• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Vildagliptin und Metforminhydrochlorid.
• -Hilfsstoffe
• -Mikrokristalline Cellulose, Copovidon K 25, Crospovidon Typ B, Hydroxypropylcellulose, Magnesiumstearat, Hypromellose, Titandioxid (E 171), Macrogol 8000, Talkum, gelbes Eisenoxid (E 172), rotes Eisenoxid (E 172) (nur in 50/500 mg Filmtablette).
• +Composition
• +Principes actifs
• +Vildagliptine et chlorhydrate de metformine.
• +Excipients
• +Cellulose microcristalline, copovidone K 25, crospovidone type B, hydroxypropylcellulose, stéarate de magnésium, hypromellose, dioxyde de titane (E 171), macrogol 8000, talc, oxyde de fer jaune (E 172), oxyde de fer rouge (E 172) (uniquement dans le comprimé pelliculé à 50/500 mg).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 (T2DM):
• -Vildagliptin Metformin Spirig HC ist indiziert als Zusatz zu Diät und körperlicher Bewegung bei Patienten, deren Behandlung mit Metforminhydrochlorid oder Vildagliptin allein keine ausreichende Blutzuckerkontrolle bietet, oder bei Patienten, die bereits mit einer freien Kombination von Metforminhydrochlorid und Vildagliptin behandelt werden.
• -Vildagliptin Metformin Spirig HC ist indiziert in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff (d.h. als Dreifach-Kombinationstherapie) als Zusatz zu Diät und körperlicher Bewegung bei Patienten, deren Behandlung mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff allein keine ausreichende Blutzuckerkontrolle bietet.
• -Vildagliptin Metformin Spirig HC ist indiziert in Kombination mit Insulin zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Patienten, bei denen durch Diät, körperliche Bewegung sowie der Behandlung mit einer stabilen Dosis Insulin und Metformin keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht werden kann.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die antidiabetische Behandlung sollte basierend auf Wirksamkeit und Verträglichkeit individuell angepasst werden. Bei der Anwendung von Vildagliptin Metformin Spirig HC sollte die empfohlene Tageshöchstdosis von 100 mg Vildagliptin nicht überschritten werden.
• -Die empfohlene Initialdosis von Vildagliptin Metformin Spirig HC sollte auf der bestehenden Behandlung mit Vildagliptin und/oder Metformin basieren. Um die unerwünschten gastrointestinalen Wirkungen von Metformin zu vermindern, sollte die tägliche Gesamtdosis von Metformin in 2-3 gleichen Dosen zu den Mahlzeiten über den Tag verteilt eingenommen werden, wobei Vildagliptin Metformin Spirig HC 2-mal pro Tag eingenommen wird.
• -Therapieeinleitung
• -Initialdosis bei nicht adäquat kontrollierten Patienten mit einer Vildagliptin-Monotherapie
• -Basierend auf der üblichen Initialdosis von Metformin (Tagesdosis: 500 mg-1'000 mg) soll mit Vildagliptin Metformin Spirig HC der Tablettenstärke 50 mg/500 mg oder 50 mg/850 mg 2-mal pro Tag begonnen werden. Die Dosis Metformin ist je nach Bewertung des therapeutischen Ansprechens schrittweise anzupassen.
• -Initialdosis bei nicht adäquat kontrollierten Patienten mit einer Metformin-Monotherapie
• -Basierend auf der gegenwärtigen Dosis von Metformin soll mit Vildagliptin Metformin Spirig HC der Tablettenstärke 50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg oder 50 mg/1000 mg 2-mal pro Tag begonnen werden.
• -Initialdosis bei Patienten, die von einer freien Kombination mit Metformin und Vildagliptin zu Vildagliptin Metformin Spirig HC wechseln
• -Basierend auf der gegenwärtig eingenommenen Dosis von Metformin oder Vildagliptin sollte mit Vildagliptin Metformin Spirig HC der Tablettenstärke 50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg oder 50 mg/1'000 mg begonnen werden.
• -Kombinationstherapie
• -Anwendung in Kombination mit Insulin oder mit Sulfonylharnstoff
• -Basierend auf der gegenwärtigen Dosis von Metformin soll Vildagliptin Metformin Spirig HC in der Tablettenstärke 50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg oder 50 mg/1000 mg 2-mal pro Tag eingenommen werden.
• -Bei Kombination mit einem Sulfonylharnstoff kann eine niedrigere Dosierung des Sulfonylharnstoffes erwogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu reduzieren.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Die Anwendung von Vildagliptin Metformin Spirig HC ist nicht empfohlen bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung, inkl. Patienten die vor Behandlungsbeginn AST- oder ALT-Werte von >2.5x ULN aufweisen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Vor Beginn der Behandlung mit Metformin-haltigen Produkten (wie Vildagliptin Metformin Spirig HC) und danach mindestens einmal pro Jahr, soll die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) geprüft werden. Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für ein Fortschreiten einer Nierenfunktionsstörung sowie bei älteren Patienten, soll die Nierenfunktion häufiger untersucht werden, z.B. alle 3 bis 6 Monate.
• -Bevor die Behandlung mit Metformin-haltigen Produkten (wie Vildagliptin Metformin Spirig HC) bei Patienten mit einer GFR <60 ml/min in Betracht gezogen wird, sollen Faktoren, die das Risiko einer Laktatazidose erhöhen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») überprüft werden. Vildagliptin Metformin Spirig HC ist aufgrund des Wirkstoffes Metformin bei Patienten mit einer GFR <30 ml/min kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).
• -Abhängig vom aktuellen Status der Nierenfunktion sind die folgenden Dosisempfehlungen zu beachten:
• -Kreatinin-Clearance ml/min eGFR ml/min/1.73 m2 Metformin Vildagliptin
• -60-89 Die maximale tägliche Dosis beträgt 3'000 mg*. Eine Reduktion der Dosis kann in Betracht gezogen werden, falls sich die Nierenfunktion verschlechtert. Die maximale tägliche Dosis beträgt 100 mg.
• -45-59 Die Therapie sollte mit 500 mg oder 850 mg Metformin pro Tag begonnen werden. Die maximale Tagesdosis beträgt 1000 mg, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen Die renale Funktion (Kreatinin-Clearance, resp. eGFR) soll engmaschig, alle 3–6 Monate, kontrolliert werden Die maximale tägliche Dosis beträgt 50 mg.
• -30-44 Die Therapie sollte mit 500 mg oder 850 mg Metformin pro Tag begonnen werden. Die maximale Tagesdosis beträgt 1000 mg, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen. Die renale Funktion (Kreatinin-Clearance, resp. eGFR) soll engmaschig, mindestens alle 3 Monate, kontrolliert werden.
• -<30 Metformin ist kontraindiziert.
• -*Falls eine Metformin Dosis höher als mit Vildagliptin Metformin Spirig HC allein erzielbar als notwendig erachtet wird.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Patients atteints de diabète sucré de type 2 (DT2):
• +Vildagliptine Metformine Spirig HC est indiqué en complément d'un régime alimentaire et de l'activité physique chez les patients chez lesquels une monothérapie par chlorhydrate de metformine ou par vildagliptine n'a pas permis d'obtenir un contrôle suffisant de la glycémie, ou chez les patients déjà sous traitement par une association libre de chlorhydrate de metformine et de vildagliptine.
• +Vildagliptine Metformine Spirig HC est indiqué en association avec une sulfonylurée (c.-à-d. en triple association) en complément d'un régime alimentaire et de l'activité physique chez les patients chez lesquels le traitement par la metformine et une sulfonylurée ne permet pas à lui seul d'obtenir un contrôle suffisant de la glycémie.
• +Vildagliptine Metformine Spirig HC est indiqué en association avec l'insuline pour améliorer le contrôle de la glycémie chez les patients chez lesquels le régime alimentaire, l'activité physique ainsi que le traitement par une dose stable d'insuline et de metformine ne permettent pas d'obtenir un contrôle suffisant de la glycémie.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement antidiabétique doit être ajusté de façon individuelle en se fondant sur l'efficacité et la tolérance. Lors de l'utilisation de Vildagliptine Metformine Spirig HC, la dose maximale recommandée de 100 mg de vildagliptine par jour ne doit pas être dépassée.
• +La dose initiale recommandée de Vildagliptine Metformine Spirig HC doit se fonder sur le traitement par vildagliptine et/ou par metformine en cours jusque-là. Afin de réduire les effets indésirables gastro-intestinaux de la metformine, la dose quotidienne totale de metformine doit être prise en 2 à 3 doses identiques réparties dans la journée au moment des repas, Vildagliptine Metformine Spirig HC étant pris 2 fois par jour.
• +Instauration du traitement
• +Dose initiale chez les patients dont le contrôle est inadéquat sous monothérapie par la vildagliptine
• +En se fondant sur la dose initiale habituelle de metformine (dose journalière: 500 mg à 1000 mg), il faudra commencer le traitement par Vildagliptine Metformine Spirig HC avec les comprimés dosés à 50 mg/500 mg ou à 50 mg/850 mg 2 fois par jour. La dose de metformine devra être ajustée par étapes en fonction de l'évaluation de la réponse thérapeutique.
• +Dose initiale chez les patients dont le contrôle est inadéquat sous monothérapie par la metformine
• +En se fondant sur la dose actuelle de metformine, il faudra commencer le traitement par Vildagliptine Metformine Spirig HC avec les comprimés dosés à 50 mg/500 mg, à 50 mg/850 mg ou à 50 mg/1000 mg 2 fois par jour.
• +Dose initiale chez les patients passant d'une association libre de metformine et de vildagliptine à Vildagliptine Metformine Spirig HC
• +En se fondant sur la dose actuellement prise de metformine ou de vildagliptine, il faudra commencer le traitement par Vildagliptine Metformine Spirig HC avec les comprimés dosés à 50 mg/500 mg, à 50 mg/850 mg ou à 50 mg/1000 mg.
• +Traitement associé
• +Utilisation en association avec l'insuline ou une sulfonylurée
• +En se fondant sur la dose actuelle de metformine, le traitement par Vildagliptine Metformine Spirig HC doit être pris avec les comprimés dosés à 50 mg/500 mg, à 50 mg/850 mg ou à 50 mg/1000 mg 2 fois par jour.
• +En cas d'association avec une sulfonylurée, une posologie plus faible de la sulfonylurée peut être envisagée pour réduire le risque d'hypoglycémie.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +L'utilisation de Vildagliptine Metformine Spirig HC n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique, y compris chez les patients dont les taux d'ASAT ou d'ALAT sont > 2.5 × la limite supérieure de la normale (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Le débit de filtration glomérulaire (DFG) doit être vérifié avant de commencer un traitement par des produits contenant de la metformine (comme Vildagliptine Metformine Spirig HC) et par la suite au moins une fois par an. La fonction rénale doit être vérifiée plus souvent, p.ex. tous les 3 à 6 mois, chez les patients présentant un risque élevé de progression d'une insuffisance rénale ainsi que chez les patients âgés.
• +Avant d'envisager un traitement par des produits contenant de la metformine (comme Vildagliptine Metformine Spirig HC) chez des patients présentant un DFG < 60 ml/min, les facteurs augmentant le risque d'acidose lactique doivent être vérifiés (voir «Mises en garde et précautions»). En raison de son principe actif, la metformine, Vildagliptine Metformine Spirig HC est contre-indiqué chez les patients présentant un DFG < 30 ml/min (voir «Contre-indications»).
• +Les recommandations posologiques suivantes doivent être prises en compte en fonction du statut actuel de la fonction rénale:
• +Clairance de la créatinine ml/min DFGe ml/min/1.73 m2 Metformine Vildagliptine
• +60–89 La dose quotidienne maximale s'élève à 3000 mg*. Une réduction de la dose peut être envisagée si la fonction rénale se détériore. La dose quotidienne maximale s'élève à 100 mg.
• +45–59 Le traitement doit être initié à une dose de 500 mg ou 850 mg de metformine par jour. La dose quotidienne maximale s'élève à 1000 mg, répartie en 2 doses individuelles. La fonction rénale (clairance de la créatinine, DFGe) doit être étroitement contrôlée tous les 3 à 6 mois. La dose quotidienne maximale s'élève à 50 mg.
• +30–44 Le traitement doit être initié à une dose de 500 mg ou 850 mg de metformine par jour. La dose quotidienne maximale s'élève à 1000 mg, répartie en 2 doses individuelles. La fonction rénale (clairance de la créatinine, DFGe) doit être étroitement contrôlée au moins tous les 3 mois.
• +< 30 La metformine est contre-indiquée.
• +*Si une dose de metformine supérieure à celle pouvant être atteinte avec Vildagliptine Metformine Spirig HC seul est considérée comme nécessaire.
• -Falls mit Vildagliptin Metformin Spirig HC die erforderliche Dosis für einen der beiden Wirkstoffe nicht zur Verfügung steht, sollen die beiden Einzelsubstanzen anstelle des Kombinationspräparates verwendet werden.
• -Ältere Patienten
• -Da Metformin über die Nieren ausgeschieden wird und ältere Patienten eine Tendenz zu verringerter Nierenfunktion haben, sollte bei älteren Patienten, die Metformin-haltige Produkte (wie Vildagliptin Metformin Spirig HC) einnehmen, regelmässig die Nierenfunktion kontrolliert werden. Vildagliptin Metformin Spirig HC sollte nur bei älteren Patienten mit normaler Nierenfunktion eingesetzt werden (s. «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vildagliptin/Metforminhydrochlorid wurden bei Patienten unter 18 Jahren nicht nachgewiesen. Daher wird die Anwendung von Vildagliptin Metformin Spirig HC bei pädiatrischen Patienten nicht empfohlen.
• -Kontraindikationen
• -·Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der Hilfsstoffe
• -·Laktatazidose, diabetische Ketoazidose oder diabetisches Präkoma
• -·Schwere Nierenfunktionsstörung (GFR <30 ml/min) (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -·Akute Zustände, die potenziell mit einer Veränderung der Nierenfunktion einhergehen, wie
• -·Dehydratation
• -·schwere Infektionen
• -·Schockzustände
• -·intravaskuläre Gabe jodhaltiger Kontrastmittel (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -·Akute oder chronische Erkrankungen, die eine Gewebshypoxie hervorrufen können, wie
• -·Herzinsuffizienz
• -·respiratorische Insuffizienz
• -·ein frischer Myokardinfarkt
• -·Schockzustand
• -·Einschränkung der Leberfunktion (s. «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»)
• -·Akute Alkoholintoxikation, Alkoholismus
• -·Stillzeit (s. «Schwangerschaft, Stillzeit»)
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Vildagliptin Metformin Spirig HC
• -Generell
• -Vildagliptin Metformin Spirig HC ist kein Ersatz für Insulin bei insulinpflichtigen Patienten. Vildagliptin Metformin Spirig HC sollte bei Patienten mit Diabetes Typ 1 oder bei Patienten mit Ketoazidose nicht angewendet werden.
• -Hypoglykämien
• -Patienten, die Vildagliptin Metformin Spirig HC in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin erhalten, sind möglicherweise einem erhöhten Hypoglykämierisiko ausgesetzt. Daher sollte ggf. eine niedrigere Dosierung des Sulfonylharnstoffs bzw. des Insulins in Betracht gezogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu reduzieren.
• -Vildagliptin
• -Leberfunktionsstörung
• -Vildagliptin ist nicht empfohlen bei Patienten mit Leberfunktionsstörung, inkl. Patienten die vor Behandlungsbeginn AST- oder ALT-Werte von > 2.5x ULN aufweisen.
• -Vildagliptin Metformin Spirig HC ist daher bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht empfohlen.
• -Ãœberwachung der Leberenzyme
• -Es wurde über Fälle von Leberfunktionsstörungen (inkl. seltene Fälle von Hepatitis) berichtet. In diesen Fällen waren die Patienten meist asymptomatisch ohne klinische Folgen und die Leberfunktionsteste normalisierten sich nach Abbruch der Behandlung. Leberfunktionsteste sollten vor Behandlungsbeginn mit Vildagliptin Metformin Spirig HC vorgenommen werden, um die Grundwerte der Patienten zu bestimmen. Die Leberfunktion sollte während der Behandlung mit Vildagliptin Metformin Spirig HC während des ersten Jahres in einem drei-Monate Intervall und danach periodisch überwacht werden. Bei Patienten, die erhöhte Transaminasewerte entwickeln, sollte dieser Test wiederholt werden und bei Bestätigung des Ergebnisses der Patient in kurzen Zeitabständen bis zur Normalisierung überwacht werden. Bei erhöhtem AST oder ALT von ≥3x ULN wird empfohlen, Vildagliptin Metformin Spirig HC abzusetzen.
• -Patienten, die einen Ikterus oder andere Zeichen einer Leberdysfunktion entwickeln, sollten die Therapie mit Vildagliptin Metformin Spirig HC abbrechen.
• -Nach einem Abbruch der Behandlung mit Vildagliptin Metformin Spirig HC und der Normalisierung der Leberfunktionstests sollte eine Behandlung mit Vildagliptin Metformin Spirig HC nicht mehr begonnen werden.
• -Pankreatitis
• -Nach Markteinführung wurden im Rahmen der Spontanberichterstattung Fälle von akuter Pankreatitis als Nebenwirkung gemeldet. Die Patienten sollten deshalb über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden: Andauernde, starke abdominale Schmerzen.
• -Nach Absetzen von Vildagliptin wurde eine Rückbildung der Pankreatitis beobachtet. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis sollten Vildagliptin und andere potenziell infrage kommende Arzneimittel abgesetzt werden.
• -Herzinsuffizienz
• -Eine klinische Studie zu Vildagliptin bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA (New York Heart Association)-Funktionsklasse I-III zeigte, dass die Behandlung mit Vildagliptin im Vergleich zu Placebo nicht zu einer Änderung der linksventrikulären Ejektionsfraktion oder einer Verschlechterung von vorbestehender kongestiver Herzinsuffizienz führte. Die klinische Erfahrung bei mit Vildagliptin behandelten Patienten der NYHA-Funktionsklasse III ist noch begrenzt und die Ergebnisse der oben erwähnten Studie sind nicht beweiskräftig (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Da keine Erfahrungen aus klinischen Studien zur Anwendung von Vildagliptin bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Funktionsklasse IV vorliegen, wird eine Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen.
• -Hauterkrankungen
• -In nicht klinischen toxikologischen Studien wurden unter Vildagliptin Hautläsionen wie Blasenbildung und Ulzera an Extremitäten von Affen berichtet (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Obwohl in klinischen Studien keine erhöhte Inzidenz von Hautläsionen beobachtet wurde, gibt es nur begrenzte Erfahrung bei Patienten mit diabetischen Hautkomplikationen. Daher wird eine Ãœberwachung von Hauterkrankungen hinsichtlich Blasenbildung und Ulzera, wie es bei diabetischen Patienten Routine ist, empfohlen.
• +Si, pour un des deux principes actifs, la dose nécessaire n'est pas disponible avec Vildagliptine Metformine Spirig HC, les deux principes actifs individuels doivent être utilisés à la place de la forme combinée.
• +Patients âgés
• +Étant donné que la metformine est éliminée par voie urinaire et que les patients âgés ont tendance à avoir une fonction rénale réduite, la fonction rénale doit être régulièrement contrôlée chez les patients âgés prenant des produits contenant de la metformine (comme Vildagliptine Metformine Spirig HC). Vildagliptine Metformine Spirig HC ne doit être utilisé chez les patients âgés que si leur fonction rénale est normale (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Enfants et adolescents
• +L'efficacité et la sécurité de vildagliptine/chlorhydrate de metformine n'ont pas été démontrées chez les patients de moins de 18 ans. Par conséquent, l'utilisation de Vildagliptine Metformine Spirig HC n'est pas recommandée chez les patients pédiatriques.
• +Contre-indications
• +·Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients.
• +·Acidose lactique, acidocétose diabétique ou précoma diabétique.
• +·Insuffisance rénale sévère (DFG < 30 ml/min) (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +·États aigus potentiellement accompagnés d'une altération de la fonction rénale, tels que
• +·déshydratation,
• +·infections sévères,
• +·états de choc,
• +·administration intravasculaire de produits de contraste contenant de l'iode (voir «Mises en garde et précautions»).
• +·Maladies aiguës ou chroniques susceptibles de provoquer une hypoxie tissulaire, telles qu'
• +·insuffisance cardiaque,
• +·insuffisance respiratoire,
• +·infarctus du myocarde récent,
• +·état de choc.
• +·Insuffisance hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +·Intoxication alcoolique aiguë, alcoolisme.
• +·Allaitement (voir «Grossesse, Allaitement»).
• +Mises en garde et précautions
• +Vildagliptine Metformine Spirig HC
• +De manière générale
• +Vildagliptine Metformine Spirig HC n'est pas un substitut de l'insuline chez les patients insulinodépendants. Vildagliptine Metformine Spirig HC ne doit pas être utilisé chez les patients diabétiques de type 1 ni chez les patients présentant une acidocétose.
• +Hypoglycémies
• +Les patients recevant Vildagliptine Metformine Spirig HC en association avec une sulfonylurée ou de l'insuline sont éventuellement exposés à un risque accru d'hypoglycémie. Par conséquent, une diminution de la dose de la sulfonylurée ou de l'insuline doit éventuellement être envisagée pour réduire le risque d'hypoglycémie.
• +Vildagliptine
• +Insuffisance hépatique
• +La vildagliptine n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique, y compris chez les patients dont les taux d'ASAT ou d'ALAT sont > 2.5 × la limite supérieure de la normale avant le traitement.
• +Par conséquent, Vildagliptine Metformine Spirig HC n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
• +Surveillance des enzymes hépatiques
• +Des cas de troubles de la fonction hépatique (y compris de rares cas d'hépatite) ont été rapportés. Les patients étaient alors en général asymptomatiques, sans manifestations cliniques, et les tests de la fonction hépatique se sont normalisés après l'arrêt du traitement. Des tests de la fonction hépatique sont indiqués avant le début du traitement par Vildagliptine Metformine Spirig HC, afin de déterminer les valeurs de base des patients. Durant le traitement par Vildagliptine Metformine Spirig HC, la fonction hépatique doit être contrôlée à intervalles de trois mois durant la première année, puis périodiquement. Chez les patients développant une augmentation des taux des transaminases, ces tests doivent être répétés et, en cas de confirmation du résultat, le patient devra être surveillé à intervalles raccourcis jusqu'à la normalisation. En cas d'augmentation de l'ASAT ou de l'ALAT à ≥3 × la limite supérieure de la normale, il est recommandé d'arrêter le traitement par Vildagliptine Metformine Spirig HC.
• +Le traitement par Vildagliptine Metformine Spirig HC devra être arrêté chez les patients développant un ictère ou d'autres signes d'une dysfonction hépatique.
• +Après l'arrêt du traitement par Vildagliptine Metformine Spirig HC et la normalisation des tests de la fonction hépatique, le traitement par Vildagliptine Metformine Spirig HC ne doit pas être repris.
• +Pancréatite
• +Depuis la commercialisation, des cas de pancréatite aiguë ont spontanément été rapportés comme effet indésirable. Les patients doivent donc être informés des symptômes caractéristiques d'une pancréatite aiguë: des douleurs abdominales intenses et persistantes.
• +Une régression des pancréatites a été observée après l'arrêt de la vildagliptine. En cas de suspicion de pancréatite, il convient d'arrêter la vildagliptine ainsi que les autres médicaments potentiellement suspects.
• +Insuffisance cardiaque
• +Une étude clinique menée avec la vildagliptine chez des patients présentant une insuffisance cardiaque de la classe fonctionnelle I-III selon la NYHA (New York Heart Association) a montré que le traitement par la vildagliptine n'entraîne pas de modification de la fraction d'éjection ventriculaire gauche ni d'aggravation d'une insuffisance cardiaque congestive préexistante par rapport au placebo. L'expérience clinique chez les patients en classe fonctionnelle III selon la NYHA traités par la vildagliptine est encore limitée et les résultats de l'étude susmentionnée ne sont pas probants (voir «Propriétés/Effets»). L'utilisation de la vildagliptine n'a fait l'objet d'aucune expérience chez les patients présentant une insuffisance cardiaque de la classe fonctionnelle IV selon la NYHA au cours d'études cliniques. Son utilisation chez ces patients n'est donc pas recommandée.
• +Affections de la peau
• +Au cours des études toxicologiques non cliniques, des lésions cutanées telles que la formation de phlyctènes et des ulcérations des extrémités ont été rapportées chez les singes sous vildagliptine (voir le paragraphe «Données précliniques»). Bien qu'une incidence accrue des lésions cutanées n'ait pas été observée lors des essais cliniques, l'expérience est limitée chez les patients souffrant de complications cutanées du diabète. Une surveillance des affections de la peau à la recherche de phlyctènes et d'ulcères est donc recommandée, comme cela se fait dans la pratique courante chez les patients diabétiques.
• -Im Zusammenhang mit der Einnahme von Vildagliptin/Metforminhydrochlorid wurde über Myopathien berichtet, welche sich in Form von Muskelschmerz, -schwäche oder -empfindlichkeit zusammen mit stark erhöhter Kreatinkinase (CK, auf das Zehnfache der oberen Normgrenze) äussert. Myopathie kann manchmal in Form einer Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen aufgrund einer Myoglobinurie auftreten und selten sind Todesfälle vorgekommen.
• -Die Ärzte sollten Vildagliptin Metformin Spirig HC mit Vorsicht bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse verschreiben. Ein Kreatinkinase-Wert sollte vor Beginn der Behandlung in den folgenden Situationen bestimmt werden:
• -·Einschränkung der Nierenfunktion
• -·Nicht-kontrollierte Hypothyreose
• -·Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von erblichen Muskelerkrankungen
• -·Vorgeschichte von Muskeltoxizität mit einem Statin oder Fibrat
• -·Alkoholabhängigkeit
• -·Ältere Personen (≥65 Jahre): die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte bei Vorhandensein von anderen prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden
• -·Weibliches Geschlecht
• -In solchen Situationen sollte das Risiko einer Behandlung in Relation zum möglichen Nutzen betrachtet werden.
• -Metformin
• -Herzinsuffizienz
• -Metformin ist bei Patienten mit Herzinsuffizienz kontraindiziert, weshalb auch Vildagliptin Metformin Spirig HC in dieser Patientenpopulation kontraindiziert ist (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
• -Laktatazidose
• -Laktatazidose ist eine sehr seltene (3 Fälle pro 100'000 Patientenjahre), aber ernste metabolische Komplikation, die in den meisten Fällen mit einer akuten Verschlechterung der Nierenfunktion, kardiorespiratorischen Erkrankung oder Sepsis auftritt und mit einer hohen Mortalität assoziiert ist, wenn keine frühzeitige Behandlung erfolgt. Metforminakkumulation erfolgt mit einer akuten Verschlechterung der Nierenfunktion und erhöht das Risiko einer Laktatazidose. Eine akute Niereninsuffizienz (organisch oder funktionell) kann die Ursache einer Metforminakkumulation sein.
• -Die vorausgehende Symptomatik ist unspezifisch und kann sich durch das Auftreten von Muskelkrämpfen, begleitet von gastrointestinalen Störungen, Bauchschmerzen, erhöhter Atemfrequenz und grosser Schwäche äussern. Diese Symptome sollten vom behandelnden Arzt beachtet werden. Auch sollte der Arzt den Patienten über mögliche Anzeichen einer Laktatazidose informieren.
• -Im Falle einer Dehydrierung (z.B. durch schwere Diarrhöe oder Erbrechen, Fieber oder reduzierte Flüssigkeitseinnahme) sollte der Patient die Einnahme von Metformin-haltigen Produkten (wie Vildagliptin Metformin Spirig HC) einstellen und unverzüglich ärztliche Hilfe aufsuchen.
• -Die Anwendung von Präparaten, welche akut die Nierenfunktion beeinträchtigen können (wie Antihypertensiva, Diuretika und NSAIDs) soll nur mit Vorsicht bei Patienten in Behandlung mit Metformin-haltigen Produkten (wie Vildagliptin Metformin Spirig HC) eingeleitet werden. Weitere Risikofaktoren für Laktatazidose sind exzessiver Alkoholkonsum, Leberfunktionsstörung, unzureichend behandelte Diabetes, Ketose, andauerndes Fasten und jegliche Zustände assoziiert mit Hypoxie sowie die gleichzeitige Verwendung von Präparaten, die eine Laktatazidose verursachen können (s. «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
• -Patienten und/oder Betreuungspersonen sollten über das Risiko einer Laktatazidose informiert werden. Laktatazidose ist durch azidotische Dyspnoe, Abdominalschmerzen, Muskelkrämpfe, Asthenie und Hypothermie gefolgt von Koma charakterisiert. Anhand folgender Laborparameter kann die Symptomatik erkannt werden: erniedrigter Blut-pH-Wert (< 7.35), erhöhter Plasmalaktatspiegel (> 5 mmol/l), vergrösserte Anionenlücke sowie ein erhöhtes Laktat/Pyruvat-Verhältnis.
• -Bei Verdacht auf Laktatazidose sollten Metformin-haltige Produkte (wie Vildagliptin Metformin Spirig HC) abgesetzt und der Patient unverzüglich hospitalisiert werden. Am effektivsten werden sowohl Laktat als auch Metformin durch Hämodialyse eliminiert (s. «Überdosierung»).
• -Nierenfunktion (s. «Kontraindikationen»)
• -Die GFR soll vor Behandlungsbeginn und danach in regelmässigen Abständen kontrolliert werden (s. «Dosierung/Anwendung»). Metformin-haltige Produkte (wie Vildagliptin Metformin Spirig HC) sind bei Patienten mit einer GFR < 30 ml/min kontraindiziert und die Behandlung damit sollte vorübergehende eingestellt werden, falls Bedingungen vorliegen, welche die Nierenfunktion verändern (s. «Kontraindikationen»).
• -Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die die Nierenfunktion oder Metformin-Exposition beeinflussen können
• -Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinflussen, zu signifikanten hämodynamischen Veränderungen führen oder den Nierentransport hemmen und die systemische Metformin-Exposition erhöhen können, sollte mit Vorsicht erfolgen.
• -Iodhaltige Kontrastmittel
• -Die intravaskuläre Applikation von iodhaltigen Kontrastmitteln für Röntgenuntersuchungen (i.v.-Urographie, Angiographie, usw.) kann zu einer Metforminakkumulierung und einem erhöhten Risiko von Laktatazidose führen. Metformin-haltige Produkte (wie Vildagliptin Metformin Spirig HC) sollen vor oder zum Zeitpunkt eines bildgebenden Verfahrens abgesetzt werden und dürfen frühestens 48 h nach der Kontrastmitteluntersuchung und nur nach Ãœberprüfung der Nierenfunktion und beim Vorliegen stabiler Werte wiederverwendet werden (s. «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• -Alkoholeinnahme
• -Alkohol potenziert die Wirkung von Metformin im Laktatmetabolismus. Patienten sollten daher vor übermässigem Alkoholkonsum während der Therapie mit Metformin-haltigen Produkten (wie Vildagliptin Metformin Spirig HC) gewarnt werden.
• -Alkoholvergiftungen sind mit einem erhöhtem Laktatazidose Risiko verbunden, insbesondere bei vorherigem Fasten, Vorliegen einer Mangelernährung oder Leberfunktionsstörung.
• -Vitamin B12-Spiegel
• -Metformin kann den Vitamin B12-Serumspiegel senken. Das Risiko eines niedrigen Vitamin B12-Serumspiegels steigt mit zunehmender Metformindosis und Behandlungsdauer. Es wird empfohlen, die Vitamin B12-Serumspiegel in regelmässigen Abständen (z.B. jährlich) zu kontrollieren. Ein erniedrigter Vitamin B12-Blutspiegel ist sehr selten mit einer Anämie gekoppelt und scheint bei Unterbrechung der Verabreichung von Metformin und/oder einer Ergänzungstherapie mit Vitamin B12 schnell reversibel zu sein. Die Untersuchung der hämatologischen Parameter mindestens einmal im Jahr ist bei Patienten mit Vildagliptin Metformin Spirig HC angezeigt. Jede auftretende Störung sollte angemessen untersucht und angegangen werden.
• -Chirurgische Eingriffe
• -Metformin-haltige Produkte (wie Vildagliptin Metformin Spirig HC) müssen 48 h vor einer geplanten Operation unter Narkose, Spinal- oder Epiduralanästhesie abgesetzt werden. Die Therapie mit Metformin kann frühestens 48 h nach dem Eingriff und nur nach Wiederaufnahme der oralen Ernährung und bei Vorliegen einer stabilen Nierenfunktion fortgeführt werden.
• -Wechsel des klinischen Status bei Patienten mit vorher kontrolliertem Typ 2 Diabetes
• -Patienten mit Diabetes Typ 2, die vorher unter Vildagliptin Metformin Spirig HC gut kontrolliert waren, dann jedoch Abweichungen in den Laborwerten oder eine klinische Erkrankung (besonders eine unbestimmte oder nicht klar definierte Erkrankung) entwickeln, sollten sofort auf Keto- und/oder Laktazidose untersucht werden. Wenn eine Azidose auftritt, muss Vildagliptin Metformin Spirig HC sofort abgesetzt und die notwendigen Massnahmen müssen ergriffen werden.
• -Hypoglykämie
• -Ãœblicherweise tritt bei alleiniger Gabe von Vildagliptin Metformin Spirig HC keine Hypoglykämie auf; eine solche kann jedoch auftreten, wenn die Kalorienaufnahme ungenügend ist, wenn starke körperliche Aktivität kalorienmässig nicht kompensiert wird oder auch bei Alkoholkonsum. Ältere, geschwächte oder unterernährte Patienten und solche mit adrenaler oder pituitärer Insuffizienz oder mit einer Alkoholintoxikation sind gegenüber hypoglykämischen Störungen anfällig. Eine Hypoglykämie kann im Alter und bei Patienten, die β-Blocker einnehmen, schwierig zu erkennen sein.
• -Sulfonylharnstoffe verursachen bekanntermassen Hypoglykämie. Patienten, die Vildagliptin Metformin Spirig HC in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff erhalten, können dem Risiko einer Hypoglykämie ausgesetzt sein. Deshalb kann eine niedrigere Dosierung des Sulfonylharnstoffes erwogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie bei Kombination mit Vildagliptin Metformin Spirig HC zu reduzieren.
• -Verlust der Blutzuckerkontrolle
• -Wenn ein Patient unter einer antidiabetischen Therapie, Stress ausgesetzt wird, wie Fieber, Trauma, Infektion, chirurgischer Eingriff usw., kann ein temporärer Verlust der Blutzuckerkontrolle eintreten. In solchen Situationen kann es nötig werden, die Verabreichung von Vildagliptin Metformin Spirig HC auszusetzen und temporär Insulin anzuwenden. Vildagliptin Metformin Spirig HC kann dann nach durchstandener akuter Episode wieder eingesetzt werden.
• -Interaktionen
• -Vildagliptin Metformin Spirig HC
• -Es wurden keine formalen Interaktionsstudien für Vildagliptin Metformin Spirig HC durchgeführt. Die folgenden Stellungnahmen widerspiegeln die Informationen, die für die einzelnen Wirkstoffe erhältlich sind.
• -Vildagliptin
• -Studien zu Arzneimittelinteraktionen wurden durchgeführt mit den für Patienten mit Diabetes Typ 2 üblicherweise gleichzeitig verschriebenen Arzneimitteln oder Medikamenten mit schmalem therapeutischem Fenster. Als Resultat dieser Studien wurden keine klinisch relevanten Interaktionen mit anderen oralen Antidiabetika (Glibenclamid, Pioglitazon, Metformin), Amlodipin, Digoxin, Ramipril, Simvastatin, Valsartan oder Warfarin beobachtet.
• -Metformin
• -Weitere Interaktionen
• -Einige Medikamente wie z.B. NSAIDs, einschliesslich selektive Cyclooxygenase (COX) II Hemmer, ACE-Hemmer, Angiotensin II Rezeptor Antagonisten und Diuretika, insbesondere Schleifendiuretika können die Nierenfunktion nachteilig beeinflussen, was das Risiko einer Laktatazidose erhöht. Die gleichzeitige Anwendung solcher Präparate mit Metformin-haltigen Produkten (wie Vildagliptin Metformin Spirig HC) erfordert eine engmaschige Ãœberwachung der Nierenfunktion.
• -Unter dem Einfluss von sympatholytisch wirkenden Substanzen (z.B. Betablocker, Clonidin, Guanethidin, Reserpin) kann die Wahrnehmung der Warnzeichen einer Hypoglykämie beeinträchtigt sein.
• -Enzyminduktoren / Enzyminhibitoren
• -Vildagliptin
• -Da Vildagliptin CYP 450 Enzyme weder hemmt noch induziert, ist es nicht wahrscheinlich, dass es mit Begleitmedikamenten interagiert, welche über CYP450 metabolisiert werden oder als Inhibitoren oder Induktoren dieser Enzyme wirken.
• -Wirkung von Vildagliptin Metformin Spirig HC auf andere Arzneimittel
• -Metformin erniedrigt die Plasmakonzentration von Furosemid (Cmax um 33 %, AUC um 12 %), und die terminale Halbwertzeit wird um 32 % reduziert, ohne Veränderung der renalen Clearance von Furosemid.
• -Die Wirkung von Phenprocoumon kann verringert werden, da seine Ausscheidung durch Metformin beschleunigt wird.
• -Interaktionsstudien mit Glibenclamid, Nifedipin, Ibuprofen oder Propranolol ergaben keine klinisch relevanten Effekte auf die pharmakokinetischen Parameter dieser Substanzen.
• -Wirkung anderer Arzneimittel auf Vildagliptin Metformin Spirig HC
• -Interaktionen, welche die Wirkung von Metformin beeinflussen
• -Reduktion der blutzuckersenkenden Wirkung
• -Glukokortikoide (systemisch und lokal), β2-Sympathomimetica, Diuretika, Phenothiazine (z.B. Chlorpromazin), Schilddrüsenhormone, Östrogene, orale Kontrazeptiva, Hormonersatzpräparate, Phenytoin, Nicotinsäure, Calciumkanalblocker, Isoniazid und Tetracosactid können den Blutzucker erhöhen.
• -Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung
• -Furosemid erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (Cmax um 22 %, AUC um 15 %) ohne signifikante Veränderung der renalen Clearance.
• -Nifedipin erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (Cmax um 20 %, AUC um 9-20 %) durch Erhöhung der Metformin-Absorption.
• -Arzneimittel, die die Metformin-Clearance verringern (OCT2 und MATE Inhibitoren)
• -Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die mit den an der Ausscheidung von Metformin über die Niere beteiligten, üblichen tubulären Transportsysteme der Niere interferieren (z.B. organische Kationentransporter-2 [OCT2] / «multidrug and toxin extrusion» [MATE]-Inhibitoren wie Ranolazin, Vandetanib, Dolutegravir und Cimetidin) könnten die systemische Exposition von Metformin erhöhen.
• -Cimetidin erhöht die Cmax von Metformin um 60% und die AUC um 40%. Die Eliminationshalbwertszeit von Metformin wird nicht beeinflusst. Andere Wirkstoffe (Amilorid, Digoxin, Morphin, Procainamid, Chinidin, Chinin, Ranitidin, Triamteren, Trimethoprim oder Vancomycin), welche über aktive renale tubuläre Sekretion eliminiert werden, können potentiell eine Interaktion mit Metformin aufweisen. Patienten, die solche Arzneimittel erhalten, sollten bei der Behandlung mit Metformin-haltigen Produkten (wie Vildagliptin Metformin Spirig HC) deshalb sorgfältig beobachtet werden.
• -ACE-Hemmer können den Blutzucker reduzieren.
• -Ebenso kann der Blutzucker durch Betarezeptorenblocker reduziert werden, wobei kardioselektive (β1-selektive) Betablocker solche Wechselwirkungen in sehr viel geringerem Mass zeigen als nicht-kardioselektive.
• -Die gleichzeitige Anwendung von MAO-Hemmern und oralen Antidiabetika kann die Glukosetoleranz verbessern und den hypoglykämischen Effekt verstärken.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung mit Alkohol kann es zur Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung von Metformin bis zum hypoglykämischen Koma kommen.
• -Verstärkung oder Reduktion der blutzuckersenkenden Wirkung von Metformin
• -H2-Antagonisten, Clonidin und Reserpin können die Wirkung von Metformin verstärken oder abschwächen.
• -Störungen der Blutzuckerkontrolle (einschliesslich Hyper- oder Hypoglykämie) wurden bei gleichzeitiger Gabe von Chinolonen und Metformin beobachtet.
• -Interaktionen, welche die Nebenwirkungen von Metformin erhöhen
• -Diuretika: Infolge einer durch Diuretika (insbesondere Schleifendiuretika) bedingten Nierenfunktionsstörung kann eine Laktatazidose auftreten. Des Weiteren haben Diuretika einen blutzuckersteigernden Effekt.
• -Iodhaltige Kontrastmittel: Zu Wechselwirkungen mit iodhaltigen Röntgenkontrastmitteln und der Gefahr einer hierdurch ausgelösten Laktatazidose vgl. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Alkohol: Unter Metformin besteht bei akuter Alkoholintoxikation, insbesondere bei vorherigem Fasten oder beim Vorliegen von Mangelernährung oder Leberfunktionsstörung, ein erhöhtes Risiko für Laktatazidose.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Vildagliptin/Metforminhydrochlorid bei Schwangeren vor. Für Vildagliptin haben tierexperimentelle Studien bei hohen Dosen eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Für Metformin haben tierexperimentelle Studien keine Reproduktionstoxizität gezeigt. Tierexperimentelle Studien mit Vildagliptin und Metformin zeigten keine Teratogenität, jedoch fetotoxische Effekte in Dosen, die für das Muttertier toxisch waren (s. «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Vildagliptin Metformin Spirig HC sollte nicht während der Schwangerschaft verwendet werden.
• -Stillzeit
• -Tierexperimentelle Studien zeigten, dass sowohl Vildagliptin als auch Metformin in die Muttermilch ausgeschieden werden. Es ist nicht bekannt, ob Vildagliptin beim Menschen in die Muttermilch übertritt, allerdings wird Metformin in geringen Dosen in die menschliche Muttermilch sezerniert. Wegen des potenziellen Risikos für eine Hypoglykämie beim Neugeborenen im Zusammenhang mit Metformin und aufgrund fehlender Daten beim Menschen hinsichtlich Vildagliptin sollte Vildagliptin Metformin Spirig HC nicht bei stillenden Frauen angewendet werden (s. «Kontraindikationen»).
• -Fertilität
• -Es wurden keine Studien über den Einfluss von Vildagliptin/Metforminhydrochlorid auf die menschliche Fertilität durchgeführt.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien über die Wirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten, bei welchen Schwindel auftritt, sollten daher keine Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Vildagliptin Metformin Spirig HC
• -Die dargestellten Daten beziehen sich auf die gleichzeitige Gabe von Vildagliptin und Metformin, als freie oder als fixe Kombination.
• -Unter Vildagliptin wurden seltene Fälle von Angioödem berichtet, ähnlich der Zahl in der Kontrollgruppe. Ãœber eine grössere Anzahl von Fällen wurde bei gleichzeitiger Gabe von Vildagliptin mit ACE-Hemmern berichtet. Der Grossteil der Ereignisse war schwach ausgeprägt und verschwand mit fortlaufender Vildagliptin-Behandlung.
• -Es wurden seltene Fälle von Leberfunktionsstörung (einschliesslich Hepatitis) unter Vildagliptin berichtet. In diesen Fällen waren die Patienten im Allgemeinen asymptomatisch, zeigten keine klinischen Folgeerscheinungen und die Leberfunktion normalisierte sich nach Absetzen der Behandlung. In kontrollierten Monotherapie- und Kombinationsstudien mit einer Dauer bis zu 24 Wochen betrug die Inzidenz von ALT- oder AST-Erhöhungen auf das Dreifache der Obergrenze des Normbereichs und darüber hinaus (Nachweis bei mindestens zwei aufeinanderfolgenden Messungen oder bei der letzten Visite während der Behandlung) unter 50 mg Vildagliptin einmal täglich 0.2%, unter Vildagliptin 50 mg zweimal täglich 0.3% und unter allen Vergleichswirkstoffen 0.2%. Diese Erhöhungen der Transaminasen waren im Allgemeinen asymptomatisch, nicht progredient und nicht mit Cholestase oder Gelbsucht assoziiert.
• -In kontrollierten Studien trat eine Hypoglykämie gelegentlich bei Patienten auf, welche Vildagliptin zusammen mit Metformin erhielten und bei Patienten, welche Placebo und Metformin erhielten. In der Vildagliptin-Gruppe traten keine schweren Fälle von Hypoglykämie auf.
• -Unerwünschte gastrointestinale Wirkungen inkl. Diarrhöe und Nausea kommen während der Einführungsphase von Metformin sehr häufig vor.
• -Insgesamt wurde bei 12.9% der Patienten, die gleichzeitig mit Vildagliptin und Metformin behandelt wurden, über gastrointestinale Symptome berichtet; bei Patienten, die Metformin allein erhielten, lag die Rate bei 18.1%.
• -In kontrollierten Monotherapie-Vergleichsstudien trat Hypoglykämie gelegentlich auf.
• -Unerwünschte Wirkungen aus Doppelblindstudien, in welchen Patienten Vildagliptin als Monotherapie und als Zusatztherapie bekommen haben, sind untenstehend nach Organklasse und absoluter Frequenz aufgelistet. Häufigkeiten werden definiert als:
• -«Sehr häufig» (≥1/10); «häufig» (≥1/100, <1/10); «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100); «selten» (≥1/10'000, <1/1'000); «sehr selten» (<1/10'000), nicht bekannt (kann mit den verfügbaren Daten nicht eingeschätzt werden). Innerhalb einer Frequenzgruppe sind unerwünschte Wirkungen in der Folge abnehmender Bedeutung aufgelistet.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr selten: Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Schwindel, Tremor.
• -Gelegentlich: Kopfschmerzen.
• -Gefässerkrankungen
• -Gelegentlich: periphere Ödeme.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Ãœbelkeit.
• -Gelegentlich: Diarrhöe, Obstipation.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Gelegentlich: Cholelithiasis und Cholezystitis.
• -Selten: Transaminasenerhöhung.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Gelegentlich: Arthralgie.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Gelegentlich: Hypoglykämie, Gewichtszunahme.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Gelegentlich: Asthenie.
• -Keine der bei der Vildagliptin Monotherapie beobachteten unerwünschte Wirkungen wurde klinisch signifikant häufiger beobachtet, wenn Vildagliptin kombiniert mit Metformin verabreicht wurde.
• -Metformin
• -Die bekannten unerwünschten Wirkungen von Metformin sind untenstehend zusammengefasst.
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• -Vereinzelte Fälle von Leukopenie, Thrombopenie und hämolytischer Anämie.
• -Häufig: erniedrigter Vitamin B12 Blutspiegel.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Appetitverlust.
• -Sehr selten: Laktatazidose (Inzidenz 3 Fälle/100'000 Patientenjahre, s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Dysgeusie (3%).
• -Gelegentlich: Müdigkeit.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig bis sehr häufig: Gastrointestinale Störungen (5-15%) wie z.B. Ãœbelkeit, Erbrechen, Diarrhöe, Bauchschmerzen.
• -Diese Symptome treten meist zu Beginn der Therapie auf und gehen in der Regel spontan zurück.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -In Einzelfällen: abnorme Werte in Leberfunktionstests, z.B. erhöhte Transaminasen oder Hepatitis (nach Absetzen von Metformin reversibel)
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Sehr selten: Hautreaktionen wie Erythem, Pruritus, Urtikaria
• -Kombination von Vildagliptin mit Insulin (mit/ohne Metformin)
• -Die Häufigkeit von Hypoglykämien war in den durchgeführten kontrollierten klinischen Studien in beiden Behandlungsgruppen ähnlich (14.0% der Patienten unter Vildagliptin versus 16.4 % der Patienten unter Placebo). Schwere Hypoglykämien ereigneten sich bei n=2 Patienten unter Vildagliptin versus n=6 unter Placebo. Der Einfluss auf das mittlere Gewicht war in beiden Behandlungsgruppen insgesamt gering (+ 0.6 kg unter Vildagliptin versus +/- 0 kg unter Placebo).
• -Unerwünschte Wirkungen unter Vildagliptin, die bei diesen Studien auftraten, waren:
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Kopfschmerzen.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Ãœbelkeit, gastroösophageale Refluxkrankheit.
• -Gelegentlich: Diarrhöe, Flatulenz.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Schüttelfrost.
• -Untersuchungen
• -Häufig: Blutzucker erniedrigt.
• -Studienabbrüche auf Grund dieser unerwünschten Wirkungen waren insgesamt selten.
• -Kombination mit einem Sulfonylharnstoff
• -Hypoglykämie war bei beiden Behandlungsgruppen häufig (5.1% für Vildagliptin + Metformin + Glimepirid vs. 1.9 % für Placebo + Metformin + Glimepirid). Ãœber ein schweres Ereignis von Hypoglykämie wurde in der Vildagliptin-Gruppe berichtet. Am Ende der Studie war die Auswirkung auf das mittlere Körpergewicht gering (+ 0.6 kg bei der Vildagliptin-Gruppe und -0.1 kg bei der Placebo-Gruppe).
• -Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die Vildagliptin 50 mg zweimal täglich in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff (n=157) einnahmen:
• -Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Hypoglykämie.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Schwindelgefühl, Tremor.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes:
• -Häufig: Hyperhidrosis.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Asthenie.
• -Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• -Vildagliptin Metformin Spirig HC
• -Die dargestellten Daten beziehen sich auf die gleichzeitige Gabe von Vildagliptin und Metformin, als freie oder als fixe Kombination.
• -Ãœber die folgenden unerwünschten Arzneimittelreaktionen wurde von Erfahrungen nach der Markteinführung via Spontanberichte und Literatur berichtet. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population unbekannter Grösse gemeldet werden, ist es nicht möglich ihre Häufigkeit zuverlässig zu schätzen. Die Häufigkeit wird daher als «nicht bekannt» kategorisiert.
• -·Hepatitis, die nach dem Absetzen von Vildagliptin/Metforminhydrochlorid wieder verschwand (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Urtikaria, bullöse Exantheme, lokale Hautexfoliationen und Bläschenbildung auf der Haut, einschliesslich bullöses Pemphigoid.
• -·Kutane Vaskulitis.
• -·Pankreatitis.
• -·Rhabdomyolyse (Beobachtung aus dem Postmarketing. Häufigkeit unbekannt).
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Anzeichen und Symptome
• -Vildagliptin
• -In klinischen Studien waren Ödeme und Muskelschmerzen dosislimitierend. Bei 600 mg erlitt eine Versuchsperson Ödeme an Händen und Füssen sowie einen übermässigen Anstieg der Kreatinphosphokinase (CPK), begleitet von erhöhten Werten der Aspartataminotransferase (AST), des C-reaktiven Proteins und von Myoglobin. Drei weitere Versuchspersonen in dieser Dosis-Gruppe erlitten Ödeme an beiden Füssen, in zwei Fällen begleitet von einer Parästhesie. Alle Symptome und Laborwerte normalisierten sich nach Absetzen des Studienmedikamentes.
• -Metformin
• -Auch bei Einnahme extrem hoher Metformin-Dosen (bis 85 g) wurden keine Hypoglykämien beobachtet, jedoch trat unter diesen Umständen eine Laktatazidose auf. Laktatazidose ist ein medizinischer Notfall und bedingt die Hospitalisation des Patienten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Behandlung
• -Vildagliptin
• -Bei Ãœberdosierung soll das Arzneimittel abgesetzt und der Patient symptomatisch und unterstützend behandelt werden.
• -Vildagliptin ist nicht dialysierbar; der Haupt-Hydrolysemetabolit kann durch Hämodialyse entfernt werden.
• -Metformin
• -Sowohl Laktat als auch Metformin werden durch Hämodialyse eliminiert.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +En rapport avec la prise de vildagliptine/chlorhydrate de metformine, des cas de myopathie se manifestant sous la forme d'une douleur, d'une faiblesse ou d'une sensibilité musculaires associées à une concentration fortement accrue de créatine kinase (CK, à une concentration dix fois plus élevée que la limite supérieure de la normale) ont été rapportés. La myopathie peut parfois survenir sous la forme d'une rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë en raison d'une myoglobinurie et des cas de décès se sont rarement produits.
• +Les médecins doivent prescrire Vildagliptine Metformine Spirig HC avec prudence chez les patients présentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse. Un taux de créatine kinase doit être déterminé avant le début du traitement dans les situations suivantes:
• +·insuffisance rénale;
• +·hypothyroïdie non contrôlée;
• +·antécédents personnels ou familiaux d'affections musculaires héréditaires;
• +·antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate;
• +·dépendance à l'alcool;
• +·personnes âgées (≥65 ans): la nécessité d'une telle mesure doit être prise en considération en présence d'autres facteurs de prédisposition à une rhabdomyolyse;
• +·sexe féminin.
• +Dans de telles situations, le risque d'un traitement doit être considéré par rapport au bénéfice éventuel.
• +Metformine
• +Insuffisance cardiaque
• +La metformine est contre-indiquée chez les patients insuffisants cardiaques, ce qui explique que Vildagliptine Metformine Spirig HC soit contre-indiqué chez cette population de patients (voir le paragraphe «Contreindications»).
• +Acidose lactique
• +L'acidose lactique est une complication métabolique très rare (3 cas pour 100 000 patients-années) mais grave, qui survient dans la plupart des cas avec une détérioration aiguë de la fonction rénale, une maladie cardiorespiratoire ou un sepsis et qui est associée à une mortalité élevée lorsqu'elle n'est pas traitée suffisamment tôt. Une accumulation de metformine se produit avec une détérioration aiguë de la fonction rénale et augmente le risque d'acidose lactique. Une insuffisance rénale aiguë (organique ou fonctionnelle) peut être à l'origine d'une accumulation de metformine.
• +La symptomatologie précédente est peu spécifique, l'acidose lactique peut se manifester par l'apparition de crampes musculaires, accompagnées de troubles gastro-intestinaux, de douleurs abdominales, d'une augmentation de la fréquence respiratoire et d'une asthénie intense. Ces symptômes doivent toujours attirer l'attention du médecin traitant, lequel doit expliquer à son patient quels sont les signes évoquant une acidose lactique.
• +En cas de déshydratation (p. ex. par diarrhées ou vomissements sévères, fièvre ou apport réduit de liquides), le patient doit arrêter de prendre des produits contenant de la metformine (comme Vildagliptine Metformine Spirig HC) et consulter immédiatement un médecin.
• +Les préparations pouvant fortement nuire à la fonction rénale (telles que les antihypertenseurs, les diurétiques et les AINS) ne doivent être instaurées qu'avec prudence chez les patients traités par des produits contenant de la metformine (comme Vildagliptine Metformine Spirig HC). La consommation excessive d'alcool, une insuffisance hépatique, un diabète insuffisamment traité, une cétose, un jeûne durable et tout autre état associé à une hypoxie, ainsi que l'utilisation concomitante de préparations pouvant provoquer une acidose lactique, sont d'autres facteurs de risque de l'acidose lactique (voir «Contreindications» et «Interactions»).
• +Les patients et/ou les personnes les prenant en charge doivent être informés du risque d'acidose lactique. L'acidose lactique se caractérise par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, des crampes musculaires, une asthénie et une hypothermie suivie d'un coma. Les paramètres de laboratoire suivants permettent de poser le diagnostic devant une telle symptomatologie: diminution du pH sanguin (< 7.35), taux plasmatique de lactate élevé (> 5 mmol/l), trou anionique augmenté et rapport lactates/pyruvates augmenté.
• +En cas de suspicion d'acidose lactique, les médicaments contenant de la metformine (comme Vildagliptine Metformine Spirig HC) doivent être arrêtés et il convient d'hospitaliser le patient sans tarder. La manière la plus efficace d'éliminer tant le lactate que la metformine est l'hémodialyse (voir «Surdosage»).
• +Fonction rénale (voir «Contre-indications»)
• +Le DFG doit être contrôlé avant le début du traitement puis à intervalles réguliers par la suite (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les produits contenant de la metformine (comme Vildagliptine Metformine Spirig HC) sont contre-indiqués chez les patients présentant un DFG < 30 ml/min et tout traitement avec ces médicaments doit être provisoirement arrêté en présence de conditions pouvant altérer la fonction rénale (voir «Contre-indications»).
• +Utilisation concomitante de médicaments qui peuvent influencer la fonction rénale ou l'exposition à la metformine
• +L'utilisation concomitante de médicaments qui peuvent influencer la fonction rénale, entraînant des modifications hémodynamiques significatives ou inhibant le transport rénal, et qui peuvent augmenter l'exposition systémique à la metformine, doit se faire avec prudence.
• +Produits de contraste contenant de l'iode
• +L'administration intravasculaire de produits de contraste contenant de l'iode pour des examens radiographiques (urographie intraveineuse (UIV), angiographie, etc.) peut entraîner une accumulation de metformine et un risque accru d'acidose lactique. La prise de produits contenant de la metformine (comme Vildagliptine Metformine Spirig HC) doit être interrompue avant ou au moment de procéder à un examen par imagerie et ne peut être poursuivie qu'au plus tôt 48 h après l'examen utilisant un produit de contraste, et uniquement après contrôle de la fonction rénale et avec des valeurs stables (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
• +Consommation d'alcool
• +L'alcool potentialise l'effet de la metformine sur le métabolisme du lactate. Les patients doivent par conséquent être mis en garde contre la consommation excessive d'alcool pendant le traitement par des produits contenant de la metformine (comme Vildagliptine Metformine Spirig HC).
• +Les intoxications alcooliques sont associées à un risque accru d'acidose lactique, en particulier après un jeûne, en cas de malnutrition ou en présence d'une insuffisance hépatique.
• +Taux de vitamine B12
• +La metformine peut réduire le taux sérique de vitamine B12. Le risque de taux réduit de vitamine B12 augmente parallèlement à la dose de metformine et à la durée du traitement. Il est recommandé de contrôler la concentration sérique de vitamine B12 à intervalles réguliers (p.ex. une fois par an). Une diminution du taux sanguin de vitamine B12 ne s'accompagne que rarement d'une anémie et semble rapidement réversible à l'arrêt de l'administration de metformine et/ou d'un traitement de supplémentation par de la vitamine B12. Un contrôle des paramètres hématologiques au moins une fois par an est indiqué chez les patients sous Vildagliptine Metformine Spirig HC. Toute perturbation doit faire l'objet d'investigations appropriées et, le cas échéant, des mesures adéquates doivent être prises.
• +Interventions chirurgicales
• +La prise de produits contenant de la metformine (comme Vildagliptine Metformine Spirig HC) doit être arrêtée 48 heures avant une opération programmée sous anesthésie générale, spinale ou épidurale. Le traitement par la metformine ne pourra être repris, au plus tôt, que 48 heures après l'intervention et seulement après reprise de l'alimentation par voie orale et en présence d'une fonction rénale stable.
• +Modification du statut clinique chez des patients dont le diabète de type 2 était bien équilibré auparavant
• +Une acidocétose et/ou une acidose lactique doit être immédiatement recherchée chez les diabétiques de type 2 jusque-là bien contrôlés sous Vildagliptine Metformine Spirig HC et qui présentent subitement des modifications des paramètres biologiques ou une affection clinique (notamment s'il s'agit d'une affection indéterminée ou mal définie). En cas de survenue d'une acidose, la prise de Vildagliptine Metformine Spirig HC doit être immédiatement arrêtée et les mesures appropriées doivent être prises sans tarder.
• +Hypoglycémie
• +Une hypoglycémie ne se produit généralement pas sous traitement par Vildagliptine Metformine Spirig HC seul, elle peut toutefois survenir en cas de prise calorique insuffisante ou d'activité physique intense non adéquatement compensée par les apports caloriques ou encore en cas de consommation d'alcool. Les patients âgés, affaiblis ou mal nourris, ainsi que ceux atteints d'une insuffisance surrénale ou hypophysaire, ou sous l'emprise d'une intoxication alcoolique, sont plus enclins à présenter des hypoglycémies. Une hypoglycémie peut être difficile à reconnaître chez les patients âgés et chez ceux sous bêtabloquants.
• +Les sulfonylurées sont connues pour provoquer une hypoglycémie. Les patients recevant Vildagliptine Metformine Spirig HC en association avec une sulfonylurée peuvent être exposés à un risque d'hypoglycémie. Par conséquent, une posologie plus faible de la sulfonylurée peut être envisagée pour réduire le risque d'hypoglycémie lors d'une association avec Vildagliptine Metformine Spirig HC.
• +Perte du contrôle de la glycémie
• +Lorsqu'un patient sous traitement antidiabétique est soumis à un stress tel que fièvre, traumatisme, infection, intervention chirurgicale etc., une perte temporaire de contrôle de la glycémie peut se produire. Dans de telles situations, il peut s'avérer nécessaire d'arrêter l'administration de Vildagliptine Metformine Spirig HC et d'avoir recours, pendant un certain temps, à de l'insuline. Une fois l'épisode aigu surmonté, le traitement par Vildagliptine Metformine Spirig HC peut être repris.
• +Interactions
• +Vildagliptine Metformine Spirig HC
• +Aucune étude officielle spécifiquement consacrée aux interactions de Vildagliptine Metformine Spirig HC n'a été menée. Les prises de position suivantes reflètent les informations disponibles pour chacun des principes actifs.
• +Vildagliptine
• +Des études sur les interactions médicamenteuses ont été menées avec les médicaments habituellement prescrits en association chez les diabétiques de type 2 ou avec des médicaments à fenêtre thérapeutique étroite. Selon les résultats de ces études, aucune interaction cliniquement pertinente avec d'autres antidiabétiques oraux (glibenclamide, pioglitazone, metformine), avec l'amlodipine, la digoxine, le ramipril, la simvastatine, le valsartan ou la warfarine n'a été observée.
• +Metformine
• +Autres interactions
• +Certains médicaments, tels que les AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase (COX) II, les inhibiteurs de l'ECA, les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et les diurétiques, en particulier les diurétiques de l'anse, peuvent nuire à la fonction rénale, ce qui augmente le risque d'acidose lactique. L'utilisation concomitante de tels médicaments avec des produits contenant de la metformine (comme Vildagliptine Metformine Spirig HC) nécessite une surveillance étroite de la fonction rénale.
• +La perception des signaux d'alarme d'une hypoglycémie peut être perturbée sous l'influence de substances à effet sympatholytiques (p.ex. bêta-bloquants, clonidine, guanéthidine, réserpine).
• +Inducteurs enzymatiques/Inhibiteurs enzymatiques
• +Vildagliptine
• +Comme la vildagliptine n'inhibe ni n'induit les enzymes du CYP450, il est peu probable qu'elle interagisse avec les médicaments concomitants métabolisés par le CYP450 ou ayant un effet inhibiteur ou inducteur sur ces enzymes.
• +Effet de Vildagliptine Metformine Spirig HC sur d'autres médicaments
• +La metformine réduit la concentration plasmatique du furosémide (Cmax de 33%, ASC de 12%), et la demi-vie terminale est diminuée de 32%, sans modification de la clairance rénale du furosémide.
• +L'effet de la phenprocoumone peut être réduit, car son élimination est accélérée par la metformine.
• +Les études d'interactions avec le glibenclamide, la nifédipine, l'ibuprofène ou le propranolol n'ont mis en évidence aucun effet cliniquement pertinent sur les paramètres pharmacocinétiques de ces substances.
• +Effet d'autres médicaments sur Vildagliptine Metformine Spirig HC
• +Interactions influençant les effets de la metformine
• +Réduction de l'effet hypoglycémiant
• +Les glucocorticoïdes (systémiques et locaux), les β2sympathomimétiques, les diurétiques, les phénothiazines (p.ex. chlorpromazine), les hormones thyroïdiennes, les Å“strogènes, les contraceptifs oraux, les préparations de substitution hormonale, la phénytoïne, l'acide nicotinique, les antagonistes calciques, l'isoniazide et le tétracosactide peuvent augmenter la glycémie.
• +Renforcement de l'effet hypoglycémiant
• +Le furosémide augmente la concentration plasmatique de la metformine (Cmax de 22%, ASC de 15%) sans modification significative de la clairance rénale.
• +La nifédipine augmente la concentration plasmatique de la metformine (Cmax de 20%, ASC de 9 à 20%) par augmentation de l'absorption de la metformine.
• +Médicaments qui diminuent la clairance de la metformine (inhibiteurs d'OCT2 et de MATE)
• +L'utilisation concomitante de médicaments qui interfèrent avec les systèmes de transport tubulaires rénaux usuels intervenant dans l'élimination de la metformine par les reins (par exemple, inhibiteurs du transporteur de cations organiques 2 [OCT2] / «multidrug and toxin extrusion» [MATE] comme la ranolazine, le vandétanib, le dolutégravir et la cimétidine) peut amplifier l'exposition systémique à la metformine.
• +La cimétidine augmente la Cmax de la metformine de 60% et l'ASC de 40%. La demi-vie d'élimination de la metformine n'est pas affectée. D'autres principes actifs (amiloride, digoxine, morphine, procaïnamide, quinidine, quinine, ranitidine, triamtérène, triméthoprime ou vancomycine) éliminés par sécrétion tubulaire active au niveau des reins pourraient présenter des interactions avec la metformine. Pour cette raison, les patients prenant de tels médicaments doivent être soigneusement surveillés en cas de traitement par des produits contenant de la metformine (comme Vildagliptine Metformine Spirig HC).
• +Les inhibiteurs de l'ECA peuvent réduire la glycémie.
• +De même, la glycémie peut être réduite par les bêta-bloquants, cet effet étant cependant nettement moins marqué pour les bêta-bloquants cardiosélectifs (β1sélectifs) que pour les bêtabloquants non cardiosélectifs.
• +L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la MAO et d'antidiabétiques oraux peut améliorer la tolérance au glucose et renforcer l'effet hypoglycémiant.
• +En cas de consommation concomitante d'alcool, l'effet hypoglycémiant de la metformine peut être renforcé au point d'entraîner un coma hypoglycémique.
• +Renforcement ou réduction de l'effet hypoglycémiant de la metformine
• +Les antagonistes H2, la clonidine et la réserpine peuvent soit renforcer soit affaiblir l'effet hypoglycémiant de la metformine.
• +Des perturbations du contrôle de la glycémie (y compris des hyperglycémies ou des hypoglycémies) ont été observées sous administration concomitante de quinolones et de metformine.
• +Interactions pouvant augmenter les effets secondaires de la metformine
• +Diurétiques: une acidose lactique peut survenir en raison d'une insuffisance rénale due aux diurétiques (notamment les diurétiques de l'anse). Par ailleurs, les diurétiques ont un effet hyperglycémiant.
• +Produits de contraste contenant de l'iode: en ce qui concerne les interactions avec les produits de contraste contenant de l'iode et le risque de déclenchement d'une acidose lactique, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Alcool: en cas d'intoxication alcoolique aiguë sous traitement par la metformine, notamment en cas de jeûne préalable ou en présence d'une dénutrition ou d'une insuffisance hépatique, le risque d'acidose lactique est augmenté.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi de vildagliptine/chlorhydrate de metformine chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité sur la reproduction de la vildagliptine à doses élevées. Pour la metformine, les expérimentations animales n'ont révélé aucune toxicité sur la reproduction. Les expérimentations animales sur la vildagliptine et la metformine n'ont pas révélé de tératogénicité, mais ont mis en évidence des effets toxiques pour le fÅ“tus à des doses toxiques pour la femelle gestante (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Vildagliptine Metformine Spirig HC ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
• +Allaitement
• +Les expérimentations animales ont révélé que tant la vildagliptine que la metformine passent dans le lait maternel. On ignore si la vildagliptine passe dans le lait maternel chez l'être humain, la metformine est toutefois sécrétée à faibles doses dans le lait maternel humain. En raison du risque potentiel d'hypoglycémies chez le nouveau-né en lien avec la metformine et en l'absence de données sur la vildagliptine chez l'être humain, Vildagliptine Metformine Spirig HC ne doit pas être utilisé par les femmes qui allaitent (voir «Contre-indications»).
• +Fertilité
• +Aucune étude portant sur l'influence de vildagliptine/chlorhydrate de metformine sur la fertilité humaine n'a été réalisée.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée. Les patients souffrant de vertiges ne doivent par conséquent pas conduire de véhicules ni utiliser des machines.
• +Effets indésirables
• +Vildagliptine Metformine Spirig HC
• +Les données disponibles se réfèrent à l'administration concomitante de vildagliptine et de metformine, en association libre ou fixe.
• +De rares cas d'angioedème ont été rapportés sous vildagliptine, leur nombre étant comparable à celui observé dans le groupe témoin. Un nombre plus important de cas a été rapporté en cas d'administration concomitante de vildagliptine et d'inhibiteurs de l'ECA. La majorité de ces événements étaient de faible intensité et ont disparu au cours de la poursuite du traitement par la vildagliptine.
• +De rares cas d'insuffisance hépatique (y compris des hépatites) ont été rapportés sous vildagliptine. Les patients étaient généralement asymptomatiques, n'ont présenté aucune séquelle clinique et la fonction hépatique s'est normalisée après l'arrêt du traitement. Au cours d'études contrôlées sur la monothérapie et sur le traitement combiné d'une durée allant jusqu'à 24 semaines, l'incidence des augmentations supérieures ou égales à trois fois la limite supérieure de la normale des ALAT ou des ASAT (mises en évidence lors d'au moins deux mesures consécutives ou lors de la dernière consultation pendant le traitement) était de 0.2% sous 50 mg de vildagliptine une fois par jour, de 0.3% sous 50 mg de vildagliptine deux fois par jour et de 0.2% sous tous les médicaments de comparaison. Ces augmentations des transaminases étaient généralement asymptomatiques, ne progressaient pas et n'étaient pas associées à une cholestase ou à un ictère.
• +Au cours d'études contrôlées, des cas occasionnels d'hypoglycémie ont été observés chez des patients ayant reçu de la vildagliptine en même temps que de la metformine ainsi que chez des patients ayant reçu un placebo en même temps que de la metformine. Dans le groupe vildagliptine, aucun cas d'hypoglycémie sévère n'est survenu.
• +Les effets indésirables gastro-intestinaux, y compris des diarrhées et des nausées, sont très fréquents lors de la phase d'introduction de la metformine.
• +Dans l'ensemble, des symptômes gastro-intestinaux ont été rapportés chez 12.9% des patients sous traitement associé par vildagliptine et metformine; chez les patients ayant reçu de la metformine seule, ce taux s'élevait à 18.1%.
• +Au cours d'études contrôlées comparant des monothérapies, des cas occasionnels d'hypoglycémie ont été constatés.
• +Les effets indésirables relevés au cours d'études en double aveugle lors desquelles les patients ont reçu de la vildagliptine en monothérapie ou en traitement adjuvant sont présentés ci-dessous par classe d'organes et par fréquences absolues. Les fréquences sont définies de la manière suivante:
• +«très fréquents» (≥1/10); «fréquents» (≥1/100 à < 1/10); «occasionnels» (≥1/1000 à < 1/100); «rares» (≥1/10 000 à < 1/1000); «très rares» (< 1/10 000); «fréquence inconnue» (ne peut être estimée avec les données disponibles). Dans un même groupe de fréquence, les effets indésirables sont répertoriés par fréquences décroissantes.
• +Infections et infestations
• +Très rares: infections des voies aériennes supérieures, rhinopharyngite.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: vertiges, tremblement.
• +Occasionnels: céphalées.
• +Affections vasculaires
• +Occasionnels: Å“dèmes périphériques.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: nausées.
• +Occasionnels: diarrhées, constipation.
• +Affections hépatobiliaires
• +Occasionnels: cholélithiase et cholécystite.
• +Rares: transaminases augmentées.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Occasionnels: arthralgies.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Occasionnels: hypoglycémie, gain pondéral.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Occasionnels: asthénie.
• +Aucun des effets indésirables observés sous monothérapie par la vildagliptine n'a été observé à une fréquence cliniquement pertinente plus élevée lorsque la vildagliptine était administrée en association avec la metformine.
• +Metformine
• +Les effets indésirables connus de la metformine sont résumés ci-dessous:
• +Troubles des systèmes sanguin et lymphatique
• +Cas isolés de leucopénie, de thrombopénie et d'anémie hémolytique.
• +Fréquents: diminution du taux sanguin de vitamine B12.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents: perte de l'appétit.
• +Très rares: acidose lactique (incidence: 3 cas/100 000 patientsannées, voir «Mises en garde et précautions»).
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: dysgueusie (3%).
• +Occasionnels: fatigue.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents à très fréquents: troubles gastro-intestinaux (5 à 15%) tels que nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales.
• +Ces symptômes surviennent le plus souvent au début du traitement et régressent en règle générale spontanément.
• +Affections hépatobiliaires
• +Cas isolés: valeurs anormales aux tests de la fonction hépatique, p.ex. transaminases augmentées ou hépatite (réversibles après l'arrêt de la metformine).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très rares: réactions de la peau telles qu'érythème, prurit, urticaire.
• +Association de la vildagliptine avec l'insuline (avec/sans metformine)
• +Au cours des études cliniques contrôlées réalisées, la fréquence des hypoglycémies a été similaire dans les deux groupes de traitement (14.0% des patients sous vildagliptine versus 16.4% des patients sous placebo). Des hypoglycémies sévères sont survenues chez n = 2 patients sous vildagliptine versus n = 6 sous placebo. L'influence sur le poids moyen a été globalement faible dans les deux groupes de traitement (+0.6 kg sous vildagliptine versus ± 0 kg sous placebo).
• +Les effets indésirables survenus sous vildagliptine dans ces études ont été:
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: céphalées.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: nausées, maladie de reflux gastro-Å“sophagien.
• +Occasionnels: diarrhée, flatulence.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquents: frissons.
• +Investigations
• +Fréquents: glycémie diminuée.
• +Les sorties d'étude dues à ces effets indésirables ont globalement été rares.
• +Association avec une sulfonylurée
• +Une hypoglycémie a été fréquente dans les deux groupes thérapeutiques (5.1% pour vildagliptine + metformine + glimépiride vs 1.9% pour placebo + metformine + glimépiride). Un cas sévère d'hypoglycémie a été rapporté dans le groupe vildagliptine. À la fin de l'étude, l'effet sur le poids corporel moyen était faible (+ 0.6 kg dans le groupe vildagliptine et -0.1 kg dans le groupe placebo).
• +Effets indésirables survenus chez les patients ayant pris 50 mg de vildagliptine deux fois par jour en association avec la metformine et une sulfonylurée (n = 157):
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: hypoglycémie.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: sensation vertigineuse, tremblement.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: hyperhidrose.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquents: asthénie.
• +Effets indésirables après commercialisation
• +Vildagliptine Metformine Spirig HC
• +Les données disponibles se réfèrent à l'administration concomitante de vildagliptine et de metformine, en association libre ou fixe.
• +Après la commercialisation, les réactions indésirables suivantes ont été rapportées spontanément ou dans la littérature. Dans la mesure où ces réactions ont été signalées volontairement par une population de taille inconnue, il est impossible d'estimer leur fréquence de manière fiable. Celle-ci est donc considérée comme «inconnue».
• +·Hépatite ayant régressé après l'arrêt de vildagliptine/chlorhydrate de metformine (voir «Mises en garde et précautions»).
• +·Urticaire, exanthèmes bulleux, exfoliations cutanées locales ou formation de vésicules sur la peau, y compris pemphigoïde bulleuse.
• +·Vascularite cutanée.
• +·Pancréatite.
• +·Rhabdomyolyse (observation après commercialisation. Fréquence inconnue).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Signes et symptômes
• +Vildagliptine
• +Dans les essais cliniques, les Å“dèmes et les douleurs musculaires étaient dose-limitants. Sous 600 mg, un sujet a présenté des Å“dèmes des mains et des pieds, ainsi qu'une élévation excessive de la créatine phosphokinase (CPK), associée à une augmentation des taux d'aspartate aminotransférase (ASAT), de protéine Créactive et de myoglobine. Trois autres sujets de ce groupe posologique ont souffert d'Å“dèmes aux deux pieds, s'accompagnant dans deux cas de paresthésies. Tous les symptômes et tous les paramètres biologiques se sont normalisés après l'arrêt de la prise du médicament à l'étude.
• +Metformine
• +Même en cas de prise de doses extrêmement élevées de metformine (jusqu'à 85 g), aucune hypoglycémie n'a été observée; toutefois, dans de telles circonstances, une acidose lactique est survenue. L'acidose lactique est une urgence médicale imposant l'hospitalisation du patient (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Traitement
• +Vildagliptine
• +En cas de surdosage, la prise du médicament doit être arrêtée et le patient doit bénéficier d'un traitement symptomatique et de soutien.
• +La vildagliptine n'est pas dialysable; son principal métabolite d'hydrolyse peut être éliminé par hémodialyse.
• +Metformine
• +Le lactate de même que la metformine peuvent être éliminés par hémodialyse.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Vildagliptin Metformin Spirig HC
• -Vildagliptin Metformin Spirig HC kombiniert zwei blutzuckersenkende Wirkstoffe mit verschiedenen Wirkungsmechanismen, um die Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Diabetes Typ 2 zu verbessern: Vildagliptin ist ein DPP-4(dipeptyl-peptidase-4)-Inhibitor und Metformin gehört zur Klasse der Biguanide.
• -Vildagliptin
• -Die Verabreichung von Vildagliptin bewirkt eine Hemmung der DPP-4-Aktivität, was zu nüchtern und postprandial erhöhten endogenen Spiegeln der Inkretinhormone GLP-1 (glukagonartiges Peptid-1) und GIP (glukoseabhängiges insulinotropes Polypeptid) führt.
• -Metformin
• -Metformin ist ein orales Antidiabetikum, welches zur Klasse der Biguanide gehört. Die blutzuckersenkende Wirkung von Metformin beruht primär auf einem die Insulinresistenz durchbrechenden Effekt in Leber und Muskel.
• -Pharmakodynamik
• -Vildagliptin
• -Durch Erhöhung der endogenen Spiegel dieser Inkretinhormone verstärkt Vildagliptin die Empfindlichkeit der Betazellen gegenüber Glukose, was zu einer verbesserten glukoseabhängigen Insulinsekretion führt. Die Behandlung mit täglich 50-100 mg Vildagliptin führte bei Patienten mit Typ-2-Diabetes zu einer signifikanten Verbesserung der Betazellenfunktionsmarker, einschliesslich des HOMA-β (Homeostasis Model Assessment–β), des Proinsulin/Insulin-Verhältnisses und der Messgrössen für die Betazellenempfindlichkeit des oft angewendeten Mahlzeiten-Toleranztests. Bei nicht-diabetischen (normoglykämischen) Personen führt Vildagliptin weder zu einer Stimulation der Insulinsekretion noch zu einer Reduktion der Glukosespiegel.
• -Durch Erhöhung der endogenen GLP-1-Spiegel verstärkt Vildagliptin die Empfindlichkeit der Alphazellen gegenüber Glukose, was zu einer besser an die Glukosespiegel angepassten Glukagon-Freisetzung führt.
• -Der verstärkte Anstieg des Insulin/Glukagon-Verhältnisses während der Hyperglykämie infolge erhöhter Inkretinhormonspiegel bewirkt eine Abnahme der hepatischen Glukoseproduktion nüchtern und postprandial, was zu einer reduzierten Glykämie führt.
• -Der bekannte Effekt einer Verzögerung der Magenentleerung bei erhöhten GLP-1-Spiegeln wird unter der Behandlung mit Vildagliptin nicht beobachtet.
• -Metformin
• -Es senkt in Gegenwart von Insulin sowohl den basalen als auch den postprandialen Plasma-Glukosespiegel. Metformin hat keine stimulierende Wirkung auf die Insulinsekretion und löst bei alleiniger Anwendung keine Hypoglykämie aus.
• -Die blutzuckersenkende Wirkung beruht auf drei Mechanismen:
• -In der Leber
• -Im nüchternen Zustand ist die hepatische Glukoseproduktion zum grossen Teil für Hyperglykämien verantwortlich. Metformin reduziert die durch Insulinresistenz aktivierte hepatische Glukoseproduktion, in dem es die Glukoneogenese und Glykogenolyse inhibiert, was gleichzeitig der blutzuckersteigernden Wirkung von Glucagon entgegenwirkt. Durch diesen Mechanismus reduziert Metformin die Nüchtern-Hyperglykämie.
• -Im Muskel
• -Störungen der peripheren Glukoseaufnahme und -speicherung sind für die postprandiale Hyperglykämie hauptverantwortlich. Metformin erhöht die zelluläre Sensibilität für Insulin durch Stimulierung der Tyrosinkinase-Aktivität des Insulinrezeptors und begünstigt so die zelluläre Glukoseaufnahme. Metformin erhöht die Kapazität aller Glukosetransport-Mechanismen der Zellmembran (GLUT). Dieser Effekt von Metformin ist bei hyperglykämischen Zuständen besonders deutlich. Durch Stimulation des Schlüsselenzyms Glykogensynthetase wird die intrazelluläre Glykogensynthese erhöht. Durch diese Mechanismen reduziert Metformin die postprandiale Hyperglykämie.
• -Im Darm
• -Metformin verzögert die intestinale Glukoseaufnahme, was die postprandiale Glukosebelastung reduziert.
• -Wirkungen auf den Lipidstoffwechsel und die Fibrinolyse
• -Ausserdem hat Metformin beim Menschen, unabhängig von seiner Wirkung auf den Blutzucker, einen positiven Effekt auf den Lipidstoffwechsel. In kontrollierten klinischen Mittel- und Langzeitstudien konnte nachgewiesen werden, dass Metformin in therapeutischer Dosierung die Spiegel für Gesamt- und LDL-Cholesterin sowie Triglyceride senkt. Zudem konnte in einigen Studien gezeigt werden, dass Metformin den HDL-Cholesterin-Spiegel erhöhen kann.
• -Ausserdem besitzt Metformin fibrinolytische Eigenschaften.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Vildagliptin Metformin Spirig HC
• -Es gibt keine Studien über die klinische Wirksamkeit von Vildagliptin/Metforminhydrochlorid. Die Wirksamkeit und Sicherheit der einzelnen Komponenten sind bereits vorher nachgewiesen worden. Die kombinierte Verabreichung beider Komponenten wurde in zwei klinischen Studien auf ihre Wirksamkeit und Sicherheit hin untersucht. Diese beiden Studien bewiesen einen zusätzlichen Nutzen für Vildagliptin bei Patienten mit inadäquat kontrolliertem Diabetes Typ 2, die mit Metformin behandelt worden waren.
• -In einer 24 Wochen dauernden, doppel-blinden und placebo-kontrollierten Studie bei Patienten mit Diabetes Typ 2, deren Glykämie unter einer Metformin-Monotherapie mit Dosen von ≥2'000 mg ungenügend eingestellt war, zeigte Vildagliptin kombiniert mit Metformin eine statistisch signifikant grössere Senkung des HbA1c gegenüber der Gruppe mit Metformin und Placebo (der Unterschied betrug im Mittel -0.7% in der Gruppe mit 50 mg 1x täglich Vildagliptin und -1.1% in jener mit 50 mg 2x täglich Vildagliptin).
• -Die Wirksamkeit von Vildagliptin kombiniert mit Metformin 1'000 mg wurde in einer weiteren doppel-blinden und placebo-kontrollierten klinischen Studie über insgesamt 52 Wochen untersucht (12 Wochen Kernstudie (n=132), dann erweitert über 40 Wochen (n=71)). Die Zugabe von Vildagliptin (50 mg einmal täglich) zum Metformin führte am Ende der ersten 12 Wochen der Studie (mittlerer HbA1c-Ausgangswert von 7.7% respektive 7.9%) zu einer zusätzlichen und statistisch signifikanten Verminderung des mittleren HbA1c -Wertes gegenüber dem Ausgangswert (0.55%) im Vergleich zur Gruppe mit Metformin und Placebo (+0.1%). Nach 52 Wochen war die mittlere Abweichung vom Ausgangswert des HbA1c statistisch signifikant grösser und ausgeprägter in der Gruppe mit Vildagliptin (50 mg) kombiniert mit Metformin gegenüber jener Gruppe mit der Monotherapie mit Metformin (der Unterschied der Gruppen betrug -1.1%).
• -In einer 24-wöchigen Studie wurde bei Patienten, deren Blutzucker unter Metformin ungenügend eingestellt war, Vildagliptin 50 mg 2x/d mit Pioglitazon 30 mg 1x/d verglichen. Gegenüber dem Ausgangswert von 8.4% HbA1c betrug die mittlere Senkung zusätzlich zu Metformin 0.9% unter Vildagliptin und 1.0% unter Pioglitazon. Bei einem HbA1c-Ausgangswert > 9.0% war die Abnahme in beiden Behandlungsgruppen grösser, nämlich 1.5%. Bei Patienten, die Pioglitazon zusätzlich zu Metformin erhielten, nahm das Gewicht um 1.9 kg zu und bei denjenigen die Vildagliptin zusätzlich zu Metformin erhielten, betrug die Zunahme 0.3 kg. In einer bis zu zwei Jahre dauernden Langzeitstudie wurde Vildagliptin 50 mg 2x/d mit Glimepirid bis zu 6 mg 1x/d bei Patienten unter Behandlung mit Metformin verglichen. Nach 2 Jahren hatte das HbA1c im Durchschnitt unter der Kombination Vildagliptin/Metformin um 0.06% und unter Glimepirid/Metformin um 0.14% abgenommen. Die Änderung des Körpergewichts betrug unter Vildagliptin – 0.2 kg und unter Glimepirid + 1.2 kg. Die Inzidenz hypoglykämischer Episoden war in der Gruppe mit Vildagliptin signifikant geringer (2.3%) als in derjenigen mit Glimepirid (18.2%).
• -In einer 52-wöchigen Studie wurde bei Patienten, deren Blutzucker unter Metformin ungenügend eingestellt war, Vildagliptin 50 mg 2x/d zusätzlich zu Metformin mit Gliclazid mit einer Dosis bis zu 320 mg/d zusätzlich zu Metformin verglichen. Nach einem Jahr hatte das HbA1c im Durchschnitt unter der Kombination Vildagliptin/Metformin um 0.81% (HbA1c-Ausgangswert 8.4%) und unter Gliclazid/Metformin um 0.85% (HbA1c-Ausgangswert 8.5%) abgenommen; statistisch wurde Nicht-Unterlegenheit demonstriert. Bei Patienten, die Gliclazid zusätzlich zu Metformin erhielten, nahm das Gewicht um 1.4 kg zu und bei denjenigen, die Vildagliptin zusätzlich zu Metformin erhielten, betrug die Zunahme 0.1 kg. Je fünf Patienten (1.0%) in beiden Gruppen hatten mindestens eine hypoglykämische Episode.
• -In einer Studie über 24 Wochen wurde die Wirksamkeit der Fixdosis-Kombination von Vildagliptin und Metformin (schrittweise titriert auf eine Dosis von 50 mg/500 mg zweimal täglich oder 50 mg/1000 mg zweimal täglich) als Anfangstherapie bei Wirkstoff-naiven Patienten evaluiert. Der durchschnittliche Ausgangswert des HbA1c von 8,6% wurde durch die zweimal tägliche Gabe von 50 mg/1000 mg Vildagliptin/Metformin um -1,82%, durch zweimal täglich 50 mg/500 mg Vildagliptin/Metformin um -1,61%, durch zweimal täglich 1000 mg Metformin um -1,36% und durch zweimal täglich 50 mg Vildagliptin um -1,09% gesenkt. Die Abnahme des HbA1c bei Patienten mit einem mittleren Ausgangswert von ≥10% war höher.
• -In einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 449 Patienten wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Vildagliptin (50 mg zweimal täglich) in Kombination mit einer stabilen Dosis Basis-Insulin oder vorgemischtem Insulin (mittlere tägliche Dosis 41 U) mit oder ohne Metformin untersucht. Vildagliptin in Kombination mit Insulin verringerte signifikant den HbA1c-Wert im Vergleich zu Placebo: In der Gesamtpopulation betrug die placebo-adjustierte Reduktion bei einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8,8% -0,72%. In den Untergruppen mit Insulin mit bzw. ohne zusätzliches Metformin betrug die placebo-adjustierte, mittlere HbA1c-Reduktion -0,63 bzw. -0,84%. Hypoglykämien traten bei 8,4% bzw. 7,2% bei mit Vildagliptin bzw. Placebo behandelten Patienten auf. Das mittlere Gewicht der Patienten zeigte insgesamt wenig Veränderungen (+0,2 kg unter Vildagliptin bzw. -0,7 kg unter Placebo).
• -In einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 318 Patienten wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Vildagliptin (50 mg zweimal täglich) in Kombination mit Metformin (≥1500 mg täglich) und Glimepirid (≥4 mg täglich) untersucht. Vildagliptin in Kombination mit Metformin und Glimepirid verringerte signifikant den HbA1c-Wert im Vergleich zu Placebo: die placebo-adjustierte mittlere Reduktion bei einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8,8% war -0,76%.
• -Vildagliptin
• -Es wurden zwei 24-wöchige doppelblinde, plazebokontrollierte Studien mit behandlungsnaiven Patienten mit Typ-2-Diabetes durchgeführt. Diese Studien ergaben für einmal täglich verabreichte 50 mg Vildagliptin statistisch signifikante mittlere Veränderungen des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert (-0.8% bzw. -0.5%) und gegenüber Placebo.
• -Darüber hinaus wurde die Vildagliptin Monotherapie bei behandlungsnaiven Patienten in mehreren Studien mit Metformin, Rosiglitazon oder Pioglitazon verglichen. Die Patienten litten seit durchschnittlich zwei Jahren an Diabetes. In diesen Studien zeigte Vildagliptin eine klinisch relevante Reduktion des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert. Für Rosiglitazon wurde die Noninferiorität statistisch belegt, nicht aber für Metformin und Pioglitazon.
• -In einer zweijährigen Langzeitstudie wurde Vildagliptin 50 mg 2x/d mit Gliclazid bis zu 320 mg /d verglichen. Nach zwei Jahren hatte das HbA1c im Durchschnitt unter Vildagliptin um 0,5% und unter Gliclazid um 0.6% abgenommen. Unter Vildagliptin zeigten sich eine geringere Zunahme des Körpergewichts (0,75 kg) und weniger hypoglykämische Episoden (0.7%) als unter Gliclazid (1.6 kg bzw. 1.7%).
• -Eine 52-wöchige, multizentrische, randomisierte doppelblinde Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und kongestiver Herzinsuffizienz (NYHA I-III) durchgeführt, um den Effekt von Vildagliptin 50 mg 2x/Tag (N=128) im Vergleich zu Placebo (N=126) auf die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) zu bestimmen. Vildagliptin war nicht mit einer Änderung der linksventrikulären Ejektionsfraktion oder einer Verschlechterung von vorbestehender kongestiver Herzinsuffizienz assoziiert. Die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse während der Studie war insgesamt ausgeglichen zwischen dem Vildagliptin-Arm und dem Placebo-Arm. In der Untergruppe mit NYHA III war die Inzidenz kardiovaskulärer Nebenwirkungen unter Vildagliptin höher als unter Placebo (31.9% vs. 21.3%). Die Unterschiede waren vor allem bedingt durch eine höhere Rate an VHF und an akutem Koronarsyndrom. Bei der Wertung dieser Unterschiede ist zu berücksichtigen, dass es ein Ungleichgewicht bei den kardiovaskulären Risikofaktoren zu Gunsten von Placebo gab und dass die Anzahl kardiovaskulärer Ereignisse gering war. Deshalb kann aus diesen Daten nicht mit ausreichender Sicherheit auf ein höheres Risiko bei NYHA-III Patienten geschlossen werden. Bezüglich Wirksamkeit gab es keine Unterschiede.
• -Kardiovaskuläres Risiko
• -Eine Metaanalyse über 37 klinischen Phase-III- und Phase IV-Studien (Behandlungsdauer 2 Wochen bis ≥2 Jahre) zeigte keinen klinisch relevanten Unterschied im kardiovaskulären Risiko zwischen Vildagliptin (als Mono- oder Kombinationstherapie; N=9599) und den Komparatoren (aktive Wirkstoffe oder Placebo; N=7102): die Punktschätzung für das Risikoverhältnis Vildagliptin versus Komparatoren für den kombinierte Endpunkt schwerwiegendes unerwünschtes kardiovaskuläres Ereignis (MACE: kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall) war 0.82 [95%-Konfidenzintervall 0.61-1.1]. Die Ergebnisse der Punktschätzung für das Risikoverhältnis der individuellen MACE-Komponenten stimmten damit überein.
• -Die Kombinationsstudien mit Metformin sind oben beschrieben.
• -Metformin
• -Die prospektive und randomisierte Studie (UKPDS / UK Prospective Diabetes Study) hat den langzeitlichen Nutzen einer intensiven Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Diabetes Typ 2 nachgewiesen. Die Analyse der Resultate bei mit Metformin behandelten übergewichtigen Patienten, bei denen die alleinige Diättherapie versagt hatte, zeigte:
• -·eine signifikante Verminderung des absoluten Risikos bei den Diabetes-bedingten Komplikation in der Metformin-Gruppe (29.8 Ereignisse/1'000 Patienten-Jahre) vs. Diät allein (43.3 Ereignisse/1'000 Patienten-Jahre) p=0.0023 und vs. in den Gruppen mit kombiniertem Sulphonylharnstoff (SU) und Insulin Monotherapiegruppen (40.1 Ereignisse/1'000 Patienten-Jahre) p=0.0034
• -·eine signifikante Verminderung des absoluten Risikos der Diabetes-bedingten Mortalitätsrate: bei Metformin 7.5 Ereignisse/1'000 Patientenjahre, mit Diät allein 12.7 Ereignisse/1'000 Patientenjahre (p=0.017)
• -·eine signifikante Verminderung des absoluten Risikos der Gesamtmortalität: bei Metformin 13.5 Ereignisse/1'000 Patientenjahre vs. Diät allein 20.6 Ereignisse/1'000 Patientenjahre (p=0.011), und vs. die Gruppen mit SU kombiniert und Insulin Monotherapie 18.9 Ereignisse/1'000 Patientenjahre (p=0.021)
• -·eine signifikante Verminderung des absoluten Risikos eines Myokardinfarktes: bei Metformin 11 Ereignisse/1000 Patientenjahre, vs. Diät allein 18 Ereignisse/1'000 Patientenjahre (p=0.01)
• -Pharmakokinetik
• +Mécanisme d'action
• +Vildagliptine Metformine Spirig HC
• +Vildagliptine Metformine Spirig HC combine deux principes actifs hypoglycémiants aux mécanismes d'action différents afin d'améliorer le contrôle de la glycémie chez les patients atteints d'un diabète de type 2: la vildagliptine est un inhibiteur de la DPP-4 (dipeptylpeptidase-4) et la metformine fait partie de la classe des biguanides.
• +Vildagliptine
• +L'administration de vildagliptine provoque une inhibition de l'activité de la DPP-4, ce qui entraîne une augmentation tant à jeun que postprandiale des taux endogènes de deux incrétines, les hormones GLP-1 (glucagonlike peptide 1) et GIP (glucosedependent insulinotropic polypeptide).
• +Metformine
• +La metformine est un antidiabétique oral appartenant à la classe des biguanides. L'effet hypoglycémiant de la metformine repose principalement sur son action contre l'insulino-résistance au niveau hépatique et musculaire.
• +Pharmacodynamique
• +Vildagliptine
• +Par l'augmentation des taux endogènes de ces deux incrétines, la vildagliptine renforce la sensibilité des cellules bêta au glucose, ce qui entraîne une amélioration de la sécrétion d'insuline glucose-dépendante. Le traitement par 50-100 mg de vildagliptine par jour a entraîné chez les patients diabétiques de type 2 une amélioration significative des marqueurs de la fonction des cellules bêta, y compris de l'HOMAβ (Homeostasis Model Assessmentβ), du rapport proinsuline/insuline et des paramètres de la sensibilité des cellules bêta du test de tolérance au glucose souvent utilisé. Chez les personnes non diabétiques (normoglycémiques), la vildagliptine ne provoque ni stimulation de la sécrétion d'insuline, ni abaissement de la glycémie.
• +Avec l'augmentation des taux de GLP-1 endogène, la vildagliptine renforce la sensibilité des cellules alpha au glucose, ce qui améliore l'adaptation de la libération du glucagon aux glycémies.
• +L'augmentation accrue du rapport insuline/glucagon dans l'hyperglycémie due à l'augmentation des taux d'hormones incrétines entraîne une diminution de la production hépatique de glucose à jeun et postprandiale, entraînant un abaissement de la glycémie.
• +L'effet connu d'un ralentissement de la vidange gastrique en cas de taux augmentés de GLP-1 n'est pas observé sous vildagliptine.
• +Metformine
• +En présence d'insuline, elle réduit aussi bien le taux de glucose plasmatique basal que postprandial. La metformine ne stimule pas la sécrétion d'insuline et n'entraîne pas d'hypoglycémie en monothérapie.
• +L'effet hypoglycémiant repose sur trois mécanismes:
• +Au niveau hépatique
• +La production hépatique de glucose est largement responsable de l'hyperglycémie à jeun. La metformine réduit la production hépatique du glucose activée par le phénomène de l'insulinorésistance en inhibant la néoglucogénèse et la glycogénolyse. Elle s'oppose ainsi également à l'action hyperglycémiante du glucagon. Par ces mécanismes, la metformine diminue l'hyperglycémie à jeun.
• +Au niveau musculaire
• +Les troubles de la captation périphérique du glucose et de son stockage sont largement responsables de l'hyperglycémie postprandiale. La metformine augmente la sensibilité cellulaire à l'insuline en stimulant l'activité tyrosinekinase du récepteur de l'insuline et favorise ainsi la pénétration cellulaire du glucose. La metformine augmente la capacité de transport de tous les types de transporteurs membranaires du glucose (GLUT). Cet effet de la metformine est particulièrement évident en état hyperglycémique. Elle augmente la synthèse intracellulaire du glycogène en stimulant une enzyme clé, la glycogène-synthétase. Par ces mécanismes, la metformine diminue l'hyperglycémie postprandiale.
• +Au niveau intestinal
• +La metformine ralentit l'absorption intestinale du glucose, réduisant ainsi la charge en glucose postprandiale.
• +Effets sur le métabolisme lipidique et la fibrinolyse
• +Chez l'homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a également des effets positifs sur le métabolisme lipidique. Ceci a été démontré à des doses thérapeutiques dans des études contrôlées à moyen ou long terme: la metformine réduit les taux de cholestérol total et de cholestérol LDL, ainsi que celui des triglycérides. De plus, quelques études ont démontré que la metformine peut augmenter le cholestérol HDL.
• +Par ailleurs, elle est dotée de propriétés fibrinolytiques.
• +Efficacité clinique
• +Vildagliptine Metformine Spirig HC
• +Il n'existe pas d'études sur l'efficacité clinique de vildagliptine/chlorhydrate de metformine. L'efficacité et la sécurité de chacun de ses composants ont déjà été démontrées. L'efficacité et la sécurité en cas d'administration associée des deux composants ont été évaluées lors de deux études cliniques. Ces deux études ont confirmé l'effet bénéfique supplémentaire apporté par la vildagliptine chez les patients dont le diabète de type 2 était mal contrôlé sous traitement par la metformine.
• +Au cours d'une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 24 semaines, menée auprès de patients diabétiques de type 2 dont la glycémie était insuffisamment contrôlée sous une monothérapie par la metformine à des doses ≥2000 mg, la vildagliptine associée à la metformine a entraîné une baisse du taux d'HbA1c statistiquement plus importante par rapport au groupe sous metformine et placebo (la différence était de -0.7% en moyenne dans le groupe sous 50 mg de vildagliptine 1 fois par jour et de -1.1% dans celui sous 50 mg de vildagliptine 2 fois par jour).
• +L'efficacité de la vildagliptine associée à 1000 mg de metformine, a été évaluée dans une autre étude clinique en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée totale de 52 semaines (12 semaines pour l'étude principale [n = 132] avec une prolongation de 40 semaines [n = 71]). L'ajout de la vildagliptine (50 mg une fois par jour) à la metformine a entraîné, à la fin des 12 premières semaines de l'étude (taux d'HbA1c moyen à l'inclusion de respectivement 7.7% et 7.9%), une diminution supplémentaire et statistiquement significative du taux moyen d'HbA1c, comparé à sa valeur à l'inclusion (0.55%), par rapport au groupe sous metformine et placebo (+0.1%). Après 52 semaines, la différence moyenne par rapport au taux initial d'HbA1c était statistiquement plus importante et plus marquée dans le groupe sous 50 mg de vildagliptine plus metformine que dans le groupe sous monothérapie par metformine (la différence entre les groupes était de -1.1%).
• +Dans une étude sur 24 semaines, la dose de 50 mg de vildagliptine 2 fois par jour a été comparée à 30 mg de pioglitazone 1 fois par jour chez des patients dont la glycémie n'était pas contrôlée de manière suffisante sous metformine. Par rapport au taux initial d'HbA1c de 8.4%, la diminution moyenne s'additionnant à celle obtenue sous metformine était de 0.9% sous vildagliptine et de 1.0% sous pioglitazone. Pour un taux initial d'HbA1c > 9.0%, cette diminution était plus prononcée dans les deux groupes de traitement, en l'occurrence 1.5%. Chez les patients qui ont reçu de la pioglitazone en plus de la metformine, le poids corporel a augmenté de 1.9 kg, et chez ceux qui ont reçu de la vildagliptine en plus de la metformine, le poids a augmenté de 0.3 kg. Dans une étude au long cours sur une période allant jusqu'à deux ans, la vildagliptine 50 mg 2 fois par jour a été comparée au glimépiride jusqu'à 6 mg 1 fois par jour chez des patients traités par la metformine. Après 2 ans, les taux d'HbA1c avaient en moyenne baissé de 0.06% sous l'association vildagliptine/metformine et de 0.14% sous l'association glimépiride/metformine. La variation du poids corporel était de -0.2 kg sous vildagliptine et de +1.2 kg sous glimépiride. L'incidence des épisodes d'hypoglycémie était significativement inférieure dans le groupe recevant la vildagliptine (2.3%) par rapport au groupe recevant le glimépiride (18.2%).
• +Au cours d'une étude de 52 semaines menée chez des patients dont la glycémie était insuffisamment contrôlée sous metformine, l'addition de vildagliptine 50 mg 2 fois par jour à la metformine a été comparée à l'addition de gliclazide, à une posologie allant jusqu'à 320 mg par jour, à la metformine. Après un an, l'HbA1c avait diminué en moyenne de 0.81% sous l'association vildagliptine/metformine (valeur initiale de l'HbA1c 8.4%) et de 0.85% sous gliclazide/metformine (valeur initiale de l'HbA1c 8.5%); la non-infériorité a été démontrée statistiquement. L'augmentation du poids des patients recevant du gliclazide en plus de la metformine était de 1.4 kg alors que les patients traités par la vildagliptine associée à la metformine enregistraient une prise de poids de 0.1 kg. Dans chacun des deux groupes, cinq patients (1.0%) ont présenté au moins un épisode hypoglycémique.
• +L'efficacité de l'association à dose fixe de vildagliptine et metformine (titration par paliers jusqu'à une dose de 50 mg/500 mg deux fois par jour ou 50 mg/1000 mg deux fois par jour) a été évaluée au cours d'une étude d'une durée de 24 semaines en traitement initial chez des patients naïfs de ce principe actif. La valeur initiale moyenne de l'HbA1c de 8.6% a été abaissée de -1.82% lors de la prise de 50 mg/1000 mg de vildagliptine/metformine deux fois par jour, de -1.61% lors de la prise de 50 mg/500 mg de vildagliptine/metformine deux fois par jour, de -1.36% lors de la prise de 1000 mg de metformine deux fois par jour et de -1.09% lors de la prise de 50 mg de vildagliptine deux fois par jour. La diminution de l'HbA1c chez les patients qui présentaient des valeurs initiales moyennes de ≥10% était plus élevée.
• +L'efficacité et la sécurité de la vildagliptine (50 mg deux fois par jour) en association avec une dose stable d'insuline basale ou d'insuline prémélangée (dose quotidienne moyenne de 41 U) avec ou sans metformine ont été évaluées dans une étude de 24 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, réalisée chez 449 patients. La vildagliptine en association avec l'insuline a significativement diminué le taux d'HbA1c par rapport au placebo: dans la population totale, la réduction ajustée en fonction du placebo a été de -0.72% pour un taux initial moyen d'HbA1c de 8.8%. Dans les sous-groupes traités par l'insuline avec ou sans metformine supplémentaire, la réduction moyenne du taux d'HbA1c, ajustée en fonction du placebo, a été respectivement de -0.63 et -0.84%. Des hypoglycémies sont survenues chez 8.4% des patients traités par la vildagliptine et chez 7.2% des patients traités par placebo. Le poids moyen des patients a présenté globalement peu de modifications (+0.2 kg sous vildagliptine et -0.7 kg sous placebo).
• +L'efficacité et la sécurité de la vildagliptine (50 mg deux fois par jour) en association avec la metformine (≥1500 mg par jour) et le glimépiride (≥4 mg par jour) ont été évaluées dans une étude de 24 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, réalisée chez 318 patients. La vildagliptine en association avec la metformine et le glimépiride a significativement diminué le taux d'HbA1c par rapport au placebo: la réduction moyenne ajustée par rapport au placebo a été de -0.76%, pour un taux initial moyen d'HbA1c de 8.8%.
• +Vildagliptine
• +Deux études en double aveugle, contrôlées contre placebo, sur 24 semaines ont été réalisées chez des patients diabétiques de type 2 encore jamais traités. Ces études ont mis en évidence, pour une prise journalière unique de 50 mg de vildagliptine, des variations moyennes statistiquement significatives de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale (-0.8% et -0.5%, respectivement) et au placebo.
• +La monothérapie avec la vildagliptine a d'autre part été comparée dans plusieurs essais à la metformine, à la rosiglitazone ou à la pioglitazone chez des patients n'ayant encore jamais été traités. Les patients souffraient d'un diabète depuis deux ans en moyenne. La vildagliptine a entraîné dans ces deux études une réduction cliniquement significative de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale. La non-infériorité a été prouvée par rapport à la rosiglitazone, mais pas par rapport à la metformine et à la pioglitazone.
• +Dans une étude au long cours de deux ans, la vildagliptine 50 mg 2 fois par jour a été comparée au gliclazide jusqu'à 320 mg par jour. Après deux ans, l'HbA1c avait diminué en moyenne de 0.5% sous vildagliptine et de 0.6% sous gliclazide. Sous vildagliptine, une prise pondérale moins importante (0.75 kg) ainsi que moins d'épisodes hypoglycémiques (0.7%) que sous gliclazide (respectivement 1.6 kg et 1.7%) ont été rapportés.
• +Une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, de 52 semaines a été réalisée chez des patients atteints de diabète de type 2 et d'insuffisance cardiaque congestive (classe I-III selon la NYHA) afin de déterminer l'effet de la vildagliptine à la posologie de 50 mg 2 fois par jour (N = 128) sur la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) par rapport au placebo (N = 126). La vildagliptine n'a pas été associée à une modification de la fraction d'éjection ventriculaire gauche ni à une aggravation d'une insuffisance cardiaque congestive préexistante. L'incidence des événements cardiovasculaires survenus pendant l'étude a globalement été équilibrée entre le bras vildagliptine et le bras placebo. Dans le sous-groupe en classe III selon la NYHA, l'incidence des effets indésirables cardiovasculaires a été plus élevée sous vildagliptine que sous placebo (31.9% vs 21.3%). Les différences ont surtout été dues au taux plus élevé de FA et de syndrome coronarien aigu. Lors de l'évaluation de ces différences, il faut tenir compte du fait qu'il existait un déséquilibre en termes de facteurs de risque cardiovasculaires en faveur du placebo et que le nombre d'événements cardiovasculaires était faible. Ces données ne permettent donc pas de conclure avec une sécurité suffisante à l'existence d'un risque accru chez les patients en classe III selon la NYHA. Il n'y a pas eu de différence quant à l'efficacité.
• +Risque cardiovasculaire
• +Une méta-analyse de 37 études cliniques de phase III et IV (durée de traitement de 2 semaines à ≥2 ans) n'a montré aucune différence cliniquement significative du risque cardiovasculaire entre la vildagliptine (en monothérapie ou en association; N = 9599) et les produits de comparaison (substances actives ou placebo; N = 7102): le rapport des risques estimé ponctuellement entre la vildagliptine et les produits de comparaison pour le critère composite d'évaluation d'événement cardiovasculaire indésirable majeur (MACE: décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal) était de 0.82 [intervalle de confiance à 95% 0.61–1.1]. Les résultats du rapport des risques estimé ponctuellement pour les composantes MACE individuelles étaient ainsi concordants.
• +Les études sur le traitement associé avec la metformine ont été décrites précédemment.
• +Metformine
• +L'étude randomisée prospective UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) a démontré l'effet bénéfique à long terme d'un contrôle intensif de la glycémie chez les patients souffrant d'un diabète de type 2. L'analyse des résultats chez les patients en surcharge pondérale traités par la metformine et chez qui le régime alimentaire seul avait échoué, a mis en évidence:
• +·une diminution significative du risque absolu de complications liées au diabète dans le groupe sous metformine (29.8 événements/1000 patientsannées) par rapport au régime alimentaire seul (43.3 événements/1000 patientsannées) p = 0.0023 et par rapport aux groupes sous traitement associé avec des sulfonylurées (SU) ou sous monothérapie avec de l'insuline (40.1 événements/1000 patientsannées) p = 0.0034;
• +·une diminution significative du risque absolu de la mortalité liée au diabète: 7.5 événements/1000 patientsannées sous metformine, 12.7 événements/1000 patientsannées sous régime alimentaire seul (p = 0.017);
• +·une diminution significative du risque absolu de la mortalité globale: 13.5 événements/1000 patientsannées sous metformine contre 20.6 événements/1000 patientsannées sous régime alimentaire seul (p = 0.011), et contre 18.9 événements/1000 patientsannées pour les groupes sous SU associées ou sous monothérapie avec de l'insuline (p = 0.021);
• +·une diminution significative du risque absolu d'infarctus du myocarde: 11 événements/1000 patientsannées sous metformine contre 18 événements/1000 patientsannées sous régime alimentaire seul (p = 0.01).
• +Pharmacocinétique
• -Vildagliptin Metformin Spirig HC
• -Nahrung beeinflusst weder das Ausmass noch die Geschwindigkeit der Aufnahme von Vildagliptin. Die Cmax und die AUC von Metformin verringerten sich um 26% bzw. 7% bei Verabreichung zusammen mit der Nahrung, die Resorption von Metformin wurde verzögert (Tmax, 2.0 bis 4.0 h). Diese Veränderungen der Cmax und der AUC sind konsistent, aber geringer als jene, die beobachtet wurden, wenn Metformin bei Nahrungszufuhr allein verabreicht wurde.
• -Vildagliptin
• -Vildagliptin wird rasch resorbiert, mit einer oralen Bioverfügbarkeit von 85%. Die maximale Plasmakonzentration wird nach ca. 1 h erreicht. Die Absorption wird nicht relevant durch Aufnahme von Nahrung beeinflusst. Die Nahrungsaufnahme beeinflusst die Gesamtexposition (AUC) nicht.
• -Metformin
• -Nach oraler Applikation beträgt die Tmax 2.5 h, die Absorption ist nach 6 h abgeschlossen. Es wird angenommen, dass die Absorption primär im oberen Gastrointestinaltrakt stattfindet. Die absolute Bioverfügbarkeit bei einer Dosis von 500 mg oder 850 mg beträgt beim Gesunden ca. 50-60%. Nach oraler Einnahme einer Einzeldosis von 500-2'500 mg wurde ein unterproportionaler Anstieg der Cmax beobachtet, was möglicherweise auf einem sättigbaren Mechanismus beruht. Bei Verwendung üblicher Metformin-Dosierungen werden im Plasma innerhalb von 24-48 h steady-state-Spiegel erreicht. Diese sind i.d.R. geringer als 1 µg/ml. In kontrollierten klinischen Studien wurde festgestellt, dass Cmax, auch bei Verwendung von Maximaldosen, 4 µg/ml nicht übersteigt.
• -Nahrung verringert und verzögert die Absorption von Metformin. Bei Einnahme einer Dosis von 850 mg mit Nahrung wurde eine um 40% tiefere Cmax, eine um 25% verminderte AUC und eine um 35 Min verlängerte Tmax beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Veränderungen ist bislang noch unbekannt.
• +Vildagliptine Metformine Spirig HC
• +L'alimentation n'influence ni l'importance quantitative ni la vitesse de l'absorption de la vildagliptine. La Cmax et l'ASC de la metformine ont diminué de respectivement 26% et 7% en cas d'administration en même temps que la prise de nourriture, et la résorption de la metformine a été retardée (Tmax, 2.0 à 4.0 h). Ces modifications de la Cmax et de l'ASC sont cohérentes, mais moins marquées que celles observées après prise de metformine seule en même temps que de la nourriture.
• +Vildagliptine
• +La vildagliptine est rapidement résorbée, avec une biodisponibilité orale de 85%. La concentration plasmatique maximale est atteinte après env. 1 h. L'absorption n'est pas significativement influencée par la prise de nourriture. Cette dernière n'affecte pas l'exposition totale (ASC).
• +Metformine
• +Après administration orale, le Tmax est de 2.5 h et l'absorption est complète après 6 h. On suppose que l'absorption a essentiellement lieu dans la partie supérieure du tractus gastro-intestinal. La biodisponibilité absolue d'une dose de 500 mg ou de 850 mg est d'env. 50 à 60% chez une personne en bonne santé. Après la prise orale d'une dose unique de 500 à 2500 mg, la Cmax observée n'augmente pas proportionnellement à la dose administrée, en relation probablement avec un mécanisme saturable. Aux posologies usuelles de metformine, des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 24 à 48 heures, et sont généralement inférieures à 1 µg/ml. Lors des études cliniques contrôlées, les Cmax observées n'ont pas excédé 4 µg/ml, même aux doses maximales.
• +La nourriture diminue et ralentit l'absorption de la metformine. Après administration d'une dose de 850 mg et la prise de nourriture, une diminution de la Cmax de 40%, une diminution de l'ASC de 25% et un allongement de 35 minutes du Tmax ont été observés. La signification clinique de ces variations est encore inconnue à ce jour.
• -Vildagliptin
• -Vildagliptin wird nur wenig an Plasmaproteine gebunden (9.3%) und verteilt sich gleichmässig zwischen Plasma und roten Blutkörperchen. Das mittlere Verteilungsvolumen von Vildagliptin beträgt im Steady-state nach intravenöser Verabreichung (Vss) 71 l.
• -Metformin
• -Die Plasmaproteinbindung von Metformin ist vernachlässigbar. Metformin diffundiert zum Teil in die Erythrozyten. Die maximale Blutkonzentration ist geringer als die maximale Plasmakonzentration und wird ungefähr gleichzeitig erreicht. Die Erythrozyten repräsentieren wahrscheinlich ein sekundäres Verteilungskompartiment.
• -Das durchschnittliche Verteilungsvolumen beträgt 63-276 l.
• -Es ist nicht bekannt, ob Metformin die Plazentaschranke passiert und ob es in die Muttermilch gelangt. Bei der Ratte gelangen geringe Mengen in die Muttermilch.
• -Metabolismus
• -Vildagliptin
• -Vildagliptin wird weitgehend (69% der Dosis) metabolisiert, teilweise durch DPP-4. Der durch Hydrolyse gebildete Hauptmetabolit LAY151 (57% der Dosis) ist inaktiv. Weiter gibt es ein Amid-Hydrolyseprodukt (4% der Dosis). Vildagliptin wird nicht über Cytochrom P450 Enzyme metabolisiert.
• -Metformin
• -Metformin wird beim Menschen nicht metabolisiert.
• -Elimination
• -Vildagliptin
• -85% der Dosis werden in den Urin ausgeschieden und 15% der Dosis finden sich in den Fäces. Unverändertes Vildagliptin macht 23% der Dosis aus. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 3 h.
• -Metformin
• -Metformin wird unverändert im Urin ausgeschieden. Die renale Clearance beträgt >400 ml/min und ist somit etwa 3.5-fach höher als die Kreatinin-Clearance. Ãœberwiegend wird es also durch aktive tubuläre Sekretion eliminiert. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit nach oraler Verabreichung beträgt annähernd 6.5 h. Gemessen im Vollblut beträgt die Halbwertzeit etwa 17.6 h.
• -Bei normaler Nierenfunktion akkumuliert Metformin bei üblicher Dosierung (1'500-2'000 mg) nicht im Organismus.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Geschlecht
• -Vildagliptin
• -Es sind keine Unterschiede in der Pharmakokinetik von Vildagliptin zwischen Männern und Frauen beobachtet worden.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Vildagliptin
• -Die Exposition gegenüber Vildagliptin (100 mg) nach einer Einzeldosis von 100 mg war bei leichter und moderater Leberinsuffizienz nicht erhöht, bei schwerer Leberinsuffizienz um 22% (obere Grenze des CI 68%) erhöht.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Vildagliptin
• -Verglichen mit gesunden Probanden war die AUC von Vildagliptin in einer pharmakokinetischen Studie bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance [CrCl] 50 bis <80 ml/min), mittelschwerer (CrCl 30 bis <50 ml/min) bzw. schwerer (CrCl <30 ml/min) Nierenfunktionsstörung im Durchschnitt um das 1.4-, 1.7- bzw. 2-fache vergrössert. Die AUC des Metaboliten LAY151 vergrösserte sich um das 1.6-, 3.2- bzw. 7.3-fache und diejenige des Metaboliten BQS867 vergrösserte sich um das 1.4-, 2.7- und 7.3-fache bei Patienten mit leichter, mittelschwerer bzw. schwerer Nierenfunktionsstörung. Begrenzte Daten von Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) weisen darauf hin, dass die Vildagliptin-Exposition ähnlich hoch ist wie bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion. Die AUC von LAY151 bei ESRD-Patienten war 6.8-fach höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
• -Vildagliptin wurde durch Hämodialyse in begrenztem Ausmass entfernt (3% durch eine 3- bis 4stündige Hämodialyse, die 4 Stunden nach Verabreichung begann).
• -Metformin
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die renale Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance vermindert bzw. die Eliminationshalbwertszeit verlängert und es besteht ein Akkumulationsrisiko.
• -Ältere Patienten
• -Vildagliptin
• -Bei Patienten über 70 Jahren sind die Plasmakonzentrationen erhöht. Die Veränderung in der Exposition gegenüber Vildagliptin ist jedoch klinisch nicht relevant.
• -Präklinische Daten
• -An Tieren wurden Studien bis zu 13 Wochen mit den kombinierten Wirkstoffen von Vildagliptin/Metforminhydrochlorid durchgeführt. Es wurden keine neuen Toxizitäten in Verbindung mit der Kombination gefunden. Die folgenden Daten sind Ergebnisse aus Studien, die mit Vildagliptin oder Metformin einzeln durchgeführt worden sind.
• -Vildagliptin
• -In einer Verteilungsstudie an Ratten wurden in der Niere und der Leber 10-30 mal höhere Konzentrationen im Gewebe als im Plasma gemessen.
• -Bei In-vitro-Konzentrationen und bei In-vivo-Plasmakonzentrationen im Hund, welche deutlich über den auf Cmax beruhenden Expositionswerten im Menschen bei 50 mg Vildagliptin lagen (80-260-fach bei den In-vitro-Befunden und 43-fach bei den In-vivo-Befunden), wurde eine Inhibitionswirkung auf die kardialen Natriumkanäle, eine verringerte Depolarisationsrate von Purkinjefasern, eine verlangsamte Leitung in isolierten Kaninchenherzen und eine QRS-Verbreiterung im EKG von Hunden beobachtet.
• -Metformin
• -Daten aus präklinischen Studien, basierend auf Studien der pharmakologischen Sicherheit, Toxizität nach wiederholter Gabe, Genotoxizität, Karzinogenität und Reproduktionstoxizität, haben keine Hinweise auf besondere Risiken für die Anwendung am Menschen ergeben.
• -Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
• -Vildagliptin
• -Bei Ratten wurde eine Karzinogenitätsstudie über 2 Jahre mit oralen Dosen bis zu 900 mg/kg (ungefähr 370 mal die humane AUC-Exposition bei 50 mg) durchgeführt. Es wurde keine Zunahme der Tumorinzidenz aufgrund von Vildagliptin beobachtet. Eine zweijährige Karzinogenitätsstudie mit oralen Dosen bis zu 1'000 mg/kg (bis zu 420-mal die humane AUC-Exposition bei der Dosierung von 50 mg) wurde bei Mäusen durchgeführt. Die Inzidenz von Mammatumoren bei weiblichen Mäusen war unter einer ungefähr 260-fach höheren Dosis als die Humandosis von 50 mg Vildagliptin erhöht; bei ungefähr der 100-fachen Humanexposition waren Mammatumoren nicht häufiger. Die Inzidenz von Hämangiosarkomen war bei männlichen Mäusen unter AUC-Expositionsspiegeln von ≥74 mal die Humandosis von 50 mg Vildagliptin und bei weiblichen Mäusen, die ungefähr dem 260-fachen der Humanexposition ausgesetzt waren, erhöht. Keine signifikante Zunahme der Inzidenz von Hämangiosarkomen wurde bei der ungefähr 27-fachen Humanexposition von Vildagliptin bei Männchen und bei der ungefähr 100-fachen Humanexposition bei Weibchen beobachtet.
• -Vildagliptin erwies sich in einer Reihe von Mutagenitätstests wie dem bakteriellen Rückmutations-Amestest und einem humanen Lymphozyten-Chromosomenaberrationstest als nicht mutagen. Ein oraler Knochenmark-Mikronukleustest bei Ratten und Mäusen zeigte kein klastogenes oder aneugenes Potential bei bis zu 2'000 mg/kg oder dem ca. 2'000-Fachen der Humandosis. Ein in-vivo Mausleber-Kometenassay mit der gleichen Dosierung war ebenfalls negativ.
• -In einer 13-wöchigen Toxizitätsstudie an Cynomolgus-Affen, wurden bei ≥5 mg/kg/d-Dosen Hautläsionen registriert. Diese Läsionen waren auf die Extremitäten (Hände, Füsse, Ohren und Schwanz) beschränkt.
• -Bei 5 mg/kg/d (einer AUC-Exposition, die leicht über der humanen Exposition bei der 50-mg-Dosierung liegt) wurden nur Blasen beobachtet. Diese waren reversibel trotz kontinuierlicher Behandlung und wurden nicht mit histopathologischen Abnormalitäten verbunden.
• -Hautabschuppungen und –abblätterungen sowie Schorfbildung und Schwanzwunden in Verbindung mit histopathologischen Veränderungen wurden bei Dosen über 20 mg/kg/d (entspricht etwa der 5-fachen humanen AUC-Exposition bei 50 mg Dose) beobachtet.
• -Nekrotische Läsionen des Schwanzes wurden bei ≥80 mg/kg/d beobachtet.
• -Hautläsionen waren reversibel (bis mindestens 80 mg/kg), wenn die Behandlung vor dem Erscheinen von Nekrosen gestoppt wurde.
• -Hautläsionen wurden weder beim Menschen noch bei einer anderen Spezies, welche mit Vildagliptin behandelt wurden, beobachtet.
• -Mutagenität
• -Metformin
• -Alle Untersuchungsergebnisse (Ames-Test, Genmutationstest, Chromosomenaberrationstest, Mikronucleustest) zeigten, dass Metformin keine mutagene oder klastogene Wirkung hat.
• -Karzinogenität
• -Metformin
• -Metformin ist bei Nagern in Dosierungen von bis zu 900 mg/kg/Tag (Ratte) bzw. 1'500 mg/kg/Tag (Maus) nicht karzinogen.
• -Reproduktionstoxizität
• -Metformin
• -Metformin hat keinen Einfluss auf die Fertilität, zeigt keine teratogene Wirkung und beeinflusst die Entwicklung des Neugeborenen nicht.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30 °C, in der Originalverpackung, vor Feuchtigkeit geschützt und für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Vildagliptine
• +La vildagliptine n'est que peu liée aux protéines plasmatiques (9.3%) et se répartit régulièrement entre le plasma et les globules rouges. Le volume de distribution moyen de la vildagliptine à l'état d'équilibre est de 71 l (Vss) après administration intraveineuse.
• +Metformine
• +La liaison de la metformine aux protéines plasmatiques est négligeable. La metformine diffuse en partie dans les érythrocytes. Le pic sanguin est plus faible que le pic plasmatique et est atteint approximativement au même moment. Les érythrocytes représentent probablement un compartiment secondaire de distribution.
• +Le volume de distribution moyen est de l'ordre de 63 à 276 l.
• +Il n'est pas établi si la metformine passe la barrière placentaire et si elle parvient dans le lait maternel. Chez la rate, de faibles quantités sont retrouvées dans le lait maternel.
• +Métabolisme
• +Vildagliptine
• +La vildagliptine est largement métabolisée (69% de la dose), en partie par la DPP4. LAY151 (57% de la dose), le principal métabolite formé par hydrolyse, est inactif. De plus, il existe un produit d'hydrolyse de l'amide (4% de la dose). La vildagliptine n'est pas métabolisée par les enzymes du cytochrome P450.
• +Metformine
• +Chez l'être humain, la metformine n'est pas métabolisée.
• +Élimination
• +Vildagliptine
• +85% de la dose sont éliminés par voie urinaire et 15% de la dose se retrouvent dans les fèces. La vildagliptine inchangée représente 23% de la dose. La demi-vie d'élimination est d'environ 3 h.
• +Metformine
• +La metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. La clairance rénale est > 400 ml/min, et donc 3.5 fois supérieure à la clairance de la créatinine. L'élimination s'effectue donc principalement par sécrétion tubulaire active. Après administration orale, la demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 6.5 heures. Dans le sang complet, la demi-vie se situe à près de 17.6 heures.
• +En cas de fonction rénale normale, la metformine ne s'accumule pas dans l'organisme à la posologie usuelle (1500 à 2000 mg).
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Sexe
• +Vildagliptine
• +Aucune différence au niveau de la pharmacocinétique de la vildagliptine n'a été observée entre les hommes et les femmes.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Vildagliptine
• +L'exposition à la vildagliptine (100 mg) après une dose unique de 100 mg n'était pas augmentée en cas d'insuffisance hépatique légère et modérée; elle était en revanche augmentée de 22% (limite supérieure de l'IC à 68%) en cas d'insuffisance hépatique sévère.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Vildagliptine
• +Dans une étude pharmacocinétique, l'ASC de la vildagliptine a augmenté en moyenne d'un facteur 1.4, 1.7 et 2 chez des patients présentant respectivement une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [ClCr] comprise entre 50 et < 80 ml/min), modérée (ClCr entre 30 et < 50 ml/min) et sévère (ClCr < 30 ml/min) par rapport à l'ASC chez les sujets sains. L'ASC du métabolite LAY151 a augmenté d'un facteur 1.6, 3.2 et 7.3 et celle du métabolite BQS867 a augmenté d'un facteur 1.4, 2.7 et 7.3 chez les patients présentant respectivement une insuffisance rénale légère, modérée et sévère. Des données limitées de patients atteints d'une insuffisance rénale au stade terminal (IRT) indiquent que l'exposition à la vildagliptine est similaire à celle observée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. L'ASC du LAY151 était 6.8 fois plus élevée chez les patients atteints d'une IRT que chez les patients présentant une fonction rénale normale.
• +La vildagliptine a été éliminée de manière limitée par hémodialyse (3% au cours d'une séance d'hémodialyse de 3 à 4 heures, commencée 4 heures après l'administration).
• +Metformine
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la clairance rénale est diminuée proportionnellement à celle de la créatinine, respectivement la demi-vie d'élimination prolongée, avec un risque d'accumulation.
• +Patients âgés
• +Vildagliptine
• +Chez les patients de plus de 70 ans, les concentrations plasmatiques sont augmentées. Les variations d'exposition à la vildagliptine ne sont toutefois pas cliniquement significatives.
• +Données précliniques
• +Des études d'une durée allant jusqu'à 13 semaines ont été menées chez l'animal avec les principes actifs contenus dans vildagliptine/chlorhydrate de metformine. Aucune nouvelle toxicité liée à l'association n'a été mise en évidence. Les données suivantes proviennent d'études menées sur la vildagliptine ou la metformine prises seules.
• +Vildagliptine
• +Dans une étude de distribution menée chez le rat, les concentrations mesurées dans les reins et dans le foie étaient de 10 à 30 fois plus élevées dans les tissus que dans le plasma.
• +Pour des concentrations in vitro et des concentrations plasmatiques in vivo chez le chien, situées nettement au-dessus des valeurs d'exposition basées sur la Cmax chez l'homme pour 50 mg de vildagliptine (80 à 260 fois dans les mesures in vitro et 43 fois dans les mesures in vivo), un effet inhibiteur sur les canaux sodiques cardiaques, une diminution des taux de dépolarisation des fibres de Purkinje, un ralentissement de la conduction dans des cÅ“urs isolés de lapin et un élargissement du QRS à l'ECG chez le chien ont été observés.
• +Metformine
• +Des données issues d'études précliniques, basées sur des essais portant sur la sécurité pharmacologique, la toxicité après administration répétée, la génotoxicité, la carcinogénicité et la toxicité pour la reproduction n'ont fourni aucun indice suggérant des risques particuliers pour l'utilisation chez l'homme.
• +Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
• +Vildagliptine
• +Une étude de carcinogénicité a été effectuée chez le rat sur 2 ans avec des doses orales allant jusqu'à 900 mg/kg (environ 370 fois l'exposition [ASC] observée chez l'homme avec une dose de 50 mg). Aucune augmentation de l'incidence des tumeurs due à la vildagliptine n'a été constatée. Une étude de carcinogénicité d'une durée de deux ans avec des doses orales atteignant 1000 mg/kg (jusqu'à 420 fois l'exposition [ASC] observée chez l'homme avec une dose de 50 mg) a été menée chez la souris. L'incidence du cancer du sein chez les souris femelles était augmentée sous une dose environ 260 fois plus élevée que la dose humaine de 50 mg de vildagliptine; les tumeurs mammaires n'étaient pas plus fréquentes à des doses environ 100 fois supérieures à l'exposition humaine. L'incidence des hémangiosarcomes était augmentée chez des souris mâles avec une exposition [ASC] de ≥74 fois celle de la dose humaine de 50 mg de vildagliptine et chez des souris femelles exposées à des doses de l'ordre de 260 fois l'exposition humaine. Aucune augmentation significative de l'incidence des hémangiosarcomes n'a été observée pour des doses de vildagliptine équivalant à environ 27 fois l'exposition humaine chez les mâles et à environ 100 fois chez les femelles.
• +La vildagliptine n'a pas eu d'effet mutagène dans une série de tests de mutagénicité, tels que le test de mutation réverse sur des bactéries (test d'Ames) et un test d'aberration chromosomique de lymphocytes humains. Un test oral du micronoyau sur moelle osseuse chez le rat et la souris n'a pas révélé de potentiel clastogène ou aneugène avec des doses allant jusqu'à 2000 mg/kg ou équivalant à environ 2000 fois la dose humaine. Un test des comètes sur le foie de souris in vivo avec les mêmes doses a également donné un résultat négatif.
• +Dans une étude de toxicité sur 13 semaines réalisée chez le singe Cynomolgus, des lésions cutanées ont été rapportées pour des doses ≥5 mg/kg/j. Ces lésions concernaient uniquement les extrémités (mains, pieds, oreilles et queue).
• +Avec 5 mg/kg/j (une exposition [ASC] se situant légèrement au-dessus de l'exposition humaine avec la dose de 50 mg), seules des phlyctènes ont pu être observées. Celles-ci ont été réversibles malgré la poursuite du traitement et n'ont pas été associées à des anomalies histopathologiques.
• +Des desquamations et des exfoliations, ainsi que la formation de croûtes et des lésions de la queue accompagnées de modifications histopathologiques ont été constatées pour des doses supérieures à 20 mg/kg/j (correspondant à environ 5 fois l'exposition [ASC] humaine avec la dose de 50 mg).
• +Des lésions nécrotiques de la queue ont été observées à ≥80 mg/kg/j.
• +Les lésions cutanées ont été réversibles (jusqu'à 80 mg/kg au moins) lorsque le traitement a été interrompu avant l'apparition de nécroses.
• +Il n'a pas été observé de lésions cutanées chez l'homme ni chez aucune autre espèce ayant été traitée par la vildagliptine.
• +Mutagénicité
• +Metformine
• +Tous les résultats de tests (test d'Ames, test de mutation génétique, test d'aberrations chromosomiques, test du micronoyau) ont montré que la metformine n'a pas d'effet mutagène ou clastogène.
• +Carcinogénicité
• +Metformine
• +La metformine n'est pas carcinogène chez les rongeurs à des doses allant jusqu'à 900 mg/kg/jour (rat) ou 1500 mg/kg/jour (souris).
• +Toxicité sur la reproduction
• +Metformine
• +La metformine n'a aucune influence sur la fertilité, ne fait preuve d'aucun effet tératogène et n'affecte pas le développement du nouveau-né.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver à température ne dépassant pas 30 °C, dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité et hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Filmtabletten zu 50/500 mg: à 60 und 180 Filmtabletten. [B]
• -Filmtabletten zu 50/850 mg: à 60 und 180 Filmtabletten. [B]
• -Filmtabletten zu 50/1'000 mg: à 60 und 180 Filmtabletten. [B]
• -Zulassungsinhaberin
• -Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen
• -Stand der Information
• -September 2023
• +Présentation
• +Comprimés pelliculés à 50/500 mg: 60 et 180 comprimés pelliculés. [B]
• +Comprimés pelliculés à 50/850 mg: 60 et 180 comprimés pelliculés. [B]
• +Comprimés pelliculés à 50/1000 mg: 60 et 180 comprimés pelliculés. [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen
• +Mise à jour de l’information
• +Septembre 2023