• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• -Dexmedetomidin Fresenius i.v. 200 Mikrogramm/2 ml: Natriumchlorid, entspricht 7.08 mg Natrium, Wasser zu Injektionszwecken.
• -Dexmedetomidin Fresenius i.v. 400 Mikrogramm/4 ml: Natriumchlorid, entspricht 14.16 mg Natrium, Wasser zu Injektionszwecken.
• -Dexmedetomidin Fresenius i.v. 1000 Mikrogramm/10 ml: Natriumchlorid, entspricht 35.40 mg Natrium, Wasser zu Injektionszwecken.
• +Excipients
• +Dexmedetomidin Fresenius i.v. 200 microgrammes/2 ml: chlorure de sodium, correspondant à 7.08 mg de sodium, eau pour préparations injectables.
• +Dexmedetomidin Fresenius i.v. 400 microgrammes/4 ml: chlorure de sodium correspondant à 14.16 mg de sodium, eau pour préparations injectables.
• +Dexmedetomidin Fresenius i.v. 1000 microgrammes/10 ml: chlorure de sodium correspondant à 35.40 mg de sodium, eau pour préparations injectables.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Für die Sedierung erwachsener, intensivmedizinisch behandelter Patienten, die eine Sedierungstiefe benötigen, die ein Erwecken durch verbale Stimulation noch erlaubt (dies entspricht einer Klassifikation von 0 bis -3 nach dem Richmond Agitation-Sedation Scale [RASS]).
• -Für die Sedierung erwachsener, nicht intubierter Patienten vor und/oder während diagnostischer oder chirurgischer Massnahmen, die eine Sedierung erfordern, d.h. prozedurale Sedierung/Wachsedierung.
• -Dexmedetomidin Fresenius i.v. darf nur bei Erwachsenen (älter als 18 Jahre) angewendet werden.
• -Dosierung/Anwendung
• -Für die Sedierung erwachsener, intensivmedizinisch behandelter Patienten, die eine Sedierungstiefe benötigen, die ein Erwecken durch verbale Stimulation noch erlaubt (dies entspricht einer Klassifikation von 0 bis -3 nach dem Richmond Agitation-Sedation Scale [RASS]).
• -Nur zur Anwendung im stationären Bereich. Die Anwendung von Dexmedetomidin Fresenius i.v. muss durch Ärzte/medizinisches Fachpersonal erfolgen, die für das Management von intensivmedizinisch behandelten Patienten qualifiziert sind.
• -Dosierung
• -Patienten, die bereits intubiert und sediert sind, können mit einer anfänglichen Infusionsrate von 0.7 Mikrogramm/kg/Stunde auf Dexmedetomidin Fresenius i.v. umgestellt werden. Die Dosierung kann danach schrittweise im Dosierungsbereich von 0.2 bis 1.4 Mikrogramm/kg/Stunde eingestellt werden, bis die gewünschte Sedation erreicht ist. Für hämodynamisch instabile Patienten oder Patienten in reduziertem Allgemeinzustand sollte eine niedrigere initiale Infusionsgeschwindigkeit in Betracht gezogen werden.
• -Bitte beachten Sie, dass Dexmedetomidin stark wirksam ist und die Infusionsraten pro Stunde angegeben sind. Nach Dosisanpassung dauert es mehrere Stunden, bis der neue Gleichgewichtszustand (steady state) erreicht wird.
• -Die Maximaldosis von 1.4 Mikrogramm/kg/Stunde sollte nicht überschritten werden. Patienten, bei denen keine adäquate Sedierungstiefe mit der Höchstdosis Dexmedetomidin erreicht werden kann, sollten auf ein anderes Sedativum umgestellt werden.
• -Die Anwendung einer Aufsättigungsdosis (Bolus) von Dexmedetomidin Fresenius i.v. wird für die Sedierung intensivmedizinisch behandelter Patienten nicht empfohlen und ist mit vermehrten Nebenwirkungen verbunden. Nach Bedarf können Propofol oder Midazolam verabreicht werden, bis Dexmedetomidin Fresenius i.v. klinische Wirkung zeigt.
• -Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Dexmedetomidin Fresenius i.v. über einen Zeitraum von 14 Tagen hinaus vor. Die Anwendung von Dexmedetomidin Fresenius i.v. über diesen Zeitraum hinaus sollte regelmässig neu bewertet werden.
• -Für die Sedierung erwachsener, nicht intubierter Patienten vor und/oder während diagnostischer oder chirurgischer Massnahmen, die eine Sedierung erfordern, d.h. prozedurale Sedierung/Wachsedierung.
• -Dexmedetomidin Fresenius i.v. darf nur von Ärzten angewendet werden, die für die anästhesiologische Versorgung von Patienten im Operationssaal oder während diagnostischer Verfahren qualifiziert sind. Wenn Dexmedetomidin Fresenius i.v. für die Wachsedierung angewendet wird, müssen die Patienten durchgängig durch eine Person überwacht werden, die nicht am diagnostischen oder chirurgischen Eingriff beteiligt ist. Patienten müssen kontinuierlich auf frühe Anzeichen von Hypotonie, Hypertonie, Bradykardie, Atemdepression, Atemwegsobstruktion, Apnoe, Dyspnoe und/oder Sauerstoffunterversorgung überwacht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Eine ergänzende Sauerstoffversorgung muss sofort verfügbar sein und bei Bedarf verabreicht werden. Die Sauerstoffsättigung muss kontinuierlich durch Pulsoxymetrie überwacht werden.
• -Dexmedetomidin Fresenius i.v. wird als Aufsättigungsinfusion, gefolgt von einer Erhaltungsinfusion, verabreicht. Abhängig von der Art der Massnahme kann eine Begleitmedikation mit Lokalanästhetika oder Analgetika erforderlich sein, um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen. Bei schmerzhaften Eingriffen oder wenn eine tiefere Sedierung notwendig ist, werden zusätzliche Analgetika oder Sedativa (z.B. Opioide, Midazolam oder Propofol) empfohlen. Die pharmakokinetische Verteilungshalbwertszeit von Dexmedetomidin Fresenius i.v. wird mit ca. 6 Minuten angenommen, woraus unter Berücksichtigung der Wirkungen anderer verabreichter Arzneimittel die nötige Zeit zur Einstellung des gewünschten klinischen Effekts von Dexmedetomidin Fresenius i.v. abgeschätzt werden kann.
• -Einleitung der prozeduralen Sedierung:
• -Eine Aufsättigungsinfusion von 1.0 Mikrogramm/kg über 10 Minuten. Bei weniger invasiven Eingriffen wie z.B. in der Augenchirurgie kann eine Aufsättigungsinfusion von 0.5 Mikrogramm/kg über 10 Minuten ausreichen.
• -Erhaltungstherapie der prozeduralen Sedierung:
• -Die Erhaltungsinfusion wird im Allgemeinen mit 0.6 bis 0.7 Mikrogramm/kg/Stunde begonnen und anschliessend zur Erreichung der gewünschten klinischen Wirkung auf Dosen zwischen 0.2 und 1.0 Mikrogramm/kg/Stunde eingestellt. Die Flussrate der Erhaltungsinfusion sollte so eingestellt werden, dass der angestrebte Sedierungsgrad erreicht wird.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Dexmedetomidin Fresenius i.v. wird in der Leber metabolisiert und sollte daher bei Patienten mit Leberinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden. Es sollte eine reduzierte Erhaltungsdosis in Betracht gezogen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen
• -Normalerweise ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz keine Anpassung der Dosierung nötig.
• -Ältere Patienten
• -Eine Dosisanpassung ist für ältere Patienten in der Regel nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Bei älteren Patienten scheint das Risiko einer Hypotension erhöht zu sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), jedoch zeigen die für eine prozedurale Sedierung in begrenztem Umfang verfügbaren Daten keine klare Dosisabhängigkeit.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dexmedetomidin Fresenius i.v. bei Kindern und Jugendlichen von 0 bis 18 Jahren wurde nicht geprüft.
• -Art der Anwendung
• -Dexmedetomidin Fresenius i.v. sollte von Fachpersonen angewendet werden, die in der Betreuung von Patienten auf der Intensivpflege geschult sind. Dexmedetomidin Fresenius i.v. darf nur als verdünnte, intravenöse Infusion und nur mit einem kontrollierten Infusionsgerät angewendet werden.
• -Dexmedetomidin Fresenius i.v. kann mit Glucose 5%, Ringerlaktatlösung, Mannitollösung 20% oder Natriumchloridlösung 0.9% verdünnt werden, um die gewünschten Konzentrationen von 4 Mikrogramm/ml bzw. 8 Mikrogramm/ml vor der Verabreichung zu erreichen. Bitte beachten Sie die «Hinweise zur Handhabung».
• -Die Durchstechflaschen sind nur für den Gebrauch bei einem einzelnen Patienten vorgesehen.
• -Kontraindikationen
• -Dexmedetomidin darf nicht angewendet werden bei:
• -·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
• -·Fortgeschrittenem Herzblock (Grad 2 oder 3) bei Patienten ohne Herzschrittmacher.
• -·Unkontrollierter arterieller Hypotonie.
• -·Ausgeprägter Bradykardie.
• -·Akuten zerebrovaskulären Ereignissen.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Ãœberwachung
• -Dexmedetomidin Fresenius i.v. ist für den intensivmedizinischen Einsatz, im Operationssaal und bei diagnostischen Massnahmen vorgesehen. Die Anwendung in anderen Situationen wird nicht empfohlen. Bei allen Patienten sollte während der Infusion von Dexmedetomidin Fresenius i.v. eine kontinuierliche kardiale Ãœberwachung erfolgen. Bei nicht intubierten Patienten muss die Atmung wegen des Risikos einer Atemdepression bis hin zu Apnoe überwacht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Erholungszeit nach der Verabreichung von Dexmedetomidin Fresenius i.v. beträgt ca. eine Stunde. Wenn Dexmedetomidin Fresenius i.v. ambulant angewendet wird, sollte der Patient mindestens eine Stunde (abhängig von seiner individuellen Verfassung auch länger) engmaschig überwacht werden und mindestens für eine weitere Stunde unter medizinischer Beobachtung stehen, um seine Sicherheit zu gewährleisten.
• -Allgemeine Vorsichtsmassnahmen
• -Dexmedetomidin Fresenius i.v. soll nicht als Bolusdosis gegeben werden. Im intensivmedizinischen Bereich wird auch eine Aufsättigungsdosis nicht empfohlen. Daher ist durch den Anwender ein alternatives Sedativum zur akuten Kontrolle von Agitiertheit oder zur Verabreichung während medizinischer Massnahmen bereit zu halten; dies gilt insbesondere in den ersten Stunden der Behandlung. Während der prozeduralen Sedierung kann im Bedarfsfall eine kleine Bolusdosis eines anderen Sedativums angewendet werden, um rasch eine tiefere Sedierungsstufe zu erreichen.
• -Manche mit Dexmedetomidin behandelte Patienten waren bei Stimulation aufweckbar und orientiert. Dies allein ist bei Fehlen anderer klinischer Zeichen und Symptome nicht als Zeichen mangelnder Wirksamkeit aufzufassen.
• -Dexmedetomidin bewirkt normalerweise keine tiefe Sedierung, und die Patienten sind leicht aufweckbar. Dexmedetomidin eignet sich daher nicht für die Anwendung bei Patienten, die dieses Wirkprofil nicht tolerieren, zum Beispiel Patienten, die eine anhaltende tiefe Sedierung benötigen.
• -Dexmedetomidin Fresenius i.v. soll nicht zur Narkoseeinleitung für die Intubation oder zur Sedierung von muskelrelaxierten Patienten eingesetzt werden.
• -Vorsicht ist geboten bei der Kombination von Dexmedetomidin mit anderen, sedativ oder kardiovaskulär wirksamen Substanzen, da sich die Wirkungen addieren können.
• -Dexmedetomidin Fresenius i.v. wird nicht für die patientenkontrollierte Sedierung empfohlen. Hierzu liegen keine ausreichenden Daten vor.
• -Wenn Dexmedetomidin Fresenius i.v. im ambulanten Bereich eingesetzt wird, sollten die Patienten in der Regel in die Obhut einer geeigneten Begleitperson entlassen werden. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, für einen angemessenen Zeitraum, der nach der beobachteten Wirkung von Dexmedetomidin Fresenius i.v., der Art der durchgeführten Behandlung, den Begleitmedikationen sowie Alter und Zustand des Patienten festzulegen ist, nicht Auto zu fahren oder andere gefährliche Tätigkeiten auszuüben sowie nach Möglichkeit die Anwendung anderer sedierender Substanzen (z.B. Benzodiazepine, Opioide, Alkohol) zu vermeiden.
• -Bei der Anwendung von Dexmedetomidin bei älteren Patienten ist Vorsicht geboten. Ältere Patienten über 65 Jahren können bei der Anwendung einer Aufsättigungsdosis für die prozedurale Sedierung anfälliger für Hypotonie sein. Eine Dosisreduktion sollte in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Kardiovaskuläre Wirkungen und Vorsichtsmassnahmen
• -Dexmedetomidin senkt die Herzfrequenz und den Blutdruck über eine zentrale Sympatholyse, ruft in höheren Konzentrationen jedoch eine periphere Vasokonstriktion hervor, die zu einer Hypertonie führt (siehe «Pharmakodynamik»). Dexmedetomidin Fresenius i.v. eignet sich daher nicht für die Anwendung bei Patienten mit schwerer kardiovaskulärer Instabilität.
• -Vorsicht ist bei der Anwendung von Dexmedetomidin bei Patienten mit vorbestehender Bradykardie geboten. Daten zu den Wirkungen von Dexmedetomidin bei Patienten mit einer Herzfrequenz < 60/min sind äusserst begrenzt, daher ist bei solchen Patienten besondere Sorgfalt erforderlich. Eine Bradykardie erfordert normalerweise keine Behandlung, spricht aber gemeinhin im Bedarfsfall auf Anticholinergika oder eine Dosisreduktion an. Patienten in gutem körperlichem Zustand und mit niedriger Ruheherzfrequenz können besonders empfindlich auf die bradykarden Wirkungen von Alpha-2-Rezeptoragonisten reagieren, und es wurden Fälle eines vorübergehenden Sinusarrests berichtet. Fälle von Herzstillstand, denen häufig eine Bradykardie oder ein atrioventrikulärer Block vorausging, wurden ebenfalls gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die blutdrucksenkenden Wirkungen von Dexmedetomidin können vor allem für Patienten mit vorbestehender Hypotonie (insbesondere wenn diese nicht auf Vasopressoren anspricht), Hypovolämie, chronischer Hypotonie oder mit reduzierten funktionellen Reserven von Relevanz sein – beispielsweise Patienten mit schwerer ventrikulärer Dysfunktion und ältere Patienten –, weshalb in diesen Fällen besondere Sorgfalt geboten ist (siehe «Kontraindikationen»). Ein Hypotonus erfordert normalerweise keine spezielle Behandlung, allenfalls sollten Anwender von Dexmedetomidin jedoch darauf vorbereitet sein, mit Dosisreduktion, Flüssigkeitsgabe und/oder der Gabe von Vasokonstriktoren zu intervenieren.
• -Vorsicht ist geboten bei Patienten mit eingeschränkter peripherer autonomer Aktivität (z.B. aufgrund einer Wirbelsäulenverletzung), die nach der erstmaligen Gabe von Dexmedetomidin Fresenius i.v. ausgeprägte hämodynamische Veränderungen aufweisen können.
• -Eine vorübergehende Hypertonie wurde vornehmlich unter der Aufsättigungsdosis in Verbindung mit den peripheren vasokonstriktiven Wirkungen von Dexmedetomidin beobachtet; daher wird eine Aufsättigungsdosis im intensivmedizinischen Bereich nicht empfohlen. Eine Behandlung der Hypertonie war in der Regel nicht erforderlich, aber es kann eine Herabsetzung der kontinuierlichen Infusionsrate ratsam sein.
• -Eine lokale Vasokonstriktion bei höheren Konzentrationen kann bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit oder schwerer zerebrovaskulärer Erkrankung von grösserer Bedeutung sein, die deshalb engmaschig überwacht werden sollten. Eine Dosisreduktion oder Absetzen der Medikation ist bei Patienten in Betracht zu ziehen, die Zeichen einer myokardialen oder zerebralen Ischämie entwickeln.
• -Wegen des erhöhten Risikos einer Hypotonie oder Bradykardie ist bei einer Anwendung von Dexmedetomidin zusammen mit einer Spinal- oder Epiduralanästhesie Vorsicht geboten.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Vorsicht ist bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion geboten, da hohe Dosen das Risiko des Auftretens von Nebenwirkungen, Ãœberdosierung oder verlängerter Wirkdauer aufgrund der reduzierten Clearance von Dexmedetomidin begünstigen.
• -Patienten mit neurologischen Erkrankungen
• -Dexmedetomidin Fresenius i.v. scheint keine antikonvulsive Wirkung zu besitzen und darf bei Status epilepticus nicht als alleinige Behandlung angewendet werden.
• -Die Erfahrungen mit Dexmedetomidin bei schweren neurologischen Störungen wie Kopfverletzungen und nach hirnchirurgischen Eingriffen sind begrenzt. In diesen Fällen ist Vorsicht geboten, insbesondere wenn eine tiefe Sedierung erforderlich ist. Dexmedetomidin Fresenius i.v. kann die zerebrale Durchblutung und den intrakraniellen Druck herabsetzen. Dies sollte bei der Wahl der Therapie berücksichtigt werden.
• -Mortalität bei intensivmedizinisch behandelten Patienten ≤65 Jahren
• -Die pragmatische, randomisierte und kontrollierte Studie SPICE III mit 3'904 kritisch kranken erwachsenen Patienten auf der Intensivstation ergab mit Blick auf die 90-Tage-Mortalität insgesamt keinen Unterschied zwischen der Dexmedetomidin- und der Standardtherapie-Gruppe (Mortalität von 29.1% in beiden Gruppen), sie zeigte jedoch eine Heterogenität des Effekts auf die Mortalität in Abhängigkeit vom Alter auf. Dexmedetomidin war in der Altersgruppe ≤65 Jahren mit einer höheren Mortalität assoziiert als andere Sedativa (Odds Ratio 1.26; 95% Glaubwürdigkeitsintervall 1.02 bis 1.56). Der zugrunde liegende Mechanismus ist zwar unklar, am stärksten ausgeprägt war diese Heterogenität des Effekts auf die Mortalität in Abhängigkeit vom Alter jedoch in Fällen, in denen Dexmedetomidin früh in hoher Dosis angewendet wurde, um bei Patienten eine tiefe Sedierung zu bewirken, die aus anderen Gründen als zur postoperativen Versorgung aufgenommen wurden. Mit zunehmendem APACHE-II-Score stieg sie an. Bei Anwendung von Dexmedetomidin zur leichten Sedierung war der Effekt auf die Mortalität nicht nachweisbar. Diese Ergebnisse sollten bei jüngeren Patienten gegenüber dem erwarteten klinischen Nutzen von Dexmedetomidin im Vergleich zu anderen Sedativa abgewogen werden.
• -Sonstige Erkrankungen
• -Alpha-2-Agonisten wurden selten mit Entzugsreaktionen nach abruptem Absetzen nach längerer Anwendung in Verbindung gebracht. Diese Möglichkeit sollte in Betracht gezogen werden, wenn der Patient kurz nach dem Absetzen von Dexmedetomidin Unruhe und eine Hypertonie entwickelt.
• -Dexmedetomidin kann eine Hyperthermie auslösen, die auf konventionelle Behandlungsmethoden nicht anspricht.
• -Bei anhaltendem Fieber unklarer Ursache sollte die Behandlung mit Dexmedetomidin beendet werden. Die Anwendung bei Personen mit einer Prädisposition für maligne Hyperthermie wird nicht empfohlen.
• -Im Zusammenhang mit der Behandlung mit Dexmedetomidin sind Fälle von Diabetes insipidus berichtet worden. Wenn eine Polyurie auftritt, wird empfohlen, Dexmedetomidin abzusetzen und den Serum-Natriumspiegel sowie die Urin-Osmolalität zu überprüfen.
• -Dexmedetomidin Fresenius i.v. 200 Mikrogramm/2 ml (enthält 7.08 mg Natrium) und Dexmedetomidin Fresenius i.v. 400 Mikrogramm/4 ml (enthält 14.16 mg Natrium) enthalten weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Durchstechflasche, d.h. sie sind nahezu «natriumfrei».
• -Dexmedetomidin Fresenius i.v. 1000 Mikrogramm/10 ml enthält 35.4 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 1.77% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• -Interaktionen
• -Die gemeinsame Verabreichung von Dexmedetomidin mit Anästhetika, Sedativa, Hypnotika und Opioiden erhöht vermutlich die Wirkung dieser Arzneimittel, einschliesslich der sedierenden, anästhetischen und kardiorespiratorischen Effekte.
• -Eine Reduzierung der Dosis von Dexmedetomidin Fresenius i.v. als Begleitmedikation der zusätzlich verabreichten Anästhetika, Sedativa, Hypnotika und Opioide aufgrund möglicher pharmakodynamischer Wechselwirkungen kann indiziert sein.
• -Die Hemmung von CYP-Enzymen, einschliesslich CYP2B6, durch Dexmedetomidin wurde in Studien mit inkubierten humanen Lebermikrosomen untersucht. In-vitro-Studien lassen auf ein Interaktionspotential in vivo zwischen Dexmedetomidin und Substraten, die überwiegend über CYP2B6 metabolisiert werden, schliessen.
• -Induktion von Dexmedetomidin in vitro wurde für CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 und CYP3A4 beobachtet. Eine In-vivo-Induktion kann nicht ausgeschlossen werden. Die klinische Relevanz ist nicht bekannt.
• -Mögliche erhöhte hypotensive und bradykarde Wirkungen müssen bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, die diese Wirkungen hervorrufen, beachtet werden.
• -Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen keine hinreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Dexmedetomidin bei Schwangeren vor.
• -Tierversuche deuten auf eine reproduktive Toxizität hin (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für Menschen ist unbekannt. Während der Schwangerschaft darf Dexmedetomidin Fresenius i.v. nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
• -Stillzeit
• -Verfügbare Daten aus Tierversuchen zeigten, dass Dexmedetomidin oder seine Metaboliten in die Milch übergehen (siehe «Präklinische Daten»). Risiken für Säuglinge können nicht ausgeschlossen werden. Die Entscheidung, ob das Stillen oder die Behandlung mit Dexmedetomidin Fresenius i.v. eingestellt wird, muss unter Berücksichtigung der Vorteile des Stillens für das Kind und der Therapie für die Frau getroffen werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Dexmedetomidin Fresenius i.v. hat einen ausgeprägten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• -Patienten sollten angewiesen werden, nicht Auto zu fahren oder andere gefährliche Tätigkeiten auszuüben, nachdem Dexmedetomidin Fresenius i.v. zur prozeduralen Sedierung angewendet worden ist.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Sedierung erwachsener, intensivmedizinisch behandelter Patienten
• -Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen von Dexmedetomidin im intensivmedizinischen Bereich sind Hypotonie, Hypertonie und Bradykardie, die bei etwa 25%, 15% und 13% der Patienten auftreten.
• -Hypotonie und Bradykardie waren zudem die häufigsten Dexmedetomidin-bedingten schwerwiegenden, unerwünschten Wirkungen, die bei 1.7% und 0.9% der randomisierten intensivmedizinisch behandelten Patienten auftraten.
• -Sedierung bei diagnostischen oder chirurgischen Massnahmen/Wachsedierung
• -Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen von Dexmedetomidin bei Wachsedierung sind nachstehend aufgelistet (in den Protokollen der Phase-III-Studien waren vorab definierte Grenzwerte für die Meldung von Veränderungen des Blutdrucks sowie der Atem- bzw. Herzfrequenz als unerwünschte Ereignisse festgelegt).
• -·Hypotonie (55% in der Dexmedetomidingruppe vs. 30% in der Placebogruppe mit Midazolam und Fentanyl als Notfallmedikation).
• -·Atemdepression (38% in der Dexmedetomidingruppe vs. 35% in der Placebogruppe mit Midazolam und Fentanyl als Notfallmedikation).
• -·Bradykardie (14% in der Dexmedetomidingruppe vs. 4% in der Placebogruppe mit Midazolam und Fentanyl als Notfallmedikation).
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA System Organklassen (SOC) und absteigender Häufigkeit aufgeführt. Die nachfolgend genannten Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1'000) und sehr selten (< 1/10'000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Daten aus klinischen Studien
• -Endokrine Erkrankungen
• -Nicht bekannt: Diabetes insipidus.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Hyperglykämie, Hypoglykämie.
• -Gelegentlich: Metabolische Azidose, Hypalbuminämie.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Agitiertheit.
• -Gelegentlich: Halluzinationen.
• -Herzerkrankungen
• -Sehr häufig: Bradykardie1,2.
• -Häufig: Myokardischämie oder -infarkt, Tachykardie.
• -Gelegentlich: AV-Block, vermindertes Herzminutenvolumen, Herzstillstand.
• -Gefässerkrankungen
• -Sehr häufig: Hypotonie1, 2, Hypertonie1, 2.
• -Erkrankung der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Sehr häufig: Atemdepression2, 3.
• -Gelegentlich: Dyspnoe, Apnoe.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Ãœbelkeit2, Erbrechen, Mundtrockenheit2.
• -Gelegentlich: Abdominale Distension.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Nicht bekannt: Polyurie.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Entzugserscheinungen, Hyperthermie.
• -Gelegentlich: Unwirksamkeit des Arzneimittels, Durst.
• -1 Siehe Abschnitt zur Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen.
• -2 Auch in Studien zur prozeduralen Sedierung beobachtete unerwünschte Wirkung.
• -3 In Studien aus dem intensivmedizinischen Bereich: Frequenz «häufig».
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• -Eine klinisch relevante Hypotonie oder Bradykardie muss entsprechend «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» behandelt werden.
• -Bei relativ gesunden Patienten, die nicht auf der Intensivstation behandelt wurden und denen Dexmedetomidin verabreicht wurde, waren Bradykardien gelegentlich Ursache eines Sinusarrests oder einer Sinuspause. Die Symptome konnten oft durch Hochlagerung der Beine oder Gabe von Anticholinergika wie Atropin behoben werden. In Einzelfällen entwickelten Patienten mit einer vorbestehenden Bradykardie eine periodische Asystolie. Fälle von Herzstillstand, denen häufig eine Bradykardie oder ein atrioventrikulärer Block vorausging, wurden ebenfalls gemeldet.
• -Hypertonie wurde mit der Gabe von Aufsättigungsdosen assoziiert. Diese Reaktion kann reduziert werden, indem keine Aufsättigungsdosis verabreicht oder die Infusionsgeschwindigkeit oder der Umfang der Aufsättigungsdosis reduziert wird.
• -Kinder und Jugendliche
• -Dexmedetomidin Fresenius i.v. darf nur bei Erwachsenen (älter als 18 Jahre) angewendet werden.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es wurden mehrere Fälle von Ãœberdosierungen von Dexmedetomidin sowohl in klinischen Studien als auch in Erfahrungsberichten beschrieben. Die gemeldeten höchsten Infusionsraten von Dexmedetomidin lagen in diesen Fällen bei 60 Mikrogramm/kg/Stunde über 36 Minuten bei einem 20 Monate alten Kind und 30 Mikrogramm/kg/Stunde über 15 Minuten bei einem erwachsenen Patienten.
• -Anzeichen und Symptome
• -Zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen in Zusammenhang mit einer Ãœberdosis gehörten in diesen Fällen Bradykardie, Hypotonie, Hypertonie, übermässige Sedierung, Atemdepression und Herzstillstand.
• -Behandlung
• -In Fällen einer Ãœberdosierung mit klinischen Symptomen sollte die Infusion von Dexmedetomidin Fresenius i.v. reduziert oder eingestellt werden. Die vorwiegend erwarteten Effekte sind hauptsächlich kardiovaskulärer Natur, die gemäss klinischer Indikation symptomatisch behandelt werden sollten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei hohen Konzentrationen tritt Hypertonie möglicherweise häufiger auf als Hypotonie. In klinischen Studien waren Sinusarreste spontan reversibel oder sprachen auf eine Behandlung mit Anticholinergika wie Atropin an.
• -Bei einzelnen Fällen von schwerer Ãœberdosierung einhergehend mit einem Herzstillstand, waren Wiederbelebungsmassnahmen erforderlich.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Sédation en unité de soins intensifs chez l'adulte nécessitant un état de sédation pas plus profond que celui permettant une réponse à un stimulus verbal (correspondant à un score de 0 à -3 sur l'échelle de vigilance-agitation de Richmond [RASS]).
• +Sédation de patients adultes non intubés avant et/ou pendant les actes à visée diagnostique ou chirurgicale nécessitant une sédation, soit sédation procédurale/sédation vigile.
• +Dexmedetomidin Fresenius i.v. ne doit être utilisé que chez l'adulte (âgé de plus de 18 ans).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Sédation de l'adulte en USI (Unité de Soins Intensifs) nécessitant un état de sédation pas plus profond que celui permettant une réponse à un stimulus verbal (correspondant à un score de 0 à -3 sur l'échelle vigilance - agitation de Richmond [RASS]).
• +Médicament réservé à l'usage hospitalier. Dexmedetomidin Fresenius i.v. doit être administré par des médecins et des professionnels de santé habilités à prendre en charge des patients en soins intensifs.
• +Posologie
• +Les patients déjà intubés et sédatés peuvent être mis sous perfusion de Dexmedetomidin Fresenius i.v. avec une dose initiale de 0.7 microgramme/kg/heure qui pourra être ajustée par paliers allant de 0.2 à 1.4 microgrammes/kg/heure pour atteindre le niveau de sédation désiré. Pour les patients instables sur le plan hémodynamique ou les patients fragiles, une perfusion à dose initiale plus faible devra être envisagée.
• +Il convient de noter que la dexmedetomidine a un effet puissant et la vitesse de perfusion est donnée par heure. Après ajustement de la dose, un nouveau niveau stable de sédation peut ne pas être atteint avant plusieurs heures.
• +La dose maximale de 1.4 microgrammes/kg/heure ne doit pas être dépassée. Chez les patients n'atteignant pas le niveau de sédation adéquat avec la dose maximale de dexmedetomidine, un autre agent sédatif doit être utilisé.
• +L'utilisation d'une dose de charge de Dexmedetomidin Fresenius i.v. (bolus) n'est pas recommandée dans la sédation en USI et est associée à une augmentation des effets indésirables. Le propofol ou le midazolam peuvent être administrés si nécessaire jusqu'à ce que les effets de Dexmedetomidin Fresenius i.v. apparaissent.
• +Les données d'utilisation de Dexmedetomidin Fresenius i.v. sont limitées à 14 jours. L'utilisation de Dexmedetomidin Fresenius i.v. sur une période plus longue devra être réévaluée régulièrement.
• +Sédation de patients adultes non intubés avant et/ou pendant les actes à visée diagnostique ou chirurgicale nécessitant une sédation, soit sédation procédurale/sédation vigile.
• +Dexmedetomidin Fresenius i.v. doit être administré uniquement par des professionnels de santé habilités à gérer l'anesthésie de patients en bloc opératoire ou lors d'actes à visée diagnostique. Lorsque Dexmedetomidin Fresenius i.v. est administré pour une sédation vigile, les patients doivent être surveillés continuellement par du personnel non impliqué dans l'acte à visée diagnostique ou chirurgicale. Les patients doivent être surveillés continuellement pour détecter les signes précoces d'hypotension, d'hypertension, de bradycardie, de dépression respiratoire, d'obstruction des voies respiratoires, d'apnée, de dyspnée et/ou de désaturation en oxygène (voir «Effets indésirables»).
• +De l'oxygène d'appoint doit être immédiatement disponible et administré si nécessaire. La saturation en oxygène doit être contrôlée avec un oxymètre de pouls.
• +Dexmedetomidin Fresenius i.v. est administré sous forme d'une dose de charge puis d'une dose d'entretien. Selon la procédure concomitante, une anesthésie locale ou une analgésie peut être nécessaire pour atteindre le niveau de sédation désiré. Il est recommandé d'utiliser des analgésiques supplémentaires ou des sédatifs (par exemple opioïdes, midazolam ou propofol) en cas d'actes douloureux ou si un niveau de sédation plus profond est nécessaire. La phase de distribution rapide de Dexmedetomidin Fresenius i.v. avec une estimation centrale de la demi-vie à environ 6 minutes peut être prise en considération avec les effets des autres médicaments administrés pour évaluer le temps nécessaire au titrage de l'effet clinique souhaité de Dexmedetomidin Fresenius i.v.
• +Initiation de la sédation procédurale:
• +La dose de charge en perfusion est de 1.0 microgramme/kg pendant 10 minutes. Pour les actes à visée moins invasive comme la chirurgie ophtalmique une dose de charge de 0.5 microgramme/kg pendant 10 minutes peut convenir.
• +Entretien de la sédation procédurale:
• +La dose d'entretien en perfusion est généralement initiée à 0.6–0.7 microgramme/kg/heure et titrée de façon à obtenir l'effet clinique souhaité à des doses allant de 0.2 à 1.0 microgramme/kg/heure. La vitesse de la perfusion d'entretien doit être ajustée pour obtenir le niveau de sédation souhaité.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Dexmedetomidin Fresenius i.v. est métabolisé au niveau hépatique et doit être utilisé avec précaution chez les patients avec une insuffisance hépatique. Une dose d'entretien réduite doit être envisagée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients avec une insuffisance rénale.
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement de la dose n'est généralement nécessaire chez le sujet âgé (voir «Pharmacocinétique»). Les patients âgés sont plus sujets à l'hypotension (voir «Mises en garde et précautions»), mais les données disponibles relatives à la sédation procédurale sont limitées et ne permettent de dégager aucune relation dose-effet.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité d'emploi et l'efficacité de Dexmedetomidin Fresenius i.v. chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n'ont pas été démontrées.
• +Mode d'administration
• +Dexmedetomidin Fresenius i.v. doit être administré par des professionnels de santé ayant été formés pour prendre en charge des patients en soins intensifs. Dexmedetomidin Fresenius i.v. doit être administré uniquement en solution diluée pour perfusion intraveineuse en utilisant un dispositif de perfusion monitoré.
• +Dexmedetomidin Fresenius i.v. peut être dilué dans du glucose à 5%, une solution de Ringer lactate, du mannitol à 20% ou du chlorure de sodium à 0.9% pour atteindre les concentrations voulues de 4 microgrammes/ml ou de 8 microgrammes/ml avant son administration. Voir «Remarques concernant la manipulation».
• +Les flacons sont à usage unique.
• +Contre-indications
• +La dexmedetomidine ne doit pas être utilisée en cas de:
• +·hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
• +·bloc cardiaque avancé (niveau 2 ou 3) chez les patients sans pacemaker.
• +·hypotension non-contrôlée.
• +·bradycardie prononcée.
• +·pathologies cérébrovasculaires aiguës.
• +Mises en garde et précautions
• +Surveillance
• +Dexmedetomidin Fresenius i.v. est destiné à être utilisé dans une USI, en bloc opératoire et lors d'actes à visée diagnostique. L'utilisation en dehors de cet environnement n'est pas recommandée. Tous les patients doivent être sous surveillance cardiaque continue pendant la perfusion de Dexmedetomidin Fresenius i.v. Une surveillance respiratoire est nécessaire chez les patients non intubés à cause du risque d'une dépression respiratoire ou d'une apnée (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Le temps de récupération constaté après l'administration de Dexmedetomidin Fresenius i.v. est d'environ 1 heure. En cas d'utilisation en ambulatoire, il est recommandé de surveiller étroitement le patient pendant au moins une heure (ou plus, selon l'état du patient). Le maintien d'une surveillance médicale pendant au moins une heure supplémentaire est nécessaire pour assurer la sécurité du patient.
• +Précautions générales
• +Dexmedetomidin Fresenius i.v. ne doit pas être administré en bolus. En USI, la dose de charge n'est pas recommandée. Les utilisateurs devront donc être prêts à utiliser un autre sédatif pour contrôler l'agitation ou pour l'administration pendant des procédures médicales, en particulier pendant les premières heures de traitements. Lors de la sédation procédurale, un bolus à faible dose d'un autre sédatif peut être administré, si une augmentation rapide de la sédation est nécessaire.
• +Il a été observé que certains patients recevant de la dexmedetomidine pouvaient être réveillés et alertes lors d'une stimulation. Cet effet seul ne doit pas être considéré comme une preuve de manque d'efficacité en l'absence d'autres signes cliniques et symptômes.
• +Normalement, dexmedetomidine ne provoque pas de sédation profonde et les patients peuvent être facilement réveillés. Dexmedetomidine n'est donc pas adapté aux patients chez qui ce profil d'effets ne sera pas toléré, par exemple ceux nécessitant une sédation profonde continue.
• +Dexmedetomidin Fresenius i.v. ne doit pas être utilisé comme agent d'induction à l'anesthésie générale pour l'intubation ou comme sédatif lorsqu'un myorelaxant est utilisé.
• +Des précautions devront être prises si la dexmedetomidine est associée à d'autres substances sédatives ou substances agissant au niveau cardiaque puisque des effets cumulatifs pourront être observés.
• +Dexmedetomidin Fresenius i.v. n'est pas recommandé pour la sédation contrôlée des patients. Aucune donnée pertinente n'est disponible.
• +Lorsque Dexmedetomidin Fresenius i.v. est utilisé en ambulatoire, les patients doivent être confiés à un tiers habilité à les prendre en charge. Les patients doivent être avertis de ne pas conduire ou de ne pas réaliser de tâche dangereuse. Ils doivent également éviter, dans la mesure du possible, d'utiliser d'autres agents sédatifs (par exemple benzodiazépines, opioïdes, alcool) pour une période suffisante estimée sur la base des effets observés de Dexmedetomidin Fresenius i.v., des actes, des traitements concomitants, de l'âge et de l'état du patient.
• +La vigilance est de rigueur lors de l'administration de dexmedetomidine chez les patients âgés. Les patients de plus de 65 ans sont plus sujets à l'hypotension lors de l'administration d'une dose de charge pour la sédation procédurale. Une réduction de la dose devra être envisagée (voir «Posologie/Mode d'emploi»)
• +Effets cardiovasculaires et précautions
• +La dexmedetomidine diminue la fréquence cardiaque et la pression artérielle par une action sympatholytique centrale mais à des concentrations plus élevées entraîne une vasoconstriction périphérique amenant à une hypertension (voir rubrique «Pharmacodynamique»). Dexmedetomidin Fresenius i.v. n'est donc pas adapté chez les patients présentant une instabilité cardio-vasculaire grave.
• +L'administration de la dexmedetomidine doit se faire avec précaution chez les patients ayant des antécédents de bradycardie. Les données concernant les effets de la dexmedetomidine chez les patients présentant une fréquence cardiaque < 60/min sont très limitées et des précautions particulières devront être prises avec ce type de patients. En général, la bradycardie ne nécessite pas de traitement, mais si nécessaire, elle répond habituellement aux médicaments anticholinergiques ou à la réduction de la dose. Les patients en bonnes conditions physiques et possédant une fréquence cardiaque basse au repos peuvent être particulièrement sensibles aux effets bradycardisants dus aux agonistes du récepteur alpha-2 et des cas d'arrêt sinusal transitoire ont été rapportés. Des cas d'arrêt cardiaque ont également été rapportés, souvent précédés de bradycardie ou de blocs atrioventriculaires (voir «Effets indésirables»).
• +Les effets hypotenseurs de la dexmedetomidine peuvent être intensifiés chez les patients présentant une hypotension (en particulier s'ils sont non répondeurs aux traitements vasopresseurs), hypovolémie, hypotension chronique ou diminution de la réserve fonctionnelle, tels que les patients présentant une dysfonction ventriculaire grave et des sujets âgés, et une attention particulière est nécessaire dans ces cas (voir «Contre-indications»). L'hypotension ne nécessite normalement pas de traitement spécifique mais, si nécessaire, les utilisateurs doivent être prêts à intervenir en diminuant la dose, en hydratant et/ou en administrant des vasoconstricteurs.
• +Les patients atteints d'une dysautonomie périphérique (par exemple en raison d'une blessure au niveau de la moelle épinière) peuvent présenter des modifications hémodynamiques prononcées lors de l'administration de la première dose de Dexmedetomidin Fresenius i.v. et doivent donc être traités avec précaution.
• +Une hypertension transitoire a été observée principalement lors de l'administration de la dose de charge associée aux effets vasoconstricteurs périphériques de la dexmedetomidine. Une dose de charge n'est donc pas recommandée dans la sédation en USI. Généralement, le traitement de l'hypertension n'a pas été nécessaire mais la diminution de la vitesse de perfusion est recommandée.
• +A des concentrations élevées, une vasoconstriction locale peut être accentuée chez les patients présentant une pathologie cardiaque ischémique ou une pathologie cérébrovasculaire sévère qui doivent être étroitement surveillées. La réduction de la dose ou l'arrêt du médicament devra être envisagé chez un patient développant des signes d'ischémie myocardique ou cérébrale.
• +La prudence est de rigueur lors de l'administration de dexmedetomidine en même temps qu'une anesthésie rachidienne ou péridurale du fait de l'augmentation possible du risque d'hypotension ou de bradycardie.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Des précautions doivent être prises en cas d'insuffisance hépatique sévère puisqu'un dosage excessif peut augmenter le risque d'effets indésirables, de surdosage ou d'un effet prolongé en raison de la réduction de la clairance de la dexmedetomidine.
• +Patients avec un trouble neurologique
• +Dexmedetomidin Fresenius i.v. ne semble pas supprimer l'activité convulsive et ne doit pas être utilisé seul comme un traitement antiépileptique.
• +L'expérience avec la dexmedetomidine dans les troubles neurologiques sévères tels qu'un traumatisme crânien et après une intervention neurochirurgicale est limitée et il doit être utilisé avec précaution dans ces cas, en particulier si une sédation profonde est nécessaire. Dexmedetomidin Fresenius i.v. peut réduire le flux sanguin cérébral et la pression intracrânienne. Ceci devra être pris en compte avant de choisir un traitement.
• +Mortalité auprès des patients traités en soins intensifs ≤65 ans
• +L'étude SPICE III contrôlée randomisée et pragmatique réunissant 3'904 patients en état critique pris en charge en soins intensifs n'a permis de manière générale de n'observer aucune différence en termes de mortalité à 90 jours entre le groupe de la dexmedetomidine et le groupe du traitement standard (mortalité de 29.1% dans les deux groupes), mais elle a néanmoins permis de constater une hétérogénéité de l'effet sur la mortalité en fonction de l'âge. La dexmedetomidine a été associée au sein du groupe d'âge ≤65 ans à une mortalité supérieure à celle d'autres sédatifs (odds ratio 1.26; intervalle de confiance à 95% 1.02 à 1.56). Le mécanisme fondamental reste certes incertain, mais cette hétérogénéité de l'effet sur la mortalité en fonction de l'âge était néanmoins la plus marquée dans les cas où la dexmedetomidine avait été administrée précocement à haute dose afin d'obtenir la sédation profonde de patients hospitalisés pour d'autres raisons que pour une prise en charge post-opératoire. Cette hétérogénéité a augmenté simultanément à la hausse du score APACHE II. L'effet sur la mortalité n'était pas décelable en cas d'administration de dexmedetomidine en vue d'une sédation légère. Chez les patients plus jeunes, ces résultats doivent être mis en balance avec le bénéfice clinique attendu de la dexmedetomidine par rapport aux autres sédatifs.
• +Autre
• +Les agonistes alpha-2 ont rarement été associés à des réactions de sevrage lors de l'arrêt brutal du traitement après une utilisation prolongée. Cette possibilité devra être envisagée si le patient développe une agitation et une hypertension rapidement après l'arrêt de la dexmedetomidine.
• +Dexmedetomidine peut déclencher une hyperthermie qui ne répond pas aux thérapies conventionnelles.
• +Le traitement avec dexmedetomidine devra être arrêté dans l'éventualité où une fièvre persistante inexpliquée apparaît. L'utilisation chez les individus présentant des antécédents d'hyperthermie maligne n'est pas recommandée.
• +Des cas de diabète insipide ont été rapportés en relation avec le traitement par dexmedetomidine.
• +En cas de survenue d'une polyurie, il est recommandé d'arrêter la prise de dexmedetomidine et de contrôler le taux de sodium sérique ainsi que l'osmolalité urinaire.
• +Dexmedetomidin Fresenius i.v. 200 microgrammes/2 ml (contient 7.08 mg de sodium) et Dexmedetomidin Fresenius i.v. 400 microgrammes/4 ml (contient 14.16 mg de sodium) contiennent moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu'ils sont essentiellement «sans sodium».
• +Dexmedetomidin Fresenius i.v. 1000 microgrammes/10 ml contient 35.4 mg de sodium par ampoule, ce qui équivaut à 1.77% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
• +Interactions
• +L'administration de la dexmedetomidine en association avec des anesthésiques, sédatifs, hypnotiques et opioïdes peut entraîner une potentialisation des effets de ces médicaments, y compris les effets sédatifs, anesthésiques et cardiorespiratoires.
• +Compte-tenu des interactions pharmacodynamiques possibles, il peut être nécessaire de réduire la dose de Dexmedetomidin Fresenius i.v., ou celle de l'anesthésique, du sédatif, de l'hypnotique, ou de l'opioïde, lorsque ces derniers sont administrés en concomitance.
• +L'inhibition des enzymes Cytochrome P, y compris le CYP2B6, par la dexmedetomidine a été étudiée chez des microsomes hépatiques humains en incubation. Les études in vitro suggèrent qu'il existe un potentiel d'interaction in vivo entre la dexmedetomidine et les substrats métabolisés principalement par le CYP2B6.
• +L'induction par la dexmedetomidine in vitro a été observée sur le CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 et CYP3A4, et l'induction in vivo ne peut être exclue. La signification clinique est inconnue.
• +La possibilité d'une augmentation des effets hypotenseurs et bradycardisants devra être prise en compte chez les patients recevant d'autres médicaments entraînant ces effets.
• +Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de la dexmedetomidine chez la femme enceinte.
• +Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'homme n'est pas connu. Dexmedetomidin Fresenius i.v. ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que l'état de santé de la patiente ne nécessite un traitement avec dexmedetomidine.
• +Allaitement
• +Les données disponibles issues d'études effectuées chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de la dexmedetomidine ou de ses métabolites dans le lait maternel (voir rubrique «Données précliniques»). Un risque pour les nourrissons ne peut pas être exclu. La décision soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement par Dexmedetomidin Fresenius i.v. doit être prise en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Dexmedetomidin Fresenius i.v. a une influence importante sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• +Les patients doivent être avertis du fait qu'ils ne doivent pas conduire ni réaliser des tâches dangereuses pendant une période suffisante après avoir reçu Dexmedetomidin Fresenius i.v. pour la sédation procédurale.
• +Effets indésirables
• +Sédation de patients adultes en USI (Unité de Soins Intensifs)
• +Les effets indésirables rapportés les plus fréquents avec dexmedetomidine en USI sont l'hypotension, l'hypertension et la bradycardie, survenant chez environ 25%, 15% et 13% des patients respectivement.
• +L'hypotension et la bradycardie étaient également les effets indésirables graves liés à dexmedetomidine les plus fréquents survenant chez respectivement 1.7% et 0.9% des patients en Unité de Soins Intensifs (USI) randomisés.
• +Sédation à visée diagnostique ou chirurgicale/sédation vigile
• +Les effets indésirables les plus fréquents rapportés avec dexmedetomidine dans la sédation à visée diagnostique ou chirurgicale sont listés ci-dessous (les protocoles d'essais cliniques de phase III contenaient un seuil prédéfini pour la déclaration de changement de pression artérielle, de fréquence respiratoire et de rythme cardiaque comme effets indésirables).
• +·Hypotension (55% dans le groupe ayant reçu dexmedetomidine vs. 30% dans le groupe placebo ayant reçu du midazolam et du fentanyl en médicament d'urgence).
• +·Dépression respiratoire (38% dans le groupe ayant reçu dexmedetomidine vs. 35% dans le groupe placebo ayant reçu du midazolam et du fentanyl en médicament d'urgence).
• +·Bradycardie (14% dans le groupe ayant reçu dexmedetomidine vs. 4% dans le groupe placebo ayant reçu du midazolam et du fentanyl en médicament d'urgence).
• +Les effets indésirables sont présentés selon la classification des classes de systèmes d'organes MedDRA (SOC) et de leur fréquence décroissante. Les fréquences suivantes sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1'000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Données issues d'études cliniques
• +Affections endocriniennes
• +Fréquence inconnue: diabète insipide.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: hyperglycémie, hypoglycémie.
• +Occasionnels: acidose métabolique, hypoalbuminémie.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents: agitation.
• +Occasionnels: hallucination.
• +Affections cardiaques
• +Très fréquents: bradycardie1,2.
• +Fréquents: ischémie myocardique ou infarctus, tachycardie.
• +Occasionnels: bloc AV, diminution du débit cardiaque, arrêt cardiaque.
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents: hypotension1,2, hypertension1,2.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquents: dépression respiratoire2,3.
• +Occasionnels: dyspnée, apnée.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: nausées2, vomissement, bouche sèche2.
• +Occasionnels: distension abdominale.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquence inconnue: polyurie.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquents: syndrome de sevrage, hyperthermie.
• +Occasionnels: inefficacité du médicament, soif.
• +1 Voir rubrique Description de certains effets indésirables sélectionnés.
• +2 Événement indésirable également observé dans les études portant sur la sédation procédurale.
• +3 Occurence «fréquente» dans les études portant sur la sédation en USI.
• +Description de certains effets indésirables sélectionnés
• +Une hypotension ou une bradycardie cliniquement significative devra être prise en charge comme décrit à la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Chez les sujets relativement sains hors unité de soins intensifs traités par la dexmedetomidine, la bradycardie a occasionnellement entraîné un arrêt sinusal ou une pause. Les symptômes ont souvent répondu à une surélévation des jambes et aux anticholinergiques tels que l'atropine. Dans des cas isolés, la bradycardie s'est transformée en périodes d'asystolie chez des patients présentant des antécédents de bradycardie. Des cas d'arrêt cardiaque ont également été rapportés, souvent précédés de bradycardie ou de bloc atrioventriculaires.
• +L'hypertension a été associée à l'utilisation d'une dose de charge et cette réaction peut être réduite en évitant cette dose de charge ou en réduisant la vitesse de perfusion ou la quantité de la dose de charge.
• +Enfants et adolescents
• +Dexmedetomidin Fresenius i.v. ne doit être utilisé que chez l'adulte (âgé de plus de 18 ans).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Plusieurs cas de surdosage à la dexmedetomidine ont été observés lors d'études cliniques mais également à partir de données de pharmacovigilance. Dans ces cas, les vitesses de perfusion de la dexmedetomidine ont atteint 60 microgrammes/kg/heure pendant 36 minutes chez un enfant de 20 mois et 30 microgrammes/kg/heure pendant 15 minutes chez un adulte.
• +Signes et symptômes
• +Les effets indésirables les plus fréquents rapportés en lien avec un surdosage dans ces cas sont la bradycardie, l'hypotension, l'hypertension, la sédation profonde, la dépression respiratoire et l'arrêt cardiaque.
• +Traitement
• +Dans les cas de surdosage accompagnés de signes cliniques, la perfusion de Dexmedetomidin Fresenius i.v. doit être diminuée ou arrêtée. Les effets attendus sont cardiovasculaires dans un premier temps, et doivent être pris en charge dès qu'ils se manifestent cliniquement (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). A des concentrations élevées, l'hypertension se présente plus fréquemment que l'hypotension. Lors d'études cliniques, des cas d'arrêt sinusal ont disparu spontanément ou ont répondu au traitement par un anticholinergique comme l'atropine.
• +La réanimation était nécessaire dans des cas isolés de surdosage grave résultant en un arrêt cardiaque.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Dexmedetomidin ist ein in hohem Masse selektiver α2-Rezeptor-Agonist mit einer Vielzahl von pharmakodynamischen Eigenschaften. Es hat eine hohe sympatholytische Wirkung durch die reduzierte Freisetzung von Noradrenalin an den sympathischen Nervenenden. Die sedativen Effekte werden über eine reduzierte Aktivierung des Locus caeruleus, dem wichtigsten noradrenergen Kern im Hirnstamm, vermittelt.
• -Pharmakodynamik
• -Dexmedetomidin verfügt über eine analgetische und anästhetische/Analgetika-sparende Wirkung.
• -Die kardiovaskuläre Wirkung ist abhängig von der Dosierung; bei niedrigeren Infusionsraten überwiegen die zentralen Effekte und führen zu einer gesenkten Herzfrequenz und einem gesenkten Blutdruck. Bei höheren Dosen dominiert die periphere vasokonstriktive Wirkung, die zu einem erhöhten systemischen Gefässwiderstand und Blutdruck führen, während die bradykarde Wirkung weiterhin verstärkt wird. Als Monotherapie bei gesunden Probanden angewendet, ist Dexmedetomidin relativ frei von atemdepressiven Wirkungen.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Sedierung erwachsener, intensivmedizinisch behandelter Patienten
• -In den beiden pivotalen Studien mit Sedation in der Intensivpflegestation bis zu 14 Tage wurde nach Einleitung der Sedation mit Propofol oder Midazolam randomisiert auf Dexmedetomidin oder auf die Kontrolle umgestellt. Der erste primäre Endpunkt war der Anteil der Zeit im erforderlichen Sedationsgrad (RASS 0 bis -3). Im Mittel betrug der Anteil 64.6% vs. 64.7% für Dexmedetomidin resp. Propofol und 60.7% vs. 56.6% für Dexmedetomidin resp. Midazolam. Diese Unterschiede waren statistisch nicht signifikant. Obwohl mehr Patienten in den Dexmedetomidin-Gruppen die Studien vorzeitig wegen ungenügender Wirksamkeit beendeten, waren die Studienabbrüche für alle Ursachen insgesamt nicht unterschiedlich im Vergleich mit Propofol oder Midazolam.
• -Der zweite primäre Endpunkt, die Dauer der mechanischen Beatmung, betrug im Mittel 96.5 Stunden für Dexmedetomidin vs. 117.5 Stunden für Propofol, resp. 123.0 Stunden für Dexmedetomidin vs. 164 Stunden für Midazolam. Diese Differenzen waren statistisch nicht signifikant, und auf die Dauer des Aufenthaltes auf der Intensivstation oder der gesamten Hospitalisation hatten sie keinen Einfluss.
• -Im Vergleich zu beiden Arzneimitteln (Midazolam und Propofol) konnten die Patienten im Allgemeinen leichter geweckt werden, sie waren kooperativer und schneller in der Lage sich mitzuteilen, ob sie unter Schmerzen litten oder nicht. Mit Dexmedetomidin behandelte Patienten wiesen häufiger eine Hypotonie und Bradykardie, jedoch seltener eine Tachykardie auf als Patienten, denen Midazolam verabreicht wurde, und häufiger eine Tachykardie und mit gleicher Häufigkeit eine Hypotonie auf als mit Propofol behandelte Patienten.
• -In Placebo-kontrollierten Studien mit einer postoperativen, intensivmedizinisch behandelten Studienpopulation bis zu 24 Stunden reduzierte Dexmedetomidin signifikant die Notwendigkeit einer Notfall-Medikation mit Sedativa (Midazolam oder Propofol) als auch mit Opioiden während der Sedierung.
• -Sedierung bei diagnostisch oder chirurgischen Massnahmen/Wachsedierung
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dexmedetomidin zur Sedierung nicht-intubierter Patienten vor und/oder während chirurgischen und diagnostischen Eingriffen wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, multizentrischen klinischen Studien untersucht:
• -Studie 1: Patienten unter anästhesiologischer Ãœberwachung bzw. lokaler/regionaler Anästhesie, die sich unterschiedlichen chirurgischen oder anderen medizinischen Eingriffen unterzogen, erhielten randomisiert eine Aufsättigungsinfusion mit entweder Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg (n = 129) oder Dexmedetomidin 0.5 Mikrogramm/kg (n = 134) oder Placebo (physiologische Kochsalzlösung, n = 63) über 10 Minuten und anschliessend eine Erhaltungsinfusion mit anfänglich 0.6 Mikrogramm/kg/Stunde. Die Erhaltungsinfusion des Studienarzneimittels konnte von 0.2 Mikrogramm/kg/Stunde bis 1 Mikrogramm/kg/Stunde eingestellt werden. Der Anteil der Patienten, die den gewünschten Sedierungsgrad (Observer's Assessment of Alertness/Sedation Scale ≤4) ohne Einsatz von Midazolam als Rescue-Medikation erreichten, betrug 54% in der Gruppe mit Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg, 40% in der Gruppe mit Dexmedetomidin 0.5 Mikrogramm/kg, verglichen mit 3% in der Placebo-Gruppe. Der Risikounterschied bezüglich des Anteils, der kein Midazolam als Rescue-Medikation benötigte, betrug für die auf Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg randomisierten Patienten 48% (95% CI: 37% bis 57%) sowie für die auf Dexmedetomidin 0.5 Mikrogramm/kg randomisierten Patienten 40% (95% CI: 28% bis 48%), jeweils verglichen mit Placebo. Bei der Anwendung von Midazolam als Rescue-Medikation betrug der Median (Bereich) der Dosen 1.5 (0.5 bis 7.0) mg in der Gruppe mit Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg, 2.0 (0.5 bis 8.0) mg in der Gruppe mit Dexmedetomidin 0.5 Mikrogramm/kg und 4.0 (0.5 bis 14.0) mg in der Placebo-Gruppe. Der Unterschied der Mittelwerte der benötigten Dosis der Rescue-Medikation Midazolam betrug, verglichen mit Placebo, -3.1 mg (95% CI: -3.8 bis -2.5) in der Gruppe mit Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg sowie -2.7 mg (95% CI: -3.3 bis -2.1) in der Gruppe mit Dexmedetomidin 0.5 Mikrogramm/kg und fiel jeweils zugunsten von Dexmedetomidin aus. Der Median der Zeit bis zur ersten Rescue-Dosis betrug 114 Minuten in der Gruppe mit Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg, 40 Minuten in der Gruppe mit Dexmedetomidin 0.5 Mikrogramm/kg und 20 Minuten in der Placebo-Gruppe.
• -Studie 2: Patienten, die sich unter Lokalanästhesie einer fiberoptischen Wachintubation vor chirurgischen oder diagnostischen Massnahmen unterzogen, wurden randomisiert und erhielten entweder eine Aufsättigungsinfusion mit Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg (n = 55) oder Placebo (physiologische Kochsalzlösung, n = 50) über 10 Minuten, gefolgt von einer festgelegten Erhaltungsinfusion von 0.7 Mikrogramm/kg/Stunde. Um einen Sedierungsgrad nach Ramsay Sedation Scale ≥2 zu erhalten, benötigten 53% der Patienten, die 1 Mikrogramm/kg Dexmedetomidin erhielten, keine Rescue-Medikation mit Midazolam, vs. 14% der Patienten, die Placebo erhielten. Der Risikounterschied bezüglich des Anteils, der kein Midazolam als Rescue-Medikation benötigte, betrug für die auf Dexmedetomidin randomisierten Patienten 43% (95% CI: 23% bis 57%), verglichen mit Placebo. Die mittlere Dosis der benötigten Rescue-Medikation Midazolam betrug 1.1 mg in der Dexmedetomidin-Gruppe und 2.8 mg in der Placebo-Gruppe. Der Unterschied der Mittelwerte der benötigten Dosis der Rescue-Medikation Midazolam betrug, verglichen mit Placebo, -1.8 mg (95% CI: -2.7 bis -0.86) in der Gruppe mit Dexmedetomidin und fiel zugunsten von Dexmedetomidin aus.
• -Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
• -Dexmedetomidin Fresenius i.v. darf nur bei Erwachsenen (älter als 18 Jahre) angewendet werden.
• -Pharmakokinetik
• -Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Dexmedetomidin wurden gemäss einer kurzfristigen intravenösen Anwendung an gesunden, freiwilligen Probanden und einer langfristigen Infusion an einer intensivmedizinisch behandelten Population getestet.
• -Die Pharmakokinetik von Dexmedetomidin ist in einem Dosierungsbereich von 0.2 bis 1.4 Mikrogramm/kg/Stunde linear, und Dexmedetomidin wird bei einer Behandlung von bis zu 14 Tagen nicht angereichert.
• +Mécanisme d'action
• +La dexmedetomidine est un agoniste sélectif du récepteur alpha-2 avec des propriétés pharmacodynamiques étendues. Les effets sympatholytiques importants sont dûs à la diminution de la libération de la noradrénaline au niveau des terminaisons nerveuses. Une diminution de la stimulation du locus coeruleus, le principal noyau noradrénergique, situé dans le tronc cérébral est la cause des effets sédatifs.
• +Pharmacodynamique
• +La dexmedetomidine possède des effets antalgiques et anesthésiques/antalgiques.
• +Les effets cardiovasculaires dépendent de la dose; avec des vitesses de perfusion plus lentes les effets centraux sont dominants entraînant la diminution de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle. Avec des doses plus élevées, les effets périphériques vasoconstricteurs prédominent entraînant une augmentation de la résistance vasculaire systémique et de la pression artérielle, alors que l'effet bradycardisant est amplifié. Comme monothérapie et chez les sujets sains la dexmedetomidine n'a relativement pas d'effet dépresseur respiratoire.
• +Efficacité clinique
• +Sédation de l'adulte en USI (Unité de Soins Intensifs)
• +Dans les deux études pivot menées en unité de soins intensifs chez des patients sédatés jusqu'à 14 jours, après instauration de la sédation par le propofol ou le midazolam, les patients ont été randomisés pour recevoir de la dexmedetomidine ou le produit de contrôle. Le premier critère d'évaluation primaire était le pourcentage de temps passé dans le niveau de sédation requis (RASS 0 à -3). En moyenne, les valeurs s'élevaient respectivement à 64.6% comparé à 64.7% pour la dexmedetomidine et le propofol et 60.7% comparé à 56.6% pour la dexmedetomidine et le midazolam. Ces différences n'étaient pas statistiquement significatives. Un plus grand nombre de patients dans les groupes sous dexmedetomidine ont abandonné l'étude prématurément en raison d'un manque d'efficacité. Toutefois, compte tenu de toutes les causes, les raisons des abandons n'étaient pas différentes de celles des groupes sous propofol ou midazolam.
• +Le deuxième critère d'évaluation primaire, à savoir la durée de la ventilation assistée, s'élevait en moyenne à 96.5 heures pour la dexmedetomidine comparé à 117.5 heures pour le propofol, et 123.0 heures pour la dexmedetomidine comparé à 164 heures pour le midazolam. Ces différences n'étaient pas statistiquement significatives et n'avaient aucune influence sur la durée de l'hospitalisation en unité de soins intensifs ou de l'hospitalisation en général.
• +En comparaison avec les deux médicaments (midazolam et propofol), les patients étaient plus facilement réveillés, plus coopératifs et plus capables de communiquer, qu'ils aient des douleurs ou non. Les patients traités par la dexmedetomidine ont présenté une hypotension et une bradycardie plus fréquente mais moins de cas de tachycardie que les patients recevant le midazolam et des cas plus fréquents de tachycardie mais une fréquence similaire d'hypotension chez les patients traités par le propofol.
• +Dans des études cliniques contrôlées versus placebo menées en unité de soins intensifs chez une population en post-opératoire jusqu'à 24 heures, la dexmedetomidine a réduit significativement le besoin de recourir à un sédatif d'urgence (midazolam ou propofol) ou à des opioïdes pour une sédation.
• +Sédation procédurale/sédation vigile
• +L'efficacité et la sécurité de la dexmedetomidine pour la sédation de patients non-intubés avant et/ou pendant un acte à visée chirurgicale ou diagnostique ont été évaluées dans deux essais cliniques multicentriques randomisés en double aveugle contrôlés par placebo:
• +Essai clinique 1: patients randomisés subissant une opération chirurgicale non urgente ou un acte à visée chirurgicale ou diagnostique sous soins anesthésiques contrôlés et anesthésie locale/régionale, recevant une perfusion de charge de dexmedetomidine de 1 microgramme/kg (n = 129) ou de 0.5 microgramme/kg (n = 134) ou un placebo (solution saline standard) (n = 63) administrée sur 10 minutes et suivie d'une perfusion d'entretien commençant à 0.6 microgramme/kg/heure. La perfusion d'entretien pouvait être ajustée par paliers de 0.2 microgramme/kg/heure à 1 microgramme/kg/heure. La proportion de patients ayant atteint le niveau de sédation souhaité (évaluation de l'échelle de vigilance/sédation par l'observateur ≤4) sans utilisation de midazolam en médicament d'urgence était de 54% dans le groupe dexmedetomidine 1 microgramme/kg et de 40% dans le groupe dexmedetomidine 0.5 microgramme/kg comparé à 3% dans le groupe placebo. La différence de risque concernant la proportion de patients ne nécessitant pas de midazolam comme médicament d'urgence était de 48% (IC à 95%: 37% à 57%) et de 40% (IC 95%: 28% à 48%) chez les patients randomisés pour recevoir de la dexmedetomidine 1 microgramme/kg et 0.5 microgramme/kg, respectivement, comparé au placebo. La dose médiane (intervalle) de midazolam en médicament d'urgence était de 1.5 (0.5 à 7.0) mg dans le groupe dexmedetomidine 1 microgramme/kg, de 2.0 (0.5 à 8.0) mg dans le groupe dexmedetomidine 0.5 microgramme/kg et de 4.0 (0.5 à 14.0) mg dans le groupe placebo. La différence des moyennes de doses de midazolam en médicament d'urgence dans les groupes dexmedetomidine 1 microgramme/kg et 0.5 microgramme/kg comparés au groupe placebo était respectivement de -3.1 mg (95% IC: -3.8 à -2.5) et -2.7 mg (95% IC: -3.3 à -2.1) en faveur de dexmedetomidine. Le delai médian avant la première dose d'urgence était de 114 minutes dans le groupe dexmedetomidine 1.0 microgramme/kg, 40 minutes dans le groupe dexmedetomidine 0.5 microgramme/kg et 20 minutes dans le groupe placebo.
• +Essai clinique 2: patients vigiles subissant une intubation par sonde à fibre optique sous anesthésie locale avant des mesures chirurgicales ou diagnostiques ont été randomisés pour recevoir une perfusion de charge de dexmedetomidine de 1 microgramme/kg (n = 55) ou un placebo (solution saline standard) (n = 50) administrée sur 10 minutes et suivie d'une perfusion d'entretien de 0.7 microgramme/kg/heure. Pour maintenir l'échelle de Sédation de Ramsay ≥2, 53% des patients recevant dexmedetomidine n'ont pas eu besoin de midazolam en médicament d'urgence contre 14% des patients recevant le placebo. La différence de risque concernant la proportion de patients dans le groupe dexmedetomidine n'ayant pas eu besoin de midazolam en médicament d'urgence était de 43% (95% IC: 23% à 57%) comparé au placebo. La dose moyenne de midazolam en médicament d'urgence était de 1.1 mg dans le groupe dexmedetomidine et de 2.8 mg dans le groupe placebo. La différence des moyennes de doses de midazolam d'urgence était -1.8 mg (95% IC: -2.7 à -0.86) en faveur de dexmedetomidine.
• +Sécurité et efficacité en pédiatrie
• +Dexmedetomidin Fresenius i.v. ne doit être utilisé que chez l'adulte (âgé de plus de 18 ans).
• +Pharmacocinétique
• +La pharmacocinétique de la dexmedetomidine a été évaluée à court terme à la suite d'une administration IV chez des volontaires sains et à long terme en perfusion chez une population en unité de soins intensifs.
• +La pharmacocinétique de la dexmedetomidine est linéaire pour les doses allant de 0.2 à 1.4 microgrammes/kg/heure et il n'y a pas d'accumulation pour un traitement allant jusqu'à 14 jours.
• -Keine Angaben.
• +Aucune information.
• -Dexmedetomidin zeigt ein Zwei-Kompartiment-Dispositionsmodell. Bei gesunden Probanden weist es eine schnelle Verteilungsphase mit einem zentralen Schätzwert der Verteilungshalbwertzeit (t½α) von ca. 6 Minuten auf. Die Schätzung des mittleren Steady-State-Distributionsvolumens (Vss) beträgt etwa 1.16 bis 2.16 l/kg (90 bis 151 Liter).
• -Dexmedetomidin bindet zu 94% an Plasmaproteine. Die Plasmaproteinbindung erfolgt konstant über den Konzentrationsbereich von 0.85 bis 85 ng/ml. Dexmedetomidin bindet sowohl an humanes Serumalbumin als auch an Alpha-1-saures Glykoprotein, wobei das Serumalbumin das Hauptbindungsprotein von Dexmedetomidin im Plasma darstellt.
• -Metabolismus
• -Dexmedetomidin wird weitestgehend in der Leber metabolisiert. Es gibt drei Arten von metabolischen Initialreaktionen: direkte N-Glucuronidierung, direkte N-Methylierung und katalysierte Oxidation mit Cytochrom P450. Die am häufigsten im Blut vorkommenden Metaboliten von Dexmedetomidin sind zwei isomere N-Glucuronide. Der Metabolit H-1, N-Methyl-3-hydroxymethyldexmedetomidin-O-glucuronid ist zudem ein wichtiges zirkulierendes Produkt der Dexmedetomidin-Biotransformation. Cytochrom P450 katalysiert die Bildung von zwei weiteren Metaboliten im Kreislauf, 3-Hydroxymethyldexmedetomidin, das durch eine Hydroxylierung an der 3-Methylgruppe von Dexmedetomidin entsteht, und H-3, welches bei der Oxidierung im Imidazolring anfällt. Verfügbare Daten lassen vermuten, dass die Entstehung oxidierter Metaboliten von verschiedenen CYP-Formen vermittelt wird (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 und CYP2C19). Diese Metaboliten besitzen eine vernachlässigbare pharmakologische Aktivität.
• -Elimination
• -Nach der i.v.-Anwendung des radioaktiv markierten Dexmedetomidin konnte nach neun Tagen durchschnittlich 95% der Radioaktivität im Urin und 4% im Stuhl nachgewiesen werden. Die am häufigsten im Urin vorkommenden Metaboliten sind die zwei isomeren N-Glucuronide, die zusammen ungefähr 34% der Dosis darstellten, und N-methylierte O-Glucuronide, die 14.5% der Dosis ausmachten. Die unbedeutenden Metaboliten Carbonsäuren, 3-Hydroxy- und O-Glucoronid-Metaboliten entsprachen jeweils 1.1 bis 7.7% der Dosis. Weniger als 1% der unveränderten Muttersubstanz wurde über den Urin ausgeschieden. Ungefähr 28% der Urin-Metaboliten entsprachen unbekannten polaren Metaboliten.
• -Die Schätzung der mittleren terminalen Eliminationshalbwertzeit (t½) beträgt bei gesunden Probanden 1.9 bis 2.5 h (min. 1.35 h, max. 3.68 h). Die Plasma-Clearance (Cl) beläuft sich auf einen geschätzten Mittelwert von 0.46 bis 0.73 l/h/kg (35.7 bis 51.1 l/h). Das mittlere, mit diesen Vss- und Cl-Schätzwerten assoziierte Körpergewicht betrug 69 kg.
• -Die Halbwertszeit war mit einem Mittelwert von 3.74 Stunden bei intensivmedizinisch behandelten Patienten etwas länger als bei gesunden Probanden. Die Clearance war mit 41.4 l/h ähnlich.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Es wurden keine wesentlichen pharmakokinetischen Unterschiede bezüglich Alter und Geschlecht festgestellt.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Im Vergleich zu gesunden Probanden war die Plasmaproteinbindung von Dexmedetomidin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion geringer. Der mittlere Prozentsatz von ungebundenem Dexmedetomidin im Plasma reichte von 8.5% bei gesunden Probanden bis zu 17.9% bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen. Patienten mit unterschiedlich stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse A, B oder C) zeigten eine verminderte hepatische Clearance von Dexmedetomidin und eine verlängerte Plasmaelimination t½. Die mittleren Clearance-Werte für ungebundenes Dexmedetomidin bei Patienten mit leichten, mittelschweren und schweren Leberfunktionsstörungen betrugen 59%, 51% bzw. 32% gegenüber den bei Gesunden beobachteten Werten. Die mittlere t½ für Probanden mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung erhöhten sich auf jeweils 3.9, 5.4 bzw. 7.4 Stunden. Obwohl Dexmedetomidin nach Wirkung dosiert wird, kann es erforderlich sein, die Anfangsdosis bzw. Erhaltungsdosis bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung je nach Schweregrad der Erkrankung und Reaktion zu reduzieren.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Dexmedetomidin sind bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) im Vergleich zu gesunden Probanden unverändert.
• -Kinder und Jugendliche
• -Dexmedetomidin Fresenius i.v. darf nur bei Erwachsenen (älter als 18 Jahre) angewendet werden.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf konventionellen pharmakologischen Studien zur Sicherheit, Toxizität und Genotoxizität einzelner und wiederholter Gaben lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -In den Studien zur Reproduktionstoxizität hatte Dexmedetomidin keine Wirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität bei Ratten, und es wurden keine teratogenen Wirkungen bei Ratten oder Kaninchen beobachtet. In einer Studie an Kaninchen war die intravenöse Gabe der Höchstdosis von 96 Mikrogramm/kg/Tag mit einer vergleichbaren Exposition wie im humantherapeutischen Bereich verbunden. In einer Studie an Ratten bewirkte die subkutane Gabe der Höchstdosis von 200 Mikrogramm/kg/Tag eine Zunahme der embryofetalen Todesrate sowie einen Rückgang des fetalen Körpergewichts. Diese Wirkungen waren mit einer klaren Toxizität beim Muttertier assoziiert. Ein vermindertes fetales Körpergewicht war zudem in der Rattenfertilitätsstudie bei einer Dosis von 18 Mikrogramm/kg/Tag festzustellen und ging bei einer Dosis von 54 Mikrogramm/kg/Tag mit einer verzögerten Ossifikation einher. Die bei Ratten erreichten Expositionsniveaus liegen unterhalb des humantherapeutischen Bereichs.
• -Studien mit radioaktiv markiertem, der laktierenden weiblichen Ratte subkutan verabreichtem Dexmedetomidin zeigten eine Exkretion von Dexmedetomidin/Metaboliten in der Milch.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Dexmedetomidin Fresenius i.v. soll nur mit den unter «Hinweise zur Handhabung» empfohlenen Infusionslösungen gemischt werden. Mit anderen Arzneimitteln soll Dexmedetomidin Fresenius i.v. vor der Anwendung nicht gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Haltbarkeit des Konzentrats
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit der zubereiteten Lösungen
• -Die chemische und physikalische In-Use-Stabilität wurde über 24 Stunden bei 25°C nachgewiesen.
• -Aus mikrobiologischer Sicht muss das Produkt sofort verwendet werden. Wird es nicht sofort verwendet, liegen die Lagerungsdauer und die Lagerungsbedingungen des angebrochenen Arzneimittels vor der Anwendung im Verantwortungsbereich des Anwenders und sollten 24 Stunden bei 2 bis 8°C nicht überschreiten, sofern es nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen verdünnt wurde.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30°C lagern.
• -Die Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Die Durchstechflaschen sind nur für den Gebrauch bei einem einzelnen Patienten vorgesehen.
• -Herstellung der Lösung
• -Dexmedetomidin Fresenius i.v. kann mit Glucose 5%, Ringerlaktatlösung, Mannitollösung 20% oder Natriumchloridlösung 0.9% verdünnt werden, um die gewünschte Konzentration von entweder 4 Mikrogramm/ml oder 8 Mikrogramm/ml vor der Verabreichung zu erreichen. Bitte beachten Sie die unten aufgeführten Tabellen für die Herstellung der Infusionslösung.
• -Falls die erforderliche Konzentration 4 Mikrogramm/ml beträgt:
• -Volumen Dexmedetomidin Fresenius i.v. (100 μg/ml Konzentrat) Volumen Verdünnungsmittel Volumen fertige Infusionslösung
• +La dexmedetomidine présente un modèle à deux compartiments. Chez les volontaires sains, une phase de distribution rapide est observée avec une estimation centrale de la demi-vie (t½α) à environ 6 minutes. L'estimation du volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) moyen est d'environ 1.16 à 2.16 l/kg (90 à 151 litres).
• +La dexmedetomidine se lie à 94% aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines plasmatiques est constante pour des concentrations allant de 0.85 à 85 ng/ml. La dexmedetomidine se lie à la fois à l'albumine sérique humaine et à l'Alpha 1 glycoprotéine acide avec une liaison majoritaire de la dexmedetomidine dans le plasma à l'albumine sérique.
• +Métabolisme
• +La dexmedetomidine est éliminée en grande partie par métabolisation hépatique. Il existe trois types de réactions initiales métaboliques: N-glucuronidation directe, N-méthylation directe et oxydation catalytique par le cytochrome P450. Les métabolites circulants en plus grande quantité sont deux N-glucuronides isomériques. Le métabolite H-1, N-methyl 3-hydroxymethyl dexmedetomidine O-glucuronide, est également un produit circulant majeur issu de la biotransformation de la dexmedetomidine. Le cytochrome P450 catalyse la formation de deux autres métabolites circulants, 3-hydroxymethyl dexmedetomidine produit par l'hydroxylation au groupement 3-méthyle de la dexmedetomidine et H-3 produit par l'oxydation au niveau du noyau imidazolé. Les données disponibles suggèrent que la formation des métabolites oxydés est médiée par de nombreuses formes de CYP (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 et CYP2C19). Ces métabolites présentent une activité pharmacologique négligeable.
• +Élimination
• +Suivant l'administration IV de dexmedetomidine marquée par un agent radioactif, environ 95% de la radioactivité était retrouvée dans les urines et 4% dans les fèces après 9 jours. Les métabolites urinaires les plus fréquents sont deux isomères N-glucuronides, qui représentent à eux deux 34% de la dose, et N-méthyle O-glucuronide, qui représentent 14.5% de la dose. Les métabolites mineurs de la dexmedetomidine sont l'acide carboxylique, la 3-hydroxymethyl dexmedetomidine et l'O-glucuronide représentant chacun environ 1.1 à 7.7% de la dose. Moins de 1% de la substance mère inchangée a été retrouvée dans les urines. Environ 28% des métabolites urinaires sont des métabolites polaires non identifiés.
• +L'estimation de la demi-vie d'élimination terminale (t½) moyenne est d'environ 1.9 à 2.5 h (min 1.35 h max 3.68 h). La valeur de la clairance plasmatique (Cl) est estimée en moyenne à environ 0.46 à 0.73 l/h/kg (35.7 à 51.1 l/h). Le poids corporel moyen associé à ces valeurs de Vss et Cl est de 69 kg.
• +La demi-vie, d'une moyenne de 3.74 heures chez les patients traités en soins intensifs, était un peu plus longue que chez les sujets sains. La clairance était similaire, à savoir 41.4 l/h.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Aucune différence pharmacocinétique majeure n'a été observée en fonction du sexe ou de l'âge.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +La liaison aux protéines plasmatiques de la dexmedetomidine est diminuée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique comparativement aux sujets sains. Le pourcentage moyen de dexmedetomidine non liée dans le plasma allait de 8.5% chez les sujets sains à 17.9% chez les sujets insuffisants hépatiques sévères. Les sujets présentant des niveaux d'atteintes hépatiques différents (Classe A, B, ou C du Child-Pugh) ont présenté une diminution de la clairance hépatique de la dexmedetomidine et une prolongation de la t½ d'élimination plasmatique. La valeur de la clairance moyenne de la dexmedetomidine non liée chez des sujets avec une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère était de 59%, 51% et 32% respectivement de celle observée chez les sujets sains. La t½ moyenne des sujets avec une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère était prolongée à 3.9, 5.4 et 7.4 heures, respectivement. Bien que la dexmedetomidine soit dosée en fonction de l'effet, il peut être nécessaire d'envisager une diminution de la dose initiale ou d'entretien chez les patients insuffisants hépatiques en fonction du niveau de l'atteinte et de la réponse.
• +Troubles de la fonction rénale
• +La pharmacocinétique de la dexmedetomidine chez les patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine < 30 ml/min) n'est pas altérée comparée aux sujets sains.
• +Enfants et adolescents
• +Dexmedetomidin Fresenius i.v. ne doit être utilisé que chez l'adulte (âgé de plus de 18 ans).
• +Données précliniques
• +Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration unique ou répétée, et de génotoxicité, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• +Les études de toxicité de la reproduction n'ont montré aucun effet sur la fertilité mâle ou femelle chez le rat, et aucun effet tératogène n'a été observé chez le rat ou le lapin. Dans l'étude chez le lapin, la dose maximale administrée par voie intraveineuse, 96 microgrammes/kg/jour, a produit des expositions comparables aux niveaux d'exposition observés en clinique. Chez le rat, l'administration par voie sous-cutanée à la dose maximale, 200 microgrammes/kg/jour, a causé une augmentation de la mortalité embryo-fÅ“tale et une diminution du poids des fÅ“tus. Ces effets ont clairement été associés à une toxicité maternelle. La diminution du poids des fÅ“tus a été notée également lors des études de fécondité chez le rat à des doses de 18 microgrammes/kg/jour et était accompagnée d'un retard d'ossification à la dose de 54 microgrammes/kg/jour. Le niveau d'exposition observé chez les rats est en dessous de la dose d'exposition en clinique.
• +Des études effectuées avec la dexmedetomidine radiomarquée, administrée par voie sous-cutanée à des rates allaitantes ont mis en évidence l'excrétion de la dexmedetomidine ou de ses métabolites dans le lait maternel.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Dexmedetomidin Fresenius i.v. ne doit être mélangé qu'avec les solutions pour perfusion recommandées à la rubrique «Remarques concernant la manipulation». Dexmedetomidin Fresenius i.v. ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments avant son utilisation.
• +Stabilité
• +Stabilité de la solution à diluer
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Stabilité des solutions préparées
• +La stabilité physico-chimique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 24 heures à 25°C.
• +Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi devrait être utilisée immédiatement après la dilution/reconstitution. Si cela n'est pas possible, le délai d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur mais, de manière générale, l'entreposage ne devrait pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C, sauf si la dilution/reconstitution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• +Conserver les flacons dans leur carton pour les protéger de la lumière.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Les flacons sont à usage unique.
• +Préparation de la solution
• +Dexmedetomidin Fresenius i.v. peut être dilué dans du glucose à 5%, une solution de Ringer lactate, solution de mannitol à 20% ou de chlorure de sodium à 0.9% pour obtenir la concentration souhaitée de 4 microgrammes/ml ou de 8 microgrammes/ml avant administration. Voir les tableaux ci-dessous pour les volumes nécessaires à la préparation de la perfusion.
• +Si la concentration requise est de 4 microgrammes/ml:
• +Volume de Dexmedetomidin Fresenius i.v. (100 μg/ml de solution à diluer pour perfusion) Volume de dilution Volume total de la perfusion
• -Falls die erforderliche Konzentration 8 Mikrogramm/ml beträgt:
• -Volumen Dexmedetomidin Fresenius i.v. (100 μg/ml Konzentrat) Volumen Verdünnungsmittel Volumen fertige Infusionslösung
• +Si la concentration requise est de 8 microgrammes/ml:
• +Volume de Dexmedetomidin Fresenius i.v. (100 μg/ml de solution à diluer pour perfusion) Volume de dilution Volume total de la perfusion
• -Leicht schütteln, um das Arzneimittel ausreichend zu mischen.
• -Parenteralia müssen vor der Verwendung visuell auf Partikel und Farbveränderungen überprüft werden.
• -Nicht gebrauchte Lösung oder Abfallmaterial sollte fachgerecht entsorgt werden.
• -Zulassungsnummer
• +La solution doit être secouée légèrement pour se mélanger correctement.
• +Les préparations pour usage parentéral doivent être examinées visuellement pour détecter d'éventuelles particules et décoloration avant administration.
• +Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Dexmedetomidin Fresenius i.v. 200 Mikrogramm/2 ml Durchstechflasche: Packungen à 10 Durchstechflaschen (A).
• -Dexmedetomidin Fresenius i.v. 400 Mikrogramm/4 ml Durchstechflasche: Packungen à 10 Durchstechflaschen (A).
• -Dexmedetomidin Fresenius i.v. 1000 Mikrogramm/10 ml Durchstechflasche: Packungen à 10 Durchstechflaschen (A).
• -Zulassungsinhaberin
• -Fresenius Kabi (Schweiz) AG, Kriens.
• -Stand der Information
• -Januar 2022.
• +Présentation
• +Dexmedetomidin Fresenius i.v. 200 microgrammes/flacon de 2 ml: boîtes de 10 flacons (A).
• +Dexmedetomidin Fresenius i.v. 400 microgrammes/flacon de 4 ml: boîtes de 10 flacons (A).
• +Dexmedetomidin Fresenius i.v. 1000 microgrammes/flacon de 10 ml: boîtes de 10 flacons (A).
• +Titulaire de l’autorisation
• +Fresenius Kabi (Schweiz) AG, Kriens
• +Mise à jour de l’information
• +Janvier 2022.