• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Ustekinumab, ein humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper, der aus gentechnisch veränderten Sp 2/02 Zellen (Mausmyelom-Zelllinie) hergestellt wird.
• -Hilfsstoffe
• -Ustekinumab Spirig HC, Injektionslösung in einer Fertigspritze:
• -Saccharose, L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat, L-Histidin, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke q.s. ad solutionem.
• -Ustekinumab Spirig HC 130 mg, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
• -Natriumedetat, Polysorbat 80, L-Histidin, L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat, L-Methionin, Saccharose, Wasser für Injektionszwecke q.s. ad solutionem.
• -1 ml Konzentrat enthält 0,0028 mg Natrium.
• -
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Plaque-Psoriasis
• -Ustekinumab Spirig HC ist zur Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 6 Jahren und mindestens 60 kg Körpergewicht mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis indiziert, bei denen andere systemische Therapien oder PUVA nicht angesprochen haben, kontraindiziert sind oder nicht vertragen wurden.
• -Psoriasis-Arthritis
• -Ustekinumab Spirig HC ist als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat (MTX) zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis indiziert, wenn das Ansprechen auf eine vorhergehende Therapie mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs) unzureichend gewesen ist. Ustekinumab Spirig HC verbessert die körperliche Funktionsfähigkeit bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis.
• -Morbus Crohn
• -Ustekinumab Spirig HC ist zur Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktivem Morbus Crohn indiziert, bei denen konventionelle Therapien oder die Behandlung mit einem TNFα-Antagonisten ungenügend angesprochen haben, nicht mehr ansprechen, kontraindiziert sind oder nicht vertragen wurden.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Anwendung von Ustekinumab Spirig HC sollte unter Anleitung und Aufsicht eines in Diagnose und Behandlung der indizierten Therapiegebiete erfahrenen Arztes erfolgen.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Erwachsene (18-64 Jahre)
• -Plaque-Psoriasis
• -Zur Behandlung von Plaque-Psoriasis wird Ustekinumab Spirig HC subkutan verabreicht.
• -Die empfohlene Dosis Ustekinumab Spirig HC beträgt 45 mg als subkutane Injektion, gefolgt von einer weiteren 45 mg-Dosis im Abstand von 4 Wochen und anschliessenden Gaben alle 12 Wochen. Alternativ können bei Patienten mit einem Körpergewicht von mehr als 100 kg 90 mg verabreicht werden (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Die 45 mg-Dosis erwies sich bei Patienten mit einem Körpergewicht von >100 kg ebenfalls als wirksam, doch besass die 90 mg-Dosis bei diesen Patienten eine höhere Wirksamkeit.
• -Bei Patienten, die nach einer Behandlungsdauer von bis zu 28 Wochen kein Ansprechen zeigen, sollte ein Absetzen der Therapie erwogen werden.
• -Psoriasis-Arthritis
• -Zur Behandlung von Psoriasis-Arthritis wird Ustekinumab Spirig HC subkutan verabreicht.
• -Die empfohlene Dosis Ustekinumab Spirig HC beträgt 45 mg, verabreicht als subkutane Injektion in Woche 0 und 4 und anschliessend alle 12 Wochen. Bei ungenügendem Ansprechen kann die Dosis auf 90 mg gesteigert werden.
• -Bei Patienten, die nach einer Behandlungsdauer von bis zu 28 Wochen kein Ansprechen zeigen, sollte ein Absetzen der Therapie erwogen werden.
• -Morbus Crohn
• -Es wird empfohlen, die Behandlung mit einer intravenösen (i.v.) Einzeldosis von Ustekinumab Spirig HC, die auf das Körpergewicht abgestimmt ist (Tabelle 1) zu beginnen.
• -Tabelle 1: Intravenöse Anfangsdosierung von Ustekinumab Spirig HCa
• -Körpergewicht des Patienten zum Zeitpunkt der Verabreichung Dosis Anzahl an Ustekinumab Spirig HC 130 mg Durchstechflaschen
• +Composition
• +Principes actifs
• +Ustekinumab, un anticorps IgG1κ monoclonal humain fabriqué à partir de cellules génétiquement modifiées Sp 2/02 (lignée cellulaire de myélome de souris).
• +Excipients
• +Ustekinumab Spirig HC, solution injectable en en seringue préremplie
• +Saccharose, chlorhydrate de L-histidine monohydraté, L-histidine, polysorbate 80, eau pour préparations injectables q. s. ad solutionem.
• +Ustekinumab Spirig HC 130 mg, solution à diluer pour perfusion:
• +Édétate disodique, polysorbate 80, L-histidine, chlorhydrate de L-histidine monohydraté, L-méthionine, saccharose, eau pour préparations injectables q.s. ad solutionem
• +1 ml de solution à diluer contient 0,0028 mg de sodium.
• +
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Psoriasis en plaques
• +Ustekinumab Spirig HC est indiqué pour le traitement de patients adultes et pédiatriques à partir de 6 ans et pesant au moins 60 kg, atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère, sur lesquels d'autres thérapies systémiques ou la PUVA thérapie, n'ont pas fonctionné, sont contre-indiquées ou n'ont pas été tolérées.
• +Rhumatisme psoriasique
• +Ustekinumab Spirig HC, seul ou en association avec le méthotrexate (MTX), est indiqué dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif chez l'adulte lorsque la réponse à un précédent traitement de fond antirhumatismal (DMARD) a été inadéquate. Ustekinumab Spirig HC améliore la fonction physique des patients atteints de rhumatisme psoriasique.
• +Maladie de Crohn
• +Ustekinumab Spirig HC est indiqué dans le traitement de la maladie de Crohn modérée à sévère active chez l'adulte, lorsque les thérapies conventionnelles ou le traitement par un anti-TNFα ont induit une réponse insuffisante ou lorsque le patient ne répond plus à ces derniers, qu'ils sont contre-indiqués ou qu'il ne les a pas tolérés.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Ustekinumab Spirig HC doit être utilisé sur ordonnance et sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des champs thérapeutiques couverts par les indications.
• +Pour garantir la traçabilité des médicaments fabriqués par procédé biotechnologique, il est conseillé de documenter le nom commercial et le numéro du lot lors de chaque traitement.
• +Adultes (de 18 à 64 ans)
• +Psoriasis en plaques
• +Pour le traitement du psoriasis en plaques, Ustekinumab Spirig HC est administré par voie sous-cutanée.
• +La dose recommandée de Ustekinumab Spirig HC est de 45 mg sous forme d'injection sous-cutanée, suivie d'une nouvelle dose de 45 mg 4 semaines plus tard et d'administrations supplémentaires toutes les 12 semaines. Alternativement, pour les patients d'un poids supérieur à 100 kg, des doses de 90 mg peuvent être administrées (voir «Efficacité clinique»). La dose de 45 mg s'est révélée toute aussi efficace pour les patients d'un poids >100 kg, mais la dose de 90 mg présentait un degré d'efficacité supérieur chez ces patients.
• +L'arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients ne présentant pas de réponse après 28 semaines de traitement.
• +Rhumatisme psoriasique
• +Pour le traitement du rhumatisme psoriasique, Ustekinumab Spirig HC est administré par voie sous-cutanée.
• +La posologie recommandée de Ustekinumab Spirig HC est d'une dose initiale de 45 mg administrée par voie sous-cutanée, suivie d'une dose de 45 mg 4 semaines plus tard, puis ensuite toutes les 12 semaines. Il est possible d'augmenter la dose à 90 mg en cas de réponse insuffisante.
• +L'arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients ne présentant pas de réponse après 28 semaines de traitement.
• +Maladie de Crohn
• +Il est recommandé de commencer le traitement par une dose intraveineuse (i.v.) unique de Ustekinumab Spirig HC, déterminée sur la base du poids corporel (voir tableau 1).
• +Tableau 1: doses initiales de Ustekinumab Spirig HC par voie intraveineusea
• +Poids corporel du patient au moment de l'administration Dose Nombre de flacons perforables de Ustekinumab Spirig HC 130 mg
• ->55 kg bis ≤85 kg 390 mg 3
• +>55 kg à ≤85 kg 390 mg 3
• -a Dosisempfehlung (ungefähr 6 mg/kg)
• -Die erste subkutane Dosis von Ustekinumab Spirig HC 90 mg soll 8 Wochen nach der intravenösen Dosis gegeben werden. Danach wird eine Dosierung alle 12 Wochen empfohlen. Patienten, die unzureichend ansprechen, profitieren möglicherweise von einer Steigerung der Dosierungshäufigkeit auf alle 8 Wochen Ustekinumab Spirig HC (Ustekinumab) (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Alternativ kann eine initiale Dosierung alle 8 Wochen bei Patienten mit einer nach klinischem Ermessen hohen Krankheitslast einschliesslich Anzeichen einer Entzündung der Schleimhaut und systemischen Entzündung erwogen werden.
• -Immunmodulatoren und/oder Kortikosteroide können während der Behandlung mit Ustekinumab Spirig HC weiter angewendet werden. Bei Patienten, die auf die Behandlung mit Ustekinumab Spirig HC angesprochen haben, können Kortikosteroide entsprechend reduziert oder abgesetzt werden.
• -Bei Patienten, die innerhalb von 16 Wochen unter einer Dosierung alle 8 Wochen keinen Hinweis auf einen therapeutischen Nutzen zeigen, soll erwogen werden, die Behandlung abzusetzen.
• -Kinder und Jugendliche ≥6 Jahre und ≥60kg Körpergewicht
• -Plaque-Psoriasis
• -Die empfohlenen Ustekinumab Spirig HC-Dosierungen, basierend auf dem Körpergewicht, sind in Tabelle 2 dargestellt.
• -Ustekinumab Spirig HC sollte subkutan in Woche 0 und 4 und danach alle 12 Wochen verabreicht werden.
• -Tabelle 2: Empfohlene Ustekinumab Spirig HC-Dosierungen bei Kindern und Jugendlichen mit Psoriasis
• -Körpergewicht Empfohlene Dosis
• -≥60 bis ≤100 kg 45 mg
• +a Dose recommandée (environ 6 mg/kg)
• +La première dose sous-cutanée de Ustekinumab Spirig HC 90 mg doit être donnée 8 semaines après la dose intraveineuse. Il est ensuite conseillé d'administrer une dose toutes les 12 semaines. Les patients qui ne répondent pas de manière suffisante au traitement peuvent éventuellement bénéficier d'une augmentation de la fréquence des doses à une dose de Ustekinumab Spirig HC (ustekinumab) toutes les 8 semaines (voir «Efficacité clinique»). On peut aussi envisager un rythme initial d'une dose toutes les 8 semaines chez les patients présentant une forme sévère de la maladie selon l'appréciation clinique avec notamment des signes d'inflammation des muqueuses et d'atteinte inflammatoire systémique.
• +Les immunomodulateurs et/ou les corticostéroïdes peuvent être poursuivis pendant le traitement par Ustekinumab Spirig HC. On pourra réduire, voire arrêter les corticostéroïdes chez les patients ayant répondu au traitement par Ustekinumab Spirig HC.
• +On envisagera une interruption du traitement après 16 semaines chez les patients n'ayant pas présenté des signes de bénéfice thérapeutique avec une posologie toutes les 8 semaines.
• +Enfants et adolescents ≥6 ans et ≥60 kg de poids corporel
• +Psoriasis en plaques
• +Les doses de Ustekinumab Spirig HC recommandées en fonction du poids corporel sont présentées dans le tableau 2.
• +Ustekinumab Spirig HC doit être administré par voie sous-cutanée aux semaines 0 et 4, puis ensuite toutes les 12 semaines.
• +Tableau 2: doses de Ustekinumab Spirig HC recommandées pour les enfants et les adolescents atteints de psoriasis
• +Poids corporel Dose recommandée
• +≥60 à ≤100 kg 45 mg
• -Es gibt keine Darreichungsform für Ustekinumab Spirig HC, die eine Dosierung für pädiatrische Patienten unter 60 kg ermöglicht.
• -Bei Patienten, die nach einer Behandlungsdauer von bis zu 28 Wochen kein Ansprechen zeigen, sollte ein Absetzen der Therapie erwogen werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisung
• -Patienten mit Leber-/Nierenfunktionsstörungen
• -Es wurden keine Studien mit Ustekinumab Spirig HC in diesen Patientenpopulationen durchgeführt. Es können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.
• -Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• -Dosierung sowie Art und Dauer der Anwendung entsprechen denen für Erwachsene (18–64 Jahre).
• -Kinder und Jugendliche
• -Es wurden keine Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit von Ustekinumab in Kindern mit Plaque Psoriasis unter 6 Jahren durchgeführt. Ustekinumab wird daher für die Anwendung bei Kindern unter 6 Jahren nicht empfohlen.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ustekinumab zur Behandlung des Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Art der Anwendung
• -Subkutane Anwendung
• -Ustekinumab Spirig HC ist zur Anwendung unter der Anleitung und Aufsicht eines Arztes bzw. einer Ärztin vorgesehen. Nach einer sachgemässen Schulung zur subkutanen Injektionstechnik und Entsorgung können Patienten oder ihre Betreuungspersonen Ustekinumab Spirig HC injizieren, wenn der behandelnde Arzt bzw. die behandelnde Ärztin dies für zweckmässig hält und die erforderliche ärztliche Ãœberwachung gewährleistet ist.
• -Bei Kindern und Jugendlichen soll die Verabreichung von Ustekinumab Spirig HC durch eine medizinische Fachperson erfolgen.
• -Umfassende Anweisungen zur subkutanen Anwendung von Ustekinumab Spirig HC sind in der jeweilige Packungsbeilage angegeben. Die Patienten oder Betreuungspersonen sollten angewiesen werden, die verordnetet Menge Ustekinumab Spirig HC gemäss den Anweisungen in der Packungsbeilage subkutan zu injizieren.
• -Jede Fertigspritze ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Patienten können bei der Injektion auf Widerstand stossen. Es ist wichtig den Patienten anzuweisen, die volle Menge zu injizieren, um entweder 45 mg oder 90 mg Ustekinumab Spirig HC zu erhalten.
• -Ustekinumab Spirig HC soll nicht an Stellen injiziert werden, an denen die Haut empfindlich, gequetscht, gerötet, verhärtet, verdickt, schuppig oder von Psoriasis (Schuppenflechte) betroffen ist.
• -Für weitere Hinweise zu Vorbereitung und besonderen Vorsichtsmassnahmen bei der Handhabung, siehe «Hinweise für Handhabung».
• -Intravenöse Infusion
• -Ustekinumab Spirig HC 130 mg Durchstechflasche ist nur für die intravenöse Infusion bestimmt. Die intravenöse Infusion von Ustekinumab Spirig HC sollte von einer qualifizierten medizinischen Fachkraft durchgeführt werden. Hinsichtlich der Vorbereitung zur Anwendung siehe «Hinweise für die Handhabung».
• -Kontraindikationen
• -Schwerwiegende Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Ustekinumab oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Klinisch relevante, aktive Infektion (z.B. aktive Tuberkulose; siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Infektionen
• -Ustekinumab ist ein selektives Immunsuppressivum und kann unter Umständen das Infektionsrisiko erhöhen sowie zu einer Reaktivierung latenter Infektionen führen.
• -In klinischen Studien wurden bei Patienten, die Ustekinumab erhielten, schwerwiegende bakterielle und virale Infektionen sowie Pilzinfektionen beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen» - «Infektionen»).
• -Opportunistische Infektionen, darunter die Reaktivierung einer Tuberkulose, andere opportunistische bakterielle Infektionen (einschliesslich atypische Mykobakterieninfektion, Listerienmeningitis, Legionellenpneumonie und Nokardiose), opportunistische Pilzinfektionen, opportunistische Virusinfektionen (einschliesslich durch Herpes simplex 2 verursachte Enzephalitis) und parasitäre Infektionen (einschliesslich okuläre Toxoplasmose), wurden bei mit Ustekinumab behandelten Patienten gemeldet.
• -Ustekinumab Spirig HC darf Patienten mit einer klinisch bedeutsamen, aktiven Infektion nicht verabreicht werden. Vorsicht ist geboten, wenn bei Patienten mit einer chronischen Infektion oder rezidivierenden Infektionen in der Vorgeschichte eine Anwendung von Ustekinumab Spirig HC erwogen wird.
• -Vor Beginn der Ustekinumab Spirig HC-Therapie sind die Patienten auf eine Tuberkulose-Infektion zu untersuchen. Ustekinumab Spirig HC darf Patienten mit aktiver Tuberkulose nicht gegeben werden. Bei latenter Tuberkulose-Infektion ist vor Verabreichung von Ustekinumab Spirig HC eine entsprechende Behandlung einzuleiten. Eine antituberkulöse Therapie vor der Gabe von Ustekinumab Spirig HC sollte ausserdem bei Patienten mit einer latenten oder aktiven Tuberkulose in der Vorgeschichte erwogen werden, bei denen keine Bestätigung für eine ausreichende Behandlung vorliegt. Patienten, die Ustekinumab Spirig HC erhalten, sind während und nach der Behandlung engmaschig auf Symptome einer aktiven Tuberkulose zu überwachen.
• -Die Patienten müssen angewiesen werden, einen Arzt aufzusuchen, wenn Symptome auftreten, die auf eine Infektion hinweisen. Bei Auftreten einer schwerwiegenden Infektion sind die Patienten engmaschig zu überwachen und es darf keine Verabreichung von Ustekinumab Spirig HC erfolgen, bevor die Infektion abgeklungen ist.
• -Maligne Tumore
• -Ustekinumab ist ein selektives Immunsuppressivum und immunsuppressive Wirkstoffe können das Risiko für maligne Tumoren erhöhen. In klinischen Studien entwickelten einige Patienten unter der Behandlung mit Ustekinumab kutane und nicht-kutane maligne Tumore (siehe «Unerwünschte Wirkungen» - «Maligne Tumore»).
• -Es wurden keine Studien zu Ustekinumab Spirig HC bei Patienten mit malignen Tumoren in der Vorgeschichte durchgeführt. Vorsicht ist geboten, wenn bei Patienten mit einem malignen Tumor in der Vorgeschichte die Anwendung von Ustekinumab Spirig HC in Betracht gezogen wird, oder wenn bei Patienten mit einem unter Ustekinumab Spirig HC neu aufgetretenen malignen Tumor eine Fortsetzung der Behandlung erwogen wird.
• -Alle Patienten, insbesondere solche älter als 60 Jahre, Patienten mit einer Anamnese von längeren immunsuppressiven Therapien oder diejenigen mit einer Geschichte von PUVA-Behandlung sollten hinsichtlich des Auftretens von Hautkrebs überwacht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen» - «Maligne Tumore»).
• -Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome (RPLS)
• -Ein Fall von RPLS wurde während des klinischen Entwicklungsprogramms beobachtet, indem 3523 Patienten, die mit Ustekinumab behandelt wurden, eingeschlossen waren. Ein Patient, der 12 Dosen Ustekinumab über einen Zeitraum von etwa zwei Jahren erhalten hatte, zeigte Kopfschmerzen, Krampfanfälle und Verwirrung. In der Folge wurden keine zusätzlichen Ustekinumab Injektionen verabreicht und der Patient erholte sich unter geeigneter Behandlung vollständig.
• -RPLS ist eine neurologische Erkrankung, die nicht durch Demyelinisierung oder einen bekannten Erreger verursacht wird. RPLS kann mit Kopfschmerzen, Krampfanfällen, Verwirrtheit und Sehstörungen einhergehen. RPLS wurde mit folgenden Bedingungen in Verbindung gebracht: Präeklampsie, Eklampsie, akute Hypertonie, Zytostatika und Immunsuppressiva. Fälle mit tödlichem Ausgang sind berichtet worden.
• -Wenn RPLS vermutet wird, sollte Ustekinumab Spirig HC abgesetzt und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden.
• -Ãœberempfindlichkeitsreaktionen
• -In den Studiendaten nach Markteinführung wurden schwerwiegende Ãœberempfindlichkeitsreaktionen, inkl. Anaphylaxie und Angioödem berichtet, in einigen Fällen mehrere Tage nach der Behandlung. Im Fall einer anaphylaktischen oder anderen schwerwiegenden Ãœberempfindlichkeitsreaktion ist eine entsprechende Therapie einzuleiten und die Behandlung mit Ustekinumab Spirig HC abzusetzen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Nach der Markteinführung wurden Fälle allergischer Alveolitis, eosinophiler Pneumonie und nicht-infektiöser organisierender Pneumonie während der Anwendung von Ustekinumab berichtet. Klinische Bilder umfassten Husten, Dyspnoe und interstitielle Infiltrate nach der Anwendung von einer bis drei Dosen. Zu den schwerwiegenden Folgen gehörten respiratorische Insuffizienz und Verlängerung des Krankenhausaufenthalts. Besserung wurde nach Absetzen von Ustekinumab und in einigen Fällen auch nach Verabreichung von Corticosteroiden berichtet. Wenn eine Infektion ausgeschlossen und die Diagnose bestätigt wurde, sollte Ustekinumab abgesetzt und die entsprechende Behandlung durchgeführt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Immunisierungen
• -Es ist derzeit nicht bekannt, inwieweit Ustekinumab die Impfantwort beeinflusst. Empfohlene Standard-Impfungen sollen deshalb soweit möglich vor Behandlungsbeginn durchgeführt werden.
• -Insbesondere sollten während der Behandlung mit Ustekinumab Spirig HC keine Impfstoffe verabreicht werden, die lebende Viren oder Bakterien enthalten (wie beispielsweise Bacillus Calmette-Guérin [BCG]).
• -Es liegen keine Daten für die Sekundärübertragung von Infektionen durch Lebendimpfstoffe bei Patienten vor, die Ustekinumab erhalten. Wegen der potentiellen Gefahr einer Erregerverbreitung von im gleichen Haushalt lebenden Personen oder anderen nahen Kontaktpersonen und einer Ãœbertragung auf den Patienten ist Vorsicht geboten bei der Anwendung einiger Lebendimpfstoffe bei im gleichen Haushalt lebenden oder anderen nahen Kontaktpersonen von Patienten, die Ustekinumab Spirig HC erhalten.
• -Werden während einer Behandlung mit Ustekinumab Spirig HC inaktivierte Impfstoffe verabreicht, ist die ausgelöste Immunantwort möglicherweise nicht ausreichend, um eine Erkrankung zu verhindern.
• -Eine Langzeit-Behandlung mit Ustekinumab unterdrückt nicht die humorale Immunantwort auf Pneumokokken-Polysaccharid oder Tetanus-Impfstoffe (siehe «Pharmakodynamik» - «Immunisierungen») im Vergleich zu nicht systemisch behandelten Psoriasis-Patienten.
• -Eine Impfung mit Lebendviren oder lebenden Bakterien darf frühestens 15 Wochen nach der letzten Dosis von Ustekinumab Spirig HC verabreicht werden.
• -Die Behandlung mit Ustekinumab Spirig HC darf frühestens 2 Wochen nach der Impfung weitergeführt werden. Zur weiteren Information und Hilfestellung bezüglich der gleichzeitigen Anwendung von Immunsuppressiva nach der Impfung sollen die verordnenden Ärzte/Ärztinnen die Fachinformation der spezifischen Impfstoffe einsehen.
• -Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen (z.B. der BCG-Impfstoff) an Säuglinge, die in utero gegenüber Ustekinumab exponiert waren, wird in den ersten sechs Monaten nach der Geburt oder solange nicht empfohlen, bis die Ustekinumab-Serumspiegel bei Säuglingen nicht mehr nachweisbar sind (siehe «Interaktionen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»). Wenn es einen eindeutigen klinischen Nutzen für den betroffenen Säugling gibt, kann die Verabreichung eines Lebendimpfstoffs zu einem früheren Zeitpunkt in Betracht gezogen werden, wenn die Ustekinumab-Serumspiegel beim Säugling nicht nachweisbar sind.
• -Immunsuppressive Begleittherapie, Phototherapie und intensive Sonnenbestrahlung
• -In den Psoriasis-Studien wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Ustekinumab in Kombination mit immunsuppressiven Wirkstoffen oder Phototherapie nicht untersucht. In den Studien zu Psoriasis-Arthritis schien die gleichzeitige Anwendung von MTX keinen Einfluss auf die Sicherheit oder Wirksamkeit von Ustekinumab zu haben.
• -In Studien zu Morbus Crohn schien die gleichzeitige Anwendung von Immunmodulatoren (6-Mercaptopurin (6-MP), Azathioprin (AZA), MTX) oder Kortikosteroiden keinen Einfluss auf die Sicherheit oder Wirksamkeit von Ustekinumab zu haben.
• -Vorsicht ist geboten, wenn die gleichzeitige Anwendung von Immunsuppressiva und Ustekinumab Spirig HC oder wenn ein Wechsel von anderen biologischen Immunsuppressiva in Betracht gezogen wird (siehe «Pharmakokinetik» - «Besondere Populationen»).
• -Beim Wechsel von anderen Biologika sind genügend lange Auswaschphasen zu beachten. Die gleichzeitige Anwendung mit anderen Biologika wird nicht empfohlen.
• -Ãœbermässige Sonnenexposition sollte vermieden und die üblichen Methoden zum Sonnenschutz, einschliesslich dem Gebrauch einer Sonnencreme, sollten angewendet werden.
• -Allergen-spezifische Immuntherapie
• -Ustekinumab wurde nicht in Patienten evaluiert, welche sich einer Allergen-spezifischen Immuntherapie unterzogen haben. Ustekinumab Spirig HC könnte eine Allergen-spezifische Immuntherapie beeinflussen. Vorsicht ist geboten bei Patienten, welche eine Allergen-spezifische Immuntherapie speziell gegen Anaphylaxie erhalten oder erhalten haben.
• -Schwerwiegende Hautreaktionen
• -Bei Patienten mit Psoriasis wurde nach Behandlung mit Ustekinumab das Auftreten einer exfoliativen Dermatitis (Erythrodermie) berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit Plaque-Psoriasis kann sich im Rahmen des natürlichen Verlaufs der Erkrankung eine erythrodermische Psoriasis entwickeln, deren Symptome sich klinisch nicht von denen einer exfoliativen Dermatitis unterscheiden. Im Rahmen der Psoriasis-Kontrolluntersuchungen müssen die Ärzte bei den Patienten auf Symptome einer erythrodermischen Psoriasis bzw. exfoliativen Dermatitis achten. Wenn entsprechende Symptome auftreten, muss eine angemessene Therapie eingeleitet werden. Bei Verdacht auf eine Arzneimittelreaktion muss Ustekinumab Spirig HC abgesetzt werden.
• -Lupus-bedingte Erkrankungen
• -Bei mit Ustekinumab behandelten Patienten wurden Fälle Lupus-bedingter Erkrankungen gemeldet, darunter kutaner Lupus erythematodes und Lupus-ähnliches Syndrom. Wenn Läsionen auftreten, insbesondere an sonnenexponierten Hautstellen oder zusammen mit einer Arthralgie, soll der Patient umgehend einen Arzt aufsuchen. Wenn die Diagnose einer Lupus-bedingten Erkrankung bestätigt wird, soll Ustekinumab abgesetzt und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.
• -Kardiovaskuläre Ereignisse
• -In einer Post-Marketing-Beobachtungsstudie wurden bei Psoriasis-Patienten, die einer Behandlung mit Ustekinumab unterzogen wurden, kardiovaskuläre Ereignisse, einschliesslich Myokardinfarkt und zerebrovaskulärer Insult, beobachtet. Die Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen sollten während der Behandlung mit Ustekinumab Spirig HC regelmässig überprüft werden.
• -Jugendliche und Kinder ab 6 Jahren
• -Empfehlungen zu Impfungen, einschliesslich der Verabreichung von viralen oder bakteriellen Lebendimpfstoffen, finden Sie unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» - «Immunisierungen».
• -Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• -Von den 6710 Patienten, die gegenüber Ustekinumab exponiert waren, waren insgesamt 353 Patienten 65 Jahre oder älter (183 Patienten mit Psoriasis, 69 Patienten mit Psoriasis-Arthritis und 58 mit Morbus Crohn). In klinischen Studien wurden keine wesentlichen altersbedingten Unterschiede in der Clearance oder dem Verteilungsvolumen beobachtet. Obwohl zwischen den älteren und jüngeren Patienten in klinischen Studien in den zugelassenen Anwendungsgebieten insgesamt keine Unterschiede in Bezug auf Sicherheit oder Wirksamkeit beobachtet wurden, ist die Anzahl der Patienten ≥65 Jahre nicht ausreichend, um eine Aussage zum unterschiedlichen Ansprechen im Vergleich zu jüngeren Patienten zu machen.
• -Hilfsstoffe
• -Natrium
• -Ustekinumab Spirig HC 130 mg, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Für die Infusion wird Ustekinumab Spirig HC aber mit 9 mg/ml (0,9%) Natriumchloridlösung verdünnt. Dies ist bei Patienten unter natriumkontrollierter Diät zu berücksichtigen (siehe «Hinweise für die Handhabung» - «Intravenöse Infusion»).
• -Interaktionen
• -In einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde für Tabak oder Alkohol kein Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ustekinumab gefunden.
• -Die Ergebnisse einer Phase-1-Studie bei Patienten mit aktivem Morbus Crohn deuten darauf hin, dass keine klinisch relevanten Arzneimittelinteraktionen zu erwarten sind in Kombination mit CYP450 Substraten.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Ustekinumab in der zugelassenen empfohlenen Dosierung bei Patienten mit Morbus Crohn (entsprechend der höchsten zugelassenen Dosis ) wurden keine klinisch signifikanten Veränderungen der Exposition von Koffein (CYP1A2-Substrat), Warfarin (CYP2C9-Substrat), Omeprazol (CYP2C19-Substrat), Dextromethorphan (CYP2D6-Substrat) oder Midazolam (CYP3A-Substrat) beobachtet.
• -Lebendimpfstoffe dürfen nicht gleichzeitig mit Ustekinumab Spirig HC verabreicht werden. Für Säuglinge, die in utero Ustekinumab ausgesetzt waren, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ustekinumab in Kombination mit immunsuppressiven Wirkstoffen oder Phototherapie wurden nicht untersucht. Vorsicht ist geboten, wenn die gleichzeitige Anwendung von Immunsuppressiva und Ustekinumab Spirig HC in Betracht gezogen wird.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Tierexperimentelle Studien an trächtigen Affen lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Trächtigkeit, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schliessen (siehe «Präklinische Daten»).
• -Ustekinumab ist plazentagängig und wurde im Serum von Säuglingen nach der Entbindung von Patientinnen nachgewiesen, die während der Schwangerschaft mit Ustekinumab behandelt wurden.
• -Die klinischen Auswirkungen sind nicht bekannt, jedoch kann das Infektionsrisiko bei Säuglingen, die in utero gegenüber Ustekinumab exponiert waren, nach der Geburt erhöht sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Daten aus prospektiv erfassten Schwangerschaften nach Exposition mit Ustekinumab, die zu einer Lebendgeburt mit bekanntem Ausgang führten, einschliesslich mehr als 450 Schwangerschaften, die während des ersten Trimesters exponiert waren, lassen keinen Schluss bezüglich eines erhöhten Risikos von Fehlbildungen beim Neugeborenen zu. Daten aus einer skandinavischen registerbasierten Beobachtungsstudie mit 31 Geburten bei Frauen unter Therapie mit Ustekinumab zeigten im Vergleich zu Frauen unter Therapie mit einem Nicht-Biologikum numerisch leicht erhöhte Risiken für kongenitale Anomalien (9.7% gegenüber 7.8%, unbereinigtes OR 1.27, 95%CI 0.25-4.13) und Infekte bei Säuglingen (41.9% gegenüber 28.1%, unbereinigtes OR 1.85, 95%CI 0.83-4.01) bei Kindern von Frauen, die während der Schwangerschaft mit Ustekinumab behandelt worden sind. Diese Daten sind aufgrund der methodischen Einschränkungen der Studie mit Vorsicht zu interpretieren.
• -Insgesamt weisen die Daten aus Beobachtungsstudien, Pharmakovigilanz sowie veröffentlichten Fallberichten und Kohortenstudien nicht auf ein erhöhtes Risiko für schwere Geburtsfehler, Muster von schweren oder geringfügigen Anomalien, oder Fehlgeburten hin.
• -Ustekinumab darf während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn der Nutzen das Risiko eindeutig überwiegt.
• -Frauen im gebärfähigen Alter sollen während und bis zu 15 Wochen nach der Behandlung zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.
• -Stillzeit
• -Begrenzte Daten aus der veröffentlichten Literatur deuten darauf hin, dass Ustekinumab beim Menschen in sehr geringen Mengen in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob Ustekinumab nach der Aufnahme systemisch absorbiert wird. Aufgrund der Möglichkeit von unerwünschten Reaktionen bei gestillten Kindern muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen während und bis zu 15 Wochen nach der Behandlung zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit Ustekinumab Spirig HC zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind und als auch der Nutzen der Ustekinumab Spirig HC-Therapie für die Mutter zu berücksichtigen.
• -Fertilität
• -Die Auswirkung von Ustekinumab auf die Fertilität des Menschen wurde nicht untersucht. Eine bei Mäusen durchgeführte Toxizitätsstudie liess keine unerwünschten Wirkungen auf Parameter der weiblichen Fertilität erkennen (siehe «Präklinische Daten»).
• -Es ist nicht bekannt, ob Ustekinumab die Fortpflanzungsfähigkeit beeinträchtigen kann.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Daten aus klinischen Studien bei Erwachsenen (Psoriasis, Psoriasis-Arthritis und Morbus Crohn)
• -Die im Folgenden beschriebenen Sicherheitsdaten geben die Exposition gegenüber Ustekinumab in 14 Phase-2- und Phase-3-Studien bei 6710 erwachsenen Patienten (4135 mit Psoriasis und/oder Psoriasis-Arthritis und 1749 mit Morbus Crohn) wieder.
• -Diese umfassen Ustekinumab-Expositionen in den kontrollierten und nicht-kontrollierten Phasen der klinischen Studien über mindestens 1 Jahr, 2 Jahre oder 4 Jahre (3648, 2871 und 2194 Patienten mit Psoriasis, Psoriasis-Arthritis oder Morbus Crohn) und Expositionen über mindestens 5 Jahre (1148 Patienten mit Psoriasis, Psoriasis-Arthritis und Morbus Crohn).
• -Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (>5%) im kontrollierten Teil der klinischen Studien zu Ustekinumab in allen Anwendungsgebieten waren Nasopharyngitis und Kopfschmerzen. Die meisten dieser Ereignisse wurden als leicht eingestuft und ein Absetzen der Therapie war nicht erforderlich. Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Ustekinumab bei Patienten in allen Anwendungsgebieten ähnlich.
• -In folgender Tabelle 3 sind die in klinischen Studien oder nach der Markteinführung aufgetretenen unerwünschten Wirkungen zusammengefasst. Die Häufigkeit dieser Ereignisse beruht auf den in den kontrollierten Phasen beobachteten unerwünschten Wirkungen.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
• -Sehr häufig (≥1/10),
• -Häufig (≥1/100, <1/10),
• -Gelegentlich (≥1/1'000, <1/100),
• -Selten (≥1/10'000, <1/1'000),
• -Sehr selten (≤1/10'000),
• -Nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Tabelle 3: Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Häufig: Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Sinusitis.
• -Gelegentlich: Zellulitis, Dentalinfektionen, Herpes zoster, Infektion der unteren Atemwege*, Virusinfektionen der oberen Atemwege, vulvovaginale Pilzinfektion.
• -Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich: Ãœberempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Hautausschlag, Urtikaria)*.
• -Selten: schwerwiegende Reaktionen (einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem).
• -Psychiatrische Erkrankungen Gelegentlich: Depressionen.
• -Erkrankungen des Nervensystems Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen. Gelegentlich: Facialisparese.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig: Schmerzen im Mundrachenraum.
• -Gelegentlich: verstopfte Nase.
• -Selten: allergische Alveolitis*, eosinophile Pneumonie*.
• -Sehr selten: organisierende Pneumonie*.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig: Diarrhoe, Ãœbelkeit, Erbrechen.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Häufig: Juckreiz.
• -Gelegentlich: Akne, Psoriasis pustulosa*, Exfoliation der Haut.
• -Selten: Exfoliative Dermatitis (Erythrodermie)*, Hypersensitivitätsvaskulitis*.
• -Sehr selten: kutaner Lupus erythematodes*.
• -Skelettmuskulatur- Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig: Rückenschmerzen, Muskelschmerzen, Arthralgie.
• -Sehr selten: Lupus-ähnliches Syndrom*.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig: Erschöpfung, Erythem an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle.
• -Gelegentlich: Reaktionen an der Injektionsstelle (u.a. Blutung, Blutergussbildung und Irritation, Induration, Schwellung und Juckreiz), Asthenie.
• -
• -* berichtet nach der Markteinführung von Ustekinumab.
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformation
• -Infektionen
• -In placebokontrollierten Studien an Psoriasis-, Psoriasis-Arthritis- und Morbus Crohn-Patienten war die Häufigkeit von Infektionen oder schwerwiegenden Infektionen bei Patienten, die mit Ustekinumab behandelt wurden und solchen, die Placebo erhielten, vergleichbar. Während der placebokontrollierten Phase der klinischen Studien an Psoriasis-, Psoriasis-Arthritis- und Morbus Crohn-Patienten betrug die Infektionsrate bei Ustekinumab bzw. bei Placebo-Patienten 1,36 bzw. 1,34 pro Patientenbeobachtungsjahr. Schwerwiegende Infektionen traten mit einer Häufigkeit von 0,03 in beiden mit Ustekinumab bzw. mit Placebo behandelten Patientengruppen auf.
• -In den kontrollierten und nicht-kontrollierten Teilen der klinischen Psoriasis, Psoriasis-Arthritis- und Morbus Crohn-Studien (repräsentiert durch 15227 Patientenjahre der Exposition bei 6710 Patienten und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 1,2 Jahren: 1,7 Jahre für Psoriasis- und Psoriasis-Arthritis-Studien und 0,6 Jahre für Morbus Crohn Studien) betrug die Infektionsrate bei den mit Ustekinumab behandelten Patienten 0,85 pro Patientenbeobachtungsjahr und die Rate schwerwiegender Infektionen, darunter Pneumonie, Perianalabzess, Zellulitis, Divertikulitis, Gastroenteritis und Virusinfektion bei Patienten, die mit Ustekinumab behandelt worden waren, 0,02 pro Patientenbeobachtungsjahr (289 schwerwiegende Infektionen in 15227 Patientenbeobachtungsjahren).
• -Bei Patienten mit latenter Tuberkulose, die gleichzeitig Isoniazid erhielten, kam es in klinischen Studien nicht zur Entwicklung einer Tuberkulose.
• -Maligne Tumore
• -In der placebokontrollierten Phase der klinischen Psoriasis-, Psoriasis-Arthritis- und Morbus Crohn-Studien betrug die Inzidenz maligner Tumore (ausgenommen Basalzellkarzinome und Spinalzellkarzinome) bei den mit Ustekinumab behandelten Patienten 0,11 pro 100 Patientenbeobachtungsjahre und 0,23 bei Patienten, die Placebo erhalten hatten.
• -Die Inzidenz von Nicht-Melanom-Hautkrebs (Basalzellkarzinome und Spinalzellkarzinome) belief sich bei den mit Ustekinumab behandelten Patienten auf 0,43 je 100 Patientenjahre und bei den Patienten, die Placebo erhalten hatten, auf 0,46 je 100 Patientenjahre.
• -In den kontrollierten und nicht-kontrollierten Teilen der klinischen Psoriasis-, Psoriasis-Arthritis- und Morbus Crohn-Studien (repräsentiert durch 15205 Patientenjahre der Exposition bei 6710 Patienten und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 1,2 Jahren: 1,7 Jahre für Psoriasis- und Psoriasis-Arthritis-Studien und 0,6 Jahre für Morbus Crohn-Studien) betrug die Inzidenz der malignen Tumoren, ausgenommen Basalzellkarzinome und Spinalzellkarzinome, 0,50 pro 100 Patientenbeobachtungsjahre bei mit Ustekinumab behandelten Patienten.
• -Die standardisierte Inzidenz dieser Malignome in der U.S. Allgemeinbevölkerung (gemäss der SEER-Datenbank) beträgt 0,94 [95%-Konfidenzintervall: 0,73; 1,18], korrigiert für Alter, Geschlecht und Rasse und ist vergleichbar mit der berichteten Inzidenz bei mit Ustekinumab behandelten Patienten.
• -Die Inzidenz von Nicht-Melanom-Hautkrebs betrug 0,46 pro 100 Patientenbeobachtungsjahre bei mit Ustekinumab behandelten Patienten. Das Verhältnis von Patienten mit Basalzell- zu Plattenepithelkarzinomen der Haut (3:1) ist mit dem Verhältnis vergleichbar, welches in der U.S. Allgemeinbevölkerung (gemäss der SEER-Datenbank, korrigiert für Alter, Geschlecht und Rasse) zu erwarten ist. Die am häufigsten beobachteten malignen Tumoren, ausgenommen Nicht-Melanom-Hautkrebs, waren Prostatakrebs, Melanom, kolorektaler Krebs, und Brustkrebs.
• -Ãœberempfindlichkeits- und Infusionsreaktionen
• -Subkutane Anwendung
• -Während der kontrollierten Phasen der klinischen Studien bei Psoriasis und Psoriasis-Arthritis zu Ustekinumab kam es bei 1% der Patienten zu einem Exanthem oder einer Urtikaria.
• -Nach der Markteinführung wurden schwerwiegende Ãœberempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie und Angioödem berichtet.
• -Intravenöse Anwendung
• -In Studien zur intravenösen Induktionstherapie bei Morbus Crohn wurden keine Anaphylaxien oder andere schwerwiegende Infusionsreaktionen berichtet. In diesen Studien traten bei 2,2% der 785 Patienten in den Placebo-Gruppen und bei 1,9% der 790 mit der empfohlenen Ustekinumab-Dosis behandelten Patienten während der Infusion oder innerhalb von einer Stunde danach unerwünschte Ereignisse auf.
• -Immunogenität
• -In klinischen Studien bei Psoriasis und Psoriasis-Arthritis entwickelten bis zu 12,4% der mit Ustekinumab behandelten Patienten Antikörper gegen Ustekinumab.
• -Bei Patienten mit einem positiven Antikörpernachweis gegen Ustekinumab war die Wirksamkeit tendenziell geringer; die Antikörper-Positivität schliesst jedoch ein klinisches Ansprechen nicht aus. Die Mehrzahl der Patienten mit einem positiven Antikörpernachweis gegen Ustekinumab wies neutralisierende Antikörper auf. In klinischen Studien zu Morbus Crohn entwickelten 2,9% der Patienten Antikörper gegen Ustekinumab, nachdem sie etwa ein Jahr lang mit Ustekinumab behandelt worden waren. Es wurde kein offensichtlicher Zusammenhang zwischen der Entwicklung von Antikörpern gegen Ustekinumab und der Entwicklung von Reaktionen an der Injektionsstelle beobachtet.
• -Daten aus klinischen Studien bei pädiatrischen Patienten mit Psoriasis
• -Die Sicherheit von Ustekinumab wurde in 2 Phase-3 klinischen Studien mit pädiatrischen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis untersucht. In der ersten Studie wurden 110 Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren über einen Zeitraum von bis zu 60 Wochen (CADMUS) und in der zweiten Studie 44 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren über einen Zeitraum von bis zu 56 Wochen (CADMUS Jr.) behandelt. Im Allgemein waren die berichteten unerwünschten Ereignisse in diesen beiden Studien mit denen in früheren Studien bei Erwachsenen mit Plaque-Psoriasis vergleichbar. Daten zur Langzeitsicherheit bei Kindern und Jugendlichen sind beschränkt.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es wurden keine Fälle von Ãœberdosierung berichtet.
• -In klinischen Studien wurden intravenöse Einzeldosen von bis zu 6 mg/kg verabreicht, ohne dass es zu einer dosislimitierenden Toxizität kam. Im Fall einer Ãœberdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Zeichen unerwünschter Reaktionen zu überwachen und unverzüglich eine entsprechende symptomatische Therapie einzuleiten.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Il n'existe pas de forme posologique pour Ustekinumab Spirig HC permettant un dosage pour les patients pédiatriques de moins de 60 kg.
• +Une interruption du traitement doit être envisagée chez les patients n'ayant pas présenté de réponse après une période de traitement allant jusqu'à 28 semaines.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique/rénale
• +Aucune étude avec Ustekinumab Spirig HC n'a été menée dans ces groupes de patients. On ne peut donc pas formuler de recommandations pour la posologie.
• +Patients âgés (≥65 ans)
• +La posologie, le mode d'administration et la durée du traitement correspondent à ceux recommandés chez l'adulte (18–64 ans).
• +Enfants et adolescents
• +Aucune étude relative à la sécurité et à l'efficacité d'ustekinumab n'a été menée auprès d'enfants de moins de 6 ans atteints de psoriasis en plaques. Par conséquent, l'utilisation d'ustekinumab n'est pas recommandée chez les enfants de moins de 6 ans.
• +La sécurité et l'efficacité d'ustekinumab dans le traitement de la maladie de Crohn chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
• +Mode d'administration
• +Voie sous-cutanée
• +Ustekinumab Spirig HC est destiné à être utilisé sous la direction et la surveillance d'un médecin. Si le médecin traitant l'estime justifié et que la surveillance médicale nécessaire est assurée, les patients ou leurs soignants peuvent injecter Ustekinumab Spirig HC après avoir bénéficié d'une formation appropriée à la technique d'injection sous-cutanée et d'élimination du matériel.
• +Chez les enfants et les adolescents, Ustekinumab Spirig HC doit être administré par un membre du personnel médical.
• +Les instructions détaillées pour l'administration sous-cutanée de Ustekinumab Spirig HC sont indiquées dans la notice d'emballage respective. Les patients ou les soignants doivent recevoir l'instruction d'injecter la quantité prescrite de Ustekinumab Spirig HC par voie sous-cutanée conformément aux instructions de la notice d'emballage.
• +Chaque seringue préremplie est destinée à un usage unique. Les patients peuvent sentir une résistance lors de l'injection. Il est important de dire aux patients d'injecter la quantité complète afin de recevoir soit 45 mg soit 90 mg de Ustekinumab Spirig HC.
• +Ustekinumab Spirig HC ne doit pas être injecté à des endroits où la peau est sensible, meurtrie, rougie, durcie, épaissie, squameuse ou affectée par le psoriasis.
• +Pour plus d'informations concernant la préparation et les précautions d'emploi particulières lors de la manipulation, voir «Remarques concernant la manipulation».
• +Perfusion intraveineuse
• +Ustekinumab Spirig HC 130 mg est exclusivement destiné à la perfusion intraveineuse. La perfusion intraveineuse de Ustekinumab Spirig HC doit être administrée par du personnel médical qualifié.
• +Pour la préparation à l'administration, voir «Remarques concernant la manipulation».
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité sévère au principe actif ustekinumab ou à l'un des excipients de la composition.
• +Infection active et cliniquement pertinente (p.ex. une tuberculose active; voir «Mises en garde et précautions»).
• +Mises en garde et précautions
• +Infections
• +L'ustekinumab est un immunosuppresseur sélectif et peut, sous certaines conditions, augmenter le risque d'infections et entraîner la réactivation d'infections latentes.
• +Lors d'études cliniques, des infections bactériennes et virales graves ainsi que des infections fongiques ont été observées chez les patients traités par ustekinumab (voir «Effets indésirables» - «Infections»).
• +Des infections opportunistes, notamment une réactivation de la tuberculose, d'autres infections bactériennes opportunistes (dont infection mycobactérienne atypique, méningite à listeria, pneumonie à legionella, et nocardiose), des infections fongiques opportunistes, des infections virales opportunistes (dont encéphalite causée par Herpes simplex 2), et des infections parasitaires (dont toxoplasmose oculaire) ont été rapportées chez les patients traités par ustekinumab.
• +Ustekinumab Spirig HC ne doit pas être administré à des patients souffrant d'une infection clinique active significative. Une prudence particulière est requise lorsque la possibilité d'utilisation de Ustekinumab Spirig HC est envisagée pour des patients souffrant d'une infection chronique ou ayant des antécédents de récidives infectieuses.
• +Avant le début du traitement par Ustekinumab Spirig HC, les patients doivent être soumis à un test tuberculinique. Ustekinumab Spirig HC ne doit pas être administré à des patients atteints de tuberculose active. En cas d'infection tuberculeuse latente, un traitement adapté doit être entrepris avant l'administration de Ustekinumab Spirig HC. Un traitement antituberculeux doit également être envisagé avant l'administration de Ustekinumab Spirig HC chez les patients ayant des antécédents de tuberculose latente ou active et pour lesquels le suivi d'un traitement adapté ne peut être confirmé. Pendant et après le traitement, il convient de surveiller très étroitement tout symptôme de tuberculose active chez les patients qui reçoivent Ustekinumab Spirig HC.
• +Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin en cas d'apparition de symptômes d'infection. En cas d'infection grave, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite et Ustekinumab Spirig HC ne doit pas être administré tant que l'infection n'a pas été éliminée.
• +Tumeurs malignes
• +L'ustekinumab est un immunosuppresseur sélectif et les agents immunosuppresseurs peuvent augmenter le risque de tumeurs malignes. Au cours des études cliniques, certains patients traités par ustekinumab ont développé des tumeurs malignes cutanées et non cutanées (voir «Effets indésirables» - «Tumeurs malignes»).
• +Aucune étude évaluant Ustekinumab Spirig HC n'a été réalisée chez des patients avec antécédents de tumeurs malignes. La prudence est requise lorsque l'administration de Ustekinumab Spirig HC est envisagée chez des patients avec antécédents de tumeur maligne ou lorsque la poursuite du traitement par Ustekinumab Spirig HC est envisagée après l'apparition d'une nouvelle tumeur maligne.
• +Tous les patients, en particulier ceux âgés de plus de 60 ans, ceux avec des antécédents médicaux de traitements prolongés par immunosuppresseurs ou ceux ayant des antécédents de traitement par PUVAthérapie doivent être étroitement surveillés à la recherche d'un cancer cutané non mélanomateux (voir «Effets indésirables» - «Tumeurs malignes»).
• +Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR)
• +Un cas de SLPR a été observé lors du programme de développement clinique auquel 3523 patients traités par ustekinumab ont pris part. Un patient ayant reçu 12 doses d'ustekinumab sur une période de deux ans environ a commencé à souffrir de céphalées, de crampes musculaires et de confusion mentale. Suite à cela, l'administration d'injections d'ustekinumab a été suspendue et le patient s'est totalement rétabli grâce à un traitement adapté.
• +Le SLPR est une maladie neurologique qui n'est pas causée par une démyélinisation ou un agent connu. Le SLPR peut être accompagné de céphalées, crampes musculaires, confusion mentale et troubles de la vision. Le SLPR a été mis en relation avec les conditions suivantes: pré-éclampsie, éclampsie, hypertonie aiguë, cytostatiques et immunosuppresseurs. Des cas mortels ont été rapportés.
• +En cas de suspicion de SLPR, le traitement par Ustekinumab Spirig HC doit être arrêté et un traitement adapté doit être entrepris.
• +Réactions d'hypersensibilité
• +Après introduction sur le marché, des données d'études ont fait état de réactions d'hypersensibilité graves incluant anaphylaxie et angio-Å“dème. Dans certains cas, ces réactions sont apparues plusieurs jours après le traitement. En cas de choc anaphylactique ou d'autre réaction d'hypersensibilité grave, un traitement adapté doit être entrepris et le traitement par Ustekinumab Spirig HC doit être arrêté (voir «Effets indésirables»).
• +Des cas d'alvéolite allergique, de pneumonie à éosinophiles et de pneumonie organisée non infectieuse ont été rapportés pendant l'utilisation de l'ustekinumab depuis la commercialisation. Les tableaux cliniques comprenaient toux, dyspnée et infiltrats interstitiels après l'administration d'une à trois doses. Les complications graves incluaient insuffisance respiratoire et prolongation de l'hospitalisation. Une amélioration a été rapportée après l'arrêt de l'ustekinumab et dans certains cas aussi après l'administration de corticostéroïdes. Si une infection est exclue et le diagnostic est confirmé, il convient d'arrêter l'administration d'ustekinumab et d'instaurer un traitement approprié (voir «Effets indésirables»).
• +Immunisations
• +L'influence d'ustekinumab sur la réponse vaccinale n'est pas encore connue. Les vaccins standards recommandés doivent donc, dans la mesure du possible, être administrés avant le début du traitement.
• +Au cours du traitement par Ustekinumab Spirig HC, aucun vaccin contenant des bactéries ou des virus actifs ne doit être administré (par exemple; le bacille de Calmette-Guérin [BCG]).
• +Il n'existe aucune donnée concernant la transmission secondaire d'infections par vaccins vivants chez les patients sous ustekinumab. En raison du risque potentiel de propagation d'agents infectieux par des personnes vivant dans le même foyer que le patient ou par d'autres personnes en contact direct avec lui ainsi qu'en raison du risque de transmission au patient lui-même, la prudence est recommandée lors de l'utilisation de certains vaccins vivants chez des personnes vivant dans le même foyer que des patients prenant Ustekinumab Spirig HC ou chez d'autres personnes en contact direct avec ces patients.
• +En cas d'administration de vaccins inactifs au cours du traitement par Ustekinumab Spirig HC, il se peut que la réponse immunitaire déclenchée soit insuffisante pour éviter une maladie.
• +Un traitement au long cours par ustekinumab ne réprime pas la réponse immunitaire humorale au polysaccharide du pneumocoque, ni aux vaccins antitétaniques (voir «Pharmacodynamique» - «Immunisations»), par rapport à des patients psoriasiques sans traitement systémique.
• +Un vaccin contenant des bactéries ou des virus actifs peut être administré au plus tôt 15 semaines après l'injection de la dernière dose de Ustekinumab Spirig HC.
• +Le traitement par Ustekinumab Spirig HC peut être poursuivi au plus tôt 2 semaines après le vaccin. Pour toute information et conseil supplémentaire concernant l'utilisation simultanée d'immunosuppresseurs après un vaccin, les médecins prescripteurs doivent consulter les caractéristiques du vaccin spécifique.
• +L'administration de vaccins vivants (vaccin BCG, par exemple) à des nourrissons ayant été exposés in utero à l'ustekinumab n'est pas recommandée au cours des six premiers mois après la naissance ou jusqu'à ce que les taux sériques d'ustekinumab chez les nourrissons ne soient plus détectables (voir «Interactions» et «Grossesse, allaitement»). S'il existe un bénéfice évident pour le nourrisson concerné, l'administration d'un vaccin vivant à un moment antérieur peut être envisagé lorsque les taux sériques d'ustekinumab ne sont pas détectables chez le nourrisson.
• +Accompagnement thérapeutique au traitement immunosuppresseur, photothérapie et exposition au soleil intense
• +Lors des études sur le psoriasis, la sécurité et l'efficacité d'ustekinumab en association avec des agents immunosuppresseurs ou une photothérapie n'ont pas été étudiées. Lors des études sur le rhumatisme psoriasique, il n'est pas apparu que l'utilisation concomitante de MTX influence la sécurité ou l'efficacité d'ustekinumab.
• +Dans les études sur la maladie de Crohn, l'administration simultanée d'immunomodulateurs (6-mercaptopurine (6-MP), azathioprine (AZA), MTX) ou de corticostéroïdes n'a pas semblé influencer l'efficacité et la sécurité d'ustekinumab.
• +Une prudence particulière est requise lorsqu'une utilisation simultanée d'immunosuppresseurs et de Ustekinumab Spirig HC ou lorsqu'un passage d'autres immunosuppresseurs biologiques sont envisagés (voir «Pharmacocinétique» - «Populations particulières»).
• +Lors d'un passage à partir d'autres médicaments biologiques, il convient de veiller à des périodes de lavage (wash-out) suffisamment longues. Une utilisation simultanée d'autres médicaments biologiques n'est pas recommandée.
• +L'exposition excessive au soleil doit être évitée et les méthodes habituelles de protection solaire, y compris l'utilisation de crème solaire, doivent être appliquées.
• +Immunothérapie allergénique spécifique
• +Ustekinumab n'a pas été étudié chez les patients traités par immunothérapie allergénique spécifique. Ustekinumab Spirig HC pourrait avoir une influence sur ce type de traitement. La prudence est de mise chez les patients qui suivent ou ont suivi une immunothérapie allergénique spécifique dirigée plus particulièrement contre l'anaphylaxie.
• +Réactions cutanées sévères
• +Chez des patients atteints de psoriasis, la survenue d'une dermatite exfoliative (érythrodermie) a été rapportée après un traitement par l'ustekinumab (voir «Effets indésirables»). Un psoriasis érythrodermique, dont les symptômes ne peuvent pas être différenciés de ceux d'une dermatite exfoliative, peut se développer dans le cadre de l'évolution naturelle de la maladie chez les patients souffrant de psoriasis en plaques. Dans le cadre des examens de contrôle du psoriasis, les médecins doivent être attentifs à l'apparition de symptômes d'un psoriasis érythrodermique ou respectivement d'une dermatite exfoliative. En cas de survenue de symptômes correspondants, un traitement approprié doit être instauré. En cas de suspicion de réaction médicamenteuse, Ustekinumab Spirig HC doit être arrêté.
• +Affections liées au lupus
• +Des cas d'affections liées au lupus ont été rapportés chez des patients traités par ustekinumab, notamment un lupus érythémateux cutané et un syndrome de type lupus. Si des lésions apparaissent, en particulier sur des zones de peau exposées au soleil ou si elles sont accompagnées d'arthralgies, le patient doit immédiatement consulter un médecin. Si le diagnostic d'une affection liée au lupus est confirmé, l'ustekinumab doit être arrêté et un traitement approprié initié.
• +Événements cardiovasculaires
• +Dans une étude de suivi réalisée après la mise sur le marché, des événements cardiovasculaires, y compris l'infarctus du myocarde et l'accident vasculaire cérébral, ont été observés chez des patients atteints de psoriasis ayant été soumis à un traitement par ustekinumab. Les facteurs de risque d'affections cardiovasculaires doivent être évalués régulièrement pendant le traitement par Ustekinumab Spirig HC.
• +Adolescents et enfants à partir de 6 ans
• +Vous trouverez des recommandations de vaccination, y compris concernant l'administration de vaccins vivants viraux ou bactériens sous «Mises en garde et précautions» - «Immunisations».
• +Patients plus âgés (≥65 ans)
• +Au total, 353 patients sur les 6710 patients ayant été exposés à Ustekinumab Spirig HC étaient âgés de 65 ans ou plus (183 patients atteints de psoriasis, 69 patients atteints de rhumatisme psoriasique et 58 patients atteints de maladie de Crohn). Lors d'études cliniques, aucune différence notable due à l'âge n'a été observée en termes de clairance ou de volume de distribution. Bien qu'aucune différence n'ait été globalement observée, dans le cadre d'études cliniques dans les indications approuvées, en termes de sécurité ou d'efficacité entre les patients plus jeunes et plus âgés, le nombre de patients de ≥65 ans n'est pas suffisant pour émettre une quelconque conclusion concernant la différence de réponse par rapport à des patients plus jeunes.
• +Excipients
• +Sodium
• +Ustekinumab Spirig HC 130 mg, solution à diluer pour perfusion contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Pour la perfusion, Ustekinumab Spirig HC est dilué avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%). Ceci doit être pris en compte chez les patients qui sont sous un régime alimentaire contrôlé en sodium (voir «Remarques concernant la manipulation» - «Perfusion intraveineuse»).
• +Interactions
• +Dans le cadre d'une analyse pharmacocinétique de population, aucune influence du tabac ou de l'alcool sur la pharmacocinétique de l'ustekinumab n'a était constatée.
• +Les résultats d'une étude de phase 1 menée chez des patients atteints de la maladie de Crohn active indiquent que des interactions cliniquement significatives ne sont pas attendues en association avec des substrats du CYP450.
• +Lors de l'administration concomitante d'ustekinumab à la posologie autorisée recommandée à des patients atteints de la maladie de Crohn (correspondant à la dose maximale autorisée), aucune modification cliniquement significative de l'exposition à la caféine (substrat du CYP1A2), à la warfarine (substrat du CYP2C9), à l'oméprazole (substrat du CYP2C19), du dextrométhorphane (substrat du CYP2D6) ou du midazolam (substrat du CYP3A) n'a été observée.
• +Aucun vaccin vivant ne doit être administré en même temps que Ustekinumab Spirig HC. Pour les nourrissons ayant été exposés in utero à l'ustekinumab, voir «Mises en garde et précautions».
• +La sécurité et l'efficacité d'ustekinumab en association avec des agents immunosuppresseurs ou une photothérapie n'ont pas été étudiées. Une prudence particulière est requise lorsque la possibilité d'utilisation simultanée d'immunosuppresseurs et de Ustekinumab Spirig HC est envisagée.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Les études expérimentales réalisées sur des singes gravides ne permettent pas de démontrer d'effets nocifs directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire/fÅ“tal, la naissance ou le développement post-natal (voir «Données précliniques»).
• +L'ustekinumab traverse la barrière placentaire et a été détecté dans le sérum de nourrissons nés de patientes traitées par ustekinumab au cours de la grossesse.
• +Les effets cliniques ne sont pas connus, mais le risque d'infection chez les nourrissons qui ont été exposés à l'ustekinumab in utero peut être accru après la naissance (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Les données provenant de grossesses recueillies de manière prospective ayant été exposées à l'ustekinumab et ayant conduit à une naissance vivante à l'issue connue, y compris plus de 450 grossesses ayant été exposées au cours du premier trimestre, ne permettent pas de conclure qu'il existe un risque accru de malformations chez le nouveau-né. Les données issues d'une étude observationnelle scandinave basée sur registre incluant 31 naissances chez des femmes sous traitement par ustekinumab ont révélé des risques numériquement légèrement accrus d'anomalies congénitales (9,7% contre 7,8%, OR non ajustée 1,27, IC à 95% 0,25–4,13) et d'infections chez les nourrissons (41,9% contre 28,1%, OR non ajustée 1,85, IC à 95% 0,83–4,01) chez les enfants de femmes ayant été traitées par ustekinumab pendant leur grossesse, comparativement aux femmes sous traitement par un médicament non biologique. En raison des restrictions méthodiques de l'étude, ces données doivent être interprétées avec prudence.
• +Dans l'ensemble, les données issues des études observationnelles, de la pharmacovigilance, des rapports de cas publiés et des études de cohortes n'indiquent pas un risque accru de malformations congénitales graves, de tendance à des anomalies graves ou minimes, ou de fausses couches.
• +Ustekinumab Spirig HC peut être utilisé pendant la grossesse si le bénéfice l'emporte clairement sur le risque. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception éprouvées pendant et jusqu'à 15 semaines après le terme du traitement.
• +Allaitement
• +Des données limitées issues de la littérature publiée suggèrent que l'ustekinumab est excrété en très faible quantité dans le lait maternel humain. On ignore si l'ustekinumab est absorbé de manière systémique après l'administration. En raison du risque d'effets indésirables chez l'enfant allaité, il convient de décider si l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement et jusqu'à 15 semaines après le traitement ou si le traitement par Ustekinumab Spirig HC doit être interrompu, en prenant en compte aussi bien le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant que le bénéfice du traitement par Ustekinumab Spirig HC pour la mère.
• +Fertilité
• +Les effets d'ustekinumab sur la fertilité humaine n'a pas fait l'objet d'études. Une étude de toxicité chez des souris n'a pas mis en évidence d'effets indésirables au niveau des paramètres de la fertilité des femelles (voir «Données précliniques»).
• +On ignore si l'ustekinumab peut affecter la capacité de reproduction.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n'a été réalisée.
• +Effets indésirables
• +Données d'études cliniques chez l'adulte (psoriasis, rhumatisme psoriasique et maladie de Crohn)
• +Les données de sécurité décrites ci-après renseignent sur l'exposition à l'ustekinumab lors de 14 études de phase 2 et de phase 3 menées sur 6710 patients adultes (4135 atteints de psoriasis et/ou de rhumatisme psoriasique et 1749 atteints de la maladie de Crohn).
• +Celles-ci englobent des expositions à l'ustekinumab durant au moins 1 an, 2 ans ou 4 ans dans les phases contrôlées et non contrôlées des études cliniques (3648, 2871, 2194 patients atteints de psoriasis, de rhumatisme psoriasique ou de maladie de Crohn), ainsi que des expositions durant au moins 5 ans (1148 patients atteints de psoriasis, de rhumatisme psoriasique et de maladie de Crohn).
• +Les événements indésirables les plus fréquents (>5%) dans la partie contrôlée des études cliniques à l'ustekinumab dans toutes les indications ont été l'apparition de rhinopharyngites et de céphalées. La plupart de ces événements ont classifiés comme légers et un arrêt du traitement n'a pas été nécessaire. Globalement, le profil de sécurité d'ustekinumab était comparable chez les patients dans toutes les indications.
• +Le tableau 3 ci-dessous répertorie les effets indésirables survenus au cours des essais cliniques ou après la commercialisation. La fréquence de ces événements repose sur les effets indésirables observés dans les phases contrôlées.
• +Les effets indésirables sont répertoriés selon les classes de systèmes d'organes MedDRA et la fréquence, conformément à la convention suivante:
• +très fréquents (≥1/10),
• +fréquents (≥1/100, <1/10),
• +occasionnels (≥1/1000, <1/100),
• +rares (≥1/10 000, <1/1000),
• +très rares (≤1/10 000),
• +fréquence inconnue (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
• +Tableau 3: récapitulatif des effets indésirables observés
• +Infections et infestations Fréquents: infection des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite, sinusite.
• +Occasionnels: cellulite, infections dentaires, herpes zoster, infections des voies respiratoires inférieures*, infections virales des voies respiratoires supérieures, infection fongique vulvovaginale.
• +Affections du système immunitaire Occasionnels: réactions d'hypersensibilité (y compris éruption cutanée, urticaire)*.
• +Rares: réactions graves (y compris anaphylaxie, angio-Å“dème).
• +Affections psychiatriques Occasionnels: dépressions.
• +Affections du système nerveux Fréquents: vertiges, céphalées.
• +Occasionnels: paralysie faciale.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquents: douleurs oropharyngées.
• +Occasionnels: nez bouché.
• +Rares: alvéolite allergique*, pneumonie à éosinophiles*.
• +Très rares: pneumonie organisée*.
• +Affections gastro-intestinales Fréquents: diarrhées, nausées, vomissements.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquents: prurit.
• +Occasionnels: acné, psoriasis pustuleux*, exfoliation cutanée.
• +Rares: dermatite exfoliative (érythrodermie)*, vascularite d'hypersensibilité*.
• +Très rare: lupus érythémateux cutané*
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif Fréquents: maux de dos, douleurs musculaires, arthralgies.
• +Très rare: Syndrome de type lupus*
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fréquents: fatigue, érythème au site d'injection, douleur au site d'injection.
• +Occasionnels: réactions au site d'injection (p.ex. hémorragie, hématome et irritation, induration, gonflement et prurit), asthénie.
• +
• +* rapportées après la mise sur le marché.
• +Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Infections
• +Lors d'études contrôlées contre placebo sur les patients atteints de psoriasis, de rhumatisme psoriasique et de maladie de Crohn, la fréquence des infections ou des infections graves chez les patients traités par ustekinumab et ceux recevant un placebo était comparable. Pendant la phase contrôlée contre placebo des études cliniques menées sur les patients atteints de psoriasis, de rhumatisme psoriasique et de maladie de Crohn, le taux d'infection était de 1,36 et de 1,34 par année de suivi-patient respectivement sous traitement par ustekinumab et sous placebo. Des infections graves survenaient à une fréquence de 0,03 dans les deux groupes de patients traités, par ustekinumab ou par placebo.
• +Dans les parties contrôlées et non contrôlées des études cliniques sur le psoriasis, le rhumatisme psoriasique et la maladie de Crohn (représentant 15 227 années-patients d'exposition chez 6710 patients et un suivi médian de 1,2 année; 1,7 année pour les études sur le psoriasis et le rhumatisme psoriasique et 0,6 année pour les études sur la maladie de Crohn), le taux d'infection chez les patients traités par ustekinumab était de 0,85 par année de suivi-patient et celui des infections graves de 0,02 par année de suivi-patient (289 infections graves sur 15 227 années de suivi-patients); parmi ces infections graves survenues chez les patients traités par ustekinumab, ont été rapportés des cas de pneumonie, d'abcès périanal, de cellulite, de diverticulite, de gastroentérite et d'infection virale.
• +Chez les patients atteints de tuberculose latente, recevant également de l'isoniazide, aucun cas de développement de tuberculose n'a été observé au cours des études cliniques.
• +Tumeurs malignes
• +Pendant la phase contrôlée contre placebo des études cliniques sur le psoriasis, le rhumatisme psoriasique et la maladie de Crohn, l'incidence des tumeurs malignes (carcinomes basocellulaires et carcinomes spinocellulaires exceptés) chez les patients traités par ustekinumab était de 0,11 pour 100 années de suivi-patient et de 0,23 pour les patients recevant un placebo.
• +L'incidence des cancers cutanés non mélanomateux (carcinome basocellulaire et carcinome spinocellulaire) était de 0,43 pour 100 années-patients pour les patients traités par ustekinumab et de 0,46 pour 100 années-patients pour les patients recevant un placebo.
• +Dans les phases contrôlées et non contrôlées des études cliniques sur le psoriasis, le rhumatisme psoriasique et la maladie de Crohn (représentant 15 205 années-patients d'exposition chez 6710 patients et un suivi médian de 1,2 année: 1,7 année pour les études sur le psoriasis et le rhumatisme psoriasique et 0,6 année pour la maladie de Crohn), l'incidence des tumeurs malignes (carcinomes basocellulaires et carcinomes spinocellulaires exceptés) était de 0,50 pour 100 années de suivi-patient chez les patients traités par ustekinumab.
• +L'incidence standardisée de ces tumeurs malignes dans la population générale des États-Unis (conformément à la banque de données SEER) est de 0,94 [intervalle de confiance à 95%: 0,73;1,18], corrigée pour l'âge, le sexe et l'ethnie, et elle est comparable à l'incidence rapportée chez des patients traités par ustekinumab.
• +L'incidence des cancers cutanés non mélanomateux était de 0,46 pour 100 années de suivi-patients chez les patients traités par ustekinumab. Le ratio de patients atteints de cancer basocellulaire versus spinocellulaire (3:1) est comparable à celui attendu dans la population générale des États-Unis (conformément à la banque de données SEER, corrigé pour l'âge, le sexe et l'ethnie). Les tumeurs malignes le plus fréquemment observées – tumeurs cutanées non mélanomateuses exclues – étaient le cancer de la prostate, le mélanome, le cancer colorectal et le cancer du sein.
• +Réactions d'hypersensibilité et réactions à la perfusion
• +Voie sous-cutanée
• +Lors des phases contrôlées des études cliniques d'ustekinumab sur le psoriasis et le rhumatisme psoriasique, 1% des patients a développé un exanthème ou de l'urticaire.
• +Des réactions d'hypersensibilité graves, dont des anaphylaxies et des angio-Å“dèmes, ont été rapportées depuis la commercialisation.
• +Voie intraveineuse
• +Dans les études sur le traitement d'induction par voie intraveineuse lors de maladie de Crohn, aucun cas d'anaphylaxie, ni d'autre réaction grave à la perfusion n'a été rapporté. Au cours de ces études, 2,2% des 785 patients du groupe placebo et 1,9% des 790 patients traités par la dose recommandée d'ustekinumab ont présenté des effets indésirables pendant la perfusion ou dans l'heure qui a suivi cette dernière.
• +Immunogénicité
• +Durant les essais cliniques réalisés chez des patients atteints de psoriasis ou de rhumatisme psoriasique, jusqu'à 12,4% des patients traités par ustekinumab ont développé des anticorps contre l'ustekinumab. Chez les patients testés positivement pour des anticorps anti-ustekinumab, l'efficacité tendait à être inférieure; la présence d'anticorps n'exclut toutefois pas de réponse clinique. La majorité des patients testés positifs pour des anticorps anti-ustekinumab était porteuse d'anticorps neutralisants. Dans des études cliniques portant sur la maladie de Crohn, 2,9% des patients ont développé des anticorps dirigés contre l'ustekinumab, après avoir été traités pendant 1 année par l'ustekinumab. Il n'y a pas de corrélation apparente entre le développement d'anticorps dirigés contre l'ustekinumab et la survenue de réactions au site d'injection.
• +Données d'études cliniques menées auprès de patients pédiatriques' atteints de psoriasis
• +La sécurité d'ustekinumab a été évaluée au cours de 2 études de phase 3 incluant des patients pédiatriques présentant un psoriasis en plaques modéré à sévère. Dans la première étude, 110 patients âgés de 12 à 17 ans ont été traités durant une période allant jusqu'à 60 semaines (CADMUS) et dans la deuxième étude, 44 patients âgés de 6 à 11 ans ont été traités sur une période allant jusqu'à 56 semaines (CADMUS Jr.). Dans les deux études, de manière générale, les événements indésirables rapportés étaient comparables à ceux obtenus dans les études précédentes menées auprès d'adultes atteints de psoriasis en plaques. Les données concernant la sécurité à long terme chez les enfants et les adolescents sont limitées.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.
• +Des doses individuelles intraveineuses de 6 mg/kg max. ont été administrées sans qu'aucune toxicité limitant la dose ne soit observée. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller tout signe de réaction indésirable chez le patient et d'entreprendre sans délai une thérapie symptomatique adéquate.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Ustekinumab Spirig HC ist ein Biosimilar.
• -Wirkungsmechanismus
• -Ustekinumab ist ein rein humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper, der mit Spezifität an die gemeinsame p40-Untereinheit der humanen Zytokine Interleukin (IL)-12 und IL-23 bindet. Ustekinumab hemmt die Bioaktivität von humanem IL-12 und IL-23, indem es die Bindung von p40 an IL-12Rβ1-Rezeptorprotein auf der Oberfläche von Immunzellen verhindert. Ustekinumab ist nicht in der Lage, an IL-12 oder IL-23 zu binden, das bereits an IL-12Rβ1-Rezeptoren auf der Zelloberfläche gebunden ist. Infolgedessen ist es unwahrscheinlich, dass Ustekinumab zur Komplement- oder Antikörper-vermittelten Zytotoxizität der IL-12 und/oder IL-23 Rezeptoren exprimierenden Zelle beiträgt.
• -Bei IL-12 und IL-23 handelt es sich um heterodimere Zytokine, die von aktivierten Antigen-präsentierenden Zellen, wie Makrophagen und dendritischen Zellen, abgegeben werden. IL-12 stimuliert natürliche Killer-Zellen (NK) und trägt entscheidend zur Differenzierung von CD4+ T-Zellen in Richtung des T-Helfer 1 (Th1) Phänotyps bei und stimuliert die Produktion von Interferon gamma (IFNγ). IL-23 induziert den T-Helfer 17 (Th17) Pfad und fördert die Sekretion von IL-17A, IL-21 und IL-22. In der Haut und im Blut von Patienten mit Psoriasis finden sich erhöhte Spiegel von IL-12 und IL-23. Die Konzentration von IL-12/23p40 im Serum von PsA Patienten sind höher als bei gesunden Individuen, was auf eine Rolle von IL-12 und IL-23 in der Pathophysiologie psoriatischer entzündlicher Erkrankungen hindeutet. Genetische Polymorphismen der IL23A, IL23R und IL-12B Gene bewirken eine erhöhte Anfälligkeit gegenüber diesen Erkrankungen. IL-12 und IL-23 sind in psoriatischen Hautläsionen in hohem Masse exprimiert und die durch IL-12 vermittelte Induktion von IFNγ korreliert mit der Krankheitsaktivität der Psoriasis.
• -Bei Patienten mit Morbus Crohn sind die Konzentrationen von IL-12 und IL-23 im Darm und in den Lymphknoten erhöht. Es wurden deutliche Zusammenhänge zwischen Morbus Crohn und genetischen Polymorphismen in den Genen für IL23R und IL12B festgestellt, was auf eine mögliche kausale Rolle der IL-12/23-Signalisierung bei der Krankheit hindeutet. Diese Annahme stützt sich auch auf präklinische Daten aus Mausmodellen für entzündliche Darmerkrankung, aus denen hervorgeht, dass eine IL-12/23-Signalisierung für die Schädigung von Darmgewebe erforderlich ist. IL-12 und IL-23 sind bei der Aktivierung von Th1 und Th17 Zellen beteiligt und damit für erhöhte systemische und mukosale Konzentrationen von IFNγ, IL-17A und TNFα mitverantwortlich. Dadurch werden die chronische Darmentzündung und Epithelzellschädigung unterhalten.
• -Durch die Bindung an die geteilte p40-Untereinheit von IL-12 und IL-23 entfaltet Ustekinumab Spirig HC seine klinischen Wirkungen bei Psoriasis, Psoriasis-Arthritis und Morbus Crohn wahrscheinlich durch die Unterbrechung der Th1- und Th17-Zytokin-Pfade, die eine zentrale Rolle in der Pathologie dieser Erkrankungen spielen.
• -Pharmakodynamik
• -Immunisierungen
• -Während der Verlängerungsphase einer Phase-3-Studie (PHOENIX 2) zeigten Patienten (n=59), die während mindestens 3,5 Jahren mit Ustekinumab behandelt worden waren, vergleichbare Antikörperantworten auf Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoffe (23-valente) und Tetanus-Impfstoffe wie die nicht systemisch behandelten Psoriasis-Patienten der Kontrollgruppe (n=54), wobei die Antwort auf 14 Serotypen untersucht wurde.
• -96,6% der Ustekinumab-Patienten und 92,6% der Patienten der Kontrollgruppe erreichten eine mindestens 2-fache Erhöhung des Antikörperspiegels nach der Immunisierung mit dem Pneumokokken-Impfstoff bei mindestens 7 von 14 Pneumokokken-Serotypen. In den 14 geprüften Serotypen war die Antikörperantwort in den beiden Gruppen vergleichbar.
• -Bei den mit Ustekinumab behandelten Patienten und den Kontroll-Patienten erreichten 100% der Patienten schützende Antikörpertiter (≥0,1 IU/ml) gegen Tetanus.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Plaque-Psoriasis (Erwachsene)
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ustekinumab wurden in 2 multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien der Phase-3 an 1996 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis (PHOENIX 1 und PHOENIX 2) beurteilt.
• -Die Patienten in beiden Studien litten an einer chronischen (>6 Monate anhaltenden) Plaque-Psoriasis mit einer betroffenen Körperoberfläche (Body Surface Area, BSA) ≥10% und einem PASI-Score ≥12 und sie waren ausserdem Kandidaten für eine systemische Therapie oder Phototherapie. 55,4% der Patienten in PHOENIX 1 und 55,9% der Patienten in PHOENIX 2 hatten vorherige Exposition gegenüber konventioneller systemischer Therapie und 51,2% der Patienten in PHOENIX 1 und 37,9% der Patienten in PHOENIX 2 hatte eine vorherige Exposition gegenüber einer biologischen Therapie. Eine antipsoriatische Begleittherapie war während der Studie nicht gestattet, mit Ausnahme von topischen Kortikosteroiden niedriger Potenz im Gesicht und in der Leiste nach Woche 12.
• -Der primäre Endpunkt war in beiden Studien der Anteil von Patienten, die in Woche 12 eine Verbesserung des PASI-Scores von ≥75% gegenüber Baseline erreichten (PASI 75).
• -Die sekundären Endpunkte in PHOENIX 1 waren die Einschätzung des Arztes (Physician's Global Assessment, PGA), der Dermatology Life Quality Index (DLQI), der SF-36 (ein Gesundheitsfragebogen), der Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI) und die Visuelle Analogskala zum Juckreiz (Juckreiz-VAS). In PHOENIX 2 waren dies PGA, DLQI, Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) und ein Fragebogen zur Einschränkung der Arbeitsfähigkeit (Work Limitations Questionnaire, WLQ).
• +Ustekinmab Spirig HC est un biosimilaire.
• +Mécanisme d'action
• +L'ustekinumab est un anticorps monoclonal IgG1κ entièrement humain qui se lie spécifiquement à la sous-unité protéique p40 commune aux cytokines humaines IL-12 et IL-23. L'ustekinumab inhibe l'activité de l'IL-12 et de l'IL-23 humains en empêchant la p40 de se lier au récepteur protéique IL-12Rβ1 exprimé à la surface de cellules immunitaires. L'ustekinumab ne peut pas se lier à l'IL-12 ou à l'IL-23 si elles sont préalablement fixées à leurs récepteurs cellulaires de surface IL-12Rβ1. Il est donc peu probable que l'ustekinumab contribue à la cytotoxicité médiée par le complément ou par les anticorps des cellules exprimant des récepteurs à l'IL-12 et/ou IL-23.
• +L'IL-12 et l'IL-23 sont des cytokines hétérodimériques sécrétées par des cellules présentatrices d'antigènes activées telles que les macrophages et les cellules dendritiques. L'IL-12 stimule les cellules tueuses naturelles (NK), contribue de manière déterminante à la différenciation des lymphocytes T CD4+ vers le phénotype T auxiliaire de type 1 (Th1) et stimule la production d'interféron gamma (IFNγ). L'IL-23 induit la voie des lymphocytes T auxiliaires de type 17 (Th17) et favorise la sécrétion d'IL-17A, IL-21 et IL-22. La peau et le sang de patients atteints de psoriasis contiennent des concentrations accrues d'IL-12 et d'IL-23. Les concentrations d'IL-12/23p40 dans le sérum de patients atteints de rhumatisme psoriasique sont plus élevées que dans le sérum de patients sains, ce qui suggère que l'IL-12 et l'IL-23 jouent un rôle dans la physiopathologie des affections inflammatoires psoriasiques. Le polymorphisme génétique des gènes IL23A, IL23R et IL-12B entraîne une sensibilité accrue à l'égard de ces maladies. L'IL-12 et l'IL-23 sont fortement exprimées dans les lésions cutanées psoriasiques et l'induction de l'IFNγ médiée par l'IL-12 est corrélée à l'activité du psoriasis.
• +Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, les concentrations de l'IL-12 et de l'IL-23 sont augmentées dans l'intestin et dans les ganglions lymphatiques. Des associations nettes ont été observées entre la maladie de Crohn et des polymorphismes génétiques des gènes codant pour l'IL23R et l'IL12B, ce qui suggère une relation de causalité possible avec la signalisation IL-12/23 dans la maladie. Cette hypothèse se fonde aussi sur des données précliniques provenant de modèles de souris pour les maladies intestinales inflammatoires, dont il ressort qu'une signalisation IL-12/23 est nécessaire au développement de lésions dans le tissu intestinal. L'IL-12 et l'IL-23 sont impliquées dans l'activation des cellules Th1 et Th17 et donc dans l'augmentation des concentrations systémiques et mucosales de l'IFNγ, de l'IL-17A et du TNFα, entretenant ainsi l'inflammation chronique de l'intestin et les lésions des cellules épithéliales.
• +En se fixant à la sous-unité p40 commune aux IL-12 et IL-23, Ustekinumab Spirig HC exerce probablement ses effets cliniques à la fois sur le psoriasis, sur le rhumatisme psoriasique et sur la maladie de Crohn par l'inhibition des voies cytokiniques Th1 et Th17, qui occupent une place centrale dans la pathologie de ces maladies.
• +Pharmacodynamique
• +Immunisations
• +Au cours de la phase de prolongation d'un essai de phase 3 (PHOENIX 2), les patients (n=59) ayant été traités pendant au moins 3,5 ans par ustekinumab ont présenté des réponses en anticorps contre les vaccins antipneumococciques polysaccharidiques (23-valents) et contre les vaccins antitétaniques comparables à celles observées chez les patients psoriasiques sans traitement systémique du groupe témoin (n=54), la réponse ayant été testée sur 14 sérotypes.
• +96,6% des patients sous ustekinumab et 92,6% des patients du groupe témoin ont obtenu une augmentation au moins d'un facteur 2 des taux d'anticorps après l'immunisation par le vaccin antipneumococcique chez au moins 7 des 14 sérotypes de pneumocoques. La réponse en anticorps était comparable dans les deux groupes pour les 14 sérotypes testés.
• +100% des patients sous ustekinumab et de ceux du groupe témoin ont atteint le seuil protecteur au niveau des taux d'anticorps antitétaniques (≥0,1 UI/ml).
• +Efficacité clinique
• +Psoriasis en plaques (adultes)
• +La sécurité et l'efficacité d'ustekinumab ont été évaluées au cours de deux études de phase 3 multicentriques, randomisées, en double aveugle et contrôlées contre placebo sur 1996 patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère (PHOENIX 1 et PHOENIX 2).
• +Les patients des deux études présentaient un psoriasis en plaques chronique (>6 mois) sur une surface corporelle atteinte SCA (Body Surface Area, BSA) correspondant à ≥10% et un score PASI de ≥12. Ils étaient également candidats à la photothérapie ou à un autre traitement systémique. 55,4% des patients de PHOENIX 1 et 55,9% des patients de PHOENIX 2 avaient été exposés précédemment à une thérapie systémique conventionnelle et 51,2% des patients de PHOENIX 1 et 37,9% des patients de PHOENIX 2 avaient été exposés précédemment à un traitement biologique. Aucun accompagnement thérapeutique antipsoriasique n'était autorisé pendant l'étude, à l'exception de corticostéroïdes topiques de faible puissance sur le visage et l'aine après la semaine 12.
• +Le critère d'évaluation primaire des deux études était la part des patients, présentant, en semaine 12, une amélioration de ≥75% du score PASI (PASI 75) par rapport à la valeur initiale.
• +Les critères d'évaluation secondaires de PHOENIX 1 étaient l'évaluation du médecin (Physician's Global Assessment, PGA), l'indice dermatologique de la qualité de vie (DLQI), le SF-36 (un questionnaire de santé), l'indice de gravité de l'atteinte psoriasique de l'ongle (NAPSI) et l'échelle visuelle analogique du prurit (EVA prurit). Pour PHOENIX 2, il s'agissait de la PGA, du DLQI, de l'échelle d'anxiété et de dépression hospitalière (HADS) et d'un questionnaire sur la limitation des capacités de travail (Work Limitations Questionnaire, WLQ).
• -PHOENIX 1 untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von Ustekinumab gegenüber Placebo an 766 Patienten mit Plaque-Psoriasis und die Wirksamkeit der Erhaltungstherapie mit Verabreichungen alle 12 Wochen bei PASI 75-Respondern.
• -Ustekinumab-Patienten, die randomisiert einer Behandlung mit Ustekinumab zugeordnet wurden, erhielten Dosen von 45 mg oder 90 mg in Woche 0 und 4 und anschliessend alle 12 Wochen die gleiche Dosis. Patienten, die gemäss Randomisierung in Woche 0 und 4 Placebo erhielten, wurden auf Ustekinumab umgestellt und erhielten 45 mg oder 90 mg in Woche 12 und 16, gefolgt von Gaben alle 12 Wochen.
• -Erhaltungstherapie (alle 12 Wochen)
• -Um den therapeutischen Nutzen der Ustekinumab-Erhaltungstherapie zu beurteilen, wurden Patienten, die ursprünglich randomisiert einer Behandlung mit Ustekinumab zugeordnet worden waren und die in Woche 28 und 40 ein PASI 75-Ansprechen zeigten, erneut randomisiert und einer Erhaltungstherapie mit Ustekinumab alle 12 Wochen oder Placebo (d.h. dem Absetzen der Therapie) zugeordnet.
• -Patienten, die randomisiert einer Placebo-Behandlung in Woche 40 zugeordnet worden waren, erhielten erneut Ustekinumab gemäss dem ursprünglichen Dosierungsschema, sobald ein mindestens 50%iger Verlust ihrer in Woche 40 erzielten PASI-Verbesserung eintrat.
• -Anpassung des Dosierungsintervalls (alle 8 Wochen)
• -In Woche 28 wurde bei Patienten, die nicht auf die Behandlung ansprachen, die Therapie abgesetzt und bei Patienten, die partiell auf die Behandlung ansprachen (Patienten mit einer Verbesserung des PASI-Scores von ≥50% jedoch <75% gegenüber Baseline) wurden die Dosierungsintervalle auf 8 Wochen angepasst.
• -Bei Patienten, die in Woche 28 PASI 75-Responder waren und in Woche 40 ein partielles oder fehlendes Ansprechen zeigten (Patienten mit einer Verbesserung des PASI-Scores von <50% gegenüber Baseline), erfolgte eine Anpassung der Dosierungsintervalle auf 8 Wochen.
• -Alle Patienten wurden über mindestens 76 Wochen nach der ersten Verabreichung der Prüfmedikation nachbeobachtet.
• +PHOENIX 1 a étudié la sécurité et l'efficacité d'ustekinumab contre placebo sur 766 patients souffrant de psoriasis en plaques et l'efficacité du traitement d'entretien administré toutes les 12 semaines chez des patients présentant une réponse PASI 75.
• +Les patients ustekinumab, randomisés pour recevoir un traitement par ustekinumab ont reçu une dose de 45 mg ou de 90 mg aux semaines 0 et 4, puis toutes les 12 semaines. Les patients randomisés pour recevoir un placebo aux semaines 0 et 4 ont ensuite effectué un cross-over et ont reçu ustekinumab, 45 mg ou 90 mg, aux semaines 12 et 16 puis toutes les 12 semaines.
• +Traitement d'entretien (toutes les 12 semaines)
• +Pour évaluer les bienfaits thérapeutiques du traitement d'entretien par ustekinumab, les patients randomisés initialement dans le groupe ustekinumab et présentant une réponse PASI 75 aux semaines 28 et 40, ont été à nouveau randomisés pour recevoir un traitement d'entretien par ustekinumab toutes les 12 semaines ou un placebo (c.-à-d., arrêt du traitement).
• +Le traitement par ustekinumab a été à nouveau administré selon son schéma posologique d'origine aux patients re-randomisés pour recevoir un placebo à la semaine 40, dès qu'ils atteignaient une baisse d'au moins 50% de l'amélioration de leur score PASI obtenu à la semaine 40.
• +Ajustement de l'intervalle de dosage (toutes les 8 semaines)
• +À la semaine 28, le traitement a été arrêté chez les patients ne présentant pas de réponse, et les intervalles de dosage ont été ajustés à 8 semaines chez les patients présentant une réponse partielle au traitement (patients présentant une amélioration du score PASI de ≥50%, mais <75% par rapport à la valeur initiale).
• +Pour les patients présentant une réponse PASI 75 en semaine 28, et une absence de réponse ou une réponse partielle en semaine 40 (patients présentant une amélioration <50% du score PASI par rapport à la valeur initiale), l'intervalle de dosage a été ajusté à 8 semaines.
• +Tous les patients ont été suivis pendant au moins 76 semaines après la première administration du médicament à l'étude.
• -PHOENIX 2 untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von Ustekinumab gegenüber Placebo bei 1230 Patienten mit Plaque-Psoriasis. Patienten, die randomisiert einer Behandlung mit Ustekinumab zugeordnet wurden, erhielten Dosen von 45 mg oder 90 mg in Woche 0 und 4 gefolgt von einer weiteren Dosis in Woche 16. Patienten, die gemäss Randomisierung in Woche 0 und 4 Placebo erhielten, wurden auf Ustekinumab umgestellt und erhielten 45 mg oder 90 mg in Woche 12 und 16. Die Patienten wurden bis Woche 52 nachbeobachtet.
• -Krankheitsmerkmale bei Baseline: PHOENIX 1 und 2
• -Die Krankheitsmerkmale bei Baseline stimmten im Allgemeinen über alle Behandlungsgruppen hinweg in beiden Studien überein; der Medianwert des PASI-Scores bei Baseline betrug 17–18, der Medianwert der BSA bei Baseline ≥20 und der Medianwert des DLQI 10–12. Etwa ein Drittel (PHOENIX 1) und ein Viertel (PHOENIX 2) der Patienten litten an einer PsA (Psoriasis-Arthritis).
• -Wirksamkeit in PHOENIX 1 und 2
• -In beiden Studien waren signifikant mehr Patienten, die gemäss Randomisierung mit Ustekinumab behandelt wurden, PASI 75-Responder in Woche 12 als Patienten, die Placebo erhielten (p<0,001).
• -Tabelle 4: Zusammenfassung des klinischen Ansprechens in PHOENIX 1 und PHOENIX 2
• - W12 (2 Injektionen) W28 (3 Injektionen)
• +PHOENIX 2 a étudié la sécurité et l'efficacité d'ustekinumab contre placebo sur 1230 patients atteints de psoriasis en plaques. Les patients randomisés pour recevoir un traitement par ustekinumab ont reçu une dose de 45 mg ou de 90 mg aux semaines 0 et 4, puis une autre dose en semaine 16. Les patients randomisés pour recevoir un placebo aux semaines 0 et 4 ont ensuite effectué un cross-over et ont reçu ustekinumab, 45 mg ou 90 mg, aux semaines 12 et 16. Les patients ont été suivis jusqu'à la semaine 52.
• +Caractéristiques de la maladie à l'inclusion: PHOENIX 1 et 2
• +Lors de ces deux études, les caractéristiques de la maladie à l'inclusion ont en général été similaires pour tous les groupes traités, avec un score PASI médian de 17 à 18 à l'inclusion, une surface corporelle atteinte (SCA) médiane à l'inclusion ≥20 et un score DLQI (indice dermatologique de qualité de vie) médian compris entre 10 et 12. Environ un tiers (PHOENIX 1) et un quart (PHOENIX 2) des patients ont présenté un rhumatisme psoriasique (RP).
• +Efficacité constatée avec PHOENIX 1 et 2
• +Dans les deux études, le nombre de patients avec une réponse PASI 75 à la semaine 12 était significativement plus élevé dans le groupe de patients traités par ustekinumab selon la randomisation que dans celui des patients ayant reçu un placebo (p <0,001).
• +Tableau 4: récapitulatif de la réponse clinique au cours des études PHOENIX 1 et PHOENIX 2
• + S12 (2 injections) S28 (3 injections)
• -Anzahl der randomisierten Patienten in Woche 0 255 255 256 250 243
• -PASI 50 Ansprechen, N (%) 26 (10%) 213 (84%)a 220 (86%)a 228 (91%) 234 (96%)
• -PASI 75 Ansprechen, N (%) 8 (3%) 171 (67%)a 170 (66%)a 178 (71%) 191 (79%)
• -Nach PGA abgeklungen oder minimal N (%) 10 (4%) 151 (59%)a 156 (61%)a 146 (58%) 160 (66%)
• -DLQI-Änderung gegenüber Baseline Mittelwert ± SD (n) -0,6±5,97 (252) -8,0±6,87 (254)a -8,7±6,47 (249)a -8,1±7,23 (249) -9,6±7,17 (241)
• -NAPSI % Verbesserung gegenüber Baseline Mittelwert ± SD (n) 11,8±51,09 (174) 26,7±56,80 (182)a 24,9±48,90 (184)a 46,5±47,41 (179)b 48,7±45,58 (181)b
• +Nombre de patients randomisés en semaine 0 255 255 256 250 243
• +Réponse PASI 50, N (%) 26 (10%) 213 (84%)a 220 (86%)a 228 (91%) 234 (96%)
• +Réponse PASI 75, N (%) 8 (3%) 171 (67%)a 170 (66%)a 178 (71%) 191 (79%)
• +Selon PGA blanchi ou minimal N (%) 10 (4%) 151 (59%)a 156 (61%)a 146 (58%) 160 (66%)
• +Modification du score DLQI par rapport à la valeur initiale moyenne ± SD (n) -0,6±5,97 (252) -8,0±6,87 (254)a -8,7±6,47 (249)a -8,1±7,23 (249) -9,6±7,17 (241)
• +% d'amélioration du score NAPSI par rapport à la valeur initiale moyenne ± SD (n) 11,8±51,09 (174) 26,7±56,80 (182)a 24,9±48,90 (184)a 46,5±47,41 (179)b 48,7±45,58 (181)b
• -Anzahl der randomisierten Patienten 410 409 411 397 400
• -PASI 50 Ansprechen, N (%) 41 (10%) 342 (84%)a 367 (89%)a 369 (93%) 380 (95%)
• -PASI 75 Ansprechen, N (%) 15 (4%) 273 (67%)a 311 (76%)a 276 (70%) 314 (79%)
• -Nach PGA abgeklungen oder minimal N (%) 18 (4%) 277 (68%)a 300 (73%)a 241 (61%) 279 (70%)
• -DLQI-Änderung gegenüber Baseline Mittelwert ± SD (n) -0,5±5,66 (400) -9,3±7,12 (401)a -10,0±6,67 (402)a -9,5±7,26 (394)b -10,3±6,96 (399)b
• -
• -a p<0,001 für 45 mg oder 90 mg gegenüber Placebo.
• -b in Woche 24.
• -Andere sekundäre Endpunkte, darunter SF-36, HADS, WLQ und VAS-Juckreiz, verbesserten sich in beiden Behandlungsgruppen (45 mg bzw. 90 mg Ustekinumab) ebenfalls signifikant.
• -Ansprechen im Zeitverlauf
• -In PHOENIX 1 zeigte sich bereits in Woche 2 eine signifikant höhere klinische Ansprechrate (PASI 50) und Verbesserung der Lebensqualität (DLQI) im Vergleich zu Placebo (p<0,001). Das maximale Ansprechen in den Ustekinumab-Behandlungsgruppen mit 45 mg und 90 mg wurde in PHOENIX 1 generell bis Woche 24 erreicht, wobei 76% der Patienten in der Gruppe mit 45 mg und 85% der Patienten in der Gruppe mit 90 mg PASI 75 erreichten, und die Ansprechraten blieben im Allgemeinen bis Woche 36 bestehen.
• -Wirksamkeit in den Subgruppen
• -Die Wirksamkeit von Ustekinumab war gegenüber Placebo in allen Subgruppen (definiert nach Baseline-Merkmalen, klinischen Krankheitsmerkmalen [einschliesslich Patienten mit Psoriasis-Arthritis in der Vorgeschichte] und Vormedikation [darunter auch Patienten mit unzureichendem Ansprechen, Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegen die systemische Therapie, einschliesslich Ciclosporin, Methotrexat und PUVA]) signifikant überlegen (p<0,001).
• -In einer zuvor festgelegten Analyse der Wirksamkeit nach Körpergewicht liess sich bei Patienten ≤100 kg kein übereinstimmendes Ansprechmuster feststellen. Bei Patienten mit einem Körpergewicht von >100 kg erwies sich die 45 mg-Dosis ebenfalls als wirksam; allerdings waren unter der 90 mg-Dosis die PASI 75-Ansprechraten höher als unter 45 mg.
• -Erhaltungstherapie
• -In Woche 40 wurden in PHOENIX 1 162 PASI 75-Responder randomisiert einer Behandlung mit Ustekinumab zugeordnet (Erhaltungsdosis alle 12 Wochen) und 160 wurden randomisiert Placebo (d.h. dem Absetzen der Therapie) zugeordnet. Die Erhaltung des PASI 75-Ansprechens fiel unter der Dauertherapie im Vergleich zum Absetzen der Behandlung signifikant überlegen aus (p<0,001). Bei beiden Ustekinumab-Dosierungen wurden ähnliche Ergebnisse beobachtet. In Woche 52 waren 89% der Patienten, die erneut randomisiert und der Erhaltungstherapie zugeordnet wurden, PASI 75-Responder gegenüber 63% der Patienten, die gemäss erneuter Randomisierung Placebo erhielten (d.h. bei denen die Therapie abgesetzt wurde) (p<0,001). In Woche 76 (nach 18 Monaten) waren 84% der zu Erhaltungstherapie neu randomisierten Patienten PASI 75-Responder, verglichen zu 19% der Patienten welche zu Placebo neu randomisiert wurden (Therapiestopp). Nach 3 Jahren (in Woche 148) waren 82% der zur Erhaltungstherapie re-randomisierten Patienten PASI 75-Responder. Nach 5 Jahren (Woche 244) waren 80% der zur Erhaltungstherapie re-randomisierten Patienten PASI 75-Responder.
• -Anpassung des Dosierungsintervalls
• -In PHOENIX 1 erreichten etwa 40–50% der Patienten, die in Woche 28 ein partielles Ansprechen auf die Verabreichung alle 12 Wochen zeigten, nach Anpassung des Dosierungsintervalls auf 8 Wochen ein PASI 75-Ansprechen und dieser Anteil an PASI 75-Respondern blieb bis Woche 52 bestehen. Ein vergleichbarer Anteil an PASI 75-Respondern in Woche 28, die in Woche 40 ein partielles oder fehlendes Ansprechen zeigten, erreichte nach Anpassung des Dosierungsintervalls auf 8 Wochen ein PASI 75-Ansprechen.
• -Wirksamkeit der Wiederbehandlung
• -In PHOENIX 1 erhielten Patienten, bei denen die Therapie abgesetzt worden war, Ustekinumab entsprechend dem ursprünglichen Behandlungsschema, sobald ein mindestens 50%iger Verlust ihrer PASI-Verbesserung eintrat. Die Wiederbehandlung mit Ustekinumab hatte zur Folge, dass 71% der beurteilten Patienten innerhalb von 8 Wochen und 85% der beurteilten Patienten innerhalb von 12 Wochen nach Beginn der Wiederbehandlung erneut ein PASI 75-Ansprechen erzielten.
• -ACCEPT- Studie
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ustekinumab und Etanercept wurde im Rahmen einer randomisierten, einfach verblindeten, aktiv kontrollierten Multizenterstudie (ACCEPT) verglichen. Die teilnehmenden Patienten waren mindestens 18 Jahre alt, litten an einer chronischen (seit >6 Monaten vorhandenen) Plaque-Psoriasis mit einem Anteil der beteiligten Körperoberfläche von mindestens 10%, hatten einen PASI (Psoriasis Area and Severity Index)-Score ≥12 und einen PGA (Physician Global Assessment)-Score ≥3 und kamen für eine Phototherapie oder eine systemische Therapie in Frage. Die Patienten sprachen entweder nicht ausreichend auf eine Therapie mit Ciclosporin, Methotrexat (MTX) oder PUVA an oder es lagen eine Unverträglichkeit gegen diese Therapien vor oder sie waren kontraindiziert. Insgesamt wurden 903 Patienten in die Studie eingeschlossen.
• -Die ACCEPT-Studie verglich der Wirksamkeit zwischen Ustekinumab und Etanercept und untersuchte die Sicherheit von Ustekinumab und Etanercept bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis. Der aktiv kontrollierte Teil der Studie dauerte von Woche 0 bis Woche 12. In diesem Zeitraum wurden die Patienten randomisiert und einer Behandlung mit 50 mg Etanercept zweimal wöchentlich, 45 mg Ustekinumab in Woche 0 und 4 oder 90 mg Ustekinumab in Woche 0 und 4 zugeteilt. Die Studie war dazu ausgelegt, die Wirkung innerhalb der ersten 12 Behandlungswochen einer jeden Ustekinumab-Dosis hinsichtlich des primären Endpunktes gegenüber Etanercept zu prüfen (Anteils der Patienten, die einen PASI 75 erreichten). Auch hinsichtlich verschiedener sekundärer Endpunkte schnitt Ustekinumab besser ab (siehe Tabelle 5).
• -In im Voraus festgelegten Analysen bezüglich Wirksamkeit nach Körpergewicht der ACCEPT-Studie war bei Patienten ≤100 kg eine nur minimale bessere Wirkung bei Gabe von 90 mg Ustekinumab festzustellen. Bei Patienten mit einem Körpergewicht über 100 kg wurden bei Gabe von 90 mg höhere PASI-75-Ansprechraten beobachtet als bei Gabe von 45 mg (siehe Tabelle 5).
• -Tabelle 5: Zusammenfassung des klinischen Ansprechens in Woche 12 der ACCEPT-Studie
• - Etanercept (50 mg 2× in der Woche) Ustekinumab (in Woche 0 und Woche 4)
• - 45 mg 90 mg
• -Anzahl der randomisierten Patienten, N 347 209 347
• -PASI Ansprechen
• -PASI 50 Ansprechen, N (%) 286 (82%) 181 (87%) 320 (92%)a
• -PASI 75 Ansprechen, N (%) = primärer Endpunkt 197 (57%) 141 (67%)b 256 (74%)a
• -PASI 90 Ansprechen, N (%) 80 (23%) 76 (36%)a 155 (45%)a
• -PASI 100 Ansprechen, N (%) 22 (6%) 25 (12%) 74 (21%)a
• -PGA abgeklungen oder minimal, N (%) 170 (49%) 136 (65%)a 245 (71%)a
• -PASI 75 Ansprechen nach Gewicht
• +Nombre de patients randomisés 410 409 411 397 400
• +Réponse PASI 50, N (%) 41 (10%) 342 (84%)a 367 (89%)a 369 (93%) 380 (95%)
• +Réponse PASI 75, N (%) 15 (4%) 273 (67%)a 311 (76%)a 276 (70%) 314 (79%)
• +Selon PGA blanchi ou minimal N (%) 18 (4%) 277 (68%)a 300 (73%)a 241 (61%) 279 (70%)
• +Modification du score DLQI par rapport à la valeur initiale moyenne ± SD (n) -0,5±5,66 (400) -9,3±7,12 (401)a -10,0±6,67 (402)a -9,5±7,26 (394)b -10,3±6,96 (399)b
• +
• +a p <0,001 pour 45 mg ou 90 mg par rapport au placebo.
• +b à la semaine 24.
• +D'autres critères d'évaluation secondaires, parmi lesquels SF-36, HADS, WLQ et EVA prurit, se sont également significativement améliorés dans chaque groupe de traitement (45 mg ou 90 mg d'ustekinumab).
• +Réponse dans le temps
• +Au cours de l'étude PHOENIX 1, un taux de réponse clinique significativement supérieur (PASI 50) a été observé dès la semaine 2, ainsi qu'une amélioration de la qualité de vie (DLQI) par rapport au placebo (p <0,001). La réponse maximale dans les groupes de traitement à 45 mg et 90 mg d'ustekinumab a généralement été atteinte à la semaine 24 au cours de PHOENIX 1. 76% des patients du groupe à 45 mg et 85% des patients du groupe à 90 mg ont alors atteint PASI 75 et ces taux de réponses ont généralement été maintenus jusqu'à la semaine 36.
• +Efficacité dans les sous-groupes
• +L'efficacité d'ustekinumab par rapport au placebo dans les sous-groupes (définis par rapport aux caractéristiques à l'inclusion, caractéristiques cliniques de la maladie [y compris les patients ayant des antécédents de rhumatisme psoriasique] et à la prémédication [y compris les patients présentant une réponse insuffisante, une intolérance ou une contre-indication aux thérapies systémiques, parmi lesquelles la ciclosporine, le méthotrexate et la PUVAthérapie]) a été examinée de manière significative (p <0,001).
• +Lors d'une analyse prédéterminée de l'efficacité en fonction du poids corporel, aucun modèle de réponse concordant n'a pu être démontré chez les patients ≤100 kg. Chez les patients d'un poids >100 kg, la dose de 45 mg s'est révélée toute aussi efficace, bien que les taux de réponse PASI 75 des patients recevant une dose de 90 mg étaient plus élevés que pour ceux recevant une dose de 45 mg.
• +Traitement d'entretien
• +Pendant l'étude PHOENIX 1, en semaine 40, 162 patients présentant une réponse PASI 75 ont été randomisés pour recevoir un traitement par ustekinumab (dose toutes les 12 semaines) et 160 ont été randomisés pour recevoir un placebo (c.-à-d. arrêt du traitement). Le maintien de la réponse PASI 75 s'est révélé significativement supérieur chez les patients ayant suivi le traitement durablement par rapport à ceux ayant arrêté le traitement (p <0,001). Pour les deux dosages d'ustekinumab, des résultats similaires ont été observés. En semaine 52, 89% des patients à nouveau randomisés pour recevoir un traitement d'entretien, ont présenté une réponse PASI 75, contre 63% des patients à nouveau randomisés pour recevoir un placebo (c.-à-d. pour lesquels le traitement avait été arrêté) (p <0,001). En semaine 76 (après 18 mois), 84% des patients à nouveau randomisés pour recevoir un traitement d'entretien, ont présenté une réponse PASI 75, contre 19% des patients à nouveau randomisés pour recevoir un placebo (arrêt du traitement). Après 3 ans (semaine 148), 82% des patients à nouveau randomisés pour recevoir un traitement d'entretien avaient présenté une réponse PASI 75. Après 5 ans (semaine 244), 80% des patients à nouveau randomisés pour recevoir un traitement d'entretien avaient présenté une réponse PASI 75.
• +Ajustement de l'intervalle de dosage
• +Au cours de PHOENIX 1, environ 40 à 50% des patients, présentant une réponse partielle au traitement toutes les 12 semaines en semaine 28, ont atteint une réponse PASI 75 après ajustement de l'intervalle de dosage à 8 semaines et se sont maintenus jusqu'à la semaine 52. Une proportion comparable de patients présentant une réponse PASI 75 en semaine 28 et montrant une absence de réponse ou une réponse partielle en semaine 40 a atteint une réponse PASI 75 après l'ajustement de l'intervalle de dosage à 8 semaines.
• +Efficacité de la reprise du traitement
• +Au cours de PHOENIX 1, ustekinumab a été administré, selon le schéma de traitement original, aux patients pour lesquels le traitement avait été arrêté, dès qu'une perte minimale de 50% de leur amélioration PASI a été observée. La reprise du traitement par ustekinumab a eu pour conséquence que 71% des patients évalués dans les 8 semaines et 85% des patients évalués dans les 12 semaines suivant la reprise du traitement ont à nouveau atteint une réponse PASI 75.
• +Étude ACCEPT
• +La sécurité et l'efficacité de l'ustekinumab et de l'étanercept ont été comparées dans le cadre d'une étude multicentrique randomisée, en simple aveugle et contrôlée contre traitement actif (ACCEPT). Les patients participants avaient au moins 18 ans, présentaient un psoriasis en plaques chronique (>6 mois) sur une surface corporelle atteinte correspondant à 10% minimum, présentaient un score PASI (Psoriasis Area and Severity Index) de ≥12 et un score PGA (Physician's Global Assessment) ≥3 et avaient été proposés pour une photothérapie ou une thérapie systémique. Soit les patients ne répondaient pas de manière suffisante à une thérapie par ciclosporine, par méthotrexate (MTX) ou par PUVAthérapie, soit ils présentaient une intolérance ou une contre-indication thérapeutique. En tout, 903 patients ont participé à l'étude.
• +L'étude ACCEPT a comparé l'efficacité de l'ustekinumab et de l'étanercept et analysé la sécurité de l'ustekinumab et de l'étanercept chez des patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère. La partie active contrôlée de l'étude a duré de la semaine 0 à la semaine 12. Pendant cette période, les patients ont été randomisés et un traitement par 50 mg d'étanercept deux fois par semaine, par 45 mg d'ustekinumab en semaine 0 et 4 ou encore par 90 mg d'ustekinumab aux semaines 0 et 4 leur a été administré. L'étude avait pour but de contrôler l'efficacité sur les 12 premières semaines de traitement d'une dose d'ustekinumab par rapport à l'étanercept s'agissant du critère 'd'évaluation primaire (proportions de patients atteignant un PASI 75). L'ustekinumab s'est avéré supérieur, également en ce qui concerne différents critères d'évaluation secondaires (voir le tableau 5).
• +Lors des analyses prédéterminées relatives à l'efficacité selon le poids corporel de l'étude ACCEPT, seule une amélioration minime de l'efficacité a été observée chez les patients ≤100 kg lors de l'administration de doses de 90 mg d'ustekinumab. Chez les patients d'un poids supérieur à 100 kg, des taux de réponse PASI 75 plus élevés ont été enregistrés lors de l'administration de doses de 90 mg, par rapport à ceux observés avec des doses de 45 mg (voir le tableau 5).
• +Tableau 5: récapitulatif de la réponse clinique en semaine 12 de l'étude ACCEPT
• + Étanercept (50 mg 2× par semaine) Ustekinumab (en semaine 0 et 4)
• +45 mg 90 mg
• +Nombre de patients randomisés, N 347 209 347
• +Réponse PASI
• +Réponse PASI 50, N (%) 286 (82%) 181 (87%) 320 (92%)a
• +Réponse PASI 75, N (%) = critère d'évaluation primaire 197 (57%) 141 (67%)b 256 (74%)a
• +Réponse PASI 90, N (%) 80 (23%) 76 (36%)a 155 (45%)a
• +Réponse PASI 100, N (%) 22 (6%) 25 (12%) 74 (21%)a
• +PGA blanchi ou minimal, N (%) 170 (49%) 136 (65%)a 245 (71%)a
• +Réponse PASI 75 en fonction du poids
• -PASI 75 Ansprechen; N (%) 154 (61%) 109 (72%) 189 (77%)
• +Réponse PASI 75; N (%) 154 (61%) 109 (72%) 189 (77%)
• -PASI 75 Ansprechen, N (%) 43 (45%) 32 (55%) 67 (65%)
• -PGA abgeklungen oder minimal nach Gewicht
• +Réponse PASI 75, N (%) 43 (45%) 32 (55%) 67 (65%)
• +PGA blanchi ou minimal en fonction du poids
• -PGA Ansprechen, N (%) 131 (52%) 110 (73%) 185 (76%)
• +Réponse PGA, N (%) 131 (52%) 110 (73%) 185 (76%)
• -PGA Ansprechen, N (%) 39 (41%) 26 (45%) 60 (58%)
• +Réponse PGA, N (%) 39 (41%) 26 (45%) 60 (58%)
• -a p<0,001 für Ustekinumab 45 mg oder 90 mg verglichen mit Etanercept.
• -b p=0,012 für Ustekinumab 45 mg verglichen mit Etanercept.
• -Plaque-Psoriasis (Jugendliche 12- 17 Jahre)
• -Die Wirksamkeit von Ustekinumab wurde bei 110 Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie untersucht (CADMUS). Die Patienten erhielten randomisiert entweder Placebo (n=37), die empfohlene Ustekinumab Dosis (n=36) (siehe «Dosierung/Anwendung») oder die Hälfte der empfohlenen Ustekinumab Dosis (n=37) in Woche 0 und 4 und dann alle 12 Wochen (q12w) jeweils durch subkutane Injektion. Bei Patienten <60 kg wurde die Dosis an das Körpergewicht adaptiert (0,75 mg/kg empfohlene Dosis bzw. 0,375 mg/kg Hälfte der empfohlenen Dosis). In Woche 12 wurden die Patienten, die Placebo erhielten, auf eine Behandlung mit der empfohlenen Dosis bzw. der Hälfte der empfohlenen Dosis umgestellt.
• -Patienten mit einem PASI ≥12, PGA ≥3 und einer betroffenen BSA von mindestens 10%, die für eine systemische Therapie oder eine Phototherapie Kandidaten waren, eigneten sich für die Studie. 43,2% der Patienten in der Placebo-Gruppe und 47,2% der mit empfohlener Dosis von Ustekinumab behandelten Patienten hatten bereits früher eine konventionelle systemische Therapie. 13,5% der Patienten in der Placebo-Gruppe und 8,3% der mit empfohlener Dosis von Ustekinumab behandelten Patienten erhielten eine biologische Therapie.
• -Der primäre Endpunkt war der Anteil von Patienten, die in Woche 12 eine PGA-Score abgeklungen (0) oder minimal (1) erreichte. Sekundäre Endpunkte umfassten PASI 75, PASI 90, eine Änderung des Children's Dermatology Life Quality Index (CDLQI), sowie eine Änderung des Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL)-Gesamtscores gegenüber dem Ausgangswert in Woche 12. In Woche 12 zeigten die mit Ustekinumab behandelten Patienten eine signifikant stärkere Verbesserung der Psoriasis und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität im Vergleich zur Placebo-Gruppe.
• -Alle Patienten wurden über einen Zeitraum bis zu 52 Wochen nach der ersten Gabe der Studienmedikation bezüglich der Wirksamkeit nachbeobachtet. Der Anteil der Patienten mit PGA-Score abgeklungen (0) oder minimal (1) sowie der Anteil der Patienten, die PASI 75 erreichten, zeigte zum Zeitpunkt der ersten Visite in Woche 4 eine Trennung zwischen der mit Ustekinumab behandelten Gruppe und der mit Placebo behandelten Gruppe, welche in Woche 8 ihren Höhepunkt erreichte. Verbesserungen von PGA, PASI, CDLQI und PedsQL blieben über den Beobachtungszeitraum bis zur Woche 52 erhalten.
• -Die empfohlene Dosis zeigte in einigen sekundären Endpunkten nummerische Ãœberlegenheit gegenüber der Hälfte der empfohlenen Dosis.
• -Plaque-Psoriasis - Pädiatrische Patienten (Kinder im Alter von 6-11 Jahren)
• -Die Wirksamkeit von Ustekinumab wurde bei 44 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren mit mässiger bis schwerer Plaque-Psoriasis in einer offenen, einarmigen, multizentrischen Phase-3-Studie (CADMUS Jr.) untersucht. Die Patienten (n=44) wurden mit der empfohlenen Dosis von Ustekinumab (siehe «Dosierung/Anwendung») durch subkutane Injektion in der Woche 0 und 4 behandelt, gefolgt von Injektionen alle 12 Wochen (q12w).
• -Die Krankheitsmerkmale der in die Studie aufgenommenen Patienten zu Beginn der Studie (Baseline) sind in der Tabelle 6 zusammengefasst. Die Aufnahmekriterien für die Studie erfüllten Patienten mit einem PASI ≥12, PGA ≥3 und mindestens 10% beteiligter Körperoberfläche, für die eine systemische Therapie oder Phototherapie indiziert war. Ungefähr 23% der Patienten hatten zuvor eine konventionelle systemische Therapie oder Biologika erhalten.
• -Tabelle 6: Krankheitsmerkmale pädiatrischer Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren bei Aufnahme in die Studie (Baseline); CADMUS Jr.
• +a p <0,001 pour ustekinumab 45 mg ou 90 mg par rapport à l'étanercept.
• +b p= 0,012 pour ustekinumab 45 mg par rapport à l'étanercept.
• +Psoriasis en plaques (adolescents de 12 à 17 ans)
• +L'efficacité d'ustekinumab a été évaluée auprès de 110 adolescents âgés de 12 à 17 ans dans une étude de phase 3 multicentrique, randomisée, en double aveugle, et contrôlée contre placebo (CADMUS). Après la randomisation, les patients ont reçu soit un placebo (n=37), soit la dose recommandée d'ustekinumab (n=36) (voir «Posologie/Mode d'emploi»), soit la moitié de la dose recommandée d'ustekinumab (n=37), administré chaque fois par voie sous-cutanée aux semaines 0 et 4, puis ensuite toutes les 12 semaines (q12w). Chez les patients <60 kg la posologie a été adaptée en fonction du poids corporel (dose recommandée 0,75 mg/kg, ou moitié de la dose recommandée 0,375 mg/kg). À la semaine 12 les patients ayant reçu un placebo sont passés à un traitement par la dose recommandée, ou par la moitié de la dose recommandée.
• +Les patients avec un PASI ≥12, un PGA ≥3 et une BSA atteinte d'au moins 10%, qui étaient candidats pour un traitement systémique ou une photothérapie, étaient éligibles pour l'étude. 43,2% des patients dans le groupe placebo et 47,2% des patients traités par la dose recommandée d'ustekinumab avaient déjà reçu auparavant un traitement systémique conventionnel. 13,5% des patients dans le groupe placebo et 8,3% des patients traités par la dose recommandée d'ustekinumab avaient reçu un traitement biologique.
• +Le critère d'évaluation primaire était la proportion de patients chez lesquels un score PGA blanchi (0) ou minime (1) a été obtenu à la semaine 12. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient le PASI 75, le PASI 90, une modification du Children's Dermatology Life Quality Index (CDLQI) et du score global Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL) à la semaine 12 par rapport à la valeur initiale. À la semaine 12, en comparaison avec le groupe placebo, les patients traités par ustekinumab ont montré une amélioration significativement plus importante du psoriasis et de la qualité de vie liée à la santé.
• +Tous les patients ont été suivis pendant une période allant jusqu'à 52 semaines après la première administration de la médication à l'étude pour en apprécier l'efficacité. Concernant la proportion de patients avec un score PGA blanchi (0) ou minime (1), ainsi que la proportion de patients ayant présenté une réponse avec un PASI 75, une différence a été observée entre le groupe traité par ustekinumab et le groupe traité par placebo au moment du premier contrôle à la semaine 4, différence qui a culminé à la semaine 8. Les améliorations du PGA, du PASI, du CDLQI et du PedsQL ont persisté pendant la période de suivi jusqu'à la semaine 52.
• +Dans certains critères d'évaluation secondaires, la dose recommandée a montré une supériorité numérique par rapport à la moitié de la dose recommandée.
• +Psoriasis en plaques – Patients pédiatriques (enfants de 6 à 11 ans)
• +L'efficacité d'ustekinumab a été évaluée chez 44 patients pédiatriques âgés de 6 à 11 ans présentant un psoriasis en plaques modéré à sévère au cours d'une étude ouverte, à un bras, multicentrique de phase 3 (CADMUS Jr.). Les patients (n=44) étaient traités par la dose d'ustekinumab recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi») par injection sous-cutanée aux semaines 0 et 4, puis par injections toutes les 12 semaines (q12w).
• +Les caractéristiques de la maladie des patients inclus dans l'étude au moment de l'inclusion (valeur initiale) sont résumées dans le tableau 6. Les patients ayant un PASI ≥12, un PGA ≥3 et au moins 10% de la surface corporelle impliquée remplissaient les critères d'inclusion pour lesquels une thérapie systémique ou une photothérapie était indiquée. Environ 23% des patients avaient reçu au préalable un traitement systémique conventionnel ou par des agents biologiques.
• +Tableau 6: caractéristiques de la maladie des patients pédiatriques âgés de 6 à 11 ans à l'inclusion (valeur initiale); CADMUS Jr.
• -Anzahl der aufgenommenen Patienten N=44
• -Medianes Alter (Jahre) 9.5
• -Männlich 17 (38.6%)
• -Mittleres Gewicht (Bereich; kg) 38.4 (19; 99)
• -Medianer BMI (kg/m2) 18.0
• -Mediane BSA 18.0
• -BSA ≥20% 19 (43.2%)
• -Medianer PASI 16.1
• -Medianer CDLQI** (0-30) 7.0
• -PGA erheblich oder schwer 15 (34.1%)
• -Mediane Krankheitsdauer der Psoriasis (Jahre) 2.9
• -Frühere topische Therapie 43 (97.7%)
• -Frühere Phototherapie 15 (34.1%)
• -Frühere konventionelle systemische Therapie 8 (18.2%)
• -Frühere konventionelle systemische Therapie oder Phytotherapie 19 (43.2%)
• -Frühere Therapie mit Biologika 2 (4.5%)
• -Frühere konventionelle systemische Therapie oder Therapie mit Biologika 10 (22.7%)
• -
• -* Die Daten beziehen sich auf die empfohlene Dosis von Ustekinumab.
• -** CDLQI: Ein dermatologisches Instrument zur Beurteilung der Auswirkung eines Hautproblems auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität pädiatrischer Patienten. Eine höhere Punktezahl (Score) weist auf eine stärkere negative Auswirkung auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität hin.
• -Primärer Endpunkt war der Anteil Patienten, die in der Woche 12 einen PGA-Score abgeklungen (0) oder minimal (1) erzielten. Zu den sekundären Endpunkten gehörten der PASI 75, PASI 90 und die Änderung des CDLQI (Children's Dermatology Life Quality Index) in der Woche 12 gegenüber dem Ausgangswert (Baseline). In der Woche 12 zeigten die mit Ustekinumab behandelten Patienten eine klinisch relevante Besserung der Psoriasis und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (Tabelle 7).
• -Tabelle 7: Zusammenfassung der primären und sekundären Endpunkte in Woche 12 und Woche 52: CADMUS Jr. (Alter: 6-11 Jahre)
• - Ustekinumab Woche 12 Ustekinumab Woche 52
• - N (%) N (%)
• -Anzahl der aufgenommenen Patienten 44 41
• -PGA-Score abgeklungen (0) oder minimal (1) 34 (77.3%) 31 (75.6%)
• -PGA abgeklungen (0) 17 (38.6%) 23 (56.1%)
• -PASI 75 Responder 37 (84.1%) 36 (87.8%)
• -PASI 90 Responder 28 (63.6%) 29 (70.7%)
• -PASI 100 Responder 15 (34.1%) 22 (53.7%)
• -Anzahl Patienten mit einem CDLQI >1 zum Studiebeginn (Baseline) 39 36
• -CDLQI 0 oder 1* 24 (61.5%) 21 (58.3%)
• -
• -* Der CDLQI ist ein dermatologisches Instrument zur Beurteilung der Auswirkung eines Hautproblems auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität pädiatrischer Patienten. Ein CDLQI von 0 oder 1 bedeutet keine Auswirkung auf die Lebensqualität des Kindes.
• -Alle Patienten wurden während bis zu 52 Wochen nach der ersten Gabe der Studienmedikation nachbeobachtet. Die mit einem PGA-Score von 0 oder 1 gemessene Wirksamkeit wurde bereits am ersten Studientermin 4 Wochen nach Aufnahme in die Studie (Baseline) beobachtet, nahm bis zur Woche 16 zu und blieb dann bis zur Woche 52 relativ stabil. Die Verbesserungen des PGA, PASI und CDLQI hielten bis zur Woche 52 an.
• -Psoriasis-Arthritis (PsA)
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ustekinumab wurde in zwei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studien (PSUMMIT I und PSUMMIT II) untersucht. Die Patienten wurden für eine Behandlung mit Ustekinumab 45 mg, 90 mg oder Placebo randomisiert, die als subkutane Injektion in Woche 0 und 4 und anschliessend alle 12 Wochen (q12w) verabreicht wurde. Der primäre Endpunkt war die Reduktion von klinischen Anzeichen und Symptomen der Psoriasis-Arthritis (PsA), gemessen als Prozentsatz der ACR 20-Responder in Woche 24. Die sekundären Endpunkte waren Veränderungen gegenüber den Ausgangswerten im Disability Index des Health Assessment Questionnaire (HAQ-DI), PASI 75, ACR 50, ACR 70 sowie in den radiologischen Gesamtscores der Hände und Füsse in Woche 24. Wirksamkeitsdaten wurden bis über Woche 52 für beide Studien sowie bis über Woche 100 für PSUMMIT I erhoben und analysiert.
• -In diese Studien wurden 927 (PSUMMIT I, n=615; PSUMMIT II, n=312) erwachsene Patienten (≥18 Jahre) eingeschlossen, die an einer aktiven Psoriasis-Arthritis litten (≥5 geschwollene Gelenke und ≥5 schmerzempfindliche Gelenke trotz Behandlung mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARD) und/oder nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR)). Die Anwendung von Methotrexat während der Studien war erlaubt, aber nicht verlangt. Ungefähr 50% der Patienten blieben auf stabilen Erhaltungsdosen von MTX (≤25 mg/Woche). In PSUMMIT I und PSUMMIT II waren 80% bzw. 86% der Patienten mit DMARD vorbehandelt.
• -In der Studie PSUMMIT I wurden Patienten ausgeschlossen, die vor der ersten Dosis des Studienmedikaments mit einer Anti-Tumor-Nekrose-Faktor-(TNF)α-Therapie behandelt worden waren. In PSUMMIT II war eine Mehrheit der Patienten (58%, n=180) mindestens 8 Wochen (14 Wochen für Infliximab) mit einem oder mehreren anti-TNFα-Medikament(en) vorbehandelt oder hatten ein solches wegen Unverträglichkeit zu irgendeinem Zeitpunkt in der Vergangenheit abgesetzt. Unter den mit einem anti-TNFα-Medikament vorbehandelten Patienten hatten über 70% diese Behandlung wegen fehlender Wirksamkeit oder Unverträglichkeit abgebrochen.
• -Es wurden Patienten mit allen Subtypen einer Psoriasis-Arthritis eingeschlossen, inklusive polyartikulärer Arthritis ohne Anzeichen von Rheumaknoten (39%, N=362), Spondylitis mit peripherer Arthritis (28%, N=255), asymmetrischer peripherer Arthritis (21%, N=193), distaler interphalangealer (DIP) Arthritis (12%, N=112) und Arthritis mutilans (0,5%, N=5). Ãœber 70% bzw. 40% der Patienten in beiden Studien wiesen zu Behandlungsbeginn eine Enthesitis bzw. Daktylitis auf.
• -In beiden Studien erreichte ein signifikant grösserer Anteil von Patienten in den Gruppen mit Ustekinumab 45 mg und 90 mg in Woche 24 ein ACR 20- und ACR 50-Ansprechen als unter Placebo (siehe Tabelle 8). In PSUMMIT I erreichte ein signifikant grösserer Anteil von Patienten und in PSUMMIT II ein nummerisch höherer Anteil von Patienten (p=NS) in den Gruppen mit Ustekinumab 45 mg und 90 mg ein ACR 70-Ansprechen als unter Placebo (siehe Tabelle 8).
• -Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in der Tabelle 8 gezeigt.
• -Das ACR-20-Ansprechen war ab Woche 4 feststellbar und die ACR20/50/70-Ansprechraten waren in Woche 20 und 24 maximal. Das ACR-20-, -50- und -70- Ansprechen wurden bis zur Woche 52 (PSUMMIT I und PSUMMIT II) bzw. Woche 100 (PSUMMIT I) aufrechterhalten. In der PSUMMIT I wurde in Woche 100 unter 45 mg bzw. 90 mg ein ACR-20-Ansprechen von 57% bzw. 64% erreicht. In der PSUMMIT II wurde in Woche 52 unter 45 mg bzw. 90 mg ein ACR-20-Ansprechen von 47% bzw. 48% erreicht.
• -Auch der Anteil der Patienten mit Ansprechen nach den modifizierten PsA-Ansprechkriterien (PsARC) oder mit DAS28-CRP-Remission war in Woche 24 unter Ustekinumab signifikant grösser als bei Placebo-Gabe. Eine Ausnahme bestand in Bezug auf die DAS28-CRP-Remission in der mit 45 mg behandelten Gruppe in PSUMMIT II. Das DAS28-CRP- und das PsARC-Ansprechen wurden bis über Woche 52 in beiden Studien sowie bis über Woche 100 in PSUMMIT I aufrechterhalten.
• -In beiden Studien war der Anteil der Psoriasis-Patienten mit Erkrankung auf ≥3% der Körperoberfläche zum Studienbeginn und einer Verbesserung der PASI-Beurteilung um ≥75% in Woche 24 in den mit 45 mg bzw. 90 mg Ustekinumab behandelten Gruppen signifikant höher als in der Placebo-Gruppe. Das Ansprechen wurde bis über Woche 52 bzw. Woche 100 aufrechterhalten.
• -Von den Patienten mit Spondylitis und peripherer Arthritis als Primärsymptomatik hatte in Woche 24 in der Ustekinumab-Gruppe ein höherer Anteil eine Verbesserung des BASDAI-Index (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity-Index; Bath-Index zur Beurteilung der Krankheitsaktivität bei Spondylitis ankylosans) erreicht als in der Placebo-Gruppe.
• -Tabelle 8: Anzahl der Patienten, die ein ACR 20-, ACR 50-, ACR 70-, PsARC-, DAS28-CRP-Remission und PASI 75 und PASI 90 in Woche 24 erreichten
• +Nombre de patients inclus N= 44
• +Âge médian (ans) 9,5
• +Sexe masculin 17 (38,6%)
• +Poids moyen (intervalle; kg) 38,4 (19; 99)
• +IMC médian (kg/m2) 18,0
• +SCA médiane 18,0
• +SCA ≥20% 19 (43,2%)
• +PASI médian 16,1
• +CDLQI** médian(0-30) 7,0
• +PGA important ou sévère 15 (34,1%)
• +Durée médiane de la maladie psoriasique (ans) 2,9
• +Traitement topique antérieur 43 (97,7%)
• +Photothérapie antérieure 15 (34,1%)
• +Traitement systémique conventionnel antérieur 8 (18,2%)
• +Traitement systémique conventionnel antérieur ou phytothérapie 19 (43,2%)
• +Traitement antérieur par agents biologiques 2 (4,5%)
• +Traitement systémique conventionnel antérieur ou traitement antérieur par agents biologiques 10 (22,7%)
• +
• +* Les données se rapportent à la dose d'ustekinumab recommandée.
• +** CDLQI: instrument utilisé en dermatologie, destiné à l'évaluation de l'effet d'un problème cutané sur la qualité de vie liée à la santé des patients pédiatriques. Un nombre plus élevé de points (score) correspond à un effet très délétère sur la qualité de vie liée à la santé.
• +Le critère d'évaluation primaire était le pourcentage de patients démontrant un score PGA nul (0) ou minime (1) à la semaine 12. Les critères d'évaluation secondaires étaient le PASI 75, le PASI 90 et la modification du CDLQI (Children's Dermatology Life Quality Index) à la semaine 12 par rapport à la valeur initiale. À la semaine 12, les patients traités par ustekinumab ont montré une amélioration significative du psoriasis et de la qualité de vie liée à la maladie (tableau 7).
• +Tableau 7: résumé des critères d'évaluation primaire et secondaires à la semaine 12 et à la semaine 52: CADMUS Jr. (âge 6 à 11 ans)
• + Ustekinumab Semaine 12 Ustekinumab Semaine 52
• +N (%) N (%)
• +Nombre de patients inclus 44 41
• +Score PGA nul (0) ou minime (1) 34 (77,3%) 31 (75,6%)
• +Score PGA nul (0) 17 (38,6%) 23 (56,1%)
• +Répondeurs PASI 75 37 (84,1%) 36 (87,8%)
• +Répondeurs PASI 90 28 (63,6%) 29 (70,7%)
• +Répondeurs PASI 100 15 (34,1%) 22 (53,7%)
• +Nombre de patients ayant un CDLQI >1 au début de l'étude (valeur initiale) 39 36
• +CDLQI 0 ou 1* 24 (61,5%) 21 (58,3%)
• +
• +* Le CDLQI est un instrument utilisé en dermatologie destiné à l'évaluation de l'effet d'un problème cutané sur la qualité de vie liée à la santé des patients pédiatriques. Un CDLQI de 0 à 1 correspond à aucun effet sur la qualité de vie de l'enfant.
• +Tous les patients ont été suivis sur une durée allant jusqu'à 52 semaines après la première prise du médicament de l'étude. L'efficacité mesurée avec un score PGA allant de 0 à 1 était déjà observée à la première échéance de l'étude 4 semaines après l'inclusion (valeur initiale), elle augmentait jusqu'à la semaine 16 puis restait pratiquement stable jusqu'à la semaine 52. Les améliorations du PGA, PASI et CDLQI se maintenaient jusqu'à la semaine 52.
• +Rhumatisme psoriasique (RP)
• +La sécurité et l'efficacité d'ustekinumab ont été évaluées dans deux études de phase 3 multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo (PSUMMIT I et PSUMMIT II). Les patients ont été randomisés pour être traités par ustekinumab 45 mg, 90 mg ou par un placebo, administré sous forme d'injection sous-cutanée aux semaines 0 et 4, puis ensuite toutes les 12 semaines (q12w). Le critère d'évaluation primaire était la réduction des signes et des symptômes cliniques du rhumatisme psoriasique (RP), mesurée en pourcentage de patients ayant obtenu une réponse ACR 20 à la semaine 24. Les critères d'évaluation secondaires étaient les modifications enregistrées par rapport aux valeurs initiales au Disability Index du Health Assessment Questionnaire (HAQ-DI), du PASI 75, de l'ACR 50, de l'ACR 70 et du score radiologique global des mains et des pieds à la semaine 24. Les données concernant l'efficacité ont été documentées et analysées jusqu'à la semaine 52 dans les deux études et jusqu'à la semaine 100 dans PSUMMIT I.
• +Ces études ont inclus 927 patients adultes (≥18 ans) (PSUMMIT I, n=615; PSUMMIT II, n=312) présentant un rhumatisme psoriasique actif (≥5 articulations gonflées et ≥5 articulations douloureuses) malgré un traitement par des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et/ou par un traitement de fond antirhumatismal (DMARD). Au cours de ces études, l'utilisation de méthotrexate était autorisée mais pas exigée. Environ 50% des patients ont poursuivi le traitement par MTX à doses stables (≤25 mg/semaine). Dans le cadre de PSUMMIT I et PSUMMIT II, respectivement 80% et 86% des patients ont été précédemment traités par DMARD.
• +Dans l'étude PSUMMIT I, les patients ayant été traités par un facteur de nécrose tumorale alpha (TNFα) avant la première dose du médicament à l'étude ont été exclus. Dans l'étude PSUMMIT II, la majorité des patients (58%, n=180) a été précédemment traitée par un ou plusieurs anti-TNF-α pendant au moins 8 semaines (14 semaines pour l'infliximab) ou avaient par le passé arrêté ce traitement à un moment quelconque pour cause d'intolérance. Parmi les patients préalablement traités par un anti-TNFα, plus de 70% avaient arrêté ce traitement pour cause de manque d'efficacité ou d'intolérance.
• +Des patients de chaque sous-type de rhumatisme psoriasique ont été recrutés, y compris la polyarthrite sans nodules rhumatoïdes (39%, N=362), la spondylite avec arthrite périphérique (28%, N=255), l'arthrite périphérique asymétrique (21%, N=193), l'arthrite interphalangienne distale (AID) (12%, N=112) et l'arthrite mutilante (0,5%, N=5). Dans les deux études, plus de 70% et 40% des patients présentaient respectivement une enthésite et une dactylite au début du traitement.
• +Dans les deux études, par rapport au placebo, une proportion significativement plus importante de patients du groupe sous ustekinumab 45 mg et 90 mg a obtenu une réponse ACR 20 et ACR 50 en semaine 24 (cf. tableau 7). Dans le cadre de PSUMMIT I, une proportion de patients significativement plus importante et dans l'étude PSUMMIT II une proportion de patients numériquement plus importante de patients (p=NS) des groupes ustekinumab 45 mg et 90 mg ont obtenu une réponse ACR-70, par rapport au placebo (cf. tableau 8).
• +Les principaux résultats concernant l'efficacité sont présentés dans le tableau 7.
• +La réponse ACR-20 était déjà perceptible dès la semaine 4 et les taux de réponse ACR20/50/70 ont atteint un maximum aux semaines 20 et 24. La réponse ACR-20, -50 et -70 s'est maintenue jusqu'à la semaine 52 (PSUMMIT I et PSUMMIT II), respectivement jusqu'à la semaine 100 (PSUMMIT I). Dans PSUMMIT I, la réponse ACR-20 à la semaine 100 était de 57% sous 45 mg et de 64% sous 90 mg. Dans PSUMMITII, la réponse ACR-20 à la semaine 52 était de 47% sous 45 mg et de 48% sous 90 mg.
• +La proportion de patients obtenant une modification du critère de réponse du rhumatisme psoriasique (PsARC) ou une rémission DAS28-CRP était également significativement plus importante en semaine 24 dans les groupes ustekinumab, par rapport au groupe placebo. Il y avait une exception en matière de rémission DAS28-CRP dans le groupe de l'étude PSUMMIT II traité par 45 mg d'ustekinumab. Le DAS28-CRP et la réponse PsARC ont été maintenus jusqu'à la semaine 52 dans les deux études et jusqu'à la semaine 100 dans PSUMMIT I.
• +Dans les deux études, par rapport au groupe sous placebo, la proportion de patients psoriasiques avec une surface corporelle atteinte par le psoriasis de ≥3% au début de l'étude et présentant une amélioration de l'évaluation PASI de ≥75% à la semaine 24 était significativement plus importante dans les groupes traités par ustekinumab 45 mg ou 90 mg. La réponse a été maintenue jusqu'à la semaine 52, resp. la semaine 100.
• +Une plus grande proportion de patients traités par ustekinumab, qui avaient une spondylite avec arthrite périphérique en tant que forme principale, ont montré, à la semaine 24, une amélioration du score BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index; indice de Bath pour l'évaluation de l'activité de la maladie en cas de spondylarthrite ankylosante) comparé au groupe sous placebo.
• +Tableau 8: nombre de patients qui ont obtenu un ACR 20-, ACR 50-, ACR 70-, PsARC-, une rémission DAS28-CRP et un PASI 75 et PASI 90 à la semaine 24
• -Anzahl Randomizierter Patienten, N Placebo (N=206) 45 mg (N=205) 90 mg (N=204) Placebo (N=104) 45 mg (N=103) 90 mg (N=105)
• +Nombre de patients randomisés, N Placebo (N= 206) 45 mg (N= 205) 90 mg (N= 204) Placebo (N= 104) 45 mg (N= 103) 90 mg (N= 105)
• -95% KI 17.1, 28.5 35.7, 49.2 42.6, 56.4 12.5, 27.9 34.1, 53.3 34.3, 53.3
• +IC 95% 17,1, 28,5 35,7, 49,2 42,6, 56,4 12,5, 27,9 34,1, 53,3 34,3, 53,3
• -95% KI 4.9, 12.6 19.0, 30.8 21.8, 34.1 1.9, 11.5 10.1, 24.8 14.8, 30.9
• -ACR 70, N (%) 5 (2%) 25 (12%)a 29 (14%)a 3 (3%) 7 (7%)c 9 (9%)c
• -95% KI 0.3, 4.5 7.7, 16.7 9.4, 19.0 0.0, 6.1 1.9, 11.7 3.2, 13.9
• +IC 95% 4,9, 12,6 19,0, 30,8 21,8, 34,1 1,9, 11,5 10,1, 24,8 14,8, 30,9
• +ACR 70, N (%) 5 (2%) 25 (12%)a 29 (14%)a 3 (3%) 7 (7%) c 9 (9%) c
• +IC 95% 0,3, 4,5 7,7, 16,7 9,4, 19,0 0,0, 6,1 1,9, 11,7 3,2, 13,9
• -95% KI 30.8, 44.0 49.3, 62.9 58.1, 71.3 21.9, 39.6 45.7, 64.9 41.9, 61.0
• -DAS28-Remission** 17 (8%) 42 (20%)a 40 (20%)a 4 (4%) 11 (11%)c 16 (15%)b
• -95% KI 4.5, 12.0 15.0, 26.0 14.2, 25.1 0.2, 7.5 4.7, 16.6 8.4, 22.1
• -Anzahl Patienten mit ≥3% BSA zum Studienbeginn, N 146 145 149 80 80 81
• +IC 95% 30,8, 44,0 49,3, 62,9 58,1, 71,3 21,9, 39,6 45,7, 64,9 41,9, 61,0
• +Rémission DAS28** 17 (8%) 42 (20%)a 40 (20%)a 4 (4%) 11 (11%)c 16 (15%)b
• +IC 95% 4,5, 12,0 15,0, 26,0 14,2, 25,1 0,2, 7,5 4,7, 16,6 8,4, 22,1
• +Nombre de patients avec BSA ≥3% à l'inclusion, N 146 145 149 80 80 81
• -95% KI 5.9, 16.0 49.2, 65.3 54.6, 70.2 0.2, 9.8 40.3, 62.2 44.7, 66.4
• +IC 95% 5,9, 16,0 49,2, 65,3 54,6, 70,2 0,2, 9,8 40,3, 62,2 44,7, 66,4
• -95% KI 0.1, 5.4 33.4, 49.4 35.7, 51.6 0.0, 7.9 20.0, 40.0 33.6, 55.3
• -Kombinierte PASI 75 und ACR 20 Response, N (%) 8 (5%) 40 (28%)a 62 (42%)a 2 (3%) 24 (30%)a 31 (38%)a
• -95% KI 1.8, 9.2 20.3, 34.9 33.7, 49.5 0.0, 5.9 20.0, 40.0 27.7, 48.9
• +IC 95% 0,1, 5,4 33,4, 49,4 35,7, 51,6 0,0, 7,9 20,0, 40,0 33,6, 55,3
• +Réponse combinée PASI 75 et ACR 20, N (%) 8 (5%) 40 (28%)a 62 (42%)a 2 (3%) 24 (30%)a 31 (38%)a
• +IC 95% 1,8, 9,2 20,3, 34,9 33,7, 49,5 0,0, 5,9 20,0, 40,0 27,7, 48,9
• -** DAS28-Remitter beinhalten Patienten mit einem DAS28-Wert von <2,6 bei einer Visite.
• -Unter 45 mg bzw. 90 mg Ustekinumab waren auch das ACR-Ansprechen und das PASI-Ansprechen in jeder Gewichtsgruppe (≤100 kg und >100 kg) durchweg grösser als bei Placebo. Das unter Ustekinumab beobachtete Ansprechen war, unabhängig davon, ob die Patienten eine Begleittherapie mit MTX erhielten oder nicht, vergleichbar. Auch bei Patienten, die Ustekinumab nach Vorbehandlung mit Anti-TNFα-Präparaten erhielten, war das Ansprechen in Woche 24 besser als bei den Patienten in der Placebo-Gruppe (ACR-20-Ansprechen in Woche 24 bei Gabe von 45 mg und 90 mg: 37% (95%-KI: 24,5, 48,9) bzw. 34% (95%-KI: 22,3, 46,7) verglichen mit 15% in der Placebo-Gruppe (95%-KI: 5,7, 23,3); p<0,05). Das Ansprechen wurde bis über Woche 52 aufrechterhalten.
• -Die Behandlung mit Ustekinumab führte zu signifikant stärkeren Verbesserungen jeder ACR-Komponente als das Placebo.
• -Enthesitis und Daktylitis
• -Für die Patienten, die zu Behandlungsbeginn eine Enthesitis und/oder Daktylitis aufwiesen, wurde in PSUMMIT I in Woche 24 im Vergleich mit Placebo eine signifikante Verbesserung der Enthesitis- und Daktylitis-Scores bei Gruppen mit Ustekinumab 45 mg und 90 mg beobachtet.
• -In PSUMMIT II kam es unter Ustekinumab 90 mg in Woche 24 verglichen mit Placebo zu einer signifikanten Verbesserung des Enthesitis-Scores und zu einer numerischen Verbesserung des Daktylitis-Scores (p=NS). In beiden Studien blieben die Verbesserungen des Enthesitis-Scores und des Daktylitis-Scores bis Woche 52 bzw. Woche 100 bestehen.
• -Radiologisches Ansprechen
• -Die strukturelle Schädigung an Händen und Füssen wurde als Veränderung des van-der-Heijde-Sharp-Gesamtscores (vdH-S-Score), modifiziert bezüglich PsA durch Hinzunahme der distalen Interphalangealgelenke (DIP) der Hände, gegenüber dem Ausgangswert ausgedrückt. Es wurde eine integrierte Analyse durchgeführt, die Daten von 927 Patienten aus den beiden Studien PSUMMIT I und PSUMMIT II kombinierte.
• -Ustekinumab zeigte im Vergleich zu Placebo einen statistisch signifikanten Rückgang der Progressionsrate der Strukturschädigung, die als Veränderung zwischen dem Ausgangsbefund und Woche 24 mit dem modifizierten Gesamt-vdH-S-Score gemessen wurde (der mittlere ± SD-Score betrug 0,97±3,85 in der Placebo-Gruppe im Vergleich zu 0,40±2,11 bzw. 0,39±2,40 in den Ustekinumab-45-mg- (p<0,05) bzw. -90-mg-Gruppen (p<0,001)). Dieser Effekt beruhte primär auf der PSUMMIT I Studie, in welcher ausschliesslich Patienten eingeschlossen waren, die vorgängig nicht mit Anti-TNFα behandelt wurden.
• -Der Effekt war unabhängig von einer begleitenden Methotrexat-Anwendung und wurde bis zur Woche 52 (integrierte Analyse) bzw. 100 (PSUMMIT I) aufrechterhalten. Aufgrund der vorliegenden Daten ist ein günstiger Effekt von Ustekinumab auf die Progression der Strukturschädigung bei Patienten, die vorgängig eine Anti-TNFα-Behandlung haben, nicht nachgewiesen.
• -Körperliche Funktion und gesundheitsbezogene Lebensqualität
• -Unter Behandlung mit Ustekinumab ergaben sich signifikante Verbesserungen der körperlichen Funktionsfähigkeit in Woche 24 (per HAQ-DI). Auch der Anteil der Patienten mit klinisch bedeutsamer Verbesserung des HAQ-Behinderungsindexes um ≥0,3 gegenüber dem Ausgangswert war unter Ustekinumab signifikant grösser als bei Placebo-Gabe. Die Verbesserungen in HAQ-DI gegenüber dem Ausgangswert blieben bis über Woche 52 bzw. Woche 100 erhalten.
• -In den Ustekinumab-Behandlungsgruppen hatten sich die DLQI-Werte in Woche 24 im Vergleich zur Placebo-Gruppe signifikant verbessert, die bis über Woche 52 bzw. Woche 100 aufrechterhalten. In der PSUMMIT-II-Studie wurde unter Ustekinumab in Woche 24 eine signifikante und klinische bedeutsame Verbesserung der FACIT-F-Indizes (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - Fatigue; funktionsbezogene Beurteilung von Therapien bei chronischer Krankheit - starke Ermüdung) im Vergleich zum Placebo festgestellt. Verbesserungen in den FACIT-F-Scores wurden bis über Woche 52 aufrechterhalten.
• -Morbus Crohn
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ustekinumab wurden in 3 randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktivem Morbus Crohn (Crohn's Disease Activity Index [CDAI]) ≥220 und ≤450) beurteilt. Das klinische Programm bestand aus 2 Studien mit 8-wöchiger, intravenöser Induktionstherapie (UNITI-1 und UNITI-2) und einer anschliessenden 44-wöchigen randomisierten Studie mit subkutaner Erhaltungstherapie (IM-UNITI), was insgesamt 52 Therapiewochen ausmacht.
• -An den Studien UNITI-1 und UNITI-2 nahmen insgesamt 1409 Patienten teil (UNITI-1, n=769; UNITI-2, n=640). In beiden Studien war es zulässig, die Patienten gleichzeitig mit oralen 5-ASA-Verbindungen, Immunmodulatoren, (Azathioprin, 6-Mercaptopurin, Methotrexat) Kortikosteroiden und/oder Antibiotika zu behandeln. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten in Woche 0 intravenöses Ustekinumab in einer Dosis von entweder 130 mg Ustekinumab oder ungefähr 6 mg/kg Körpergewicht (Tabelle 1) oder ein Placebo.
• -Der primäre Endpunkt war das klinische Ansprechen (definiert als Reduzierung des CDAI-Scores um ≥100 Punkte oder als CDAI-Score <150) in Woche 6. Sekundäre Endpunkte waren u.a. die klinische Remission (CDAI <150) und das klinische Ansprechen in Woche 8.
• -Die Patienten in UNITI-1 hatten auf eine Anti-TNFα-Vortherapie entweder nicht angesprochen oder diese nicht vertragen. Bei etwa 48% war 1 Anti-TNFα-Vortherapie und bei 52% waren 2 oder 3 Anti-TNFα-Vortherapien nicht erfolgreich gewesen (40,8% bzw. 10,4%). In dieser Studie wurde bei 29,1% der Patienten ein unzureichendes initiales Ansprechen (primäre Non-Responder) auf mindestens 1 Anti-TNFα-Therapie festgestellt, 69,4% sprachen zunächst auf die Behandlung an, später jedoch nicht mehr auf mindestens 1 Anti-TNFα-Therapie (sekundäre Non-Responder). 36,4% der Patienten vertrugen 1 oder mehr Anti-TNFα-Therapien nicht.
• -Bei den Patienten in UNITI-2 war mindestens eine konventionelle Therapie (Kortikosteroide oder Immunmodulatoren) gescheitert und entweder noch gar keine Anti-TNFα-Therapie (bei 68,6%) oder eine vorgängige und nicht gescheiterte Anti-TNFα-Therapie (bei 31,4%) durchgeführt worden.
• -Sowohl in UNITI-1 als auch in UNITI-2 wies in der mit Ustekinumab behandelten Gruppe ein signifikant höherer Anteil der Patienten als in der Placebo-Gruppe ein klinisches Ansprechen oder eine klinische Remission auf (Tabelle 9).
• -In diesen Induktionsstudien war die Wirksamkeit in der Gruppe mit abgestufter Dosierung (~6 mg/kg) höher und länger anhaltend als in der Gruppe mit der Dosierung von 130 mg. Daher wird für die intravenöse Induktion die abgestufte Dosierung empfohlen.
• -Bei Patienten unter Ustekinumab waren das klinische Ansprechen und die Remission bereits in Woche 3 signifikant und verbesserten sich bis einschliesslich Woche 8 weiter.
• -Tabelle 9: Induktion des klinischen Ansprechens und der klinischen Remission in UNITI-1* und UNITI-2**
• +** Les patients en rémission DAS28 sont ceux qui ont un score DAS28 de <2,6 lors d'une visite.
• +Sous ustekinumab 45 mg et 90 mg, dans chaque groupe de poids (≤100 kg et >100 kg), la réponse ACR et la réponse PASI étaient également plus importantes que sous placebo. La réponse observée sous ustekinumab était comparable, et ce, que les patients aient ou non reçu un traitement concomitant par MTX. Chez les patients qui ont reçu ustekinumab après un traitement antérieur par des anti-TNF-α, la réponse à la semaine 24 était également meilleure que celle enregistrée chez les patients du groupe placebo (réponse ACR-20 à la semaine 24 lors de l'administration de 45 mg et 90 mg: 37% (IC à 95%: 24,5, 48,9) et 34% (IC à 95%: 22,3, 46,7) contre 15% dans le groupe placebo (IC à 95%: 5,7, 23,3); p <0,05). La réponse a été maintenue jusqu'à la semaine 52.
• +Par rapport au placebo, le traitement par ustekinumab a entraîné des améliorations significativement plus grandes de chacune des composantes ACR.
• +Enthésite et dactylite
• +Pour les patients présentant une enthésite et/ou une dactylite au début du traitement, une amélioration significative du score de l'enthésite et de la dactylite a été observée à la semaine 24 dans l'étude PSUMMIT I chez les groupes sous ustekinumab 45 mg et 90 mg par rapport au groupe placebo.
• +Dans l'étude PSUMMIT II, une amélioration significative du score de l'enthésite et une amélioration numérique du score de la dactylite (p = NS) ont été observées à la semaine 24 dans le groupe sous ustekinumab 90 mg comparé au groupe placebo. Dans les deux études, l'amélioration du score de l'enthésite et du score de la dactylite sont restées présentes jusqu'à la semaine 52, respectivement la semaine 100.
• +Réponse radiologique
• +Les lésions structurelles des mains et des pieds ont été exprimées par les modifications versus valeurs initiales du score global de van-der-Heijde-Sharp (score vdH-S) modifié pour la PsA par l'évaluation additionnelle des articulations interphalangiennes distales (IPD) des mains. Une analyse intégrée a été réalisée sur les données combinées de 927 patients des deux études PSUMMIT I et PSUMMIT II.
• +L'ustekinumab a conduit à une réduction statistiquement significative versus placebo des taux de progression des lésions structurelles mesurées par les modifications à la semaine 24 versus valeurs initiales du score global modifié vdH-S (le score moyen ± écart-type était de 0,97 ± 3,85 dans le groupe placebo contre 0,40 ± 2,11 resp. 0,39 ± 2,40 dans les groupes ustekinumab 45 mg (p <0,05) et 90 mg (p <0,001)). Cet effet reposait principalement sur l'étude PSUMMIT I dans laquelle étaient exclusivement inclus des patients n'ayant pas reçu précédemment d'anti-TNFα.
• +Cet effet était indépendant de l'administration concomitante de méthotrexate et il est resté présent jusqu'à la semaine 52 (analyse intégrée), resp. la semaine 100 (PSUMMIT I). Sur la base des données disponibles, un effet bénéfique d'ustekinumab sur la progression des lésions structurelles n'est pas démontré chez les patients ayant reçu préalablement un traitement par anti-TNFα.
• +Fonction physique et qualité de vie liée à la santé
• +Les patients traités par ustekinumab ont montré une amélioration significative de la fonction physique à la semaine 24 (évaluée par le HAQ-DI). La proportion de patients obtenant une amélioration cliniquement significative ≥0,3 du score HAQ-DI par rapport à la valeur initiale était également significativement plus importante dans les groupes sous ustekinumab en comparaison à ceux sous placebo. L'amélioration du HAQ-DI versus la valeur initiale s'est maintenue durant 52, resp. 100 semaines.
• +Une amélioration significative des scores DLQI a été constatée à la semaine 24 dans les groupes sous ustekinumab comparés au groupe sous placebo et cet effet a persisté jusqu'à la semaine 52, resp. la semaine 100. Dans l'étude PSUMMIT-II, une amélioration significative des scores FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue; évaluation fonctionnelle spécifique des traitements en cas d'affection chronique – fatigue importante) a été constatée à la semaine 24 sous ustekinumab comparé au placebo. Les améliorations des scores FACIT-F ont persisté jusqu'à la semaine 52.
• +Maladie de Crohn
• +La sécurité et l'efficacité d'ustekinumab ont été examinées dans le cadre de 3 études cliniques randomisées et contrôlées par placebo en double aveugle chez des patients adultes avec maladie de Crohn active modérée à sévère (Crohn's Disease Activity Index [CDAI]) ≥220 et ≤450). Le programme clinique était constitué de 2 études incluant un traitement d'induction par voie intraveineuse sur 8 semaines (UNITI-1 et UNITI-2), suivies d'une étude randomisée de 44 semaines en traitement d'entretien par voie sous-cutanée (IM-UNITI), ce qui correspond donc à 52 semaines de traitement au total.
• +1409 patients (UNITI-1, n=769; UNITI-2 n=640) ont au total participé aux études UNITI-1 et UNITI-2. Il était possible dans les deux études de traiter les patients simultanément avec des préparations à base de 5-ASA per os, des immunomodulateurs (azathioprine, 6-mercaptopurine, méthotrexate), des corticostéroïdes et/ou des antibiotiques. Les patients ont été randomisés et ont reçu à la semaine 0 soit 130 mg soit environ 6 mg/kg de poids corporel d'ustekinumab par voie intraveineuse, soit un placebo.
• +Le critère primaire était la réponse clinique (définie par une réduction du score CDAI de ≥100 points ou par un score CDAI <150) à la semaine 6. Les critères secondaires comprenaient notamment la rémission clinique (CDAI <150) et la réponse clinique à 8 semaines.
• +Les patients d'UNITI-1 n'avaient pas répondu à un traitement antérieur par anti-TNFα ou ne l'avaient pas supporté. Un traitement antérieur par anti-TNFα n'avait pas donné un résultat satisfaisant chez environ 48% d'entre eux, alors que 52% des patients n'avaient pas répondu de manière satisfaisante à 2 ou 3 traitements anti-TNFα antérieurs (40,8%, resp. 10,4%). Dans cette étude, on a constaté une réponse initiale insuffisante (non-répondeurs primaires) à au moins un traitement anti-TNFα chez 29,1% des patients, tandis que 69,4% ont commencé par répondre au traitement avant que la réponse disparaisse ultérieurement à au moins 1 traitement anti-TNFα (non-répondeurs secondaires). 36,4% des patients n'ont pas toléré 1 ou plusieurs traitements anti-TNFα.
• +Chez les patients d'UNITI-2, au moins un traitement conventionnel (corticostéroïdes ou immunomodulateurs) avait précédemment échoué et ils n'avaient encore jamais reçu de traitement anti-TNFα (68,6%) ou avaient reçu un traitement anti-TNFα n'ayant pas échoué (31,4%).
• +Aussi bien dans UNITI-1 que dans UNITI-2, le groupe traité par ustekinumab comportait une proportion significativement supérieure de patients avec réponse clinique ou rémission clinique par rapport au groupe placebo (tableau 9).
• +Dans ces études d'induction, l'efficacité et la durée de l'effet du traitement rapportées dans le groupe sous dosage échelonné (~6 mg/kg) étaient supérieures à celles sous posologie de 130 mg. C'est la raison pour laquelle le schéma posologique échelonné est recommandé pour l'induction intraveineuse.
• +Chez les patients sous ustekinumab, la réponse clinique et la rémission étaient déjà significatives à la semaine 3 et elles se sont encore renforcées jusqu'à la semaine 8 comprise.
• +Tableau 9: induction de la réponse clinique et de la rémission clinique dans UNITI-1* et UNITI-2**
• - Placebo N=247 Ustekinumab ~6 mg/Kg N=249 Placebo N=209 Ustekinumab ~6 mg/Kg N=209
• -Klinisches Ansprechen, Woche 6 53 (21,5%) 84 (33,7%)b 60 (28,7%) 116 (55,5%)a
• -Klinisches Ansprechen, Woche 8 50 (20,2%) 94 (37,8%)a 67 (32,1%) 121 (57,9%)a
• -Klinische Remission, Woche 8 18 (7,3%) 52 (20,9%)a 41 (19,6%) 84 (40,2%)a
• -
• -Klinisches Ansprechen ist definiert als Reduzierung des CDAI-Scores um mindestens 100 Punkte oder CDAI-Score <150; Klinische Remission ist definiert als CDAI-Score <150.
• -* Nach Scheitern von Anti-TNFα-Therapien.
• -** Nach Scheitern konventioneller Therapien.
• +Placebo N=247 Ustekinumab ~6 mg/kg N=249 Placebo N=209 Ustekinumab ~6 mg/kg N=209
• +Réponse clinique, semaine 6 53 (21,5%) 84 (33,7%)b 60 (28,7%) 116 (55,5%)a
• +Réponse clinique, semaine 8 50 (20,2%) 94 (37,8%)a 67 (32,1%) 121 (57,9%)a
• +Rémission clinique, semaine 8 18 (7,3%) 52 (20,9%)a 41 (19,6%) 84 (40,2%)a
• +
• +La réponse clinique est définie par une diminution d'au moins 100 points du score CDAI ou par un score CDAI <150; la rémission clinique est définie par un score CDAI <150.
• +* Après l'échec de traitements par anti-TNFα.
• +** Après l'échec de traitements conventionnels.
• -In der Studie zur Erhaltungstherapie (IM-UNITI) wurden 388 Patienten evaluiert, die in Woche 8 der Induktion mit Ustekinumab in UNITI-1 oder UNITI-2 ein klinisches Ansprechen zeigten. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten für 44 Wochen eine subkutane Erhaltungstherapie mit 90 mg Ustekinumab, entweder alle 8 Wochen oder alle 12 Wochen, oder ein Placebo. Primärendpunkt war die klinische Remission, definiert als CDAI-Score <150 Punkte nach 44 Wochen.
• -In den mit Ustekinumab behandelten Gruppen war der Anteil der Patienten mit klinischer Remission und klinischem Ansprechen in Woche 44 signifikant höher als in der Placebo-Gruppe (Tabelle 10). Bei Patienten mit einer niedrigeren systemischen Entzündungslast (CRP ≤10 mg/l) zu Beginn der Induktionstherapie oder zu Beginn der Erhaltungstherapie war die Wirksamkeit der Dosierung alle 12 Wochen ähnlich wie die der Dosierung alle 8 Wochen.
• -Tabelle 10: Klinisches Ansprechen und klinische Remission in IM-UNITI in Woche 44; (52 Wochen nach Beginn der Gabe der Induktionsdosis)
• - Placebo* N=131† 90 mg Ustekinumab alle 8 Wochen N=128† 90 mg Ustekinumab alle 12 Wochen N=129†
• -Klinische Remission 36% 53%a 49%b
• -Klinisches Ansprechen 44% 59%b 58%b
• -Kortikosteroid-freie klinische Remission 30% 47%a 43%
• -Anhaltende klinische Remission‡ 26% 46% 40%
• -Klinische Remission bei Patientensubgruppen:
• -Patienten in Remission zu Beginn der Erhaltungstherapie 46% (36/79) 67% (52/78)a 56% (44/78)
• -Patienten, die gegenüber einer Anti-TNFα-Therapie refraktär waren oder diese nicht vertrugen 26% (16/61) 41% (23/56) 39% (22/57)
• -Patienten, bei denen eine konventionelle Therapie gescheitert war, aber eine Anti-TNFα-Therapie angeschlagen hatte 44% (31/70) 63% (45/72) 57% (41/72)
• -Patienten ohne Vorbehandlung mit Anti-TNFα 49% (25/51) 65% (34/52) 57% (30/53)
• -Patienten mit CRP ≤10 mg/l zu Beginn der Erhaltungstherapiec 36% (N=102) 51% (N=96) 55% (N=90)
• -Patientent mit CRP >10 mg/l zu Beginn der Erhaltungstherapiec 34% (N=29) 58% (N=33) 30% (N=38)
• -
• -Klinisches Ansprechen ist definiert als Reduzierung des CDAI-Scores um mindestens 100 Punkte oder CDAI-Score <150; Klinische Remission ist definiert als CDAI-Score <150.
• -* Die Placebo-Gruppe bestand aus Patienten, die auf Ustekinumab angesprochen hatten und zu Beginn der Erhaltungstherapie in die Placebo-Gruppe randomisiert wurden.
• -† Patienten, die zu Beginn der Erhaltungstherapie ein klinisches Ansprechen auf Ustekinumab erzielt hatten.
• -‡ Definiert als klinische Remission in Woche 36, 40 und 44.
• +Dans l'étude sur le traitement d'entretien (IM-UNITI), le suivi a porté sur 388 patients ayant présenté une réponse clinique à la semaine 8 de l'induction par ustekinumab dans UNITI-1 ou UNITI-2. Les patients ont été randomisés et ont reçu pendant 44 semaines un traitement d'entretien sous-cutané de 90 mg d'ustekinumab toutes les 8 semaines ou toutes les 12 semaines, ou un placebo. Le critère d'évaluation primaire était la rémission clinique définie par un score CDAI <150 après 44 semaines.
• +Dans les groupes traités par ustekinumab, la proportion des patients avec réponse clinique et avec rémission clinique à la semaine 44 était significativement plus élevée que dans le groupe placebo (tableau 10). Chez les patients qui avaient une faible charge inflammatoire systémique (CRP ≤10 mg/l) au début de l'induction ou au début du traitement d'entretien, l'efficacité du schéma posologique toutes les 12 semaines était comparable à celle du schéma posologique toutes les 8 semaines.
• +Tableau 10: réponse clinique et rémission clinique dans IM-UNITI à la semaine 44; (52 semaines après le début de l'administration de la dose d'induction)
• + Placebo* N=131† 90 mg Ustekinumab toutes les 8 semaines N=128† 90 mg Ustekinumab toutes les 12 semaines N=129†
• +Rémission clinique 36% 53%a 49%b
• +Réponse clinique 44% 59%b 58%b
• +Rémission clinique sans corticostéroïdes 30% 47%a 43%
• +Rémission clinique persistante‡ 26% 46% 40%
• +Rémission clinique dans les sous-groupes de patients:
• +Patients en rémission au début du traitement d'entretien 46% (36/79) 67% (52/78)a 56% (44/78)
• +Patients réfractaires à un traitement par anti-TNFα ou ne l'ayant pas toléré 26% (16/61) 41% (23/56) 39% (22/57)
• +Patients chez qui un traitement conventionnel a échoué, mais qui avaient répondu à un anti-TNFα 44% (31/70) 63% (45/72) 57% (41/72)
• +Patients n'ayant pas reçu précédemment d'anti-TNFα 49% (25/51) 65% (34/52) 57% (30/53)
• +Patients avec CRP ≤10 mg/l au début du traitement d'entretienc 36% (N=102) 51% (N=96) 55% (N=90)
• +Patients avec CRP >10 mg/l au début du traitement d'entretienc 34% (N=29) 58% (N=33) 30% (N=38)
• +
• +La réponse clinique est définie par une diminution d'au moins 100 points du score CDAI ou par un score CDAI <150; la rémission est définie par un score CDAI <150.
• +* Le groupe placebo était formé de patients ayant répondu à l'ustekinumab et qui ont été randomisés dans le groupe placebo au début du traitement d'entretien.
• +† Patients ayant déjà présenté une réponse clinique à l'ustekinumab au début du traitement d'entretien.
• +‡ Définie comme une rémission clinique aux semaines 36, 40 et 44.
• -c Posthoc-Analyse
• -Anpassung der Häufigkeit der Dosierung
• -In der Studie IM-UNITI war es möglich, die Häufigkeit der Dosierung zu erhöhen, sodass Patienten mit Verlust des Ansprechens auf Ustekinumab bei Gabe alle 12 Wochen stattdessen die Behandlung im Abstand von 8 Wochen erhielten. 16 Wochen nach Anpassung der Dosierungshäufigkeit hatten 41,4% dieser Patienten eine klinische Remission erzielt.
• -Wiederbehandlung
• -Patienten, die auf die Induktionstherapie mit Ustekinumab angesprochen hatten und zu Beginn der Studie zur Erhaltungstherapie in die Placebo-Gruppe randomisiert wurden, erhielten ab dem Zeitpunkt des Verlustes des Ansprechens 90 mg Ustekinumab subkutan alle 8 Wochen. 16 Wochen nach Erhalt der ersten subkutanen Ustekinumab-Dosis hatten von diesen Patienten 70,6% ein klinisches Ansprechen und 39,2% eine klinische Remission erzielt.
• -Verzögertes Ansprechen
• -Patienten, die in den UNITI-1- und UNITI-2-Induktionsstudien in Woche 8 auf die Ustekinumab Induktion klinisch nicht ansprachen (476 Patienten), wurden in den nicht randomisierten Teil der Erhaltungsstudie (IM-UNITI) aufgenommen und erhielten zu diesem Zeitpunkt eine subkutane Injektion mit 90 mg Ustekinumab. 8 Wochen später sprachen 50,5% dieser Patienten klinisch an und erhielten die Erhaltungsdosen alle 8 Wochen weiter. Von den Patienten mit fortgeführter Erhaltungsdosierung sprach eine Mehrzahl (68,1%) in Woche 44 weiterhin an bzw. erreichte eine Remission (50,2%). Dies ist vergleichbar mit derjenigen Patientenanzahl, die bereits unter der Induktionstherapie auf Ustekinumab angesprochen hatten.
• -Langzeiterhaltungstherapie
• -In der IM-UNITI hatten Patienten, die bis zum Ende der Woche 44 an der Studie teilgenommen hatten, die Möglichkeit, die Behandlung in einer Verlängerung der Studie fortzusetzen. Bei den 567 Patienten, die in die Verlängerungsstudie eintraten und mit Ustekinumab behandelt wurden, blieben die klinische Remission und das klinische Ansprechen im Allgemeinen bis einschliesslich Woche 252 erhalten. Die Ergebnisse waren vergleichbar bei Patienten, bei denen TNF-Therapien fehlgeschlagen waren, und solchen, bei denen dies nicht der Fall war.
• -Endoskopische Heilung der Mukosa
• -In einer Teilstudie wurden 252 Patienten hinsichtlich der endoskopischen Heilung der Mukosa untersucht. In Woche 8 nach Gabe einer intravenösen Induktions-Einzeldosis war der Rückgang der Schleimhautentzündung im Vergleich zum Studienbeginn, gemessen anhand des vereinfachten Scores für endoskopische Krankheitsaktivität bei Morbus Crohn (Simplified Endoscopic Activity Score for Crohn's Disease, SES-CD), bei den mit Ustekinumab behandelten Patienten grösser als bei den Patienten in der Placebo-Gruppe (3,0 vs 0,7; p=0,009).
• -Indikatoren der gesundheitsbezogenen Lebensqualität
• -Die Verbesserung der allgemeinen und krankheitsspezifischen, gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurde mithilfe des Fragebogens IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire), einem krankheitsspezifischen Instrument, geprüft. In Woche 8 zeigte sowohl in UNITI-1 als auch in UNITI-2 ein höherer Anteil der mit Ustekinumab behandelten Patienten eine statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserung in diesem Score. Die Verbesserung des IBDQ Gesamtscores blieb bei den mit Ustekinumab behandelten Patienten bis Woche 44 erhalten.
• -Die Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität bei Messung mithilfe der Fragebögen IBDQ blieb in der Studienverlängerung bis einschliesslich Woche 252 allgemein erhalten.
• -Patienten, die Ustekinumab erhielten, erfuhren signifikant mehr Verbesserungen in Bezug auf ihre Arbeitsproduktivität, wie anhand einer stärkeren Reduzierung der Gesamtbeeinträchtigung im Arbeitsleben und der Beeinträchtigung der Aktivität im WPAI-GH-Fragebogen ermittelt wurde, als Patienten, die das Placebo erhielten.
• -Die mittels IBDQ und SF-36 gemessene Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität blieb in der Verlängerung der Studie im Allgemeinen bis Woche 200 erhalten.
• -Pharmakokinetik
• +c Analyse post hoc
• +Ajustement de la fréquence des doses
• +Il était possible dans l'étude IM-UNITI d'augmenter la fréquence des doses, si bien que les patients ayant perdu la réponse à l'ustekinumab sous schéma à une administration toutes les 12 semaines pouvaient être passés à des injections à intervalles de 8 semaines. 16 semaines après cette adaptation de la fréquence d'administration, 41,4% de ces patients ont atteint une rémission clinique.
• +Reprise du traitement
• +Les patients ayant répondu au traitement d'induction d'ustekinumab et randomisés dans le groupe placebo au début du traitement d'entretien ont, à partir du moment de leur perte de réponse, reçu une injection sous-cutanée de 90 mg d'ustekinumab toutes les 8 semaines. 16 semaines après avoir reçu leur première dose sous-cutanée d'ustekinumab, 70,6% de ces patients ont présenté une réponse clinique et 39,2% d'entre eux ont atteint une rémission clinique.
• +Réponse retardée
• +Les patients des études d'induction UNITI-1 et UNITI-2 n'ayant pas répondu cliniquement à l'ustekinumab à la semaine 8 (476 patients) ont été inclus dans la partie non-randomisée de l'étude sur le traitement d'entretien (IM-UNITI) et ont reçu à ce moment une injection sous-cutanée de 90 mg d'ustekinumab. 8 semaines plus tard, 50,5% de ces patients ont répondu cliniquement au traitement et l'ont ensuite poursuivi avec des doses d'entretien toutes les 8 semaines. À la semaine 44, la majorité des patients ayant poursuivi le traitement par les doses d'entretien présentait toujours une réponse (68,1%) ou avait atteint une rémission (50,2%). Ces chiffres sont comparables à ceux observés chez les patients qui avaient déjà présenté une réponse au traitement d'induction d'ustekinumab.
• +Traitement d'entretien à long terme
• +Dans le cadre de l'étude IM-UNITI, les patients ayant participé à l'étude jusqu'à la fin de la semaine 44 ont eu la possibilité de poursuivre le traitement dans le contexte d'une prolongation de l'étude. Chez les 567 patients ayant pris part à cette étude de prolongation et qui ont été traités par l'ustekinumab, la rémission clinique et la réponse clinique générale ont été maintenues jusqu'à la fin de la semaine 252. Les résultats étaient comparables entre les patients chez lesquels les traitements par anti-TNF avaient échoué et ceux pour lesquels cela n'a pas été le cas.
• +Guérison endoscopique de la muqueuse
• +Dans le cadre d'une étude partielle, 252 patients ont été examinés pour apprécier la guérison endoscopique de la muqueuse. 8 semaines après la dose intraveineuse unique d'induction, le recul par rapport à l'examen en début d'étude de l'inflammation de la muqueuse, mesurée sur la base du score simplifié de l'activité endoscopique de la maladie de Crohn (Simplified Endoscopic Activity Score for Crohn's Disease, SES-CD), était supérieur chez les patients sous ustekinumab à celui des patients du groupe placebo (3,0 vs 0,7; p=0,009).
• +Indicateurs de la qualité de vie liée à la santé
• +L'amélioration de la qualité de vie liée à la santé, générale et spécifique à la maladie, a été évaluée à l'aide du questionnaire IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire), un instrument spécifique à la maladie. À la semaine 8, la proportion des patients avec amélioration statistiquement et cliniquement significative selon ce score était supérieure, tant dans UNITI-1 que dans UNITI-2, dans le groupe ustekinumab. Chez les patients traités par ustekinumab, l'amélioration du score IBDQ global s'est maintenue jusqu'à la semaine 44.
• +L'amélioration de la qualité de vie liée à la santé, mesurée à l'aide du questionnaire IBDQ, a généralement été maintenue jusqu'à la fin de la semaine 252 dans le cadre de la prolongation de l'étude.
• +Les patients recevant l'ustekinumab ont présenté des améliorations significativement plus importantes de la productivité au travail, comme l'indiquent les réductions plus marquées de la déficience globale au travail et de l'incapacité d'activité, évaluées par le questionnaire WPAI-GH, par rapport aux patients recevant le placebo.
• +L'amélioration de la qualité de vie liée à la santé, mesurée à l'aide de l'IBDQ et du SF-36, s'est généralement maintenue jusqu'à la semaine 200 lors de la prolongation de l'étude.
• +Pharmacocinétique
• -Die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Serumkonzentration (tmax) betrug nach einer subkutanen Einzelgabe von 90 mg bei gesunden Versuchspersonen 8,5 Tage. Die medianen tmax-Werte von Ustekinumab nach subkutaner Einzelgabe von 45 mg oder 90 mg bei Psoriasis-Patienten waren mit denen gesunder Versuchspersonen vergleichbar.
• -Die absolute Bioverfügbarkeit von Ustekinumab nach subkutaner Einzelgabe wurde bei Patienten mit Psoriasis auf 57,2% geschätzt. Nach der empfohlenen intravenösen Induktionsdosis betrug die mediane maximale Ustekinumab-Konzentration im Serum bei Patienten mit Morbus Crohn 126,1 µg/ml.
• +La durée moyenne observée pour atteindre la concentration sérique maximale (tmax) après une administration sous-cutanée unique de 90 mg chez un sujet expérimental sain était de 8,5 jours. Les valeurs tmax moyennes de l'ustekinumab après administration sous-cutanée unique de 45 mg ou 90 mg chez les patients atteints de psoriasis étaient comparables à celles observées chez des sujets expérimentaux sains.
• +La biodisponibilité absolue de l'ustekinumab après une administration sous-cutanée unique était estimée à 57,2% chez les patients atteints de psoriasis. Après la dose d'induction intraveineuse recommandée, la concentration sérique maximale médiane d'ustekinumab était de 126,1 µg/ml chez les patients atteints de la maladie de Crohn.
• -Das mediane Verteilungsvolumen während der terminalen Phase (Vz) nach intravenöser Einzelgabe betrug bei Patienten mit Psoriasis 57–83 ml/kg. In einer populations-pharmakokinetischen Analyse von Ustekinumab betrug das Distributionsvolumen im Steady-State bei Patienten mit Morbus Crohn 4,62 l.
• -Metabolismus
• -Der genaue Stoffwechselweg von Ustekinumab ist nicht bekannt.
• -Elimination
• -Die mediane systemische Clearance (CL) nach intravenöser Einzelgabe lag bei Psoriasis-Patienten zwischen 1,99 und 2,34 ml/d/kg.
• -Die mediane Halbwertzeit (t½) von Ustekinumab betrug bei Patienten mit Morbus Crohn, Psoriasis und/oder Psoriasis-Arthritis etwa 3 Wochen, mit einem Bereich von 15–32 Tagen über alle Psoriasis-Studien. In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Ustekinumab bei Patienten mit Morbus Crohn betrug die Clearance 0,19 l/Tag, während die Halbwertszeit ungefähr 19 Tage betrug.
• -Einzeldosis-Gabe vs. Mehrfachdosis-Gabe
• -Die Serumkonzentration-Zeit-Profile von Ustekinumab nach subkutaner Verabreichung von Einfach- oder Mehrfachdosen waren im Allgemeinen vorhersehbar. Bei Patienten mit Psoriasis wurden Steady-State-Serumkonzentrationen von Ustekinumab nach initialen subkutanen Gaben in Woche 0 und 4 und anschliessender Verabreichung alle 12 Wochen in Woche 28 erreicht. Die mediane Talkonzentration im Steady-State lag zwischen 0,21 μg/ml und 0,26 μg/ml (45 mg) bzw. zwischen 0,47 μg/ml und 0,49 μg/ml (90 mg).
• -Die mediane Spitzenkonzentration von Ustekinumab im Serum nach Gabe der empfohlenen intravenösen Induktionsdosis betrug 126 μg/ml bei Patienten mit Morbus Crohn. Ab Woche 8 wurde im Abstand von 8 oder 12 Wochen eine subkutane Erhaltungsdosis von 90 mg Ustekinumab verabreicht. Bei subkutaner Gabe alle 8 oder 12 Wochen trat im Lauf der Zeit keine offensichtliche Akkumulation der Ustekinumab-Serumkonzentration auf.
• -Nach Gabe einer subkutanen Erhaltungsdosierung von 90 mg Ustekinumab alle 8 Wochen, lag die mediane Talkonzentration im Steady-State zwischen 1,97 μg/ml und 2,24 μg/ml bei Patienten mit Morbus Crohn. Nach Gabe einer subkutanen Erhaltungsdosierung von 90 mg Ustekinumab alle 12 Wochen lag die mediane Talkonzentration im Steady-State zwischen 0,61 μg/ml und 0,76 μg/ml bei Patienten mit Morbus Crohn.
• -Die Ustekinumab-Talkonzentrationen im Steady-State nach Gabe von 90 mg Ustekinumab alle 8 Wochen waren mit höheren klinischen Remissionsraten assoziiert als die Talkonzentrationen im Steady-State nach Gabe von 90 mg alle 12 Wochen.
• -Anpassung der Dosierungshäufigkeit
• -Basierend auf Beobachtungsdaten und populationspharmakokinetischen Analysen wiesen randomisierte Studienteilnehmer mit Morbus Crohn, die nicht mehr auf die Behandlung ansprachen, im Lauf der Zeit niedrigere Ustekinumab-Konzentrationen im Serum auf als Studienteilnehmer, die noch auf die Behandlung ansprachen. Bei Morbus Crohn war die Dosisanpassung von 90 mg alle 12 Wochen auf 90 mg alle 8 Wochen mit einem Anstieg der Talkonzentration von Ustekinumab im Serum und einer damit einhergehenden Erhöhung der Wirksamkeit verbunden.
• -Einfluss des Körpergewichts auf die Pharmakokinetik
• -Die Serumkonzentration von Ustekinumab wurde durch das Körpergewicht des Patienten mit Psoriasis und/oder Psoriasis-Arthritis beeinflusst. Innerhalb jeder Dosierung (45 mg oder 90 mg) wiesen Patienten mit hohem Körpergewicht (>100 kg) geringere mediane Serumkonzentrationen von Ustekinumab auf als Patienten mit einem geringeren Gewicht (≤100 kg). Ãœber die Dosierungen hinweg waren jedoch die medianen Tal-Konzentrationen von Ustekinumab von Patienten mit höherem Gewicht (>100 kg) in der 90 mg-Gruppe mit denen von Patienten mit niedrigerem Gewicht (≤100 kg) in der 45 mg-Gruppe vergleichbar. Bei Patienten mit Morbus Crohn beeinflusste das Körpergewicht die Clearance und das Verteilungsvolumen von Ustekinumab. Allerdings hatte das Körpergewicht einen minimalen Einfluss auf die Steady-State Ustekinumab Serumkonzentrationen.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Es sind keine pharmakokinetischen Daten von Patienten mit Leberinsuffizienz verfügbar.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Es sind keine pharmakokinetischen Daten von Patienten mit Niereninsuffizienz verfügbar.
• -Ältere Patienten (65 Jahre und älter)
• -Es wurden keine speziellen Studien bei älteren Patienten durchgeführt. Die populationspharmakokinetische Analyse (unter Verwendung von Patientendaten mit Psoriasis) ergab keine erkennbaren Änderungen der CL/F- und V/F-Schätzungen bei Patienten ≥65 Jahre.
• -Kinder und Jugendliche (6 bis 17 Jahre)
• -Die Pharmakokinetik von Ustekinumab war bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren mit Psoriasis, die mit der empfohlenen Dosis behandelt wurden, im Allgemeinen mit der Pharmakokinetik erwachsener Psoriasis-Patienten vergleichbar.
• -Sonstige Patientengruppen
• -Aufgrund ihres geringeren Gewichtes wurde bei asiatischen Patienten höhere systemische Ustekinumab-Exposition beobachtet. Wurde jedoch der Unterschied des Gewichtes berücksichtigt, war im Allgemeinen die systemische Ustekinumab-Exposition zwischen Asiaten und Nicht-asiatischen Psoriasis- oder Morbus Crohn-Patienten vergleichbar.
• -Die Pharmakokinetik von Ustekinumab wurde nicht beeinflusst durch die gleichzeitige Anwendung von MTX, NSAR, 6-Mercaptopurin, Azathioprin und oralen Kortikosteroiden bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis oder Morbus Crohn sowie durch die vorgängige Exposition gegenüber TNFα-Antagonisten bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis oder Morbus Crohn.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen (z.B. Organtoxizität) erkennen.
• -Toxizität bei wiederholter Verabreichung
• -Bei Affen traten bei Expositionen, die 179-fach bzw. 29-fach höher waren als die maximale Serumkonzentration beim Menschen nach 90 mg wöchentlicher subkutaner Injektion bzw. nach 6 mg/kg i.v.-Gabe, keine unerwünschten Wirkungen auf.
• -Mutagenität
• -Nicht-klinische Studien zur Untersuchung des mutagenen Potentials von Ustekinumab wurden nicht durchgeführt.
• -Kanzerogenität
• -Kanzerogenitätsstudien wurden mit Ustekinumab nicht durchgeführt, da Ustekinumab bei Nagern die IL-12/23, anders als beim Menschen, nicht neutralisiert.
• -Wurden Mäuse genetisch so manipuliert, dass sie weder IL-12 noch IL-23 oder nur IL-12 alleine aufwiesen, entwickelten sie früher und häufiger einen UV induzierten Hautkrebs als Wildtyp-Mäuse. Die Relevanz dieser experimentellen Befunde mit Mausmodellen für das Risiko maligner Erkrankungen beim Menschen ist nicht bekannt.
• -Reproduktionstoxizität
• -Es wurde eine Studie zur Fertilitätstoxizität an weiblichen Mäusen durchgeführt, bei der ein analoger Antikörper verwendet wurde, der an IL-12 und IL-23 bindet und bei Mäusen die Aktivität dieser Zytokine hemmt. Die Verabreichung des Anti-Maus IL-12/23-Antikörpers subkutan zweimal wöchentlich oder intravenös einmal wöchentlich war in Dosierungen von bis zu 50 mg/kg gut verträglich und es wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die Parameter der weiblichen Fertilität beobachtet.
• -In einer Studie an trächtigen Affen wurden keine schädlichen Auswirkungen auf Trächtigkeit, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung beobachtet bei Expositionen, die 150-fach bzw. 21-fach höher waren als die maximale Serumkonzentration beim Menschen nach 90 mg wöchentlicher subkutaner Injektion bzw. nach 6 mg/kg i.v.-Gabe.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• +Le volume de distribution moyen pendant la phase terminale (Vz) après administration intraveineuse unique était de 57–83 ml/kg chez les patients atteints de psoriasis. Dans une analyse pharmacocinétique de population de l'ustekinumab, le volume de distribution à l'état d'équilibre était de 4,62 l chez les patients atteints de la maladie de Crohn.
• +Métabolisme
• +La voie métabolique précise de l'ustekinumab est inconnue.
• +Élimination
• +La clairance systémique moyenne (CL) après administration intraveineuse unique était comprise entre 1,99 et 2,34 ml/d/kg chez les patients atteints de psoriasis.
• +La période de demi-vie moyenne (t½) de l'ustekinumab était d'environ 3 semaines chez les patients atteints de maladie de Crohn, de psoriasis et/ou de rhumatisme psoriasique et, avec une plage comprise entre 15 et 32 jours sur l'ensemble des études sur le psoriasis. Dans une analyse pharmacocinétique de population de l'ustekinumab chez les patients atteints de la maladie de Crohn, la clairance était de 0,19 l/jour, tandis que la demi-vie était d'environ 19 jours.
• +Administration en dose unique contre administration de plusieurs doses
• +Les profils sériques de concentration de l'ustekinumab en fonction du temps étaient généralement prévisibles après administration sous-cutanée de doses uniques ou multiples. Chez les patients avec psoriasis, les concentrations sériques à l'équilibre de l'ustekinumab ont été atteintes à la semaine 28 après des doses sous-cutanées initiales aux semaines 0 et 4 suivies par une dose toutes les 12 semaines. Les concentrations minimales moyennes à l'équilibre ont été comprises entre 0,21 µg/ml et 0,26 µg/ml (45 mg) et entre 0,47 µg/ml et 0,49 µg/ml (90 mg).
• +Le pic de concentration sérique médian de l'ustekinumab après administration de la dose d'induction intraveineuse recommandée était de 126 μg/ml chez les patients atteints de la maladie de Crohn. À partir de 8 semaines, on a administré une dose d'entretien par voie sous-cutanée de 90 mg d'ustekinumab à intervalles de 8 ou 12 semaines. Aucune accumulation apparente de la concentration sérique de l'ustekinumab n'a été observée pendant la durée des administrations sous-cutanées toutes les 8 ou 12 semaines.
• +Après administration sous-cutanée d'une dose d'entretien de 90 mg d'ustekinumab toutes les 8 semaines, la concentration minimale (trough) médiane à l'état d'équilibre se situait entre 1,97 μg/ml et 2,24 μg/ml chez les patients atteints de la maladie de Crohn. Après administration sous-cutanée d'une dose d'entretien de 90 mg d'ustekinumab toutes les 12 semaines, la concentration minimale (trough) médiane à l'état d'équilibre se situait entre 0,61 μg/ml et 0,76 μg/ml chez les patients atteints de la maladie de Crohn.
• +Les concentrations minimales (trough) d'ustekinumab à l'état d'équilibre après des doses de 90 mg d'ustekinumab toutes les 8 semaines étaient associées à des taux de rémission clinique plus élevés que les concentrations minimales à l'état d'équilibre après administration de 90 mg toutes les 12 semaines.
• +Ajustement de la fréquence d'administration
• +Sur la base des données observées et des analyses pharmacocinétiques de population, chez les patients atteints de la maladie de Crohn, les participants randomisés ne répondant plus au traitement présentaient, au fil du temps, des concentrations sériques d'ustekinumab plus faibles par rapport aux patients ne présentant pas de perte de réponse. Dans la maladie de Crohn, l'ajustement de la posologie de 90 mg toutes les 12 semaines à 90 mg toutes les 8 semaines était associée à une augmentation des concentrations sériques minimales d'ustekinumab et à une augmentation associée de l'efficacité.
• +Influence du poids corporel sur la pharmacocinétique
• +La concentration sérique de l'ustekinumab était influencée par le poids du patient atteint de psoriasis et/ou de rhumatisme psoriasique. Pour chaque dosage (45 mg ou 90 mg), les patients d'un poids élevé (>100 kg) ont présenté des concentrations sériques médianes inférieures d'ustekinumab par rapport aux patients d'un poids inférieur (≤100 kg). Pour tous les dosages, les concentrations médianes résiduelles d'ustekinumab chez des patients d'un poids supérieur (>100 kg) du groupe recevant une dose de 90 mg étaient comparables à celles des patients d'un poids inférieur (≤100 kg) du groupe recevant une dose de 45 mg.
• +Chez les patients atteints de maladie de Crohn, le poids corporel a influencé la clairance et le volume de distribution de l'ustekinumab. Le poids corporel avait cependant un effet minime sur les concentrations sériques de l'ustekinumab à l'état d'équilibre.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Aucune donnée pharmacocinétique de patients souffrant d'insuffisance hépatique n'est disponible.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Aucune donnée pharmacocinétique de patients souffrant d'insuffisance rénale n'est disponible.
• +Patients âgés (65 ans et plus)
• +Aucune étude spécifique n'a été réalisée sur des patients âgés. L'analyse pharmacocinétique de population (utilisant des données concernant des patients atteints de psoriasis) n'a révélé aucune modification reconnaissable des estimations CL/F et V/F chez des patients ≥65 ans.
• +Enfants et adolescents (6 à 17 ans)
• +Chez les enfants et les adolescents âgés de 6 à 17 ans atteints de psoriasis et traités par la dose recommandée, la pharmacocinétique de l'ustekinumab était généralement comparable à celle chez les patients adultes atteints de psoriasis.
• +Autres groupes de patients
• +Les valeurs de l'exposition systémique à l'ustekinumab étaient plus élevées chez les patients asiatiques en raison de leur poids corporel plus faible. Lorsque l'on prenait en compte les différences de poids corporel, l'exposition systémique à l'ustekinumab était comparable dans les populations de patients asiatiques et non-asiatiques atteints de psoriasis ou de maladie de Crohn.
• +La pharmacocinétique de l'ustekinumab n'a pas été modifiée par l'utilisation concomitante de MTX, d'AINS, de 6-mercaptopurine, d'azathioprine et de corticoïdes oraux chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique ou de la maladie de Crohn, ou par une exposition préalable à des anti-TNFα chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique ou de la maladie de Crohn.
• +Données précliniques
• +Sur la base des études réalisées sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en cas d'administration répétée, la toxicité sur la reproduction et celle sur le développement, les données précliniques ne reconnaissent aucun danger particulier pour l'homme (p.ex. toxicité sur les organes).
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +Aucun effet indésirable n'est survenu chez des singes exposés à des doses respectivement 179 ou 29 fois plus élevées que la concentration sérique maximale chez l'être humain après une injection sous-cutanée hebdomadaire de 90 mg ou après une administration i.v. de 6 mg/kg.
• +Mutagénicité
• +Aucune étude non clinique à la recherche d'un potentiel mutagène de l'ustekinumab n'a été effectuée.
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude de carcinogénicité n'a été effectuée avec l'ustekinumab, car l'ustekinumab ne neutralise pas les IL-12/23 chez les rongeurs, contrairement à ce qui se produit chez l'homme.
• +Des souris manipulées génétiquement de manière à ne présenter ni d'IL-12, ni d'IL-23 ou seulement de l'IL-12 ont développé plus précocement et plus souvent que des souris de type sauvage un cancer de la peau induit par les UV. L'importance de ces résultats expérimentaux avec des modèles de souris sur le risque de maladies malignes chez l'homme n'est pas connue.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Au cours d'une étude de toxicité portant sur la fertilité réalisée sur des souris femelles, un anticorps analogue qui se lie aux IL-12 et IL-23 et qui inhibe l'activité de ces cytokines chez les souris a été utilisé. L'administration de l'anticorps anti-souris IL-12/23 par voie sous-cutanée deux fois par semaine ou par voie intraveineuse une fois par semaine à des doses allant jusqu'à 50 mg/kg était bien tolérée et aucun effet indésirable n'a été observé sur les paramètres de la fertilité des femelles.
• +Dans une étude menée sur des singes gravides, aucun effet nocif n'a été observé sur la gestation, le développement embryonnaire/fÅ“tal, la naissance ou le développement post-natal lors d'expositions à des doses respectivement 150 ou 21 fois plus élevées que la concentration sérique maximale chez l'être humain après une injection sous-cutanée hebdomadaire de 90 mg ou après une administration i.v. de 6 mg/kg.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Comme aucune étude de compatibilité n'a été réalisée, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
• +Ustekinumab Spirig HC 130 mg, solution à diluer pour perfusion
• +Une solution de NaCl 0,9% doit être impérativement utilisée pour la dilution lors de la préparation de la solution pour perfusion.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ustekinumab Spirig HC 45 mg et 90 mg, solution injectable en seringue préremplie
• +Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas congeler. Ne pas secouer. Conserver dans l'emballage original à l'abri de la lumière et hors de portée des enfants.
• +Si nécessaire, les seringues préremplies de Ustekinumab Spirig HC peuvent être conservés dans l'emballage d'origine à température ambiante (jusqu'à 30 °C) pendant une période unique ne dépassant pas 30 jours. La date de retrait du réfrigérateur de la seringue préremplie et la nouvelle date de péremption doivent être notées. La nouvelle date de péremption ne doit pas dépasser la date de péremption initiale imprimée sur l'emballage. Si la seringue préremplie n'est pas utilisée dans les 30 jours suivant son stockage à température ambiante, elle doit être jetée, même si elle a été remise au réfrigérateur.
• -Zur Herstellung der Infusionslösung darf für die Verdünnung nur eine 0,9% NaCl-Lösung verwendet werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Ustekinumab Spirig HC 45 mg bzw. 90 mg, Injektionslösung in einer Fertigspritze
• -Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Nicht einfrieren. Nicht schütteln. In der Originalpackung vor Licht geschützt und für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• -Bei Bedarf können die einzelnen Ustekinumab Spirig HC Fertigspritzen einmalig für einen Zeitraum bis zu 30 Tagen in der Originalverpackung bei Raumtemperatur (bis zu 30 °C) gelagert werden. Das Datum der Entnahme der Fertigspritze aus dem Kühlschrank und das neue Verfallsdatum notieren. Das neue Verfallsdatum darf das auf der Packung aufgedruckte ursprüngliche Verfallsdatum nicht überschreiten. Wenn die Fertigspritze bei Aufbewahrung bei Raumtemperatur nicht innerhalb von 30 Tagen verwendet wird, ist die Fertigspritze zu verwerfen, auch wenn sie in den Kühlschrank zurückgelegt wurde.
• -Ustekinumab Spirig HC 130 mg, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• -Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Nicht einfrieren. Nicht schütteln. In der Originalpackung vor Licht geschützt und für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• -Die verdünnte Infusionslösung ist nicht konserviert. Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 8 Stunden bei 15 - 25 °C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung zu verwenden. Nicht einfrieren. Nicht verwendete Reste der Infusionslösung verwerfen.
• -Die ungeöffnete Durchstechflasche kann bei einer Raumtemperatur von bis zu 30 °C für einen einzelnen Zeitraum von maximal bis zu 7 Tagen in der Originalverpackung aufbewahrt werden, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Sobald eine Durchstechflasche bei Raumtemperatur (bis zu 30 °C) gelagert wurde, sollte sie nicht mehr in den Kühlschrank gestellt werden. Verwerfen Sie die Durchstechflasche, falls sie nicht innerhalb von 7 Tagen bei Raumtemperatur oder vor Ablauf des ursprünglichen Verfallsdatums verbraucht wird, je nachdem, was früher eintritt.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Injektionslösung zur subkutanen Verabreichung
• -Vor der Injektion soll Ustekinumab Spirig HC aus dem Kühlschrank entnommen werden und Raumtemperatur erreichen (ungefähr 30 Minuten). Vor der subkutanen Verabreichung ist die Ustekinumab Spirig HC-Injektionslösung in jeder Fertigspritze optisch auf feste Bestandteile und Verfärbungen zu kontrollieren.
• -Die Lösung ist klar, farblos bis hellgelb und kann wenige kleine durchsichtige oder weisse Proteinpartikel enthalten. Dieses Aussehen ist für proteinhaltige Lösungen nicht ungewöhnlich. Das Produkt darf nicht verwendet werden, wenn die Lösung verfärbt oder trübe ist, oder wenn fremde Schwebstoffe vorhanden sind.
• -Ustekinumab Spirig HC enthält keine Konservierungsstoffe, daher dürfen ungebrauchte Arzneimittelreste in der Spritze nicht verwendet werden und sind zu verwerfen.
• -Spritze und Nadel dürfen keinesfalls wiederverwendet werden. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
• -Ustekinumab Spirig HC wird als sterile Lösung in einer Fertigspritze zur einmaligen Verwendung angeboten. Die Fertigspritze besteht aus Glas (Typ 1) mit einer fixierten 29G und Nadelschutz. Der Nadelschutz besteht aus latexfreiem Bromobutylgummi. Die Nadel ist mit einem passiven safety guard fixiert.
• -Ausführliche Anleitung zur subkutanen Anwendung von Ustekinumab Spirig HC siehe jeweilige Packungsbeilage.
• -Intravenöse Infusion
• -Ustekinumab Spirig HC 130 mg, Konzentrat liegt als sterile Lösung in einer Durchstechflasche aus Typ-1-Glas zur Einmalverwendung vor. Die Durchstechflasche ist mit einem beschichteten Stopfen verschlossen.
• -Das Konzentrat ist klar, farblos bis hellgelb und enthält keine Konservierungsstoffe.
• -Herstellung der Infusionslösung - Hinweise zur Verdünnung des Konzentrats:
• -Ustekinumab Spirig HC 130 mg, Konzentrat muss von einer medizinischen Fachperson unter Anwendung einer aseptischen Technik verdünnt und für die intravenöse Verabreichung vorbereitet werden.
• -1.Die Dosis und die Anzahl der benötigten Ustekinumab Spirig HC Durchstechflaschen ausgehend vom Körpergewicht des Patienten berechnen (siehe Tabelle 1, unter «Dosierung/Anwendung»). Jede 26 ml-Durchstechflasche von Ustekinumab Spirig HC enthält 130 mg Ustekinumab. Das Konzentrat wird mit einer 0,9%igen Natriumchloridlösung in einem 250 ml-Infusionsbeutel verdünnt.
• -2.Entnehmen Sie das Volumen an 0,9%iger Natriumchloridlösung aus dem 250 ml-Infusionsbeutel, das dem hinzuzufügenden Volumen von Ustekinumab Spirig HC entspricht (d.h. für 2 Durchstechflaschen Ustekinumab Spirig HC 52 ml Natriumchloridlösung, für 3 Durchstechflaschen 78 ml, für 4 Durchstechflaschen 104 ml) und verwerfen Sie es.
• -3.Geben Sie nun das Gesamtvolumen an Ustekinumab Spirig HC langsam in den 250 ml-Infusionsbeutel. Mischen Sie die Lösung vorsichtig.
• -4.Die verdünnte Lösung vor der Verabreichung einer Sichtprüfung unterziehen. Nicht verwenden, wenn Schwebstoffe, Verfärbungen oder Fremdpartikel zu sehen sind.
• -5.Nur ein Infusionsbesteck mit einem sterilen, nicht-pyrogenen In-Line-Filter mit niedriger Proteinbindung verwenden (Porengrösse 0,2 Mikrometer).
• -6.Ustekinumab Spirig HC darf nicht gleichzeitig mit anderen Präparaten über denselben intravenösen Zugang infundiert werden.
• -7.Die Infusionslösung über einen Zeitraum von mindestens einer Stunde verabreichen. Die verdünnte Infusionslösung kann vor der Infusion bis zu acht Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt werden.
• -8.Jede Durchstechflasche ist nur für den Einmalgebrauch bestimmt. Nicht verwendete Infusionslösung bzw. Konzentrat ist zu verwerfen und den Anforderungen vor Ort entsprechend zu entsorgen.
• -Zulassungsnummer
• +Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas congeler. Ne pas secouer. Conserver dans l'emballage original à l'abri de la lumière et hors de portée des enfants.
• +La solution pour perfusion diluée n'est pas conservée. La stabilité chimique et physique après ouverture a été démontrée pendant 8 heures à une température de 15 à 25 °C. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après dilution. Ne pas congeler. Jeter les restes non utilisés de la solution pour perfusion.
• +Le flacon non ouvert peut être conservé à une température ambiante allant jusqu'à 30 °C pendant une période unique maximale de 7 jours dans son emballage d'origine afin de protéger son contenu de la lumière. Une fois qu'un flacon a été conservé à température ambiante (jusqu'à 30 °C), il ne doit plus être remis au réfrigérateur. Jeter le flacon s'il n'est pas utilisé dans les 7 jours suivant sa conservation à température ambiante ou avant la date de péremption initiale, selon la première éventualité.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Voie sous-cutanée
• +Avant l'injection, Ustekinumab Spirig HC doit être retiré du réfrigérateur et doit atteindre la température ambiante (environ 30 minutes). Avant l'administration, un contrôle optique de la présence d'éventuelles particules et de la coloration de la solution injectable Ustekinumab Spirig HC doit être réalisé pour chaque seringue préremplie.
• +La solution est transparente, incolore à jaune pâle et peut contenir de petites particules de protéine transparentes ou blanches. Cet aspect n'est pas inhabituel pour les solutions contenant des protéines. Le médicament ne doit pas être utilisé lorsque la solution est colorée ou trouble, ou lorsqu'elle présente des matières étrangères en suspension.
• +Ustekinumab Spirig HC ne contient pas de conservateurs; tout reste de médicament inutilisé dans la seringue préremplie ne doit pas être utilisé et doit être éliminé.
• +La seringue préremplie et l'aiguille ne doivent en aucun cas être réutilisés. Les médicaments non utilisés ou déchets doivent être éliminés conformément aux exigences nationales.
• +Ustekinumab Spirig HC est présenté dans une seringue à usage unique sous forme de solution stérile. La seringue est composée de verre (type 1), d'une aiguille 29G fixe et d'une protection d'aiguille. L'aiguille est fixée par un dispositif de sécurité passif.
• +Pour les instructions d'utilisation détaillées pour l'administration sous-cutanée de Ustekinumab Spirig HC, voir la notice d'emballage correspondante.
• +Perfusion intraveineuse
• +La solution à diluer de Ustekinumab Spirig HC 130 mg est disponible sous forme de solution stérile dans un flacon de verre perforable de type 1 à usage unique. Le flacon perforable est fermé par un bouchon muni d'une couche de protection.
• +La solution à diluer est claire, incolore à jaune clair et ne contient aucun agent de conservation.
• +Préparation de la solution pour perfusion – Remarque concernant la dilution de la solution à diluer:
• +La solution à diluer de Ustekinumab Spirig HC 130 mg doit être diluée et préparée pour la perfusion intraveineuse par un professionnel de santé dans le respect des techniques d'asepsie.
• +1.Calculer la dose et le nombre de flacons perforables de Ustekinumab Spirig HC nécessaires en fonction du poids corporel du patient (voir tableau 1 dans la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Chaque flacon perforable de 26 ml de Ustekinumab Spirig HC contient 130 mg d'ustekinumab. La solution à diluer est à diluer à l'aide d'une solution de NaCl 0,9% dans un sachet pour perfusion de 250 ml.
• +2.Prélevez du sachet pour perfusion de 250 ml un volume de solution de NaCl à 0,9% correspondant au volume de Ustekinumab Spirig HC à ajouter (autrement dit 52 ml de solution de NaCl pour 2 flacons perforables de Ustekinumab Spirig HC, 78 ml pour 3 flacons perforables, 104 ml pour 4 flacons perforables) et jetez-le.
• +3.Injectez maintenant lentement le volume total de Ustekinumab Spirig HC dans le sachet pour perfusion à 250 ml. Mélangez doucement la solution.
• +4.Effectuez un contrôle visuel de la solution diluée avant de commencer la perfusion. Ne pas utiliser en présence de particules en suspension, de dyscoloration ou de corps étrangers dans la solution.
• +5.Utiliser exclusivement un set de perfusion muni d'un filtre de tubulure stérile en ligne et apyrogène à faible pouvoir de liaison des protéines (taille des pores de 0,2 microns).
• +6.Ustekinumab Spirig HC ne doit pas être perfusé avec d'autres préparations dans la même voie veineuse.
• +7.Administrez la solution pour perfusion sur une période d'au moins une heure. La solution pour perfusion diluée peut être conservée avant l'administration à température ambiante pendant huit heures au maximum.
• +8.Chaque flacon perforable est destiné à un usage unique. Jetez les restes de solution pour perfusion ou de solution à diluer non utilisés conformément aux dispositions locales en vigueur.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Ustekinumab Spirig HC Injektionslösung in einer Fertigspritze 45 mg/0,5 ml [B].
• -Ustekinumab Spirig HC Injektionslösung in einer Fertigspritze 90 mg/1 ml [B].
• -Ustekinumab Spirig HC Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in einer Durchstechflasche 130 mg/26 ml [B].
• -Zulassungsinhaberin
• -Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen
• -Stand der Information
• -August 2025
• +Présentation
• +Ustekinumab Spirig HC solution injectable en seringue préremplie 45 mg/0,5 ml [B].
• +Ustekinumab Spirig HC solution injectable en seringue préremplie 90 mg/1,0 ml [B].
• +Ustekinumab Spirig HC solution à diluer pour perfusion en flacon perforable 130 mg/26 ml [B].
• +Titulaire de l’autorisation
• +Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen
• +Mise à jour de l’information
• +Août 2025.