• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• -Tablettenkern
• -Lactose-Monohydrat (50 mg Filmtablette: 60.5 mg; 100 mg Filmtablette: 121.0 mg), Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Natriumdodecylsulfat, Magnesiumstearat, Hochdisperses Silicumdioxid, Hypromelloseacetatsuccinat.
• -Filmüberzug
• -Polyvinylalkohol, Titandioxid, Macrogol 3350, Talkum.
• -Gesamtnatriumgehalt: 50 mg Filmtablette: max. 1.22 mg; 100 mg Filmtablette: 2.44 mg
• +Excipients
• +Noyau du comprimé
• +Lactose monohydraté (comprimé pelliculé de 50 mg : 60,5 mg ; comprimé pelliculé de 100 mg : 121,0 mg), cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, laurilsulfate de sodium, stéarate de magnésium, silice colloïdale, succinate d’acétate d’hypromellose.
• +Pelliculage
• +Alcool polyvinylique, dioxyde de titane, macrogol 3350, talc.
• +Teneur totale en sodium : comprimé pelliculé de 50 mg : 1,22 mg max. ; comprimé pelliculé de 100 mg : 2,44 mg
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Voydeya wird angewendet als Zusatztherapie zu Ravulizumab oder Eculizumab zur Behandlung bei klinisch relevanter extravaskulärer Hämolyse (EVH, definiert entsprechend aktuell gültiger klinischer Leitlinien) nach mindestens 6-monatiger Monotherapie mit einem C5-Inhibitor bei erwachsenen Patienten mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH; siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Voydeya-Behandlung soll von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit hämatologischen Erkrankungen begonnen werden.
• -Dosierung
• -Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 150 mg dreimal täglich oral im Abstand von jeweils etwa 8 Stunden (± 2 Stunden). Entsprechend dem klinischen Ansprechen kann die Dosis nach einer mindestens 4-wöchigen Therapie auf 200 mg dreimal täglich erhöht werden.
• -Die PNH ist eine chronische Erkrankung und die Zusatztherapie mit Voydeya soll vom Patienten lebenslang angewendet werden, ausser das Absetzen von Voydeya ist aus klinischen Gründen angezeigt.
• -Voydeya darf nicht als Monotherapie angewendet werden und sollte als Zusatztherapie zu Ravulizumab oder Eculizumab verschrieben werden.
• -Absetzen der Behandlung
• -Wenn Voydeya abgesetzt wird, muss die Dosis über einen Zeitraum von 6 Tagen wie folgt allmählich reduziert werden:
• -- 150-mg-Schema: 100 mg dreimal täglich für 3 Tage, danach 50 mg dreimal täglich für 3 Tage.
• -- 200-mg-Schema: 100 mg dreimal täglich für 3 Tage, danach 100 mg zweimal täglich für 3 Tage.
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Bei Patienten mit leicht bis mittelschwer eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion wurden keine Studien durchgeführt und daher wird die Anwendung von Voydeya bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten
• -Bei Patienten ≥65 Jahre ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Voydeya bei Kindern unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Verspätete Dosisgabe
• -Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollen die Patienten die Dosis einnehmen, sobald sie sich daran erinnern, es sei denn, es sind zu diesem Zeitpunkt weniger als 3 Stunden bis zur nächsten Dosis. In diesem Fall sollen die Patienten die vergessene Dosis auslassen und das Arzneimittel zum nächsten geplanten Zeitpunkt wieder wie gewohnt einnehmen. Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass sie nicht 2 oder mehr Dosen Voydeya auf einmal einnehmen dürfen.
• -Art der Anwendung
• -Voydeya kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfstoffe (siehe Rubrik «Zusammensetzung»/«Hilfsstoffe»).
• -Patienten mit folgenden Erkrankungen dürfen nicht mit Voydeya behandelt werden:
• -- Patienten mit nicht ausgeheilter Infektion mit Neisseria meningitidis.
• -- Patienten mit unbekannter Impfanamnese oder nicht aktueller Meningokokkenimpfung gemäss den örtlichen Leitlinien, es sei denn, sie erhalten bis 2 Wochen nach der Impfung eine prophylaktische Behandlung mit geeigneten Antibiotika (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Schwerwiegende Meningokokkeninfektion
• -Patienten, die eine Therapie mit Komplementinhibitoren erhalten, können eine erhöhte Anfälligkeit für Meningokokkeninfektionen (Neisseria meningitidis) haben. Die Patienten müssen über einen aktuellen Meningokokken-Impfschutz verfügen, der den aktuellen nationalen Impfleitlinien entspricht, bevor sie die erste Dosis Voydeya erhalten.
• -Patienten, die weniger als 2 Wochen nach Erhalt einer Meningokokken-Impfung mit einer Voydeya-Behandlung beginnen, müssen bis 2 Wochen nach der Impfung prophylaktisch mit geeigneten Antibiotika behandelt werden. Die Patienten müssen gegen die Serogruppen A, C, Y und W135 geimpft werden, um vor den häufigsten pathogenen Meningokokken-Serogruppen geschützt zu sein. Eine Impfung gegen die Serogruppe B wird ebenfalls empfohlen. Die offiziellen Leitlinien für die angemessene Verwendung von antibakteriellen Wirkstoffen sind zu berücksichtigten.
• -Alle mit Voydeya behandelten Patienten sind auf Frühzeichen einer Meningokokkeninfektion und -sepsis zu überwachen und bei Infektionsverdacht sofort zu untersuchen und mit geeigneten Antibiotika zu behandeln. Die Patienten sind über die Anzeichen und Symptome aufzuklären und darauf hinzuweisen, dass sie sich bei deren Auftreten sofort in ärztliche Behandlung begeben müssen. Diese Hinweise werden in die Gebrauchsinformation für Patienten aufgenommen.
• -Labormedizinische Untersuchungen
• -In klinischen Studien wurden Anstiege der Alanin-Aminotransferase (ALT) beobachtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung Leberenzymuntersuchungen durchzuführen. Nach Behandlungsbeginn wird eine routinemässige laborchemische Überwachung gemäss dem PNH Management empfohlen. Falls die Leberenzymanstiege klinisch signifikant sind oder die Patienten symptomatisch werden, ist eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Behandlung in Betracht zu ziehen (z. B. bei Patienten, die bei ausbleibender Hämolyse anhaltende Erhöhungen der Alanin-Aminotransferase (ALT) ≥ 5 × ULN oder Erhöhungen der ALT ≥ 3 × ULN in Verbindung mit Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, erhöhtem konjugiertem Bilirubin > 2 × ULN oder erhöhtem internationalem normalisierten Ratio (INR) > 1,5 × ULN aufweisen). Bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion wurden keine Studien durchgeführt (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Hilfsstoffe
• -Dieses Arzneimittel enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Filmtablette, d. h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Die verfügbaren pr��klinischen Daten zeigten, dass der nicht-CYP450-basierte Metabolismus der vorherrschende Clearance-Weg für Danicopan ist. Der minimale Beitrag des CYP-Metabolismus in den menschlichen Hepatozyten deutet darauf hin, dass die Wahrscheinlichkeit für CYP-basierte Arzneimittelwechselwirkungen bei Danicopan sehr gering ist. Da es sich um ein P-gp-Substrat mit hoher Permeabilität und niedrigem Effluxverhältnis in vitro handelt, scheint die orale Exposition von Danicopan nicht durch den P-gp-Efflux im Magen-Darm-Trakt beeinflusst zu werden. Danicopan ist kein Substrat von BCRP, OATP1B1 oder OATP1B3. Daher wird davon ausgegangen, dass bei Danicopan keine oder nur eine geringe Wahrscheinlichkeit besteht, dass es aufgrund der Hemmung dieser Arzneimitteltransporter zu Arzneimittelwechselwirkungen kommt.
• -Die gleichzeitige Gabe von Ravulizumab oder Eculizumab scheint keinen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Danicopan zu haben.
• -Auswirkungen des Wirkstoffs Danicopan auf die Pharmakokinetik anderer Wirkstoffe
• -Gleichzeitige Anwendung mit Vorsicht
• -P-gp Substrate
• -Die gleichzeitige Anwendung einer oralen Einzeldosis von 180 mg Fexofenadin, einem P-gp-Substrat, und 150 mg Danicopan dreimal täglich führte zu einer Erhöhung der Cmax und AUC0-inf von Fexofenadin um das 1,42-Fache bzw. 1,62-Fache.
• -Die gleichzeitige Anwendung einer oralen Einzeldosis von 2 mg Tacrolimus, einem P-gp-Substrat, und 200 mg Danicopan dreimal täglich führte zu einer Erhöhung der Cmax und AUC0-inf von Tacrolimus um das 1,13-Fache bzw. 1,49-Fache.
• -BCRP-Substrate
• -Die gleichzeitige Anwendung einer oralen Einzeldosis von 20 mg Rosuvastatin, einem BCRP-Substrat, und 200 mg Danicopan dreimal täglich führte zu einer Erhöhung der Cmax und AUC0-inf von Rosuvastatin um das 3,29-Fache bzw. 2,25-Fache. Dieses Ergebnis deutet darauf hin, dass Danicopan ein Inhibitor von BCRP ist.
• -Tabelle unten zeigt das Verhältnis des geometrischen Mittels (GMR) der pharmakokinetischen Parameter bei Anwendung mit bzw. ohne Begleitmedikation mit 90%-Konfidenzintervall (KI).
• -Tabelle: Wechselwirkungen zwischen dem Wirkstoff des Arzneimittels Danicopan und anderen Wirkstoffen
• -Wirkstoff nach Therapiebereich (Dosierungsschema) Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzentration GMR (90%-KI) Empfehlung bzgl. der gleichzeitigen Anwendung
• -Fexofenadin (180 mg Einzeldosis) Danicopan (150 mg dreimal täglich) Tacrolimus (2 mg Einzeldosis) Danicopan (200 mg dreimal täglich) Fexofenadin: AUC0-inf: 162 % (147-179 %) Cmax: 142 % (128-159 %) Tacrolimus: AUC0-inf: 149 % (140-159 %) Cmax: 113 % (102-125 %) (Hemmung von P-gp) Bei der gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln, die bekannte P-gp-Substrate sind, ist Vorsicht geboten. Gegebenenfalls können auch Dosisanpassungen des P-gp Substrates gemäss der jeweiligen Arzneimittel-Fachinformation durchgeführt werden.
• -Rosuvastatin (20 mg Einzeldosis) Danicopan (200 mg dreimal täglich) Rosuvastatin: AUC0-inf: 225 % (205-246 %) Cmax: 329 % (276-392 %) (Hemmung von BCRP) Bei der gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln, die bekannte BCRP-Substrate sind, ist Vorsicht geboten. Gegebenenfalls können auch Dosisanpassungen des BCRP Substrates gemäss der jeweiligen Arzneimittel-Fachinformation durchgeführt werden. Da die Nebenwirkungen dieser Arzneimittel verstärkt werden könnten, sollten die Patienten engmaschig auf das Auftreten von Nebenwirkungen überwacht werden.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Voydeya est utilisé en association avec le ravulizumab ou l’eculizumab dans le traitement de l’hémolyse extravasculaire cliniquement significative (HEV, définie selon les directives cliniques actuellement en vigueur) après une monothérapie d’au moins 6 mois par inhibiteur de la protéine C5 du complément chez les patients adultes atteints d’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN ; voir « Efficacité clinique »).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement par Voydeya doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients présentant des affections hématologiques.
• +Posologie
• +La dose initiale recommandée est de 150 mg prise par voie orale trois fois par jour, à environ 8 heures d’intervalle (± 2 heures). En fonction de la réponse clinique, la dose peut être augmentée à 200 mg trois fois par jour après au moins 4 semaines de traitement.
• +L’HPN étant une maladie chronique, le traitement d’appoint par Voydeya doit être poursuivi durant toute la vie du patient, à moins que l’interruption du traitement par Voydeya ne soit cliniquement justifiée.
• +Voydeya ne doit pas être administré en monothérapie et doit être prescrit en association avec le ravulizumab ou l’eculizumab.
• +Arrêt du traitement
• +En cas d’arrêt du traitement par Voydeya, la dose doit être réduite progressivement sur une période de 6 jours, comme suit :
• +- Schéma posologique à 150 mg : 100 mg trois fois par jour pendant 3 jours, puis 50 mg trois fois par jour pendant 3 jours.
• +- Schéma posologique à 200 mg : 100 mg trois fois par jour pendant 3 jours, puis 100 mg deux fois par jour pendant 3 jours.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique « Pharmacocinétique »).
• +Il n’a pas été mené d’études chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère. Par conséquent, l’utilisation de Voydeya n’est pas recommandée chez cette population (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique « Pharmacocinétique »).
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l’efficacité de Voydeya chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.
• +Oubli d’une dose
• +En cas d’oubli d’une dose, les patients doivent prendre la dose oubliée dès qu’ils s’en rendent compte, sauf s’il reste moins de 3 heures avant la prochaine prise. Dans ce cas, ils ne doivent pas prendre la dose oubliée, mais prendre la dose suivante du médicament au moment habituel. Les patients doivent être informés qu’ils ne doivent pas prendre 2 doses ou plus en même temps.
• +Mode d’administration
• +Voydeya peut être pris au cours ou en dehors des repas (voir rubrique « Pharmacocinétique »).
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique « Composition »/« Excipients ».
• +Les patients présentant les affections suivantes ne doivent pas être traités pas Voydeya :
• +- Patients présentant une infection par Neisseria meningitidis non résolue
• +- Patients dont les antécédents vaccinaux sont inconnus ou non vaccinés selon les recommandations en vigueur contre les infections méningococciques, à moins qu’ils ne reçoivent une antibioprophylaxie appropriée jusqu’à 2 semaines après la vaccination (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• +Mises en garde et précautions
• +Infection méningococcique grave
• +Les patients traités par un inhibiteur du complément peuvent présenter une prédisposition accrue aux infections méningococciques (Neisseria meningitidis). La vaccination antiméningococcique du patient doit être à jour conformément aux recommandations vaccinales nationales en vigueur avant l’administration de la première dose de Voydeya.
• +Les patients pour lesquels le traitement par Voydeya est initié dans un délai inférieur à 2 semaines après la vaccination antiméningococcique doivent recevoir une antibioprophylaxie appropriée, jusqu’à 2 semaines après la vaccination. Les patients doivent être vaccinés contre les sérogroupes A, C, Y et W135 pour être protégés contre les sérogroupes méningococciques pathogènes les plus courants. La vaccination contre le sérogroupe B est également recommandée. Les recommandations officielles relatives à l’utilisation appropriée des antibactériens doivent être prises en compte.
• +Tous les patients traités par Voydeya doivent être surveillés afin de dépister tout signe précoce d’infection et de septicémie à méningocoque, examinés immédiatement en cas de suspicion d’infection et traités par une antibiothérapie appropriée. Les patients doivent être informés des signes et symptômes, ainsi que de la conduite à tenir pour obtenir une prise en charge médicale immédiate. Ces informations sont incluses dans les informations d'utilisation destinées aux patients.
• +Analyses biologiques
• +Des augmentations de l’alanine aminotransférase (ALAT) ont été observées dans les études cliniques (voir rubrique « Effets indésirables »). Un bilan hépatique est recommandé avant le début du traitement. Après l’instauration du traitement, une surveillance régulière des paramètres biochimiques correspondant à la prise en charge de l’HPN est recommandée. Il convient d’envisager l’interruption ou l’arrêt du traitement en cas d’augmentation significative des enzymes hépatiques ou si les patients deviennent symptomatiques, par ex. chez les patients qui, en l’absence d’hémolyse, présentent des augmentations durables de l’alanine aminotransférase (ALAT) ≥ 5 × la LSN ou des augmentations de l’ALAT ≥ 3 × la LSN associées à des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements, une augmentation de la bilirubine conjuguée > 2 × la LSN ou une augmentation du rapport normalisé international (INR, International Normalized Ratio) > 1,5 × la LSN. Il n’a pas été mené d’études chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
• +Excipients
• +Ce médicament contient du lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
• +Interactions
• +Les données pr��cliniques disponibles ont montré que le métabolisme catalysé par les enzymes du CYP450 n’était pas la voie d’élimination majeure du danicopan. Le rôle minime du métabolisme CYP-dépendant pour les hépatocytes humains indique une très faible probabilité d’interactions médicamenteuses entre le CYP et le danicopan. Comme le danicopan est un substrat de la P-gp avec une capacité de pénétration tissulaire élevée et un faible ratio d’efflux in vitro, l’exposition au danicopan après administration orale ne semble pas être modifiée par l’efflux induit par la P-gp dans le tractus gastro-intestinal. Le danicopan n’est pas un substrat de la BCRP, d’OATP1B1 ni d’OATP1B3. Par conséquent, on estime que la probabilité d’interactions médicamenteuses avec le danicopan est nulle ou faible en raison de l’inhibition de ces transporteurs.
• +L’administration concomitante de ravulizumab ou d’eculizumab ne semble avoir aucune influence sur les concentrations plasmatiques de danicopan.
• +Effets du danicopan sur la pharmacocinétique d’autres substances actives
• +Utilisation simultanée avec précaution
• +Substrats de la P-gp
• +L’administration concomitante par voie orale d’une dose unique de 180 mg de fexofénadine, un substrat de la P-gp, avec 150 mg de danicopan trois fois par jour a entraîné des augmentations respectives de la Cmax et de l’AUC0-inf de la fexofénadine de 1,42 fois et 1,62 fois.
• +L’administration concomitante par voie orale d’une dose unique de 2 mg de tacrolimus, un substrat de la P-gp, avec 200 mg de danicopan trois fois par jour a entraîné des augmentations respectives de la Cmax et de l’AUC0-inf du tacrolimus de 1,13 fois et 1,49 fois.
• +Substrats de la BCRP
• +L’administration concomitante par voie orale d’une dose unique de 20 mg de rosuvastatine, un substrat de la BCRP, avec 200 mg de danicopan trois fois par jour a entraîné des augmentations respectives de la Cmax et de l’AUC0-inf de la rosuvastatine de 3,29 fois et 2,25 fois. Ce résultat semble indiquer que le danicopan soit un inhibiteur de la BCRP.
• +Le tableau ci-dessous montre les rapports des moyennes géométriques (GMR) des paramètres pharmacocinétiques en cas d'administration avec ou sans traitement concomitant, avec des intervalles de confiance (IC) à 90 %.
• +Tableau : Interactions du principe actif du danicopan avec d’autres principes actifs
• +Principe actif par classe thérapeutique (schéma posologique) Effets sur la concentration de principe actif GMR (IC à 90 %) Recommandations concernant la coadministration
• +Fexofénadine (dose unique de 180 mg) Danicopan (150 mg trois fois par jour) Tacrolimus (dose unique de 2 mg) Danicopan (200 mg trois fois par jour) Fexofénadine : AUC0-inf : 162 % (147-179 %) Cmax : 142 % (128-159 %) Tacrolimus : AUC0-inf : 149 % (140-159 %) Cmax : 113 % (102-125 %) (inhibition de la P-gp) La prudence est recommandée en cas de coadministration avec des médicaments identifiés comme substrats de la P-gp. Le cas échéant, la posologie de chaque substrat de la Pgp peut également être ajustée selon son information professionnelle respective.
• +Rosuvastatine (dose unique de 20 mg) Danicopan (200 mg trois fois par jour) Rosuvastatine : AUC0-inf : 225 % (205-246 %) Cmax : 329 % (276-392 %) (inhibition de la BCRP) La prudence est recommandée en cas de coadministration avec des médicaments identifiés comme substrats de la BCRP. Le cas échéant, la posologie de chaque substrat de la BCRP peut également être ajustée selon son information professionnelle respective. Les effets indésirables de ces médicaments pouvant être potentialisés, les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter l’apparition d’effets indésirables.
• -Abkürzungen: GMR = Verhältnis des geometrischen Mittels; KI = Konfidenzintervall; P-gp = P-Glykoprotein; BCRP = Breast Cancer Resistance Protein; Cmax = maximale Plasmakonzentration; AUC0-inf = Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve von Null extrapoliert auf Unendlich.
• -Sonstige Wechselwirkungen
• -Danicopan ist kein Inhibitor von CYP1A2, CYP2C8 und CYP2D6. In spezifischen klinisch-pharmakologischen Studien wurden keine signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen mit Danicopan als Inhibitor anderer Enzyme (CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4, UGT1A1 und UGT2B7) beobachtet.
• -Danicopan ist kein Inhibitor der Transporter OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 und MATE2-K.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Gebärfähige Frauen
• -Gebärfähige Frauen sollten während der Behandlung mit Voydeya und bis 3 Tage nach Absetzen des Arzneimittels wirksame Verhütungsmethoden anwenden.
• -Da Voydeya als Zusatztherapie zu Ravulizumab oder Eculizumab angewendet wird, sind die jeweiligen Fachinformationen für gebärfähige Frauen zu beachten (siehe die Fachinformationen von Ravulizumab und Eculizumab).
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine Daten über die Anwendung von Danicopan bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Voydeya während der Schwangerschaft vermieden werden.
• -Stillzeit
• -Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen / toxikologischen Daten in Tieren zeigten, dass Danicopan bzw. seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Ein Risiko für Neugeborene / Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Voydeya soll während der Stillzeit nicht angewendet werden und das Stillen soll frühestens 3 Tage nach dem Absetzen der Behandlung begonnen werden.
• -Fertilit��t
• -Über die Wirkung von Danicopan auf die Fertilit��t liegen keine Daten vom Menschen vor. Tierexperimentelle Studien liessen keine möglichen direkten Wirkungen auf die Fertilit��t von Männern oder Frauen bei therapeutisch relevanten Dosen erkennen (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Voydeya hat vermutlich keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Da Voydeya als Zusatztherapie zu Ravulizumab oder Eculizumab angewendet wird, sind die jeweiligen Fachinformationen hinsichtlich der mit Ravulizumab oder Eculizumab verbundenen unerwünschten Wirkungen zu beachten (siehe die Fachinformationen von Ravulizumab und Eculizumab).
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Das Sicherheitsprofil von Voydeya basiert auf noch laufenden und abgeschlossenen klinischen Studien bei 143 Patienten, die mit Voydeya behandelt wurden. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥10 %) in allen klinischen Studien waren Pyrexie (27%), Kopfschmerz (23%), Diarrhoe (17%), Übelkeit (14%), Infektion der oberen Atemwege (13%), Fatigue (13%), Erbrechen (11%), oropharyngeale Schmerzen (11%), Arthralgie (11%), Schmerzen in Extremitäten (11%), Anämie (10%) und Leberenzym erhöht (10%).
• -Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
• -In Tabelle 1 sind die Nebenwirkungen von Voydeya nach Systemorganklasse und bevorzugtem Begriff unter Verwendung der MedDRA-Häufigkeitskategorien sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000) und sehr selten (<1/10'000) aufgeführt. Die Nebenwirkungen sind innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• -Tabelle 1: Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen in klinischen Studiena
• -MedDRA-Systemorganklasse Sehr häufig (≥1/10) Häufig (≥1/100, <1/10) Gelegentlich (≥1/1'000, <1/100) Selten (≥1/10'000, <1/1'000)d Sehr selten (<1/10'000)d
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Infektion der oberen Atemwege (13%)a Harnwegsinfektiona, Nasopharyngitisa, Grippea, Sinusitisa, Zystitis a, Bronchitisa, Zellulitisa, Pneumoniea, Virusinfektiona Gastrointestinale Infektiona, Impetigoa, b, Lippenherpesa
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (inklusive Zysten und Polypen) Myelodysplastisches Syndroma
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems An��miea (10%) H��molysea, Thrombozytopeniea, Leukopeniea Hämoglobin erniedrigta
• -Erkrankungen des Immunsystems Hypersensitivitäta, b
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Appetitverlusta
• -Psychiatrische Erkrankungen Angsta, Depressiona, Insomniea Abnorme Träumea, b
• -Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerz (23%), Schwindelgefühla Parästhesiea, Synkopea, b
• -Augenerkrankungen Verschwommenes Sehena,b
• -Erkrankungen des Ohres und des Labyrinths Vertigoa, Tinnitusa
• -Herzerkrankungen Palpitationa
• -Gefässerkrankungen BluthochdruckaHitzewallungena, Hypotoniea,b, Hämatoma,b
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Oropharyngeale Schmerzen (11%)a Dyspnoea, verstopfte Nasea, Rhinorrhoea, Nasenblutena
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Diarrhoe (17%)a, Übelkeit (14%)a, Erbrechen (11%)a Bauchschmerzena, Obstipationa, Dyspepsiea, abdominales Spannungsgefühla, b
• -Leber- und Gallenerkrankungen Leberenzym erhöht (10%)c Ikterusa Alanin-Aminotransferase erhöhta
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Pruritusa, Erythema, Hautausschlaga, b, Alopeziea, trockene Hauta, Hyperhidrosea Dermatitisa, b, Urtikariaa
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Arthralgie (11%)a, Schmerzen in Extremitäten (11%) Rückenschmerzena, Muskelkrämpfea, Nackenschmerzena, Knochenschmerzena Gelenkschwellunga
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege Nierenschädigunga,b, Hämaturiea Dysuriea
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Pyrexie (27%)a Fatigue (13%)a Thorax-Beschwerdena, Schüttelfrosta, Ödemea Astheniea
• +Abréviations : GMR = rapport des moyennes géométriques ; IC = intervalle de confiance ; P-gp = P-Glycoprotéine ; BCRP = Breast Cancer Resistance Protein ; Cmax = concentration plasmatique maximale ; AUC0-inf = aire sous la courbe de concentration en fonction du temps, à partir de zéro extrapolée jusqu'à l'infini.
• +Autres interactions
• +Le danicopan n'est pas un inhibiteur du CYP1A2, du CYP2C8 ni du CYP2D6. Les études cliniques pharmacologiques spécifiques n’ont pas montré d’interactions médicamenteuses significatives avec le danicopan en tant qu’inhibiteur d’autres enzymes (CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4, UGT1A1 et UGT2B7).
• +Le danicopan n'est pas un inhibiteur des transporteurs OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 et MATE2-K.
• +Grossesse, Allaitement
• +Femmes en âge de procréer
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Voydeya et jusqu’à 3 jours après la fin du traitement.
• +Étant donné que Voydeya est utilisé en association avec le ravulizumab ou l’eculizumab, les informations professionnelles de chaque médicament relatives aux femmes en âge de procréer doivent être prises en compte (voir les informations professionnelles du ravulizumab et de l’eculizumab).
• +Grossesse
• +Il n’existe pas de données sur l’utilisation du danicopan chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique « Données précliniques »). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de Voydeya pendant la grossesse.
• +Allaitement
• +Les données pharmacodynamiques / toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion du danicopan et de ses métabolites dans le lait (voir rubrique « Données précliniques »). Un risque pour les nouveau-nés / nourrissons ne peut être exclu. Voydeya ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement et l’allaitement ne doit pas débuter moins de 3 jours après l’arrêt du traitement.
• +Fertilit��
• +Il n’existe pas de données sur l’effet du danicopan sur la fertilit�� humaine. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas montré d’effets directs possibles sur la fertilit�� masculine et féminine à la dose thérapeutique (voir rubrique « Données précliniques »).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Voydeya n’a aucune influence ou une influence négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
• +Effets indésirables
• +Étant donné que Voydeya est utilisé en association avec le ravulizumab ou l’eculizumab, les informations professionnelles respectives relatives aux effets indésirables du ravulizumab et de l’eculizumab doivent être prises en compte (voir les informations professionnelles du ravulizumab et de l’eculizumab).
• +Résumé du profil de sécurité
• +Le profil de sécurité de Voydeya est basé sur des études cliniques encore en cours ou terminées menées sur 143 patients traités par Voydeya. Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 10 %) observés au cours des études cliniques sont : pyrexie (27 %), céphalées (23 %), diarrhée (17 %), nausées (14 %), infection des voies respiratoires supérieures (13 %), fatigue (13 %), vomissements (11 %), douleurs oropharyngées (11 %), arthralgie (11 %), douleurs dans les membres (11 %), anémie (10 %) et augmentation des enzymes hépatiques (10 %).
• +Tableau des effets indésirables
• +Le Tableau 1 présente les effets indésirables de Voydeya par classe de systèmes d’organes et terme préférentiel selon la convention de fréquence MedDRA : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
• +Tableau 1 : Tableau des effets indésirables observés au cours des études cliniquesa
• +Classe de systèmes d’organes MedDRA Très fréquent (≥ 1/10) Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) Rare (≥1/10000, <1/1000)d Très rare (<1/10000)d
• +Infections et infestations Infection des voies respiratoires supérieures (13 %)a Infection urinairea, rhinopharyngitea, grippea, sinusitea, Cystitea, bronchitea, cellulitea, pneumoniea, infection viralea Gastro-entéritea, impetigoa, b, herpès labiala
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes) Syndrome myélodysplasiquea
• +Affections hématologiques et du système lymphatique An��miea (10 %) H��molysea, thrombocytopéniea, leucopéniea diminution du taux d'hémoglobinea
• +Affections du système immunitaire Hypersensibilitéa, b
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Diminution de l’appétita
• +Affections psychiatriques Anxiétéa, dépressiona, insomniea Rêves anormauxa, b
• +Affections du système nerveux Céphalées (23 %), Sensations vertigineusesa, paresthésiea, syncopea, b
• +Affections oculaires Vision flouea,b
• +Affections de l’oreille et du labyrinthe Vertigea, acouphènesa
• +Affections cardiaques Palpitationsa
• +Affections vasculaires Hypertension artériellea bouffées de chaleura, hypotoniea,b, hématomea,b
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Douleurs oropharyngées (11 %)a Dyspnéea, nez bouchéa, rhinorrhéea, épistaxisa
• +Affections gastro-intestinales Diarrhée (17 %)a, nausées (14 %)a, vomissements (11 %)a Douleurs abdominalesa, constipationa, dyspepsiea, météorisme abdominala, b
• +Affections hépatobiliaires Augmentation des enzymes hépatiques (10 %)c Ictèrea augmentation de l'alanine aminotransférasea
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Prurita, érythèmea, éruption cutanéea, b, alopéciea, sécheresse cutanéea, hyperhidrosea Dermatitea, b, urticairea
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques Arthralgie (11 %)a, douleurs dans les membres (11 %) Dorsalgiea, crampes musculairesa, douleurs de la nuquea, douleurs osseusesa, tuméfaction articulairea
• +Affections du rein et des voies urinaires Atteinte rénalea,b, hématuriea Dysuriea
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration Pyrexie (27 %)a fatigue (13 %)a Douleurs thoraciquesa, frissonsa, œdèmesa asthéniea
• -a Ein Teil des Sicherheitspool erhielt eine add-on Therapie mit Danicopan zu einem C5-Inhibitor.
• -b UAWs, die in anderen klinischen Studien festgestellt wurden. Diese UAWs sind in den Patienten mit PNH nicht berichtet worden.
• -c Leberenzym erhöht umfasst die bevorzugten Begriffe Alanin-Aminotransferase erhöht, Leberfunktion anomal, Leberenzym erhöht und Transaminasen erhöht.
• -d Aufgrund des limitierten Datenpools keine Aussage zu diesen Häufigkeitskategorien möglich.
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Erhöhung der Leberenzymwerte
• -In der 12-wöchigen randomisierten Kontrollphase der Studie ALXN2040-PNH-301 (siehe Rubrik «Pharmakodynamik») wurden bei 14,0 % der Patienten unter Voydeya, verglichen mit 3,4 % der Patienten unter Placebo, abnorme Laborwerte beobachtet, die mit Anstiegen der Alanin-Aminotransferase (ALT)-Werte zusammenhingen. Bei den mit Voydeya behandelten Patienten kam es zu ALT-Anstiegen von >3 × des oberen Normalwerts (ULN) und ≤ 5 × ULN bei 8,8 % der Patienten sowie >5 × ULN und ≤ 10 × ULN bei 5,3 % der Patienten. Es gab keine Anstiege von >10 × ULN. Alle Patienten waren asymptomatisch und alle Anstiege waren vorübergehend. Einige Anstiege traten im Zusammenhang mit einer Hämolyse auf. Bei Patienten mit PNH können während der Hämolyse erhöhte Leberenzymwerte auftreten, die Teil des natürlichen Krankheitsverlaufs und der klinischen Präsentation der Erkrankung sind. Bei Patienten mit grossem Transfusionsbedarf können im Zusammenhang mit dem transfundierten Eisen und einer daraus resultierenden Eisenüberladung der Leber ebenfalls Abweichungen der Leberenzymwerte auftreten.
• -Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Gesunde freiwillige Probanden nahmen Einzeldosen von bis zu 1'200 mg und Mehrfachdosen von bis zu 800 mg zweimal täglich ein. ALT-Anstiege traten nach Beendigung der Behandlung ohne Ausschleichen bei 2 Probanden auf, die 14 Tage lang zweimal täglich 500 mg und 800 mg erhalten hatten. Alle abnormalen ALT-Befunde waren vorübergehend, nicht mit Anzeichen einer Leberfunktionsstörung verbunden und klangen spontan ab.
• -Bei Überdosierung können Aminotransferase-Anstiege sowie Anstiege anderer Leberparameter auftreten. Es werden allgemeine unterstützende Massnahmen empfohlen. Es ist nicht bekannt, ob Danicopan durch Dialyse entfernt werden kann.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +a Une partie du pool de sécurité recevait un traitement d’appoint par danicopan en association avec un inhibiteur de C5.
• +b EI observés dans le cadre d’autres études cliniques. Ces EI n’ont pas été rapportés chez les patients atteints de HPN.
• +c Augmentation des enzymes hépatiques inclut les termes préférentiels augmentation de l'alanine aminotransférase, fonction hépatique anormale, augmentation des enzymes hépatiques et augmentation des transaminases.
• +d En raison du pool de données limité, il n'est pas possible de se prononcer sur ces catégories de fréquence.
• +Description de certains effets indésirables
• +Augmentation des enzymes hépatiques
• +Pendant la période randomisée contrôlée de 12 semaines de l’étude ALXN2040-PNH-301 (voir rubrique « Pharmacodynamique »,) des anomalies des paramètres biologiques liées à des augmentations du taux d’alanine aminotransférase (ALAT) ont été observées chez 14,0 % des patients sous Voydeya, contre 3,4 % des patients sous placebo. Chez les patients traités par Voydeya, des augmentations de l’ALAT > 3 × la limite supérieure de la normale (LSN) et ≤ 5 × la LSN sont survenues chez 8,8 % des patients et des augmentations > 5 × la LSN et ≤ 10 × la LSN ont été observées chez 5,3 % des patients. Aucune augmentation > 10 × la LSN n’a été observée. Tous les patients étaient asymptomatiques et toutes les augmentations ont été transitoires. Certains cas d’augmentations sont survenus dans le cadre d’une hémolyse. Chez les patients atteints de HPN, des augmentations des enzymes hépatiques faisant partie de l'évolution naturelle et de la présentation clinique de la maladie peuvent survenir pendant l’hémolyse. Chez les patients nécessitant des transfusions importantes, des anomalies des enzymes hépatiques liées au fer transfusé et à la surcharge en fer hépatique qui en résulte peuvent également survenir.
• +Déclaration des effets indésirables suspectés
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Des doses uniques allant jusqu’à 1200 mg et des doses répétées allant jusqu’à 800 mg deux fois par jour ont été administrées à des volontaires sains. Des augmentations de l’ALAT sont survenues après l’arrêt du traitement sans réduction progressive de la dose chez deux sujets qui avaient reçu les doses de 500 mg et 800 mg 2 fois par jour pendant 14 jours. Toutes les anomalies des taux d’ALAT ont été transitoires, sans signes d’anomalies de la fonction hépatique, et se sont résolues spontanément.
• +En cas de surdosage, des augmentations de l’alanine aminotransférase et d’autres paramètres hépatiques peuvent survenir. Les mesures de support générales sont recommandées. On ne sait pas si le danicopan peut être éliminé par la dialyse.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Danicopan bindet reversibel an Komplementfaktor D und ist ein selektiver Inhibitor der FD-Funktion. Durch die Hemmung von FD blockiert Danicopan die Aktivierung des alternativen Wegs (AP) der Komplementaktivierung und die Produktion mehrerer Effektoren, einschliesslich der C3-Fragmente. Die Ablagerung von C3-Fragmenten auf Erythrozyten ist eine Hauptursache für die EVH, die bei einer kleinen Untergruppe von PNH-Patienten unter einem Komplementkomponent 5 (C5) Inhibitor klinisch signifikant werden kann.
• -Pharmakodynamik
• -Pharmakodynamische Daten aus Studien bei gesunden freiwilligen Probanden und Patienten mit PNH zeigen, dass Danicopan den AP des Komplementsystems signifikant hemmt, wie durch den exvivo Biomarker der Serum-AP-Aktivit��t und den in-vivo Biomarker der Plasma-Bb-Konzentration nachgewiesen wird. Darüber hinaus haben Studien bei Patienten mit PNH ergeben, dass Danicopan die Ablagerung von Komplement-C3-Fragmenten auf zirkulierenden Erythrozyten (RBCs) bei PNH verringert.
• -In Studien an gesunden freiwilligen Probanden mit einmalig und mehrfach ansteigender Dosierung bewirkte Danicopan eine dosisabhängige Hemmung der AP-Aktivit��t über verschiedene Dosierungsschemata. Darüber hinaus war die Bb-Konzentration in allen Dosierungskohorten erheblich reduziert. Da Bb ein Spaltprodukt ist, das direkt durch die Wirkung von FD gebildet wird, liefert diese Reduktion einen direkten Beweis dafür, dass Danicopan FD invivo hemmt.
• -Bei Patienten mit PNH und klinisch signifikanter EVH, die mit Danicopan (Voydeya) in Dosen von 100 mg dreimal täglich bis 200 mg dreimal täglich in Verbindung mit einem bestehenden Ravulizumab- oder Eculizumab-Schema behandelt wurden, zeigten die Ergebnisse eine Hemmung der AP-Aktivit��t. Der Bb-Plasmaspiegel, ein in-vivo Biomarker für die Hemmung von FD, sank nach Zugabe von Danicopan (Voydeya) gegenüber der Baseline. Darüber hinaus verringerte sich der Anteil von zirkulierenden Erythrozyten bei PNH mit gemessener C3-Fragmentablagerung durch die Behandlung mit Danicopan (Voydeya) deutlich.
• -Kardiale Elektrophysiologie
• -Orale Einzeldosen von Danicopan in Höhe von 400 mg, 800 mg oder 1'200 mg führten nicht zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls. Es gab keine kategorischen Alarme, die in Bezug auf Elektrokardiogramm-Intervalle oder Wellenform-Anomalien Anlass zur Sorge gaben.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Danicopan (Voydeya) als Zusatztherapie zu Ravulizumab oder Eculizumab bei erwachsenen Patienten mit PNH und einer klinisch relevanten EVH wurde in einer multiregionalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie (ALXN2040-PNH-301) untersucht. An der Studie nahmen 86 Patienten mit PNH teil, die mindestens in den letzten 6 Monaten mit einer stabilen Dosis Ravulizumab oder Eculizumab behandelt worden waren und eine Anämie (Hämoglobin [Hb] ≤ 9,5 g/dl) mit einer absoluten Retikulozytenzahl von ≥120 × 109/l mit oder ohne Transfusionsunterstützung hatten.
• -Danicopan (Voydeya) wurde entsprechend der in Rubrik «Dosierung/Anwendung» beschriebenen empfohlenen Dosierung angewendet (150 mg dreimal täglich und bis zu maximal 200 mg dreimal täglich, je nach klinischem Ansprechen).
• -Die Patienten wurden im Hinblick auf ihre Impfanamnese untersucht und mussten vor oder zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns mit Danicopan (Voydeya) gegen Meningokokkeninfektion geimpft werden, wenn der Impfstatus innerhalb der letzten 3 Jahre nicht verifiziert werden konnte.
• -Die Patienten wurden randomisiert im Verhältnis 2:1 einer 12-wöchigen Behandlung mit Danicopan (Voydeya) oder Placebo dreimal täglich zugewiesen, zusätzlich zu einer Grundbehandlung mit Ravulizumab oder Eculizumab in beiden Gruppen. Nach Woche 12 erhielten alle Patienten Danicopan (Voydeya) bis Woche 24 als Zusatztherapie zu ihrer Grundbehandlung mit Ravulizumab oder Eculizumab. Am Ende der Behandlungszeiträume (Woche 24) wurde den Patienten angeboten, an einer Langzeitverlängerung (LTE) teilzunehmen und Danicopan (Voydeya) neben der Grundbehandlung mit Ravulizumab oder Eculizumab weiter zu erhalten.
• -Die demografischen Merkmale bzw. Ausgangsdaten waren im Allgemeinen zwischen den Behandlungsgruppen ausgeglichen. Die PNH-Anamnese war in der mit Danicopan (Voydeya) behandelten Gruppe ähnlich wie in der Placebo-Kontrollgruppe. Das Durchschnittsalter bei Baseline betrug 52,8 Jahre, und die Mehrheit der Patienten war weiblich (62,8 %). Der durchschnittliche Hämoglobinwert bei Baseline lag bei 7,75 g/dL [4,81 mmol/L] und die durchschnittliche Retikulozytenzahl bei 239,40 × 109/L. Innerhalb von 24 Wochen vor der ersten Dosis hatten 76 Patienten (88,4 %) pRBC-/Vollbluttransfusionen erhalten, und die durchschnittliche Anzahl der Transfusionen betrug 2,6. Der LDH-Wert lag bei 298,13 U/L und der FACIT-Fatigue-Score bei 33,24. An der Studie nahmen 51 Patienten (59,3 %) teil, die Ravulizumab erhielten, und 35 Patienten (40,7 %), die Eculizumab erhielten.
• -Der primäre Endpunkt war die Veränderung des Hb-Wertes von Baseline bis Woche 12. Wichtige sekundäre Endpunkte waren der Anteil von Patienten mit einem Anstieg des Hb-Werts von ≥ 2 g/dl [1.2 mmol/L] in Woche 12 ohne Transfusionen, der Anteil von Patienten, die Transfusionen bis einschliesslich Woche 12 vermieden, die Veränderung der Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT)-Fatigue-Scores in Woche 12 gegenüber Baseline und die Veränderung der absoluten Retikulozytenzahl in Woche 12 gegenüber Baseline. Die Transfusionsvermeidung wurde nur bei den Patienten als erreicht angesehen, die keine Transfusion erhielten und auf die die im Protokoll genannten Transfusionsleitlinien von Baseline bis zum Ende des 12-wöchigen Behandlungszeitraums 1 nicht zutrafen.
• -Die primäre Evidenz für die Wirksamkeitsanalyse basiert auf einer vorab festgelegten Analyse, die durchgeführt wurde, als die ersten 63 randomisierten Teilnehmer das Ende des 12-wöchigen Behandlungszeitraums 1 erreicht hatten (entweder abgeschlossen oder abgebrochen).
• -Danicopan (Voydeya) als Zusatztherapie zu Ravulizumab oder Eculizumab war Placebo als Zusatztherapie zu Ravulizumab oder Eculizumab überlegen und führte zu einem statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Anstieg des Hb-Wertes von Baseline bis Woche 12. Der Least-Squares (LD)-Mittelwert (Standardfehler [SE]) des Hb-Anstiegs betrug 2,94 (0,211) g/dl in der Danicopan (Voydeya)-Gruppe im Vergleich zu 0,50 (0,313) g/dl in der Placebo-Gruppe. Der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen betrug 2,44 (0,375) g/dl (p <0,0001) (siehe Tabelle 2). Bereits in Woche 1 war ein statistisch signifikanter Unterschied zu beobachten und in Woche 2 war eine klinisch bedeutsame Wirkung auf den Hb-Wert festzustellen.
• -Auch bei allen 4 wichtigen sekundären Endpunkten erzielte Voydeya eine statistisch signifikante Verbesserung im Vergleich zu Placebo (Tabelle 2).
• -Die zusätzlichen Ergebnisse in Woche 12 basierend auf allen randomisierten Patienten (N = 86) stimmen mit denen der primären Wirksamkeitsanalyse (N = 63) überein.
• -Während des 12-wöchigen Behandlungszeitraums 1 wurde bei 14 von 57 Patienten (24,6 %) in der Danicopan (Voydeya) Zusatzgruppe die Dosis von 150 mg auf 200 mg dreimal täglich erhöht. Vier Patienten (2, die mit Danicopan (Voydeya) randomisiert wurden, und 2, die mit Placebo randomisiert wurden) brachen die Behandlung während des Behandlungszeitraums 1 ab. Es gab keine Abbrüche aufgrund von Hämolyse.
• -Tabelle 2: Analyse der primären und wichtigsten sekundären Endpunkte in Woche 12
• - Voydeya (Zusatztherapie zu Ravulizumab oder Eculizumab) N = 42 Placebo (Zusatztherapie zu Ravulizumab oder Eculizumab) N = 21
• -Veränderung des Hämoglobinspiegels (primärer Endpunkt)
• -Mittlere Veränderung von Baseline bis Woche 12 (g/dl [mmol/L]) 2,94 0,50
• -Behandlungsunterschied* (95% CI) 2,44 (95-%-KI: 1,69 (3,20)
• -P-Wert < 0,0001*
• -Anteil Patienten mit einem Hämoglobinanstieg von ≥2 g/dl [1,2 mmol/L] ohne Transfusion
• -In Woche 12 (%) 59,5 0
• -Behandlungsunterschied** (95% CI) 46,9 (95-%-KI: 29,2 (64,7)
• -P-Wert < 0,0001
• -Anteil Patienten mit Transfusionsvermeidung
• -Während des gesamten 12-wöchigen Behandlungszeitraums (%) 83,3 38,1
• -Behandlungsunterschied** (95% CI) 41,7 (95-%-KI: 22,7 (60,8)
• -P-Wert** 0,0004
• -Veränderung des FACIT-Fatigue-Scores
• -Mittlere Veränderung von Baseline bis Woche 12 7,97 1,85
• -Behandlungsunterschied* (95% CI) 6,12 (95-%-KI: 2,33 (9,91)
• -P-Wert* 0,0021
• -Veränderung der absoluten Retikulozytenzahl
• -Mittlere Veränderung von Baseline bis Woche 12 (109/l) -83,8 3,5
• -Behandlungsunterschied* (95% CI) -87,2 (95-%-KI: -117,7; -56,7)
• -P-Wert* < 0,0001
• +Mécanisme d’action
• +Le danicopan se lie de façon réversible au facteur D du complément et agit comme un inhibiteur sélectif de la fonction du facteur D. En inhibant le facteur D, le danicopan bloque l’activation de la voie alterne (VA) de l’activation du complément, ce qui empêche la synthèse de plusieurs protéines effectrices, dont les fragments de C3. Le dépôt de fragments de C3 à la surface des érythrocytes est une cause majeure de l’HEV qui peut devenir cliniquement significative chez un petit sous-groupe de patients atteints d’HPN traités par un inhibiteur de la fraction C5 du complément.
• +Pharmacodynamique
• +Les données pharmacodynamiques obtenues lors d’études menée chez des volontaires sains et des patients atteints d’HPN montrent que le danicopan inhibe de façon significative la VA du système du complément, comme le prouvent le biomarqueur ex-vivo de l’activit�� sérique de la VA et le biomarqueur in-vivo des taux plasmatiques de Bb. Des études menées chez des patients atteints d’HPN ont par ailleurs montré que le danicopan diminue le dépôt de fragments de C3 du complément sur les érythrocytes (RBCs) HPN circulants.
• +Dans des études sur des volontaires sains avec des doses uniques et des doses multiples croissantes, le danicopan a provoqué une inhibition dose-dépendante de l’activit�� de la VA avec différents schémas posologiques. En outre, le taux de Bb était considérablement diminué dans toutes les cohortes de dosage. Comme la protéine Bb est un produit de clivage formé directement par l’action du facteur D, cette diminution constitue une preuve directe que le danicopan inhibe le facteur D in-vivo.
• +Chez des patients atteints d’HPN présentant une HEV cliniquement significative traités par le danicopan (Voydeya) à des doses de 100 mg trois fois par jour à 200 mg trois fois par jour en association avec un schéma thérapeutique existant par ravulizumab ou eculizumab, les résultats ont montré une inhibition de l’activit�� de la VA. Après administration de danicopan (Voydeya), le taux plasmatique de Bb, un biomarqueur in-vivo de l’inhibition du facteur D, avait diminué par rapport au taux initial. De plus, le traitement par le danicopan (Voydeya) a induit une diminution marquée du dépôt de fragments de C3 sur les érythrocytes HPN circulants mesurable.
• +Électrophysiologie cardiaque
• +Des doses uniques de 400 mg, 800 mg ou 1200 mg de danicopan administrées par voie orale n’ont pas entraîné d’allongement de l’intervalle QTc. Il n’a pas été observé de signaux explicites concernant des anomalies des intervalles ou des formes d’ondes sur l’ECG.
• +Efficacité clinique
• +L’efficacité et la sécurité du danicopan (Voydeya) en association avec le ravulizumab ou l’eculizumab chez les patients adultes atteints d’HPN présentant une HEV cliniquement significative ont été évaluées dans une étude de phase III internationale, randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo (ALXN2040-PNH-301). Dans cette étude ont été inclus 86 patients atteints d’HPN qui avaient été traités par le ravulizumab ou l’eculizumab à une dose stable pendant au moins les 6 mois précédant l’inclusion et qui présentaient une anémie (taux d’hémoglobine [Hb] ≤ 9,5 g/dL) avec un taux absolu de réticulocytes ≥ 120 × 109/L, avec ou sans support transfusionnel.
• +Le danicopan (Voydeya) était administré conformément à la posologie recommandée indiquée à la rubrique « Posologie/Mode d’emploi » (150 mg trois fois par jour, et jusqu’à une dose maximale de 200 mg trois fois par jour en fonction de la réponse clinique).
• +Les antécédents vaccinaux étaient passés en revue et les patients devaient recevoir une vaccination antiméningococcique avant ou au moment de l’instauration du traitement par le danicopan (Voydeya) si le statut vaccinal au cours des 3 ans précédents ne pouvait pas être vérifié.
• +Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir le danicopan (Voydeya) ou le placebo trois fois par jour pendant 12 semaines en plus du traitement de fond par ravulizumab ou eculizumab administré dans les deux groupes. Après la semaine 12, tous les patients ont reçu le danicopan (Voydeya) en association avec leur traitement de fond par ravulizumab ou eculizumab jusqu’à la semaine 24. À la fin des périodes de traitement (semaine 24), il était proposé aux patients d’entrer dans une période d’extension à long terme (ELT) au cours de laquelle ils continuaient à recevoir le danicopan (Voydeya) avec le traitement de fond par ravulizumab ou eculizumab.
• +Les caractéristiques démographiques et données initiales étaient généralement équilibrées entre les groupes de traitement. L’historique de l’HPN était comparable entre le groupe recevant le danicopan (Voydeya) et le groupe contrôle recevant le placebo. L’âge moyen à l’inclusion était de 52,8 ans et la majorité des patients étaient de sexe féminin (62,8 %). Lors de l’inclusion, le taux moyen d’hémoglobine était de 7,75 g/dL [4,81 mmol/L] et le taux moyen de réticulocytes était de 239,40 × 109/L. Au cours des 24 semaines précédant l’administration de la première dose, 76 patients (88,4 %) avaient reçu des transfusions de CGR ou de sang total et le nombre moyen de transfusions était de 2,6. Le taux moyen de LDH était de 298,13 U/L et le score FACIT-Fatigue moyen de 33,24. Dans cette étude ont été inclus 51 patients (59,3 %) traités par le ravulizumab et 35 patients (40,7 %) traités par l’eculizumab.
• +Le critère d’évaluation principal était la variation du taux d’Hb entre l’inclusion et la semaine 12. Les critères secondaires essentiels étaient le pourcentage de patients ayant obtenu une augmentation ≥ 2 g/dL [1,2 mmol/L] du taux d’Hb à la semaine 12 en l’absence de transfusion, le pourcentage de patients n’ayant pas eu besoin de transfusion jusqu’à la semaine 12 incluse, la variation du score du questionnaire d’évaluation fonctionnelle de la fatigue dans le traitement des maladies chroniques (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy [FACIT]-Fatigue) à la semaine 12 par rapport au score initial et la variation en nombre absolu des réticulocytes à la semaine 12 par rapport à la valeur initiale. L’absence de recours aux transfusions était considérée comme atteinte uniquement chez les patients qui n’avaient pas reçu de transfusions et pour lesquels aucune transfusion n’était justifiée selon les recommandations du protocole entre l’inclusion et la fin de la première période de traitement de 12 semaines.
• +Le critère primaire pour l’analyse de l’efficacité, se base sur une analyse prédéfinie effectuée après la fin de la première période de traitement de 12 semaines (traitement terminé ou arrêté) des 63 premiers patients randomisés.
• +Le danicopan (Voydeya) en association avec le ravulizumab ou l’eculizumab a été supérieur au placebo en association avec le ravulizumab ou l’eculizumab et a induit une augmentation statistiquement et cliniquement significative du taux d’Hb entre l’inclusion et la semaine 12. La moyenne (erreur standard) des moindres carrés (MC) de l’augmentation du taux d’Hb était de 2,94 (0,211) g/dL dans le groupe danicopan (Voydeya) contre 0,50 (0,313) g/dL dans le groupe placebo. La différence entre les groupes de traitement était de 2,44 (0,375) g/dL (p <0,0001) (voir Tableau 2). Une différence statistiquement significative dès la première semaine et un effet cliniquement significatif sur le taux d’Hb à la semaine 2 ont pu être observés.
• +Concernant les 4 critères d’évaluation secondaires, une amélioration statistiquement significative a également été obtenue avec Voydeya par rapport au placebo (Tableau 2).
• +Les résultats supplémentaires à la semaine 12 concernant l’ensemble des patients randomisés (N = 86) concordent avec les résultats issus de l’analyse principale d’efficacité (N = 63).
• +Pendant la première période de traitement de 12 semaines, la dose a été augmentée de 150 mg à 200 mg trois fois par jour chez 14 des 57 patients (24,6 %) du groupe danicopan (Voydeya) administré en association. Quatre patients (2 patients randomisés dans le groupe danicopan (Voydeya) et 2 patients randomisés dans le groupe placebo) ont arrêté le traitement pendant la première période de traitement. Il n’a été rapporté aucun arrêt du traitement en raison d’une hémolyse.
• +Tableau 2 : Analyses des résultats à la semaine 12 du critère d’évaluation principal et des critères secondaires essentiels
• + Voydeya (en association avec le ravulizumab ou l’eculizumab) N = 42 Placebo (en association avec le ravulizumab ou l’eculizumab) N = 21
• +Variation du taux d’hémoglobine (critère d’évaluation principal)
• +Variation moyenne entre l’inclusion et la semaine 12 (g/dL [mmol/L]) 2,94 0,50
• +Différence entre les traitements* (IC à 95 %) 2,44 (IC à 95 % : 1,69 (3,20)
• +Valeur p < 0.0001*
• +Pourcentage de patients ayant obtenu une augmentation du taux d’hémoglobine ≥ 2 g/dL [1,2 mmol/L] en l’absence de transfusion
• +À la semaine 12 (%) 59,5 0
• +Différence entre les traitements**(IC à 95 %) 46,9 (IC à 95 % : 29,2 (64,7)
• +Valeur p < 0,0001
• +Pourcentage de patients n’ayant pas eu besoin de transfusion
• +Jusqu’à la fin de la semaine 12 de la période de traitement (%) 83,3 38,1
• +Différence entre les traitements**(IC à 95 %) 41,7 (IC à 95 % : 22,7 (60,8)
• +Valeur p** 0,0004
• +Variation du score FACIT-Fatigue
• +Variation moyenne entre l’inclusion et la semaine 12 7,97 1,85
• +Différence entre les traitements* (IC à 95 %) 6,12 (IC à 95 % : 2,33 (9,91)
• +Valeur p* 0,0021
• +Variation du taux absolu de réticulocytes
• +Variation moyenne entre l’inclusion et la semaine 12 (109/L) -83,8 3,5
• +Différence entre les traitements* (IC à 95 %) -87,2 (IC à 95 % : -117,7 ; -56,7)
• +Valeur p* < 0.0001
• -* Basierend auf dem MMRM-Test.
• -** Die Differenz der Raten und die zugehörigen 95-%-KI wurden nach der Methode von Miettinen und Nurminen berechnet, wobei die Stratifikationsfaktoren berücksichtigt wurden. Der P-Wert basiert auf dem Cochrane-Mantel-Haenszel-Test.
• -Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; FACIT = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy; MMRM = Mixed-Effect Model for Repeated Measures (gemischtes Modell für wiederholte Messungen)
• -Die Ergebnisse in Woche 24 stimmen mit denen in Woche 12 überein und unterstützen die Aufrechterhaltung der Wirkung. Bei den 55 Patienten mit PNH, die Danicopan (Voydeya) über 24 Wochen erhielten, betrug die Veränderung des LS-Mittelwerts (SE) des Hb in Woche 24 gegenüber Baseline 2,95 g/dL [1,83 mmol/L] (95% CI: 2,42 [1,50], 3,48 [2,16]).
• -Die Wirksamkeitsergebnisse bis Woche 72 stimmen mit denen von Woche 12 und Woche 24 überein. Bei den Patienten, die 72 Wochen lang Danicopan (Voydeya) erhielten (N = 16), betrug die mittlere Veränderung des Hgb-Wertes von Baseline bis Woche 72 2,99 g/dL [1,86 mmol/L].
• -Pharmakokinetik
• +* Selon le test MMRM (modèle mixte pour mesures répétées)
• +** Les différences des taux et les IC à 95 % associés ont été calculés selon la méthode de Miettinen et Nurminen avec ajustement pour les facteurs de stratification. La valeur p se base sur le test de Cochrane-Mantel-Haenszel.
• +Abréviations : IC = intervalle de confiance ; FACIT = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy ; MMRM = Mixed-Effect Model for Repeated Measures (modèle mixte pour mesures répétées)
• +Les résultats à la semaine 24 concordaient avec ceux observés à la semaine 12, ce qui corrobore le maintien de l’effet. Chez les 55 patients atteints d’HPN traités par le danicopan (Voydeya) pendant 24 semaines, la variation de la moyenne des MC (erreur standard) du taux d’Hb entre l’inclusion et la semaine 24 était de 2,95 g/dL [1,83 mmol/L] (IC à 95 % : 2,42 [1,50], 3,48 [2,16]).
• +Les résultats d’efficacité jusqu’à la semaine 72 concordent avec ceux observés aux semaines 12 et 24. Chez les patients ayant reçu le danicopan (Voydeya) pendant 72 semaines (N = 16), la variation moyenne du taux d’Hb entre l’inclusion et la semaine 72 était de 2,99 g/dL [1,86 mmol/L].
• +Pharmacocinétique
• -Danicopan wird gut resorbiert und die maximale Plasmakonzentration wird etwa 3 Stunden nach Einnahme erreicht. Die Danicopan-Exposition ist über einen Dosisbereich von 150 bis 200 mg dosisproportional. Steady-State-Bedingungen werden etwa an Tag 2 nach der Einnahme erreicht, und bei der 200-mg-Dosis tritt keine Akkumulation auf. Wurde die Danicopan-Tablette zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit gegeben, waren die nach der Anwendung des Arzneimittels beobachtete AUC und Cmax um etwa 25 % bzw. 93 % höher als im nüchternen Zustand. Die mediane Tmax von Danicopan war nach Gabe in Verbindung mit einer Mahlzeit oder im nüchternen Zustand vergleichbar und lag bei etwa 3,0 bzw. 2,5 Stunden. Diese Unterschiede werden nicht als klinisch bedeutsam angesehen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Le danicopan est bien absorbé et sa concentration plasmatique maximale est atteinte environ 3 heures après son administration. L’exposition au danicopan est proportionnelle à la dose sur l’intervalle de doses 150-200 mg. L’état d'équilibre est atteint au jour 2 environ après l’administration, aucune accumulation ne survenant à la dose de 200 mg. Après administration du comprimé de danicopan avec un repas à haute teneur en lipides, l’ASC et la Cmax étaient respectivement plus élevées d’environ 25 % et 93 % par rapport à l’administration à jeun. Le Tmax médian était comparable lorsque le danicopan était administré avec un repas ou à jeun, et d’environ 3,0 et 2,5 heures respectivement. Ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement significatives (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
• -Danicopan ist in hohem Masse (91,5 % bis 94,3 %) an Plasmaproteine gebunden und wird hauptsächlich im Plasma verteilt, wobei das Verhältnis der Mittelwerte für AUC0-inf von Vollblut zu Plasma 0,545 betrug. Die Plasmakonzentration von Danicopan schienen nach der Tmax biphasisch abzunehmen. Das geschätzte scheinbare orale Verteilungsvolumen bei einer Person mit einem Körpergewicht von 75 kg betrug im populationspharmakokinetischen Modell 165 l für Vc/F und 232 l für Vp/F (Gesamtvolumen 397 l), was auf eine moderate Verteilung von Danicopan im peripheren Gewebe hindeutet.
• -Metabolismus
• -Danicopan wird nach oraler Gabe über Oxidations-, Reduktions- und Hydrolysewege in grossem Umfang metabolisiert (96 %), wobei die Amidhydrolyse als wichtigster Eliminationsweg identifiziert wurde. Die Metabolisierung durch CYP-vermittelte Mechanismen ist minimal.
• -Elimination
• -Nach oraler Gabe erfolgt die Elimination hauptsächlich über die Fäzes (etwa 69 % der verabreichten Dosis, gegenüber etwa 25 % der verabreichten Dosis im Urin). In der populationspharmakokinetischen (PK) Analyse bei Patienten mit PNH und klinisch signifikanter EVH hatte die t½ einen geschätzten Mittelwert von 7,88 Stunden mit einer Spanne von 4,3 bis 12,2 Stunden mit einer geschätzten oralen CL/F von 79,5 l/Stunde.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Basierend auf der populationspharmakokinetischen (PK) Untersuchung wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Danicopan in Abhängigkeit von Geschlecht, Alter (16,9 bis 82 Jahre) oder ethnischer Herkunft beobachtet.
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -Bei Personen mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) ist gegenüber Personen mit normaler Leberfunktion kein signifikanter Unterschied in der Danicopan-Exposition zu beobachten (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) wurden keine Studien durchgeführt.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Nach oraler Gabe von Danicopan 200 mg an Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [CL] <30 ml/min) erhöhte sich die gesamte Danicopan-Exposition (AUC) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um etwa 50 %. Es gab keine klinisch bedeutsamen Veränderungen in Bezug auf Cmax, Tmax und t½. Die Nieren sind nicht der Hauptausscheidungsweg für die Elimination von Danicopan aus dem Körper, auch nicht bei Personen mit normaler Nierenfunktion (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Präklinische Daten
• -In Hunden wurde eine reversible hepatobiliäre Cholestase mit einem Sicherheitsabstand von 5 bezogen auf die klinische Exposition bei 200 mg dreimal täglich beobachtet.
• -Genotoxizität
• -Danicopan war weder im bakteriellen Rückmutationstest nach Ames noch im in-vitro Mikronukleustest an menschlichen Lymphozyten des peripheren Blutes oder im in-vivo Mikronukleustest an Ratten genotoxisch.
• -Karzinogenität
• -Danicopan war in der 6-Monats-Karzinogenitätsstudie an TgRasH2-Mäusen und in der 2-Jahres-Karzinogenitätsstudie an Wistar-Han-Ratten nicht krebserregend. Die Expositionsmultiplikatoren bei den NOAELs in diesen Studien, bezogen auf die Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 200 mg dreimal täglich, betrugen das ~39-77-Fache bei TgRasH2-Mäusen bzw. das ~15-23-Fache bei WH-Ratten.
• -Beeinträchtigung der Fertilit��t
• -In einer Studie an Kaninchen wurden bei einem NOAEL von 250 mg/kg/Tag mit Expositionen, die etwa 8-mal höher waren als die Exposition beim Menschen, keine Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fruchtbarkeit und den Kopulations- / Empfängnisindex festgestellt.
• -Die Höchstdosis von 500 mg/kg/Tag wurde nicht gut vertragen, und Danicopan-bedingte Toxizitäten traten bei Dosen ≥250 mg/kg/Tag bei männlichen Tieren und bei 500 mg/kg/Tag bei weiblichen Tieren auf. Diese zeigten sich durch unerwünschte mittlere Körpergewichtsverluste und geringere mittlere Körpergewichtszunahmen mit entsprechend niedrigeren mittleren Körpergewichten, verringerter mittlerer Nahrungsaufnahme und verminderter Defäkation. Der Schweregrad dieser Auswirkungen führte bei diesen Dosen zu Mortalität und/oder Moribundität. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse wurde der NOAEL für systemische Toxizität auf 125 mg/kg/Tag für männliche und 250 mg/kg/Tag für weibliche Tiere festgelegt. Aufgrund der schwachen Reproduktionsleistung von Männchen und Weibchen, die wahrscheinlich auf eine schlechte Verträglichkeit bei 500 mg/kg/Tag zurückzuführen ist, wurde der NOAEL-Wert für die Reproduktionstoxizität bei Männchen und Weibchen auf 250 mg/kg/Tag festgesetzt. Es gab in keiner Dosisstufe prüflingsbezogene Auswirkungen auf das intrauterine Überleben. Daher wurde eine Dosierung von 500 mg/kg/Tag (die höchste getestete Dosierung) als NOAEL für die frühe Embryonaltoxizität angesehen.
• -Reproduktionstoxizität
• -Es gab keine Auswirkungen auf die frühembryonale Entwicklung, die fötale Entwicklung sowie die postnatale Entwicklung bei Kaninchen bis zu einer mittleren maternalen systemischen Exposition, die etwa 18-mal höher war als die menschliche Exposition (500 mg/kg/Tag), oder während der postnatalen Entwicklung (250 mg/kg/Tag). Bei Ratten gab es bis zu einer maternalen Exposition, die etwa 28-mal höher war als die Exposition des Menschen bei 200 mg dreimal täglich (bei der Dosis von 1'000 mg/kg/Tag), keine Auswirkungen auf die embryofetale Entwicklung.
• -Sonstige Daten
• -Danicopan wurde bei laktierenden Kaninchen nach oraler Gabe vom 4. bis zum 10. Tag der Laktation in die Milch ausgeschieden, wobei die Milchkonzentrationen im Vergleich zu den maternalen Plasmakonzentrationen bei 50 bzw. 250 mg/kg/Tag etwa 5- bzw. 3,5-mal höher waren.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilit��ten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch (Nur für die Flaschenpackung)
• -Nach Anbruch innert 48 Tagen aufbrauchen.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30°C lagern.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Le danicopan est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (91,5 % à 94,3 %) et est distribué principalement dans le plasma, avec un rapport des ASC0-∞ sang total/plasma moyennes de 0,545. Les concentrations plasmatiques du danicopan semblaient diminuer de façon biphasique après l’atteinte du Tmax. Après administration par voie orale, le volume apparent de distribution chez un patient de 75 kg estimé selon le modèle de pharmacocinétique de population était de 165 L pour le compartiment central et de 232 L pour le compartiment périphérique (397 L au total), ce qui semble indiquer une distribution modérée du danicopan dans le compartiment périphérique.
• +Métabolisme
• +Après administration par voie orale, le danicopan est fortement métabolisé (96 %) par des voies d’oxydation, de réduction et d’hydrolyse, l’hydrolyse du groupe amide étant identifiée comme la voie d’élimination principale. Le métabolisme catalysé par les enzymes du CYP est minime.
• +Élimination
• +Après administration par voie orale, le danicopan est éliminé principalement dans les fèces (environ 69 % de la dose administrée contre environ 25 % dans les urines). Dans l’analyse pharmacocinétique (PK) de population portant sur des patients atteints d’HPN présentant une HEV cliniquement significative, la valeur moyenne estimée du t½ était de 7,88 heures sur un intervalle de 4,3 à 12,2 heures avec une clairance orale (CL/F) estimée de 79,5 l/h.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +L’analyse pharmacocinétique (PK) de population n’a pas montré de différences significatives de la pharmacocinétique du danicopan en fonction du sexe, de l'âge (16,9 à 82 ans) ou du groupe ethnique.
• +Insuffisance hépatique
• +Il n’a pas été observé de différence significative entre l’exposition au danicopan chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) et l’exposition des sujets ayant une fonction hépatique normale (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »). Il n’a pas été mené d’études chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).
• +Insuffisance rénale
• +Après administration par voie orale de 200 mg de danicopan chez des sujets présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine [CL] <30 mL/min), l’exposition totale au danicopan (ASC) était augmentée d’environ 50 % par rapport à l’exposition chez les sujets ayant une fonction rénale normale. Il n’a pas été observé de modifications cliniquement significatives des valeurs Cmax, Tmax et t½. L’excrétion rénale n’est pas la voie d’élimination principale du danicopan, même chez les sujets ayant une fonction rénale normale (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
• +Données précliniques
• +Chez le chien, une cholestase hépatobiliaire réversible a été observée avec une marge de sécurité de 5 fois l'exposition humaine à la dose de 200 mg trois fois par jour.
• +Génotoxicité
• +Le danicopan n’a pas été génotoxique dans l’essai de mutation réverse sur bactéries (test d’Ames), dans le test in vitro des micronoyaux sur lymphocytes de sang périphérique humains ni dans le test in vivo des micronoyaux chez le rat.
• +Carcinogénicité
• +Le danicopan n’a pas été cancérogène dans l’étude de carcinogénicité de 6 mois chez les souris TgRasH2 ni dans l’étude de carcinogénicité de 2 ans chez les rats Wistar-Han. Dans ces études, les multiplicateurs d'exposition aux DSENO représentaient ~39-77 fois chez les souris TgRasH2 et ~15-23 fois chez les rats WH la dose d’exposition humaine de 200 mg trois fois par jour.
• +Toxicité sur la fertilit��
• +Dans une étude chez le lapin avec une DSENO de 250 mg/kg/jour, des expositions représentant environ 8 fois l’exposition chez l’homme n’ont pas montré d’effets sur la fertilité chez les mâles et les femelles ni sur l’indice d’accouplement et de conception.
• +La dose la plus élevée de 500 mg/kg/jour n’a pas été bien tolérée et des toxicités liées au danicopan sont apparues aux doses ≥250 mg/kg/jour chez les animaux mâles et à 500 mg/kg/jour chez les animaux femelles. Ces effets se sont traduits par des pertes indésirables de poids corporel moyen et des prises de poids corporel moyennes plus faibles, avec une baisse correspondante des poids corporels moyens, de la prise alimentaire moyenne et de la défécation. La sévérité de ces effets à ces doses a provoqué la mort et/ou un état moribond chez les animaux. Sur la base de ces résultats, la DSENO pour la toxicité systémique a été fixée à 125 mg/kg/jour pour les animaux mâles et à 250 mg/kg/jour pour les animaux femelles. En raison de la faible performance de reproduction des mâles et des femelles, probablement imputable à une tolérance médiocre à la dose de 500 mg/kg/jour, la DSENO pour les fonctions de reproduction mâles et femelles a été fixée à 250 mg/kg/jour. Quel que soit le palier de dose, aucun effet sur la survie intra-utérine lié à l’essai n’a été observé. Par conséquent, la dose de 500 mg/kg/jour (dose testée la plus élevée) a été considérée comme DSENO pour la toxicité embryonnaire précoce.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Chez le lapin, il n’a pas été observé d’effets sur le développement embryonnaire précoce, sur le développement fœtal ni sur le développement postnatal jusqu’à une exposition systémique maternelle moyenne représentant environ 18 fois l’exposition chez l’homme (500 mg/kg/jour), ou pendant le développement postnatal (250 mg/kg/jour). Chez le rat, il n’a pas été constaté d’effets sur le développement embryonnaire et fœtal à une exposition maternelle représentant jusqu’à 28 fois environ l’exposition chez l’homme à la dose de 200 mg trois fois par jour (avec la dose de 1000 mg/kg/jour).
• +Autres données
• +Après administration par voie orale à des lapines allaitantes du jour 4 au jour 10 de l’allaitement, le danicopan était excrété dans le lait, les concentrations dans le lait étant supérieures d’environ 5 fois et 3,5 fois aux concentrations plasmatiques maternelles aux doses de 50 et 250 mg/kg/jour respectivement.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilit��s
• +Sans objet.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention « EXP » sur l’emballage.
• +Stabilité après ouverture (conditionnement en flacon uniquement)
• +Après ouverture, utiliser dans les 48 jours.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Voydeya 50 mg + 100 mg Filmtabletten in Blistern
• -Jede Packung enthält 4 Blister-Walletpackungen mit jeweils 21 Filmtabletten zu 50 mg und 21 Filmtabletten zu 100 mg (A)
• -Voydeya 100 mg Filmtabletten in Blistern
• -Jede Packung enthält 4 Blister-Walletpackungen mit jeweils 42 Filmtabletten zu 100 mg (A)
• -Voydeya 50 mg + 100 mg Filmtabletten in Flaschen
• -Jede Packung enthält 1 Flasche mit 90 Filmtabletten zu 50 mg und 1 Flasche mit 90 Filmtabletten zu 100 mg (A)
• -Voydeya 100 mg Filmtabletten in Flaschen
• -Jede Packung enthält 2 Flaschen mit 90 Filmtabletten zu 100 mg (A)
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Voydeya 50 mg + 100 mg comprimés pelliculés conditionnés en plaquettes
• +Boîtes contenant 4 étuis portefeuilles contenant chacun 21 comprimés pelliculés de 50 mg et 21 comprimés pelliculés de 100 mg conditionnés en plaquettes (A)
• +Voydeya 100 mg comprimés pelliculés conditionnés en plaquettes
• +Boîtes contenant 4 étuis portefeuilles avec chacun 42 comprimés pelliculés de 100 mg (A)
• +Voydeya 50 mg + 100 mg comprimés pelliculés conditionnés en flacons
• +Boîtes contenant 1 flacon de 90 comprimés pelliculés de 50 mg et 1 flacon de 90 comprimés pelliculés de 100 mg (A)
• +Voydeya 100 mg comprimés pelliculés conditionnés en flacons
• +Boîtes contenant 2 flacons de 90 comprimés pelliculés de 100 mg (A)
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -November 2023
• +Mise à jour de l’information
• +Novembre 2023