• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Efgartigimod alfa ist ein Fc-Fragment des humanen rekombinanten Immunglobulins G1 (IgG1), das durch rekombinante DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) hergestellt wird.
• -Hilfsstoffe
• -Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat, wasserfreies Natriummonohydrogenphosphat, Natriumchlorid, Argininhydrochlorid, Polysorbat 80 (E 433), Wasser für Injektionszwecke.
• -Jede Durchstechflasche enthält 67,2 mg Natrium.
• +L’efgartigimod alfa est un fragment Fc dérivé d’une immunoglobuline G1 (IgG1) recombinante humaine issu de cellules d’ovaires de hamster chinois (CHO) par la technologie de l’ADN recombinant.
• +Excipients
• +Phosphate monosodique monohydraté, phosphate disodique anhydre, chlorure de sodium, chlorhydrate d’arginine, polysorbate 80 (E 433), eau pour préparations injectables.
• +Chaque flacon contient 67,2 mg de sodium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Vyvgart wird zusätzlich zur Standardtherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit generalisierter Myasthenia gravis (gMG) angewendet, die Anti-Acetylcholin-Rezeptor (AChR)-Antikörper positiv sind.
• -Dosierung/Anwendung
• -Efgartigimod alfa muss von medizinischem Fachpersonal und unter Aufsicht eines in der Behandlung von Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen erfahrenen Arztes angewendet werden.
• -Übliche Dosierung
• -Die empfohlene Dosis beträgt 10 mg/kg als einstündige intravenöse Infusion einmal wöchentlich über 4 Wochen (1 Zyklus). Weitere Behandlungszyklen sind der klinischen Beurteilung entsprechend durchzuführen. Die Häufigkeit der Behandlungszyklen kann je nach Patient variieren (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Im klinischen Entwicklungsprogramm wurden nachfolgende Behandlungszyklen frühestens 7 Wochen nach der ersten Infusion des vorherigen Zyklus durchgeführt. Die Sicherheit des Beginns von Anschlusszyklen früher als 7 Wochen nach Beginn des vorherigen Behandlungszyklus ist nicht erwiesen. In klinischen Studien zeigten 7 von 19 (37 %) der Patienten, die den klinischen Endpunkt nach dem ersten Behandlungszyklus nicht erreicht hatten, nach dem zweiten Behandlungszyklus ein Ansprechen. Zur Wirksamkeit weiterer Behandlungszyklen bei Patienten, die nach zwei Zyklen nicht angesprochen haben, liegen keine placebokontrollierten Daten vor.
• -Bei Patienten mit einem Körpergewicht von 120 kg oder mehr beträgt die empfohlene Dosis 1’200 mg (3 Durchstechflaschen) je Infusion (siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung»).
• -Zur Wirksamkeit bei Patienten mit generalisierter Myasthenia gravis, die zuvor auf eine Plasmapherese-Behandlung (engl. Plasma exchange (PLEX)) nicht angesprochen haben, liegen keine Erfahrungen vor.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Es liegen keine Daten bei Patienten mit Leberfunktionsstörung vor. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Es liegen begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung vor, bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung sind die Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit sehr begrenzt, und bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung liegen keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vor (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten
• -Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Efgartigimod alfa bei Kindern und Jugendlichen ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Verspätete Dosisgabe
• -Wenn eine geplante Infusion nicht möglich ist, kann die Behandlung bis zu 3 Tage vor oder nach dem geplanten Zeitpunkt durchgeführt werden. Danach sollte das ursprüngliche Dosierungsschema wieder aufgenommen werden, bis der Behandlungszyklus abgeschlossen ist. Wenn eine Dosis um mehr als 3 Tage verschoben werden muss, sollte die Dosis nicht gegeben werden, um sicherzustellen, dass die Gabe von zwei aufeinanderfolgenden Dosen im Abstand von mindestens 3 Tagen stattfindet.
• -Art der Anwendung
• -Dieses Arzneimittel darf nur als intravenöse Infusion, wie in Abschnitt «Hinweise für die Handhabung» beschrieben, angewendet werden. Nicht als intravenöse Push- oder Bolusinjektion anwenden. Es sollte vor der Anwendung mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung verdünnt werden.
• -Dieses Arzneimittel sollte über einen Zeitraum von einer Stunde hinweg gegeben werden. Vor der Anwendung von Efgartigimod alfa sollte jederzeit eine geeignete Behandlung für infusions- und überempfindlichkeitsbedingte Reaktionen verfügbar sein. Im Falle von Infusionsreaktionen sollte die Infusion langsamer verabreicht, unterbrochen oder abgesetzt werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung».
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe (siehe Rubrik «Zusammensetzung»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Patienten der Klasse V gemäss der Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA)
• -Die Behandlung von Patienten der MGFA-Klasse V (d. h. myasthene Krise), definiert als Intubation mit oder ohne mechanische Beatmung, ausser im Rahmen der routinemässigen postoperativen Versorgung, mit Efgartigimod alfa wurde nicht untersucht. Es sind die Reihenfolge der Einleitung etablierter Therapien zur Behandlung der MG-Krise und der Gabe von Efgartigimod alfa sowie deren potenzielle Wechselwirkungen zu berücksichtigen (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• -Infektionen
• -Da Efgartigimod alfa eine vorübergehende Verringerung des IgG-Spiegels verursacht, kann sich das Infektionsrisiko erhöhen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen» und Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»). Die häufigsten in klinischen Studien beobachteten Infektionen waren Infektionen der oberen Atemwege und Harnwegsinfektionen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Patienten sollten während der Behandlung mit Vyvgart auf klinische Anzeichen und Symptome von Infektionen überwacht werden. Bei Patienten mit einer aktiven Infektion sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Fortsetzung oder Unterbrechung der Behandlung mit Efgartigimod alfa bis zum Abklingen der Infektion berücksichtigt werden. Beim Auftreten schwerwiegender Infektionen sollte in Betracht gezogen werden, die Behandlung mit Efgartigimod alfa zu verschieben, bis die Infektion abgeklungen ist.
• -Infusionsreaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen
• -Es können Infusionsreaktionen wie Hautausschlag oder Pruritus auftreten. In der klinischen Studie waren Infusionsreaktionen leicht bis mittelschwer und führten nicht zum Abbruch der Behandlung. Die Patienten sollten während der Gabe und eine Stunde danach auf klinische Anzeichen und Symptome von Infusionsreaktionen überwacht werden. Im Falle des Auftretens einer Reaktion sollte je nach Schweregrad der Reaktion die Infusion langsamer verabreicht, unterbrochen oder abgesetzt werden, und es sollten geeignete unterstützende Massnahmen eingeleitet werden. Nach dem vollständigen Abklingen der Reaktion kann die Anwendung vorsichtig und auf Grundlage der klinischen Bewertung fortgesetzt werden.
• -Nach der Markteinführung wurden Fälle von anaphylaktischen Reaktionen gemeldet. Bei Verdacht auf eine anaphylaktische Reaktion ist die Verabreichung von Vyvgart sofort abzubrechen und eine angemessene medizinische Behandlung einzuleiten. Patienten müssen über das mögliche Auftreten und die Anzeichen und Symptome von Überempfindlichkeitsreaktionen und anaphylaktischen Reaktionen informiert und darauf hingewiesen werden, dass sie sich beim Auftreten solcher Reaktionen unverzüglich an ihren Arzt wenden sollten.
• -Immunisierungen
• -Alle Impfstoffe sind gemäss den Immunisierungsrichtlinien anzuwenden.
• -Die Sicherheit der Immunisierung mit Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen und die Reaktion auf die Immunisierung mit diesen Impfstoffen während der Behandlung mit Efgartigimod alfa sind nicht bekannt. Bei Patienten, die mit Efgartigimod alfa behandelt werden, wird im Allgemeinen eine Impfung mit Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen nicht empfohlen. Wenn eine Impfung mit Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen erforderlich ist, sollten diese Impfstoffe mindestens 4 Wochen vor der nächsten Behandlung und mindestens 2 Wochen nach der letzten Dosis Efgartigimod alfa gegeben werden.
• -Andere Impfstoffe können nach Bedarf zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung mit Efgartigimod alfa angewendet werden.
• -Immunogenität
• -In der doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden bei 25/165 Patienten (15 %) mit gMG vorbestehende Antikörper nachgewiesen, die an Efgartigimod alfa binden. Bei 17/83 Patienten (21 %) wurden behandlungsinduzierte Antikörper gegen Efgartigimod alfa nachgewiesen. Bei 3 dieser 17 Patienten persistierten die behandlungsinduzierten Anti-Drug-Antikörper (ADA) bis zum Ende der Studie. Neutralisierende Antikörper wurden bei 6/83 (7 %) der mit Vyvgart behandelten Patienten nachgewiesen, einschließlich einschliesslich der 3 Patienten mit persistierenden, behandlungsinduzierten Anti-Drug-Antikörpern. Eine erneute Behandlung führte nicht zu einem Anstieg der Inzidenz oder der Titer von Antikörpern gegen Efgartigimod alfa.
• -Es gab keine offensichtliche Auswirkung von Antikörpern gegen Efgartigimod alfa auf die klinische Wirksamkeit oder Sicherheit oder auf die Pharmakokinetik und pharmakodynamischen Parameter.
• -Therapien mit Immunsuppressiva und Cholinesteraseinhibitoren
• -Wenn nichtsteroidale Immunsuppressiva, Kortikosteroide und Cholinesteraseinhibitoren reduziert oder abgesetzt werden, sind die Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Krankheitsverschlechterung zu überwachen.
• -Natriumgehalt
• -Dieses Arzneimittel enthält 67,2 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 3,4 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• -Interaktionen
• -Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.
• -Efgartigimod alfa kann die Konzentrationen von Substanzen verringern, die an den humanen neonatalen Fc-Rezeptor (FcRn) binden, d. h. von Immunglobulin-Arzneimitteln, monoklonalen Antikörpern oder Antikörper-Derivaten, welche die humane Fc-Domäne der IgG-Subklasse enthalten. Sofern möglich, wird empfohlen, den Beginn der Behandlung mit diesen Arzneimitteln gegebenenfalls bis auf 2 Wochen nach der letzten Dosis eines Behandlungszyklus von Vyvgart zu verschieben. Als Vorsichtsmassnahme sollten Patienten, die Vyvgart erhalten, während sie mit diesen Arzneimitteln behandelt werden, engmaschig auf das beabsichtigte Ansprechen auf diese Arzneimittel überwacht werden.
• -Plasmaaustausch, Immunadsorption und Plasmapherese können die Konzentration von Efgartigimod alfa im Blut verringern.
• -Alle Impfstoffe sind gemäss den Immunisierungsrichtlinien anzuwenden.
• -Die potenzielle Wechselwirkung mit Impfstoffen wurde in einem nichtklinischen Modell unter Verwendung von Keyhole Limpet Hemocyanin (KLH) als Antigen untersucht. Bei wöchentlicher Verabreichung von 100 mg/kg an Affen ergaben sich keine Auswirkungen auf die Immunantwort nach Immunisierung mit KLH.
• -Bei Patienten, die mit Efgartigimod alfa behandelt werden, wird im Allgemeinen eine Impfung mit Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen nicht empfohlen. Wenn eine Impfung mit Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen erforderlich ist, sollten diese Impfstoffe mindestens 4 Wochen vor der nächsten Behandlung und mindestens 2 Wochen nach der letzten Dosis Efgartigimod alfa gegeben werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine Daten zur Anwendung von Efgartigimod alfa während der Schwangerschaft vor. Es ist bekannt, dass Antikörper, einschliesslich therapeutischer monoklonaler Antikörper, aktiv durch die Plazenta transportiert werden (nach 30 Schwangerschaftswochen), indem sie an den FcRn binden.
• -Efgartigimod alfa kann von der Mutter auf den sich entwickelnden Fötus übertragen werden. Da davon auszugehen ist, dass Efgartigimod alfa die mütterlichen Antikörperspiegel senkt und ausserdem die Übertragung mütterlicher Antikörper auf den Fötus hemmt, ist eine Verringerung des passiven Schutzes des Neugeborenen zu erwarten. Daher sind Risiken und Nutzen der Gabe von lebenden/lebend-attenuierten Impfstoffen an Säuglinge, die Efgartigimod alfa in utero ausgesetzt waren, abzuwägen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Behandlung schwangerer Frauen mit Vyvgart sollte nur in Erwägung gezogen werden, wenn der klinische Nutzen die Risiken überwiegt.
• -Stillzeit
• -Es liegen keine Informationen über das Vorhandensein von Efgartigimod alfa in der Muttermilch, über Auswirkungen auf das gestillte Kind oder über Auswirkungen auf die Milchproduktion vor. Es wurden keine tierexperimentellen Studien zum Übergang von Efgartigimod alfa in die Milch durchgeführt, daher kann eine Ausscheidung in die Muttermilch nicht ausgeschlossen werden. Es ist bekannt, dass maternales IgG in der Muttermilch vorhanden ist. Es liegen keine Untersuchungen zu möglichen Veränderungen des maternalen IgGs in der Muttermilch und des passiven Schutzes des Neugeborenen unter einer Behandlung mit Vyvgart vor. Die Behandlung stillender Frauen mit Efgartigimod alfa sollte nur in Erwägung gezogen werden, wenn der klinische Nutzen die Risiken überwiegt.
• -Fertilit��t
• -Es liegen keine Daten zur Wirkung von Efgartigimod alfa auf die Fertilit��t beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien liessen keinen Einfluss von Efgartigimod alfa auf männliche und weibliche Fertilit��tsparameter erkennen (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Vyvgart hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren Infektionen der oberen Atemwege und Harnwegsinfektionen (bei 10,7 % bzw. 9,5 %).
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Die Sicherheit von Vyvgart wurde bei 167 Patienten (84 Patienten behandelt mit Efgartigimod und 83 Patienten behandelt mit Placebo) mit gMG in der 26-wöchigen doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase-III-Studie untersucht.
• -Tabelle 1 enthält unerwünschte Wirkungen aus der abgeschlossenen 26-wöchigen doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase-III-Studie mit Efgartigimod alfa und aus Spontanmeldungen. Unerwünschte Wirkungen sind nach Systemorganklasse und bevorzugtem Begriff aufgeführt. Häufigkeitskategorien sind folgenderweise definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1’000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10’000 bis < 1/1’000) oder nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Häufigkeitsgrad geordnet.
• -Tabelle 1. Unerwünschte Wirkungen
• -Systemorganklasse Unerwünschte Wirkung Häufigkeitskategorie
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen* Infektionen der oberen Atemwege (10,7%) Sehr häufig
• -Harnwegsinfektionen Häufig
• -Bronchitis Häufig
• -Erkrankungen des Immunsystems Anaphylaktische Reaktiona Nicht bekannt
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Myalgie Häufig
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen* Kopfschmerz im Zusammenhang mit dem Verfahren Häufig
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Vyvgart est indiqué en association au traitement standard chez les patients adultes atteints de myasthénie auto-immune généralisée et présentant des anticorps anti-récepteurs de l’acétylcholine (RACh).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +L’efgartigimod alfa doit être administré par un professionnel de la santé et sous la supervision d’un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints de maladies neuromusculaires.
• +Posologie usuelle
• +La dose recommandée est de 10 mg/kg en perfusion intraveineuse d’une heure, à administrer par cycles d’une perfusion hebdomadaire pendant 4 semaines. L’administration des cycles de traitement suivants dépend de l’évaluation clinique. La fréquence des cycles de traitement peut varier d’un patient à l’autre (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
• +Durant le programme de développement clinique, le délai le plus court pour démarrer un nouveau cycle de traitement était de 7 semaines après la première perfusion du cycle précédent. La sécurité de l’instauration d’un nouveau cycle moins de 7 semaines après le début du cycle de traitement précédent n’a pas été établie. Dans les essais cliniques, 7 des 19 patients (37%) qui ne remplissaient pas le critère d’évaluation clinique après le premier cycle de traitement ont présenté une réponse lors du deuxième cycle de traitement. Aucune donnée contrôlée versus placebo n’est disponible sur l’efficacité de cycles de traitement supplémentaires chez les patients qui n’ont pas répondu après deux cycles.
• +Chez les patients pesant 120 kg ou plus, la dose recommandée est de 1 200 mg (3 flacons) par perfusion (voir rubrique «Remarques concernant la manipulation»).
• +Aucune expérience n’est disponible concernant l’efficacité chez les patients atteints de myasthénie auto-immune généralisée n’ayant pas répondu précédemment à un traitement par échange plasmatique (PLEX).
• +Afin d’assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucune donnée n’est disponible chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Les données de sécurité et d’efficacité chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère sont limitées. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère. Les données de sécurité et d’efficacité chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée sont très limitées et elles sont inexistantes chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients de 65 ans et plus (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l’efficacité de l’efgartigimod alfa dans la population pédiatrique n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.
• +Prise retardée
• +Si une perfusion programmée n’est pas possible, le traitement peut être administré jusqu’à 3 jours avant ou après la date programmée. Le schéma d’administration initial doit ensuite être repris jusqu’à la fin du cycle de traitement. Si l’administration d’une dose doit être repoussée de plus de 3 jours, cette dose ne doit pas être administrée afin de respecter un intervalle d’au moins 3 jours entre deux doses consécutives.
• +Mode d’administration
• +Ce médicament doit uniquement être administré en perfusion intraveineuse, comme décrit dans la rubrique «Remarques concernant la manipulation». Ne pas l’administrer en injection rapide ou en bolus intraveineux. Il doit être dilué dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) avant administration.
• +Le médicament doit être administré sur une heure. Un traitement approprié pour les réactions liées à la perfusion et les réactions d’hypersensibilité doit être facilement disponible avant l’administration de l’efgartigimod alfa. En cas de réactions à la perfusion, la perfusion doit être administrée à un débit plus faible, interrompue ou elle peut être arrêtée définitivement (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique «Remarques concernant la manipulation».
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».
• +Mises en garde et précautions
• +Patients atteints de myasthénie de classe V selon la Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA)
• +Le traitement par efgartigimod alfa n’a pas été étudié chez les patients atteints de myasthénie de classe V selon la MGFA (à savoir la crise myasthénique), définie comme nécessitant une intubation avec ou sans ventilation mécanique, sauf dans le cadre de soins postopératoires de routine. La séquence d’instauration du traitement entre les thérapies établies pour la crise myasthénique et l’efgartigimod alfa, ainsi que leurs interactions potentielles, doivent être prises en compte (voir rubrique «Interactions»).
• +Infections
• +La réduction transitoire des taux d’IgG provoquée par l’efgartigimod alfa peut augmenter le risque d’infections (voir rubriques «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»). Les infections les plus fréquemment observées lors des études cliniques étaient les infections des voies aériennes supérieures et les infections des voies urinaires (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +L’apparition de signes cliniques et de symptômes d’infections durant le traitement par Vyvgart doit être surveillée chez les patients. Chez les patients présentant une infection active, le rapport bénéfice/risque du maintien ou de l’arrêt du traitement par efgartigimod alfa doit être pris en compte tant que l’infection n’est pas guérie. En cas d’infection grave, il convient d’attendre que l’infection soit guérie avant de reprendre le traitement par efgartigimod alfa.
• +Réactions liées à la perfusion et réactions d’hypersensibilité
• +Des réactions à la perfusion telles qu’un rash ou un prurit peuvent survenir. Dans l’étude clinique, les réactions à la perfusion ont été d’intensité légère à modérée et n’ont pas entraîné l’arrêt définitif du traitement. L’apparition de signes cliniques et de symptômes d’une réaction à la perfusion doit être surveillée chez les patients pendant l’administration et dans l’heure qui suit. En cas de réaction et selon l’intensité de la réaction, il convient d’administrer la perfusion à un débit plus faible, d’interrompre la perfusion ou de l’arrêter définitivement et de mettre en place les mesures de soutien appropriées. Une fois la réaction résolue, l’administration peut être reprise avec prudence en fonction de l’évaluation clinique.
• +Des cas de réaction anaphylactique ont été signalés après la mise sur le marché. En cas de suspicion d’une réaction anaphylactique, l’administration de Vyvgart doit être immédiatement interrompue et un traitement médical approprié doit être mis en place. Les patients doivent être informés de la survenue possible ainsi que des signes et symptômes des réactions d’hypersensibilité et anaphylactiques. Il doit aussi leur être indiqué de contacter immédiatement leur professionnel de santé en cas d’apparition de ces réactions.
• +Immunisation
• +Tous les vaccins doivent être administrés conformément aux recommandations vaccinales.
• +La sécurité d’une immunisation par des vaccins vivants ou des vaccins vivants atténués et la réponse à l’immunisation par ces vaccins pendant le traitement par efgartigimod alfa sont inconnues. L’administration de vaccins vivants ou de vaccins vivants atténués est généralement déconseillée chez les patients en cours de traitement par efgartigimod alfa. Si une vaccination par des vaccins vivants ou des vaccins vivants atténués s’avère nécessaire, ces vaccins doivent être administrés au moins 4 semaines avant le traitement et au moins 2 semaines après la dernière dose d’efgartigimod alfa.
• +Les autres vaccins peuvent être administrés si nécessaire à tout moment pendant le traitement par efgartigimod alfa.
• +Immunogénicité
• +Lors de l’étude en double aveugle contrôlée versus placebo, des anticorps préexistants se liant à l’efgartigimod alfa ont été détectés chez 25 patients atteints de myasthénie auto-immune généralisée sur 165 (15%). Des anticorps anti-efgartigimod alfa induits par le traitement ont été détectés chez 17 patients sur 83 (21%). Chez 3 de ces 17 patients, les anticorps anti-médicaments induits par le traitement ont persisté jusqu’à la fin de l’étude. Des anticorps neutralisants ont été détectés chez 6 patients traités par Vyvgart sur 83 (7%), y compris chez les 3 patients présentant des anticorps antimédicaments persistants induits par le traitement. La ré-administration du traitement n’a pas entraîné d’augmentation de l’incidence des anticorps anti-efgartigimod alfa ni de leurs titres.
• +Aucune conséquence apparente des anticorps anti-efgartigimod alfa sur l’efficacité ou la sécurité clinique, ni sur les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques n’a été observée.
• +Traitements immunosuppresseurs et anticholinestérasiques
• +En cas de diminution ou d’interruption d’un traitement par immunosuppresseurs non stéroïdiens, corticoïdes et anticholinestérasiques, les patients doivent faire l’objet d’une étroite surveillance afin de déceler tout signe d’exacerbation de la maladie.
• +Teneur en sodium
• +Ce médicament contient 67,2 mg de sodium dans chaque flacon, soit 3,4% de l’apport journalier maximum recommandé par l’OMS (2 g de sodium) chez l’adulte.
• +Interactions
• +Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.
• +L’efgartigimod alfa peut diminuer les concentrations de composés se liant au récepteur néonatal Fc (FcRn) humain, à savoir les immunoglobulines, les anticorps monoclonaux ou les dérivés d’anticorps contenant le domaine Fc humain de la sous-classe des IgG. Dans la mesure du possible, il est recommandé de reporter l’initiation d’un traitement par ces produits jusqu’à 2 semaines après la dernière dose d’un cycle de traitement par Vyvgart. Par mesure de précaution, les patients recevant Vyvgart alors qu’ils sont sous traitement avec ces produits seront étroitement surveillés, afin d’évaluer si la réponse à ces produits en termes d’efficacité est celle attendue.
• +L’échange plasmatique, l’immunoadsorption et la plasmaphérèse peuvent réduire les taux circulants d’efgartigimod alfa.
• +Tous les vaccins doivent être administrés conformément aux recommandations vaccinales.
• +L’interaction potentielle avec les vaccins a été étudiée dans le cadre d’un modèle non clinique utilisant l’hémocyanine de patelle (KLH) comme antigène. L’administration hebdomadaire de 100 mg/kg chez le singe n’a pas eu d’impact sur la réponse immunitaire à l’immunisation par KLH.
• +L’administration de vaccins vivants ou de vaccins vivants atténués est généralement déconseillée chez les patients en cours de traitement par efgartigimod alfa. Si une vaccination par des vaccins vivants ou des vaccins vivants atténués s’avère nécessaire, ces vaccins doivent être administrés au moins 4 semaines avant le traitement et au moins 2 semaines après la dernière dose d’efgartigimod alfa (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Grossesse, Allaitement
• +Grossesse
• +Il n’existe aucune donnée sur l’utilisation de l’efgartigimod alfa pendant la grossesse. Les anticorps, y compris les anticorps monoclonaux thérapeutiques, sont connus pour être activement transportés à travers le placenta (après 30 semaines de grossesse) en se liant au FcRn.
• +L’efgartigimod alfa peut être transmis de la mère au fœtus en développement. Étant donné que l’efgartigimod alfa est susceptible de faire baisser les taux d’anticorps maternels et d’inhiber le passage des anticorps maternels au fœtus, une réduction de la protection passive du nouveau-né est envisagée. Par conséquent, l’administration de vaccins vivants ou de vaccins vivants atténués aux nourrissons exposés in utero à l’efgartigimod alfa devra être évaluée au regard du rapport bénéfice/risque (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Le traitement par Vyvgart chez les femmes enceintes ne doit être envisagé que si le bénéfice clinique est supérieur aux risques.
• +Allaitement
• +Il n’existe aucune donnée concernant la présence de l’efgartigimod alfa dans le lait maternel, ni concernant ses effets sur l’enfant allaité ou sur la lactation. Aucune étude chez l’animal portant sur le passage de l’efgartigimod alfa dans le lait n’a été réalisée; par conséquent, une excrétion dans le lait maternel ne peut être exclue. On sait que des IgG maternelles se retrouvent dans le lait maternel. Aucune étude n’est disponible concernant d’éventuelles modifications des IgG maternelles dans le lait et une protection passive du nouveau-né pendant le traitement par Vyvgart. Le traitement par efgartigimod alfa chez les femmes allaitantes ne doit être envisagé que si le bénéfice clinique est supérieur aux risques.
• +Fertilit��
• +Il n’existe aucune donnée concernant les effets de l’efgartigimod alfa sur la fertilit�� humaine. Les études chez l’animal n’ont montré aucun impact de l’efgartigimod alfa sur les paramètres de fertilit�� chez les mâles et les femelles (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Vyvgart n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets indésirables les plus fréquemment observés étaient les infections des voies aériennes supérieures et les infections des voies urinaires (10,7% et 9,5%, respectivement).
• +Liste des effets indésirables
• +La sécurité de Vyvgart a été évaluée chez 167 patients (84 patients traités avec l’efgartigimod et 83 patients traités avec le placebo) atteints de myasthénie auto-immune généralisée lors de l’étude clinique de phase III en double aveugle contrôlé versus placebo de 26 semaines.
• +Le tableau 1 présente les effets indésirables décrits dans l’essai clinique de phase 3, en double aveugle, contrôlé versus placebo, d’une durée de 26 semaines, achevé, portant sur l’efgartigimod alfa et dans des rapports spontanés. Les effets indésirables sont listés par classe de systèmes d’organes et par terme préféré. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ou fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de fréquence décroissante.
• +Tableau 1. Effets indésirables
• +Classe de systèmes d’organes (SOC) Effet indésirable Catégorie de fréquence
• +Infections et infestations* Infection des voies aériennes supérieures (10,7%) Très fréquent
• +Infection des voies urinaires Fréquent
• +Bronchite Fréquent
• +Affections du système immunitaire Réaction anaphylactiquea Fréquence inconnue
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif Myalgie Fréquent
• +Lésions, intoxications et complications d’interventions Céphalées liées à une intervention Fréquent
• -* Siehe Abschnitt «Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen»
• -a Von Spontanmeldungen nach der Markteinführung
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -Infektionen
• -Die am häufigsten in der kontrollierten Phase-III-Studie berichteten unerwünschten Wirkungen waren Infektionen, und die am häufigsten berichteten Infektionen waren Infektionen der oberen Atemwege (bei 10,7 % [n = 9] der mit Efgartigimod alfa behandelten Patienten und bei 4,8 % [n = 4] der mit Placebo behandelten Patienten) und Harnwegsinfektionen (bei 9,5 % [n = 8] der mit Efgartigimod alfa behandelten Patienten und bei 4,8 % [n = 4] der mit Placebo behandelten Patienten).
• -Infektionen waren bei Patienten, die Efgartigimod alfa erhielten, meist leicht bis mittelschwer (≤ Grad 2 gemäss den Common Terminology Criteria for Adverse Events).
• -Insgesamt wurden in der 26-wöchigen kontrollierten Phase-III-Studie behandlungsbedingte Infektionen bei 46,4 % (n = 39) der mit Efgartigimod alfa behandelten Patienten und bei 37,3 % (n = 31) der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Die Zeit vom Behandlungsbeginn bis zum Auftreten von Infektionen betrug 6 Wochen (Medianwert).
• -Kopfschmerz im Zusammenhang mit dem Verfahren
• -Kopfschmerz im Zusammenhang mit dem Verfahren wurde bei 4,8 % der mit Efgartigimod alfa behandelten Patienten und bei 1,2 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Kopfschmerz im Zusammenhang mit dem Verfahren wurde berichtet, wenn der Kopfschmerz in zeitlichem Zusammenhang mit der intravenösen Infusion von Efgartigimod alfa stand. Alle Ereignisse waren leicht oder mittelschwer, mit Ausnahme eines Ereignisses, das als schwerwiegend (Grad 3) gemeldet wurde.
• -Alle anderen unerwünschten Wirkungen waren leicht oder mittelschwer, mit Ausnahme eines Falles von Myalgie (Grad 3).
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Es sind keine spezifischen Anzeichen und Symptome einer Überdosierung mit Efgartigimod alfa bekannt. Im Falle einer Überdosierung sind keine anderen Nebenwirkungen als bei der empfohlenen Dosis zu erwarten. Die Patienten sollten auf Nebenwirkungen überwacht werden und es ist eine geeignete symptomatische und unterstützende Behandlung einzuleiten. Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit Efgartigimod alfa.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +* Voir le paragraphe «Description d’effets indésirables spécifiques et informations complémentaires»
• +a Issus de signalements spontanés après la mise sur le marché
• +Description d’effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Infections
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans l’étude contrôlée de phase 3 étaient les infections, dont les infections des voies aériennes supérieures (10,7% [n = 9] des patients traités par efgartigimod alfa et 4,8% [n = 4] des patients traités par placebo) et les infections des voies urinaires (9,5% [n = 8] des patients traités par efgartigimod alfa et 4,8% [n = 4] des patients traités par placebo).
• +Les infections ont pour la plupart présenté une gravité légère à modérée chez les patients ayant reçu l’efgartigimod alfa (≤ grade 2 selon les critères CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events).
• +Dans l’ensemble, dans l’étude contrôlée de phase 3 de 26 semaines, des infections liées au traitement ont été signalées chez 46,4% (n = 39) des patients traités par efgartigimod alfa et chez 37,3% (n = 31) des patients traités par placebo. Le délai médian entre l’initiation du traitement et l’apparition des infections était de 6 semaines.
• +Céphalées liées à une intervention
• +Des céphalées liées à une intervention ont été rapportées chez 4,8% des patients traités par efgartigimod alfa et chez 1,2% des patients traités par placebo. Des céphalées liées à une intervention ont été signalées lorsqu’il a été estimé que des céphalées étaient chronologiquement liées à la perfusion intraveineuse d’efgartigimod alfa. Les céphalées étaient légères à modérées dans l’ensemble, à l’exception d’un événement qui a été signalé comme sévère (grade 3).
• +Tous les autres effets indésirables étaient légers ou modérés, à l’exception d’un cas de myalgie (grade 3).
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Il n’existe pas de signes et symptômes spécifiques connus de surdosage avec l’efgartigimod alfa. En cas de surdosage, les effets indésirables ne devraient pas être différents de ceux observés à la dose recommandée. La survenue d’effets indésirables doit être surveillée et un traitement symptomatique et de soutien approprié doit être instauré. Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage avec l’efgartigimod alfa.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Efgartigimod alfa ist ein Fragment des humanen IgG1-Antikörpers, dessen Affinit��t für den neonatalen Fc-Rezeptor (FcRn) erhöht wurde. Efgartigimod alfa bindet an FcRn, was zu einer Verringerung der Spiegel von zirkulierendem IgG, einschliesslich pathogener IgG-Autoantikörper, führt. Efgartigimod alfa beeinflusst weder die Spiegel anderer Immunglobuline (IgA, IgD, IgE oder IgM) noch den Albuminspiegel.
• -IgG-Autoantikörper sind die zugrunde liegende Ursache der Pathogenese von MG. Sie beeinträchtigen die neuromuskuläre Übertragung, indem sie an Acetylcholin-Rezeptoren (AChR), muskelspezifische Tyrosinkinase (MuSK) oder an das Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor-verwandte Protein 4 (LRP4) binden.
• -Pharmakodynamik
• -In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie bei gMG-Patienten verringerte Efgartigimod alfa bei der empfohlenen Dosis und dem empfohlenen Behandlungsplan die IgG-Spiegel und die AChR-Autoantikörperspiegel im Serum (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Die mittlere prozentuale Abnahme des IgG-Gesamtspiegels im Vergleich zum Ausgangswert erreichte eine Woche nach der letzten Infusion des ersten Behandlungszyklus einen Maximalwert von 61 % und hatte 9 Wochen nach der letzten Infusion wieder den Ausgangswert erreicht. Eine ähnliche Wirkung wurde bei allen IgG-Subtypen beobachtet. Die Abnahme der AChR-Autoantikörperspiegel folgte einem ähnlichen Zeitverlauf mit einer maximalen mittleren prozentualen Abnahme von 58 % eine Woche nach der letzten Infusion und einer Wiederherstellung des Ausgangswerts 7 Wochen nach der letzten Infusion. Ähnliche Veränderungen wurden im zweiten Zyklus der Studie festgestellt.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit von Efgartigimod alfa zur Behandlung von Erwachsenen mit generalisierter Myasthenia gravis (gMG) wurde in einer 26-wöchigen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie untersucht.
• -In dieser Studie mussten die Patienten beim Screening die folgenden Hauptkriterien erfüllen:
• -§Klasse II, III oder IV gemäss der Klassifikation der Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA);
• -§Patienten mit positiven oder negativen serologischen Tests auf Antikörper gegen AChR;
• -§Gesamtscore von ≥ 5 im MG-ADL (MG-Activities of Daily Living);
• -§Behandlung mit stabil eingestellten Dosen einer MG-Therapie vor dem Screening, einschliesslich Acetylcholinesterase(AChE)-Hemmer, Steroiden oder einer nichtsteroidalen immunsuppressiven Therapie (NSIST), entweder in Kombination oder als Monotherapie [NSISTs schlossen unter anderem Azathioprin, Methotrexat, Cyclosporin, Tacrolimus, Mycophenolatmofetil und Cyclophosphamid ein];
• -§IgG-Werte von mindestens 6 g/l.
• -Patienten mit gMG der MGFA-Klasse V, Patienten mit dokumentiertem unzureichendem klinischem Ansprechen auf Plasmapherese (plasma exchange, PLEX), Patienten, die einen Monat vor Behandlungsbeginn mit PLEX, intravenösem Immunglobulin (IVIg) und sechs Monate vor Behandlungsbeginn mit monoklonalen Antikörpern behandelt wurden, Patienten, die in den letzten drei Monaten vor Studienbeginn eine Thymektomie erhalten hatten und Patienten mit aktiver (akuter oder chronischer) Hepatitis-B-Infektion, mit Hepatitis-C-Seropositivit��t oder mit AIDS-Diagnose, einer schweren Infektion in den letzten 8 Wochen oder einer nicht erfolgreich behandelten malignen Grunderkrankung in den letzten drei Jahren einschliesslich malignem Thymom waren von der Teilnahme an den Studien ausgeschlossen.
• -Es wurden insgesamt 167 Patienten in die Studie aufgenommen und erhielten nach Randomisierung entweder Efgartigimod alfa (n = 84) oder Placebo (n = 83). Die Behandlungsgruppen wiesen ähnliche Baseline-Merkmale auf, einschliesslich des medianen Alters bei der Diagnose [45 (19-81) Jahre], des Geschlechts [die meisten waren weiblich; 75 % (Efgartigimod alfa) vs. 66 % (Placebo)], der ethnischen Zugehörigkeit [die meisten Patienten waren weiss; 84,4 %] und des medianen Zeitraums seit der Diagnose [8,2 Jahre (Efgartigimod alfa) und 6,9 Jahre (Placebo)].
• -Die meisten Patienten (77 % in jeder Gruppe) wurden positiv auf Antikörper gegen AChR (AChR-Ab) getestet, und 23 % der Patienten wurden negativ auf AChR-Ab getestet.
• -Während der Studie erhielten über 80 % der Patienten in jeder Gruppe AChE-Hemmer, über 70 % in jeder Behandlungsgruppe erhielten Steroide und etwa 60 % in jeder Behandlungsgruppe erhielten eine nichtsteroidale immunsuppressive Therapie (NSIST) in stabiler Dosierung. Zu Beginn der Studie hatten etwa 30 % der Patienten in jeder Behandlungsgruppe vorher noch keine NSIST erhalten.
• -Der mediane MG-ADL-Gesamtscore betrug in beiden Behandlungsgruppen 9,0, und der mediane Quantitative Myasthenia Gravis(QMG)-Score betrug 17 in der mit Efgartigimod alfa behandelten Gruppe und 16 in der Placebo-Gruppe.
• -Die Behandlung der Patienten mit Efgartigimod alfa erfolgte im Rahmen des empfohlenen Dosierungsschemas und mit maximal 3 Behandlungszyklen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Wirksamkeit von Efgartigimod alfa wurde anhand der Skala MG-ADL (Myasthenia Gravis-Specific Activities of Daily Living) gemessen, mit der die Auswirkungen der gMG auf tägliche Aktivitäten beurteilt wird. Der Gesamtscore liegt im Bereich von 0 bis 24, wobei höhere Werte eine stärkere Beeinträchtigung bedeuten. In dieser Studie war ein MG-ADL-Responder ein Patient mit einer Verringerung des MG-ADL-Gesamtscores um ≥ 2 Punkte in mindestens 4 aufeinanderfolgenden Wochen im Vergleich zum Wert zu Anfang des Behandlungszyklus, wobei die erste Verringerung nicht später als eine Woche nach der letzten Infusion des Zyklus festzustellen war.
• -Die Wirksamkeit von Efgartigimod alfa wurde auch anhand des QMG-Scores gemessen, einem System zur Einstufung der Muskelschwäche mit einem möglichen Gesamtscore von 0 bis 39, bei dem höhere Scores eine stärkere Beeinträchtigung bedeuten. In dieser Studie war ein QMG-Responder ein Patient mit einer Verringerung des QMG-Scores um ≥ 3 Punkte in mindestens 4 aufeinanderfolgenden Wochen im Vergleich zum Wert zu Anfang des Behandlungszyklus, wobei die erste Verringerung nicht später als eine Woche nach der letzten Infusion des Zyklus festzustellen war.
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Vergleich des Prozentsatzes der MG-ADL-Responder während des ersten Behandlungszyklus (C1) zwischen den Behandlungsgruppen in der Population der AChR-Ab-seropositiven Patienten.
• -Ein wichtiger sekundärer Endpunkt war der Vergleich des Prozentsatzes der QMG-Responder während C1 zwischen beiden Behandlungsgruppen bei den AChR-Ab-seropositiven Patienten.
• -Tabelle 2. MG-ADL- und QMG-Responder in Zyklus 1 in der Population der AChR-Ab-seropositiven Patienten (mITT-Analysegruppe)
• - Population Efgartigimod alfa n/N (%) Placebo n/N (%) P-Wert Differenz Efgartigimod alfa - Placebo (95 %-KI)
• -MG-ADL AChR-Ab-seropositiv 44/65 (67,7) 19/64 (29,7) < 0,0001 38,0 (22,1; 54,0)
• -QMG AChR-Ab-seropositiv 41/65 (63,1) 9/64 (14,1) < 0,0001 49,0 (34,5; 63,5)
• +Mécanisme d’action
• +L’efgartigimod alfa est un fragment d’anticorps IgG1 humain conçu pour renforcer l’affinit�� avec le récepteur néonatal Fc (FcRn). L’efgartigimod alfa se lie au FcRn, ce qui entraîne une diminution des taux d’IgG circulantes, y compris les auto-anticorps IgG pathogènes. L’efgartigimod alfa n’a pas d’impact sur les taux des autres immunoglobulines (IgA, IgD, IgE ou IgM), ni sur les taux d’albumine.
• +Les auto-anticorps IgG sont la cause sous-jacente de la pathogenèse de la myasthénie auto-immune. Ils affectent la transmission neuromusculaire en se liant aux récepteurs de l’acétylcholine (RACh), aux récepteurs tyrosine kinase spécifiques du muscle (MuSK) ou à la protéine 4 des récepteurs des lipoprotéines de basse densité (LRP4).
• +Pharmacodynamique
• +Lors d’une étude en double aveugle contrôlée versus placebo menée chez des patients atteints de myasthénie auto-immune généralisée, l’efgartigimod alfa à la posologie recommandée a fait baisser les taux sériques d’IgG ainsi que les taux d’auto-anticorps anti-RACh (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»). La diminution moyenne maximale en pourcentage des taux d’IgG totaux par rapport aux valeurs de référence était de 61% une semaine après la dernière perfusion du cycle de traitement initial et le retour aux taux de référence a été atteint 9 semaines après la dernière perfusion. Des effets similaires ont également été observés pour tous les sous-types d’IgG. La diminution des taux d’auto-anticorps anti-RACh a présenté une évolution similaire, avec une diminution moyenne maximale en pourcentage de 58% une semaine après la dernière perfusion et un retour aux taux de référence 7 semaines après la dernière perfusion. Des modifications similaires ont été observées au cours du deuxième cycle de l’étude.
• +Efficacité clinique
• +L’efficacité de l’efgartigimod alfa dans le traitement des adultes atteints de myasthénie auto-immune généralisée a été évaluée dans une étude multicentrique randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo de 26 semaines.
• +Dans cet étude, les patients devaient remplir les critères principaux suivants lors de la sélection:
• +§score MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America) de classe II, III ou IV;
• +§patients testés positifs ou négatifs aux tests sérologiques détectant les anticorps anti-RACh;
• +§score MG-ADL total (score mesurant l’impact de la myasthénie sur les activités de la vie quotidienne) ≥ 5;
• +§traitement de la myasthénie auto-immune à doses stables, notamment par inhibiteurs de l’acétylcholinestérase (AChE), par corticoïdes ou par traitement immunosuppresseur non stéroïdien, seul ou en association [les immunosuppresseurs non stéroïdiens incluaient, entre autres, l’azathioprine, le méthotrexate, la ciclosporine, le tacrolimus, le mycophénolate mofétil et le cyclophosphamide] avant l’inclusion;
• +§taux d’IgG d’au moins 6 g/l.
• +Ont été exclus des études les patients présentant une myasthénie auto-immune généralisée avec un score MGFA de classe V, les patients présentant une absence documentée de réponse clinique au traitement par échange plasmatique; les patients traités par plasmaphérèse (échange plasmatique), par administration intraveineuse d’immunoglobulines humaines normales un mois et par anticorps monoclonaux six mois avant l’initiation du traitement, les patients ayant subi une thymectomie dans les trois mois précédant l’entrée dans l’étude ainsi que les patients présentant une infection active (aiguë ou chronique) par le virus de l’hépatite B, une séropositivit�� au virus de l’hépatite C et un diagnostic de SIDA, une infection sévère au cours des 8 dernières semaines et une maladie maligne sous-jacente qui n’avait pas été traitée avec succès au cours des trois années précédentes, thymome malin inclus.
• +Au total, 167 patients ont été inclus dans l’étude et ont été randomisés pour recevoir soit l’efgartigimod alfa (n = 84), soit le placebo (n = 83). Les caractéristiques à l’inclusion étaient similaires entre les deux groupes de traitement de l’étude, notamment l’âge médian au moment du diagnostic [45 (19 à 81) ans], le sexe [la plupart des patients étaient des femmes; 75% (efgartigimod alfa) contre 66% (placebo)], l’origine ethnique [la plupart des patients étaient de type caucasien; 84,4%] et le délai médian depuis le diagnostic [8,2 ans (efgartigimod alfa) et 6,9 ans (placebo)].
• +La majorité des patients (77% dans chaque groupe de traitement) ont été testés positifs aux anticorps anti-RACh et 23% des patients ont été testés négatifs aux anticorps anti-RACh.
• +Au cours de l’étude, plus de 80% des patients de chaque groupe de traitement ont reçu des inhibiteurs de l’acétylcholinestérase, plus de 70% des patients de chaque groupe de traitement ont reçu des corticoïdes, et environ 60% des patients de chaque groupe de traitement ont reçu des traitements immunosuppresseurs non stéroïdiens, à des doses stables. Lors de l’entrée dans l’étude, environ 30% des patients de chaque groupe de traitement n’avaient jamais été traités par des immunosuppresseurs non stéroïdiens.
• +Le score total des activités de la vie quotidienne (MG-ADL) médian était de 9,0 dans les deux groupes de traitement, et le score total QMG (Quantitative Myasthenia Gravis) médian était de 17 et 16 dans les groupes efgartigimod alfa et placebo, respectivement.
• +Les patients ont été traités par efgartigimod alfa selon le schéma posologique recommandé et ont reçu 3 cycles de traitement au maximum (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
• +L’efficacité de l’efgartigimod alfa a été évaluée à l’aide de l’échelle mesurant l’impact de la myasthénie sur les activités de la vie quotidienne (score MG-ADL, Myasthenia Gravis-Specific Activities of Daily Living). Le score total est compris entre 0 et 24, les scores les plus élevés correspondant à une plus grande atteinte. Dans cette étude, un patient était qualifié de répondeur au score MG-ADL s’il présentait une diminution ≥ 2 points du score MG-ADL total par rapport à la valeur de référence du cycle de traitement, pendant au moins 4 semaines consécutives, la première diminution intervenant au plus tard 1 semaine après la dernière perfusion du cycle.
• +L’efficacité de l’efgartigimod alfa a également été mesurée à l’aide du score QMG total, un système d’évaluation de la faiblesse musculaire sur une échelle allant de 0 à 39, où les valeurs élevées correspondent à une atteinte sévère. Dans cette étude, un patient était qualifié de répondeur au score QMG s’il présentait une diminution ≥ 3 points du score QMG total par rapport à la valeur de référence du cycle de traitement, pendant au moins 4 semaines consécutives, la première diminution intervenant au plus tard 1 semaine après la dernière perfusion du cycle.
• +Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la comparaison du pourcentage de répondeurs au score MG-ADL au cours du premier cycle de traitement (C1) entre les groupes traités de la population séropositive aux anticorps anti-RACh.
• +Un critère d’évaluation secondaire importante était la comparaison du pourcentage de répondeurs au score QMG pendant le premier cycle de traitement (C1) entre les deux groupes de traitement chez les patients séropositifs aux anticorps anti-RACh.
• +Tableau 2. Répondeurs aux scores MG-ADL et QMG pendant le cycle 1 dans la population séropositive aux anticorps anti-RACh (ensemble d’analyse en ITT modifiée)
• + Population Efgartigimod alfa n/N (%) Placebo n/N (%) Valeur P Différence Efgartigimod alfa-placebo (IC à 95%)
• +Score MG-ADL Séropositifs aux anticorps anti-RACh 44/65 (67,7) 19/64 (29,7) < 0,0001 38,0 (22,1; 54,0)
• +Score QMG Séropositifs aux anticorps anti-RACh 41/65 (63,1) 9/64 (14,1) < 0,0001 49,0 (34,5; 63,5)
• -AChR-Ab = Anti-Acetylcholin-Rezeptor-Antikörper; MG-ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (Fragebogen zur Beurteilung der MG-Krankheitsaktivit��t); QMG = Quantitative Myasthenia Gravis (Fragebogen zur Bestimmung eines Quantitativen Myasthenia Gravis-Score); mITT = modifizierte Intent-to-treat-Gruppe; n = Anzahl der Patienten, bei denen die jeweilige Beobachtung gemacht wurde; N = Anzahl der Patienten in der Analysegruppe; KI = Konfidenzintervall;
• -Logistische Regression, stratifiziert nach AChR-Ab-Status (sofern zutreffend), Japanisch/Nicht-Japanisch und Standardbehandlung, mit MG-ADL-/QMG-Baseline-Score als Kovariate
• -Zweiseitiger exakter p-Wert
• -Analysen zeigen, dass die MG-ADL-Responderraten während des zweiten Behandlungszyklus ähnlich waren wie im ersten Behandlungszyklus (siehe Tabelle 3).
• -Tabelle 3. MG-ADL- und QMG-Responder in Zyklus 2 in der Population der AChR-Ab-seropositiven Patienten (mITT-Analysegruppe)
• - Population Efgartigimod alfa n/N (%) Placebo n/N (%)
• -MG-ADL AChR-Ab-seropositiv 36/51 (70,6) 11/43 (25,6)
• -QMG AChR-Ab-seropositiv 24/51 (47,1) 5/43 (11,6)
• +Anticorps anti-RACh = anticorps anti-récepteurs de l’acétylcholine; MG-ADL = score mesurant l’impact de la myasthénie sur les activit��s de la vie quotidienne; QMG = Quantitative Myasthenia Gravis; ITT modifiée = intention de traiter modifiée; n = nombre de patients pour lesquels l’observation a été rapportée; N = nombre de patients dans l’ensemble d’analyse; IC = intervalle de confiance.
• +Régression logistique stratifiée en fonction du statut pour les anticorps anti-RACh (le cas échéant), la nationalité japonaise/non japonaise et le protocole de référence, avec le score MG-ADL de référence comme covariable/le score QMG comme covariable.
• +Valeur p bilatérale exacte.
• +Les analyses montrent qu’au cours du deuxième cycle de traitement, les taux de répondeurs au score MG-ADL ont été similaires à ceux du premier cycle de traitement (voir Tableau 3).
• +Tableau 3. Répondeurs aux scores MG-ADL et QMG pendant le cycle 2 dans la population séropositive aux anticorps anti-RACh (ensemble d’analyse en ITT modifiée)
• + Population Efgartigimod alfa n/N (%) Placebo n/N (%)
• +Score MG-ADL Séropositifs aux anticorps anti-RACh 36/51 (70,6) 11/43 (25,6)
• +Score QMG Séropositifs aux anticorps anti-RACh 24/51 (47,1) 5/43 (11,6)
• -AChR-Ab = Anti-Acetylcholin Rezeptor-Antikörper; MG-ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (Fragebogen zur Beurteilung der MG-Krankheitsaktivit��t); QMG = Quantitative Myasthenia Gravis (Fragebogen zur Bestimmung eines Quantitativen Myasthenia Gravis-Score); mITT = modifizierte Intent-to-treat-Gruppe; n = Anzahl der Patienten, bei denen die jeweilige Beobachtung gemacht wurde; N = Anzahl der Patienten in der Analysegruppe.
• -Bei Patienten mit einer Thymektomie in der Vorgeschichte waren 27 (60 %) Patienten in der Efgartigimod-Gruppe MG-ADL-Responder im Vergleich zu 8 (27 %) Patienten in der Placebo-Gruppe.
• -Exploratorische Daten zeigen, dass bei 37/44 (84 %) der mit Efgartigimod alfa behandelten Patienten der AChR-Ab-seropositiven MG-ADL-Responder ein Ansprechen innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Infusion beobachtet wurde.
• -In der doppelblinden, placebokontrollierten Studie konnte gemäss klinischem Studienprotokoll ein nachfolgender Behandlungszyklus erst eingeleitet werden, wenn alle folgenden Kriterien erfüllt waren:
• -(1) die Mindestzeit zwischen den Behandlungszyklen betrug 8 Wochen ab der ersten Infusion des vorherigen Zyklus;
• -(2) der Patient wies einen MG-ADL-Gesamtscore von ≥ 5 Punkten mit > 50 % des Gesamtscores durch nicht-okuläre Symptome auf und
• -(3) nur für Patienten, die im vorangegangenen Behandlungszyklus den Responder Status (Definition s. oben) erreicht haben und nun einen Verlust des Ansprechens (definiert als eine Verringerung des MG-ADL-Gesamtscores < 2 Punkte im Vergleich zum entsprechenden Zyklus-Ausgangs-Wert) zeigen.
• -In der Gesamtpopulation betrug die mittlere Zeit bis zum zweiten Behandlungszyklus in der Efgartigimod alfa-Gruppe 13 Wochen (Standardabweichung 5,5 Wochen) und die mediane Zeit 10 Wochen (8-26 Wochen) ab der ersten Infusion im ersten Behandlungszyklus.
• -Bei Patienten, die auf die Behandlung ansprachen (Verringerung des MG-ADL-Gesamtscores um ≥ 2 Punkte vs Zyklus-Baseline), betrug die Dauer der klinischen Besserung bei 5/44 Patienten (11 %) 5 Wochen, bei 14/44 Patienten (32 %) 6-7 Wochen, bei 10/44 Patienten (23 %) 8-11 Wochen und bei 15/44 Patienten (34 %) 12 Wochen oder mehr.
• -Pharmakokinetik
• +Anticorps anti-RACh = anticorps anti-récepteurs de l’acétylcholine; MG-ADL = score mesurant l’impact de la myasthénie sur les activit��s de la vie quotidienne; QMG = Quantitative Myasthenia Gravis; ITT modifiée = intention de traiter modifiée; n = nombre de patients pour lesquels l’observation a été rapportée; N = nombre de patients dans l’ensemble d’analyse.
• +Chez les patients présentant un antécédent de thymectomie, 27 patients (60%) étaient répondeurs au score MG-ADL dans le groupe efgartigimod, contre 8 patients (27%) dans le groupe placebo.
• +D’après les données exploratoires, un début de réponse a été observé dans les 2 semaines suivant la première perfusion chez 37 patients (84%) traités par efgartigimod alfa sur 44 parmi les répondeurs au score MG-ADL séropositifs aux anticorps anti-RACh.
• +Dans l’étude en double aveugle contrôlée versus placebo (ARGX-113-1704) conformément au protocole de l’étude clinique, un cycle de traitement suivant ne pouvait être initié que si tous les critères suivants étaient satisfaits:
• +(1) la période minimale entre les cycles était de 8 semaines après la première perfusion du cycle précédent;
• +(2) le patient avait un score MG-ADL total de ≥ 5 points avec > 50% du score total étant dus à des symptômes non oculaires; et
• +(3) seulement pour les patients ayant obtenu un statut de répondeur (voir définition ci-dessus) dans le cycle de traitement précédent, et présentant une perte de réponse (définie par une réduction du score MG-ADL total de < 2 points par comparaison à la valeur du cycle initial). Dans l’ensemble de la population, le délai moyen avant le deuxième cycle de traitement dans le groupe efgartigimod alfa était de 13 semaines (ET: 5,5 semaines) et le délai médian était de 10 semaines (8 à 26 semaines) après la première perfusion du premier cycle de traitement.
• +Chez les 44 patients qui ont répondu au traitement (réduction de ≥ 2 points du score MG-ADL total dans le cycle respectif par rapport à la valeur initiale), la durée de l’amélioration clinique était de 5 semaines chez 5 patients (11%), de 6 à 7 semaines chez 14 patients (32%), de 8 à 11 semaines chez 10 patients (23%) et de 12 semaines ou plus chez 15 patients (34%).
• +Pharmacocinétique
• -Basierend auf der PK-Datenanalyse der Patientenpopulation beträgt das Verteilungsvolumen 13 l.
• -Metabolismus
• -Efgartigimod alfa wird voraussichtlich durch proteolytische Enzyme in kleine Peptide und Aminosäuren abgebaut.
• -Elimination
• -Die terminale Halbwertszeit beträgt 80 bis 120 Stunden (3 bis 5 Tage). Basierend auf der Analyse der PK-Daten aus der Patientenpopulation beträgt die Clearance 0,108 l/h. Die Molekülmasse von Efgartigimod alfa beträgt ungefähr 54 kDa, was im Grenzbereich der renalen Filtration von Molekülen liegt.
• -Linearit��t/Nicht Linearit��t
• -Das pharmakokinetische Profil von Efgartigimod alfa ist linear, dosis- oder zeitunabhängig, mit vernachlässigbarer Akkumulation. Das auf den beobachteten Spitzenkonzentrationen basierende geometrische mittlere Akkumulationsverhältnis betrug 1,12.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Es wurden keine spezielle pharmakokinetische Studie bei Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt.
• -Die Untersuchung des Einflusses von Leberfunktionsmarkern als Kovariate in einer populationspharmakokinetischen Analyse ergab keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Efgartigimod alfa.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Es wurden keine speziellen pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt.
• -Die Untersuchung des Einflusses der mithilfe von Nierenfunktionsmarkern geschätzten glomerulären Filtrationsrate [eGFR] als Kovariate in einer populationspharmakokinetischen Analyse ergab eine verringerte Clearance, was bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m2) zu einem begrenzten Anstieg der Exposition führte. Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung wird keine spezifische Dosisanpassung empfohlen.
• -Es liegen keine ausreichenden Daten zu den Auswirkungen einer mässig eingeschränkten Nierenfunktion (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m2) auf die pharmakokinetischen Parameter von Efgartigimod alfa vor. Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen einer schweren Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) auf die pharmakokinetischen Parameter von Efgartigimod alfa vor.
• -Alter, Geschlecht, Ethnie und Körpergewicht
• -Die Pharmakokinetik von Efgartigimod alfa wurde durch Alter (19-78 Jahre), Geschlecht und Ethnie nicht beeinflusst.
• -Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab, dass der Effekt des Körpergewichts auf die Exposition gegenüber Efgartigimod alfa bei einer Dosis von 10 mg/kg bei Patienten bis 120 kg sowie bei Patienten ab 120 kg, die eine Höchstdosis von 1’200 mg/Infusion erhielten, begrenzt war. Das Körpergewicht wirkte sich nicht auf den Grad der IgG-Reduktion aus. In der doppelblinden, placebokontrollierten Studie wogen 5 Patienten (3 %) mehr als 120 kg. Das mediane Körpergewicht der mit Efgartigimod alfa behandelten Patienten in der Studie betrug 76,5 kg (Minimum 49 kg; Maximum 229 kg).
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -In Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen führte die intravenöse Verabreichung von Efgartigimod alfa in Dosierungen bis zum 11-Fachen (Ratten) bzw. 56-Fachen (Kaninchen) der Exposition (AUC) bei der maximal empfohlenen therapeutischen Dosis weder zu unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität und Trächtigkeit noch wurden teratogene Wirkungen festgestellt.
• -Karzinogenität und Genotoxizität
• -Es wurden keine Studien zur Beurteilung des karzinogenen und genotoxischen Potenzials von Efgartigimod alfa durchgeführt.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilit��ten
• -Das Arzneimittel darf, ausser mit den unter Abschnitt «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Verdünnung
• -Die verdünnte Infusionszubereitung ist nicht konserviert. Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen.
• -Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden, es sei denn die Verdünnungsmethode schliesst das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank lagern (2 - 8 °C).
• -Nicht einfrieren.
• -In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht schütteln.
• -Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt «Haltbarkeit nach Verdünnung».
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Für die mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung verdünnte Efgartigimod alfa-Lösung können Beutel aus Polyethylen (PE), Polyvinylchlorid (PVC), Ethylenvinylacetat (EVA) und Ethylen/Polypropylen-Copolymer (Polyolefinbeutel) sowie Infusionsschläuche aus PE, PVC und Polyurethan/Polypropylen zusammen mit Filtern aus Polyurethan (PUR) oder PVC mit einer Filtermembran aus Polyethersulfon (PES) oder Polyvinylidenfluorid (PVDF) verwendet werden.
• -Mithilfe der Formel in der nachstehenden Tabelle ist Folgendes zu berechnen:
• -§Die benötigte Vyvgart-Dosis basierend auf dem Körpergewicht des Patienten bei der empfohlenen Dosis von 10 mg/kg. Bei Patienten mit einem Körpergewicht über 120 kg wird für die Berechnung der Dosis ein Körpergewicht von 120 kg verwendet. Die maximale Gesamtdosis pro Infusion beträgt 1’200 mg. Jede Durchstechflasche enthält 400 mg Efgartigimod alfa in einer Konzentration von 20 mg/ml.
• -§Die Anzahl der benötigten Durchstechflaschen.
• -§Das Volumen der Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung. Das Gesamtvolumen des verdünnten Arzneimittels beträgt 125 ml.
• -Tabelle 4. Formel
• -Schritt 1 – Berechnung der Dosis (mg) 10 mg/kg x Körpergewicht (kg)
• -Schritt 2 – Berechnung des Volumens des Konzentrats (ml) Dosis (mg) ÷ 20 mg/ml
• -Schritt 3 – Berechnung der Anzahl der Durchstechflaschen Volumen des Konzentrats (ml) ÷ 20 ml
• -Schritt 4 – Berechnung des Volumens der Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung 125 ml – Konzentratvolumen (ml)
• +D’après l’analyse des données pharmacocinétiques de la population de patients, le volume de distribution est de 13 litres.
• +Métabolisme
• +L’efgartigimod alfa devrait être dégradé par des enzymes protéolytiques en petits peptides et en acides aminés.
• +Élimination
• +La demi-vie terminale est de 80 à 120 heures (3 à 5 jours). D’après l’analyse des données pharmaco-cinétiques de la population de patients, la clairance est de 0,108 litre/heure. La masse moléculaire de l’efgartigimod alfa est d’environ 54 kDa, ce qui correspond à la valeur limite de filtration rénale des molécules.
• +Linéarit��/non-linéarit��
• +Le profil pharmacocinétique de l’efgartigimod alfa est linéaire, indépendamment de la dose ou du temps, avec une accumulation négligeable. La moyenne géométrique du ratio d’accumulation sur la base des concentrations maximales observées était de 1,12.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Aucune étude pharmacocinétique spécifique n’a été réalisée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.
• +L’effet des marqueurs de la fonction hépatique comme covariables dans une analyse pharmaco-cinétique de population n’a pas montré d’impact sur la pharmacocinétique de l’efgartigimod alfa.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Aucune étude pharmacocinétique spécifique n’a été réalisée chez les patients atteints d’insuffisance rénale.
• +L’effet du marqueur de la fonction rénale, le débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe], en tant que covariable dans une analyse pharmacocinétique de population, a montré une diminution de la clairance, entraînant une augmentation limitée de l’exposition chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (DFGe compris entre 60 et 89 ml/min/1,73 m2). Aucune adaptation posologique spécifique n’est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère.
• +Les données disponibles concernant l’impact d’une insuffisance rénale modérée (DFGe compris entre 30 et 59 ml/min/1,73 m2) sur les paramètres pharmacocinétiques de l’efgartigimod alfa sont insuffisantes. Aucune donnée n’est disponible concernant l’impact d’une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m2) sur les paramètres pharmacocinétiques de l’efgartigimod alfa.
• +Âge, sexe, origine ethnique et poids corporel
• +La pharmacocinétique de l’efgartigimod alfa n’a pas été affectée par l’âge (19 à 78 ans), le sexe, ni l’origine ethnique.
• +Une analyse pharmacocinétique de population a montré que l’effet du poids corporel sur l’exposition à l’efgartigimod alfa était limité à une dose de 10 mg/kg chez les patients pesant jusqu’à 120 kg ainsi que chez les patients pesant 120 kg et plus recevant une dose plafonnée à 1200 mg/perfusion. Le poids corporel n’a pas eu d’effet sur le taux de diminution des IgG. Dans l’étude en double aveugle contrôlée versus placebo, 5 patients (3%) pesaient plus de 120 kg. Le poids corporel médian des patients sous efgartigimod alfa dans l’étude était de 76,5 kg (min. 49; max. 229).
• +Données précliniques
• +Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de toxicologie après administrations répétées n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
• +Dans les études portant sur la reproduction chez le rat et le lapin, l’administration intraveineuse d’efgartigimod alfa n’a pas entraîné d’effets indésirables sur la fertilité et la grossesse et aucun effet tératogène n’a été observé jusqu’à des doses correspondant à 11 fois (rats) et 56 fois (lapins) l’exposition (ASC) à la dose thérapeutique maximale recommandée.
• +Cancérogénicité et génotoxicité
• +Aucune étude n’a été réalisée pour évaluer le potentiel cancérigène et génotoxique de l’efgartigimod alfa.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilit��s
• +Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique «Remarques concernant la manipulation».
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Stabilité après dilution
• +Une fois diluée, la préparation pour perfusion ne doit pas être conservée. La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures entre 2 °C et 8 °C. Pour des raisons microbiologiques, à moins que la méthode de dilution n’exclue les risques de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2 - 8 °C).
• +Ne pas congeler.
• +Conserver dans l’emballage d’origine pour protéger le contenu de la lumière. Ne pas secouer.
• +Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique «Stabilité après dilution».
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +La solution d’efgartigimod alfa diluée dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) peut être administrée à l’aide de poches de perfusion en polyéthylène (PE), en chlorure de polyvinyle (PVC), en éthylène-acétate de vinyle (EVA) et en copolymère éthylène-propylène (poches en polyoléfines), des lignes de perfusion en PE, PVC et polyuréthanepolypropylène, avec des filtres en polyuréthane (PUR) ou en PVC munis d’une membrane du filtre en polyéthersulfone (PES) ou en polyfluorure de vinylidène (PVDF).
• +En utilisant les formules du tableau ci-dessous, effectuer les calculs suivants:
• +§La dose de Vyvgart requise en fonction du poids corporel du patient à la dose recommandée de 10 mg/kg. Pour les patients pesant plus de 120 kg, utiliser un poids corporel de 120 kg pour calculer la dose. La dose totale maximale par perfusion est de 1 200 mg. Chaque flacon contient 400 mg d’efgartigimod alfa à une concentration de 20 mg/ml.
• +§Le nombre de flacons nécessaires.
• +§Le volume de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%). Le volume total du médicament dilué est de 125 ml.
• +Tableau 4. Formules
• +Étape 1 – Calculer la dose (mg) 10 mg/kg x poids (kg)
• +Étape 2 – Calculer le volume de solution à diluer (ml) dose (mg) ÷ 20 mg/ml
• +Étape 3 – Calculer le nombre de flacons volume de solution à diluer (ml) ÷ 20 ml
• +Étape 4 – Calculer le volume de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) (ml) 125 ml – volume de solution à diluer (ml)
• -Verdünnung
• -§Per Sichtprüfung kontrollieren, ob der Inhalt der Durchstechflasche klar bis leicht opaleszierend, farblos bis leicht gelblich und frei von Partikeln ist. Wenn sichtbare Partikel vorhanden sind und/oder die Flüssigkeit in der Durchstechflasche verfärbt ist, darf die Durchstechflasche nicht verwendet werden. Die Durchstechflaschen nicht schütteln.
• -§Bei der Herstellung der verdünnten Lösung aseptisch vorgehen:
• --Vorsichtig die erforderliche Menge Vyvgart mit einer sterilen Spritze und Nadel aus der entsprechenden Anzahl von Durchstechflaschen aufziehen (siehe Tabelle 4). Den nicht verwendeten Anteil der Durchstechflaschen entsorgen.
• --Die berechnete Dosis des Arzneimittels in einen Infusionsbeutel geben.
• --Das entnommene Arzneimittel durch Zugabe der berechneten Menge Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung verdünnen, um ein Gesamtvolumen von 125 ml zu erhalten.
• --Den Infusionsbeutel mit dem verdünnten Arzneimittel vorsichtig umdrehen, ohne ihn zu schütteln, um eine gründliche Durchmischung des Arzneimittels und des Verdünnungsmittels zu gewährleisten.
• -Anwendung
• -§Die Lösung vor der Infusion einer Sichtprüfung auf Partikel unterziehen.
• -§Die gesamten 125 ml des verdünnten Arzneimittels über eine Stunde unter Verwendung eines 0,2 µm Filters infundieren. Die gesamte Menge der Lösung infundieren und am Ende den gesamten Schlauch mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung spülen.
• -§Vyvgart sollte unmittelbar nach der Verdünnung angewendet werden und die Infusion der verdünnten Lösung sollte innerhalb von 4 Stunden nach der Verdünnung abgeschlossen sein.
• -§Die chemische und physikalische Stabilit��t der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden, es sei denn die Verdünnungsmethode schliesst das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Nicht einfrieren. Das verdünnte Arzneimittel vor der Anwendung Raumtemperatur annehmen lassen. Die Infusion innerhalb von 4 Stunden nach Entnahme aus dem Kühlschrank abschliessen. Das verdünnte Arzneimittel sollte nicht auf andere Weise als durch Stehenlassen bei Raumtemperatur erwärmt werden.
• -§Im Falle von Infusionsreaktionen sollte die Infusion langsamer verabreicht, unterbrochen oder abgesetzt werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -§Es dürfen keine anderen Arzneimittel in seitliche Infusionsports injiziert oder mit Vyvgart gemischt werden.
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den lokalen Anforderungen zu beseitigen.
• -Zulassungsnummer
• +Dilution
• +§Vérifier à l’œil nu que le contenu du flacon est limpide à légèrement opalescent, incolore à jaune pâle, et dépourvu de particules. Si des particules sont visibles et/ou si le liquide contenu dans le flacon a changé de couleur, ne pas utiliser le flacon. Ne pas agiter les flacons.
• +§Respecter les règles d’asepsie tout au long de la préparation de la solution diluée:
• +-Prélever délicatement la quantité requise de Vyvgart dans autant de flacons que nécessaire à l’aide d’une seringue et d’une aiguille stériles (voir Tableau 4). Jeter tout liquide non utilisé des flacons.
• +-Transférer la dose calculée du produit dans une poche de perfusion.
• +-Diluer le produit prélevé en ajoutant la quantité calculée de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) jusqu’à obtenir un volume total de 125 ml.
• +-Retourner délicatement la poche de perfusion contenant le produit dilué sans l’agiter afin de garantir le mélange complet du produit et du diluant.
• +Administration
• +§Inspecter à l’œil nu la solution pour s’assurer de l’absence de particules avant administration.
• +§Perfuser la totalité des 125 ml de médicament dilué sur une heure en utilisant un filtre de 0,2 µm. Administrer la totalité de la solution et finir en rinçant toute la ligne avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%).
• +§Vyvgart doit être administré immédiatement après dilution et la perfusion de la solution diluée doit être terminée dans les 4 heures suivant la dilution.
• +§La stabilit�� physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures entre 2 °C et 8 °C. Du point de vue microbiologique, à moins que la méthode de dilution n’exclue les risques de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur. Ne pas congeler. Laisser le médicament dilué revenir à la température ambiante avant de l’administrer. La perfusion doit être terminée dans les 4 heures qui suivent sa sortie du réfrigérateur. Le médicament dilué ne doit pas être réchauffé d’aucune autre façon que par l’air ambiant.
• +§En cas de survenue de réactions liées à la perfusion, la perfusion doit être administrée à un débit plus faible, interrompue ou arrêtée définitivement (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +§Ne jamais injecter d’autres médicaments dans les orifices latéraux de perfusion ni les mélanger à Vyvgart.
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Konzentrat in 20ml-Einzeldosis-Durchstechflaschen aus Glas (Typ I) mit Gummistopfen (Butyl, silikonisiert), Aluminiumversiegelung und Flip-off-Verschluss aus Polypropylen.
• -Packungen mit einer Durchstechflasche. (A)
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Solution à diluer dans des flacons en verre (type I) de 20 ml à usage unique avec bouchon en caoutchouc (butyle, siliconé), joint en aluminium et capsule amovible en polypropylène.
• +Boîte de 1 flacon. (A)
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Oktober 2023
• +Mise à jour de l’information
• +Octobre 2023