise concomitante de nourriture.
• -
• +Le sexe n’a pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la tizanidine. L’influence de l’appartenance ethnique du patient sur la pharmacocinétique de la tizanidine n’a pas été examinée.
• -Mutagénicité
• -Aucune preuve d'un potentiel mutagène n'a été établie lors de divers tests in vitro et in vivo.
• -Carcinogénicité
• -Des études chez les rats et chez les souris n'ont pas indiqué la présence d'un potentiel carcinogène.
• +Mutagénicité/Carcinogénicité
• +Aucune preuve d’un potentiel mutagène n’a été établie lors de divers tests in vitro et in vivo.
• +Des études chez les rats et chez les souris n’ont pas indiqué la présence d’un potentiel carcinogène.
• -Suite à l'administration de doses allant jusqu'à 30 mg/kg à des rates et des lapines portantes, aucun effet embryotoxique ou tératogène n'a été constaté.
• -Lors d'études, des rates ont reçu des doses journalières de 3, 10 et 30 mg/kg avant l'accouplement et ce jusqu'à l'allaitement ou pendant la phase tardive de la grossesse jusqu'au sevrage. L'administration de 10 et 30 mg/kg/j a provoqué une prolongation de la durée de gestation ainsi que des troubles de la mise à bas, ce qui a conduit à une élévation de la mortalité prénatale et postnatale ainsi qu'à un retard de développement chez les descendants. À ces doses, les rates présentaient des signes clairs de relaxation musculaire et de sédation.
• -Aucune altération de la fertilité n'a été observée chez les rats mâles après l'administration d'une dose de 10 mg/kg/j ainsi que chez les rates après l'administration d'une dose de 3 mg/kg/j. La fertilité a été réduite chez les rats mâles après l'administration d'une dose de 30 mg/kg/j et chez les rates après l'administration d'une dose de 10 mg/kg/j. À ces posologies, des effets sur le comportement maternel ainsi que des répercussions cliniquement importantes telles qu'une forte sédation, une perte de poids et une ataxie ont été observés.
• +Suite à l’administration de doses allant jusqu’à 30 mg/kg à des rates et des lapines portantes, aucun effet embryotoxique ou tératogène n’a été constaté.
• +Lors d’études, des rates ont reçu des doses journalières de 3, 10 et 30 mg/kg avant l’accouplement et ce jusqu’à l’allaitement ou pendant la phase tardive de la grossesse jusqu’au sevrage. L’administration de 10 et 30 mg/kg/j a provoqué une prolongation de la durée de gestation ainsi que des troubles de la mise à bas, ce qui a conduit à une élévation de la mortalité prénatale et postnatale ainsi qu’à un retard de développement chez les descendants. À ces doses, les rates présentaient des signes clairs de relaxation musculaire et de sédation.
• +Aucune altération de la fertilité n’a été observée chez les rats mâles après l’administration d’une dose de 10 mg/kg/j ainsi que chez les rates après l’administration d’une dose de 3 mg/kg/j. La fertilité a été réduite chez les rats mâles après l’administration d’une dose de 30 mg/kg/j et chez les rates après l’administration d’une dose de 10 mg/kg/j. À ces posologies, des effets sur le comportement maternel ainsi que des répercussions cliniquement importantes telles qu’une forte sédation, une perte de poids et une ataxie ont été observés.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP.» sur l'emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP.» sur le récipient.
• -Ne pas conserver au-dessus de 30 °C dans l’emballage original et hors de la portée des enfants.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C dans l’emballage original et hors de la portée des enfants.
• -Août 2021.
• +Octobre 2022.