• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• -Injektionslösung in Fertigpen:
• +Excipients
• +Solution injectable en stylo prérempli:
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Allergisches Asthma
• -Xolair wird in Kombination mit anderen Asthmatherapien zur verbesserten Asthmakontrolle bei Erwachsenen und Kindern (ab 6 Jahren) mit schwerem persistierendem allergischem Asthma (positiver Hauttest oder in vitro–Reaktivität gegen ein ganzjährig auftretendes Aeroallergen) angewendet, falls diese trotz täglicher Therapie mit hoch dosierten inhalativen Kortikosteroiden und einem langwirksamen Beta2-Agonisten sowohl eine reduzierte Lungenfunktion (FEV1<80%) haben als auch unter häufigen Symptomen während des Tages oder nächtlichem Erwachen leiden und Asthma-Exazerbationen hatten.
• -Nasenpolypen
• -Xolair (Omalizumab) ist bei Erwachsenen (ab 18 Jahren) zur Behandlung von Nasenpolypen indiziert, die auf intranasale Kortikosteroide nicht ausreichend ansprechen.
• -Chronische spontane Urtikaria (CSU)
• -Zusatztherapie für Erwachsene und Jugendliche (ab 12 Jahren) mit langwieriger* chronischer spontaner Urtikaria (CSU), welche mit einer H1 Antihistaminika-Therapie nicht kontrolliert werden kann und für welche in einer Abklärung durch einen mit diesem Krankheitsbild vertrauten Arzt keine andere zugrunde liegenden Krankheit gefunden wurde.
• -(*In den Zulassungsstudien wurden Patienten mit einer CSU-Krankheitsdauer von 6 Monaten bis 66 Jahren, durchschnittlich 6 Jahren, untersucht)
• -Dosierung/Anwendung
• -Allergisches Asthma
• -Ãœbliche Dosierung
• -Erwachsene und Kinder ab 6 Jahren
• -Die Xolair Fertigpen sind nicht für die Anwendung bei Patienten unter 12 Jahren bestimmt. Die Xolair 75 mg Fertigspritze und die Xolair 150 mg Fertigspritze oder das Xolair Pulver und Lösungsmittel für die Injektionslösung können bei Kindern im Alter von 6 bis 11 Jahren mit allergischem Asthma angewendet werden.
• -Die geeignete Dosis und Verabreichungsfrequenz von Xolair wird anhand des vor Behandlungsbeginn gemessenen Immunglobulin E (IgE)-Basiswertes (I.E./ml) im Serum und des Körpergewichtes (kg) ermittelt. Vor der ersten Anwendung ist es erforderlich den IgE-Wert des Patienten zur Dosisfestlegung von Xolair mit einem kommerziell erhältlichen Gesamt-Serum-IgE-Test zu bestimmen. Basierend auf diesen Messungen werden 75-600 mg Xolair in 1 bis 2 Injektionen pro Verabreichung benötigt.
• -Für Patienten mit einem IgE-Wert unter 76 I.E./ml war ein Nutzen weniger wahrscheinlich (s. «Pharmakodynamik»). Verschreibende Ärzte sollten vor Beginn der Therapie sicherstellen, dass Patienten mit einem IgE-Wert unter 76 I.E./ml eine eindeutige in vitro Reaktivität (RAST) gegenüber einem ganzjährig auftretenden Allergen zeigen.
• -Siehe Tabelle 1 als Umrechnungsschema und Tabellen 2 und 3 zur Dosisfindung.
• -Patienten, deren Basis-IgE-Spiegel oder Körpergewicht in Kilogramm ausserhalb der Grenzen der Dosierungstabellen liegen (≤20 oder >150 kg KG), sollten nicht mit Xolair behandelt werden.
• - Tabelle 1: Umrechnung der Dosierung auf die Anzahl der Fertigpen, Anzahl der Injektionen und injiziertes Gesamtvolumen pro Verabreichung
• -Dosis (mg) Anzahl der Fertigpen Anzahl der Injektionen Injiziertes Gesamtvolumen (ml)
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Asthme allergique
• +Xolair est utilisé en association avec d'autres traitements de l'asthme pour améliorer le contrôle de l'asthme chez les adultes et les enfants (âgés de 6 ans et plus) souffrant d'asthme allergique persistant sévère (test cutané positif ou réaction in vitro à un aéroallergène perannuel) présentant une fonction pulmonaire réduite (VEMS < 80%) ainsi que des symptômes fréquents pendant la journée ou des réveils nocturnes et des exacerbations de l'asthme, malgré un traitement quotidien par des corticostéroïdes inhalés à forte dose et un agoniste bêta2 à longue durée d'action.
• +Polypes nasaux
• +Xolair (omalizumab) est indiqué dans le traitement des polypes nasaux chez les adultes (âgés de 18 ans et plus) qui ne répondent pas de manière adéquate aux corticostéroïdes intranasaux.
• +Urticaire chronique spontanée (UCS)
• +Traitement adjuvant chez l'adulte et l'adolescent (âgé de 12 ans et plus) présentant une urticaire chronique spontanée (UCS) prolongée*, qui ne peut être contrôlée par un traitement antihistaminique H1 et pour lesquels aucune autre maladie sous-jacente n'a été identifiée par un médecin familier de cette pathologie.
• +(*Les études pivots ont évalué des patients avec UCS durant depuis 6 mois à 66 ans, durée moyenne de 6 ans)
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Asthme allergique
• +Posologie usuelle
• +Adultes et enfants à partir de 6 ans
• +Les stylos préremplis Xolair ne doivent pas être utilisés chez les patients de moins de 12 ans. La seringue préremplie Xolair de 75 mg, la seringue préremplie Xolair de 150 mg ou la poudre et le solvant pour solution injectable Xolair peuvent être utilisés chez les enfants âgés de 6 à 11 ans et souffrant d'asthme allergique.
• +La dose et la fréquence d'administration appropriées de Xolair sont déterminées en fonction du taux sérique initial d'immunoglobuline E (IgE) (UI/ml), mesuré avant le début du traitement, et du poids corporel (kg). Avant la première administration, il est nécessaire de déterminer le taux d'IgE du patient à l'aide d'un test d'IgE sérique total disponible sur le marché, en vue de déterminer la dose de Xolair. Sur la base de ces mesures, 75 à 600 mg de Xolair sont nécessaires en 1 à 2 injections par administration.
• +Chez les patients dont le taux d'IgE est inférieur à 76 UI/ml, le bénéfice était moins probable (voir «Pharmacodynamique»). Avant le début du traitement, le médecin prescripteur doit s'assurer que les patients dont le taux d'IgE est inférieur à 76 UI/ml présentent une réactivité in vitro (RAST) claire à un allergène perannuel.
• +Voir le tableau 1 pour le schéma de conversion et les tableaux 2 et 3 pour la détermination de la dose.
• +Les patients dont les taux d'IgE de base ou le poids corporel en kilogrammes dépassent des limites des tableaux de dose (≤20 ou > 150 kg de poids corporel) ne doivent pas être traités par Xolair.
• + Tableau 1: Conversion de la dose en nombre de stylos préremplis, en nombre d'injections et en volume total injecté par injection
• +Dose (mg) Nombre de stylos préremplis Nombre d'injections Volume total injecté (ml)
• -75 1 0 0 1 0.5
• -150 0 1 0 1 1.0
• -225 1 1 0 2 1.5
• -300 0 0 1 1 2.0
• -375 1 0 1 2 2.5
• -450 0 1 1 2 3.0
• -600 0 0 2 2 4.0
• - a 0.5 ml = Maximalvolumen pro Fertigpen (Xolair 75 mg). b 1.0 ml = Maximalvolumen pro Fertigpen (Xolair 150 mg). c 2.0 ml = Maximalvolumen pro Fertigpen (Xolair 300 mg).
• -
• -*Die Xolair 300 mg Fertigspritze und alle Dosisstärken des Xolair Fertigpens sind nicht für die Anwendung bei Patienten unter 12 Jahren bestimmt.
• -Diese Tabelle stellt die geringste Anzahl von Injektionen für die Patienten dar. Es sind jedoch auch andere Kombinationen aus Spritze und Pen möglich, um die gewünschte Dosis zu erreichen.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Therapiedauer
• -In klinischen Studien zu allergischem Asthma wurde eine Reduktion der Asthma-Exazerbationen und der Anwendung einer Bedarfsmedikation sowie eine Verbesserung der Symptombewertung während der ersten 16 Behandlungswochen beobachtet. 16 Wochen nach Beginn der Therapie mit Xolair sollte bei den Patienten die Wirksamkeit der Behandlung durch den Arzt überprüft werden, bevor weitere Injektionen verabreicht werden. Die Entscheidung zur Weiterbehandlung mit Xolair sollte auf einer merklichen Verbesserung der allgemeinen Asthma-Kontrolle basieren (s. «Pharmakodynamik»).
• -Ein Therapieabbruch ergibt im Allgemeinen eine Rückkehr zu einem erhöhten Spiegel an freiem IgE und den damit verbundenen Symptomen.
• -Dosisanpassung
• -Die Gesamt-IgE-Spiegel sind während der Behandlung erhöht und bleiben bis zu einem Jahr nach Beendigung der Therapie erhöht. Daher kann eine erneute Messung der IgE-Spiegel während der Behandlung unter Xolair nicht zu einer erneuten Dosisfindung für Xolair verwendet werden. Die Dosisfindung nach Unterbrechung von weniger als 1 Jahr muss daher anhand der Serum-IgE-Spiegel erfolgen, welche bei der ursprünglichen Dosisfindung ermittelt wurden (s. «Eigenschaften/Wirkungen»). Gesamt-IgE-Spiegel sollten nur erneut zur Dosisfindung getestet werden, falls die Behandlung mit Xolair für ein Jahr oder länger unterbrochen wurde.
• -Die Dosierung sollte bei signifikanter Änderung des Körpergewichtes angepasst werden (s. Tabellen 2 und 3).
• -Tabelle 2: VERABREICHUNG ALLE 4 WOCHEN Allergisches Asthma und Nasenpolypen. Xolair-Dosierung (mg pro Dosis) bei subkutaner Verabreichung alle 4 Wochen
• - Körpergewicht (kg)
• -IgE-Basiswert (I.E./ml) >20-25 >25-30 >30-40 >40-50 >50-60 >60-70 >70-80 >80-90 >90-125 >125-150
• -≥30–100 75 75 75 150 150 150 150 150 300 300
• ->100–200 150 150 150 300 300 300 300 300 450 600
• ->200–300 150 150 225 300 300 450 450 450 600
• ->300–400 225 225 300 450 450 450 600 600
• ->400–500 225 300 450 450 600 600
• ->500–600 300 300 450 600 600
• ->600–700 300 450 600 VERABREICHUNG ALLE 2 WOCHEN SIEHE TABELLE 3
• -
• -Tabelle 3: VERABREICHUNG ALLE 2 WOCHEN. Allergisches Asthma und Nasenpolypen. Xolair-Dosierung (mg pro Dosis) bei subkutaner Verabreichung alle 2 Wochen
• - Körpergewicht (kg)
• -IgE-Basiswert (I.E./ml) >20-25 >25-30 >30-40 >40-50 >50-60 >60-70 >70-80 >80-90 >90-125 >125-150
• -≥30–100 VERABREICHUNG ALLE 4 WOCHEN SIEHE TABELLE 2
• ->100–200
• ->200–300 375
• ->300–400
• ->400–500 375 375
• ->500–600 375 –Ungenügende Daten für eine Dosierungsempfehlung
• ->600–700 225 375
• -
• -Die empfohlene Maximaldosis beträgt 375 mg Omalizumab alle 2 Wochen.
• -Chronische spontane Urtikaria (CSU)
• -Ãœbliche Dosierung
• -Die empfohlene initiale Dosis beträgt 300 mg als subkutane Injektion alle 4 Wochen. Die meisten Patienten, welche auf die Therapie ansprechen, zeigen eine Besserung bereits innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis. Bei den Patienten, die nur teilweise auf die erste Behandlung ansprechen, ist eine weitere Verbesserung der Symptome unter Fortführung der Behandlung möglich.
• -Die Erfahrungen aus klinischen Studien in dieser Indikation über eine Behandlungsdauer von mehr als 6 Monaten sind begrenzt.
• -Der behandelnde Arzt sollte in regelmässigen Abständen die Notwendigkeit der Fortsetzung der Therapie überprüfen.
• -Die klinischen Daten zeigen, dass einige Patienten unter Xolair 150 mg alle 4 Wochen eine Kontrolle ihrer Symptome erreichen können. Daher kann bei Patienten, die unter Xolair 300 mg zusammen mit H1 Anthihistaminika frei von Juckreiz und Quaddeln sind, versucht werden, die Dosis auf 150 mg alle vier Wochen zu reduzieren.
• -Nasenpolypen (ab 18 Jahren)
• -In den Zulassungsstudien zu Nasenpolypen wurde für den Nachweis der Wirksamkeit das gleiche IgE- und Gewichts-abhängige Dosierungsschema bei Patienten ab 18 Jahren mit einem Körpergewicht von 30 kg bis 150 kg untersucht, wie für allergisches Asthma beschrieben. Das zur Behandlung der chronisch spontanen Urtikaria empfohlene Dosierungsschema wurde für die Behandlung der Polypose nicht untersucht. Bei Patienten mit Nasenpolypen (ab 18 Jahren und Körpergewicht von 30 kg bis 150 kg) wird deshalb das gleiche IgE- und Gewichts-abhängige Dosierungsschema empfohlen, wie bei Patienten mit allergischem Asthma (siehe oben).
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen und Nierenfunktionsstörungen
• -Es gibt keine Studien zur Auswirkung einer eingeschränkten Leber- oder Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Xolair. Da die Clearance von Omalizumab bei klinischen Dosen durch das retikuloendotheliale System (RES) bestimmt wird, ist eine Veränderung durch eine Leber- oder Nierenfunktionsstörung unwahrscheinlich. Obgleich keine Dosisanpassung empfohlen wird, sollte Xolair bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ältere Patienten
• -Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Xolair bei 65 jährigen Patienten und älter vor. Es gibt jedoch keine Hinweise dafür, dass bei älteren Patienten eine andere Dosierung als bei jüngeren erwachsenen Patienten erforderlich ist.
• -Kinder und Jugendliche
• -Bei allergischem Asthma wurde die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 6 Jahren nicht untersucht. Daher wird die Anwendung von Xolair bei diesen Patienten nicht empfohlen. Xolair Fertigpen ist nicht für die Anwendung bei Patienten unter 12 Jahren bestimmt (siehe «Übliche Dosierung Erwachsene und Kinder ab 6 Jahren»).
• -Bei Nasenpolypen wurde die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht.
• -Chronische spontane Urtikaria (CSU)
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit wurde bei Patienten unter 12 Jahren nicht untersucht. Daher wird die Anwendung von Xolair bei diesen Patienten nicht empfohlen.
• -Art der Anwendung
• -Nur zur subkutanen Anwendung. Nicht intravenös oder intramuskulär anwenden.
• -Die Injektionen werden s.c. am Oberarm in der Deltoideus-Region verabreicht. Falls etwas gegen eine Applikation in der Deltoideus-Region spricht, können die Injektionen alternativ dazu in den Oberschenkel verabreicht werden.
• -Patienten mit keiner bekannten Anaphylaxie in der Vorgeschichte können sich ab der vierten Anwendung Xolair selbst injizieren oder von einer Betreuungsperson injizieren lassen, wenn ein Arzt oder eine Ärztin dies für angemessen hält (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Patient oder die Betreuungsperson muss in der korrekten Injektionstechnik und dem Erkennen von frühen Anzeichen und Symptomen schwerer allergischer Reaktionen geschult werden.
• -Patienten oder Betreuungspersonen sollten angewiesen werden, den gesamten Inhalt des Xolair Fertigpens gemäss den Anweisungen in der Packungsbeilage zu injizieren.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Inhaltsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Allergische Reaktionen, Anaphylaxie
• -Bei der Anwendung von Omalizumab können lokale oder systemische allergische Reaktionen einschliesslich lebensbedrohlicher Anaphylaxie und anaphylaktischem Schock auftreten. Diese können auch nach einer längeren Behandlungsdauer eintreten. Die meisten dieser Reaktionen traten innerhalb von 2 Stunden nach der ersten und den folgenden Injektionen von Xolair auf, aber manche ereigneten sich nach mehr als 2 Stunden und sogar nach mehr als 24 Stunden nach der Injektion. Die meisten anaphylaktischen Reaktionen traten bei den ersten 3 Anwendungen von Xolair auf. Daher müssen die ersten 3 Anwendungen durch medizinisches Fachpersonal oder unter dessen Aufsicht verabreicht werden. Eine Anaphylaxie in der Vorgeschichte, die nicht im Zusammenhang mit Omalizumab stand, kann einen Risikofaktor für das Auftreten einer Anaphylaxie nach Verabreichung von Xolair darstellen. Aus diesem Grund muss Xolair bei Patienten mit bekannter Anaphylaxie in der Vorgeschichte durch medizinisches Fachpersonal verabreicht werden. Daher sollten immer Arzneimittel für die Behandlung einer anaphylaktischen Reaktion zum sofortigen Einsatz nach der Verabreichung von Xolair vorhanden sein. Die Patienten müssen darüber informiert werden, dass solche Reaktionen möglich sind und sofortige medizinische Behandlung erforderlich ist, wenn allergische Reaktionen auftreten. Bei schweren Reaktionen sollte Xolair sofort abgesetzt werden (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Serumkrankheit und Serumkrankheit-ähnliche Symptome, die verzögerte allergische Typ III Reaktionen sind, wurden selten bei Patienten beobachtet, welche mit humanisierten monoklonalen Antikörpern, einschliesslich Omalizumab, behandelt wurden. Der Beginn war typischerweise 1–5 Tage nach der ersten oder einer späteren Injektion, auch nach einer langen Behandlungsdauer. Symptome, die auf Serumkrankheit hinweisen beinhalten Arthritis/Arthralgie, Rash (Urtikaria oder andere Formen), Fieber und Lymphadenopathie. Antihistamine und Kortikosteroide können zur Vorbeugung oder Behandlung dieser Erkrankung nützlich sein. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, verdächtige Symptome zu melden.
• -Churg-Strauss-Syndrom und hypereosinophiles Syndrom
• -Patienten mit schwerem allergischem Asthma können selten ein systemisches hypereosinophiles Syndrom oder eine allergische eosinophile granulomatöse Vaskulitis (Churg-Strauss-Syndrom, eosinophilische granulomatöse Polyangiitis) aufweisen, die beide üblicherweise mit systemischen Kortikosteroiden behandelt werden.
• -Immunogenität
• -In seltenen Fällen können Patienten gegen Omalizumab Antikörper bilden, wie es bei allen humanisierten Antikörpern aus rekombinierter DNA möglich sein kann.
• -Tiefe Antikörper-Titer gegen Xolair wurden bei ungefähr 1/1'843 (<0.1%) der mit Xolair behandelten Patienten detektiert. Diese Daten reflektieren die Prozentzahl der Patienten, deren Testresultate mittels eines ELISA-Assays auf Xolair-Antikörper als positiv betrachtet wurden und stark von der Sensitivität und der Spezifität des Assays abhängig sind. Des Weiteren kann die beobachtete Inzidenz der Antikörper-positiven Reaktionen im Assay von verschiedenen Faktoren wie der Handhabung der Proben, Zeitpunkt der Probennahme, gleichzeitige andere Medikation und anderen vorhandenen Krankheiten beeinflusst werden. Daher kann der Vergleich der Inzidenz von Xolair-Antikörpern mit der Inzidenz von Antikörpern gegenüber anderen Produkten irreführen.
• -Cerebrovaskuläre Erkrankungen
• -In kontrollierten klinischen Studien mit Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren und älter wurden bei mit Xolair behandelten Patienten cerebrovaskuläre Ereignisse einschliesslich vorübergehendem ischämischen Anfall und ischämischem Schlaganfall häufiger als in der Kontrollgruppe beobachtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Parasitäre (Wurm-) Infektionen
• -IgE kann bei der Immunabwehr gegen manche Wurminfektionen involviert sein. Es wurde eine Studie in Brasilien durchgeführt, bei der Patienten in einem Hochrisikogebiet für Wurminfektionen 1 Jahr mit Omalizumab behandelt wurden. 53% (36/68) der mit Omalizumab behandelten Patienten und 42% (29/69) der mit Placebo behandelten Patienten erlitten eine Wurminfektion, die per Stuhluntersuchung diagnostiziert wurde. Der Unterschied an Wurminfektionen in den beiden Gruppen ist statistisch nicht signifikant. Der Verlauf, der Schweregrad der Erkrankung und das Ansprechen auf die Behandlung der Infektion waren unverändert. Die Rate der Wurmerkrankungen im klinischen Programm, das nicht ausgelegt war, um solche Krankheiten zu erkennen, lag bei weniger als 1 Erkrankung pro 1'000 Patienten. Es ist jedoch Vorsicht geboten bei Patienten mit hohem Risiko für Wurmerkrankungen, speziell bei Reisen in Gebiete mit endemischen Wurminfektionen. Sollten Patienten auf die empfohlene Anti-Wurmbehandlung nicht ansprechen, sollte das Absetzen der Xolair-Therapie in Betracht gezogen werden.
• -Malignitäten
• -Während erster klinischer Studien gab es ein numerisches Ungleichgewicht bezüglich Krebs bei der aktiven Behandlungs-Gruppe verglichen zur Kontroll-Gruppe. Die unterschiedlichen Tumortypen, die relativ kurze Behandlungsdauer und die individuellen klinischen Zustände lassen einen kausalen Zusammenhang unwahrscheinlich erscheinen. Die beobachtete Gesamtinzidenz an malignen Erkrankungen im klinischen Entwicklungsprogramm von Xolair war vergleichbar mit derjenigen, die für die Normalbevölkerung berichtet wird. Spätere Studien zeigen, dass das relative Risiko für das Auftreten von malignen Erkrankungen unter Xolair nicht erhöht ist. Die Gesamtdatenlage kann aber weiterhin die Möglichkeit eines leichten Ungleichgewichts nicht komplett ausschliessen (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Allgemein
• -Xolair ist nicht indiziert zur Behandlung von akuten Asthmaexazerbationen, akuten Bronchospasmen oder Status asthmaticus.
• -Xolair wurde nicht untersucht bei Patienten mit Hyper-Immunglobulin-E-Syndrom, allergischer bronchopulmonaler Aspergillose oder zur Prävention von allergischen Reaktionen.
• -Xolair wurde nicht ausreichend untersucht bei atopischer Dermatitis, allergischer Rhinitis oder Lebensmittelallergie.
• -Die Therapie mit Xolair bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen, immunkomplex-vermittelten Zuständen oder mit bereits bestehender Nieren- oder Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht. Wird Xolair bei diesen Patienten angewendet, ist Vorsicht geboten.
• -Nach Beginn der Therapie mit Xolair wird ein plötzliches Absetzen von systemischen oder inhalativen Kortikosteroiden bei allergischem Asthma oder Nasenpolypen nicht empfohlen. Eine Reduktion der Kortikosteroide sollte unter ärztlicher Aufsicht erfolgen und muss gegebenenfalls stufenweise durchgeführt werden.
• -Interaktionen
• -Cytochrom P450-Enzyme, Austauschpumpen und Protein-bindende Mechanismen sind nicht an der Clearance von Omalizumab beteiligt; daher besteht nur eine geringe Wahrscheinlichkeit für Arzneimittelwechselwirkungen. Es wurden keine speziellen Studien zu Wechselwirkungen mit Arzneimitteln oder Impfstoffen mit Xolair durchgeführt. Aus pharmakologischer Sicht besteht kein Grund, Wechselwirkungen zwischen üblicherweise zur Behandlung von Asthma, Nasenpolypen oder chronischer spontaner Urtikaria (CSU) verschriebenen Arzneimitteln und Omalizumab zu erwarten.
• -Allergisches Asthma
• -In klinischen Studien wurde Xolair im Allgemeinen zusammen mit inhalativen oder oralen Kortikosteroiden, inhalativen kurz- oder langwirksamen Beta-Agonisten, Leukotrien-Rezeptorantagonisten, Theophyllinen und oralen Antihistaminen eingesetzt. Es gab keine Hinweise darauf, dass die Sicherheit von Xolair durch diese anderen im Allgemeinen eingesetzten Asthmamedikamente verändert wurde.
• -Die Wirksamkeit der Behandlung mit Xolair in Kombination mit spezifischer Immuntherapie wurde nicht nachgewiesen.
• -Nasenpolypen
• -In klinischen Studien wurde Xolair gemäss dem Prüfplan in Kombination mit Mometason Nasenpray angewendet. Die anderen häufig verwendeten Begleitmedikamente umfassten andere intranasal angewendete Kortikosteroide, Bronchodilatatoren, Antihistaminika, Leukotrien-Rezeptor-Antagonisten, Adrenergika/Sympathomimetika und intranasal verabreichte Lokalanästhetika. Es gab keine Anzeichen dafür, dass die Sicherheit von Xolair bei gleichzeitiger Anwendung dieser anderen, häufig bei Nasenpolypen angewendeten Arzneimittel beeinträchtigt war.
• -Chronische spontane Urtikaria (CSU)
• -In klinischen Studien zu CSU wurde Xolair in Verbindung mit Antihistaminika (anti-H1, anti-H2) und Leukotrien-Rezeptorantagonisten (LTRA) angewendet. In den Phase III-Studien Q4881g und Q4882g erhielten alle Patienten H1-Antihistaminika zusätzlich zu Xolair oder Placebo. In der Phase III-Studie Q4883g erhielten alle Patienten ein oder mehrere H1-Antihistaminika und/oder H2-Antihistaminika und/oder LTRA zusätzlich zu Xolair oder Placebo. Es ergaben sich keine Hinweise darauf, dass durch die gleichzeitige Anwendung mit den genannten Arzneimitteln die Sicherheit von Omalizumab gegenüber dessen bekanntem Sicherheitsprofil bei allergischem Asthma verändert wurde. Zudem zeigte eine populationspharmakokinetische Analyse keinen relevanten Einfluss von H2-Antihistaminika und LTRA auf die Pharmakokinetik von Omalizumab (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es gibt keine gut kontrollierten klinischen Studien zu Xolair bei schwangeren Frauen. Eine prospektive Schwangerschafts-Registerstudie (EXPECT) an 250 schwangeren Frauen mit Asthma, die mit Xolair behandelt wurden, hat gezeigt, dass die Prävalenz von relevanten kongenitalen Fehlbildungen zwischen Patientinnen, welche mit Xolair behandelt wurden (EXPECT) und Asthmapatientinnen (mittelschweres und schweres Asthma), die kein Xolair erhielten, vergleichbar war (8.1 % vs. 8.9 %). Der Anteil von Kindern mit Geburtsgewicht <2.5 kg war unter Xolair höher (13.7% vs 9.8%), was aber auch durch Unterschiede im Asthmaschweregrad bedingt gewesen sein könnte. Insgesamt kann auch anhand dieser Studie aufgrund von methodischen Einschränkungen einschliesslich eines nicht randomisierten Studiendesigns und möglicher Unterschiede zwischen der Registerpopulation und der Vergleichsgruppe (siehe «Klinische Wirksamkeit») das Risiko kongenitaler Fehlbildungen nicht definitiv beurteilt werden.
• -Es ist bekannt, dass IgG-Moleküle die Plazentaschranke durchdringen. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «präklinische Daten»).
• -Krankheitsassoziiertes Risiko für die Mutter und/oder den Embryo/Fötus:
• -Es gibt Evidenz dafür, dass bei Frauen mit schlecht oder mässig kontrolliertem Asthma das Risiko für eine Präeklampsie der Mutter und für eine Frühgeburt, für ein niedriges Geburtsgewicht sowie für eine geringe Körpergrösse des Neugeborenen im Verhältnis zum Gestationsalter erhöht ist. Daher sollte bei schwangeren Frauen die Asthmakontrolle engmaschig überwacht und die Behandlung bei Bedarf angepasst werden, um eine optimale Kontrolle aufrechtzuerhalten.
• -Stillzeit
• -Zwar wurde das Vorhandensein von Omalizumab in der Muttermilch nach der Verabreichung von Xolair nicht untersucht, doch gehen die IgG in die Muttermilch über, und es ist daher davon auszugehen, dass Omalizumab in der Muttermilch vorhanden sein wird. Die in der EXPECT-Studie beobachtete Häufigkeit von Infektionen bei Säuglingen wurde als indirektes Mass für die Entwicklung des Immunsystems nach Exposition während der Schwangerschaft oder durch Stillen bewertet. Die Mehrheit der Säuglinge in der primären Analysepopulation (77.5%, 186/240) wurde gestillt.
• -Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE), die als «Infektionen und parasitäre Erkrankungen» kategorisiert wurden, wurden bei 11.4% (5/44) der nicht gestillten Säuglinge, bei 10,4% (16/154) der Säuglinge, die durch Stillen gegen über Xolair exponiert waren, und bei 12.5% (4/32) der Säuglinge, die ohne Xolair-Exposition gestillt wurden, beobachtet. Die Studie weist methodische Einschränkungen einschliesslich eines nicht randomisierten Studiendesigns auf.
• -Die Vorteile des Stillens für die Entwicklung und die Gesundheit des Säuglings sollten gemeinsam mit dem klinischen Bedarf der Mutter für Xolair und den möglichen unerwünschten Auswirkungen von Omalizumab oder der zugrunde liegenden Erkrankung der Mutter auf das gestillte Kind abgewogen werden.
• -Fertilität
• -Es gibt keine speziellen Empfehlungen für gebärfähige Frauen.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• -Patienten, welche Omalizumab erhalten, müssen darauf aufmerksam gemacht werden, dass falls sie Schwindel, Müdigkeit, Synkope oder Somnolenz erleben, sie nicht am Strassenverkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen sollen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Häufigkeiten
• -«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• -Allergisches Asthma
• -In klinischen Versuchen mit Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren und älter waren die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen Kopfschmerzen und Reaktionen an der Injektionsstelle, einschliesslich Schmerzen an der Injektionsstelle, Schwellung, Erythem und Pruritus. In klinischen Versuchen mit Patienten im Alter von 6 Jahren bis weniger als 12 Jahren waren die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen Kopfschmerzen, Pyrexie und Schmerzen im oberen Unterleib. In den meisten Fällen waren diese leicht bis mittelschwer.
• -Unerwünschte Wirkungen aus den klinischen Studien zu allergischem Asthma
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Gelegentlich: Pharyngitis.
• -Selten: parasitäre Infektion.
• -Erkrankungen des Immunsystem
• -Selten: anaphylaktische und andere allergische Reaktionen wie Serumkrankheit, Grippe-ähnliche Symptome wie Fieber, Gelenkschmerzen, Unwohlsein. Entwicklung von anti-therapeutischen Antikörpern.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Kopfschmerzen**.
• -Gelegentlich: Schwindel, Schläfrigkeit, Parästhesie, Synkope.
• -Gefässerkrankungen
• -Gelegentlich: orthostatische Hypotonie, Flush.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gelegentlich: Husten, allergische Bronchospasmen.
• -Selten: Larynxoedem.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Schmerzen im oberen Unterleib*.
• -Gelegentlich: Nausea, Diarrhöe, Dyspepsie.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Gelegentlich: Urtikaria, Rash, Pruritus, Photosensibilität.
• -Selten: Angiooedem.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Pyrexie*.
• -Häufig: Schmerzen, Erythem, Pruritus, Schwellung.
• -Gelegentlich: Gewichtszunahme, Müdigkeit, Anschwellen der Arme, grippeähnliche Symptome.
• -In einer offenen Studie an gesunden Erwachsenen, in der der 300 mg/2 ml Fertigpen mit der 300 mg/2 ml Fertigspritze verglichen wurde, wurden Reaktionen an der Injektionsstelle (z.B. Verhärtung, Schmerzen, Erythem, Blutung, Schwellung, Unbehagen, Bluterguss, Hypoästhesie, Ödem, Pruritus) bei 24 % (16/66) der mit dem Fertigpen behandelten Erwachsenen gegenüber 14 % (9/64) der mit der Fertigspritze behandelten Erwachsenen beobachtet.
• -Die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen in der Behandlungsgruppe und in der Kontrollgruppe waren vergleichbar.
• -* in Kindern ab 6 Jahren bis <12 Jahren
• -** sehr häufig in Kindern ab 6 Jahren bis <12 Jahren
• -Nasenpolypen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die nachfolgend beschriebenen Daten stammen aus zwei placebokontrollierten Studien an Patienten ab 18 Jahren. In diesen Studien erhielten die Patienten entweder 150 bis 600 mg Xolair alle 2 bzw. 4 Wochen oder Placebo. Alle Patienten erhielten Mometason intranasal als Hintergrundtherapie, wobei das Sicherheitsprofil bei Patienten mit Nasenpolypen mit dem bei allergischem Asthma und CSU übereinstimmte. Die am häufigsten (> 3%) angegebenen Nebenwirkungen, die häufiger auftraten als unter Placebo, sind in Tabelle 4 dargestellt.
• -In Tabelle 4 sind die unerwünschten Wirkungen, die in klinischen Studien in der mit Xolair behandelten gesamthaft überwachten Population mit Nasenpolypen aufgetreten sind, nach Organklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000) und sehr selten (< 1/10'000).
• -Tabelle 4 Unerwünschte Wirkungen aus den klinischen Studien an Patienten mit Nasenpolypen
• -Unerwünschte Wirkungen (bezeichnet mit dem bevorzugten Begriff nach MedDRA) Omalizumab Nasenpolypenstudien 1 und 2 gepoolt Häufigkeits-kategorie
• -Placebo N=130 Omalizumab N=135
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Kopfschmerzen 7 (5.4%) 11 (8.1%) Häufig
• -Schwindelgefühl 1 (0.8%) 4 (3.0%) Häufig
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Arthralgie 2 (1.5%) 4 (3.0%) Häufig
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Abdominalschmerz 1 (0.8%) 4 (3.0%) Häufig
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Reaktionen an der Injektionsstelle (Reaktionen an der Injektionsstelle, injektionsbedingte Reaktion, Schmerzen an der Injektionsstelle) 2 (1.5%) 7 (5.2%) Häufig
• -
• -Chronische spontane Urtikaria (CSU)
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die Sicherheit und Verträglichkeit von Omalizumab in den Dosierungen 75 mg, 150 mg und 300 mg alle 4 Wochen wurden bei 975 Patienten mit CSU untersucht, von denen 242 Placebo erhielten. 733 Patienten wurden bis zu 12 Wochen und 490 Patienten bis zu 24 Wochen lang mit Omalizumab behandelt. 175 bzw. 412 Patienten wurden bis zu 12 Wochen und 87 bzw. 333 Patienten bis zu 24 Wochen lang mit den empfohlenen Dosen von 150 mg bzw. 300 mg behandelt.
• -Die im Rahmen der klinischen Studien bei erwachsenen und jugendlichen Patienten (12 Jahre und älter) am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Kopfschmerzen und Nasopharyngitis.
• -Tabelle 5: Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen von den gepoolten Phase-III-Studien mit der empfohlenen Dosis von 150 mg und 300 mg (Tag 1 bis Woche 12)
• -Unterwünschte Wirkungen (MedDRA) Omalizumab Studien Q4881g, Q4882g und Q4883g gepoolt Häufigkeiten
• -Placebo N=242 150 mg N=175 300 mg N=412
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Nasopharyngitis 17 (7.0%) 16 (9.1%) 27 (6.6%) Häufig
• -Sinusitis 5 (2.1%) 2 (1.1%) 20 (4.9%) Häufig
• -Virale Entzündung des oberen Atmungstraktes 0 4 (2.3%) 2 (0.5%) Häufig
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Kopfschmerzen 7 (2.9%) 21 (12.0%) 25 (6.1%) Sehr häufig
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Gelenkschmerzen 1 (0.4%) 5 (2.9%) 12 (2.9%) Häufig
• -
• -Weitere Ereignisse, die zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlungsperiode von Tag 1 bis Woche 24 (Studien Q4881g und Q4883g) berichtet wurden und die Kriterien für unerwünschte Wirkungen erfüllten:
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen: Infektionen der oberen Atemwege (Placebo 3.1%, 150 mg 3.4%, 300 mg 5.7%), Harnwegsinfektion (Placebo 1.8%, 150 mg 4.6%, 300 mg 2.4%)
• -Erkrankungen des Nervensystems: Sinus-Kopfschmerzen (Placebo 0%, 150 mg 2.3%, 300 mg 0.3%)
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Myalgie (Placebo 0%, 150 mg 2.3%, 300 mg 0.9%), Gliederschmerzen (Placebo 0%, 150 mg 3.4%, 300 mg 0.9%), muskuloskelettale Schmerzen (Placebo 0%, 150 mg 2.3%, 300 mg 0.9%)
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Pyrexie (Placebo 1.2%, 150 mg 3.4%, 300 mg 0.9%),Reaktionen an der Injektionsstelle traten in den Studien bei den mit Omalizumab behandelten Patienten häufiger als bei den Patienten unter Placebo auf (2.7% unter 300 mg, 0.6% unter 150 mg, 0.8% unter Placebo). Diese Reaktionen umfassten: Schwellung, Erythem, Schmerzen, Bluterguss, Juckreiz, Blutung und Urtikaria.
• -Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• -Die folgenden Reaktionen wurden primär durch spontane Berichte identifiziert:
• -Immunsystem: Anaphylaxie und anaphylaktoide Reaktionen wurden sowohl nach der ersten wie auch nach späteren Verabreichungen berichtet, (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Serumkrankheit (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Haut: Alopezie.
• -Blut und Lymphsystem: idiopathische schwere Thrombozytopenie.
• -Atmungsorgane: Churg Strauss Syndrom (d.h. eosinophilische granulomatöse Polyangiitis).
• -Muskelskelettsystem: Arthralgie, Myalgie, Gelenkschwellung.
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Thrombozytopenie
• -In klinischen Versuchen traten bei wenigen Patienten Thrombozytenzahlen unterhalb des unteren Normwertes auf. Keine dieser Veränderungen wurden mit Blutungen oder einer Abnahme von Hämoglobin assoziiert. Es gibt keine Anzeichen einer anhaltenden Abnahme der Thrombozytenzahl beim Menschen (Patienten älter als 6 Jahre), wie dies bei Primatenaffen beobachtet wurde (s. «Präklinische Daten»). Ãœber Thrombozytopenie wurde nach Markteinführung berichtet.
• -Parasitäre Infektionen
• -Bei allergischen Patienten mit einer chronisch erhöhten Neigung zu Wurminfektionen zeigte eine Placebo-kontrollierte Studie einen leichten Anstieg der Infektionsrate unter Omalizumab. Der Verlauf und der Schweregrad der Infektion sowie das Ansprechen auf die Behandlung waren nicht beeinflusst (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Malignitäten
• -Während erster klinischer Studien bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren und älter gab es ein numerisches Ungleichgewicht bezüglich Krebs bei der aktiven Behandlungs-Gruppe verglichen zur Kontroll-Gruppe. Sowohl in der aktiven als auch in der Kontrollgruppe trat Krebs gelegentlich (<1/100) auf. In einer späteren Beobachtungsstudie über 5 Jahre zum Vergleich von 5007 mit Xolair behandelten und 2829 nicht mit Xolair behandelten Patienten ist das relative Risiko für das Auftreten von malignen Erkrankungen unter Xolair nicht erhöht. Die Inzidenzrate primärer Malignitäten pro 1000 Patientenjahre betrug 16.01 (295/18426 Patientenjahre) bzw. 19.07 (190/9963 Patientenjahre), was einem Verhältnis der Häufigkeiten von 0.84 entspricht (95% Konfidenzintervall, 0.62-1.13). In einer prospektiven Analyse randomisierter, doppelblinder, placebokontrollierter klinischer Studien bei 4254 Patienten unter Behandlung mit Xolair und 3178 Patienten mit Placebogabe war die Behandlung mit Xolair, ausgehend von den Inzidenzraten pro 1000 Patientenjahren von 4.14 (14/3382 Patientenjahre) bei mit Xolair behandelten Patienten und 4.45 (11/2474 Patientenjahre) bei den Patienten in der Placebogruppe, nicht mit einem erhöhten Malignitätsrisiko verbunden (Verhältnis der Häufigkeiten 0.93, 95% Konfidenzintervall 0.39-2.27). Die Gesamtdatenlage kann aber weiterhin die Möglichkeit eines leichten Ungleichgewichts nicht komplett ausschliessen.
• -Die gesamthaft beobachtete Inzidenzrate an Malignitäten während der Xolair- Studie mit Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren und älter war vergleichbar mit derjenigen in der breiten Bevölkerung.
• -In Folgestudien war das relative Risiko für Malignitäten in der mit Xolair behandelten Gruppe nicht erhöht (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Arterielle thromboembolische Ereignisse (ATE)
• -In kontrollierten klinischen Studien und bei Zwischenanalysen einer Beobachtungsstudie wurde ein numerisches Ungleichgewicht für ATEs beobachtet. ATE umfasste Schlaganfall, vorübergehende ischämische Attacken, Myokardinfarkt, instabile Angina und kardiovaskulärer Tod (einschliesslich Tod mit unbekannter Ursache). In der Abschlussanalyse der Beobachtungsstudie betrug die ATE-Rate pro 1000 Patientenjahren bei mit Xolair behandelten Patienten 7.52 (115/15286 Patientenjahre) und bei den Patienten in der Kontrollgruppe 5.12 (51/9963 Patientenjahre). In einer multivariaten Analyse mit Berichtigung nach vorliegenden kardiovaskulären Risikofaktoren zum Baseline-Zeitpunkt betrug das Hazard-Ratio 1.32 (95% Konfidenzintervall 0.91-1.91).
• -In einer prospektiven Analyse gepoolter klinischer Studien, einschliesslich aller randomisierter, doppelblinder, placebokontrollierter klinischer Studien mit einer Dauer von mindestens 8 Wochen, betrug die ATE-Rate pro 1000 Patientenjahren bei mit Xolair behandelten Patienten 2.69 (5/1856 Patientenjahre) und bei den Patienten in der Placebogruppe 2.38 (4/1680 Patientenjahre) (Verhältnis der Häufigkeiten 1.13, 95% Konfidenzintervall 0.24-5.71).
• -Labordaten
• -Nach Applikation von Xolair stiegen die Gesamt-IgE-Werte im Serum aufgrund der Bildung von Xolair-IgE-Komplexen an (s. «Pharmakokinetik», «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es wurden keine Fälle von Ãœberdosierung berichtet.
• -Die maximal verträgliche Dosis von Xolair wurde nicht ermittelt. Intravenöse Einzeldosen bis zu 4'000 mg wurden Patienten ohne Hinweise auf dosislimitierende Toxizität verabreicht. Die höchste kumulierte Dosis, die einem Patienten verabreicht wurde betrug 44'000 mg (über einen Zeitraum von 20 Wochen), ohne dass durch diese Dosis unerwünschte akute Effekte auftraten.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +75 1 0 0 1 0,5
• +150 0 1 0 1 1,0
• +225 1 1 0 2 1,5
• +300 0 0 1 1 2,0
• +375 1 0 1 2 2,5
• +450 0 1 1 2 3,0
• +600 0 0 2 2 4,0
• + a 0,5 ml = volume maximal par stylo prérempli (Xolair 75 mg). b 1,0 ml = volume maximal par stylo prérempli (Xolair 150 mg). c 2,0 ml = volume maximal par stylo prérempli (Xolair 300 mg).
• +
• +*Ni la seringue préremplie Xolair 300 mg ni aucun des dosages des stylos préremplis Xolair ne sont destinés à être utilisés par des patients de moins de 12 ans.
• +Ce tableau donne le nombre minimal d'injections pour les patients. Cependant, d'autres combinaisons de seringue et de stylo sont également possibles pour obtenir la dose souhaitée.
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Durée du traitement
• +Dans les études cliniques sur l'asthme allergique, une réduction des exacerbations de l'asthme et de l'utilisation d'un traitement de secours ainsi qu'une amélioration des symptômes ont été observées au cours des 16 premières semaines de traitement. 16 semaines après le début du traitement par Xolair, l'efficacité du traitement doit être évaluée par le médecin avant l'administration de nouvelles injections. La décision de poursuivre le traitement par Xolair doit être basée sur une amélioration significative du contrôle général de l'asthme (voir «Pharmacodynamique»).
• +L'arrêt du traitement entraîne généralement un retour à des taux élevés d'IgE libres et des symptômes associés.
• +Adaptation posologique
• +Les taux d'IgE totales sont élevés pendant le traitement et restent élevés jusqu'à un an après l'arrêt du traitement. Par conséquent, une nouvelle mesure des taux d'IgE pendant le traitement par Xolair ne peut pas être utilisée pour ré-estimer la dose de Xolair. Par conséquent, la détermination de la dose après une interruption de moins de 1 an doit être basée sur les taux sériques d'IgE mesurés lors de la détermination de la dose initiale (voir «Propriétés/Effets»). Les taux d'IgE totales ne doivent être réévalués pour la détermination de la dose que si le traitement par Xolair a été interrompu pendant un an ou plus.
• +La posologie doit être ajustée en cas de modification significative du poids corporel (voir Tableaux 2 et 3).
• +Tableau 2: ADMINISTRATION TOUTES LES 4 SEMAINES Asthme allergique et polypes nasaux. Dose de Xolair (mg par dose) administrée par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines
• + Poids corporel (kg)
• +Valeur IgE initiale (UI/ml) > 20-25 > 25-30 > 30-40 > 40-50 > 50-60 > 60-70 > 70-80 > 80-90 > 90-125 > 125-150
• +≥ 30–100 75 75 75 150 150 150 150 150 300 300
• +> 100–200 150 150 150 300 300 300 300 300 450 600
• +> 200–300 150 150 225 300 300 450 450 450 600
• +> 300–400 225 225 300 450 450 450 600 600
• +> 400–500 225 300 450 450 600 600
• +> 500–600 300 300 450 600 600
• +> 600–700 300 450 600 ADMINISTRATION TOUTES LES 2 SEMAINES VOIR TABLEAU 3
• +
• +Tableau 3: ADMINISTRATION TOUTES LES 2 SEMAINES. Asthme allergique et polypes nasaux. Dose de Xolair (mg par dose) administrée par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines
• + Poids corporel (kg)
• +Valeur IgE initiale (UI/ml) > 20-25 > 25-30 > 30-40 > 40-50 > 50-60 > 60-70 > 70-80 > 80-90 > 90-125 > 125-150
• +≥ 30–100 ADMINISTRATION TOUTES LES 4 SEMAINES, VOIR TABLEAU 2
• +> 100–200
• +> 200–300 375
• +> 300–400
• +> 400–500 375 375
• +> 500–600 375 – Données insuffisantes pour recommander une posologie
• +> 600–700 225 375
• +
• +La dose maximale recommandée est de 375 mg d'omalizumab toutes les 2 semaines.
• +Urticaire chronique spontanée (UCS)
• +Posologie usuelle
• +La dose initiale recommandée est de 300 mg sous forme d'injection sous-cutanée toutes les 4 semaines. La plupart des patients qui répondent au traitement, présentent une amélioration dans les 4 semaines suivant la première dose. Chez les patients qui ne répondent que partiellement au premier traitement, une amélioration supplémentaire des symptômes est possible en poursuivant le traitement.
• +L'expérience issue des essais cliniques dans cette indication pour une durée de traitement supérieure à 6 mois est limitée.
• +Le médecin doit régulièrement vérifier la nécessité de poursuivre le traitement.
• +Les données cliniques montrent que certains patients traités par Xolair 150 mg toutes les 4 semaines peuvent atteindre un contrôle de leurs symptômes. Par conséquent, chez les patients qui, sous Xolair 300 mg en association avec un anthihistaminique H1, sont exempts de démangeaisons et d'urticaire, on peut essayer de réduire la dose à 150 mg toutes les quatre semaines.
• +Polypes nasaux (à partir de 18 ans)
• +Dans les études pivots d'efficacité portant sur les polypes nasaux, le même schéma posologique en fonction des IgE et du poids chez les patients âgés de 18 ans et plus et pesant entre 30 et 150 kg a été utilisé que celui décrit pour l'asthme allergique. Le schéma posologique recommandé pour le traitement de l'urticaire chronique spontanée n'a pas été étudié pour le traitement de la polypose. Par conséquent, chez les patients atteints de polypes nasaux (âgés de 18 ans et plus et pesant de 30 kg à 150 kg), la même posologie en fonction des IgE et du poids que chez les patients souffrant d'asthme allergique est recommandée (voir ci-dessus).
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique et des troubles de la fonction rénale
• +Il n'existe pas d'étude évaluant l'effet de l'insuffisance hépatique ou rénale sur la pharmacocinétique de Xolair. La clairance de l'omalizumab étant déterminée par le système réticulo-endothélial (SRE) aux doses cliniques, il est peu probable qu'elle soit altérée par un dysfonctionnement hépatique ou rénal. Bien qu'aucun ajustement posologique ne soit recommandé, Xolair doit être utilisé avec prudence chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Patients âgés
• +Les données sur l'utilisation de Xolair chez les patients âgés de 65 ans et plus sont limitées. Cependant, rien n'indique qu'une posologie différente soit nécessaire chez les patients âgés par rapport aux patients adultes plus jeunes.
• +Enfants et adolescents
• +Dans l'asthme allergique, la sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies chez les patients de moins de 6 ans. Par conséquent, l'utilisation de Xolair n'est pas recommandée chez ces patients. Xolair en stylo prérempli n'est pas destiné aux patients de moins de 12 ans (voir «Posologie usuelle Adultes et enfants âgés de 6 ans et plus»).
• +En cas de polypes nasaux, la sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies chez les patients de moins de 18 ans.
• +Urticaire chronique spontanée (UCS)
• +La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies chez les patients de moins de 12 ans. Par conséquent, l'utilisation de Xolair n'est pas recommandée chez ces patients.
• +Mode d'administration
• +Voie sous-cutanée uniquement. Ne pas administrer par voie intraveineuse ou intramusculaire.
• +Les injections sont administrées par voie sous-cutanée dans la partie supérieure du bras, dans la région deltoïde. Si l'administration dans la région deltoïde n'est pas possible pour une raison quelconque, les injections peuvent être administrées dans la cuisse.
• +Les patients qui n'ont pas d'antécédents connus d'anaphylaxie peuvent s'injecter eux-mêmes Xolair ou faire faire l'injection par un soignant à partir de la quatrième dose, si le médecin le juge approprié (voir «Mises en garde et précautions»). Le patient ou le soignant doit être formé à la technique d'injection correcte et à la détection des signes et symptômes précoces de réactions allergiques sévères.
• +Les patients ou les soignants doivent être informés qu'ils doivent injecter la totalité du contenu du stylo prérempli Xolair conformément aux instructions de la notice.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• +Mises en garde et précautions
• +Réactions allergiques, anaphylaxie
• +Des réactions allergiques locales ou systémiques, incluant une anaphylaxie mettant en jeu le pronostic vital et un choc anaphylactique, peuvent survenir lors de l'utilisation de l'omalizumab. Ils peuvent également survenir après une période de traitement plus longue. La plupart de ces réactions sont survenues dans les 2 heures suivant la première injection et les injections suivantes de Xolair, mais certaines sont survenues plus de 2 heures et même plus de 24 heures après l'injection. La plupart des réactions anaphylactiques sont survenues lors des 3 premières administrations de Xolair. Les 3 premières administrations doivent donc être réalisées par un professionnel de santé ou sous la surveillance de celui-ci. Des antécédents d'anaphylaxie non liés à l'omalizumab peuvent constituer un facteur de risque d'anaphylaxie suite à l'administration de Xolair. Par conséquent, Xolair doit être administré par un professionnel de santé aux patients ayant des antécédents connus d'anaphylaxie. De plus, des médicaments doivent toujours être immédiatement disponibles pour le traitement d'une réaction anaphylactique après l'administration de Xolair. Les patients doivent être informés que de telles réactions sont possibles et qu'un traitement médical immédiat est nécessaire en cas de réaction allergique. En cas de réactions sévères, le traitement par Xolair doit être arrêté immédiatement (voir «Effets indésirables»).
• +Une maladie sérique et des symptômes de type maladie sérique, qui sont des réactions allergiques de type III retardées, ont été rarement observés chez des patients traités par des anticorps monoclonaux humanisés, dont l'omalizumab. Le début survenait généralement 1 à 5 jours après la première injection ou une injection ultérieure, même après une longue durée de traitement. Les symptômes évocateurs d'une maladie sérique comprennent une arthrite/arthralgie, un rash (urticaire ou autres formes), de la fièvre et une lymphadénopathie. Les antihistaminiques et les corticoïdes peuvent être utiles pour prévenir ou traiter cette maladie. Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler les symptômes évocateurs.
• +Syndrome de Churg-Strauss et syndrome hyperéosinophilique
• +Les patients présentant un asthme allergique sévère peuvent rarement présenter un syndrome hyperéosinophilique systémique ou une vascularite granulomateuse à éosinophiles allergique (syndrome de Churg-Strauss, polyangéite granulomateuse à éosinophiles), les deux étant généralement traités par des corticostéroïdes systémiques.
• +Immunogénicité
• +Dans de rares cas, les patients peuvent développer des anticorps contre l'omalizumab, comme cela est possible avec tous les anticorps humanisés issus de l'ADN recombinant.
• +De faibles titres d'anticorps anti-Xolair ont été détectés chez environ 1 patient sur 1843 (< 0,1%) traités par Xolair. Ces données reflètent le pourcentage de patients dont les résultats de test ont été considérés comme positifs à l'aide d'un dosage ELISA pour la recherche d'anticorps contre Xolair et dépendent fortement de la sensibilité et de la spécificité du dosage. De plus, l'incidence observée des réactions positives pour les anticorps lors du dosage peut être influencée par divers facteurs tels que la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement des échantillons, d'autres médicaments concomitants et d'autres maladies présentes. Par conséquent, la comparaison de l'incidence des anticorps anti-Xolair avec celle des anticorps vis-à-vis d'autres produits peut induire en erreur.
• +Affections cérébrovasculaires
• +Dans les études cliniques contrôlées menées chez des adultes et des adolescents âgés de 12 ans et plus, des événements cérébrovasculaires incluant une attaque ischémique transitoire et un accident vasculaire cérébral ischémique ont été observés plus fréquemment chez les patients traités par Xolair que dans le groupe de contrôle (cf. «Effets indésirables»).
• +Infections parasitaires (helminthiases)
• +Les IgE peuvent être impliquées dans la réponse immunologique à certaines infestations par les helminthes. Une étude a été menée au Brésil, dans laquelle des patients vivant dans une région à haut risque d'infestations par des helminthes ont été traités pendant 1 an par l'omalizumab. 53% (36/68) des patients traités par l'omalizumab et 42% (29/69) des patients traités par placebo ont présenté une herlminthiase diagnostiquée par examen des selles. La différence entre les deux groupes pour ce qui est des helminthiases n'est pas satistiquement significative. L'évolution, la sévérité de la maladie et la réponse au traitement de l'infection n'ont pas été modifiées. Le taux d'helminthiase dans le programme clinique, qui n'était pas conçu pour détecter de telles maladies, a été inférieur à 1 cas pour 1000 patients. Cependant, la prudence est recommandée chez les patients à haut risque d'helminthiase, en particulier lorsqu'ils voyagent dans des zones endémiques. Si les patients ne répondent pas au traitement anti-helminthique recommandé, l'arrêt du traitement par Xolair doit être envisagé.
• +Tumeurs malignes
• +Au cours des premières études cliniques, un déséquilibre numérique concernant le cancer a été observé dans le groupe avec traitement actif par rapport au groupe témoin. Les différents types de tumeurs, la durée relativement courte du traitement et l'état clinique individuel font qu'un lien de causalité semble peu probable. L'incidence globale observée de tumeurs malignes dans le programme de développement clinique de Xolair a été comparable à celle rapportée dans la population générale. Des études ultérieures ont montré que le risque relatif de tumeurs malignes n'est pas augmenté avec Xolair. Cependant, en l'état actuel des données, on ne peut pas pas exclure totalement la possibilité d'un léger déséquilibre (voir «Effets indésirables»).
• +Généralités
• +Xolair n'est pas indiqué dans le traitement des exacerbations aiguës de l'asthme, du bronchospasme aigu ou de l'état de mal asthmatique.
• +Xolair n'a pas été étudié chez les patients présentant un syndrome d'hyper-IgE, une aspergillose bronchopulmonaire allergique ou dans la prévention des réactions allergiques.
• +Xolair n'a pas été suffisamment étudié en cas de dermatite atopique, de rhinite allergique ou d'allergie alimentaire.
• +Le traitement par Xolair n'a pas été étudié chez les patients présentant une maladie auto-immune, une maladie à complexes immuns ou une insuffisance rénale ou hépatique préexistante. La prudence est recommandée lorsque Xolair est utilisé chez ces patients.
• +L'arrêt brutal des corticostéroïdes systémiques ou inhalés en cas d'asthme allergique ou de polypes nasaux n'est pas recommandé après l'instauration du traitement par Xolair. La réduction des corticoïdes doit avoir lieu sous surveillance médicale et doit être progressive si nécessaire.
• +Interactions
• +Les enzymes du cytochrome P450, les pompes à efflux et les mécanismes de liaison aux protéines n'interviennent pas dans la clairance de l'omalizumab; le risque d'interactions médicamenteuses est donc faible. Aucune étude spéciale d'interaction avec des médicaments ou des vaccins n'a été effectuée avec Xolair. D'un point de vue pharmacologique, il n'y a pas de raison de s'attendre à une interaction entre les médicaments habituellement prescrits dans le traitement de l'asthme, des polypes nasaux ou de l'urticaire chronique spontanée (UCS) et l'omalizumab.
• +Asthme allergique
• +Dans les études cliniques, Xolair a été généralement utilisé en association avec des corticostéroïdes inhalés ou oraux, des bêta-agonistes inhalés à courte ou à longue durée d'action, des antagonistes des récepteurs des leucotriènes, des théophyllines et des antihistaminiques oraux. Il n'a pas été mis en évidence de modification de la sécurité de Xolair par ces autres médicaments généralement utilisés pour l'asthme.
• +L'efficacité du traitement par Xolair associé à une immunothérapie spécifique n'a pas été établie.
• +Polypes nasaux
• +Lors des études cliniques, Xolair a été utilisé en association avec de la mométasone en pulvérisation nasale conformément au protocole. Les autres médicaments concomitants fréquemment utilisés comprenaient d'autres corticoïdes intranasaux, des bronchodilatateurs, des antihistaminiques, des antagonistes des récepteurs des leucotriènes, des agonistes adrénergiques/sympathomimétiques et des anesthésiques locaux administrés par voie intranasale. Il n'a pas été mis en évidence d'altération de la sécurité de Xolair lors de l'administration concomitante de ces autres médicaments fréquemment utilisés en cas de polypes nasaux.
• +Urticaire chronique spontanée (UCS)
• +Dans les études cliniques pourtant sur l'UCS, Xolair a été utilisé en association avec des antihistaminiques (anti-H1, anti-H2) et des antagonistes des récepteurs des leucotriènes (ARLT). Dans les études de phase III Q4881g et Q4882g, tous les patients ont reçu des antihistaminiques H1 en association à Xolair ou au placebo. Dans l'étude de phase III Q4883g, tous les patients ont reçu un ou plusieurs antihistaminiques H1 et/ou antihistaminiques H2 et/ou ARLT en association à Xolair ou au placebo. Il n'a pas été mis en évidence de modification de la sécurité de l'omalizumab par rapport à son profil de sécurité connu pour l'asthme allergique lors de l'administration concomitante avec ces médicaments. De plus, une analyse pharmacocinétique de population n'a montré aucun effet significatif des antihistaminiques H2 et des ARLT sur la pharmacocinétique de l'omalizumab (voir «Propriétés/Effets»).
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe pas d'études cliniques bien contrôlées avec Xolair chez la femme enceinte. Une étude prospective de registre de grossesses (EXPECT) menée chez 250 femmes enceintes asthmatiques traitées par Xolair a montré que la prévalence des malformations congénitales pertinentes était comparable entre les patientes traitées par Xolair (EXPECT) et les patientes asthmatiques (asthme modéré et sévère) n'ayant pas reçu Xolair (8,1% vs 8,9%). La proportion d'enfants présentant un poids à la naissance < 2,5 kg a été plus élevée sous Xolair (13,7% vs 9,8%), ce qui pourrait également être dû à des différences de sévérité de l'asthme. Dans l'ensemble, le risque de malformations congénitales ne peut pas être évalué de manière définitive sur la base de cette étude en raison de restrictions méthodologiques, y compris un plan non randomisé de l'étude et les éventuelles différences entre la population du registre et le groupe de comparaison (voir «Efficacité clinique»).
• +On sait que les IgG traversent la barrière placentaire. Les études effectuées chez l'animal n'ont révélé aucune toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
• +Risque associé à la maladie pour la mère et/ou l'embryon/le fÅ“tus:
• +Il existe des preuves que, chez les femmes présentant un asthme mal ou modérément contrôlé, le risque de prééclampsie de la mère et d'accouchement prématuré, de faible poids à la naissance et de faible taille du nouveau-né par rapport à l'âge gestationnel est augmenté. C'est pourquoi les femmes enceintes qui sont asthmatiques doivent faire l'objet d'une surveillance étroite et le traitement doit être ajusté, si nécessaire, afin de maintenir un contrôle optimal de l'asthme.
• +Allaitement
• +Bien que la présence d'omalizumab dans le lait maternel n'ait pas été étudiée après l'administration de Xolair, les IgG passent dans le lait maternel et on peut en conclure que l'omalizumab sera présent dans le lait maternel. La fréquence des infections observées chez les nourrissons dans l'étude EXPECT a été évaluée comme une mesure indirecte du développement du système immunitaire après exposition pendant la grossesse ou par l'allaitement. La majorité des nourrissons dans la population d'analyse principale (77,5%, 186/240) ont été allaités.
• +Des événements indésirables graves (EIG) classés comme «infections et infestations» ont été observés chez 11,4% (5/44) des nourrissons non allaités, 10,4% (16/154) des nourrissons exposés à Xolair par l'allaitement et 12,5% (4/32) des nourrissons allaités sans exposition à Xolair. L'étude présente des limites méthodologiques, y compris le plan non randomisé de l'étude.
• +Les bénéfices de l'allaitement sur le développement et la santé du nourrisson doivent être évalués en tenant compte de la nécessité clinique pour la mère de prendre Xolair et des éventuels effets indésirables de l'omalizumab ou de la maladie maternelle sous-jacente sur l'enfant allaité.
• +Fertilité
• +Il n'existe pas de recommandation spécifique pour les femmes en âge de procréer.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
• +Les patients traités par l'omalizumab doivent être informés que, s'ils présentent des vertiges, une fatigue, des syncopes ou une somnolence, ils ne doivent pas conduire de véhicules ni utiliser des machines.
• +Effets indésirables
• +Fréquences
• +«Très fréquent» (≥1/10); «fréquent» (≥1/100 à < 1/10); «occasionnel» (≥1/1000 à < 1/100); «rare» (≥1/10 000 à < 1/1000); «très rare» (< 1/10 000).
• +Asthme allergique
• +Dans les essais cliniques menés chez des adultes et des adolescents âgés de 12 ans et plus, les effets indésirables les plus fréquemment observés ont été des céphalées et des réactions au site d'injection, incluant douleur au site d'injection, gonflement, érythème et prurit. Dans les essais cliniques menés chez des patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans, les effets indésirables les plus fréquemment observés ont été des céphalées, une pyrexie et des douleurs abdominales hautes. Dans la plupart des cas, ils ont été d'intensité légère à modérée.
• +Effets indésirables observés dans les études cliniques sur l'asthme allergique
• +Infections et infestations
• +Occasionnels: Pharyngite.
• +Rares: Infection parasitaire.
• +Affections du système immunitaire
• +Rares: Réactions anaphylactiques et autres réactions allergiques telles que maladie sérique, symptômes pseudo-grippaux tels que fièvre, douleurs articulaires, malaise. Développement d'anticorps anti-médicament.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: Céphalées**.
• +Occasionnels: Vertige, envie de dormir, paresthésie, syncope.
• +Affections vasculaires
• +Occasionnels: Hypotension orthostatique, bouffées vasomotrices.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Occasionnels: Toux, bronchospasme allergique.
• +Rares: Å’dème du larynx.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: Douleur abdominale haute*.
• +Occasionnels: Nausées, diarrhée, dyspepsie.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnels: Urticaire, rash, prurit, photosensibilité.
• +Rares: AngiÅ“dème.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: Pyrexie*.
• +Fréquents: Douleur, érythème, prurit, gonflement.
• +Occasionnels: Gain pondéral, fatigue, gonflement des bras, symptômes pseudo-grippaux.
• +Dans une étude en ouvert chez des adultes sains comparant le stylo prérempli de 300 mg/2 ml à la seringue préremplie de 300 mg/2 ml, des réactions au site d'injection (par exemple induration, douleur, érythème, saignement, gonflement, gêne, ecchymose, hypoesthésie, Å“dème, prurit) ont été observées chez 24% (16/66) des adultes traités avec le stylo prérempli versus 14% (9/64) des adultes traités avec la seringue préremplie.
• +Les fréquences des effets indésirables ont été similaires dans le groupe traité et dans le groupe témoin.
• +* chez les enfants âgés de 6 ans à moins de 12 ans
• +** très fréquents chez les enfants âgés de 6 ans à moins de 12 ans
• +Polypes nasaux
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les données présentées ci-dessous sont issues de deux études contrôlées par placebo menées chez des patients âgés de 18 ans et plus. Dans ces études, les patients ont reçu soit 150 à 600 mg de Xolair toutes les 2 ou 4 semaines, soit un placebo. Tous les patients ont reçu de la mométasone en traitement de fond par voie intranasale; le profil de sécurité chez les patients présentant des polypes nasaux et chez les patients atteints d'asthme allergique et d'UCS étaient concordants. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (> 3%), plus fréquents qu'avec le placebo, sont présentés dans le Tableau 4.
• +Le tableau 4 présente les effets indésirables survenus au cours des études cliniques dans l'ensemble de la population présentant des polypes nasaux traitée par Xolair, par classe d'organe et par fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), occasionnel (≥1/1000 à < 1/100); rare (≥1/10 000 à < 1/1000) et très rare (< 1/10 000).
• +Tableau 4: Effets indésirables observés dans les études cliniques menées chez des patients présentant des polypes nasaux
• +Effets indésirables (désignés par le terme préféré MedDRA) Études de l'omalizumab en cas de polypes nasaux 1 et 2 groupées Catégorie de fréquence
• +Placebo N = 130 Omalizumab N = 135
• +Affections du système nerveux
• +Céphalées 7 (5,4%) 11 (8,1%) Fréquents
• +Sensation vertigineuse 1 (0,8%) 4 (3,0%) Fréquents
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Arthralgie 2 (1,5%) 4 (3,0%) Fréquents
• +Affections gastro-intestinales
• +Douleur abdominale 1 (0,8%) 4 (3,0%) Fréquents
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Réactions au site d'injection (réactions au site d'injection, réaction liée à l'injection, douleur au site d'injection) 2 (1,5%) 7 (5,2%) Fréquents
• +
• +Urticaire chronique spontanée (UCS)
• +Résumé du profil de sécurité
• +La sécurité et la tolérance de l'omalizumab aux doses de 75 mg, 150 mg et 300 mg toutes les 4 semaines ont été évaluées chez 975 patients atteints d'UCS, dont 242 ont reçu un placebo. 733 patients ont été traités par l'omalizumab pendant un maximum de 12 semaines et 490 patients pendant un maximum de 24 semaines. Respectivement 175 et 412 patients ont été traités pendant jusqu'à 12 semaines et 87 et 333 patients pendant jusqu'à 24 semaines aux doses recommandées de 150 mg ou 300 mg.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques chez les patients adultes et adolescents (âgés de 12 ans et plus) étaient des céphalées et des rhinopharyngites.
• +Tableau 5: Tableau récapitulatif des effets indésirables issus des études de phase III groupées portant sur les doses recommandées de 150 mg et 300 mg (du jour 1 à la semaine 12)
• +Effets indésirables (MedDRA) Études groupées de l'omalizumab Q4881g, Q4882g et Q4883g Fréquences
• +Placebo N = 242 150 mg N = 175 300 mg N = 412
• +Infections et infestations
• +Rhinopharyngite 17 (7,0%) 16 (9,1%) 27 (6,6%) Fréquents
• +Sinusite 5 (2,1%) 2 (1,1%) 20 (4,9%) Fréquents
• +Inflammation virale des voies respiratoires hautes 0 4 (2,3%) 2 (0,5%) Fréquents
• +Affections du système nerveux
• +Céphalées 7 (2,9%) 21 (12,0%) 25 (6,1%) Très fréquents
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Douleurs articulaires 1 (0,4%) 5 (2,9%) 12 (2,9%) Fréquents
• +
• +Autres événements rapportés à tout moment pendant la période de traitement du jour 1 à la semaine 24 (études Q4881g et Q4883g) et répondant aux critères d'effets indésirables:
• +Infections et infestations: Infections des voies aériennes supérieures (placebo 3,1%, 150 mg 3,4%, 300 mg 5,7%), infections des voies urinaires (placebo 1,8%, 150 mg 4,6%, 300 mg 2,4%)
• +Affections du système nerveux: Céphalées sinusales (placebo 0%, 150 mg 2,3%, 300 mg 0,3%)
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif: Myalgie (placebo 0%, 150 mg 2,3%, 300 mg 0,9%), douleur dans les membres (placebo 0%, 150 mg 3,4%, 300 mg 0,9%), douleurs musculo-squelettiques (placebo 0%, 150 mg 2,3%, 300 mg 0,9%)
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration: Fièvre (placebo 1,2%, 150 mg 3,4%, 300 mg 0,9%),dans les études, des réactions au site d'injection sont survenues plus fréquemment chez les patients traités par l'omalizumab que chez les patients sous placebo (2,7% sous 300 mg, 0,6% sous 150 mg, 0,8% sous placebo). Ces réactions ont inclus: Gonflement, érythème, douleurs, ecchymose, démangeaisons, hémorragie et urticaire.
• +Effets indésirables après commercialisation
• +Les réactions suivantes ont été principalement identifiées grâce à des déclarations spontanées:
• +Système immunitaire: Des cas d'anaphylaxie et de réactions anaphylactoïdes ont été rapportés aussi bien après l'administration initiale qu'après des administrations ultérieures (voir «Mises en garde et précautions»). Maladie sérique (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Peau: Alopécie.
• +Sang et système lymphatique: Thrombopénie idiopathique sévère.
• +Organes respiratoires: Syndrome de Churg-Strauss (polyangéite granulomateuse à éosinophiles).
• +Système musculo-squelettique: Arthralgies, myalgie, tuméfaction articulaire.
• +Description de certains effets indésirables
• +Thrombopénie
• +Dans les essais cliniques, quelques patients ont présenté des taux de plaquettes en dessous de la limite inférieure de la normale. Aucune de ces modifications n'a été associée à des hémorragies ni à une diminution de l'hémoglobine. Il n'y a pas de signe d'une diminution persistante du taux de plaquettes chez l'homme (patients âgés de plus de 6 ans) comme cela a été observé chez les primates (voir «Données précliniques»). Des cas de thrombopénie ont été rapportés depuis la commercialisation.
• +Infections parasitaires
• +Chez les patients allergiques présentant une tendance chronique aux helminthiases, une étude contrôlée par placebo a montré une légère augmentation du taux d'infection sous omalizumab. L'évolution et la sévérité de l'infection, ainsi que la réponse au traitement n'ont pas été modifiées (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Tumeurs malignes
• +Au cours des premières études cliniques, chez des adultes et des adolescents âgés de 12 ans et plus, un déséquilibre numérique concernant le cancer a été observé dans le groupe avec traitement actif par rapport au groupe témoin. Les cas de cancer ont été occasionnels (< 1/100) dans les groupes de contrôle comme dans les groupes avec traitement actif. Dans une étude observationnelle ultérieure de 5 ans, comparant 5007 patients traités par Xolair et 2829 patients non traités par Xolair, le risque relatif de survenue de tumeurs malignes n'est pas augmenté sous Xolair. Le taux d'incidence de tumeurs malignes primitives pour 1000 années-patients a été respectivement de 16,01 (295/18 426 années-patients) et de 19,07 (190/9963 années-patients), soit un rapport de fréquence de 0,84 (intervalle de confiance à 95%, 0,62-1,13). Dans une analyse prospective d'études cliniques randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, menées chez 4254 patients traités par Xolair et 3178 patients traités par placebo, le traitement par Xolair n'a pas été associé à une augmentation du risque de malignité sur la base des taux d'incidence pour 1000 années-patients de 4,14 (14/3382 années-patients) chez les patients traités par Xolair et de 4,45 (11/2474 années-patients) chez les patients du groupe placebo (rapport des fréquences 0,93, intervalle de confiance à 95% 0,39-2,27). Cependant, en l'état actuel des données, on ne peut pas pas exclure totalement la possibilité d'un léger déséquilibre.
• +Le taux d'incidence global de tumeurs malignes observé au cours des études sur Xolair chez des adultes et des adolescents âgés de 12 ans et plus a été comparable à celui observé dans la population générale.
• +Dans les études ultérieures, le risque relatif de tumeurs malignes n'a pas augmenté dans le groupe traité par Xolair (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Evénements thromboemboliques artériels (ETA)
• +Un déséquilibre numérique des ETA a été observé au cours d'essais cliniques contrôlés et d'analyses intermédiaires d'une étude observationnelle. Les ETA incluaient les accidents vasculaires cérébraux, les accidents ischémiques transitoires, l'infarctus myocardique, l'angor instable et les décès de cause cardiovasculaire (incluant décès d'origine inconnue). Dans l'analyse finale de l'étude observationnelle, le taux d'ETA pour 1000 années-patients était de 7,52 (115/15 286 années-patients) chez les patients traités par Xolair et de 5,12 (51/9963 années-patients) chez les patients du groupe de contrôle. Dans une analyse multivariée corrigée selon les facteurs de risque cardiovasculaires présents à l'inclusion, le hazard ratio était de 1,32 (intervalle de confiance à 95%: 0,91-1,91).
• +Dans une analyse prospective d'études cliniques groupées incluant toutes les études cliniques randomisées en double aveugle contrôlées par placebo d'une durée minimale de 8 semaines, le taux d'ETA pour 1000 années-patients a été de 2,69(5/1856 années-patients) chez les patients traités par Xolair et de 2,38 (4/1680 années-patients) chez les patients du groupe placebo (rapport des fréquences de 1,13, intervalle de confiance à 95% de 0,24 à 5,71).
• +Données de laboratoire
• +Après administration de Xolair, les taux sériques d'IgE totales ont augmenté en raison de la formation de complexes Xolair-IgE (voir «Pharmacocinétique» et «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.
• +La dose maximale tolérée de Xolair n'a pas été déterminée. Des doses intraveineuses uniques allant jusqu'à 4000 mg ont été administrées à des patients sans signes de toxicité limitant la dose. La dose cumulée la plus élevée administrée à un patient était de 44 000 mg (sur une période de 20 semaines) sans effets indésirables aigus associés à cette dose.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Omalizumab ist ein rekombinanter, humanisierter monoklonaler Antikörper, der selektiv an das menschliche Immunglobulin E (IgE) bindet. Es handelt sich um einen IgG1-kappa-Antikörper mit einem humanen Grundgerüst, dessen komplementaritäts-bestimmende Region muriner Herkunft ist und an humanes IgE bindet.
• -Pharmakodynamik
• -Patienten mit allergischem Asthma
• -Durch die Bindung an freies IgE verhindert Omalizumab somit die Bindung von IgE an den hochaffinen FcεRI- Rezeptor (hochaffiner IgE-Rezeptor). Die Menge an freiem IgE, das zum Auslösen der allergischen Kaskade verfügbar ist, wird reduziert. Die Behandlung atopischer Patienten mit Omalizumab reduzierte die Anzahl an FcεRI-Rezeptoren auf den Basophilen. Ausserdem wurde die in vitro Histaminausschüttung aus Basophilen, welche von mit Xolair behandelten Patienten gewonnen wurden, nach Allergenstimulation im Vergleich zu den Werten vor der Behandlung um ca. 90% gesenkt.
• -Durch die Behandlung mit Xolair kommt es zu einer verminderten Eosinophilenzahl im Blut und Gewebe sowie zu einem Rückgang der Entzündungsmediatoren. Zu diesen zählen auch Interleukine (IL-4, IL-5 und IL-13). In klinischen Studien wurden die freien IgE-Werte im Serum innerhalb 1 h nach der ersten Dosis dosisabhängig reduziert und zwischen den einzelnen Dosen behalten.
• -Die durchschnittliche Reduktion des freien IgE war bei Anwendung der empfohlenen Dosen grösser als 96%. Die Gesamt-IgE-Werte im Serum (d.h. gebunden und ungebunden) stiegen nach der ersten Dosis aufgrund der Bildung von Omalizumab-IgE-Komplexen an. Die Omalizumab-IgE-Komplexe haben im Vergleich zum freien IgE eine langsamere Eliminationsrate. 16 Wochen nach der ersten Dosis waren die Gesamt-IgE-Werte 5 mal höher als die Werte bei der Vorbehandlung, wobei Standard-Assays zur Bestimmung verwendet wurden. Nach Abbruch der Xolair-Therapie waren der Anstieg des Gesamt-IgE und die Reduktion des freien IgE reversibel, ohne dass ein Rebound-Effekt der IgE-Werte nach Auswaschen von Omalizumab beobachtet wurde. Gesamt-IgE-Werte wie sie vor der Therapie waren, wurden innerhalb eines Jahres nach Abbruch der Therapie mit Xolair nicht erreicht.
• -Die Auswirkungen von Omalizumab auf IgE-tragende B-Zellen und auf die langfristige Regulation der allergenspezifischen IgE-Synthese sind unklar.
• -Patienten mit Nasenpolypen
• -In klinischen Studien an Patienten mit Nasenpolypen führte die Behandlung mit Xolair zu einer Reduktion der Werte für das freie IgE im Serum und einer Zunahme der Werte für das Gesamt-IgE im Serum, ähnlich den Beobachtungen an Patienten mit allergischem Asthma.
• -Patienten mit chronischer spontaner Urtikaria (CSU)
• -Es bestehen mehrere Theorien für die Ätiologie der CSU, darunter eine Theorie, die einen autoimmunen Ursprung annimmt. Bei einigen Patienten mit CSU wurden Autoimmunantikörper gegen IgE und dessen Rezeptor, FcεRI, aus dem Serum isoliert. Diese Autoantikörper können basophile Granulozyten oder Mastzellen aktivieren und dadurch die Freisetzung von Histamin auslösen.
• -Eine Hypothese über den Wirkungsmechanismus von Omalizumab bei CSU besagt, dass Omalizumab die Spiegel an freiem IgE im Blut und dadurch auch in der Haut erniedrigt. Dies führt zu einer Herunterregulation von IgE-Oberflächenrezeptoren, wodurch die Downstream-Signalübertragung über den FcεRI-Signalweg vermindert wird, was eine Hemmung der Zellaktivierung und der Entzündungsreaktion bewirkt. In der Folge werden die Häufigkeit und der Schweregrad der Symptome der CSU vermindert. Eine andere Hypothese besagt, dass die Verminderung der Spiegel an freiem IgE eine rasche und unspezifische Desensibilisierung kutaner Mastzellen zur Folge hat. Die Herunterregulation von FcεRI könnte die Aufrechterhaltung dieser Reaktion unterstützen.
• -In klinischen Studien bei Patienten mit CSU bewirkte die Behandlung mit Omalizumab eine dosisabhängige Reduktion der Spiegel an freiem IgE und eine Zunahme der Gesamt-IgE-Werte im Serum, ähnlich den Beobachtungen bei Patienten mit allergischem Asthma. Die maximale Suppression des freien IgE wurde 3 Tage nach der ersten subkutanen Dosis beobachtet. Nach Mehrfachdosierung einmal alle 4 Wochen blieben die Spiegel an freiem IgE im Serum vor Dosisgabe zwischen den Wochen 12 und 24 der Behandlung stabil. Der Gesamt-IgE-Wert im Serum stieg nach der ersten Dosis infolge einer Bildung von Omalizumab-IgE-Komplexen, welche einer langsameren Eliminationsrate als freies IgE unterliegen. Nach Mehrfachdosierung von 75 mg bis 300 mg einmal alle 4 Wochen betrugen die mittleren Gesamt-IgE-Werte im Serum vor Dosisgabe in Woche 12 das Zwei- bis Dreifache der Werte vor Beginn der Behandlung und blieben zwischen Woche 12 und 24 der Behandlung stabil. Nach Beendigung der Behandlung mit Xolair, während einer 16-wöchigen behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase, stiegen die Spiegel an freiem IgE während Gesamt-IgE-Werte abnahmen, beide in Richtung der Werte vor der Behandlung.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Allergisches Asthma
• -Erwachsene und Jugendliche (≥12 Jahre)
• -Wirksamkeit und Sicherheit von Xolair wurden in einer 28-wöchigen Placebo-kontrollierten pivotalen Studie (Studie 5) bei 419 Patienten mit schwerem allergischem Asthma im Alter zwischen 12 und 79 Jahren nachgewiesen, die eine eingeschränkte Lungenfunktion (angenommener Forced Expiratory Volume/1 second: FEV1 40-80%) aufwiesen und deren Symptomatik auf Behandlung mit >1'000 µg Beclomethason-Dipropionat (oder gleichwertig) und langwirkenden Beta2-Agonisten schlecht ansprach. Die zur Studie zugelassenen Patienten hatten im Verlauf des letzten Jahres mehrere Asthma-Exazerbationen erlitten, deren Behandlung eine systemische Gabe von Kortikosteroiden erforderte, wurden stationär im Spital behandelt oder hatten wegen schwerer Asthma-Exazerbation trotz kontinuierlicher Behandlung mit hochdosierten inhalierten Kortikosteroiden und langwirkenden Beta2-Agonisten eine Notfallbehandlung beansprucht. Xolair oder Placebo wurden subkutan als Zusatztherapie zu >1'000 µg Beclomethason-Dipropionat (oder gleichwertig) und langwirkenden Beta2-Agonisten verabreicht. Weiterhin erhielten die Patienten eine Dauertherapie von oralen Kortikosteroiden (22%), Theophyllin (27%) und Leukotrienantagonisten (35%). Während der Behandlungsphase wurde die begleitende Asthmatherapie nicht geändert.
• -Den primären Endpunkt stellt die Rate der Asthma-Exazerbationen dar, bei denen eine Akut-Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden nötig war. Omalizumab reduzierte die Rate der Asthma-Exazerbationen um 19% (p=0.153). Weitere Auswertungen, die statistische Signifikanz (p=0.05) zu Gunsten von Xolair zeigten, beinhalten die Reduzierung von schweren Exazerbationen (bei denen die Lungenfunktion des Patienten auf weniger als 60% des persönlichen Bestwertes reduziert war und systemische Kortikosteroide benötigt wurden) und Asthma-bedingtes Aufsuchen einer Notfallambulanz (einschliesslich Hospitalisierung, Notfallambulanz und nicht geplante Arztbesuche) sowie Verbesserung der ärztlichen Gesamtbewertung der Wirksamkeit der Behandlung, der Lebensqualität bezüglich Asthma (AQL), der Asthmasymptome und der Lungenfunktion.
• -In einer Subgruppen-Analyse bei Patienten mit einem IgE-Wert von ≥76 I.E./ml vor der Behandlung war ein klinisch bedeutsamer Nutzen von Xolair wahrscheinlicher. Bei diesen Patienten der Studie 1 reduzierte Xolair die Anzahl der Asthma-Exazerbationen um 40% (p=0.002). Zusätzlich zeigten im Studienprogramm zu Xolair bei schwerem Asthma in der Population mit einem IgE-Gesamtwert ≥76 I.E./ml mehr Patienten ein klinisch relevantes Ansprechen (s. Tabelle 6).
• -In vier weiteren grossen Placebo-kontrollierten unterstützenden Studien mit einer Dauer von 28 bis 52 Wochen mit 1'722 Erwachsenen und Jugendlichen (Studien 3, 4, 5, 6) wurden die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Xolair bei Patienten mit schwerem persistierenden Asthma untersucht. Die meisten Patienten waren ungenügend kontrolliert, erhielten jedoch weniger Begleitmedikation für Asthma als Patienten in Studie 1 oder 2. Die Studien 3–5 hatten Exazerbationen als primären Endpunkt, wogegen Studie 6 primär das Einsparen von inhalativen Kortikosteroiden ermittelte.
• -In der Studie 2 wurden Sicherheit und Wirksamkeit von Omalizumab an 312 Patienten mit schwerem allergischem Asthma, welche der Population der Studie 1 entsprachen, nachgewiesen. Behandlung mit Xolair in dieser open-label-Studie führte zu 61% Reduktion der klinisch signifikanten Asthma-Exazerbations-Rate verglichen mit der aktuellen Asthma-Therapie alleine.
• -In den Studien 3, 4 und 5 hatten die mit Xolair behandelten Patienten jeweils Reduktionen der Asthma-Exazerbations-Rate um 37.5% (p=0.027), 40.3% (p<0.001) und 57.6% (p<0.001) im Vergleich zu Placebo.
• -In Studie 6 waren signifikant mehr Patienten mit schwerem allergischem Asthma in der Lage ohne Verschlechterung der Asthma-Kontrolle mit Xolair ihre Fluticason-Dosis auf ≤500 µg/Tag zu reduzieren (60.3%), im Vergleich zur Placebo-Gruppe (45.8%, p<0.05).
• -Tabelle 6: Resultate der Studie
• - Gesamtpopulation der Studie
• - Xolair N=209 Placebo N=210
• -Asthma-Exazerbationen
• -Häufigkeit pro 28 Wochen 0.74 0.92
• -% Reduktion, p-Wert für Verhältnis der Häufigkeiten 19.4%, p = 0.153
• -Schwere Asthma-Exazerbationen
• -Häufigkeit pro 28 Wochen 0.24 0.48
• -% Reduktion, p-Wert für Verhältnis der Häufigkeiten 50.1%, p = 0.002
• -Notfallambulanzbesuche
• -Häufigkeit pro 28 Wochen 0.24 0.43
• -% Reduktion, p-Wert für Verhältnis der Häufigkeiten 43.9%, p = 0.038
• -Ärztliche Gesamtbewertung
• -% Responder* 60.5% 42.8%
• -p-Wert** <0.001
• -AQL***-Verbesserungen
• -% Patienten mit einer Verbesserung ≥0.5 60.8% 47.8%
• -p-Wert 0.008
• -* merkliche Verbesserung oder vollständige Kontrolle ** p-Wert für die allgemeine Verteilung der Bewertung *** Asthma Quality of Life
• -
• -Kinder im Alter von 6 bis <12 Jahren
• -Die grundlegenden Daten für die Sicherheit und Wirksamkeit von Xolair in der Altersgruppe von 6 bis <12 Jahren stammen aus einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten multizentrischen Studie (Studie 7).
• -Studie 7 war eine Placebo-kontrollierte Studie mit einer spezifischen Subgruppe (N=235) von Patienten nach derzeitiger Indikation, die mit hoch dosierten inhalativen Kortikosteroiden (≥500 µg Fluticason-Äquivalent/Tag) und langwirksamen Beta-Agonisten behandelt wurden.
• -Eine klinisch signifikante Exazerbation wurde definiert als eine vom Prüfarzt klinisch beurteilte Verschlechterung der Asthmasymptome, die eine Verdopplung der Ausgangsdosis des inhalativen Kortikosteroids für mindestens 3 Tage und/oder einer Notfallbehandlung mit systemischem (oral oder intravenös) Kortikosteroid für mindestens 3 Tage erforderte.
• -Bei der spezifischen Subgruppe von Patienten, die hoch dosierte inhalative Kortikosteroide erhielten, zeigte die Omalizumab-Gruppe eine statistisch signifikant niedrigere Rate an Asthma-Exazerbationen als die Placebo-Gruppe. Nach 24 Wochen wurde bei der Betrachtung der Differenzen der Raten für die Omalizumab-Patienten eine um 34% (Verhältnis der Raten 0.662, p=0.047) geringere Rate im Verhältnis zu Placebo erzielt. Im zweiten doppelblinden, 28-wöchigen Behandlungszeitraum wurde bei der Betrachtung der Differenzen der Raten für die Omalizumab-Patienten eine um 63% (Verhältnis der Raten 0.37, p<0.001) geringere Rate im Verhältnis zu Placebo erzielt.
• -Während der 52-wöchigen, doppelblinden Behandlung (bestehend aus der 24-wöchigen Phase mit konstanter Steroid-Dosis und der 28-wöchigen Phase mit angepasster Steroid-Dosis) zeigten die Differenzen der Raten zwischen den Behandlungsgruppen eine 50%ige (Verhältnis der Raten 0.504, p<0.001) Abnahme der Exazerbationen für Omalizumab-Patienten.
• -Die Omalizumab-Gruppe zeigte am Ende der 52-wöchigen Behandlung eine grössere Abnahme des Gebrauchs von Beta-Agonisten als Notfallmedikation als die Placebo-Gruppe, auch wenn der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen nicht statistisch signifikant war. In der Gesamtauswertung der Wirksamkeit nach 52-wöchiger, doppelblinder Behandlung war in der Untergruppe der schwer erkrankten Patienten mit hoch dosierten inhalativen Kortikosteroiden und gleichzeitigen langwirksamen Beta-Agonisten der Anteil der Patienten mit «exzellentem» Behandlungserfolg bei der Omalizumab-Gruppe höher als bei der Placebo-Gruppe. Die Anteile der Patienten mit «moderatem» oder «schlechtem» Behandlungserfolg waren in der Omalizumab-Gruppe geringer als bei der Placebo-Gruppe. Die Unterschiede zwischen den Gruppen waren statistisch signifikant (p <0.001). Bei den subjektiven Patientenbewertungen ihrer Lebensqualität gab es keine Unterschiede zwischen der Omalizumab-Gruppe und der Placebo-Gruppe.
• -Nasenpolypen
• -Die Sicherheit und die Wirksamkeit von Xolair wurden in zwei randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien (Studie 1, N=138; Studie 2, N=127) an Patienten mit chronischer Rhinosinusitis und Nasenpolypen bewertet. Die Patienten erhielten Xolair oder Placebo subkutan alle 2 oder 4 Wochen, wobei die Dosierung und die Anwendungshäufigkeit den Angaben in den Tabellen 7 und 8 entsprachen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Ausserdem erhielten alle Patienten während der gesamten Studie eine Hintergrundtherapie mit Mometason intranasal. Eine vorangegangene sinonasale Operation bzw. eine vorherige systemische Behandlung mit Kortikosteroiden waren für die Aufnahme in die Studien nicht erforderlich. Die Studienteilnehmer erhielten 24 Wochen lang Xolair oder Placebo und darauf folgte eine 4-wöchige behandlungsfreie Nachbeobachtungsphase. Die demografischen Angaben und die Baseline-Charakteristika einschliesslich der allergischen Komorbiditäten sind in Tabelle 7 dargestellt.
• -Tabelle 7 Demografische Angaben und Baseline-Charakteristika in den Nasenpolypen-Studien
• -Parameter Nasenpolypenstudie 1 N=138 Nasenpolypenstudie 2 N=127
• -Mittleres Alter in Jahren (SD) 51.0 (13.2) 50.1 (11.9)
• -% männlich 63.8 65.4
• -Patienten mit Anwendung systemischer Kortikosteroide im Vorjahr (%) 18.8 26.0
• -Mittlerer bilateraler endoskopischer NPS-Score* (SD), Spanne: 0-8 6.2 (1.0) 6.3 (0.9)
• -Mittlerer Score für die Nasenkongestion (NC)* (SD), Spanne: 0-3 2.4 (0.6) 2.3 (0.7)
• -Mittlerer Score für den Geruchssinn* (SD) Spanne: 0-3 2.7 (0.7) 2.7 (0.7)
• -Mittlerer SNOT-22-Gesamtscore* (SD) Spanne: 0-110 60.1 (17.7) 59.5 (19.3)
• -Mittlere Eosinophilenzahl im Blut (Zellen/µl) (SD) 346.1 (284.1) 334.6 (187.6)
• -Mittleres Gesamt-IgE in IU/ml (SD) 160.9 (139.6) 190.2 (200.5)
• -Asthma (%) 53.6 60.6
• -Leicht (%) 37.8 32.5
• -Mittelschwer (%) 58.1 58.4
• -Schwer (%) 4.1 9.1
• -Aspirin-exazerbierte Atemwegserkrankung (%) 19.6 35.4
• -Allergische Rhinitis 43.5 42.5
• -
• -SD= Standardabweichung; NPS= Nasenpolypenscore; SNOT-22 = Fragebogen zum Sino-Nasal Outcome Test mit 22 Fragen; IgE = Immunoglobulin E; IU= internationale Einheiten.
• -Beim NPS, beim NCS und bei den Scores für den Geruchssinn, das Postnasal-Drip-Syndrom und das Naselaufen sowie beim SNOT-22-Score weisen höhere Punktwerte auf eine stärkere Ausprägung der Erkrankung hin.
• -Die ko-primären Endpunkte waren der bilaterale Nasenpolypenscore (NPS) und der gemittelte tägliche Score für die Nasenkongestion (NCS), jeweils bestimmt in Woche 24. Der NPS wurde mittels Endoskopie zur Baseline und zu vorab festgelegten Zeitpunkten bestimmt (Spanne: 0-4 pro Nasenloch), und aus diesen Werten wurde der Gesamt-NPS berechnet (Spanne: 0 = bester Wert bis 8 = schlechtester Wert). Die Nasenkongestion wurde täglich anhand der NCS-Skala bewertet (Spanne: 0 = bester Wert bis 3 = schlechtester Wert). Die Patienten mussten vor der Randomisierung trotz der Verwendung von Mometason intranasal einen NPS ≥5 und einen Wochenmittelwert für den NCS > 1 aufweisen. Der mittlere NPS zur Baseline war in beiden Studien zwischen den beiden Behandlungsgruppen ausgeglichen.
• -Sowohl in Studie 1 als auch in Studie 2 der Nasenpolypenstudien zeigten die Patienten, die Xolair erhielten, in Woche 24 sowohl beim NPS als auch beim über die Woche gemittelten NCS eine statistisch signifikant stärkere Verbesserung gegenüber der Baseline als die Patienten, die Placebo erhielten (siehe Tabelle 8).
• -Die stärkeren Verbesserungen beim NPS und beim NCS in der Xolair-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe wurden in beiden Studien bereits bei der ersten Beurteilung in Woche 4 beobachtet, wie aus Abbildung 1 ersichtlich ist. In Woche 4 betrug die Differenz der Kleinste-Quadrate- (LS-) Mittelwerte für die Veränderung gegenüber der Baseline beim NPS in der Xolair-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe -0.92 (95% KI: -1.37, -0.48) in Studie 1 und -0.52 (95% KI: -0.94, -0.11) in Studie 2. Beim NCS betrug die Differenz der LS-Mittelwerte in der Xolair-Gruppe für die Veränderung gegenüber der Baseline in Woche 4 im Vergleich mit der Placebo-Gruppe -0.25 (95% KI: -0.46, -0.04) in Studie 1 und -0.26 (95% KI: -0.45, -0.07) in Studie 2. Die statistischen Tests waren zu diesem Zeitpunkt jedoch nicht präspezifiziert.
• -Tabelle 8 Veränderung gegenüber der Baseline in Woche 24 beim Nasenpolypenscore und beim über 7 Tage gemittelten Score für die Nasenkongestion in den Nasenpolypenstudien 1 und 2
• - Nasenpolypenstudie 1 Nasenpolypenstudie 2
• +Mécanisme d'action
• +L'omalizumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant, qui se lie de manière sélective à l'immunoglobuline E (IgE) humaine. Il s'agit d'un anticorps IgG1 kappa, avec un squelette humain, dont la région déterminant la complémentarité est d'origine murine et qui se lie aux IgE humaines.
• +Pharmacodynamique
• +Patients présentant un asthme allergique
• +En se liant aux IgE libres, l'omalizumab empêche la liaison des IgE au récepteur FcεRI à haute affinité (récepteur à IgE à haute affinité). La quantité d'IgE libre disponible pour déclencher la cascade allergique est réduite. Le traitement des patients atopiques par l'omalizumab a réduit le nombre de récepteurs FcεRI présents sur les basophiles. De plus, la sécrétion d'histamine in vitro à partir de basophiles prélevés chez des patients traités par Xolair a été réduite d'environ 90% après stimulation allergénique par rapport aux valeurs avant traitement.
• +Le traitement par Xolair entraîne une diminution du nombre d'éosinophiles dans le sang et les tissus et une diminution des médiateurs de l'inflammation. Parmi ceux-ci, il y a également des interleukines (IL-4, IL-5 et IL-13). Dans les études cliniques, les taux sériques d'IgE libres ont été réduits de façon dose-dépendante dans l'heure suivant la première dose et maintenus entre les doses.
• +La réduction moyenne des IgE libres était supérieure à 96% aux doses recommandées. Les taux sériques d'IgE totales (c'est-à-dire liées et non liées) ont augmenté après la première dose en raison de la formation de complexes omalizumab-IgE. Les complexes omalizumab-IgE ont une vitesse d'élimination plus faible que les IgE libres. 16 semaines après la première dose, le taux d'IgE totales était 5 fois plus élevé que le taux avant traitement, avec des dosages standards utilisés pour la détermination. Après l'arrêt du traitement par Xolair, l'augmentation des IgE totales et la réduction des IgE libres ont été réversibles sans effet rebond des IgE après élimination de l'omalizumab. Des taux d'IgE totales similaires à ceux observés avant le traitement n'ont pas été atteints dans l'année suivant l'arrêt du traitement par Xolair.
• +Les effets de l'omalizumab sur les cellules B porteuses d'IgE et sur la régulation à long terme de la synthèse des IgE spécifiques à l'allergène ne sont pas clairement établis.
• +Patients atteints de polypes nasaux
• +Dans les études cliniques menées chez des patients atteints de polypes nasaux, le traitement par Xolair a entraîné une réduction des taux d'IgE sériques libres et une augmentation des taux d'IgE sériques totales, à l'instar de ce qui a été observé chez les patients souffrant d'asthme allergique.
• +Patients atteints d'urticaire chronique spontanée (UCS)
• +Il existe plusieurs théories de l'étiologie de l'UCS, dont une qui adopte une origine auto-immune. Chez certains patients atteints d'UCS, des anticorps auto-immuns dirigés contre les IgE et leur récepteur, le FcεRI, ont été isolés dans le sérum. Ces auto-anticorps peuvent activer les granulocytes basophiles ou les mastocytes, déclenchant ainsi la libération d'histamine.
• +Une hypothèse sur le mécanisme d'action de l'omalizumab dans l'UCS indique que l'omalizumab réduit les taux d'IgE libres dans le sang et donc dans la peau. Ceci entraîne une régulation négative des récepteurs de surface des IgE, ce qui réduit la transmission des signaux en aval via la voie de signalisation FcεRI, ce qui inhibe l'activation cellulaire et la réaction inflammatoire. Par conséquent, la fréquence et la sévérité des symptômes d'UCS sont réduites. Une autre hypothèse est que la réduction des taux d'IgE libres entraîne une désensibilisation rapide et non spécifique des mastocytes cutanés. La régulation négative du FcεRI pourrait aider à maintenir cette réaction.
• +Dans les études cliniques menées chez des patients atteints d'UCS, le traitement par l'omalizumab a entraîné une réduction dose-dependante du taux d'IgE libres et une augmentation des taux d'IgE totales dans le sérum, à l'instar de ce qui a été observé chez les patients souffrant d'asthme allergique. La suppression maximale des IgE libres a été observée 3 jours après la première dose sous-cutanée. Après administration de doses multiples toutes les 4 semaines, les taux sériques d'IgE libres avant l'administration sont restés stables entre les semaines 12 et 24 de traitement. Le taux sérique d'IgE totales a augmenté après la première dose en raison de la formation de complexes omalizumab-IgE, dont la vitesse d'élimination est plus faible que celle des IgE libres. Après administration de doses répétées de 75 mg à 300 mg une fois toutes les 4 semaines, les taux sériques moyens d'IgE totales avant l'administration ont été deux à trois fois supérieurs à ceux observés avant le début du traitement à la semaine 12 et sont restés stables entre les semaines 12 et 24 de traitement. Après l'arrêt du traitement par Xolair, pendant une période de suivi sans traitement de 16 semaines, les taux d'IgE libres ont augmenté alors que les taux d'IgE totales diminuaient, les deux se rapprochant des valeurs avant traitement.
• +Efficacité clinique
• +Asthme allergique
• +Adultes et adolescents (≥12 ans)
• +L'efficacité et la sécurité d'emploi de Xolair ont été démontrées dans une étude pivot de 28 semaines contrôlée versus placebo (étude 5) chez 419 patients souffrant d'asthme allergique sévère, âgés de 12 à 79 ans, présentant une insuffisance pulmonaire (volume expiré maximal par seconde: VEMS 40-80%) et dont les symptômes répondaient mal au traitement par > 1000 µg de dipropionate de béclométhasone (ou équivalent) et d'agonistes bêta2 à longue durée d'action. Les patients admis dans l'étude avaient eu plusieurs exacerbations de l'asthme au cours de l'année précédente, nécessitant un traitement systémique par corticostéroïdes, avaient été hospitalisés ou avaient eu recours à un traitement d'urgence pour exacerbation de l'asthme sévère malgré un traitement continu par des corticostéroïdes inhalés à forte dose et des agonistes bêta2 à longue durée d'action. Xolair ou le placebo ont été administrés par voie sous-cutanée comme traitement d'appoint à > 1000 µg de dipropionate de béclométhasone (ou équivalent) et d'agonistes bêta2 à longue durée d'action. Les patients ont également reçu un traitement continu par corticostéroïdes oraux (22%), théophylline (27%) et antagonistes des leucotriènes (35%). Le traitement concomitant de l'asthme n'a pas été modifié au cours de la période de traitement.
• +Le critère d'évaluation principal est le taux d'exacerbations de l'asthme nécessitant un traitement aigu par corticostéroïdes systémiques. L'omalizumab a réduit le taux d'exacerbations de l'asthme de 19% (p = 0,153). D'autres analyses, qui ont montré une signification statistique (p = 0,05) en faveur de Xolair, ont inclus la réduction des exacerbations sévères (au cours desquelles la fonction pulmonaire du patient était réduite à moins de 60% de la meilleure valeur personnelle et nécessitant des corticostéroïdes systémiques) et la consultation dans un service d'urgences liée à l'asthme (incluant hospitalisation, visites au service des urgences et visites non programmées) et l'amélioration de l'évaluation globale par le médecin de l'efficacité du traitement, de la qualité de vie liée à l'asthme (AQL), des symptômes d'asthme et de la fonction pulmonaire.
• +Dans une analyse de sous-groupes chez des patients ayant un taux d'IgE de ≥76 UI/ml avant traitement, il est apparu plus probable que Xolair ait un bénéfice cliniquement significatif. Chez ces patients de l'étude 1, Xolair a réduit le nombre d'exacerbations de l'asthme de 40% (p = 0,002). De plus, dans le programme d'étude de Xolair dans l'asthme sévère, un plus grand nombre de patients ont présenté une réponse cliniquement significative dans la population avec un taux d'IgE totale ≥76 UI/ml (voir Tableau 6).
• +Lors de quatre autres grandes études contrôlées versus placebo, d'une durée de 28 à 52 semaines, incluant 1722 patients adultes et adolescents (études 3, 4, 5, 6), l'efficacité et la tolérance de Xolair ont été évaluées chez des patients atteints d'asthme persistant grave. La plupart des patients n'étaient pas suffisamment contrôlés, mais recevaient moins de médicaments concomitants pour l'asthme que les patients de l'étude 1 ou 2. Les études 3 à 5 comprenaient les exacerbations comme critère d'évaluation principal, alors que l'étude 6 a principalement déterminé l'économie de corticostéroïdes inhalés.
• +L'étude 2 a démontré la sécurité et l'efficacité de l'omalizumab chez 312 patients atteints d'asthme allergique sévère, correspondant à la population de l'étude 1. Dans cette étude en ouvert, le traitement par Xolair a entraîné une réduction de 61% du taux d'exacerbations de l'asthme cliniquement significatives par rapport au traitement actuel de l'asthme seul.
• +Dans les études 3, 4 et 5, les patients traités par Xolair avaient respectivement une réduction du taux d'exacerbations de l'asthme de 37,5% (p = 0,027), 40,3% (p < 0,001) et 57,6% (p < 0,001) par rapport au placebo.
• +Dans l'étude 6, un nombre significativement plus élevé de patients atteints d'asthme allergique sévère ont été capables de réduire leur dose de fluticasone à ≤500 µg/jour sans détérioration du contrôle de l'asthme avec Xolair (60,3%) par rapport au groupe placebo (45,8%, p < 0,05).
• +Tableau 6: Résultats de l'étude
• + Population totale de l'étude
• + Xolair N = 209 Placebo N = 210
• +Exacerbations de l'asthme
• +Fréquence par 28 semaines 0,74 0,92
• +% de réduction, valeur de p pour le rapport des fréquences 19,4%, p = 0,153
• +Exacerbations graves de l'asthme
• +Fréquence pour 28 semaines 0,24 0,48
• +% de réduction, valeur p pour le rapport des fréquences 50,1%, p = 0,002
• +Visites aux urgences
• +Fréquence pour 28 semaines 0,24 0,43
• +% de réduction, valeur p pour le rapport des fréquences 43,9%, p = 0,038
• +Évaluation globale du médecin
• +% de répondeurs* 60,5% 42,8%
• +Valeur p** < 0,001
• +Améliorations AQL***
• +% de patients avec une amélioration ≥0,5 60,8% 47,8%
• +Valeur p 0,008
• +* Amélioration notable ou contrôle complet ** Valeur p pour la distribution générale de l'évaluation *** Qualité de vie liée à l'asthme
• +
• +Enfants âgés de 6 à < 12 ans
• +Les données fondamentales de sécurité et d'efficacité de Xolair chez les patients âgés de 6 à < 12 ans proviennent d'une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (étude 7).
• +L'étude 7 était une étude contrôlée versus placebo, menée sur un sous-groupe spécifique (N = 235) de patients selon l'indication actuelle, traités par corticostéroïdes inhalés à haute dose (≥500 µg d'équivalent fluticasone/jour) et par bêta-agonistes de longue durée d'action.
• +Une exacerbation cliniquement significative a été définie comme une aggravation des symptômes de l'asthme, évaluée cliniquement par l'investigateur, nécessitant un doublement de la dose initiale du corticostéroïde inhalé pendant au moins 3 jours et/ou un traitement d'urgence par corticostéroïde systémique (oral ou intraveineux) pendant au moins 3 jours.
• +Dans le sous-groupe spécifique de patients recevant de fortes doses de corticoïdes inhalés, le groupe omalizumab a présenté un taux d'exacerbations de l'asthme significativement plus faible que le groupe placebo. Après 24 semaines, l'analyse des différences de taux pour les patients traités par omalizumab a montré l'obtention d'un taux inférieur de 34% (rapport des taux 0,662, p = 0,047) par rapport au placebo. Dans une deuxième période de traitement en double aveugle, d'une durée de 28 semaines, l'analyse des différences de taux pour les patients traités par l'omalizumab a montré l'obtention d'un taux inférieur de 63% (rapport des taux 0,37, p = 0,001) par rapport au placebo.
• +Au cours du traitement en double aveugle de 52 semaines (comprenant la phase de 24 semaines à dose constante de stéroïde et la phase de 28 semaines à dose adaptée de stéroïde), les différences de taux entre les groupes de traitement ont montré une diminution de 50% (rapport des taux de 0,504, p < 0,001) des exacerbations chez les patients traités par l'omalizumab.
• +À la fin des 52 semaines de traitement, le groupe omalizumab a montré une diminution plus importante de l'utilisation des bêta-agonistes comme traitement de secours que le groupe placebo, même si la différence entre les groupes de traitement n'était pas statistiquement significative. Dans l'évaluation globale de l'efficacité après 52 semaines de traitement en double aveugle, dans le sous-groupe de patients sévèrement malades recevant de fortes doses de corticostéroïdes inhalés et de bêta-agonistes à longue durée d'action, la proportion de patients présentant un «excellent» résultat du traitement a été plus élevée dans le groupe omalizumab que dans le groupe placebo. La proportion de patients avec un résultat «modéré» ou «mauvais» était plus faible dans le groupe omalizumab que dans le groupe placebo. Les différences entre les groupes étaient statistiquement significatives (p < 0,001). Aucune différence n'a été observée entre le groupe omalizumab et le groupe placebo dans les évaluations subjectives de la qualité de vie des patients.
• +Polypes nasaux
• +La sécurité et l'efficacité de Xolair ont été évaluées dans deux études cliniques randomisées, multicentriques, en double aveugle, contrôlées contre placebo (Etude 1, N = 138; Etude 2, N = 127) menées chez des patients atteints de rhinosinusite chronique et de polypes nasaux. Les patients ont reçu Xolair ou un placebo par voie sous-cutanée toutes les 2 ou 4 semaines, le dosage et la fréquence d'administration étant donnés aux tableaux 7 et 8 (voir «Posologie/Administration»). De plus, tous les patients ont reçu un traitement de fond par mométasone intranasale pendant toute l'étude. Ni une intervention chirurgicale sinonasale antérieure, ni un traitement systémique antérieur par corticostéroïdes n'étaient nécessaires à l'inclusion dans les études. Les participants ont reçu Xolair ou un placebo pendant 24 semaines, suivies d'une période de suivi de 4 semaines sans traitement. Les données démographiques et les caractéristiques à l'inclusion, y compris les comorbidités allergiques, sont présentées dans le Tableau 7.
• +Tableau 7: Données démographiques et caractéristiques à l'inclusion dans les études sur les polypes nasaux
• +Paramètres Étude sur les polypes nasaux 1 N = 138 Étude sur les polypes nasaux 2 N = 127
• +Âge moyen en années (ET) 51,0 (13,2) 50,1 (11,9)
• +% d'hommes 63,8 65,4
• +Patients utilisant des corticostéroïdes systémiques au cours de l'année précédente (%) 18,8 26,0
• +Score NPS endoscopique bilatéral moyen* (ET), intervalle: 0-8 6,2 (1,0) 6,3 (0,9)
• +Score moyen de congestion nasale (CN)* (ET), intervalle: 0-3 2,4 (0,6) 2,3 (0,7)
• +Score moyen de l'odorat* (ET) Intervalle: 0-3 2,7 (0,7) 2,7 (0,7)
• +Moyenne du score total SNOT-22* (ET) Intervalle: 0-110 60,1 (17,7) 59,5 (19,3)
• +Taux moyen d'éosinophiles dans le sang (cellules/µl) (ET) 346,1 (284,1) 334,6 (187,6)
• +Moyenne des IgE totales en UI/ml (ET) 160,9 (139,6) 190,2 (200,5)
• +Asthme (%) 53,6 60,6
• +Léger (%) 37,8 32,5
• +Modéré (%) 58,1 58,4
• +Sévère (%) 4,1 9,1
• +Maladie respiratoire exacerbée par l'aspirine (%) 19,6 35,4
• +Rhinite allergique 43,5 42,5
• +
• +ET = écart type; NPS = score de polypes nasaux; SNOT-22 = questionnaire de 22 questions concernant le test sino-nasal; IgE = immunoglobuline E; UI = unités internationales.
• +En ce qui concerne le NPS, le SCN et les scores olfactifs, le syndrome post-nasal et l'écoulement nasal ainsi que le score SNOT-22, des valeurs plus élevées indiquent une plus grande sévérité de la maladie.
• +Les co-critères d'évaluation principaux étaient le score bilatéral de polypes nasaux (NPS) et le score journalier moyen de congestion nasale (SCN) mesurés à la semaine 24. Le NPS a été déterminé par endoscopie à l'inclusion et aux échéances préalablement fixées (intervalle: 0 à 4 par narine) et à partir de ces valeurs, le NPS total a été calculé (intervalle: 0 = meilleure valeur à 8 = plus mauvaise valeur). La congestion nasale a été évaluée quotidiennement à l'aide de l'échelle SCN (intervalle: 0 = meilleure valeur à 3 = plus mauvaise valeur). Les patients devaient avoir un NPS ≥5 et une moyenne hebdomadaire du SCN > 1 malgré l'utilisation de mométasone par voie intranasale, avant la randomisation. Le NPS moyen à l'inclusion était équilibré entre les deux groupes de traitement dans les deux études.
• +Dans l'étude 1 et l'étude 2 des études sur les polypes nasaux, les patients traités par Xolair ont présenté une amélioration plus importante de manière statistiquement significative du NPS et du SCN hebdomadaire moyen à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale que les patients ayant reçu un placebo (voir tableau 8).
• +Les améliorations plus importantes du NPS et du SCN dans le groupe Xolair par rapport au groupe placebo ont été observées dans les deux études dès la première évaluation à la semaine 4, comme le montre la Figure 1. À la semaine 4, la différence entre les valeurs de la moyenne des moindres carrés (LS) pour la variation par rapport à la valeur initiale du NPS dans le groupe Xolair par rapport au groupe placebo était de -0,92 (IC à 95%: -1,37, -0,48) dans l'étude 1 et -0,52 (IC à 95%: -0,94, -0,11) dans l'étude 2. La différence entre les valeurs de la moyenne des moindres carrés (LS) pour la variation par rapport à la valeur initiale à la semaine 4 dans le groupe Xolair par rapport au groupe placebo était de -0,25 (IC à 95%: -0,46, -0,04) dans l'étude 1 et de -0,26 (IC à 95%: -0,45, -0,07) dans l'étude 2. Cependant, les tests statistiques n'étaient pas pré-spécifiés à ce stade.
• +Tableau 8: Variation du score de polypes nasaux et du score de congestion nasale moyen sur 7 jours à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale dans les études sur les polypes nasaux 1 et 2
• + Étude sur les polypes nasaux 1 Étude sur les polypes nasaux 2
• -Nasenpolypenscore
• -Baseline Mittelwert 6.32 6.19 6.09 6.44
• -LS-Mittelwert für die Veränderung gegenüber der Baseline bis Woche 24 0.06 -1.08 -0.31 -0.90
• -Differenz der LS-Mittelwerte vs. Placebo -1.14 -0.59
• -95% KI der Differenz -1.59, -0.69 -1.05, -0.12
• -p-Wert <0.0001 0.0140
• -Ãœber 7 Tage gemittelter Wert des täglichen Scores für die Nasenkongestion
• -Baseline Mittelwert 2.46 2.40 2.29 2.26
• -LS-Mittelwert für die Veränderung gegenüber der Baseline bis Woche 24 -0.35 -0.89 -0.20 -0.70
• -Differenz der LS-Mittelwerte vs. Placebo -0.55 -0.50
• -95% KI für die Differenz -0.84, -0.25 -0.80, -0.19
• -p-Wert 0.0004 0.0017
• +Score de polypes nasaux
• +Moyenne à l'inclusion 6,32 6,19 6,09 6,44
• +Valeur de la moyenne LS de la variation à la semaine 24 par rapport à l'inclusion 0,06 -1,08 -0,31 -0,90
• +Différence des moyennes LS vs placebo -1,14 -0,59
• +IC à 95% de la différence -1,59, -0,69 -1,05, -0,12
• +Valeur p < 0,0001 0,0140
• +Valeur moyenne du score journalier de congestion nasale sur 7 jours
• +Moyenne à l'inclusion 2,46 2,40 2,29 2,26
• +Valeur moyenne LS de la variation à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale -0,35 -0,89 -0,20 -0,70
• +Différence des moyennes LS vs placebo -0,55 -0,50
• +IC à 95% de la différence -0,84, -0,25 -0,80, -0,19
• +Valeur p 0,0004 0,0017
• -LS = kleinste Quadrate (Bestimmung des Mittelwerts nach der Methode der Least Squares = kleinste Quadrate)
• -Abbildung 1 Mittlere Veränderung gegenüber der Baseline beim Score für die nasale Kongestion und dem Nasenpolypenscore nach Behandlungsgruppe in den Nasenpolypenstudien 1 und 2
• +LS = moindres carrés (détermination de la valeur moyenne selon la méthode des moindres carrés)
• +Figure 1 Variation moyenne par rapport à l'inclusion du score de congestion nasale et du score de polypes nasaux par groupe de traitement dans les études sur les polypes nasaux 1 et 2
• -Ein sekundärer Hauptendpunkt war die Bewertung der Veränderung des Gesamtscores der nasalen Symptome (Total nasal symptom score, TNSS) in Woche 24 gegenüber der Baseline. Bei dem patientenberichteten TNSS handelte es sich um einen Score, der der Summe von 4 gleich gewichteten täglichen Symptom-Scores entsprach. Dies waren: der NCS, der Geruchssinn-Score, der posteriore Rhinorrhö-Score und der anteriore Rhinorrhö-Score. Die Spanne beim TNSS reichte von 0 = bester Wert bis 12 = schlechtester Wert. Unter Xolair kam es zu einer signifikanten Verbesserung des mittleren täglichen TNSS im Vergleich mit Placebo. Die Differenz der LS-Mittelwerte für die Veränderung gegenüber Baseline bis Woche 24 betrug -1.91 Punkte (95% KI: -2.85, -0.96; p = 0.0001) in Studie 1 und -2.09 Punkte (95% KI: -3.00, -1.18; p < 0.0001) in Studie 2.
• -Unter Xolair kam es zu einer signifikanten Verbesserung beim SNOT-22 (Sino-Nasal OutcomeTest), bei dem Fragen aus den Bereichen sinonasale Symptome, Psychologie und Schlafqualität kombiniert sind. Der SNOT-22 lag innerhalb einer Spanne von 0 bis 110 (0 = bester Wert, 110 = schlechtester Wert). Die Differenz der LS-Mittelwerte für die Veränderung gegenüber der Baseline bis Woche 24 im SNOT-22 unter Xolair im Vergleich mit Placebo lag bei -16.12 (95% KI: -21.86, -10.38; p < 0.0001) in Studie 1 und -15.04 (95% KI: -21.26, -8.82; p < 0.0001) in Studie 2.
• -Unter Xolair kam es ausserdem zu einer signifikanten Verbesserung des mittleren täglichen UPSIT- (University of Pennsylvania Smell Identification Test-)Scores im Vergleich mit Placebo. Der UPSIT-Score lag innerhalb einer Spanne von 0 bis 40 (0 = schlechtester Wert, 40 = bester Wert). Die Differenz der LS-Mittelwerte für die Veränderung gegenüber der Baseline bis Woche 24 betrug unter Xolair im Vergleich mit Placebo 3.81 Punkte (95% KI: 1.38, 6.24; p = 0.0024) in Studie 1 und 3.86 Punkte (95% KI: 1.57, 6.15; p= 0.0011) in Studie 2.
• -Die Auswirkung auf den TNSS und den SNOT-22 wurde in beiden Studien bereits bei der ersten Beurteilung in Woche 4 beobachtet. Darüber hinaus wurde in beiden Studien die Auswirkung auf den UPSIT-Score bei der ersten Beurteilung in Woche 8 beobachtet.
• -Zusätzliche sekundäre Endpunktanalysen umfassten Beurteilungen des NPS und des NCS in Woche 16. Unter Xolair kam es zu einer signifikanten Verbesserung des NPS in Woche 16 (0 = schlechtester Wert, 8= bester Wert) im Vergleich mit Placebo. Die Differenz der LS-Mittelwerte für die Veränderung gegenüber der Baseline bis Woche 16 betrug unter Xolair im Vergleich mit Placebo -1.01 (95% KI: -1.43, -0.60; p < 0.0001) in Studie 1 und -0.91 (95% KI: -1.39, -0.44; p= 0.0002) in Studie 2. Unter Xolair kam es zu einer signifikanten Verbesserung des NCS in Woche 16 (0 = bester Wert, 3= schlechtester Wert) im Vergleich mit Placebo. Die Differenz der LS-Mittelwerte für die Veränderung gegenüber Baseline bis Woche 16 beim mittleren täglichen NCS betrug unter Xolair im Vergleich mit Placebo -0.57 (95% KI: -0.83, -0.31; p < 0.0001) in Studie 1 und -0.59 (95% KI: -0.87, -0.30; p < 0.0001) in Studie 2.
• -Chronische spontane Urtikaria (CSU)
• -Das klinische Phase-III-Entwicklungsprogramm bei CSU umfasste drei randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte, multizentrische Parallelgruppenstudien: Q4881g, Q4882g und Q4883g.
• -Untersucht wurden Erwachsene und Jugendliche (ab 12 Jahren) mit CSU während ≥6 Monaten (6 Monate bis 66 Jahre, durchschnittliche 6 Jahre) mit ständigen Schüben trotz Antihistaminika in zugelassenen Maximaldosen (UAS 7≥16/42 während ≥8 nacheinander folgenden Tagen).
• -Studien Q4881g und Q4882g dienten zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit der Verabreichung von 75 mg, 150 mg oder 300 mg Xolair alle 4 Wochen während 24 bzw. 12 Wochen mit einer 16-wöchigen behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase bei Patienten (12-75 Jahre) mit refraktärer CSU trotz Behandlung mit H1-Antihistaminen.
• -Studie Q4883g diente zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von 300 mg Xolair, verabreicht alle 4 Wochen, während 24 Wochen mit einer 16-wöchigen behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase bei Patienten (12-75 Jahre) mit refraktärer CSU trotz Behandlung mit H1- und/oder H2-Antihistaminen und/oder Leukotrien-Rezeptorantagonisten (LTRA).
• -Tabelle 9 Endpunkte betreffend der Wirksamkeit
• -Veränderung des wöchentlich erhobenen Itch Severity Scores (ISS, Bereich 0-21) in Woche 12 gegenüber Baseline Primärer Endpunkt in Studien Q4881g und Q4882g Sekundärer Endpunkt in der Sicherheitsstudie Q4883g
• -Zeit bis zu einem MID a-Ansprechen (Verringerung um ≥5 Punkte gegenüber Baseline) des wöchentlich erhobenen ISS bis Woche 12 Sekundäre Endpunkte in allen drei Studien Q4881g, Q4882g und Q4883g
• -Veränderung des über einen Zeitraum von 7 Tagen gemessenen Urtikaria-Aktivitäts-Scores (UAS7 b, Bereich 0-42) in Woche 12 gegenüber Baseline
• -Anteil der Patienten mit einem über einen Zeitraum von 7 Tagen gemessenen Urtikaria-Aktivitäts-Score ≤6 (UAS7 b ≤6) in Woche 12
• -Anteil der Patienten mit einem über einen Zeitraum von 7 Tagen gemessenen Urtikaria-Aktivitäts-Score = 0 (UAS7 b = 0) in Woche 12 c
• -Veränderung des wöchentlich erhobenen Scores für die Anzahl der Quaddeln in Woche 12 gegenüber Baseline
• -Veränderung des Gesamtscores des Dermatologischen Lebensqualitäts-Index (DLQI) in Woche 12 gegenüber Baseline
• -Anteil der Patienten mit Angioödem-freien Tagen zwischen Woche 4 und Woche 12 d
• -a MID: Geringster relevanter Unterschied (Minimally Important Difference) b UAS7: Zusammengesetzt aus dem Schweregrad des Juckreizes und der Anzahl der Quaddeln; Summe der an 7 aufeinanderfolgenden Tagen gemessenen Scores c Post-hoc-Analyse für Studie Q4882g d Der mittlere Anteil der Angioödem-freien Tage zwischen Woche 4 und Woche 12 wurde für die gesamte Studienpopulation einschliesslich der Patienten ohne Symptome eines Angioödems berechnet.
• -
• -Die 75 mg-Dosis erreichte in den Studien Q4881g und Q4882g weder konsistent den primären Wirksamkeitsendpunkt (Veränderung des wöchentlich erhobenen Itch Severity Scores (ISS) in Woche 12 gegenüber Baseline) noch mehrere sekundäre Endpunkte. Daher wurde diese Dosis als nicht wirksam erachtet und wird daher nicht weiter dargestellt.
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt, die Veränderung des wöchentlich erhobenen Itch Severity Scores in Woche 12 gegenüber Baseline, wurde in den Studien Q4881g und Q4882g sowohl mit der 150 mg-Dosis als auch mit der 300 mg-Dosis und in Studie Q4883g mit der 300 mg-Dosis erreicht (sekundärer Endpunkt; siehe Tabelle 10).
• -Tabelle 10: Veränderung des wöchentlich erhobenen Itch Severity Scores in Woche 12 gegenüber Baseline, Studien Q4881g, Q4882g und Q4883g (mITT-Population*)
• +Un critère secondaire majeur était l'évaluation de la variation du score total des symptômes nasaux (TNSS, total nasal symptom score) à la semaine 24 par rapport à l'inclusion. Le TNSS rapporté par le patient était un score correspondant à la somme de 4 scores de symptômes quotidiens équivalents pondérés. Il s'agit de: SCN, score de l'odorat, score de rhinorrhée postérieure et score de rhinorrhée antérieure. La fourchette pour le TNSS allait de 0 = meilleure valeur à 12 = plus mauvaise valeur. Une amélioration significative du TNSS quotidien moyen a été observée avec Xolair par rapport au placebo. La différence des moyennes LS pour la variation à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale était de -1,91 point (IC à 95%: -2,85, -0,96; p = 0,0001) dans l'étude 1 et -2,09 points (IC à 95%: -3,00, -1,18; p < 0,0001) dans l'étude 2.
• +Avec Xolair, on a observé une amélioration significative du score SNOT-22 (test sino-nasal), qui combine des questions liées aux symptômes sinonasaux, à la psychologie et à la qualité du sommeil. Le SNOT-22 était compris entre 0 et 110 (0 = meilleure valeur, 110 = plus mauvaise valeur). La différence des moyennes LS pour la variation à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale du score SNOT-22 dans le groupe Xolair comparativement au placebo était de -16,12 (IC à 95%: -21,86, -10,38; p < 0,0001) dans l'étude 1 et -15,04 (IC à 95%: -21,26, -8,82; p < 0,0001) dans l'étude 2.
• +Une amélioration significative des scores UPSIT (test d'identification d'odeur de l'université de Pennsylvanie) quotidiens moyens a de plus été observée sous Xolair par rapport au placebo. Le score UPSIT était compris entre 0 et 40 (0 = plus mauvaise valeur, 40 = meilleure valeur). La différence des moyennes LS pour la variation à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale dans le groupe Xolair comparativement au placebo était de 3,81 points (IC à 95%: 1,38, 6,24; p = 0,0024) dans l'étude 1 et de 3,86 points (IC à 95%: 1,57, 6,15; p = 0,0011) dans l'étude 2.
• +Les effets sur les scores TNSS et SNOT-22 ont été observés dès la première évaluation à la semaine 4 dans les deux études. De plus, l'effet sur le score UPSIT a été observé dès la première évaluation à la semaine 8 dans les deux études.
• +D'autres analyses des critères d'évaluation secondaires portaient sur les évaluations du NPS et du SCN à la semaine 16. Une amélioration significative du NPS a été observée sous Xolair à la semaine 16 (0 = plus mauvaise valeur, 8 = meilleure valeur) par rapport au placebo. La différence des moyennes LS pour la variation à la semaine 16 par rapport à la valeur initiale dans le groupe Xolair comparativement au placebo était de -1,01 (IC à 95%: -1,43, -0,60; p < 0,0001) dans l'étude 1 et de -0,91 (IC à 95%: -1,39, -0,44; p = 0,0002) dans l'étude 2. Une amélioration significative du SCN a été observée à la semaine 16 sous Xolair par rapport au placebo (0 = meilleure valeur, 3 = plus mauvaise valeur). La différence des valeurs moyennes LS pour la variation du SCN quotidien moyen à la semaine 16 par rapport à la valeur initiale dans le groupe Xolair comparativement au placebo était de -0,57 (IC à 95%: -0,83, -0,31; p < 0,0001) dans l'étude 1 et de -0,59 (IC à 95%: -0,87, -0,30; p < 0,0001) dans l'étude 2.
• +Urticaire chronique spontanée (UCS)
• +Le programme de développement clinique de phase III pour l'UCS incluait trois études multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, en groupes parallèles: Q4881g, Q4882g et Q4883g.
• +Les études ont été menées chez des adultes et des adolescents (âgés de 12 ans et plus) atteints d'UCS pendant ≥6 mois (6 mois à 66 ans, moyenne de 6 ans) présentant des poussées continues malgré des antihistaminiques aux doses maximales autorisées (score UAS 7 ≥16/42 pendant ≥8 jours consécutifs).
• +Les études Q4881g et Q4882g ont permis d'évaluer l'efficacité et la sécurité de l'administration de Xolair 75 mg, 150 mg ou 300 mg toutes les 4 semaines pendant 24 ou 12 semaines avec une période de suivi sans traitement de 16 semaines chez des patients (12 à 75 ans) atteints d'UCS réfractaire malgré un traitement par antihistaminiques H1.
• +L'étude Q4883g a permis d'évaluer l'efficacité et la sécurité de Xolair 300 mg administré toutes les 4 semaines pendant 24 semaines avec une période de suivi sans traitement de 16 semaines chez des patients (12 à 75 ans) atteints d'UCS réfractaire malgré un traitement par antihistaminiques H1 et/ou H2 et/ou antagonistes des récepteurs des leucotriènes (ARLT).
• +Tableau 9 Critères d'évaluation de l'efficacité
• +Variation du score hebdomadaire de sévérité des démangeaisons (ISS, intervalle 0-21) à la semaine 12 par rapport à l'inclusion Critère d'évaluation principal dans les études Q4881g et Q4882g Critère d'évaluation secondaire dans l'étude de sécurité Q4883g
• +Délai avant obtention d'une réponse DMI a (diminution ≥5 points par rapport à l'inclusion) du score ISS évalué chaque semaine jusqu'à la semaine 12 Critères d'évaluation secondaires dans les trois études Q4881g, Q4882g et Q4883g
• +Variation du score d'activité de l'urticaire mesuré sur une période de 7 jours (UAS7 b, intervalle 0-42) à la semaine 12 par rapport à l'inclusion
• +Proportion de patients avec un score d'activité de l'urticaire mesuré sur une période de 7 jours ≤6 (UAS7 b ≤6) à la semaine 12
• +Proportion de patients avec un score d'activité de l'urticaire mesuré sur une période de 7 jours = 0 (UAS7 b = 0) à la semaine 12c
• +Variation du score hebdomadaire du nombre de papules à la semaine 12 par rapport à l'inclusion
• +Variation du score total de l'indice dermatologique de qualité de vie (DLQI) à la semaine 12 par rapport à l'inclusion
• +Proportion de patients ayant des jours sans angiÅ“dème entre la semaine 4 et la semaine 12 d
• +a DMI: différence minimale importante (Minimally Important Difference) b UAS7: composé de la sévérité du prurit et du nombre de papules; somme des scores mesurés sur 7 jours consécutifs c Analyse post-hoc pour l'étude Q4882g d La proportion moyenne de jours sans angiÅ“dème entre la semaine 4 et la semaine 12 a été calculée pour l'ensemble de la population de l'étude, y compris les patients sans symptômes d'angiÅ“dème.
• +
• +Dans les études Q4881g et Q4882g, la dose de 75 mg n'a atteint de manière constante ni le critère d'évaluation principal de l'efficacité (variation du score hebdomadaire de sévérité des démangeaisons (ISS) à la semaine 12 par rapport à l'inclusion) ni plusieurs critères d'évaluation secondaires. Par conséquent, cette dose n'a pas été considérée comme efficace et n'est donc pas présentée plus loin.
• +Le critère principal d'efficacité, la variation du score hebdomadaire de sévérité des démangeaisons à la semaine 12 par rapport à l'inclusion, a été atteint dans les études Q4881g et Q4882g avec les doses de 150 mg et de 300 mg et dans l'étude Q4883g avec la dose de 300 mg (critère d'évaluation secondaire; voir tableau 10).
• +Tableau 10: Variation du score hebdomadaire de sévérité des démangeaisons à la semaine 12 par rapport à l'inclusion, études Q4881g, Q4882g, Q4883g (population mITT*)
• -Studie Q4881g
• +Étude Q4881g
• -Mittelwert (SD) -3.63 (5.22) -6.66 (6.28) -9.40 (5.73)
• -Difference in LS means vs. placebo1 - -2.95 -5.80
• -95% CI for difference - −4.72,−1.18 −7.49,−4.10
• -P-value vs. placebo2 - 0.0012 <0.0001
• -Studie Q4882g
• +Moyenne (ET) -3,63 (5,22) -6,66 (6,28) -9,40 (5,73)
• +Différence des moyennes LS vs placebo1 - -2,95 -5,80
• +IC à 95% pour la différence - −4,72, −1,18 −7,49, −4,10
• +Valeur p par rapport au placebo2 - 0,0012 < 0,0001
• +Étude Q4882g
• -Mittelwert (SD) -5.14 (5.58) -8.14 (6.44) -9.77 (5.95)
• -Difference in LS means vs. placebo1 - -3.04 -4.81
• -95% CI for difference - −4.85,−1.24 −6.49,−3.13
• -P-value vs. placebo2 - 0.0011 <0.0001
• -Studie Q4883g
• +Moyenne (ET) -5,14 (5,58) -8,14 (6,44) -9,77 (5,95)
• +Différence des moyennes LS vs placebo1 - -3,04 -4,81
• +IC à 95% pour la différence - −4,85, −1,24 −6,49, −3,13
• +Valeur p par rapport au placebo2 - 0,0011 < 0,0001
• +Étude Q4883g
• -Mittelwert (SD) -4.01 (5.87) - -8.55 (6.01)
• -Difference in LS means vs. placebo1 - - -4.52
• -95% CI for difference - - −5.97, −3.08
• -P-value vs. placebo2 - - <0.0001
• -* Modifizierte Intent-to-Treat (mITT)-Population: umfasst alle randomisierten Patienten, die mindestens eine Dosis des Prüfmedikaments erhalten hatten Zur Kalkulation fehlender Daten wurde das BOCF (Baseline Observation Carried Forward)-Verfahren angewendet. 1 Der LS-Mittelwert wurde unter Anwendung eines ANCOVA-Modells berechnet. Stratifizierungsfaktoren waren der Ausgangswert des wöchentlich erhobenen Itch Severity Scores (< 13 vs. ≥13) und das Ausgangsgewicht (< 80 kg vs. ≥80 kg). 2 p-Werte entstammen dem ANCOVA t-Test.
• -
• -In Abbildung 2 ist der mittlere wöchentlich erhobene ISS im Zeitverlauf in Studie Q4881g dargestellt. Der mittlere wöchentlich erhobene Itch Severity Score nahm in beiden Behandlungsgruppen signifikant ab. Die maximale Wirkung wurde ungefähr in Woche 12 erreicht und blieb über die 24-wöchige Behandlungsphase bestehen. In den Studien Q4883g (300 mg über eine 24-wöchige Behandlungsphase) und Q4882g (150 mg oder 300 mg über eine 12-wöchige Behandlungsphase) waren die Resultate ähnlich wie in Studie Q4881g.
• -In allen drei Studien (siehe Abbildung 2 für Studie Q4881g) stieg der mittlere wöchentlich erhobene Itch Severity Score für beide Dosierungen während der 16-wöchigen behandlungsfreien Phase allmählich an, parallel zum Wiederauftreten der Symptome. Am Ende der Nachbeobachtungsphase waren die Mittelwerte mit denen der Placebo-Gruppe vergleichbar, jedoch niedriger als die entsprechenden mittleren Ausgangswerte.
• -Abbildung 2: Mittlerer wöchentlich erhobener Itch Severity Score im Zeitverlauf, Studie Q4881g (BOCF, mITT-Population)
• +Moyenne (ET) -4,01 (5,87) - -8,55 (6,01)
• +Différence des moyennes LS vs placebo1 - - -4,52
• +IC à 95% pour la différence - - −5,97, −3,08
• +Valeur p par rapport au placebo2 - - < 0,0001
• +* Population en intention de traiter modifiée (mITT): inclut tous les patients randomisés ayant reçu au moins une dose du médicament expérimental La méthode BOCF (Baseline Observation Carried Forward) a été utilisée pour calculer les données manquantes. 1 La moyenne LS a été calculée en utilisant un modèle ANCOVA. Les facteurs de stratification étaient la valeur initiale du score hebdomadaire de sévérité des démangeaisons (< 13 vs. ≥13) et le poids initial (< 80 kg vs. ≥80 kg). 2 Les valeurs p proviennent du test t ANCOVA.
• +
• +La figure 2 présente la moyenne hebdomadaire de l'ISS au cours du temps dans l'étude Q4881g. Le score hebdomadaire moyen de sévérité des démangeaisons a diminué significativement dans les deux groupes de traitement. L'effet maximal a été atteint approximativement à la semaine 12 et s'est maintenu sur la période de traitement de 24 semaines. Dans les études Q4883g (300 mg sur une période de traitement de 24 semaines) et Q4882g (150 mg ou 300 mg sur une période de traitement de 12 semaines), les résultats étaient similaires à ceux obtenus dans l'étude Q4881g.
• +Dans les trois études (voir Figure 2 pour l'étude Q4881g), le score hebdomadaire moyen de sévérité des démangeaisons pour les deux doses a augmenté progressivement pendant la période sans traitement de 16 semaines, parallèlement à la réapparition des symptômes. À la fin de la période de suivi, les valeurs moyennes étaient comparables à celles du groupe placebo, mais inférieures aux valeurs moyennes à l'inclusion.
• +Figure 2: Score hebdomadaire moyen de sévérité des démangeaisons au cours du temps, étude Q4881g (BOCF, population mITT)
• -BOCF = Baseline Observation Carried Forward; mITT = modifizierte Intent-to-Treat-Population
• -Zeit bis zu einem MID-Ansprechen des wöchentlich erhobenen ISS bis Woche 12
• -In den Studien Q4881g und Q4882g betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen eines MID des wöchentlich erhobenen Itch Severity Scores von 5 Punkten bei Patienten in der Behandlungsgruppe mit 150 mg 2 Wochen (p=0.0301 in Studie Q4881g; p=0.0101 in Studie Q4882g) und bei Patienten in der Behandlungsgruppe mit 300 mg 1 Woche (p<0.0001), verglichen mit 4 Wochen bei Patienten in den Placebo-Gruppen. Vergleichbare Resultate wurden in Studie Q4883g mit einer medianen Zeit bis zum Erreichen eines MID von 2 Wochen in der Behandlungsgruppe mit 300 mg (p<0.0001) vs. 5 Wochen in der Placebo-Gruppe beobachtet.
• -Veränderung des UAS7 in Woche 12 gegenüber Baseline
• -In den Phase-III-Studien wiesen die Behandlungsgruppen mit 150 mg und 300 mg Omalizumab im Vergleich zu Placebo einen statistisch signifikanten Unterschied der mittleren Veränderung des UAS7 in Woche 12 gegenüber Baseline auf (Abbildung 3 für Studie Q4881g). Statistische Signifikanz (p<0.0001) wurde in allen drei Studien in der Behandlungsgruppe mit 300 mg sowie in den Studien Q4881g (p=0.0008) und Q4882g (p=0.0001) in der Behandlungsgruppe mit 150 mg erreicht.
• -In Abbildung 3 ist der mittlere UAS7 im Zeitverlauf in Studie Q4881g dargestellt, der in beiden Behandlungsgruppen eine signifikante Abnahme gegenüber Baseline bei einer maximalen Wirkung um Woche 12 herum aufwies. Die Stärke dieser Wirkung blieb über die 24-wöchige Behandlungsphase bestehen. In den Studien Q4882g (150 mg und 300 mg während einer 12-wöchigen Behandlungsphase) und Q4883g (300 mg während einer 24-wöchigen Behandlungsphase) waren die Resultate mit denen von Studie Q4881g vergleichbar.
• -In allen drei Studien (siehe Abbildung 3 für Studie Q4881g) stieg der UAS7 in beiden Omalizumab-Behandlungsgruppen während der 16-wöchigen behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase allmählich an, parallel zum Wiederauftreten der Symptome. Am Ende der Nachbeobachtungsphase waren die Mittelwerte mit denen der Placebo-Gruppe vergleichbar, jedoch niedriger als die entsprechenden Ausgangswerte.
• -Abbildung 3: Mittlerer UAS7 im Zeitverlauf, Studie Q4881g (BOCF, mITT-Population)
• +BOCF = Baseline Observation Carried Forward; mITT = population en intention de traiter modifiée
• +Délai avant obtention d'une réponse DMI du score ISS évalué chaque semaine jusqu'à la semaine 12
• +Dans les études Q4881g et Q4882g, le délai médian d'obtention d'une DMI pour le score hebdomadaire de sévérité des démangeaisons de 5 points a été de 2 semaines chez les patients du groupe de traitement 150 mg (p = 0,0301 dans l'étude Q4881g; p = 0,0101 dans l'étude Q4882g) et de 1 semaine chez les patients du groupe de traitement 300 mg (p < 0,0001), contre 4 semaines chez les patients du groupe placebo. Des résultats comparables ont été observés dans l'étude Q4883g avec un délai médian d'obtention d'une DMI de 2 semaines dans le groupe de traitement 300 mg (p < 0,0001) contre 5 semaines dans le groupe placebo.
• +Variation de l'UAS7 à la semaine 12 par rapport à l'inclusion
• +Dans les études de phase III, les groupes de traitement par omalizumab 150 mg et 300 mg ont présenté une différence statistiquement significative pour la variation moyenne du score UAS7 à la semaine 12 par rapport à la valeur initiale comparativement au placebo (Figure 3 pour l'étude Q4881g). La significativité statistique (p < 0,0001) a été atteinte dans les trois études dans le groupe traité par 300 mg et dans les études Q4881g (p = 0,0008) et Q4882g (p = 0,0001) dans le groupe traité par 150 mg.
• +La figure 3 montre le score UAS7 moyen dans le temps dans l'étude Q4881g, qui a significativement diminué dans les deux groupes de traitement par rapport à la valeur initiale, avec un effet maximal à la semaine 12. L'intensité de cet effet s'est maintenue au cours de la période de traitement de 24 semaines. Dans les études Q4882g (150 mg et 300 mg pendant une période de traitement de 12 semaines) et Q4883g (300 mg pendant une période de traitement de 24 semaines), les résultats ont été comparables à ceux de l'étude Q4881g.
• +Dans les trois études (voir Figure 3 pour l'étude Q4881g), le score UAS7 dans les deux groupes de traitement par omalizumab a augmenté progressivement pendant la période de suivi sans traitement de 16 semaines, parallèlement à la réapparition des symptômes. A la fin de la période de suivi, les valeurs moyennes étaient comparables à celles du groupe placebo, mais inférieures aux valeurs correspondantes à l'inclusion.
• +Figure 3: Score UAS7 moyen au cours du temps, étude Q4881g (BOCF, population mITT)
• -BOCF = Baseline Observation Carried Forward; mITT = modifizierte Intent-to-Treat-Population; UAS7 = Ãœber einen Zeitraum von 7 Tagen gemessener Urtikaria-Aktivitäts-Score
• -Anteil der Patienten mit einem UAS7 ≤6 in Woche 12
• -Der Anteil der Patienten mit einem UAS7 ≤6 in Woche 12 ist in Abbildung 4 dargestellt. Die Ansprechraten waren alle statistisch signifikant und lagen zwischen 52% und 66% (300 mg-Dosis; p<0.0001) bzw. zwischen 40% und 43% (150 mg-Dosis; p<0.001) im Vergleich zu 11-19% in der Placebo-Gruppe.
• -Abbildung 4: Anteil der Patienten mit einem UAS7 ≤6 in Woche 12, Studien Q4881g, Q4882g und Q4883g
• +BOCF = Baseline Observation Carried Forward; mITT = Population en intention de traiter modifiée; UAS7 = Score d'activité de l'urticaire mesuré sur une période de 7 jours
• +Proportion de patients avec un score UAS7 ≤6 à la semaine 12
• +La Figure 4 présente la proportion de patients ayant un score UAS7 ≤6 à la semaine 12. Les taux de réponse étaient tous statistiquement significatifs et étaient compris entre 52% et 66% (dose de 300 mg; p < 0,0001) et entre 40% et 43% (dose de 150 mg; p < 0,001), contre 11-19% dans le groupe placebo.
• +Figure 4: Proportion de patients avec un score UAS7 ≤6 à la semaine 12, études Q4881g, Q4882g et Q4883g
• -Anteil der Patienten mit einem UAS7 = 0 in Woche 12
• -Der Anteil der Patienten mit einem vollständigen Ansprechen gemäss einem UAS7 = 0 in Woche 12 betrug 34-44% (300 mg-Dosis, statistisch signifikant, alle p<0.0001) bzw. 15-22% (150 mg-Dosis) im Vergleich zu 5-9% in der Placebo-Gruppe (Abbildung 5).
• -Abbildung 5: Anteil der Patienten mit einem UAS7 = 0 in Woche 12, Studien Q4881g, Q4882g und Q4883g
• +Proportion de patients avec un score UAS7 = 0 à la semaine 12
• +La proportion de patients présentant une réponse complète avec un score UAS7 = 0 à la semaine 12 était de 34 à 44% (dose de 300 mg, statistiquement significatif, tous p < 0,0001) et de 15 à 22% (dose de 150 mg), contre 5 à 9% dans le groupe placebo (figure 5).
• +Figure 5: Proportion de patients avec un score UAS7 = 0 à la semaine 12, études Q4881g, Q4882g et Q4883g
• -Prospektive Analyse in den Studien Q4881g und Q4883g und als Post-hoc-Analyse in Studie Q4882g
• -Veränderung des wöchentlich erhobenen Scores für die Anzahl der Quaddeln in Woche 12 gegenüber Baseline
• -Die mittlere Veränderung des wöchentlich erhobenen Scores für die Anzahl der Quaddeln in Woche 12 gegenüber Baseline war in allen drei Phase-III-Studien in der Behandlungsgruppe mit 300 mg statistisch signifikant (p<0.001) und zeigte eine Verminderung der Anzahl der Quaddeln im Vergleich zu Placebo (-11.35 in Q4881g, -11.97 in Q4882g und -10.46 in Q4883g versus -4.37, -5.22 bzw. -4.49 in den entsprechenden Placebo-Gruppen). In der Behandlungsgruppe mit 150 mg betrug die mittlere Veränderung -7.78 (p=0.0017) in Q4881g und -9.75 (p<0.0001) in Q4882g.
• -Anteil der Angioödem-freien Tage zwischen Woche 4 und 12
• -In allen drei Phase-III-Studien erreichten die Behandlungsgruppen mit 300 mg durchgängig den höchsten mittleren Anteil der Angioödem-freien Tage zwischen Woche 4 und 12 (91-96%). Die Zunahme des Anteils der Angioödem-freien Tage war im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant (p<0.001) (Abb. 6). In der Behandlungsgruppe mit 150 mg betrug der mittlere Anteil der Angioödem-freien Tage über den gleichen Zeitraum 89.6% in Studie Q4881g und 91.6% in Studie Q4882g. Die entsprechenden Placebo-Werte der betreffenden Studien betrugen 88.2% bzw. 89.2%. In beiden Studien erreichten die Unterschiede zwischen der 150 mg-Dosis und Placebo keine statistische Signifikanz.
• -Abbildung 6: Anteil der Angioödem-freien Tage zwischen Woche 4 und 12, Studien Q4881g, Q4882g und Q4883g
• +Analyse prospective dans les études Q4881g et Q4883g et analyse post-hoc dans l'étude Q4882g
• +Variation du score hebdomadaire du nombre de papules à la semaine 12 par rapport à l'inclusion
• +La variation moyenne du score hebdomadaire du nombre de papules à la semaine 12 par rapport à l'inclusion a été statistiquement significative (p < 0,001) dans les trois études de phase III dans le groupe de traitement 300 mg et a montré une réduction du nombre de papules par rapport au placebo (-11,35 dans l'étude Q4881g, -11,97 dans l'étude Q4882g et -10,46 dans l'étude Q4883g contre -4,37, -5,22 et -4,49 dans les groupes placebo correspondants). Dans le groupe de traitement 150 mg, la variation moyenne était de -7,78 (p = 0,0017) dans l'étude Q4881g et de -9,75 (p < 0,0001) dans l'étude Q4882g.
• +Proportion de jours sans angiÅ“dème entre les semaines 4 et 12
• +Dans les trois études de phase III, les groupes traités à 300 mg ont systématiquement atteint la proportion moyenne la plus élevée de jours sans angiÅ“dème entre les semaines 4 et 12 (91-96%). L'augmentation de la proportion de jours sans angiÅ“dème a été statistiquement significative par rapport au placebo (p < 0,001) (fig. 6). Dans le groupe de traitement 150 mg, la proportion moyenne de jours sans angiÅ“dème pendant la même période a été de 89,6% dans l'étude Q4881g et de 91,6% dans l'étude Q4882g. Les valeurs correspondantes pour le placebo dans ces études ont été respectivement de 88,2% et 89,2%. Dans les deux études, les différences entre la dose de 150 mg et le placebo n'ont pas été statistiquement significatives.
• +Figure 6: Proportion de jours sans angiÅ“dème entre les semaines 4 et 12, études Q4881g, Q4882g et Q4883g
• -Der mittlere Anteil der Angioödem-freien Tage zwischen Woche 4 und Woche 12 wurde für die gesamte Studienpopulation einschliesslich der Patienten ohne Symptome eines Angioödems berechnet.
• -Veränderung des Gesamtscores des Dermatologischen Lebensqualitäts-Index (DLQI) in Woche 12 gegenüber Baseline
• -In allen drei Phase-III-Studien war die mittlere Veränderung des DLQI-Gesamtscores in Woche 12 gegenüber Baseline in der Behandlungsgruppe mit 300 mg statistisch signifikant (p<0.001) grösser als unter Placebo. Die Behandlungsgruppe mit 150 mg Omalizumab wies in Studie Q4882g einen statistisch signifikanten (p=0.022) Unterschied gegenüber Placebo auf (Abbildung 7).
• -Abbildung 7: Veränderung des Gesamtscores des Dermatologischen Lebensqualitäts-Index in Woche 12 gegenüber Baseline, Studien Q4881g, Q4882g und Q4883g
• +La proportion moyenne de jours sans angioedème entre la semaine 4 et la semaine 12 a été calculée pour l'ensemble de la population de l'étude, y compris les patients sans symptômes d'angioedème.
• +Variation du score total de l'indice de qualité de vie dermatologique (DLQI) à la semaine 12 par rapport à l'inclusion
• +Dans les trois études de phase III, la variation moyenne du score DLQI total à la semaine 12 par rapport à l'inclusion était statistiquement significativement plus importante dans le groupe de traitement 300 mg (p < 0,001) que dans le groupe placebo. Dans l'étude Q4882g, le groupe de traitement par l'omalizumab 150 mg a présenté une différence statistiquement significative (p = 0,022) par rapport au placebo (figure 7).
• +Figure 7: Variation du score total de l'indice de qualité de vie dermatologique (DLQI) à la semaine 12 par rapport à l'inclusion, études Q4881g, Q4882g et Q4883g
• -DLQI=Dermatology Life Quality Index
• -Wirksamkeit nach 24-wöchiger Behandlung
• -In Tabelle 11 sind die Resultate nach 24-wöchiger Behandlung dargestellt. Die Grössenordnungen des Ansprechens sind ähnlich denen, die nach 12 Wochen beobachtet wurden.
• -Tabelle 11: Wirksamkeitsergebnisse nach 24-wöchiger Behandlung, Studien Q4881g und Q4883g (mITT-Population*)
• -Studienparameter Woche Placebo Omalizumab 150 mg Omalizumab 300 mg
• -Änderung gegenüber Baseline des wöchentlichen Itch Severity Scores (BOCF), Mittelwert
• -Studie Q4881g Woche 24 −5.41 −6.47 −9.84**
• -Studie Q4883g Woche 24 −4.03 NA −8.60**
• -Änderung gegenüber Baseline des UAS7 (BOCF), Mittelwert
• -Studie Q4881g Woche 24 −11.73 −14.21 −22.11**
• -Studie Q4883g Woche 24 −8.85 NA −19.15**
• -Anteil der Patienten mit UAS7 ≤6, % Patienten
• -Studie Q4881g Woche 24 25.0 36.3 61.7**
• -Studie Q4883g Woche 24 16.9 NA 55.6**
• -Anteil der Patienten mit UAS7 = 0, % Patienten
• -Studie Q4881g Woche 24 12.5 20.0 48.1**
• -Studie Q4883g Woche 24 3.6 NA 42.5**
• -* Modifizierte Intent-to-Treat (mITT)-Population: umfasst alle randomisierten Patienten, die mindestens eine Dosis des Prüfmedikaments erhalten hatten. ** p-Wert ≤0.0001 im jeweiligen statistischen Test zwischen der Behandlung und Placebo NA: Nicht zutreffend (Not Applicable). BOCF: Baseline Observation Carried Forward.
• -
• -Die prospektive Schwangerschaftsregisterstudie (EXPECT)
• -Eine von 2006 bis 2018 in den USA durchgeführte prospektive Schwangerschaftsregisterstudie (EXPECT) umfasste 250 schwangere Frauen mit Asthma, die mit Xolair behandelt wurden. 246 der Frauen waren im ersten Schwangerschaftstrimester mit Xolair behandelt worden, und 78.4% (196/250) der Frauen waren in jedem der 3 Schwangerschaftstrimester mindestens einmal mit Xolair behandelt worden, wobei die gesamte Expositionsdauer im Median 8,7 Monate betrug. Die EXPECT-Ergebnisse bei den relevanten Mutter- und Säuglingsuntergruppen wurden mit den altersangepassten Häufigkeiten in einer krankheitsangepassten externen Kohorte von 1'153 schwangeren Frauen mit Asthma (ohne Behandlung mit Xolair) verglichen, die aus Gesundheitsdatenbanken von Einwohnern der kanadischen Provinz Quebec ermittelt und als Quebec External Comparator Cohort (QECC) bezeichnet wurde.
• -Bei den Säuglingen aus EXPECT, die mit Säuglingen aus der QECC (n=223) verglichen wurden, lag die Prävalenz von relevanten kongenitalen Fehlbildungen bei 8.1% und war damit vergleichbar mit der bei den Säuglingen aus der QECC (8.9%). Bei den Schwangerschaften aus EXPECT, die zum Vergleich mit der QECC (n=230) herangezogen wurden, führten 99.1% zu Lebendgeburten; ähnlich den 99.3% aus den QECC Schwangerschaften.
• -In einer Substudie von EXPECT wurden die Spiegel der Blutplättchen bei 51 Säuglingen untersucht, die von Frauen, mit Exposition gegenüber Xolair, geboren wurden; diese Spiegel lagen alle im Normbereich.
• -Pharmakokinetik
• +DLQI = Dermatology Life Quality Index, index de qualité de vie lié à la dermatologie
• +Efficacité après 24 semaines de traitement
• +Le tableau 11 présente les résultats après 24 semaines de traitement. Les ordres de grandeur de la réponse sont similaires à ceux observés après 12 semaines.
• +Tableau 11: Résultats d'efficacité après 24 semaines de traitement, études Q4881g et Q4883g (population mITT*)
• +Paramètres de l'étude Semaine Placebo Omalizumab 150 mg Omalizumab 300 mg
• +Variation du score hebdomadaire de sévérité des démangeaisons (BOCF) par rapport à l'inclusion, moyenne
• +Étude Q4881g Semaine 24 −5,41 −6,47 −9,84**
• +Étude Q4883g Semaine 24 −4,03 NA −8,60**
• +Variation du score UAS7 (BOCF) par rapport à l'inclusion, moyenne
• +Étude Q4881g Semaine 24 −11,73 −14,21 −22,11**
• +Étude Q4883g Semaine 24 −8,85 NA −19,15**
• +Proportion de patients avec score UAS7 ≤6, % de patients
• +Étude Q4881g Semaine 24 25,0 36,3 61,7**
• +Étude Q4883g Semaine 24 16,9 NA 55,6**
• +Proportion de patients avec score UAS7 = 0, % de patients
• +Étude Q4881g Semaine 24 12,5 20,0 48,1**
• +Étude Q4883g Semaine 24 3,6 NA 42,5**
• +* Population en intention de traiter modifiée (mITT): inclut tous les patients randomisés ayant reçu au moins une dose du médicament expérimental. ** valeur de p ≤0,0001 dans le test statistique correspondant entre le traitement et le placebo NA: sans objet (Not Applicable). BOCF: Baseline Observation Carried Forward.
• +
• +L'étude prospective de registre de grossesses (EXPECT)
• +Une étude prospective de registre des grossesses (EXPECT) réalisée aux États-Unis de 2006 à 2018 incluait 250 femmes enceintes asthmatiques traitées par Xolair; 246 femmes avaient été traitées par Xolair pendant le premier trimestre de la grossesse et 78,4% (196/250) des femmes avaient été traitées par Xolair au moins une fois dans chacun des 3 trimestres de la grossesse, avec une durée médiane d'exposition de 8,7 mois. Les résultats de EXPECT dans les sous-groupes de mères et de nourrissons concernés ont été comparés aux fréquences liées à l'âge dans une cohorte externe adaptée à la maladie de 1153 femmes enceintes souffrant d'asthme (sans traitement par Xolair), établie à partir de bases de données de santé d'habitants de la province canadienne Québec et nommée Quebec External Comparator Cohort (QECC, cohorte québécoise externe de comparaison)
• +La prévalence des malformations congénitales pertinentes était de 8,1% chez les nourrissons EXPECT comparés aux nourrissons QECC (n = 223), une prévalence donc comparable à celle des nourrissons QECC (8,9%). Parmi les grossesses de EXPECT, qui ont été comparées aux grossesses de QECC (n = 230), 99,1% ont donné lieu à des naissances vivantes, soit un taux similaire aux 99,3% des grossesses de QECC.
• +Dans une sous-étude de EXPECT, les taux de plaquettes ont été évalués chez 51 nourrissons nés de femmes exposées à Xolair; les taux ont tous été inclus dans les limites de la normale.
• +Pharmacocinétique
• -Nach subkutaner Injektion beträgt die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Omalizumab 62%. Nach einmaliger subkutaner Verabreichung bei erwachsenen und jugendlichen Asthmapatienten wurde Omalizumab langsam absorbiert. Die maximale Serumkonzentration wurde nach durchschnittlich 7-8 Tagen erreicht. Bei Dosierungen über 0.5 mg/kg verläuft die Pharmakokinetik von Omalizumab linear.
• -Nach Mehrfachdosierung von Omalizumab war die AUC (im steady state zwischen Tag 0 und Tag 14) bis zu 6-fach höher als nach der ersten Verabreichung.
• +Après injection sous-cutanée, la biodisponibilité absolue moyenne de l'omalizumab est de 62%. Après administration sous-cutanée unique chez des patients asthmatiques adultes et adolescents, l'omalizumab a été absorbé lentement. Les concentrations sériques maximales ont été atteintes en 7 à 8 jours en moyenne. À des doses supérieures à 0,5 mg/kg, la pharmacocinétique de l'omalizumab est linéaire.
• +Après administration multiple d'omalizumab, l'ASC (à l'état d'équilibre entre le jour 0 et le jour 14) a été jusqu'à 6 fois plus élevée qu'après la première administration.
• -In vitro bildet Omalizumab mit IgE Komplexe mit begrenztem Molekulargewicht. Ausfallende Komplexe oder Komplexe mit einem Molekulargewicht von mehr als 1'000'000 Da konnten weder in vitro noch in vivo beobachtet werden. Das apparente Verteilungsvolumen bei Patienten nach subkutaner Verabreichung betrug 78±32 ml/kg.
• -Metabolismus
• -Es liegen für die Anwendung keine relevanten Daten vor.
• -Elimination
• -Die Clearance von Omalizumab schliesst sowohl IgG-Clearanceprozesse als auch Clearance durch spezifische Bindung und Komplexbildung mit dem Zielliganden, IgE, ein. Die Ausscheidung von IgG über die Leber beinhaltet den Abbau im retikuloendothelialen System (RES) und in Endothelialzellen. Intaktes IgG wird auch über die Galle ausgeschieden. Bei Asthmapatienten liegt die durchschnittliche Halbwertszeit für die Elimination von Omalizumab aus dem Serum bei 26 Tagen, wobei die durchschnittliche apparente Clearance 2.4±1.1 ml/kg/Tag beträgt.
• -Eine Verdoppelung des Körpergewichtes führte zu einer ungefähren Verdoppelung der apparenten Clearance.
• -Patienten mit Nasenpolypen
• -Die populationsbezogenen pharmakokinetischen Analysen zu Omalizumab deuteten darauf hin, dass die Pharmakokinetik von Omalizumab bei Nasenpolypen mit der bei Asthma übereinstimmt. Es wurden grafische Kovariatenanalysen durchgeführt, um die Auswirkungen von demografischen Merkmalen und sonstigen Faktoren auf die Omalizumab-Exposition und das klinische Ansprechen zu bewerten. Diese Analysen zeigen, dass keine Dosisanpassungen auf der Grundlage von Alter (18 bis 75 Jahre) oder Geschlecht erforderlich sind. Die vorliegenden Daten zu Rasse und ethnischer Zugehörigkeit sind für Patienten mit Nasenpolypen zu begrenzt, um Aussagen über eine eventuell erforderliche Dosisanpassung treffen zu können.
• -Linearität/Nicht Linearität
• -Bei Dosierungen über 0.5 mg/kg verläuft die Pharmakokinetik von Omalizumab linear.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Analysen der Pharmakokinetik in Abhängigkeit von Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit oder Body Mass Index ergaben, dass bei diesen Patientengruppen keine Dosisanpassung (6-76 Jahre) vorgenommen werden muss.
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion liegen keine pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Daten vor (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Alter, ethnische Zugehörigkeit, Geschlecht, Körpergewicht, Body Mass Index, IgE-Basiswert, anti-FcεRI-Autoantikörper, Begleitmedikationen
• -Die Auswirkungen demographischer Kovariaten und anderer Faktoren auf die Exposition gegenüber Omalizumab wurden mittels populationspharmakokinetischer Verfahren beurteilt. Zusätzlich wurden die Auswirkungen der Kovariaten durch die Analyse des Verhältnisses zwischen den Omalizumab-Konzentrationen und dem klinischen Ansprechen beurteilt. Diese Analysen lassen darauf schliessen, dass bei Patienten mit CSU keine Dosisanpassungen in Abhängigkeit von Alter (12 bis 75 Jahre), ethnischer Zugehörigkeit, Geschlecht, Körpergewicht, Body Mass Index, IgE-Basiswert, anti-FcεRI-Autoantikörper oder gleichzeitiger Anwendung von H2-Antihistaminen oder Leukotrien-Rezeptorantagonisten (LTRA) erforderlich sind.
• -Präklinische Daten
• -Die Verabreichung von Xolair bei adulten und juvenilen Cynomolgusaffen gab keinerlei Anzeichen einer systemischen anaphylaktoiden Reaktion infolge von Mastozyten-Degranulation.
• -In allen Studien an Affen wurden zirkulierende Omalizumab-IgE-Antikörperkomplexe gefunden, es gab jedoch in keinem Organ (auch nicht in der Niere) Anzeichen für eine immunkomplex-vermittelte Reaktion nach Gabe von Omalizumab. Omalizumab-IgE-Komplexe können weder Komplement binden noch komplement-abhängige Zytotoxizität vermitteln.
• -Bei einigen Affen wurden nach subkutaner oder intravenöser Verabreichung Antikörper gegen Omalizumab gefunden. Nach Verabreichung eines heterologen Proteins konnte ein solcher Befund erwartet werden. Einige Tiere konnten wegen hoher Omalizumab-Serumkonzentrationen, hohen IgE-Werten oder beidem nicht ausgewertet werden. Die Tiere wiesen jedoch über die ganze Behandlungsdauer der Studien hohe Omalizumab-Serumkonzentrationen auf, und es traten keine offensichtlichen Toxizitäten infolge der Anti-Omalizumab-Antikörper auf.
• -Gewebsdistributionsstudien an Cynomolgusaffen zeigten keine spezifische Aufnahme von 125I-Omalizumab durch irgendein Organ oder Gewebe.
• -In Studien an Mäusen und Affen wurden die Omalizumab-IgE-Komplexe durch Interaktion mit den Fcγ-Rezeptoren im RES eliminiert mit Abbauraten, die im Allgemeinen schneller als die IgG-Clearance waren.
• -Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
• -Langzeitverabreichung von Omalizumab bei Dosierungen von bis zu 250 mg/kg (maximal zulässige klinische Dosis in Asthma oder CSU gemäss den Empfehlungen 15 mg/kg) wurde von Primatenaffen (sowohl adulte als auch juvenile Tiere) gut vertragen. Eine Ausnahme bildete eine dosisabhängige Abnahme der Blutplättchenzahl bei mehreren Primatenaffen mit Serumkonzentrationen, die im Allgemeinen über den maximalen Expositionswerten beim Menschen in den pivotalen klinischen Studien lagen. Juvenile Affen waren für Blutplättcheneffekte empfindlicher als adulte Affen. Zusätzlich wurden an den Einstichstellen bei Cynomolgusaffen akute Blutungen und Entzündungen beobachtet; diese Erscheinungen sind vereinbar mit einer lokalisierten Immunantwort auf wiederholte subkutane Verabreichung eines heterologen Proteins.
• -Karzinogenität
• -Es wurden keine eigentlichen Studien zur Karzinogenität von Omalizumab durchgeführt.
• -Reproduktionstoxizität
• -Es wurden Reproduktionsstudien mit Omalizumab bei Cynomolgusaffen durchgeführt. Subkutane Dosen von Omalizumab bis zu 75 mg/kg pro Woche (das ungefähr 17-fache Expositionsverhältnis gegenüber der MRHD über einen Zeitraum von 4 Wochen) während der Organogenese verabreicht, zeigten keine Toxizität bei den Muttertieren, Embryotoxizität oder Teratogenität. Ausserdem wurden bei einer Verabreichung während der Gestation, Geburt oder des Stillens keine nachteiligen Effekte auf das foetale oder neonatale Wachstum beobachtet.
• -Die Exkretion von Omalizumab in die Milch wurde bei weiblichen Cynomolgusaffen untersucht, welche subkutane Dosen von 75 mg/kg/Woche verabreicht erhielten. Die Serum Omalizumabspiegel beim Neugeborenen nach in utero-Exposition und 28-tägigem Stillen lagen zwischen 11% und 94% des Serumspiegels der Mutter. Omalizumabspiegel in der Milch betrugen 0.15% der mütterlichen Serumkonzentration.
• -Fertilität
• -Es gibt keine Daten für Omalizumab zur Beeinflussung der Fertilität beim Menschen. Bei spezifisch angelegten nicht-klinischen Studien zur Fertilität, einschliesslich Paarungsuntersuchungen, wurde nach wiederholter Gabe von Omalizumab bei Dosen von bis zu 75 mg/kg keine Störung der männlichen oder weiblichen Fertilität festgestellt.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Xolair darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
• -Nicht einfrieren.
• -In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht (und/oder Feuchtigkeit) zu schützen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Der Fertigpen darf nicht länger als total 48 Stunden bei Raumtemperatur (25°C) aufbewahrt werden.
• -Anweisungen zur Verwendung und Handhabung
• -Jede Xolair Packung enthält einen Fertigpen.
• -Eine detaillierte Gebrauchsanweisung ist in der Patienteninformation vorhanden.
• -Zulassungsnummer
• +In vitro, l'omalizumab forme des complexes de poids moléculaire limité avec les IgE. Il n'a pas été observé, in vitro ou in vivo, de complexes qui précipitent, ni la formation de complexes de poids moléculaire supérieur à 1 000 000 Da. Le volume apparent de distribution chez les patients après administration sous-cutanée était de 78 ± 32 ml/kg.
• +Métabolisme
• +Aucune donnée pertinente n'est disponible pour l'utilisation.
• +Élimination
• +La clairance de l'omalizumab inclut non seulement des processus de clairance des IgG, mais également la clairance par liaison spécifique et formation de complexe avec le ligand cible, l'IgE. L'élimination hépatique des IgG fait intervenir une dégradation dans le système réticulo-endothélial et dans les cellules endothéliales. Les IgG sont également éliminées sous forme inchangée dans la bile. Chez les patients asthmatiques, la demi-vie d'élimination sérique de l'omalizumab est en moyenne de 26 jours, avec une clairance apparente moyenne de 2,4 ± 1,1 ml/kg/jour.
• +Par ailleurs, à un poids corporel double correspond une clairance apparente double.
• +Patients atteints de polypes nasaux
• +Les analyses pharmacocinétiques de population de l'omalizumab ont montré que la pharmacocinétique de l'omalizumab en cas de polypes nasaux était identique à celle pour l'asthme. Des analyses graphiques de covariance ont été réalisées pour évaluer les effets des caractéristiques démographiques et d'autres facteurs sur l'exposition à l'omalizumab et la réponse clinique. Ces analyses montrent qu'aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge (18 à 75 ans) ou du sexe. Les données relatives à la race et à l'origine ethnique disponibles chez les patients atteints de polypes nasaux sont trop limitées pour permettre de déterminer si une adaptation posologique est nécessaire.
• +Linéarité/non-linéarité
• +À des doses supérieures à 0,5 mg/kg, la pharmacocinétique de l'omalizumab est linéaire.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Les analyses pharmacocinétiques en fonction de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique ou de l'indice de masse corporelle ont montré qu'aucune adaptation posologique n'était nécessaire chez ces populations de patients (6-76 ans).
• +Aucune donnée pharmacocinétique ou pharmacodynamique n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Âge, origine ethnique, sexe, poids corporel, indice de masse corporelle, valeur initiale des IgE, auto-anticorps anti-FcεRI, traitements concomitants
• +Les effets des covariables démographiques et d'autres facteurs sur l'exposition à l'omalizumab ont été évalués à l'aide de méthodes pharmacocinétiques de population. De plus, les effets des covariables ont été évalués par l'analyse du rapport entre les concentrations d'omalizumab et la réponse clinique. Ces analyses suggèrent qu'aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'UCS en fonction de l'âge (12 à 75 ans), de l'origine ethnique, du sexe, du poids corporel, de l'indice de masse corporelle, de la valeur initiale des IgE, des auto-anticorps anti-FcεRI ou de l'utilisation concomitante d'antihistaminiques H2 ou d'antagonistes des récepteurs des leucotriènes (ARLT).
• +Données précliniques
• +L'administration de Xolair à des singes Cynomolgus adultes et juvéniles n'a révélé aucun signe de réaction anaphylactoïde systémique due à une dégranulation mastocytaire.
• +Dans toutes les études menées chez le singe, des complexes omalizumab-anticorps IgE circulants ont été détectés, mais aucun organe (y compris le rein) n'a présenté de signes de réaction à médiation par un complexe immun après administration d'omalizumab. Les complexes omalizumab-IgE ne peuvent ni lier le complément ni induire une cytotoxicité dépendante du complément.
• +Des anticorps anti-omalizumab ont été détectés chez quelques singes après administration sous-cutanée ou intraveineuse. Un tel résultat pouvait être attendu après l'administration d'une protéine hétérologue. Quelques animaux n'ont pas pu être évalués en raison de concentrations sériques élevées d'omalizumab, de valeurs élevées d'IgE ou des deux. Cependant, les animaux ont présenté des concentrations sériques élevées d'omalizumab pendant toute la durée du traitement et aucune toxicité apparente due aux anticorps anti-omalizumab n'a été observée.
• +Les études de distribution tissulaire chez le singe Cynomolgus n'ont pas montré d'absorption spécifique de 125I-omalizumab par un quelconque organe ou tissu.
• +Dans les études menées chez la souris et le singe, les complexes omalizumab-IgE ont été éliminés par interaction avec les récepteurs Fcγ dans le SRE avec des taux de dégradation généralement plus rapides que la clairance des IgG.
• +Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
• +L'administration à long terme d'omalizumab à des doses allant jusqu'à 250 mg/kg (dose clinique maximale admissible pour l'asthme ou l'UCS recommandée de 15 mg/kg) a été bien tolérée chez les singes primates (adultes et juvéniles). Une exception a été une diminution dose-dépendante de la numération plaquettaire chez plusieurs singes primates avec des concentrations sériques généralement supérieures aux niveaux d'exposition maximaux observés chez l'homme dans les études cliniques pivots. Les singes jeunes étaient plus sensibles aux effets plaquettaires que les singes adultes. De plus, chez le singe Cynomolgus, des saignements aigus et une inflammation ont été observés aux sites d'injection, ce qui est compatible avec une réponse immunitaire localisée à l'administration répétée d'une protéine hétérologue par voie sous-cutanée.
• +Cancérogénicité
• +Aucune étude sur la cancérogénicité n'a été effectuée avec l'omalizumab.
• +Toxicité pour la reproduction
• +Des études sur la reproduction ont été menées avec l'omalizumab chez le singe Cynomolgus. Des doses sous-cutanées d'omalizumab allant jusqu'à 75 mg/kg/semaine (environ 17 fois l'exposition à la DMRH pendant 4 semaines) pendant l'organogenèse n'ont pas montré de toxicité maternelle, d'embryotoxicité ni de tératogénicité. De plus, aucun effet délétère sur la croissance fÅ“tale ou néonatale n'a été observé lors de l'administration pendant la gestation, l'accouchement ou l'allaitement.
• +L'excrétion de l'omalizumab dans le lait a été étudiée chez le singe Cynomolgus femelle à des doses sous-cutanées de 75 mg/kg/semaine. Les taux sériques d'omalizumab chez le nouveau-né après une exposition in utero et un allaitement pendant 28 jours étaient compris entre 11% et 94% des taux sériques maternels. Les taux d'omalizumab dans le lait se situaient à 0,15% de la concentration sérique maternelle.
• +Fertilité
• +Il n'existe pas de données sur l'effet de l'omalizumab sur la fertilité humaine. Aucune altération de la fertilité mâle ou femelle n'a été observée après administration répétée d'omalizumab à des doses allant jusqu'à 75 mg/kg dans des études de fertilité non cliniques spécifiques, y compris des études d'accouplement.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Xolair ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• +Stabilité
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2–8 °C).
• +Ne pas congeler.
• +Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière (et/ou de l'humidité).
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Le stylo prérempli ne doit pas être conservé plus de 48 heures au total à température ambiante (25 °C).
• +Instructions d'utilisation et de manipulation
• +Chaque boîte de Xolair contient un stylo prérempli.
• +Un mode d'emploi détaillé est disponible dans l'information destinée aux patients.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -1 Injektionslösung in Fertigpen zu 75 mg Omalizumab zu 0.5 ml [B]
• -1 Injektionslösung in Fertigpen zu 150 mg Omalizumab zu 1.0 ml [B]
• -1 Injektionslösung in Fertigpen zu 300 mg Omalizumab zu 0.5 ml [B]
• -Zulassungsinhaberin
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz
• -Stand der Information
• -Februar 2024
• +Présentation
• +1 solution injectable en stylo prérempli à 75 mg d'omalizumab dans 0,5 ml [B]
• +1 solution injectable en stylo prérempli à 150 mg d'omalizumab dans 1,0 ml [B]
• +1 solution injectable en stylo prérempli à 300 mg d'omalizumab dans 0,5 ml [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicile: 6343 Rotkreuz
• +Mise à jour de l’information
• +Février 2024