• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Eplontersen (ein synthetisch hergestelltes chemisch modifiziertes Antisense-Oligonukleotid)
• -Hilfsstoffe
• -Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat (corresp. Natrium max 0.1 mg pro Injektion)
• -Natriummonohydrogenphosphat (corresp. Natrium 0.3 mg pro Injektion)
• -Natriumchlorid (corresp. Natrium 1.9 mg pro Injektion)
• -Salzsäure (zur pH-Einstellung) (corresp. Natrium max 0.01 mg pro Injektion)
• -Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)
• -Wasser für Injektionszwecke ad solutionem pro 0.8 ml.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Éplontersen (un oligonucléotide antisens de synthèse chimiquement modifié)
• +Excipients
• +Phosphate monosodique dihydraté (corresp. à max. 0,1 mg de sodium par injection)
• +Phosphate disodique (corresp. à 0,3 mg de sodium par injection)
• +Chlorure de sodium (corresp. à 1,9 mg de sodium par injection)
• +Acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH) (corresp. à max. 0,01 mg de sodium par injection)
• +Hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH)
• +Eau pour préparations injectables ad solutionem pro 0,8 ml
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -WAINZUA wird angewendet zur Behandlung erwachsener Patienten mit Polyneuropathie im Stadium 1 und 2 im Zusammenhang mit hereditärer Transthyretin-vermittelter Amyloidose (ATTRv).
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit Amyloidose verordnet und beaufsichtigt werden.
• -Dosierung
• -Die empfohlene Dosis von WAINZUA beträgt 45 mg und wird als subkutane Injektion verabreicht. Die Dosen sollten einmal monatlich verabreicht werden.
• -Die Entscheidung, die Behandlung bei den Patienten fortzusetzen, deren Erkrankung zu einer Polyneuropathie des Stadiums 3 fortgeschritten ist, sollte nach Ermessen des Arztes auf der Grundlage der Gesamt-Nutzen-Risiko-Bewertung erfolgen.
• -Besondere Patientengruppen
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] ≥45 bis < 90 ml/min/1,73 m2) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). WAINZUA wurde bei Patienten mit einer eGFR < 45 ml/min/1,73 m2 oder terminaler Niereninsuffizienz nicht untersucht und sollte bei diesen Patienten nur angewendet werden, wenn der erwartete klinische Nutzen das potenzielle Risiko übersteigt (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). WAINZUA wurde bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht und sollte bei diesen Patienten nur angewendet werden, wenn der erwartete klinische Nutzen das potenzielle Risiko übersteigt (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von WAINZUA bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Versäumte Dosis
• -Wenn eine Dosis Eplontersen versäumt wird, sollte die nächste Dosis so bald wie möglich verabreicht werden. Die Gabe ist in monatlichen Abständen ab dem Datum der letzten Dosis fortzusetzen.
• -Art der Anwendung
• -Nur zur subkutanen Anwendung.
• -Die erste Injektion, die vom Patienten oder einer Betreuungsperson verabreicht wird, sollte unter der Aufsicht einer entsprechend qualifizierten medizinischen Fachperson erfolgen. Patienten und/oder Betreuungspersonen sollten in der subkutanen Verabreichung von WAINZUA geschult werden.
• -Der Fertigpen sollte mindestens 30 Minuten vor der Anwendung aus der gekühlten Lagerung genommen werden und vor der Injektion Raumtemperatur erreicht haben. Andere Methoden der Erwärmung dürfen nicht verwendet werden.
• -Die Lösung ist vor Gebrauch per Augenschein zu überprüfen. Die Lösung sollte farblos bis gelb aussehen. Sie darf nicht verwendet werden, wenn eine Trübung, Schwebstoffe oder eine Verfärbung vor der Verabreichung beobachtet wird.
• -Bei Selbstverabreichung ist WAINZUA am Bauch oder im Bereich der Oberschenkel zu injizieren. Wenn eine Betreuungsperson die Injektion verabreicht, kann auch die Rückseite des Oberarms verwendet werden.
• -Umfassende Anweisungen zur Verabreichung sind in der «Gebrauchsanweisung» enthalten.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Verringerte Serum-Vitamin-A-Spiegel und empfohlene Supplementation
• -Aufgrund seines Wirkungsmechanismus ist zu erwarten, dass WAINZUA den Vitamin-A-Spiegel (Retinol) im Serum unter die Normalwerte reduziert (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Symptome oder Anzeichen eines Vitamin-A-Mangels sollten vor Beginn der Behandlung mit WAINZUA abgeklärt werden.
• -Patienten, die WAINZUA erhalten, sollten eine orale Supplementation der empfohlenen täglichen Dosis Vitamin A erhalten, um das potenzielle Risiko für okuläre Symptome infolge von Vitamin-A-Mangel zu reduzieren. Eine Ãœberweisung zur augenärztlichen Untersuchung wird empfohlen, wenn Patienten okuläre Symptome entwickeln, die für einen Vitamin-A-Mangel sprechen, wie eingeschränktes Nachtsehen oder Nachtblindheit sowie anhaltend trockene Augen.
• -Es ist nicht bekannt, ob eine Vitamin-A-Supplementation in der Schwangerschaft ausreicht, um einem Vitamin-A-Mangel vorzubeugen, wenn die Schwangere weiterhin mit WAINZUA behandelt wird (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»). Eine Steigerung der Vitamin-A-Supplementation auf mehr als die empfohlene tägliche Dosis während der Schwangerschaft korrigiert jedoch die Serum-Retinolspiegel aufgrund des Wirkungsmechanismus von Eplontersen wahrscheinlich nicht und kann für die Mutter und das ungeborene Kind schädlich sein.
• -Hilfsstoffe von besonderem Interesse
• -Natrium
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Es wurden keine formalen klinischen Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen durchgeführt (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter / Empfängnisverhütung bei Frauen
• -WAINZUA verringert die Plasmaspiegel von Vitamin A, das für eine normale fetale Entwicklung von zentraler Bedeutung ist. Es ist nicht bekannt, ob eine Vitamin-A-Supplementation ausreicht, um das Risiko für den Fetus zu verringern. Deshalb sollte vor Beginn der Behandlung mit WAINZUA eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden, und Frauen, die schwanger werden können, sollten eine wirksame Schwangerschaftsverhütung praktizieren.
• -Wenn eine Frau beabsichtigt, schwanger zu werden, sollten WAINZUA und die Vitamin-A-Supplementation abgesetzt werden, und die Serumspiegel von Vitamin A sollten überwacht werden und sich wieder normalisiert haben, bevor eine Empfängnis angestrebt wird. Aufgrund der langen Halbwertszeit von Eplontersen (siehe «Pharmakokinetik») kann sich auch nach Beendigung der Behandlung noch ein Vitamin-A-Defizit entwickeln.
• -Frauen, die schwanger werden können, sollten eine wirksame Schwangerschaftsverhütung praktizieren.
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen keine Daten zur Anwendung von WAINZUA bei Schwangeren vor.
• -Die Verabreichung von Eplontersen oder eines pharmakologisch aktiven nagerspezifischen Surrogats in bis zu 38-fach höheren Dosen als den empfohlene Dosis beim Menschen in einer kombinierten Studie zur Fertilitäts- und embryofetalen Entwicklungstoxizität an Mäusen ergab keine Wirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität oder auf die embryofetale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten»).
• -Aufgrund des potenziellen teratogenen Risikos durch einen unausgeglichenen Vitamin-A-Spiegel darf WAINZUA während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Im Falle einer ungeplanten Schwangerschaft sollten der Fetus und der Vitamin-A-Status engmaschig überwacht werden, insbesondere im ersten Trimenon.
• -Stillzeit
• -Humane oder tierexperimentelle Laktationsstudien, um das Vorhandensein von Eplontersen oder dessen Metaboliten in der Muttermilch, die Wirkungen auf den gestillten Säugling oder die Wirkungen auf die Milchbildung bei der Mutter zu untersuchen, wurden nicht durchgeführt. Ein Risiko für den gestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit WAINZUA verzichtet werden soll bzw. die Behandlung abzusetzen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
• -Fertilität
• -Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Eplontersen auf die menschliche Fertilität vor.
• -Die Verabreichung von Eplontersen oder eines pharmakologisch aktiven nagerspezifischen Surrogats in bis zu 38-fach höheren Dosen als der empfohlenen Exposition beim Menschen ergab bei Mäusen keine Hinweise auf Auswirkung von Eplontersen auf die männliche oder weibliche Fertilität.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -WAINZUA hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die nachfolgend beschriebenen Sicherheitsdaten stammen aus der Exposition von 144 Patienten mit durch ATTRv verursachter Polyneuropathie (ATTRv-PN) gegenüber WAINZUA, die für WAINZUA randomisiert wurden und mindestens eine Dosis WAINZUA erhielten. Von diesen wurden 141 Patienten mindestens 6 Monate lang und 137 Patienten mindestens 12 Monate lang behandelt. Die mittlere Behandlungsdauer betrug 541 Tage (Spannbreite: 57 bis 582 Tage).
• -Die häufigsten Nebenwirkungen, die während der Behandlung mit WAINZUA bei ≥5 % der Patienten beobachtet wurden, waren Erbrechen und erniedrigtes Vitamin A.
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklasse (SOC) gemäss MedDRA aufgeführt. Innerhalb der einzelnen SOC sind die bevorzugten Bezeichnungen nach abnehmender Häufigkeit und dann nach abnehmendem Schweregrad angeordnet. Die Angaben zur Häufigkeit des Auftretens unerwünschter Wirkungen sind definiert als: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1000), sehr selten (< 1/10'000) und nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Tabelle 1: Zusammenfassung der Nebenwirkungen nach Häufigkeitskategorie
• -Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Erbrechen Häufig
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Erythem an der Injektionsstelle Häufig
• -Schmerzen an der Injektionsstelle Häufig
• -Pruritus an der Injektionsstelle Häufig
• -Untersuchungen Vitamin A erniedrigt Sehr häufig
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +WAINZUA est utilisé dans le traitement de la polyneuropathie de stade 1 et 2 associée à une amyloïdose héréditaire à transthyrétine (ATTRv) chez les patients adultes.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement doit être prescrit et supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement de patients atteints d'amyloïdose.
• +Posologie
• +La dose recommandée de WAINZUA est de 45 mg administrés par injection sous-cutanée. Les doses doivent être administrées une fois par mois.
• +La décision de poursuivre le traitement chez les patients dont la maladie évolue en polyneuropathie de stade 3 doit être prise à la discrétion du médecin sur la base de l'évaluation globale des bénéfices et des risques.
• +Groupes de patients particuliers
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles légers à modérés de la fonction rénale (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] ≥45 à < 90 ml/min/1,73 m2) (voir «Pharmacocinétique»). WAINZUA n'a pas été étudié chez les patients présentant un DFGe < 45 ml/min/1,73 m2 ou atteints d'insuffisance rénale terminale et doit être utilisé chez ces patients uniquement si le bénéfice clinique attendu est supérieur au risque potentiel (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique (voir «Pharmacocinétique»). WAINZUA n'a pas été étudié chez les patients présentant des troubles modérés ou sévères de la fonction hépatique et doit être utilisé chez ces patients uniquement si le bénéfice clinique attendu est supérieur au risque potentiel (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés (≥65 ans) (voir «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de WAINZUA pour les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans ne sont pas établies. On ne dispose d'aucune donnée.
• +Oubli d'une dose
• +Si une dose d'éplontersen a été oubliée, la dose suivante doit être administrée dès que possible. L'administration doit être poursuivie à intervalles mensuels à compter de la date de la dernière dose.
• +Mode d'administration
• +Administration par voie sous-cutanée uniquement.
• +La première injection réalisée par le patient ou l'aidant doit être effectuée sous la surveillance d'un professionnel de la santé qualifié. Les patients et/ou les aidants doivent être formés à l'administration sous-cutanée de WAINZUA.
• +Le stylo prérempli doit être retiré du réfrigérateur au moins 30 minutes avant son utilisation et doit atteindre la température ambiante avant l'injection. Il ne faut pas utiliser d'autres méthodes pour le réchauffer.
• +Examiner visuellement la solution avant l'emploi. La solution doit être incolore à jaune. Ne pas utiliser si une solution trouble, des particules ou un changement de couleur sont observés avant l'administration.
• +En cas d'auto-administration, injecter WAINZUA dans l'abdomen ou dans la cuisse. L'arrière du bras peut également être utilisé si l'injection est effectuée par un aidant.
• +Des instructions complètes concernant l'administration figurent dans le «Mode d'emploi».
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.
• +Mises en garde et précautions
• +Baisse des taux sériques de vitamine A et supplémentation recommandée
• +En raison de son mécanisme d'action, WAINZUA devrait réduire le taux de vitamine A sérique (rétinol) à un niveau inférieur à la normale (voir «Propriétés/Effets»).
• +Il faut rechercher la cause de tout symptôme ou signe de carence en vitamine A avant d'instaurer le traitement par WAINZUA.
• +Les patients qui reçoivent un traitement par WAINZUA doivent prendre un supplément oral à la dose quotidienne recommandée de vitamine A afin de réduire le risque de symptômes oculaires dus à une carence en vitamine A. L'orientation vers un spécialiste en ophtalmologie est recommandée si le patient développe des symptômes oculaires compatibles avec une carence en vitamine A, y compris une vision nocturne réduite ou une cécité nocturne et une sécheresse oculaire persistante.
• +On ignore si la supplémentation en vitamine A pendant la grossesse est suffisante pour prévenir une carence en vitamine A lorsque les femmes enceintes continuent d'être traitées par WAINZUA (voir «Grossesse/Allaitement»). En raison du mécanisme d'action de l'éplontersen, une augmentation de l'apport en vitamine A au-delà de la dose quotidienne recommandée pendant la grossesse ne corrigerait toutefois probablement pas les taux sériques de rétinol et pourrait être nocive pour la mère et l'enfant à naître.
• +Excipients revêtant un intérêt particulier
• +Sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Aucune étude clinique formelle en vue d'évaluer les interactions médicamenteuses n'a été réalisée (voir «Pharmacocinétique»).
• +Grossesse, allaitement
• +Femmes en âge de procréer/Contraception chez la femme
• +WAINZUA réduit les taux plasmatiques de vitamine A, qui joue un rôle essentiel dans le développement normal du fÅ“tus. On ignore si une supplémentation en vitamine A est suffisante pour réduire le risque pour le fÅ“tus. Une grossesse doit donc être exclue avant d'instaurer le traitement par WAINZUA et les femmes en mesure de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace.
• +Si une femme planifie une grossesse, la prise de WAINZUA et de suppléments de vitamine A doit être interrompue, et les taux sériques de vitamine A doivent être surveillés et être revenus à la normale avant de tenter de concevoir. En raison de la longue demi-vie de l'éplontersen (voir «Pharmacocinétique»), une carence en vitamine A peut survenir même après l'arrêt du traitement.
• +Les femmes en mesure de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace.
• +Grossesse
• +À ce jour, il n'existe pas de données concernant l'emploi de WAINZUA chez la femme enceinte.
• +L'administration de l'éplontersen ou d'un substitut pharmacologiquement actif spécifique aux rongeurs à des doses jusqu'à 38 fois supérieures à la dose recommandée chez l'humain dans le cadre d'une étude combinée de toxicité sur la fertilité et sur le développement embryofÅ“tal chez la souris n'a révélé aucun effet sur la fertilité des mâles et des femelles ni sur le développement embryofÅ“tal (voir «Données précliniques»).
• +En raison du risque tératogène potentiel découlant du déséquilibre des taux de vitamine A, WAINZUA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. En cas de grossesse non planifiée, le fÅ“tus et le taux de vitamine A doivent faire l'objet d'une surveillance étroite, en particulier au cours du premier trimestre.
• +Allaitement
• +Aucune étude sur la lactation n'a été menée chez l'humain ou l'animal pour évaluer la présence d'éplontersen ou de ses métabolites dans le lait maternel et ses effets sur le nourrisson allaité ou sur la production de lait chez la mère. Un risque pour le nourrisson allaité ne peut pas être exclu. Il faut décider soit d'interrompre l'allaitement, soit d'exclure ou d'arrêter le traitement par WAINZUA, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
• +Fertilité
• +Il n'existe pas de données sur les effets de l'éplontersen sur la fertilité humaine.
• +L'administration de l'éplontersen ou d'un substitut pharmacologiquement actif spécifique aux rongeurs chez la souris à des doses jusqu'à 38 fois supérieures à la dose recommandée chez l'humain n'a révélé aucun effet de l'éplontersen sur la fertilité des mâles ou des femelles.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +WAINZUA n'a aucune influence ou a une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les données de sécurité décrites ci-dessous proviennent de l'exposition à WAINZUA de 144 patients atteints de polyneuropathie provoquée par ATTRv (ATTRv-PN) qui ont été randomisés pour être traités par WAINZUA et ont reçu au moins une dose de WAINZUA. Parmi ces patients, 141 ont reçu le traitement pendant au moins 6 mois et 137 l'ont reçu pendant au moins 12 mois. La durée moyenne du traitement a été de 541 jours (fourchette: 57 à 582 jours).
• +Les effets secondaires les plus fréquemment observés lors du traitement par WAINZUA chez ≥5 % des patients étaient les vomissements et la baisse du taux sérique de vitamine A.
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes (SOC) de la classification MedDRA. Au sein de chacune des SOC, les termes préférentiels sont indiqués par ordre décroissant de fréquence et dans chaque groupe de fréquence, par ordre décroissant de sévérité. Les fréquences de survenue des effets indésirables sont définies de la manière suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), occasionnel (≥1/1000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Tableau 1: Résumé des effets secondaires par catégorie de fréquence
• +Classe de système d'organes Effet secondaire Fréquence
• +Affections gastro-intestinales Vomissements Fréquent
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Érythème au site d'injection Fréquent
• +Douleurs au site d'injection Fréquent
• +Prurit au site d'injection Fréquent
• +Investigations Baisse de la vitamine A Très fréquent
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen
• -Vitamin A erniedrigt
• -In der klinischen Studie an Patienten mit ATTRv-PN wurden alle Patienten angewiesen, die empfohlene Tagesdosis Vitamin A einzunehmen. Alle mit WAINZUA behandelten Patienten hatten zu Beginn der Studie normale Vitamin-A-Spiegel, und 96,5 % von ihnen entwickelten im Verlauf der Studie Vitamin-A-Spiegel unter der Untergrenze des Normalbereichs (Lower Limit of Normal, LLN) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Reaktionen an der Injektionsstelle
• -Erytheme an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle und Pruritus an der Injektionsstelle wurden bei 3,5 %, 3,5 % bzw. 2,1 % der Patienten mit ATTRv-PN unter der Behandlung mit WAINZUA beobachtet.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es gibt keine spezifische Behandlung für eine Ãœberdosierung von Eplontersen. Im Falle einer Ãœberdosierung sollte eine unterstützende medizinische Behandlung durchgeführt und ein Arzt oder eine Ärztin zu Rate gezogen werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Description d'effets indésirables spécifiques
• +Baisse de la vitamine A
• +Tous les patients inclus dans l'étude clinique sur l'ATTRv-PN ont été invités à prendre la dose quotidienne recommandée de vitamine A. Tous ceux qui ont été traités par WAINZUA présentaient des taux normaux de vitamine A au début de l'étude et chez 96,5 % d'entre eux, ces taux ont baissé au cours de l'étude et étaient inférieurs à la limite inférieure de la normale (LIN) (voir «Propriétés/Effets»).
• +Réactions au site d'injection
• +Des érythèmes au site d'injection, des douleurs au site d'injection et un prurit au site d'injection ont été observés chez respectivement 3,5 %, 3,5 % et 2,1 % des patients atteints d'ATTRv-PN lors du traitement par WAINZUA.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Il n'y a pas de traitement spécifique du surdosage d'éplontersen. En cas de surdosage, un traitement médical de soutien doit être instauré et un médecin doit être consulté.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Eplontersen ist ein GalNAc-konjugiertes 2′-O-2-Methoxyethyl-(2′-MOE-)modifiziertes chimäres Gapmer-Antisense-Oligonukleotid (ASO) mit einem gemischten Grundgerüst aus Phosphorothioat-(PS-) und Phosphatdiester-(PO-)Internukleotidbindungen. Das GalNAc-Konjugat ermöglicht die zielgerichtete Einschleusung des ASO in Hepatozyten. Die selektive Bindung von Eplontersen an die TTR-Messenger-RNA (mRNA) in den Hepatozyten führt zum Abbau sowohl von mutierter als auch von (normaler) Wildtyp-TTR-mRNA. Dies verhindert die Synthese des TTR-Proteins in der Leber; die Folge ist eine signifikante Reduktion der Mengen von mutiertem und Wildtyp-TTR-Protein, die von der Leber in den Kreislauf sezerniert werden.
• -TTR ist ein Trägerprotein des retinolbindenden Proteins 4 (RBP4), des Hauptträgers von Vitamin A (Retinol). Deshalb ist zu erwarten, dass eine Reduktion von Plasma-TTR zu einer Senkung der Plasma-Retinolspiegel unter die Untergrenze des Normalbereichs führt.
• -Pharmakodynamik
• -In der klinischen Studie an Patienten mit ATTRv-PN, die Eplontersen erhielten, wurde eine Reduktion der TTR-Serumkonzentrationen bei der ersten Untersuchung (Woche 5) beobachtet, und die TTR-Konzentrationen nahmen bis Woche 35 weiter ab. Ãœber die gesamte Behandlungsdauer (85 Wochen) hinweg wurde eine anhaltende Reduktion der TTR-Konzentration beobachtet. Der Mittelwert (SD) der prozentualen Reduktion der TTR-Serumkonzentration gegenüber dem Ausgangswert betrug 82,1 % (11,7) nach 35 Wochen, 83,0 % (10,4) nach 65 Wochen und 81,8 % (13,4) nach 85 Wochen unter Behandlung mit Eplontersen. Unabhängig von Geschlecht, ethnischer Abstammung, Alter, Region, Körpergewicht, Kardiomyopathie-Status, Vorbehandlung, Val30Met-Mutationsstatus, Krankheitsstadium und Diagnose einer familiären Amyloid-Kardiomyopathie (FAC) bei Studienbeginn wurde eine ähnliche Reduktion der TTR-Serumkonzentrationen gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zum Placebo beobachtet (Abbildung 1, a und b).
• -Abbildung 1: Forest-Plot der LSM-Behandlungsdifferenz für die prozentuale Veränderung vs. Ausgangswert von TTR (g/l) für wichtige Subgruppen (NEURO-TTRansform-Studie) (vollständiges Analysekollektiv)
• -a) in Woche 35
• -(image)
• -* Externe Placebogruppe aus einer anderen randomisierten, kontrollierten Studie (NEURO-TTR).
• -[a] Vorbehandelt mit Tafamidis oder Diflunisal.
• -Basierend auf MMRM adjustiert durch Propensity-Score-Gewichtung mit kategorischen Effekten für Behandlung, Zeit, Behandlung-Zeit-Interaktion und Krankheitsstadium, Val30Met-Mutation, Vorbehandlung sowie festen Kovariablen für die Baseline und die Baseline-Zeit-Interaktion.
• -Die Subgruppen-Modelle enthielten auch Behandlung-Subgruppe-, Zeit-Subgruppe- und Behandlung-Zeit-Subgruppe-Interaktionen. In die 35-Wochen-Zwischenanalyse wurden nur Daten bis Woche 35 einbezogen.
• -Die CM-Subgruppe umfasst Patienten mit entweder der Diagnose FAC bei Studieneintritt oder einer interventrikulären (IV) Septumwanddicke ≥13 mm zu Studienbeginn ohne Hypertonie [Anamnese oder Diagnose während der Studie].
• -Die LSM-Behandlungsdifferenzen nach 35 Wochen (WAINZUA – Placebo) sind mit 95%-KI (unadjustiert) aufgeführt.
• -KI = Konfidenzintervall, LSM = Least-Squares-Mittelwert, MMRM = Modell mit gemischten Effekten und Messwiederholung, TTR = Transthyretin, CM = Kardiomyopathie, FAC = familiäre Amyloid-Kardiomyopathie.
• -b) in Woche 65
• -(image)
• -* Externe Placebogruppe aus einer anderen randomisierten, kontrollierten Studie (NEURO-TTR).
• -[a] Vorbehandelt mit Tafamidis oder Diflunisal.
• -Basierend auf MMRM adjustiert durch Propensity-Score-Gewichtung mit kategorischen Effekten für Behandlung, Zeit, Behandlung-Zeit-Interaktion und Krankheitsstadium, Val30Met-Mutation, Vorbehandlung sowie festen Kovariablen für die Baseline und die Baseline-Zeit-Interaktion.
• -Die Subgruppen-Modelle enthielten auch Behandlung-Subgruppe-, Zeit-Subgruppe- und Behandlung-Zeit-Subgruppe-Interaktionen.
• -Die CM-Subgruppe umfasst Patienten mit entweder der Diagnose FAC bei Studieneintritt oder einer interventrikulären Septumwanddicke ≥13 mm zu Studienbeginn ohne Hypertonie [Anamnese oder Diagnose während der Studie].
• -Die LSM-Behandlungsdifferenzen nach 65 Wochen (WAINZUA – Placebo) sind mit 95%-KI (unadjustiert) aufgeführt.
• -KI = Konfidenzintervall, LSM = Least-Squares-Mittelwert, MMRM = Modell mit gemischten Effekten und Messwiederholung, TTR = Transthyretin, CM = Kardiomyopathie, FAC = familiäre Amyloid-Kardiomyopathie
• -Kardiale Elektrophysiologie
• -Formale QTc-Studien wurden mit WAINZUA nicht durchgeführt. Das Potenzial für eine QTc-Verlängerung durch Eplontersen wurde in einer randomisierten, placebokontrollierten Studie an gesunden Probanden untersucht. Bei einer Dosis in Höhe des 2,7-Fachen der empfohlenen Dosis von 45 mg Eplontersen wurde keine klinisch relevante Wirkung auf das QT-Intervall beobachtet.
• -Immunogenität
• -In der klinischen Studie an Patienten mit ATTRv-PN entwickelten nach einer 84wöchigen Behandlungszeit (mediane Behandlungsdauer 561 Tage (80 Wochen), Spannbreite 57 bis 582 Tage) 58 Patienten (40,3 %) behandlungsbedingte Anti-Drug-Antikörper (ADA).
• -Bei den Patienten, die positiv auf Anti-Eplontersen-Antikörper getestet wurden, zeigte sich keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Wirksamkeit, Sicherheit, Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von WAINZUA.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von WAINZUA wurden in einer randomisierten, multizentrischen, offenen, extern kontrollierten Studie (NEURO-TTRansform) mit insgesamt 168 Patienten mit ATTRv PN untersucht. Die Patienten wurden im Verhältnis 6:1 für die Behandlung mit einer subkutanen Injektion von 45 mg WAINZUA (N = 144) alle 4 Wochen oder 284 mg Inotersen (N = 24) wöchentlich als Referenzgruppe randomisiert. Von den 144 Patienten, die für Eplontersen randomisiert wurden, durchliefen 140 (97,2 %) die Behandlung bis Woche 35, 135 (93,8 %) bis Woche 65 und 130 (90,3 %) bis Woche 85.
• -Eine externe Placebokontrolle bestand aus einer Placebokohorte von Patienten aus der zulassungsrelevanten Studie zu Inotersen, einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen klinischen Studie an erwachsenen Patienten mit ATTRv-PN (NEURO-TTR). Diese Kohorte erhielt einmal wöchentlich subkutane Placebo-Injektionen. In beiden Studien galten identische Einschlusskriterien.
• -Die Merkmale der Eplontersen- und der externen Placebogruppe waren im Allgemeinen vergleichbar, und potenzielle Unausgewogenheiten der wesentlichen Ausgangsmerkmale (Alter, Val30Met-Mutationsstatus, Krankheitsstadium und Vorbehandlung) wurden in der vorgegebenen statistischen Analyse berücksichtigt. Die demografischen und krankheitsspezifischen Ausgangsmerkmale sind in Tabelle 2 aufgeführt.
• -Tabelle 2 Demografische und krankheitsspezifische Ausgangsmerkmale in der Studie NEURO-TTRansform (Sicherheitskollektiv)
• +Mécanisme d'action
• +L'éplontersen est un oligonucléotide antisens (OAS) chimérique en conformation «gapmer» modifié par le 2′-O-2-méthoxyéthyle (2′-MOE) et conjugué à la GalNAc, dont l'ossature mixte est composée de liaisons internucléotidiques phosphorothioate (PS) et phosphodiester (PO). La conjugaison de la GalNAc permet l'introduction ciblée de l'OAS dans les hépatocytes. L'éplontersen se lie sélectivement à l'ARN messager (ARNm) de la TTR dans les hépatocytes, ce qui provoque la dégradation de l'ARNm de la TTR, qu'il soit muté ou de type sauvage (normal). Ceci empêche la synthèse de la protéine TTR dans le foie et réduit de manière significative le taux des formes mutée et sauvage de TTR qui sont sécrétées dans la circulation sanguine par le foie.
• +La TTR est une protéine qui participe au transport de la protéine 4 de liaison au rétinol (RBP4), le principal transporteur de la vitamine A (rétinol). Par conséquent, la réduction du taux plasmatique de TTR devrait entraîner une réduction des taux plasmatiques de rétinol en dessous de la limite inférieure de la normale.
• +Pharmacodynamique
• +Dans l'étude clinique au cours de laquelle des patients atteints d'ATTRv-PN ont reçu de l'éplontersen, une réduction des concentrations sériques de TTR a été observée dès la première évaluation (semaine 5) et cette diminution s'est poursuivie jusqu'à la semaine 35. Une réduction durable de la concentration de TTR a été observée pendant toute la phase de traitement (85 semaines). La moyenne (ÉT) du pourcentage de réduction de la concentration sérique de TTR par rapport au taux initial était de 82,1 % (11,7) après 35 semaines, de 83,0 % (10,4) après 65 semaines et de 81,8 % (13,4) après 85 semaines de traitement par l'éplontersen. Une réduction similaire des concentrations sériques de TTR par rapport au taux initial comparativement au placebo (Figure 1, a et b) a été observée indépendamment du sexe, de l'origine ethnique, de l'âge, de la région, du poids corporel, de la présence d'une cardiomyopathie, du traitement antérieur, de la présence de la mutation Val30Met, du stade de la maladie et du diagnostic de cardiomyopathie amyloïde familiale (CAF) au début de l'étude.
• +Figure 1: Graphique en forêt représentant la différence entre les traitements exprimée par la MMC du pourcentage de variation de la TTR (g/l) par rapport au taux initial pour les sous-groupes majeurs (étude NEURO-TTRansform) (population d'analyse complète)
• +a) à la semaine 35
• +(image)
• +* Le groupe placebo externe provient d'une autre étude contrôlée randomisée (étude NEURO-TTR).
• +[a] Patients ayant reçu un traitement antérieur par le tafamidis ou le diflunisal.
• +Se base sur un MMRM ajusté par pondération du score de propension avec les effets des variables catégorielles pour le traitement, le temps, l'interaction traitement/temps et le stade de la maladie, la présence de la mutation Val30Met, le traitement antérieur et avec des covariables fixes pour les valeurs à l'inclusion et l'interaction valeurs à l'inclusion/temps.
• +Les modèles des sous-groupes comprenaient également les interactions traitement/sous-groupe, temps/sous-groupe et traitement/temps/sous-groupe. Seules les données obtenues jusqu'à la semaine 35 ont été incluses dans l'analyse intermédiaire effectuée à la semaine 35.
• +Le sous-groupe CM comprend des patients chez lesquels une CAF avait été diagnostiquée à l'inclusion dans l'étude ou des patients chez lesquels une épaisseur du septum interventriculaire (IV) ≥13 mm sans hypertension avait été diagnostiquée au début de l'étude [anamnèse ou diagnostic au cours de l'étude].
• +Les différences entre les traitements exprimées par la MMC après 35 semaines (WAINZUA – placebo) sont indiquées avec un IC à 95 % (non ajusté).
• +CAF = cardiomyopathie amyloïde familiale, CM = cardiomyopathie, IC = intervalle de confiance, MMC = moyenne des moindres carrés, MMRM = modèle mixte à mesures répétées, TTR = transthyrétine.
• +b) à la semaine 65
• +(image)
• +* Le groupe placebo externe provient d'une autre étude contrôlée randomisée (étude NEURO-TTR).
• +[a] Patients ayant reçu un traitement antérieur par le tafamidis ou le diflunisal.
• +Se base sur un MMRM ajusté par pondération du score de propension avec les effets des variables catégorielles pour le traitement, le temps, l'interaction traitement/temps et le stade de la maladie, la présence de la mutation Val30Met, le traitement antérieur et avec des covariables fixes pour les valeurs à l'inclusion et l'interaction valeurs à l'inclusion/temps.
• +Les modèles des sous-groupes comprenaient également les interactions traitement/sous-groupe, temps/sous-groupe et traitement/temps/sous-groupe.
• +Le sous-groupe CM comprenait des patients chez lesquels une CAF avait été diagnostiquée à l'inclusion dans l'étude ou des patients chez lesquels une épaisseur du septum interventriculaire ≥13 mm sans hypertension avait été diagnostiquée au début de l'étude [anamnèse ou diagnostic au cours de l'étude].
• +Les différences entre les traitements exprimées par la MMC après 65 semaines (WAINZUA – placebo) sont indiquées avec un IC à 95 % (non ajusté).
• +CAF = cardiomyopathie amyloïde familiale, CM = cardiomyopathie, IC = intervalle de confiance, MMC = moyenne des moindres carrés, MMRM = modèle mixte à mesures répétées, TTR = transthyrétine
• +Électrophysiologie cardiaque
• +Aucune étude formelle portant sur l'intervalle QTc n'a été réalisée avec WAINZUA. Le risque d'allongement de l'intervalle QTc induit par l'éplontersen a été évalué dans le cadre d'une étude randomisée contrôlée contre placebo menée chez des volontaires sains. Aucun effet cliniquement pertinent sur l'intervalle QT n'a été observé à une dose d'éplontersen correspondant à 2,7 fois la dose recommandée de 45 mg.
• +Immunogénicité
• +Au cours de l'étude clinique menée chez des patients atteints d'ATTRv-PN, 58 patients (40,3 %) présentaient des anticorps anti-médicament (AAM) liés au traitement après une durée de traitement de 84 semaines (durée médiane du traitement de 561 jours [80 semaines], fourchette: 57 à 582 jours).
• +La présence d'anticorps anti-éplontersen n'a eu aucune incidence cliniquement importante sur l'efficacité, la sécurité, la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique de WAINZUA.
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité et la sécurité de WAINZUA ont été évaluées dans le cadre d'une étude randomisée, multicentrique, en ouvert, contrôlée contre groupe témoin externe incluant au total 168 patients atteints d'ATTRv-PN (étude NEURO-TTRansform). Les patients ont été randomisés selon un rapport 6:1 pour recevoir soit une injection sous-cutanée de 45 mg de WAINZUA (N = 144) toutes les 4 semaines, soit 284 mg d'inotersen (N = 24) une fois par semaine en tant que groupe de référence. Parmi les 144 patients qui ont été randomisés pour recevoir l'éplontersen, 140 (97,2 %) ont suivi le traitement jusqu'à la semaine 35, 135 (93,8 %) jusqu'à la semaine 65 et 130 (90,3 %) jusqu'à la semaine 85.
• +Le groupe témoin externe de patients sous placebo était composé d'une cohorte de patients sous placebo provenant de l'étude pivot sur l'inotersen, une étude clinique multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo menée chez des patients adultes atteints d'ATTRv-PN (étude NEURO-TTR). Cette cohorte recevait des injections sous-cutanées de placebo une fois par semaine. Les deux études ont utilisé des critères d'inclusion identiques.
• +Les caractéristiques des groupes éplontersen et placebo externe étaient dans l'ensemble comparables et les déséquilibres potentiels des principales caractéristiques initiales (âge, présence de la mutation Val30Me, stade de la maladie et traitement antérieur) ont été pris en compte dans l'analyse statistique prédéfinie. Les caractéristiques initiales démographiques et spécifiques à la maladie figurent dans le Tableau 2.
• +Tableau 2 Caractéristiques initiales démographiques et spécifiques à la maladie de l'étude NEURO-TTRansform (population de sécurité)
• -Alter, Jahre
• -Mittelwert (SD) 59,5 (14,1) 53,0 (15,0)
• -Median (min, max) 63 (28, 81) 51,5 (24, 82)
• +Âge, ans
• +Moyenne (ÉT) 59,5 (14,1) 53,0 (15,0)
• +Médiane (min., max.) 63 (28, 81) 51,5 (24, 82)
• -Männlich, n (%) 41 (68,3) 100 (69,4)
• +Hommes, n (%) 41 (68,3) 100 (69,4)
• -Asiatisch 3 (5,0) 22 (15,4)
• -Schwarz oder Afroamerikanisch 1 (1,7) 5 (3,5)
• -Weiss 53 (88,3) 112 (78,3)
• -Andere 2 (3,3) 3 (2,1)
• -Mehrere 1 (1,7) 1 (0,7)
• -Ethnische Zugehörigkeit, n (%)
• +Asiatique 3 (5,0) 22 (15,4)
• +Noire ou afro-américaine 1 (1,7) 5 (3,5)
• +Caucasienne 53 (88,3) 112 (78,3)
• +Autre 2 (3,3) 3 (2,1)
• +Multiple 1 (1,7) 1 (0,7)
• +Appartenance ethnique, n (%)
• -Hispanisch oder Latino 7 (11,7) 22 (15,5)
• -Vorbehandlung mit Tafamidis oder Diflunisal, n (%)
• -Ja 36 (60,0) 100 (69,4)
• -Krankheitsstadium der ATTRv-PN1, n (%)
• -Stadium 1 42 (70,0) 115 (79,9)
• -Stadium 2 18 (30,0) 29 (20,1)
• -Kombinierter mNIS+7-Score, Mittelwert (SD) 74,8 (39,0) 81,3 (43,4)
• -Norfolk QoL-DN-Gesamtscore,
• +Hispanique ou latino 7 (11,7) 22 (15,5)
• +Traitement antérieur par le tafamidis ou le diflunisal, n (%)
• +Oui 36 (60,0) 100 (69,4)
• +Stade de la maladie de l'ATTRv-PN1, n (%)
• +Stade 1 42 (70,0) 115 (79,9)
• +Stade 2 18 (30,0) 29 (20,1)
• +Score composite mNIS+7, moyenne (ÉT) 74,8 (39,0) 81,3 (43,4)
• +Score total au questionnaire Norfolk QoL-DN,
• -Mittelwert (SD) 48,7 (26,8) 44,1 (26,6)
• -Val30Met-TTR-Mutation, n (%)
• -Ja2 33 (55,0) 85 (59,0)
• -Nein3 27 (45,0) 59 (41,0)
• +Moyenne (ÉT) 48,7 (26,8) 44,1 (26,6)
• +Mutation Val30Met de la TTR, n (%)
• +Oui2 33 (55,0) 85 (59,0)
• +Non3 27 (45,0) 59 (41,0)
• -Andere3 6 (10,0) 35 (24,3)
• -NYHA-Klasse, n (%)
• +Autre3 6 (10,0) 35 (24,3)
• +Classe NYHA, n (%)
• -Krankheitsdauer ab Diagnose der ATTRv-PN (Monate), Mittelwert (SD) 39,3 (40,3) 46,8 (58,1)
• -Dauer seit Beginn der ATTRv-PN-Symptome (Monate), Mittelwert (SD) 64,0 (52,3) 67,7 (50,9)
• -Diagnose Familiäre Amyloid-Kardiomyopathie (FAC)4, n (%)
• -Kriterien zur Dokumentation der klinischen Diagnose einer FAC4, n (%)5 22 (36,7) 39 (27,1)
• -Herzbiopsie 5 (22,7) 1 (2,6)
• -Ergebnis der Echokardiographie 17 (77,3) 24 (61,5)
• -Andere 0 24 (61,5)
• -Krankheitsdauer ab der klinischen Diagnose einer FAC4 aus CRF (Monate), Mittelwert (SD) 21,0 (22,5) 18,5 (21,4)
• -Dauer seit Beginn der FAC4-Symptome (Monate), Mittelwert (SD) 34,1 (29,3) 36,3 (63,8)
• -NT-proBNP (pmol/l), Mittelwert (SD) 82,0 (159,2) 54,0 (122,6)
• -Short Form 36 Item Health Survey (SF-36), Gesamtscore der körperlichen Komponente, Mittelwert (SD) 37,2 (9,8) 39,7 (9,3)
• -Neuropathy Symptoms and Change (NSC), Gesamtscore, Mittelwert (SD) 23,0 (12,6) 23,1 (12,4)
• -Polyneuropathy Disability (PND) Score, n (%)
• +Durée de la maladie à compter du diagnostic de l'ATTRv-PN (mois), moyenne (ÉT) 39,3 (40,3) 46,8 (58,1)
• +Durée depuis l'apparition des symptômes de l'ATTRv-PN (mois), moyenne (ÉT) 64,0 (52,3) 67,7 (50,9)
• +Diagnostic de cardiomyopathie amyloïde familiale (CAF)4, n (%)
• +Critères pour la documentation du diagnostic clinique d'une CAF4, n (%)5 22 (36,7) 39 (27,1)
• +Biopsie cardiaque 5 (22,7) 1 (2,6)
• +Résultat de l'échocardiographie 17 (77,3) 24 (61,5)
• +Autre 0 24 (61,5)
• +Durée de la maladie à compter du diagnostic clinique d'une CAF4 recensée dans le CRF (mois), moyenne (ÉT) 21,0 (22,5) 18,5 (21,4)
• +Durée depuis l'apparition des symptômes de la CAF4 (mois), moyenne (ÉT) 34,1 (29,3) 36,3 (63,8)
• +NT-proBNP (pmol/l), moyenne (ÉT) 82,0 (159,2) 54,0 (122,6)
• +Short Form 36 Item Health Survey (SF-36) (forme abrégée du questionnaire sur l'état de santé à 36 questions), score total des composantes physiques, moyenne (ÉT) 37,2 (9,8) 39,7 (9,3)
• +Neuropathy Symptoms and Change (NSC) (questionnaire sur les symptômes neuropathiques), score total, moyenne (ÉT) 23,0 (12,6) 23,1 (12,4)
• +Score Polyneuropathy Disability (PND) (score des déficiences liées à la polyneuropathie), n (%)
• -Body-Mass-Index (kg/m2)
• +Indice de masse corporelle (kg/m2)
• -Mittelwert (SD) 24,2 (4,9) 24,4 (4,9)
• -Median (min, max) 23,8 (14,5, 39,8) 24,1 (15,4, 35,4)
• -Modifizierter Body-Mass-Index (kg/m2 x g/l),
• +Moyenne (ÉT) 24,2 (4,9) 24,4 (4,9)
• +Médiane (min., max.) 23,8 (14,5, 39,8) 24,1 (15,4, 35,4)
• +Indice de masse corporelle modifié (kg/m2 x g/l),
• -Mittelwert (SD) 1049,89 (228,43) 1025,78 (235,12)
• -Median (min, max) 1027,55 (668,7, 1710,0) 1003,14 (615,7, 1714,0)
• -Externe Placebogruppe aus einer anderen randomisierten, kontrollierten Studie (NEURO-TTR). 1 Das Krankheitsstadium ist definiert als Stadium 1 = benötigt keine Hilfe beim Gehen und Stadium 2 = benötigt Hilfe beim Gehen. 2 Umfasst die Genotypen V30M, V50M, V50M-MUTATION, VAL50MET und P.VAL50MET. 3 Basierend auf klinischer Datenbasis. Die Nicht-Val30Met-Mutationen umfassten: GLU89GLN, LEU58HIS, PHE64LEU, SER50ARG, SER77TYR, THR49ALA, THR60ALA, VAL122LLE und andere (darunter ALA97SER). 4 Familiäre Amyloid-Kardiomyopathie = Hereditäre Transthyretin-vermittelte Amyloidose mit Kardiomyopathie (ATTRv-CM). 5 Der Nenner für die Berechnung des Prozentsatzes ist die Anzahl an Patienten mit der Diagnose FAC. Vom Datum der Einwilligungserklärung wurden nur Jahr und Monat erhoben, um die Krankheitsdauer ab der Diagnose und ab dem Beginn der Symptome der ATTRv-PN und FAC zu berechnen. N = Anzahl an Patienten im Sicherheitskollektiv, n = Anzahl an Patienten in einer Subgruppe, m = Anzahl an Patienten mit nicht fehlenden Daten, falls verschieden von N, CRF = Prüfbogen, NT-proBNP = N-terminales natriuretisches Peptid vom proB-Typ, SD = Standardabweichung.
• +Moyenne (ÉT) 1049,89 (228,43) 1025,78 (235,12)
• +Médiane (min., max.) 1027,55 (668,7, 1710,0) 1003,14 (615,7, 1714,0)
• +Le groupe placebo externe provient d'une autre étude contrôlée randomisée (étude NEURO-TTR). 1 Le stade de la maladie est défini comme suit: stade 1 = pas d'aide à la marche nécessaire et stade 2 = aide à la marche nécessaire. 2 Comprend les génotypes V30M, V50M, V50M-MUTATION, VAL50MET et P.VAL50MET. 3 Se base sur la banque de données cliniques. Les mutations non-Val30Met comprenaient les mutations suivantes: GLU89GLN, LEU58HIS, PHE64LEU, SER50ARG, SER77TYR, THR49ALA, THR60ALA, VAL122LLE et autres mutations (dont la mutation ALA97SER). 4 Cardiomyopathie amyloïde familiale = amyloïdose héréditaire à transthyrétine associée à une cardiomyopathie (ATTRv-CM). 5 Le dénominateur pour le calcul du pourcentage est le nombre de patients présentant un diagnostic de CAF. Seuls le mois et l'année de la date de la déclaration de consentement ont été recueillis pour calculer la durée de la maladie à compter du diagnostic et à compter de l'apparition des symptômes de l'ATTRv-PN et de la CAF. CRF = cahier d'observation, ÉT = écart type, m = nombre de patients n'ayant pas de données manquantes si ce nombre est différent de N, N = nombre de patients de la population de sécurité, n = nombre de patients d'un sous-groupe, NT-proBNP = fraction N-terminale du peptide natriurétique de type B.
• -Analysen in Woche 35 (Zwischenanalysen)
• -Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren die Veränderung der Transthyretin-(TTR) Serumkonzentration (siehe Abbildung 2) und des kombinierten modifizierten Neuropathy Impairment Scores + 7 (mNIS+7) bis Woche 35 gegenüber dem Ausgangswert. Der kombinierte mNIS+7-Score ist eine objektive Bewertung der Neuropathie und umfasst die kombinierten NIS- und Modified +7-Scores. In der in der Studie verwendeten Version des kombinierten mNIS+7-Scores misst der NIS objektiv die Defizite der Hirnnervenfunktion, Muskelkraft, Reflexe und Empfindungen, und der Modified +7 bewertet die Herzfrequenzreaktion auf tiefe Atmung, quantitative sensorische Tests (Berührungsdruck und Wärmeschmerz) und die Elektrophysiologie peripherer Nerven.
• -Die validierte Version des in der Studie verwendeten kombinierten mNIS+7-Scores reichte von -22,3 bis 346,3 Punkten, wobei höhere Scores für einen höheren Schweregrad der Erkrankung stehen.
• -Der sekundäre Endpunkt war die Veränderung des Gesamtscores des Fragebogens Norfolk Quality of Life – Diabetic Neuropathy (QoL-DN) gegenüber dem Ausgangswert. Die Norfolk QoL-DN-Skala ist eine Patientenselbstbeurteilung der subjektiven Erfahrung von Neuropathie in den folgenden Dimensionen: körperliche Funktionsfähigkeit/Large-Fibre-Neuropathie, Aktivitäten des täglichen Lebens, Symptomatik, Small-Fibre-Neuropathie und autonome Neuropathie. Die Version des in der Studie verwendeten Norfolk QoL-DN-Gesamtscores reichte von -4 bis 136 Punkten, wobei höhere Scores für eine stärkere Beeinträchtigung stehen.
• -WAINZUA zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung im Vergleich zur externen Placebokontrolle nach 35 Wochen im Sinne einer Reduktion der TTR-Serumkonzentration mit einer prozentualen Veränderung von -66,43 % (95%-KI: --71,39 %, -61,47 %; p < 0,0001) (siehe Abbildung 2). WAINZUA zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung im Vergleich zur externen Placebokontrolle nach 35 Wochen bezüglich des kombinierten mNIS+7-Scores mit einer LSM-Differenz von -9,0 (95%-KI: --13,5, -4,5; p < 0,0001) (siehe Abbildungen 3, 4a, 7a). WAINZUA zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung im Vergleich zur externen Placebokontrolle nach 35 Wochen bezüglich des Norfolk QoL-DN-Gesamtscores mit einer LSM-Differenz von -11,8 (95%-KI: --16,8, -6,8; p < 0,0001) (Tabelle 3 und Abbildungen 5, 6a, 8a).
• -Analysen in Woche 65/66 (Abschlussanalysen)
• -Die koprimären Endpunkte für das primäre Studienziel bei der Abschlussanalyse in Woche 66 waren die prozentuale Veränderung der TTR-Serumkonzentration nach 65 Wochen gegenüber dem Ausgangswert, die Veränderung des kombinierten mNIS+7-Scores in Woche 66 gegenüber dem Ausgangswert und die Veränderung des Norfolk QoL-DN-Gesamtscores in Woche 66 gegenüber dem Ausgangswert. Die Reduktion der TTR-Serumkonzentration hielt bis Woche 65 an. Darüber hinaus entsprachen die Ergebnisse in Woche 66 für den kombinierten mNIS+7- und den Norfolk-Gesamtscore den Ergebnissen nach 35 Wochen (siehe Tabelle 3 und Abbildungen 3, 4b, 5, 6b).
• -Die sekundären Endpunkte waren die Veränderung der Neuropathy Symptoms and Change (NSC) in Woche 66 und Woche 35 gegenüber dem Ausgangswert, die Veränderung des körperlichen Komponenten-Scores (PCS) des Short Form 36 Item Health Survey (Version 2) (SF-36) in Woche 65 gegenüber dem Ausgangswert, die Veränderung des Polyneuropathy Disability (PND) Scores in Woche 65 gegenüber dem Ausgangswert und die Veränderung des modifizierten Body-Mass-Index (mBMI) bis Woche 65 gegenüber dem Ausgangswert.
• -Der NSC war ein patientenbeantworteter Fragebogen zur Quantifizierung der Art, Verteilung und Schwere der Muskelschwäche, sensorischen Symptome, Schmerzsymptome und autonomen Symptome. Höhere Scores stehen für stärkere Symptome.
• -Der SF-36 PCS umfasste 4 Skalen zur Bewertung der körperlichen Funktion, Rolleneinschränkungen durch körperliche Probleme, körperlichen Schmerzen und des allgemeinen Gesundheitszustands. Höhere Scores stehen für einen besseren allgemeinen Gesundheitszustand.
• -Der PND kategorisiert die Behinderung anhand der Mobilität (z.B. Notwendigkeit eines Gehstocks, einer Gehstütze, eines Rollstuhls oder Bettlägerigkeit). Höhere PND-Scores stehen für stärkere Behinderung.
• -Der modifizierte BMI (BMI × Serumalbumin) ist eine akzeptable Methode zur Bewertung des Ernährungsstatus bei ATTR. Höhere Scores stehen für einen besseren Ernährungsstatus und gelten als Indikator für ein längeres Ãœberleben von Patienten mit ATTRv-PN.
• -Alle sekundären Endpunkte zeigten eine statistisch signifikante Ãœberlegenheit gegenüber dem externen Placebo (siehe Tabelle 4).
• -Tabelle 3: Behandlungseffekt in Bezug auf die primären und wichtigsten sekundären Endpunkte (NEURO-TTRansform-Studie) (vollständiges Analysekollektiv)
• -Analyse/Endpunkt Baseline, Mittelwert (SD) LSM-Veränderung/Prozentuale Veränderung vs. Baseline, (SE) [95%-KI] WAINZUA – Externes Placebo* LSM-Differenz (95%-KI) p-Wert
• -Externes Placebo* WAINZUA Externes Placebo* WAINZUA
• -Woche 35 N = 59 N = 140 N = 59 N = 140
• -Serum-TTR, g/l 1, 0,15 (0,04) 0,23 (0,08)
• -Prozentuale Veränderung vs. Baseline -14,8 % (2,0) [-18,73, -10,80] -81,2 % (1,7) [-84,55, -77,84] -66,4 % (-71,39, -61,47) p < 0,0001
• -Kombinierter mNIS+7-Score 2,3 74,1 (39,0) 79,6 (42,3)
• -Veränderung vs. Baseline 9,2 (1,9) [5,54, 12,91] 0,2 (1,9) [-3,46, 3,89] -9,0 (-13,48, -4,54) p < 0,0001
• -Norfolk QoL-DN-Gesamtscore 2,3 48,6 (27,0) 43,5 (26,3)
• -Veränderung vs. Baseline 8,7 (2,1) [4,53, 12,81] -3,1 (2,1) [-7,19, 0,96] -11,8 (-16,82, -6,76) p < 0,0001
• -Woche 65/66 N = 59 N = 141 N = 59 N = 141
• -Serum-TTR, g/l 1 0,15 (0,04) 0,23 (0,08)
• -Prozentuale Veränderung vs. Baseline -11,2 % (1,9) [-15,06, -7,41] -81,7 % (1,6) [-84,82, -78,48] -70,4 % (-75,17, -65,66) p < 0,00014
• -Kombinierter mNIS+7-Score 1 74,1 (39,0) 79,8 (42,3)
• -Veränderung vs. Baseline 25,1 (2,4) [20,23, 29,88] 0,3 (2,4) [-4,46, 5,06] -24,8 (-30,96, -18,56) p < 0,00014
• -Norfolk QoL-DN-Gesamtscore 1 48,6 (27,0) 43,3 (26,2)
• -Veränderung vs. Baseline 14,2 (2,4) [9,51, 18,97] -5,5 (2,3) [-10,03, -0,96] -19,7 (-25,63, -13,84) p < 0,00014
• +Analyses effectuées à la semaine 35 (analyses intermédiaires)
• +Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la variation de la concentration sérique de transthyrétine (TTR) (voir Figure 2) et la variation du score composite Modified Neuropathy Impairment Score +7 (mNIS+7) jusqu'à la semaine 35 par rapport à la valeur initiale. Le score composite mNIS+7 constitue une évaluation objective de la neuropathie et correspond à l'agrégation du score NIS et de la composante Modified +7. Dans la version du score composite mNIS+7 utilisée lors de l'étude, le NIS mesure objectivement les déficits de la fonction des nerfs crâniens, de la force musculaire, des réflexes et des sensations, tandis que la composante Modified +7 évalue la réponse de la fréquence cardiaque à la respiration profonde, des tests sensoriels quantitatifs (pression de contact et sensibilité à la chaleur) et l'électrophysiologis des nerfs périphériques.
• +Dans la version validée du score composite mNIS+7 utilisée lors de l'étude, les valeurs obtenues allaient de -22,3 à 346,3 points, les scores plus élevés indiquant un degré élevé de sévérité de la maladie.
• +Le critère d'évaluation secondaire était la variation du score total au questionnaire Norfolk Quality of Life – Diabetic Neuropathy (QoL-DN) par rapport à la valeur initiale. Le questionnaire Norfolk QoL-DN est une évaluation effectuée par les patients de l'expérience subjective de la neuropathie dans les domaines suivants: les capacités physiques/la neuropathie des grandes fibres, les activités de la vie quotidienne, les symptômes, la neuropathie des petites fibres et la neuropathie autonome. Les scores obtenus à la version du questionnaire Norfolk QoL-DN utilisée dans le cadre de l'étude allaient de -4 à 136 points, les scores plus élevés indiquant une atteinte plus importante.
• +Une amélioration statistiquement significative a été mise en évidence avec WAINZUA après 35 semaines par rapport au groupe témoin placebo externe, se traduisant par une réduction de la concentration sérique de TTR avec un pourcentage de variation de -66,43 % (IC à 95 %: --71,39 %, -61,47 %; p < 0,0001) (voir Figure 2). Une amélioration statistiquement significative a été mise en évidence avec WAINZUA après 35 semaines par rapport au groupe témoin placebo externe concernant le score composite mNIS+7, avec une différence de la MMC de -9,0 (IC à 95 %: --13,5, -4,5; p < 0,0001) (voir Figures 3, 4a, 7a). Une amélioration statistiquement significative a été mise en évidence avec WAINZUA après 35 semaines par rapport au groupe témoin placebo externe concernant le score total au questionnaire Norfolk QoL-DN, avec une différence de la MMC de -11,8 (IC à 95 %: --16,8, -6,8; p < 0,0001) (Tableau 3 et Figures 5, 6a, 8a).
• +Analyses effectuées à la semaine 65/66 (analyses finales)
• +Les critères d'évaluation co-primaires de l'objectif principal de l'étude lors de l'analyse finale effectuée à la semaine 66 étaient le pourcentage de variation de la concentration sérique de TTR après 65 semaines par rapport à la valeur initiale, la variation du score composite mNIS+7 à la semaine 66 par rapport à la valeur initiale et la variation du score total au questionnaire Norfolk QoL-DN à la semaine 66 par rapport à la valeur initiale. La réduction de la concentration sérique de TTR s'est maintenue jusqu'à la semaine 65. En outre, les résultats obtenus à la semaine 66 concernant le score composite mNIS+7 et le score total au questionnaire Norfolk correspondaient aux résultats obtenus après 35 semaines (voir Tableau 3 et Figures 3, 4b, 5, 6b).
• +Les critères d'évaluation secondaires étaient la variation du score au questionnaire Neuropathy Symptoms and Change (NSC) à la semaine 66 et à la semaine 35 par rapport à la valeur initiale, la variation du score des composantes physiques (PCS) de la forme abrégée du questionnaire sur l'état de santé à 36 questions (version 2) (SF-36) à la semaine 65 par rapport à la valeur initiale, la variation du score Polyneuropathy Disability (PND) à la semaine 65 par rapport à la valeur initiale et la variation de l'indice de masse corporelle modifié (IMCm) jusqu'à la semaine 65 par rapport à la valeur initiale.
• +Le NSC est un questionnaire d'auto-évaluation par le patient sur la quantification du type, de la répartition et de la sévérité de la faiblesse musculaire, des symptômes sensoriels, des symptômes douloureux et des symptômes autonomes. Des scores plus élevés indiquent des symptômes plus intenses.
• +Le SF-36 PCS comprend 4 échelles évaluant la capacité fonctionnelle, les limitations dues à l'état physique, les douleurs physiques et l'état de santé général. Des scores plus élevés indiquent un meilleur état de santé général.
• +Le PND classifie l'invalidité sur la base de l'évaluation de la mobilité (p.ex. nécessité d'une canne, d'une aide à la marche, d'un fauteuil roulant ou alitement). Des scores plus élevés indiquent une invalidité plus importante.
• +L'indice de masse corporelle modifié (IMCm) (IMC × albumine sérique) est une méthode acceptable pour l'évaluation de l'état nutritionnel en présence d'ATTR. Des scores plus élevés correspondent à un meilleur état nutritionnel et sont un indicateur de survie plus longue des patients atteints d'ATTRv-PN.
• +Tous les critères d'évaluation secondaires ont mis en évidence une supériorité statistiquement significative par rapport au placebo externe (voir Tableau 4).
• +Tableau 3: Effet du traitement concernant les principaux critères d'évaluation et les critères d'évaluation secondaires majeurs (étude NEURO-TTRansform) (population d'analyse complète)
• +Analyse/critère d'évaluation Valeur à l'inclusion, moyenne (ÉT) Variation de la MMC/pourcentage de variation vs valeur à l'inclusion, (ET) [IC à 95 %] Différence de la MMC WAINZUA/placebo externe* (IC à 95 %) Valeur p
• +Placebo externe* WAINZUA Placebo externe* WAINZUA
• +Semaine 35 N = 59 N = 140 N = 59 N = 140
• +TTR sérique, g/l 1 0,15 (0,04) 0,23 (0,08)
• +Pourcentage de variation vs valeur à l'inclusion -14,8 % (2,0) [-18,73, -10,80] -81,2 % (1,7) [-84,55, -77,84] -66,4 % (-71,39, -61,47) p < 0,0001
• +Score composite mNIS+7 2,3 74,1 (39,0) 79,6 (42,3)
• +Variation vs valeur à l'inclusion 9,2 (1,9) [5,54, 12,91] 0,2 (1,9) [-3,46, 3,89] -9,0 (-13,48, -4,54) p < 0,0001
• +Score total au questionnaire Norfolk QoL-DN2,3 48,6 (27,0) 43,5 (26,3)
• +Variation vs valeur à l'inclusion 8,7 (2,1) [4,53, 12,81] -3,1 (2,1) [-7,19, 0,96] -11,8 (-16,82, -6,76) p < 0,0001
• +Semaine 65/66 N = 59 N = 141 N = 59 N = 141
• +TTR sérique, g/l 1 0,15 (0,04) 0,23 (0,08)
• +Pourcentage de variation vs valeur à l'inclusion -11,2 % (1,9) [-15,06, -7,41] -81,7 % (1,6) [-84,82, -78,48] -70,4 % (-75,17, -65,66) p < 0,00014
• +Score composite mNIS+7 1 74,1 (39,0) 79,8 (42,3)
• +Variation vs valeur à l'inclusion 25,1 (2,4) [20,23, 29,88] 0,3 (2,4) [-4,46, 5,06] -24,8 (-30,96, -18,56) p < 0,00014
• +Score total au questionnaire Norfolk QoL-DN 1 48,6 (27,0) 43,3 (26,2)
• +Variation vs valeur à l'inclusion 14,2 (2,4) [9,51, 18,97] -5,5 (2,3) [-10,03, -0,96] -19,7 (-25,63, -13,84) p < 0,00014
• -* Externe Placebogruppe aus einer anderen randomisierten, kontrollierten Studie (NEURO-TTR).
• -1 Basierend auf MMRM adjustiert durch Propensity-Score-Gewichtung mit festen kategorischen Effekten für Behandlung, Zeit, Behandlung-Zeit-Interaktion und Krankheitsstadium, Val30M-Mutation, Vorbehandlung sowie festen Kovariablen für den Ausgangswert und die Baseline-Zeit-Interaktion. In die Analyse nach 66 Wochen wurden nur Daten bis Woche 66 einbezogen.
• -2 Basierend auf einem ANCOVA-Modell adjustiert durch Propensity Score mit den Effekten Behandlung, Krankheitsstadium, Val30M-Mutation, Vorbehandlung und Ausgangswert. In die Zwischenanalyse wurden nur Daten bis Woche 35 einbezogen.
• -3 Bei Teilnehmenden mit fehlendem mNIS+7 oder Norfolk QoL-DN in Woche 35 wurde der Wert unter Verwendung eines Imputationsmodells nach dem Verfahren der der multiplen Imputation erzeugt. Jeder von 500 imputierten Datensätzen wurde mittels einfachem ANCOVA-Modell analysiert, und die 500 Ergebnisse des ANCOVA-Modells wurden unter Verwendung der Rubin-Regeln kombiniert.
• -4 Nicht formal getestet aufgrund von statistisch signifikanten Ergebnissen in Woche 35.
• -Die Analyse basierte auf Daten, die bis zu 52 Tage nach der letzten Dosis des Studienpräparates erfasst wurden. Daten aus der Zwischenanalyse in Woche 35 und Daten aus Woche 65/66 aus der Analyse in Woche 66. Im vollständigen Analysekollektiv umfasste die Eplontersen-Gruppe 140 Teilnehmende nach 35 Wochen und 141 Teilnehmende nach 66 Wochen. Ein Teilnehmer hatte keine mNIS+7- oder Norfolk QoL-DN-Bewertung in Woche 35, aber eine Bewertung für mindestens einen dieser Parameter in Woche 66.
• -ANCOVA = Kovarianzanalyse, KI = Konfidenzintervall, LSM = Least-Squares-Mittelwert, MMRM = Modell mit gemischten Effekten und Messwiederholung, mNIS+7 = modifizierter Neuropathy Impairment Score +7, N = Anzahl an Teilnehmenden in der Gruppe, Norfolk QoL-DN = Norfolk Quality of Life – Diabetic Neuropathy Questionnaire, SD = Standardabweichung, SE = Standardfehler, TTR = Transthyretin.
• -Tabelle 4: Hierarchische Prüfung der sekundären Endpunkte (NEURO-TTRansform-Studie)
• - Vergleich WAINZUA vs. externes Placebo*
• -Sekundärer Endpunkt/ Behandlungsgruppe (N) n Veränderung vs. Baseline LSM (95%-KI) Schätzung 95%-KI p-Wert
• -LSM-Veränderung des NSC vs. Baseline in Woche 66
• +* Le groupe placebo externe provient d'une autre étude contrôlée randomisée (étude NEURO-TTR).
• +1 Se base sur un MMRM ajusté par pondération du score de propension avec les effets des variables catégorielles fixes pour le traitement, le temps, l'interaction traitement/temps et le stade de la maladie, la présence de la mutation Val30M, le traitement antérieur et avec des covariables fixes pour la valeur initiale et l'interaction valeur à l'inclusion/temps. Seules les données obtenues jusqu'à la semaine 66 ont été incluses dans l'analyse effectuée après 66 semaines.
• +2 Se base sur un modèle ANCOVA ajusté en fonction du score de propension avec les effets des variables traitement, stade de la maladie, présence de la mutation Val30Met, traitement antérieur et valeur initiale. Seules les données obtenues jusqu'à la semaine 35 ont été incluses dans l'analyse intermédiaire.
• +3 La valeur a été générée à l'aide d'un modèle d'imputation selon la méthode de l'imputation multiple chez les participants qui avaient un score mNIS+7 ou Norfolk QoL-D manquant à la semaine 35. Chacun des 500 ensembles de données imputés a été analysé à l'aide d'un modèle ANCOVA simple, et les 500 résultats du modèle ANCOVA ont été regroupés en suivant les règles de Rubin.
• +4 N'a pas été formellement analysée en raison de résultats statistiquement significatifs à la semaine 35.
• +L'analyse se basait sur des données saisies jusqu'à 52 jours après l'administration de la dernière dose du médicament à l'étude. Données issues de l'analyse intermédiaire effectuée à la semaine 35 et données de la semaine 65/66 issues de l'analyse effectuée à la semaine 66. Dans la population d'analyse complète, le groupe éplontersen comprenait 140 participants après 35 semaines et 141 participants après 66 semaines. Chez un participant, on ne disposait pas d'évaluation du mNIS+7 ou du Norfolk QoL-DN à la semaine 35, mais d'une évaluation pour au moins l'un de ces paramètres à la semaine 66.
• +ANCOVA = analyse de la covariance, ÉT = écart type, ET = erreur type, IC = intervalle de confiance, MMC = moyenne des moindres carrés, MMRM = modèle mixte à mesures répétées, mNIS+7 = modified Neuropathy Impairment Score +7, N = nombre de participants dans le groupe, Norfolk QoL-DN = Norfolk Quality of Life – Diabetic Neuropathy Questionnaire, TTR = transthyrétine.
• +Tableau 4: Analyse hiérarchisée des critères d'évaluation secondaires (étude NEURO-TTRansform)
• + Comparaison WAINZUA vs placebo externe*
• +Critère d'évaluation secondaire/ groupe de traitement (N) n Variation vs valeur à l'inclusion MMC (IC à 95 %) Estimation IC à 95 % Valeur p
• +Variation de la MMC du NSC vs valeur à l'inclusion à la semaine 66
• -Externes Placebo* (N = 59) 52 8,2 (6,24, 10,12)
• -LSM-Veränderung des NSC vs. Baseline in Woche 35
• +Placebo externe* (N = 59) 52 8,2 (6,24, 10,12)
• +Variation de la MMC du NSC vs valeur à l'inclusion à la semaine 35
• -LSM-Veränderung des SF-36 PCS vs. Baseline in Woche 65
• +Variation de la MMC du SF-36 PCS vs valeur à l'inclusion à la semaine 65
• -Externes Placebo* (N = 59) 50 -4,46 (-6,139, -2,770)
• -LSM-Veränderung des PND-Scores vs. Baseline in Woche 65
• +Placebo externe* (N = 59) 50 -4,46 (-6,139, -2,770)
• +Variation de la MMC du score PND vs valeur à l'inclusion à la semaine 65
• -Externes Placebo* (N = 59) 51 0,3 (0,2, 0,4)
• -LSM-Veränderung des mBMI vs. Baseline in Woche 65
• +Placebo externe* (N = 59) 51 0,3 (0,2, 0,4)
• +Variation de la MMC de l'IMCm vs valeur à l'inclusion à la semaine 65
• -Externes Placebo* (N = 59) 49 -90,8 (-112,84, -68,69)
• +Placebo externe* (N = 59) 49 -90,8 (-112,84, -68,69)
• -* Externe Placebogruppe aus einer anderen randomisierten, kontrollierten Studie (NEURO-TTR).
• -N = Anzahl an Patienten im vollständigen Analysekollektiv in Woche 66.
• -n = Anzahl an Patienten mit nicht fehlenden Daten für Baseline-Kovariablen und Veränderung vs. Baseline zum betreffenden Zeitpunkt.
• -Die Analyse basierte auf Daten, die bis zu 28 Tage nach der letzten Dosis des Studienpräparates erfasst wurden. Das Analyse-Besuchszeitfenster von Woche 65 erstreckt sich von Tag 419 bis Tag 479.
• -Basierend auf einem Modell mit gemischten Effekten und Messwiederholung (MMRM) adjustiert durch Propensity-Score-Gewichtung mit festen kategorischen Effekten für Behandlung, Zeit, Behandlung-Zeit-Interaktion und Krankheitsstadium, Val30M-Mutation, Vorbehandlung sowie festen Kovariablen für den Ausgangswert und die Baseline-Zeit-Interaktion. In die Abschlussanalyse nach 66 Wochen wurden nur Daten bis Woche 65 einbezogen.
• -KI = Konfidenzintervall, LSM = Least-Squares-Mittelwert, mBMI = modifizierter Body-Mass-Index, NSC = Neuropathy Symptoms and Change, PND = Polyneuropathy Disability, PCS = körperlicher Komponenten-Score, SF-36 PCS = Short Form-36 Health Survey Questionnaire Physical Component Score.
• -Abbildung 2: Prozentuale LSM-Veränderung der TTR-Serumkonzentration von Baseline bis Woche 65, WAINZUA vs. externes Placebo* bis Woche 65 (NEURO-TTRansform-Studie) (vollständiges Analysekollektiv)
• -(image)
• -* Externe Placebogruppe aus einer anderen randomisierten, kontrollierten Studie (NEURO-TTR).
• -** Behandlungsdifferenz entspricht den Ergebnissen der formalen Zwischenanalyse in Woche 35. In die Zwischenanalyse in Woche 35 wurden nur Daten bis Woche 35 einbezogen.
• -Basierend auf MMRM adjustiert durch Propensity-Score-Gewichtung mit festen kategorischen Effekten für Behandlung, Zeit, Behandlung-Zeit-Interaktion und Krankheitsstadium, Val30Met-Mutation, Vorbehandlung sowie festen Kovariablen für den Ausgangswert und die Baseline-Zeit-Interaktion.
• -Die Analyse basierte auf Daten, die bis zu 28 Tage nach der letzten Dosis des Studienpräparates erfasst wurden. Daten bis Woche 65 sind einbezogen. Placebo wurde zur Baseline sowie in den Wochen 5, 8, 13 23, 35, 47, 57 und 65 bewertet; WAINZUA wurde zur Baseline sowie in den Wochen 5, 9, 13, 25, 35, 4, 59 und 65 bewertet.
• -Die LS-Mittelwert-Behandlungsdifferenzen nach 35 Wochen und 65 Wochen (WAINZUA – Placebo) sind mit 95%-KI (unadjustiert) aufgeführt.
• -KI = Konfidenzintervall, LSM = Least-Squares-Mittelwert, SEM = Standardfehler des Mittelwertes, MMRM = Modell mit gemischten Effekten und Messwiederholung, TTR = Transthyretin.
• -Abbildung 3: LSM-Veränderung des kombinierten mNIS+7-Scores vs. Baseline (NEURO-TTRansform-Studie) (vollständiges Analysekollektiv)
• -(image)
• -* Externe Placebogruppe aus einer anderen randomisierten, kontrollierten Studie (NEURO-TTR).
• -** Behandlungsdifferenz entspricht den Ergebnissen der formalen Zwischenanalyse in Woche 35. Basierend auf MI ANCOVA adjustiert durch Propensity-Score-Gewichtung mit festen kategorischen Effekten für Behandlung, Krankheitsstadium, Val30Met-Mutation, Vorbehandlung sowie festen Kovariablen für den Ausgangswert. In die Zwischenanalyse in Woche 35 wurden nur Daten bis Woche 35 einbezogen.
• -Die Analyse in Woche 66 basierte auf MMRM adjustiert durch Propensity Score-Gewichtung mit kategorischen Effekten für Behandlung, Zeit, Behandlung-Zeit-Interaktion und Krankheitsstadium, Val30Met-Mutation, Vorbehandlung sowie festen Kovariablen für die Baseline und die Baseline-Zeit-Interaktion.
• -Die Analyse basierte auf Daten, die bis zu 52 Tage nach der letzten Dosis des Studienpräparates erfasst wurden. Daten bis Woche 66 sind einbezogen.
• -Die LS-Mittelwert-Behandlungsdifferenzen nach 35 Wochen und 65 Wochen (WAINZUA – Placebo) sind mit 95%-KI (unadjustiert) aufgeführt.
• -KI = Konfidenzintervall, LS-Mittelwert = Least-Squares-Mittelwert, SEM = Standardfehler des Mittelwertes, MI ANCOVA = Kovarianzanalyse mit multipler Imputation, MMRM = Modell mit gemischten Effekten und Messwiederholung.
• -Abbildung 4: Histogramm der Veränderung des kombinierten mNIS+7-Scores vs. Baseline (NEURO-TTRansform-Studie) (Sicherheitsanalysekollektiv)
• -a) in Woche 35
• -(image)
• -* Externe Placebogruppe aus einer anderen randomisierten, kontrollierten Studie (NEURO-TTR).
• -b) in Woche 66
• -(image)
• -* Externe Placebogruppe aus einer anderen randomisierten, kontrollierten Studie (NEURO-TTR).
• -Abbildung 5: LSM-Veränderung des Norfolk QoL-DN-Gesamtscores vs. Baseline (NEURO-TTRansform-Studie)
• -(image)
• -* Externe Placebogruppe aus einer anderen randomisierten, kontrollierten Studie (NEURO-TTR).
• -** Behandlungsdifferenz entspricht den Ergebnissen der formalen Zwischenanalyse in Woche 35. Basierend auf MI ANCOVA adjustiert durch Propensity-Score-Gewichtung mit festen kategorischen Effekten für Behandlung, Krankheitsstadium, Val30Met-Mutation, Vorbehandlung sowie festen Kovariablen für den Ausgangswert. In die Zwischenanalyse in Woche 35 wurden nur Daten bis Woche 35 einbezogen.
• -Die Analyse in Woche 66 basierte auf MMRM adjustiert durch Propensity-Score-Gewichtung mit kategorischen Effekten für Behandlung, Zeit, Behandlung-Zeit-Interaktion und Krankheitsstadium, Val30Met-Mutation, Vorbehandlung sowie festen Kovariablen für die Baseline und die Baseline-Zeit-Interaktion.
• -Die Analyse basierte auf Daten, die bis zu 52 Tage nach der letzten Dosis des Studienpräparates erfasst wurden. Daten bis Woche 66 sind einbezogen.
• -Die LS-Mittelwert-Behandlungsdifferenzen nach 35 Wochen und 65 Wochen (WAINZUA – Placebo) sind mit 95%-KI (unadjustiert) aufgeführt.
• -KI = Konfidenzintervall, LS-Mittelwert = Least-Squares-Mittelwert, SEM = Standardfehler des Mittelwertes, MI ANCOVA = Kovarianzanalyse mit multipler Imputation, MMRM = Modell mit gemischten Effekten und Messwiederholung.
• -Abbildung 6: Histogramm der Veränderung des Norfolk QoL-DN-Gesamtscores vs. Baseline (NEURO-TTRansform-Studie) (Sicherheitsanalysekollektiv)
• -a) in Woche 35
• -(image)
• -* Externe Placebogruppe aus einer anderen randomisierten, kontrollierten Studie (NEURO-TTR).
• -b) in Woche 66
• -(image)
• -* Externe Placebogruppe aus einer anderen randomisierten, kontrollierten Studie (NEURO-TTR).
• -Sowohl in Woche 35 als auch in Woche 65/66 zeigten Patienten unter WAINZUA ähnliche Verbesserungen gegenüber Placebo in Bezug auf die Reduktion der TTR-Serumkonzentration, den kombinierten mNIS+7- und den Norfolk QoL-DN-Gesamtscore in allen Subgruppen einschliesslich Alter, Geschlecht, Ethnie, Region, NIS-Ausgangsscore, Val30Met-Mutationsstatus, Kardiomyopathie-Status, Baseline-FAC-Diagnose und Krankheitsstadium (Abbildungen 1a und b, 7a und b sowie 8a und b).
• -Abbildung 7: Forest-Plot der LSM-Behandlungsdifferenz bezüglich der Veränderung des kombinierten mNIS+7-Scores vs. Baseline für wichtige Subgruppen (NEURO-TTRansform-Studie) (vollständiges Analysekollektiv)
• -a) in Woche 35
• -(image)
• -* Externe Placebogruppe aus einer anderen randomisierten, kontrollierten Studie (NEURO-TTR).
• -[a] Vorbehandelt mit Tafamidis oder Diflunisal.
• -Die CM-Subgruppe umfasst Patienten mit der Diagnose einer FAC bei Studieneintritt oder einer IV-Septumwanddicke ≥13 mm zu Studienbeginn ohne Hypertonie [Anamnese oder Diagnose während der Studie].
• -Die LS-Mittelwert-Differenz, Konfidenzintervalle und p-Werte basieren auf einem ANCOVA-Modell adjustiert durch Propensity Score mit den Effekten Behandlung, Subgruppenfaktoren, Krankheitsstadium, Val30Met-Mutation, Vorbehandlung, Behandlung-Subgruppe-Interaktion und Ausgangswert. In die 35-Wochen-Analyse wurden Daten bis Woche 35 einbezogen.
• -b) in Woche 66
• -(image)
• -* Externe Placebogruppe aus einer anderen randomisierten, kontrollierten Studie (NEURO-TTR).
• -[a] Vorbehandelt mit Tafamidis oder Diflunisal.
• -Basierend auf MMRM adjustiert durch Propensity-Score-Gewichtung mit kategorischen Effekten für Behandlung, Zeit, Behandlung-Zeit-Interaktion und Krankheitsstadium, Val30Met-Mutation, Vorbehandlung sowie festen Kovariablen für die Baseline und die Baseline-Zeit-Interaktion.
• -Die Subgruppen-Modelle enthielten auch Behandlung-Subgruppe-, Zeit-Subgruppe- und Behandlung-Zeit-Subgruppe-Interaktionen. Daten bis Woche 66 sind einbezogen.
• -Die CM-Subgruppe umfasst Patienten mit der Diagnose einer FAC bei Studieneintritt oder einer IV-Septumwanddicke ≥13 mm zu Studienbeginn ohne Hypertonie [Anamnese oder Diagnose während der Studie].
• -Die LSM-Behandlungsdifferenzen nach 66 Wochen (WAINZUA – Placebo) sind mit 95%-KI (unadjustiert) aufgeführt.
• -KI = Konfidenzintervall, LSM = Least-Squares-Mittelwert, MMRM = Modell mit gemischten Effekten und Messwiederholung, CM = Kardiomyopathie, FAC = familiäre Amyloid-Kardiomyopathie.
• -Abbildung 8: Forest-Plot der LSM-Behandlungsdifferenz bezüglich der Veränderung des Norfolk QoL-DN-Gesamtscores vs. Baseline für wichtige Subgruppen (NEURO-TTRansform-Studie) (vollständiges Analysekollektiv)
• +* Le groupe placebo externe provient d'une autre étude contrôlée randomisée (étude NEURO-TTR).
• +N = nombre de patients dans la population d'analyse complète à la semaine 66.
• +n = nombre de patients n'ayant pas de données manquantes pour les covariables à l'inclusion et pour la variation vs valeur à l'inclusion au point temporel correspondant.
• +L'analyse se basait sur des données saisies jusqu'à 28 jours après l'administration de la dernière dose du médicament à l'étude. L'intervalle de temps pour la visite concernant l'analyse effectuée à la semaine 65 s'étend du jour 419 au jour 479.
• +Se base sur un modèle mixte à mesures répétées (MMRM) ajusté par pondération du score de propension avec les effets des variables catégorielles fixes pour le traitement, le temps, l'interaction traitement/temps et le stade de la maladie, la présence de la mutation Val30M, le traitement antérieur et avec des covariables fixes pour la valeur initiale et l'interaction valeur à l'inclusion/temps. Seules les données obtenues jusqu'à la semaine 65 ont été incluses dans l'analyse finale après 66 semaines.
• +IC = intervalle de confiance, IMCm = indice de masse corporelle modifié, MMC = moyenne des moindres carrés, NSC = Neuropathy Symptoms and Change, PCS = score des composantes physiques, PND = Polyneuropathy Disability, SF-36 PCS = Short Form-36 Health Survey Questionnaire Physical Component Score.
• +Figure 2: Pourcentage de variation de la MMC de la concentration sérique de TTR de l'inclusion à la semaine 65, WAINZUA vs placebo externe* jusqu'à la semaine 65 (étude NEURO-TTRansform) (population d'analyse complète)
• +(image)
• +* Le groupe placebo externe provient d'une autre étude contrôlée randomisée (étude NEURO-TTR).
• +** La différence entre les traitements correspond aux résultats de l'analyse intermédiaire formelle effectuée à la semaine 35. Seules les données obtenues jusqu'à la semaine 35 ont été incluses dans l'analyse intermédiaire réalisée à la semaine 35.
• +Se base sur un MMRM ajusté par pondération du score de propension avec les effets des variables catégorielles fixes pour le traitement, le temps, l'interaction traitement/temps et le stade de la maladie, la présence de la mutation Val30Met, le traitement antérieur et avec des covariables fixes pour la valeur initiale et l'interaction valeur à l'inclusion/temps.
• +L'analyse se basait sur des données saisies jusqu'à 28 jours après l'administration de la dernière dose du médicament à l'étude. Les données obtenues jusqu'à la semaine 65 ont été incluses. Le placebo a été évalué à l'inclusion et aux semaines 5, 8, 13, 23, 35, 47, 57 et 65; WAINZUA a été évalué à l'inclusion et aux semaines 5, 9, 13, 25, 35, 4, 59 et 65.
• +Les différences entre les traitements exprimées par la MMC après 35 semaines et 65 semaines (WAINZUA – placebo) sont indiquées avec un IC à 95 % (non ajusté).
• +ETM = erreur type de la moyenne, IC = intervalle de confiance, MMC = moyenne des moindres carrés, MMRM = modèle mixte à mesures répétées, TTR = transthyrétine.
• +Figure 3: Variation de la MMC du score composite mNIS+7 vs inclusion (étude NEURO-TTRansform) (population d'analyse complète)
• +(image)
• +* Le groupe placebo externe provient d'une autre étude contrôlée randomisée (étude NEURO-TTR).
• +** La différence entre les traitements correspond aux résultats de l'analyse intermédiaire formelle effectuée à la semaine 35. Se base sur une ANCOVA avec IM ajustée par pondération du score de propension avec les effets des variables catégorielles fixes pour le traitement, le stade de la maladie, la présence de la mutation Val30Met, le traitement antérieur et avec des covariables fixes pour la valeur initiale. Seules les données obtenues jusqu'à la semaine 35 ont été incluses dans l'analyse intermédiaire réalisée à la semaine 35.
• +L'analyse réalisée à la semaine 66 se basait sur un MMRM ajusté par pondération du score de propension avec les effets des variables catégorielles pour le traitement, le temps, l'interaction traitement/temps et le stade de la maladie, la présence de la mutation Val30Met, le traitement antérieur et avec des covariables fixes pour la valeur à l'inclusion et l'interaction valeur à l'inclusion/temps.
• +L'analyse se basait sur des données saisies jusqu'à 52 jours après l'administration de la dernière dose du médicament à l'étude. Les données obtenues jusqu'à la semaine 66 ont été incluses.
• +Les différences entre les traitements exprimées par la MMC après 35 semaines et 65 semaines (WAINZUA – placebo) sont indiquées avec un IC à 95 % (non ajusté).
• +ANCOVA avec IM = analyse de covariance avec la méthode d'imputation multiple, ETM = erreur type de la moyenne, IC = intervalle de confiance, MMC = moyenne des moindres carrés, MMRM = modèle mixte à mesures répétées.
• +Figure 4: Histogramme de la variation du score composite mNIS+7 vs valeur à l'inclusion (étude NEURO-TTRansform) (population d'analyse de sécurité)
• +a) À la semaine 35
• +(image)
• +* Le groupe placebo externe provient d'une autre étude contrôlée randomisée (étude NEURO-TTR).
• +b) À la semaine 66
• +(image)
• +* Le groupe placebo externe provient d'une autre étude contrôlée randomisée (étude NEURO-TTR).
• +Figure 5: Variation de la MMC du score total au questionnaire Norfolk QoL-DN vs valeur à l'inclusion (étude NEURO-TTRansform)
• +(image)
• +* Le groupe placebo externe provient d'une autre étude contrôlée randomisée (étude NEURO-TTR).
• +** La différence entre les traitements correspond aux résultats de l'analyse intermédiaire formelle effectuée à la semaine 35. Se base sur une ANCOVA avec IM ajustée par pondération du score de propension avec les effets des variables catégorielles fixes pour le traitement, le stade de la maladie, la présence de la mutation Val30Met, le traitement antérieur et avec des covariables fixes pour la valeur initiale. Seules les données obtenues jusqu'à la semaine 35 ont été incluses dans l'analyse intermédiaire réalisée à la semaine 35.
• +L'analyse effectuée à la semaine 66 se basait sur un MMRM ajusté par pondération du score de propension avec les effets des variables catégorielles pour le traitement, le temps, l'interaction traitement/temps et le stade de la maladie, la présence de la mutation Val30Met, le traitement antérieur et avec des covariables fixes pour la valeur à l'inclusion et l'interaction valeur à l'inclusion/temps.
• +L'analyse se basait sur des données saisies jusqu'à 52 jours après l'administration de la dernière dose du médicament à l'étude. Les données obtenues jusqu'à la semaine 66 ont été incluses.
• +Les différences entre les traitements exprimées par la MMC après 35 semaines et 65 semaines (WAINZUA – placebo) sont indiquées avec un IC à 95 % (non ajusté).
• +ANCOVA avec IM = analyse de covariance avec la méthode d'imputation multiple, ETM = erreur type de la moyenne, IC = intervalle de confiance, MMC = moyenne des moindres carrés, MMRM = modèle mixte à mesures répétées.
• +Figure 6: Histogramme de la variation du score total au questionnaire Norfolk QoL-DN vs valeur à l'inclusion (étude NEURO-TTRansform) (population d'analyse de sécurité)
• +a) À la semaine 35
• +(image)
• +* Le groupe placebo externe provient d'une autre étude contrôlée randomisée (étude NEURO-TTR).
• +b) À la semaine 66
• +(image)
• +* Le groupe placebo externe provient d'une autre étude contrôlée randomisée (étude NEURO-TTR).
• +Aussi bien à la semaine 35 qu'à la semaine 65/66, les améliorations observées chez les patients sous WAINZUA étaient similaires en comparaison avec le placebo concernant la réduction de la concentration sérique de TTR, le score composite mNIS+7 et le score total au questionnaire Norfolk QoL-DN dans tous les sous-groupes y compris l'âge, le sexe, l'ethnie, la région, le score NIS initial, la présence de la mutation Val30Met, la présence d'une cardiomyopathie, le diagnostic de CAF à l'inclusion et le stade de la maladie (Figures 1a et b, 7a et b ainsi que 8a et b).
• +Figure 7: Graphique en forêt de la différence entre les traitements exprimée par la MMC concernant la variation du score composite mNIS+7 vs valeur à l'inclusion pour les sous-groupes majeurs (étude NEURO-TTRansform) (population d'analyse complète)
• -* Externe Placebogruppe aus einer anderen randomisierten, kontrollierten Studie (NEURO-TTR).
• -[a] Vorbehandelt mit Tafamidis oder Diflunisal.
• -Die CM-Subgruppe umfasst Patienten mit der Diagnose einer FAC bei Studieneintritt oder einer IV-Septumwanddicke ≥13 mm zu Studienbeginn ohne Hypertonie [Anamnese oder Diagnose während der Studie].
• -Die LS-Mittelwert-Differenz, Konfidenzintervalle und p-Werte basieren auf einem ANCOVA-Modell adjustiert durch Propensity Score mit den Effekten Behandlung, Subgruppenfaktoren, Krankheitsstadium, Val30Met-Mutation, Vorbehandlung, Behandlung-Subgruppe-Interaktion und Ausgangswert. In die 35-Wochen-Zwischenanalyse wurden nur Daten bis Woche 35 einbezogen.
• -b) in Woche 66
• -(image)
• -* Externe Placebogruppe aus einer anderen randomisierten, kontrollierten Studie (NEURO-TTR).
• -[a] Vorbehandelt mit Tafamidis oder Diflunisal.
• -Basierend auf MMRM adjustiert durch Propensity-Score-Gewichtung mit kategorischen Effekten für Behandlung, Zeit, Behandlung-Zeit-Interaktion und Krankheitsstadium, Val30Met-Mutation, Vorbehandlung sowie festen Kovariablen für die Baseline und die Baseline-Zeit-Interaktion.
• -Die Subgruppen-Modelle enthielten auch Behandlung-Subgruppe-, Zeit-Subgruppe- und Behandlung-Zeit-Subgruppe-Interaktionen. Daten bis Woche 66 sind einbezogen.
• -Die CM-Subgruppe umfasst Patienten mit der Diagnose einer FAC bei Studieneintritt oder einer IV-Septumwanddicke ≥13 mm zu Studienbeginn ohne Hypertonie [Anamnese oder Diagnose während der Studie].
• -Die LSM-Behandlungsdifferenzen nach 66 Wochen (WAINZUA – Placebo) sind mit 95%-KI (unadjustiert) aufgeführt.
• -KI = Konfidenzintervall, LSM = Least-Squares-Mittelwert, MMRM = Modell mit gemischten Effekten und Messwiederholung, CM = Kardiomyopathie, FAC = familiäre Amyloid-Kardiomyopathie.
• -In einer explorativen Analyse der kardialen Untersuchungen mittels serieller Echokardiogramme zeigte WAINZUA eine Verbesserung im E/e'-Verhältnis (ein Mass für die linksventrikuläre diastolische Funktion) nach 65-wöchiger Behandlung in der Kardiomyopathie-Subgruppe (adjustierte placebokontrollierte LS-Mittelwert-Differenz: 3,94 [95%-KI 6,46, 1,42]). Veränderungen in Richtung eines Nutzens von WAINZUA gegenüber Placebo in Woche 66 wurden auch beobachtet bezüglich der vorgegebenen explorativen kardialen Endpunkten mittlere LV-linksventrikuläre (LV) Wanddicke (LSM-Differenz -0,04 cm [95%-KI -0,12, 0,04]), Wanddicke des Ventrikelseptums (LSM-Differenz -0,05 cm [95%-KI -0,16, 0,06]) und NT proBNP, ein prognostischer Biomarker der kardialen Dysfunktion (geometrischer LSM 0,88, [95%-KI 0,68, 1,14]) beobachtet. Trotz dieser beobachteten Werte ist ein klinischer Nutzen bei Kardiomyopathie noch zu bestätigen.
• -Analyse in Woche 85 (Analyse bei Behandlungsende)
• -Daten aus Woche 85 liegen für die externe Placebogruppe nicht vor, da die Behandlungsdauer in der Studie NEURO-TTR nur 66 Wochen betrug.
• -Der beobachtete Effekt in der mit WAINZUA behandelten Gruppe bezüglich des kombinierten mNIS+7-Scores war gleichbleibend und hielt bis zum Behandlungsende in Woche 85 an. Die mittlere (SD) Veränderung des kombinierten mNIS+7-Scores vs. Baseline betrug -0,04 % (16,2) in Woche 35, -0,21 % (17,6) in Woche 66 und -2,9 % (20,5) in Woche 85. Der mittlere Norfolk QoL-DN-Gesamtscore blieb bis Woche 85 stabil. In der Eplontersen-Gruppe betrug die mittlere (SD) Veränderung des Norfolk QoL-DN-Gesamtscores vs. Baseline -4,8 (16,5) in Woche 35, -7,2 (18,5) in Woche 66 und 6,2 (18,0) in Woche 85.
• -Die Parameter NSC, PND und mBMI blieben bis Woche 85 stabil, während der SF-36 weiterhin eine Tendenz zur Verbesserung zeigte.
• -Pharmakokinetik
• -Die pharmakokinetischen (PK) Eigenschaften von WAINZUA wurden nach subkutaner Verabreichung von Einzel- und Mehrfachdosen (einmal alle 4 Wochen) an gesunde Probanden und Mehrfachdosen (einmal alle 4 Wochen) an Patienten mit ATTRv-PN untersucht.
• +* Le groupe placebo externe provient d'une autre étude contrôlée randomisée (étude NEURO-TTR).
• +[a] Patients ayant reçu un traitement antérieur par le tafamidis ou le diflunisal.
• +Le sous-groupe CM comprend des patients chez lesquels une CAF avait été diagnostiquée à l'inclusion dans l'étude ou des patients chez lesquels une épaisseur du septum IV ≥13 mm sans hypertension avait été diagnostiquée au début de l'étude [anamnèse ou diagnostic au cours de l'étude].
• +La différence de la MMC, l'intervalle de confiance et les valeurs p se basent sur un modèle ANCOVA ajusté en fonction du score de propension avec les effets des variables traitement, facteurs des sous-groupes, stade de la maladie, présence de la mutation Val30Met, traitement antérieur, interaction traitement/sous-groupe et valeur initiale. Les données obtenues jusqu'à la semaine 35 ont été incluses dans l'analyse effectuée à la semaine 35.
• +b) À la semaine 66
• +(image)
• +* Le groupe placebo externe provient d'une autre étude contrôlée randomisée (étude NEURO-TTR).
• +[a] Patients ayant reçu un traitement antérieur par le tafamidis ou le diflunisal.
• +Se base sur un MMRM ajusté par pondération du score de propension avec les effets des variables catégorielles pour le traitement, le temps, l'interaction traitement/temps et le stade de la maladie, la présence de la mutation Val30Met, le traitement antérieur et avec des covariables fixes pour les valeurs à l'inclusion et l'interaction valeurs à l'inclusion/temps.
• +Les modèles des sous-groupes comprenaient également les interactions traitement/sous-groupe, temps/sous-groupe et traitement/temps/sous-groupe. Daten bis Woche 66 sind einbezogen.
• +Le sous-groupe CM comprend des patients chez lesquels une CAF avait été diagnostiquée à l'inclusion dans l'étude ou des patients chez lesquels une épaisseur du septum IV ≥13 mm sans hypertension avait été diagnostiquée au début de l'étude [anamnèse ou diagnostic au cours de l'étude].
• +Les différences entre les traitements exprimées par la MMC après 66 semaines (WAINZUA – placebo) sont indiquées avec un IC à 95 % (non ajusté).
• +CAF = cardiomyopathie amyloïde familiale, CM = cardiomyopathie, IC = intervalle de confiance, MMC = moyenne des moindres carrés, MMRM = modèle mixte à mesures répétées.
• +Figure 8: Graphique en forêt de la différence entre les traitements exprimée par la MMC concernant la variation du score total au questionnaire Norfolk QoL-DN vs valeur à l'inclusion pour les sous-groupes majeurs (étude NEURO-TTRansform) (population d'analyse complète)
• +a) À la semaine 35
• +(image)
• +* Le groupe placebo externe provient d'une autre étude contrôlée randomisée (étude NEURO-TTR).
• +[a] Patients ayant reçu un traitement antérieur par le tafamidis ou le diflunisal.
• +Le sous-groupe CM comprend des patients chez lesquels une CAF avait été diagnostiquée à l'inclusion dans l'étude ou des patients chez lesquels une épaisseur du septum IV ≥13 mm sans hypertension avait été diagnostiquée au début de l'étude [anamnèse ou diagnostic au cours de l'étude].
• +La différence de la MMC, l'intervalle de confiance et les valeurs p se basent sur un modèle ANCOVA ajusté en fonction du score de propension avec les effets des variables traitement, facteurs des sous-groupes, stade de la maladie, présence de la mutation Val30Met, traitement antérieur, interaction traitement/sous-groupe et valeur initiale. Seules les données obtenues jusqu'à la semaine 35 ont été incluses dans l'analyse intermédiaire effectuée à la semaine 35.
• +b) À la semaine 66
• +(image)
• +* Le groupe placebo externe provient d'une autre étude contrôlée randomisée (étude NEURO-TTR).
• +[a] Patients ayant reçu un traitement antérieur par le tafamidis ou le diflunisal.
• +Se base sur un MMRM ajusté par pondération du score de propension avec les effets des variables catégorielles pour le traitement, le temps, l'interaction traitement/temps et le stade de la maladie, la présence de la mutation Val30Met, le traitement antérieur et avec des covariables fixes pour les valeurs à l'inclusion et l'interaction valeurs à l'inclusion/temps.
• +Les modèles des sous-groupes comprenaient également les interactions traitement/sous-groupe, temps/sous-groupe et traitement/temps/sous-groupe. Les données obtenues jusqu'à la semaine 66 ont été incluses.
• +Le sous-groupe CM comprend des patients chez lesquels une CAF avait été diagnostiquée à l'inclusion dans l'étude ou des patients chez lesquels une épaisseur du septum IV ≥13 mm sans hypertension avait été diagnostiquée au début de l'étude [anamnèse ou diagnostic au cours de l'étude].
• +Les différences entre les traitements exprimées par la MMC après 66 semaines (WAINZUA – placebo) sont indiquées avec un IC à 95 % (non ajusté).
• +CAF = cardiomyopathie amyloïde familiale, CM = cardiomyopathie, IC = intervalle de confiance, MMC = moyenne des moindres carrés, MMRM = modèle mixte à mesures répétées.
• +Dans une analyse exploratoire des examens de la fonction cardiaque au moyen d'échocardiogrammes en série, une amélioration du rapport E/e' (une mesure de la fonction diastolique du ventricule gauche) a été mise en évidence dans le sous-groupe cardiomyopathie après un traitement de 65 semaines par WAINZUA (différence de la MMC ajustée en fonction du témoin placebo: 3,94 [IC à 95 % 6,46, 1,42]). Des variations en faveur d'un bénéfice de WAINZUA par rapport au placebo à la semaine 66 ont également été observées quant aux critères d'évaluation cardiaques exploratoires prédéfinis, à savoir l'épaisseur de la paroi du ventricule gauche (VG) (différence des MMC -0,04 cm [IC à 95 % -0,12, 0,04]), l'épaisseur du septum interventriculaire (différence de la MMC -0,05 cm [IC à 95 % -0,16, 0,06]) et le NT proBNP, un biomarqueur pronostique d'insuffisance cardiaque (MMC géométrique 0,88 [IC à 95 % 0,68, 1,14]). Malgré ces valeurs observées, un bénéfice clinique en présence d'une cardiomyopathie reste encore à confirmer.
• +Analyse effectuée à la semaine 85 (analyse de fin de traitement)
• +Les données de la semaine 85 ne sont pas disponibles pour le groupe placebo externe, car la durée du traitement dans l'étude NEURO-TTR était seulement de 66 semaines.
• +L'effet observé dans le groupe traité par WAINZUA concernant le score composite mNIS+7 était constant et s'est maintenu jusqu'à la fin du traitement à la semaine 85. La variation moyenne (ÉT) du score composite mNIS+7 vs valeur à l'inclusion était de -0,04 % (16,2) à la semaine 35, de -0,21 % (17,6) à la semaine 66 et de -2,9 % (20,5) à la semaine 85. Le score total moyen au questionnaire Norfolk QoL-DN est resté stable jusqu'à la semaine 85. Dans le groupe éplontersen, la variation moyenne (ÉT) du score au questionnaire Norfolk QoL-DN vs valeur à l'inclusion était de -4,8 (16,5) à la semaine 35, de -7,2 (18,5) à la semaine 66 et de 6,2 (18,0) à la semaine 85.
• +Les paramètres NSC, PND et IMCm sont restés stables jusqu'à la semaine 85, tandis que le SF-36 continuait à montrer une tendance à l'amélioration.
• +Pharmacocinétique
• +Les propriétés pharmacocinétiques (PK) de WAINZUA ont été évaluées après l'administration sous-cutanée d'une dose unique et de doses multiples (une fois toutes les 4 semaines) chez des sujets sains, et de doses multiples (une fois toutes les 4 semaines) chez des patients atteints d'ATTRv-PN.
• -Nach subkutaner Verabreichung wird Eplontersen rasch in den systemischen Kreislauf resorbiert, wobei die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration basierend auf Populationsschätzungen ca. 2 Stunden beträgt.
• +Après une administration sous-cutanée, l'éplontersen est rapidement absorbé dans la circulation systémique, et le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale est d'environ 2 heures, d'après les estimations de population.
• -Basierend auf tierexperimentellen Studien (Maus, Ratte, Affe) wird Eplontersen nach subkutaner Gabe hauptsächlich in die Leber und die Nierenrinde verteilt. Eplontersen wird hochgradig an humane Plasmaproteine gebunden (> 98 %). Die Populationsschätzungen für das apparente zentrale Verteilungsvolumen betragen 12,9 l, und das apparente periphere Verteilungsvolumen beträgt 11,100 l.
• -Metabolismus
• -Eplontersen wird in der Leber durch Endo- und Exonukleasen zu kurzen Oligonukleotidfragmenten unterschiedlicher Grösse verstoffwechselt. Es wurden keine zirkulierenden Hauptmetaboliten bei Menschen festgestellt. Oligonukleotid-Therapeutika wie Eplontersen werden typischerweise nicht von CYP-Enzymen metabolisiert.
• -Elimination
• -Eplontersen wird hauptsächlich durch Verstoffwechselung und anschliessende renale Ausscheidung der kurzen Oligonukleotid-Metaboliten eliminiert. Die mittlere Fraktion von im Urin ausgeschiedenem unverändertem ASO betrug weniger als 1 % der verabreichten Dosis innerhalb von 24 Stunden. Die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt ungefähr 3 Wochen auf Basis von Populationsschätzungen.
• -Linearität/Nichtlinearität
• -Die Cmax und AUC von Eplontersen zeigten einen etwas stärkeren als dosisproportionalen Anstieg nach subkutanen Einzeldosen im Bereich von 45 bis 120 mg (d.h. das 1- bis 2,7-Fache der empfohlenen Dosis) bei gesunden Probanden.
• -Populationsschätzungen der Maximalkonzentrationen (Cmax), Talkonzentrationen (Ctrough) und der Fläche unter der Kurve (AUCÏ„) im Steady State betrugen 0,218 μg/ml, 0,000200 μg/ml bzw. 1,95 μg h/ml nach Gabe von 45 mg alle 4 Wochen bei Patienten mit ATTRv-PN. Nach wiederholter Gabe (einmal alle 4 Wochen) wurde keine Kumulation von Eplontersen (Cmax und AUC) im Plasma beobachtet. Eine Kumulation wurde im Ctrough beobachtet, und der Steady State wird nach ungefähr 17 Wochen erreicht.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Basierend auf der populationspharmakokinetischen und -pharmakodynamischen Analyse haben Körpergewicht, Geschlecht, Ethnie und Val30Met-Mutationsstatus keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Exposition gegenüber Eplontersen oder die Serum-TTR-Reduktion im Steady State. Die endgültige Beurteilung war in einigen Fällen nur eingeschränkt möglich, weil die Kovariablen durch die insgesamt niedrigen Zahlen begrenzt waren.
• -Ältere Patienten
• -Es wurden insgesamt keine Unterschiede der Pharmakokinetik zwischen jüngeren und älteren Patienten (≥65 Jahre) beobachtet.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Es wurden keine formalen klinischen Studien durchgeführt, um den Einfluss einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die PK von Eplontersen zu untersuchen. Eine populationspharmakokinetische und -pharmakodynamische Analyse zeigte keine klinisch bedeutsamen Unterschiede der Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Eplontersen bei leichter und mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥45 bis < 90 ml/min). Eplontersen wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz nicht untersucht.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Es wurden keine formalen klinischen Studien durchgeführt, um den Einfluss einer eingeschränkten Leberfunktion auf Eplontersen zu untersuchen. Eine populationspharmakokinetische und -pharmakodynamische Analyse zeigte keine klinisch bedeutsamen Unterschiede der Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Eplontersen bei leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin ≤1 x ULN und AST > 1 x ULN oder Gesamtbilirubin > 1,0 bis 1,5 x ULN und jeglicher AST-Wert). Eplontersen wurde bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung und bei Patienten mit früherer Lebertransplantation nicht untersucht.
• -Arzneimittelwechselwirkungen
• -Es wurden keine formalen klinischen Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen durchgeführt. In-vitro-Studien zeigen, dass Eplontersen kein Substrat oder Inhibitor von Transportern ist, nicht mit stark an Plasmaproteine gebundenen Arzneimitteln interagiert und kein Inhibitor oder Induktor von CYP-Enzymen ist. Oligonukleotid-Therapeutika wie Eplontersen sind typischerweise keine Substrate von CYP-Enzymen. Daher ist nicht zu erwarten, dass Eplontersen Arzneimittelwechselwirkungen verursacht oder durch Arzneimittelwirkungen, die durch Wirkstofftransporter, die Plasmaproteinbindung oder CYP-Enzyme vermittelt werden, beeinflusst wird.
• -Präklinische Daten
• -Nichtklinische Toxizität/Toxizität bei wiederholter Gabe
• -Die wiederholte Verabreichung von Eplontersen oder nagerspezifischem Surrogat führte zur Reduktion der hepatischen TTR-mRNA-Konzentrationen (Reduktionen von bis zu ~ 62 % und 82 % bei Affen bzw. Mäusen) mit nachfolgenden Abnahmen der TTR-Plasmaproteinspiegel (Abnahme von bis zu 70 % bei Affen). Es ergaben sich keine toxikologisch relevanten Befunde im Zusammenhang mit dieser pharmakologischen Hemmung der TTR-Expression.
• -Die meisten Befunde, die nach wiederholter Gabe über bis zu 6 Monate bei Mäusen und 9 Monate bei Affen beobachtet wurden, betrafen die Aufnahme und Kumulation von Eplontersen und wurden nicht als schädlich betrachtet. Durch die Aufnahme von Eplontersen bedingte mikroskopische Befunde wurden in verschiedenen Zelltypen mehrerer Organe bei allen getesteten Tierarten beobachtet, unter anderem in Monozyten/Makrophagen, proximalen Tubulusepithelien der Nieren, Kupffer-Zellen der Leber und Histiozyteninfiltraten in Lymphknoten und Injektionsstellen.
• -Stark erniedrigte Thrombozytenzahlen in Verbindung mit Spontanblutungen wurden in einer Studie zur subchronischen Toxizität an einem Affen bei der höchsten getesteten Dosis (24 mg/kg/Woche) beobachtet. Bei Affen, die eine mittlere Dosis von 6 mg/kg/Woche erhielten, was dem 73 Fachen der humanen AUC bei der empfohlenen therapeutischen Dosis von Eplontersen entspricht, wurden keine derartigen Befunde beobachtet.
• -Mutagenität und Karzinogenität
• -Eplontersen zeigte in vitro und in vivo kein genotoxisches Potenzial und war bei transgenen ras.H2-Mäusen nicht karzinogen.
• -In In-vitro-Tests (bakterielle Mutagenität, Chromosomenaberration in der Lunge des chinesischen Hamster) und In-vivo-Tests (Mikronukleus-Assay im Knochenmark der Maus) war Eplontersen negativ für Genotoxizität.
• -In einer subkutanen Karzinogenitätsstudie an transgenen ras.H2-Mäusen wurde Eplontersen über 26 Wochen in Dosen von 250, 500 und 1500 mg/kg/Monat verabreicht. Nach der 26-wöchigen Behandlung der Mäuse ergaben sich keine Hinweise auf eine Karzinogenität von Eplontersen.
• -Reproduktionstoxizität
• -Embryofetale Toxizität/Entwicklungstoxizität/Fertilität
• -Eplontersen hatte keine Wirkungen auf die Fertilität oder die embryofetale Entwicklung bei Mäusen im bis zu 38-Fachen der empfohlenen monatlichen Dosis von 45 mg beim Menschen. Eplontersen ist bei Mäusen nicht pharmakologisch aktiv. Mit einem mausspezifischen Analogon von Eplontersen, das mit einer Hemmung der TTR-mRNA-Expression um > 90 % bei Mäusen assoziiert war, wurde jedoch ebenfalls keine Wirkung auf die Fertilität oder die embryofetale Entwicklung festgestellt.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
• -WAINZUA kann in der Originalverpackung ungekühlt für bis zu 6 Wochen bei maximal 30 °C aufbewahrt werden. Falls es nicht innerhalb von 6 Wochen aufgebraucht wird, sollte es verworfen werden.
• -In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Nicht einfrieren. Keiner Hitze aussetzen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -WAINZUA sollte vor der Anwendung per Augenschein inspiziert werden. Die Lösung muss klar und farblos bis gelb sein. WAINZUA darf nicht angewendet werden, wenn die Lösung Trübungen aufweist, sichtbare Schwebstoffe enthält oder verfärbt ist.
• -Der vorgefüllte Fertigpen zum Einmalgebrauch sollte in einem durchstichsicheren Abwurfbehälter entsorgt werden.
• -Weitere Informationen und Hinweise zur Zubereitung und Verabreichung von WAINZUA mithilfe der des Fertigpens finden sich in der Packungsbeilage und in der «Gebrauchsanweisung».
• -Zulassungsnummer
• +Selon les études animales (chez la souris, le rat et le singe), l'éplontersen est principalement distribué dans le foie et le cortex rénal après son administration sous-cutanée. L'éplontersen se lie fortement aux protéines plasmatiques humaines (> 98 %). L'estimation de population du volume de distribution central apparent est de 12,9 l et celle du volume de distribution périphérique apparent de 11,100 l.
• +Métabolisme
• +L'éplontersen est métabolisé dans le foie par des endonucléases et des exonucléases en de courts fragments d'oligonucléotides de taille variable. Aucun métabolite circulant majeur n'a été détecté chez l'humain. Les oligonucléotides thérapeutiques, tels que l'éplontersen, ne sont généralement pas métabolisés par les enzymes du CYP.
• +Élimination
• +L'éplontersen est principalement éliminé par métabolisme, puis par excrétion rénale des courts métabolites d'oligonucléotides. La fraction moyenne de l'OAS intact éliminé dans l'urine était inférieure à 1 % de la dose administrée en l'espace de 24 heures. Selon les estimations de population, la demi-vie d'élimination terminale est d'environ 3 semaines.
• +Linéarité/non-linéarité
• +Une augmentation de la Cmax et de l'ASC de l'éplontersen légèrement supérieure à une augmentation proportionnelle à la dose a été observée chez des volontaires sains après l'administration de doses sous-cutanées uniques allant de 45 à 120 mg (c.-à-d. 1 à 2,7 fois la dose recommandée).
• +Les estimations de population des concentrations maximales (Cmax), des concentrations résiduelles (Cmin) et de l'aire sous la courbe (ASCÏ„) à l'état d'équilibre étaient de 0,218 μg/ml, de 0,000200 μg/ml et de 1,95 μg h/ml respectivement, après l'administration d'une dose de 45 mg toutes les 4 semaines chez des patients atteints d'ATTRv-PN. Aucune accumulation plasmatique d'éplontersen (Cmax et ASC) n'a été observée après son administration répétée (une fois toutes les 4 semaines). Une accumulation d'éplontersen a été observée à la Cmin et l'état d'équilibre est atteint après environ 17 semaines.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +D'après l'analyse pharmacocinétique et pharmacodynamique de population, le poids corporel, le sexe, l'ethnie et la présence de la mutation Val30Met n'ont pas d'incidence d'importance clinique sur l'exposition à l'éplontersen ou sur la réduction de la concentration sérique de TTR à l'état d'équilibre. Dans certains cas, l'évaluation finale n'a été possible qu'en partie, car les covariables étaient limitées par les chiffres globalement faibles.
• +Patients âgés
• +Globalement, aucune différence des caractéristiques pharmacocinétiques n'a été observée entre les patients âgés (≥65 ans) et les patients plus jeunes.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Aucune étude clinique formelle n'a été réalisée en vue d'évaluer l'influence d'une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de l'éplontersen. L'analyse pharmacocinétique et pharmacodynamique de population n'a révélé aucune différence d'importance clinique concernant la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique de l'éplontersen en présence d'une insuffisance rénale légère et modérée (DFGe ≥45 à < 90 ml/min). L'éplontersen n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou terminale.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Aucune étude clinique formelle n'a été réalisée en vue d'évaluer l'influence d'une insuffisance hépatique sur l'éplontersen. L'analyse pharmacocinétique et pharmacodynamique de population n'a révélé aucune différence d'importance clinique concernant la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique de l'éplontersen en présence d'une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤1 x LSN et ASAT > 1 x LSN, ou bilirubine totale > 1,0 à 1,5 x LSN et tout taux d'ASAT). L'éplontersen n'a pas été étudié chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée ou sévèreou chez les patients ayant déjà subi une greffe de foie.
• +Interactions médicamenteuses
• +Aucune étude clinique formelle en vue d'évaluer les interactions médicamenteuses n'a été réalisée. Les études in vitro indiquent que l'éplontersen n'est pas un substrat ou un inhibiteur des transporteurs, qu'il n'interagit pas avec les médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques et qu'il n'est pas un inhibiteur ou un inducteur des enzymes du CYP. Les oligonucléotides thérapeutiques, tels que l'éplontersen, ne sont généralement pas des substrats des enzymes du CYP. Par conséquent, l'éplontersen ne devrait pas entraîner d'interactions médicamenteuses, ni être affecté par les effets médicamenteux médiés par les transporteurs de médicaments, la liaison aux protéines plasmatiques ou les enzymes du CYP.
• +Données précliniques
• +Toxicité non clinique/Toxicité en cas d'administration répétée
• +L'administration répétée d'éplontersen ou d'un substitut spécifique aux rongeurs a entraîné une réduction des concentrations hépatiques d'ARNm de la TTR (réductions allant jusqu'à respectivement ~ 62 % et 82 % chez le singe et la souris) associée à des baisses consécutives des taux plasmatiques de TTR (réduction allant jusqu'à 70 % chez le singe). Aucune anomalie toxicologique pertinente en lien avec cette inhibition pharmacologique de l'expression de la TTR n'a été détectée.
• +La plupart des anomalies qui ont été observées après une administration répétée pendant une période allant jusqu'à 6 mois chez la souris et 9 mois chez le singe concernaient l'absorption et l'accumulation d'éplontersen et n'ont pas été considérées comme étant nocives. Des anomalies microscopiques dues à l'absorption d'éplontersen ont été observées dans différents types cellulaires de plusieurs organes chez toutes les espèces animales testées, y compris les monocytes/macrophages, l'épithélium tubulaire proximal du rein, les cellules de Kupffer du foie et les infiltrats d'histiocytes dans les ganglions lymphatiques et les sites d'injection.
• +Dans une étude de toxicité subchronique, une diminution très importante de la numération plaquettaire en raison d'hémorragies spontanées a été constatée chez un singe à la dose maximale testée (24 mg/kg/semaine). Aucun phénomène de ce type n'a été observé chez les singes ayant reçu une dose moyenne de 6 mg/kg/semaine, ce qui correspond à 73 fois l'ASC chez l'humain à la dose thérapeutique d'éplontersen recommandée.
• +Mutagénicité et carcinogénicité
• +In vitro et in vivo, l'éplontersen n'a pas montré de potentiel génotoxique et n'était pas carcinogène chez la souris transgénique rasH2.
• +L'éplontersen n'a pas montré de potentiel génotoxique lors des tests effectués in vitro (mutagénicité bactérienne, aberration chromosomique dans le poumon de hamster chinois) et in vivo (test du micronoyau sur moelle osseuse chez la souris).
• +Dans une étude de carcinogénicité sous-cutanée effectuée chez la souris transgénique rasH2, l'éplontersen a été administré pendant 26 semaines à des doses de 250, 500 et 1500 mg/kg/mois. Aucun signe de carcinogénicité liée à l'éplontersen n'a été observé après un traitement de 26 semaines chez la souris.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Toxicité embryofÅ“tale/Toxicité pour le développement/Fertilité
• +L'administration d'éplontersen chez la souris à des doses jusqu'à 38 fois supérieures à la dose mensuelle recommandée de 45 mg chez l'humain n'a eu aucun effet sur la fertilité ou sur le développement embryofÅ“tal. L'éplontersen n'est pas pharmacologiquement actif chez la souris. L'administration d'un analogue de l'éplontersen spécifique à la souris entraînant une inhibition de > 90 % de l'expression de l'ARNm de la TTR chez la souris n'a cependant pas non plus eu d'effet sur la fertilité ou le développement embryofÅ“tal.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• +Stabilité
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2-8°C).
• +WAINZUA peut être conservé dans son emballage d'origine à l'état non réfrigéré pendant 6 semaines maximum à une température ne dépassant pas 30°C. S'il n'est pas utilisé dans les 6 semaines, il doit être jeté.
• +Conserver le récipient dans l'emballage d'origine pour le protéger de la lumière.
• +Ne pas congeler. Ne pas exposer à la chaleur.
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Examiner visuellement WAINZUA avant de l'utiliser. La solution doit être limpide et incolore à jaune. Ne pas administrer WAINZUA si la solution est trouble, si elle contient des particules visibles ou si elle a changé de couleur.
• +Le stylo prérempli à usage unique doit être éliminé dans un collecteur pour déchets perforants.
• +Des informations complémentaires et des instructions pour la préparation et l'administration de WAINZUA avec le stylo prérempli figurent dans la notice d'emballage et dans le «Mode d'emploi».
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -WAINZUA Injektionslösung: Packung mit 1 Fertigpen zum Einmalgebrauch [B]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +WAINZUA solution injectable: emballage contenant 1 stylo prérempli à usage unique [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Februar 2025
• +Mise à jour de l’information
• +Février 2025