• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Vorasidenib als Vorasidenib-Hemicitrat, Hemihydrat
• -Hilfsstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• +Vorasidénib sous forme de vorasidénib acide hémicitrique, hémihydraté.
• +Excipients
• -Tablettenkern: mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, silifizierte mikrokristalline Cellulose (enthält mikrokristalline Cellulose und wasserfreies kolloidales Siliziumdioxid), Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat (E487).
• -Tablettenüberzug: Hypromellose, Titandioxid (E171), Lactose-Monohydrat (0,63 mg), Macrogol
• -Drucktinte: Eisenoxidschwarz, Propylenglycol (E1520), Hypromellose
• -Enthält maximal 0,51 mg Natrium pro Filmtablette.
• +Noyau du comprimé: cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, cellulose microcristalline silicifiée (contient de la cellulose microcristalline et de la silice colloïdale anhydre), stéarate de magnésium, laurylsulfate de sodium (E487)
• +Pelliculage du comprimé: hypromellose, dioxyde de titane (E171), lactose monohydraté (0,63 mg), macrogol
• +Encre d'impression: oxyde de fer noir, propylène glycol (E1520), hypromellose
• +Contient au maximum 0,51 mg de sodium par comprimé pelliculé.
• -Tablettenkern: mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, silifizierte mikrokristalline Cellulose (enthält mikrokristalline Cellulose und wasserfreies kolloidales Siliziumdioxid), Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat (E487).
• -Tablettenüberzug: Hypromellose, Titandioxid (E171), Lactose-Monohydrat (2,52 mg), Macrogol
• -Drucktinte: Eisenoxidschwarz, Propylenglycol (E1520), Hypromellose
• -Enthält maximal 2,1 mg Natrium pro Filmtablette.
• +Noyau du comprimé: cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, cellulose microcristalline silicifiée (contient de la cellulose microcristalline et de la silice colloïdale anhydre), stéarate de magnésium, laurylsulfate de sodium (E487)
• +Pelliculage du comprimé: hypromellose, dioxyde de titane (E171), lactose monohydraté (2,52 mg), macrogol
• +Encre d'impression: oxyde de fer noir, propylène glycol (E1520), hypromellose.
• +Contient au maximum 2,1 mg de sodium par comprimé pelliculé.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Voranigo ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit Astrozytom oder Oligodendrogliom Grad 2 mit einer Isocitratdehydrogenase-1-Mutation (IDH1) oder einer Isocitratdehydrogenase-2-Mutation (IDH2) indiziert, die sich einem chirurgischen Eingriff unterzogen wurden und nicht unmittelbar eine Chemotherapie oder Strahlentherapie benötigen (siehe «klinische Wirksamkeit»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung sollte unter der Aufsicht von Ärzten eingeleitet werden, die in der Anwendung von Krebsmedikamenten erfahren sind.
• -Das Vorliegen einer IDH1- oder IDH2-Mutation muss vor Beginn der Behandlung mit Vorasidenib durch einen validierten diagnostischen Test bestätigt werden.
• -Ãœbliche Dosierung
• -Die empfohlene Dosis von Vorasidenib für Erwachsene beträgt 40 mg oral einmal täglich für Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg.
• -Dauer der Behandlung
• -Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis die Krankheit fortschreitet oder bis die Behandlung vom Patienten nicht mehr toleriert wird.
• -Vergessene oder verspätete Einnahme
• -Wenn die Einnahme einer Dosis vergessen wurde oder nicht zur gewohnten Zeit erfolgt ist, sollen die Tabletten so schnell wie möglich innerhalb von 6 Stunden nach der vergessenen Dosis eingenommen werden. Die nächste Dosis sollte zur vorgesehenen Zeit eingenommen werden.
• -Wenn eine Dosis länger als 6 Stunden vergessen wurde, sollte sie ausgelassen werden und die nächste Dosis zur vorgesehenen Zeit eingenommen werden.
• -Wenn eine Dosis erbrochen wird, sollen keine Tabletten als Ersatz eingenommen werden. Die Tabletten sollen am folgenden Tag wie gewohnt eingenommen werden.
• -Vorsichtsmassnahmen vor der Verabreichung und Ãœberwachung
• -Das komplette Blutbild und die blutchemischen Parameter einschliesslich der Leberenzyme sollten vor Beginn der Behandlung, in den ersten zwei Monaten alle zwei Wochen, in den ersten zwei Jahren der Behandlung einmal im Monat sowie danach, sofern klinisch angezeigt, beurteilt werden. Bei einigen Patienten kann eine häufigere und kontinuierliche Ãœberwachung erforderlich sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Dosierungsanpassungen bei unerwünschten Wirkungen
• -Je nach individueller Sicherheit und Verträglichkeit kann eine Unterbrechung der Behandlung oder eine Verringerung der Dosis erforderlich sein. Die empfohlenen Stufen der Dosisreduktion sind in Tabelle 1 aufgeführt.
• -Tabelle 1: Empfohlene Stufen der Dosisreduktion
• -Stufe der Dosisreduktion Dosis und Häufigkeit Anzahl und Dosierung der Tabletten
• -Anfangsdosis 40 mg einmal täglich Eine Tablette zu 40 mg / einmal täglich
• -Erste Dosisreduktion 20 mg einmal täglich Zwei Tabletten zu 10 mg / einmal täglich
• -Zweite Dosisreduktion 10 mg einmal täglich Eine Tablette zu 10 mg / einmal täglich
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Voranigo est indiqué pour le traitement de patients adultes atteints d' un astrocytome ou d'un oligodendrogliome de grade 2, présentant une mutation de l'isocitrate déshydrogénase 1 (IDH1) ou une mutation de l'isocitrate déshydrogénase 2 (IDH2) qui ont subi une intervention chirurgicale et ne nécessitent pas une chimiothérapie ou une radiothérapie dans l'immédiat. (voir «Efficacité clinique »).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement doit être instauré sous la supervision d'un médecin expérimenté dans l'utilisation des médicaments anticancéreux.
• +La présence d'une mutation IDH1 ou IDH2 doit être confirmée par un test diagnostique validé avant l'instauration du traitement par vorasidénib.
• +Posologie usuelle
• +La dose de vorasidénib recommandée chez les adultes est de 40 mg par voie orale une fois par jour pour les patients pesant au moins 40 kg.
• +Durée du traitement
• +Le traitement doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à ce que le traitement ne soit plus toléré par le patient.
• +Prise manquée ou retardée
• +Si une dose est oubliée ou n'est pas prise à l'heure habituelle, elle doit être prise dès que possible dans les 6 heures suivant la dose oubliée. La dose suivante doit être prise à l'heure prévue.
• +Si une dose est oubliée depuis plus de 6 heures, elle doit être omise et la dose suivante doit être prise à l'heure prévue.
• +Si une dose est vomie, il ne faut pas prendre de comprimés pour la remplacer. Les comprimés doivent être pris comme d'habitude le jour suivant.
• +Précautions à prendre avant toute administration et surveillance
• +La numération sanguine complète et la chimie sanguine, y compris les enzymes hépatiques, doivent être évalués avant d'instaurer le traitement, toutes les deux semaines pendant les deux premiers mois, puis une fois par mois pendant les deux premières années de traitement et ensuite selon les indications cliniques. Certains patients peuvent nécessiter une surveillance plus fréquente et continue (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Ajustements posologiques en cas d'effets indésirables
• +Une interruption du traitement ou une réduction de la dose peut être nécessaire en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles. Les paliers de réduction de la dose recommandés sont indiqués dans le tableau 1.
• +Tableau 1: Paliers de réduction de la dose recommandés
• +Niveau de dose Dose et fréquence Nombre et dosage des comprimés
• +Dose initiale 40 mg une fois par jour Un comprimé de 40 mg / une fois par jour
• +Première réduction de la dose 20 mg une fois par jour Deux comprimés de 10 mg / une fois par jour
• +Deuxième réduction de la dose 10 mg une fois par jour Un comprimé de 10 mg / une fois par jour
• -Die empfohlenen Dosierungsanpassungen von Voranigo und der Umgang mit unerwünschten Wirkungen sind in Tabelle 2 aufgeführt.
• -Tabelle 2: Empfohlene Dosierungsanpassungen von Voranigo und Umgang mit unerwünschten Wirkungen
• -Unerwünschte Wirkung Schweregrada Vorgehen und Dosierungsanpassungen
• -Hepatotoxizität (Erhöhung von ALT oder AST) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Grad 1 Anstieg von ALT oder AST > ULN bis 3 × ULN ohne gleichzeitigen Anstieg des Gesamtbilirubins > 2 × ULN Voranigo mit der gleichen Dosis fortsetzen. Wöchentliche Kontrollen der Leberfunktionsparameter bis zur Rückkehr auf < Grad 1.
• - Grad 2 ALT oder AST > 3 bis 5 × ULN ohne gleichzeitigen Anstieg des Gesamtbilirubins > 2 × ULN Erstes Ereignis: Behandlung mit Voranigo unterbrechen bis zur Rückkehr auf ≤ Grad 1 oder bis der Ausgangszustand wieder erreicht ist. ·Erholung in ≤28 Tagen, Behandlung mit Voranigo mit der gleichen Dosis wieder aufnehmen. ·Erholung in > 28 Tagen, Behandlung mit Voranigo mit reduzierter Dosis wieder aufnehmen (siehe Tabelle 1). Rezidiv: Behandlung mit Voranigo unterbrechen bis zur Rückkehr auf ≤ Grad 1 oder bis der Ausgangszustand wieder erreicht ist, dann die Behandlung mit Voranigo mit reduzierter Dosis wieder aufnehmen (siehe Tabelle 1).
• - Grad 3 ALT oder AST > 5 bis 20 × ULN ohne gleichzeitigen Anstieg des Gesamtbilirubins > 2 × ULN Erstes Ereignis: Behandlung mit Voranigo unterbrechen bis zur Rückkehr auf ≤ Grad 1 oder bis der Ausgangszustand wieder erreicht ist. ·Erholung in ≤28 Tagen, Behandlung mit Voranigo mit reduzierter Dosis wieder aufnehmen (siehe Tabelle 1). ·Wenn innerhalb von ≤28 Tagen keine Erholung eintritt, die Behandlung mit Voranigo endgültig abbrechen. Rezidiv: Behandlung mit Voranigo endgültig abbrechen.
• - Grad 2 oder 3 Entweder ALT oder AST > 3 bis 20 × ULN mit gleichzeitigem Anstieg des Gesamtbilirubins > 2 × ULN Erstes Ereignis: Behandlung mit Voranigo unterbrechen bis zur Rückkehr auf ≤ Grad 1 oder bis der Ausgangszustand wieder erreicht ist. ·Behandlung mit Voranigo mit reduzierter Dosis wieder aufnehmen (siehe Tabelle 1). Rezidiv: Behandlung mit Voranigo endgültig abbrechen.
• - Grad 4 Entweder ALT oder AST > 20 × ULN Behandlung mit Voranigo endgültig abbrechen.
• -Andere unerwünschte Wirkungen Grad 3 Erstes Ereignis: Behandlung mit Voranigo unterbrechen bis zur Rückkehr auf ≤ Grad 1 oder bis der Ausgangszustand wieder erreicht ist. ·Behandlung mit Voranigo mit reduzierter Dosis wieder aufnehmen (siehe Tabelle 1). Rezidiv: Behandlung mit Voranigo endgültig abbrechen.
• - Grad 4 Behandlung mit Voranigo endgültig abbrechen.
• +Les ajustements posologiques de Voranigo recommandés et la gestion des effets indésirables sont indiqués dans le tableau 2.
• +Tableau 2: Ajustements posologiques de Voranigo recommandés et gestion des effets indésirables
• +Effet indésirable Sévéritéa Gestion et ajustements posologiques
• +Hépatotoxicité (élévation d'ALT ou d'AST) (voir «Mises en garde et précautions» Grade 1 Augmentation du taux d'ALT ou d'AST > LSN à 3 × LSN sans augmentation simultanée de la bilirubine totale > 2 × LSN Poursuivre Voranigo à la même dose. Contrôles hebdomadaires des paramètres de la fonction hépatique jusqu'au retour à < grade 1.
• + Grade 2 ALT ou AST > 3 à 5 × LSN sans augmentation simultanée de la bilirubine totale > 2 × LSN Premier événement: suspendre Voranigo jusqu'au retour à ≤ grade 1 ou à l'état initial. ·Récupération en ≤28 jours, reprendre Voranigo à la même dose. ·Récupération en > 28 jours, reprendre Voranigo à dose réduite (voir tableau 1). Récidive: suspendre Voranigo jusqu'au retour à ≤ grade 1 ou à l'état initial, puis reprendre Voranigo à dose réduite (voir tableau 1).
• + Grade 3 ALT ou AST > 5 à 20 × LSN sans augmentation simultanée de la bilirubine totale > 2 × LSN Premier événement: suspendre Voranigo jusqu'au retour à ≤ grade 1 ou à l'état intial. ·Récupération en ≤28 jours, reprendre Voranigo à dose réduite (voir Tableau 1). ·Si pas de récupération en ≤28 jours, arrêter Voranigo définitivement. Récidive: arrêter Voranigo définitivement.
• + Grade 2 ou 3 Soit ALT, soit AST > 3 à 20 × LSN avec augmentation simultanée de la bilirubine totale > 2 × LSN Premier événement: suspendre Voranigo jusqu'au retour à ≤ grade 1 ou à l'état initial. ·Reprendre Voranigo à dose réduite (voir tableau 1). Récidive: arrêter Voranigo définitivement.
• + Grade 4 Soit ALT, soit AST > 20 × LSN Arrêter Voranigo définitivement.
• +Autres effets indésirables Grade 3 Premier événement: suspendre Voranigo jusqu'au retour à ≤ grade 1 ou à l'état initial. ·Reprendre Voranigo à dose réduite (voir tableau 1). Récidive: arrêter Voranigo définitivement.
• + Grade 4 Arrêter Voranigo définitivement.
• -Abkürzungen: ALT = Alanin-Aminotransferase; AST = Aspartat-Aminotransferase; ULN = Oberer Grenzwert des Normalbereichs
• -a Unerwünschte Wirkungen klassifiziert nach den Allgemeinen Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen des National Cancer Institute (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE), Version 5.0.
• -Weitere Spezialpopulationen
• -Ältere Patienten
• -Für Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter werden keine Dosisanpassungen empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit Nierenversagen (Kreatinin-Clearance [ClKr] > 40 ml/min, geschätzt nach der Cockcroft-Gault-Formel) wird keine anfängliche Dosisanpassung empfohlen. Die Pharmakokinetik und Sicherheit von Vorasidenib wurde bei Patienten mit einer ClKr ≤40 ml/min oder einem dialysepflichtigen Nierenversagen nicht untersucht. Voranigo sollte bei Patienten, deren ClKr ≤40 ml/min beträgt oder die eine Dialyse benötigen, mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Leberfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit leichtem oder mässigem Leberversagen (Child-Pugh-Klasse A oder B) wird keine anfängliche Dosisanpassung empfohlen. Die Pharmakokinetik und Sicherheit von Vorasidenib bei Patienten mit schwerem Leberversagen (Child-Pugh-Klasse C) ist nicht untersucht worden. Patienten mit vorbestehendem schwerem Leberversagen dürfen nicht mit Vorasidenib behandelt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Pädiatrische Population
• -Voranigo ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen.
• -Art der Anwendung
• -Voranigo ist für die orale Verabreichung bestimmt.
• -Die Tabletten sollen einmal täglich etwa zur gleichen Zeit eingenommen werden. Die Patienten sollten mindestens 2 Stunden vor und bis 1 Stunde nach der Einnahme von Vorasidenib nichts essen (siehe «Pharmakokinetik»). Die Tabletten müssen als Ganzes mit einem Glas Wasser geschluckt werden und dürfen nicht geteilt, zerkleinert oder gekaut werden, um die Verabreichung der vollen Dosis zu gewährleisten.
• -Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass das in der Plastikflasche enthaltene Trockenmittel Silikagel nicht geschluckt werden darf.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der in der Rubrik «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Hepatotoxizität
• -Erhöhungen der Leberenzyme, einschliesslich Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) > 3-mal den oberen Grenzwert des Normalbereichs (ULN), mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins > 2-mal ULN wurden bei Patienten berichtet, die mit Voranigo behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Leberversagen und Lebernekrose wurden bei einem mit Voranigo behandelten Patienten beobachtet und eine Autoimmunhepatitis wurde bei einem mit Voranigo behandelten Patienten berichtet.
• -Die Leberenzyme (einschliesslich ALT, AST, Gamma-Glutamyltransferase (GGT)) und das Gesamtbilirubin müssen vor Beginn der Behandlung mit Voranigo, während der ersten zwei Monate der Behandlung alle zwei Wochen, während der ersten zwei Jahre der Behandlung einmal monatlich sowie danach, sofern klinisch angezeigt, kontrolliert werden. Eine wöchentliche Ãœberwachung von Erhöhungen von ALT oder AST ≤3-mal ULN ist in Betracht zu ziehen. Je nach Schweregrad der Leberenzym-Anomalien sollte die Behandlung unterbrochen, die Dosis reduziert oder die Behandlung mit Voranigo endgültig abgebrochen werden, (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei Frauen und Männern
• -Voranigo kann schädliche Auswirkungen auf den Fötus haben, wenn es bei Schwangeren angewendet wird. Bei Frauen im gebärfähigen Alter wird die Durchführung eines Schwangerschaftstests vor Beginn der Behandlung mit Voranigo empfohlen. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer, deren Partnerin im gebärfähigen Alter ist, müssen während der Behandlung mit Voranigo und für mindestens drei Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
• -Voranigo kann die systemischen Konzentrationen hormoneller Kontrazeptiva im Blut verringern, weshalb die gleichzeitige Anwendung einer Barrieremethode zur Verhütung während der Behandlung und für mindestens drei Monate nach der letzten Dosis empfohlen wird (siehe «Interaktionen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Vorasidenib darf bei Patienten mit vorbestehendem schwerem Leberversagen (Child-Pugh-Klasse C) nicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Die Pharmakokinetik und Sicherheit von Vorasidenib wurde bei Patienten mit Nierenversagen (ClKr ≤40 ml/min) oder dialysepflichtigem Nierenversagen nicht untersucht. Voranigo sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +Abréviations: ALT = alanine aminotransférase; AST = aspartate aminotransférase; LSN = limite supérieure de la norme
• +a Effets indésirables classés selon les critères terminologiques communs pour les événements indésirables du National Cancer Institute (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE), version 5.0.
• +Populations particulières
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients âgés de ≥65 ans (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement posologique initial n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine [ClCr] > 40 ml/min estimée selon la formule de Cockcroft-Gault). La pharmacocinétique et la sécurité du vorasidénib n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une ClCr ≤40 ml/min ou une insuffisance rénale nécessitant une dialyse. Voranigo doit être utilisé avec prudence chez les patients dont la ClCr est ≤40 ml/min ou qui requièrent une dialyse (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement posologique initial n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (classe A ou B de Child-Pugh). La pharmacocinétique et la sécurité du vorasidénib n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère préexistante ne doivent pas être traités par le vorasidénib (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Population pédiatrique
• +Voranigo n'est pas autorisé pour un emploi au sein de la population pédiatrique.
• +Mode d'administration
• +Voranigo est destiné à une administration par voie orale.
• +Les comprimés doivent être pris une fois par jour, à peu près à la même heure chaque jour. Les patients ne doivent pas manger au moins 2 heures avant et 1 heure après la prise de vorasidénib (voir «Pharmacocinétique»). Les comprimés doivent être avalés entiers avec un verre d'eau et ne doivent pas être fractionnés, écrasés ou mâchés afin de garantir l'administration de la dose complète.
• +Il convient de prévenir les patients qu'il ne faut pas avaler le gel de silice déshydratant contenu dans le flacon de comprimés.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés dans la rubrique «Composition».
• +Mises en garde et précautions
• +Hépatotoxicité
• +Des élévations des enzymes hépatiques, y compris de l'alanine aminotransférase (ALT) et de l'aspartate aminotransférase (AST) > 3 fois la limite supérieure de la norme (LSN), avec une augmentation de la bilirubine totale > 2 fois la LSN ont été rapportées chez des patients traités par Voranigo (voir «Effets indésirables»). Une insuffisance hépatique et une nécrose hépatique ont été observées chez un patient traité par Voranigo et une hépatite auto-immune a été rapportée chez un patient traité par Voranigo.
• +Les enzymes hépatiques (y compris l'ALT, l'AST, la gamma-glutamyltransférase (GGT)) et la bilirubine totale doivent être contrôlés avant de débuter le traitement par Voranigo, toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers mois de traitement, puis une fois par mois pendant les 2 premières années de traitement et ensuite selon les indications cliniques. Envisager une surveillance hebdomadaire des élévations de l'ALT ou de l'AST ≤3 fois la LSN. Interrompre le traitement, réduire la dose ou arrêter définitivement le traitement par Voranigo en fonction de la sévérité des anomalies des enzymes hépatiques (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Femmes en âge de procréer / contraception chez les femmes et les hommes
• +Voranigo peut avoir des effets néfastes sur le fÅ“tus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. La réalisation d'un test de grossesse est recommandée chez les femmes en âge de procréer avant de débuter le traitement par Voranigo. Les femmes en âge de procréer et les hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière dose de Voranigo.
• +Voranigo peut diminuer les concentrations des contraceptifs hormonaux et, par conséquent l'utilisation concomitante d'une méthode de contraception barrière est recommandée pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière dose (voir «Interactions» et «Grossesse, Allaitement»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Le vorasidénib ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère préexistante (classe C de Child-Pugh) (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +La pharmacocinétique et la sécurité du vorasidénib n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance rénale (ClCr ≤40 ml/min) ou une insuffisance rénale nécessitant une dialyse. Il convient d'utiliser Voranigo avec prudence chez ces patients (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• -Voranigo enthält Lactose. Personen mit Galactose-Intoleranz, vollständigem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption (seltene Erbkrankheiten) sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Natrium
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Wirkung anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Vorasidenib
• -Starke CYP1A2-Hemmer
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Vorasidenib und starken CYP1A2-Inhibitoren (Fluvoxamin und Ciprofloxacin) kann die Plasmakonzentration von Vorasidenib erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP1A2-Inhibitoren sollte vermieden werden und während der Behandlung mit Voranigo sollten Alternativen zu Behandlungen mit starken CYP1A2-Inhibitoren in Betracht gezogen werden.
• -Eine in vivo Studie zu den Wechselwirkungen einer gleichzeitigen Verabreichung von Vorasidenib 20 mg und einem starken CYP1A2-Inhibitor (500 mg Ciprofloxacin zweimal täglich über 14 Tage) zeigte eine Erhöhung der maximalen Plasmakonzentration von Vorasidenib (Cmax) um 29 % und der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) um 153 %.
• -Moderate Induktoren von CYP1A2
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Vorasidenib und moderaten CYP1A2-Induktoren (Phenytoin und Rifampicin) kann die Plasmakonzentration von Vorasidenib verringern. Während der Behandlung mit Voranigo sollten Alternativen zu Behandlungen mit moderaten CYP1A2-Induktoren in Betracht gezogen werden.
• -Interaktionen mit anderen Arzneimitteln
• -Substanzen, die die Magensäure reduzieren (Antazida)
• -Die Verabreichung mehrerer Dosen Omeprazol (40 mg QD) hatte keinen Einfluss auf die Fläche unter der Kurve (AUC) der Plasmakonzentration von Vorasidenib und senkte die Cmax von Vorasidenib (28 %).
• -Wirkung von Vorasidenib auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
• -Cytochrom P450 (CYP)-Substrate mit enger therapeutischer Breite
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Vorasidenib und Substraten von CYP2C19 oder CYP3A4 mit enger therapeutischer Breite (einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Alfentanil, Carbamazepin, Ciclosporin, Everolimus, Fentanyl, Ifosfamid, Sirolimus, Tacrolimus, Tamoxifen) kann die Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel verringern. Die gleichzeitige Anwendung von Substraten von CYP2C19 und CYP3A4 mit enger therapeutischer Breite sollte bei Patienten, die Voranigo einnehmen, vermieden werden.
• -Empfindliche Substrate von CYP-Enzymen ohne enge therapeutische Breite
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Vorasidenib und empfindlichen CYP3A4-Substraten ohne enge therapeutische Breite (einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Darunavir, Ibrutinib, Midazolam, Triazolam) kann die Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel verringern. Während der Behandlung mit Voranigo sollten Alternativen zu Behandlungen mit empfindlichen CYP3A4-Substraten in Betracht gezogen werden.
• -Hormonelle Kontrazeptiva
• -Voranigo kann die systemischen Konzentrationen hormoneller Kontrazeptiva im Blut verringern, weshalb die gleichzeitige Anwendung einer Barrieremethode zur Verhütung während der Behandlung und für mindestens drei Monate nach der letzten Dosis empfohlen wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft, Stillzeit».
• -Interaktionen mit anderen Arzneimitteln
• -Substrate von UGT1A4
• -Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Lamotrigin nach der Verabreichung von Lamotrigin mit Mehrfachdosen von Vorasidenib beobachtet.
• -In-vitro-Studien zu den CYP
• -In vitro hat Vorasidenib eine starke induzierende Wirkung auf empfindliche Substrate von CYP3A4 und eine moderate induzierende Wirkung auf empfindliche Substrate von CYP2B6 und CYP2C19.
• -Interaktionen mit Transportern
• -In vitro Daten zeigen, dass Vorasidenib ein Inhibitor des Brustkrebsresistenzproteins (BCRP) ist. Vorasidenib hemmt weder das P-Glycoprotein (P-gp) noch Polypeptide, die organische Anionen transportieren (OATP) 1B1. In vitro ist AGI-69460 ein Inhibitor von BCRP und OATP1B3.
• -Vorasidenib ist kein Substrat von P-gp, BCRP, OATP1B1 oder OATP1B3.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei Frauen und Männern
• -Die Durchführung eines Schwangerschaftstests wird bei Frauen im gebärfähigen Alter vor Beginn der Behandlung mit Voranigo empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Frauen im gebärfähigen Alter und Männer, deren Partnerin im gebärfähigen Alter ist, müssen während der Behandlung mit Voranigo und für mindestens drei Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Da die Wirkung von Vorasidenib auf den Stoffwechsel und die Wirksamkeit von systemisch wirkenden hormonellen Kontrazeptiva nicht untersucht wurde, sollten Barrieremethoden als zusätzliches Verhütungsmittel angewendet werden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine oder nur begrenzte Daten über die Anwendung von Vorasidenib bei Schwangeren vor. Studien an Tieren zeigten eine toxische Wirkung auf die Reproduktion (siehe «Präklinische Daten»).
• -Die Anwendung von Voranigo wird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Empfängnisverhütung anwenden, nicht empfohlen. Frauen im gebärfähigen Alter oder männliche Patienten, deren Partnerin im gebärfähigen Alter ist, müssen über das potenzielle Risiko für den Fötus aufgeklärt werden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Vorasidenib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Das Stillen soll während der Behandlung mit Voranigo und für mindestens zwei Monate nach der letzten Dosis unterbrochen werden.
• -Fertilität
• -Es liegen keine Daten über die Wirkung von Vorasidenib auf die Fruchtbarkeit beim Menschen vor. Es wurden keine Fertilitätsstudien an Tieren durchgeführt, um die Wirkung von Vorasidenib zu beurteilen. Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane wurden in Toxizitätsstudien bei wiederholter Gabe beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Die klinische Relevanz dieser Wirkungen ist nicht bekannt. Patienten, die sich ein Kind wünschen, sollte eine Reproduktionsberatung empfohlen werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Dieses Arzneimittel hat einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die Beschreibung der unerwünschten Wirkungen basiert auf n = 244 Patienten mit Astrozytom oder Oligodendrogliom 2. Grades, die mit Vorasidenib 40 mg einmal täglich behandelt wurden.
• -Die häufigsten Nebenwirkungen, einschliesslich Laboranomalien, waren: Erhöhte ALT (57,4 %), erhöhte AST (43,4 %), Müdigkeit (33,2 %), erhöhte GGT (32,8 %) und Diarrhö (20,9 %).
• -Die häufigsten Nebenwirkungen vom Schweregrad ≥3 waren: ALT erhöht (8,6 %), AST erhöht (4,5 %) und GGT erhöht (2,0 %).
• -Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden bei 3 von 244 Patienten (1,2 %), die Voranigo erhielten, berichtet. Die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung war eine erhöhte ALT (1,2 %).
• -Ein dauerhaftes Absetzen von Voranigo wurde bei 7 von 244 Patienten (2,9 %) berichtet. Die häufigste Nebenwirkung vom Schweregrad ≥3, die zu einem endgültigen Absetzen führte, war eine erhöhte ALT (2,9 %).
• -Behandlungsunterbrüche aufgrund von Nebenwirkungen traten bei 42 von 244 Patienten (17,2 %) auf, die mit Voranigo behandelt wurden. Die häufigsten Nebenwirkungen, die eine Unterbrechung der Behandlung erforderten, waren: Erhöhte ALT (13,9 %) und erhöhte AST (5,7 %).
• -Reduzierungen der Voranigo-Dosis aufgrund von Nebenwirkungen wurden bei 20 von 244 Patienten (8,2 %) vorgenommen. Die häufigste Nebenwirkung, die eine Dosisreduktion erforderte, war eine erhöhte ALT (7,0 %).
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Die Nebenwirkungen, die bei Patienten mit Astrozytom oder Oligodendrogliom 2. Grades berichtet wurden, die mit Vorasidenib 40 mg einmal täglich behandelt wurden, sind unten in Tabelle 3 nach Systemorganklassen der MedDRA-Klassifikation und Häufigkeit aufgelistet.
• -Die unter der Behandlung mit Vorasidenib beobachteten Nebenwirkungen sind nach den MedDRA-Systemorganklassen und der Häufigkeit wie folgt klassifiziert:
• -«sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann mit den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• -Tabelle 3: Berichtete unerwünschte Wirkungen bei Patienten mit Astrozytom oder Oligodendrogliom 2. Grades, die mit Vorasidenib 40 mg einmal täglich behandelt wurden (N = 244)
• -Systemorganklasse Häufigkeit Unerwünschte Wirkungen
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Sehr häufig Verminderte Thrombozytenzahla (10,7 %)
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig Hyperglykämie
• -Hypophosphatämieb
• -Verminderter Appetit
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Diarrhöc (20,9 %)
• -Abdominalschmerzend (11,9 %)
• -Leber- und Gallenerkrankungen Sehr häufig Erhöhte Alanin-Aminotransferasea (57,4 %)
• -Erhöhte Aspartat-Aminotransferasea (43,4 %)
• -Erhöhte Gamma-Glutamyltransferasea (32,8 %)
• -Häufig Erhöhte alkalische Phosphatasea
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig Müdigkeite (33,2 %)
• +Voranigo contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
• +Sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Effet d'autres substances sur la pharmacocinétique du vorasidénib
• +Inhibiteurs puissants du CYP1A2
• +L'administration concomitante de vorasidénib et d'inhibiteurs puissants du CYP1A2 (fluvoxamine et ciprofloxacine) peut augmenter la concentration plasmatique du vorasidénib. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP1A2 doit être évitée et il convient d'envisager des traitements autres que des inhibiteurs puissants du CYP1A2 pendant le traitement par Voranigo.
• +Une étude in vivo sur les interactions d'une co-administration de vorasidénib de 20 mg et d'un inhibiteur puissant du CYP1A2 (500 mg de ciprofloxacine deux fois par jour pendant 14 jours) a augmenté le pic de concentration plasmatique du vorasidénib (Cmax) de 29% et l'aire sous la courbe temps-concentration (ASC) de 153%.
• +Inducteurs modérés du CYP1A2
• +L'administration concomitante de vorasidénib et d'inducteurs modérés du CYP1A2 (phénytoïne et rifampicine) peut diminuer la concentration plasmatique du vorasidénib. Envisager des traitements autres que des inducteurs modérés du CYP1A2 pendant le traitement par Voranigo.
• +Autres interactions
• +Substances réduisant l'acidité gastrique (antiacides)
• +L'administration de multiples doses d'oméprazole (40 mg QD) n'a pas influencé l'aire sous la courbe (ASC) des concentrations plasmatiques du vorasidénib et a abaissé la Cmax du vorasidénib (28%).
• +Effet du vorasidénib sur la pharmacocinétique d'autres substances
• +Substrats du cytochrome P450 (CYP) à marge thérapeutique étroite
• +L'administration concomitante de vorasidénib et de substrats du CYP2C19 ou du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite (y compris, mais sans s'y limiter, l'alfentanil, la carbamazépine, la ciclosporine, l'évérolimus, le fentanyl, l'ifosfamide, le sirolimus, le tacrolimus, le tamoxifène) peut diminuer les concentrations plasmatiques de ces médicaments. L'utilisation concomitante de substrats du CYP2C19 et du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite doit être évitée chez les patients prenant Voranigo.
• +Substrats sensibles des enzymes du CYP sans marge thérapeutique étroite
• +L'administration concomitante de vorasidénib et de substrats sensibles du CYP3A4 sans marge thérapeutique étroite (y compris, mais sans s'y limiter, le darunavir, l'ibrutinib, le midazolam, le triazolam) peut diminuer les concentrations plasmatiques de ces médicaments. Envisager des traitements autres que des substrats sensibles du CYP3A4 pendant le traitement par Voranigo.
• +Contraceptifs hormonaux
• +Le vorasidénib peut diminuer les concentrations des contraceptifs hormonaux et, par conséquent, l'utilisation concomitante d'une méthode de contraception barrière est recommandée pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière dose (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, Allaitement»).
• +Autres interactions
• +Substrats de l'UGT1A4
• +Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique de la lamotrigine n'a été observée après l'administration de lamotrigine avec des doses multiples de vorasidénib.
• +Etudes in vitro sur les CYP
• +In vitro, le vorasidénib a un effet inducteur puissant sur les substrats sensibles du CYP3A4 et un effet inducteur modéré sur les substrats sensibles du CYP2B6 et du CYP2C19.
• +Interactions avec des transporteurs
• +Des données in vitro montrent que le vorasidénib est un inhibiteur de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP). Le vorasidénib n'inhibe pas la glycoprotéine P (P-gp) ni des polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATP) 1B1. In vitro, l'AGI-69460 est un inhibiteur de la BCRP et de l'OATP1B3.
• +Le vorasidénib n'est pas un substrat de la P-gp, de la BCRP, de l'OATP1B1 ni de l'OATP1B3.
• +Grossesse, allaitement
• +Femmes en âge de procréer / contraception chez les femmes et les hommes
• +La réalisation d'un test de grossesse est recommandée chez les femmes en âge de procréer avant de débuter le traitement par Voranigo (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Les femmes en âge de procréer et les hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Voranigo et pendant au moins 3 mois après la dernière dose. L'effet du vorasidénib sur le métabolisme et l'efficacité des contraceptifs hormonaux à action systémique n'ayant pas été étudié, des méthodes barrière doivent être appliquées comme second moyen de contraception afin d'éviter toute grossesse (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de vorasidénib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
• +Voranigo n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. Les femmes en âge de procréer ou les patients de sexe masculin dont la partenaire est en âge de procréer doivent être informés du risque potentiel pour le fÅ“tus.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si vorasidénib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec Voranigo et pendant au moins 2 mois après la dernière dose.
• +Fertilité
• +Il n'existe pas de données chez l'être humain concernant l'effet du vorasidénib sur la fertilité. Aucune étude de fertilité n'a été menée chez l'animal pour évaluer l'effet du vorasidénib. Des effets sur les organes reproducteurs ont été observés lors d'études de toxicité en cas d'administration répétée (voir «Données précliniques»). La pertinence clinique de ces effets est inconnue. Il convient de recommander une consultation de la reproduction aux patients qui souhaitent avoir un enfant.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Vorasidénib a une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +La description des effets indésirables se base sur n=244 patients atteints d'un astrocytome ou d'un oligodendrogliome de grade 2 et traités par le vorasidénib 40 mg une fois par jour.
• +Les effets indésirables les plus fréquents, y compris les anomalies de laboratoire, étaient: ALT augmentée (57,4%), AST augmentée (43,4%), fatigue (33,2%), GGT augmentée (32,8%) et diarrhée (20,9%).
• +Les effets indésirables de grade ≥3 les plus fréquents étaient: ALT augmentée (8,6%), AST augmentée (4,5%) et GGT augmentée (2,0%).
• +Des effets indésirables graves ont été rapportés chez 3 des 244 patients (1,2%) ayant reçu Voranigo. L'effet indésirable grave le plus fréquent était l'ALT augmentée (1,2%).
• +Un arrêt définitif du Voranigo a été rapporté chez 7 patients sur 244 (2,9%). L'effet indésirable de grade ≥3 le plus fréquent ayant conduit à un arrêt définitif était l'ALT augmentée (2,9%).
• +Des interruptions du traitement dues à un effet indésirable sont survenues chez 42 des 244 patients (17,2%) traités par Voranigo. Les effets indésirables les plus fréquents nécessitant une interruption du traitement étaient: ALT augmentée (13,9%) et AST augmentée (5,7%).
• +Des réductions de la dose de Voranigo dues à un effet indésirable ont été effectuées chez 20 patients sur 244 (8,2%). L'effet indésirable le plus fréquent nécessitant une réduction de la dose était l'ALT augmentée (7,0%).
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables rapportés chez les patients atteints d'un astrocytome ou d'un oligodendrogliome de grade 2 et traités par le vorasidénib 40 mg une fois par jour sont énumérés ci-dessous dans le tableau 3 par classes de systèmes d'organes de la classification MedDRA et par fréquence.
• +Les effets indésirables observés sous traitement de vorasidénib sont classés selon les classes de systèmes d'organes MedDRA et la fréquence de la manière suivante:
• +«très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100 à <1/10), «occasionnel» (≥1/1000 à <1/100), «rare» (≥1/10 000 à <1/1000), «très rare» (<1/10 000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
• +Tableau 3: Effets indésirables rapportés chez les patients atteints d'un astrocytome ou d'un oligodendrogliome de grade 2 et traités par le vorasidénib 40 mg une fois par jour (N = 244)
• +Classe de systèmes d'organes Fréquence Effets indésirables
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquent Numération plaquettaire diminuéea (10,7%)
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquent Hyperglycémie
• +Hypophosphatémieb
• +Diminution de l'appétit
• +Affections gastro-intestinales Très fréquent Diarrhéec (20,9%)
• +Douleurs abdominalesd (11,9%)
• +Affections hépatobiliaires Très fréquent Alanine aminotransférase augmentéea (57,4%)
• +Aspartate aminotransférase augmentéea (43,4%)
• +Gamma-glutamyltransférase augmentéea (32,8%)
• +Fréquent Phosphatase alcaline augmentéea
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquent Fatiguee (33,2%)
• -a Eine Laboranomalie ist definiert als neu oder um mindestens einen Grad verschlechtert im Vergleich zum Ausgangswert, oder wenn der Ausgangswert nicht bekannt ist.
• -b Dieser Begriff fasst die Hypophosphatämie und den verminderten Phosphorgehalt im Blut zusammen.
• -c Dieser Begriff fasst Diarrhö, weichen Stuhlgang und häufigen Stuhlgang zusammen.
• -d Dieser Sammelbegriff umfasst Abdominalschmerzen, Oberbauchschmerzen, abdominale Beschwerden, Unterbauchschmerzen, epigastrische Beschwerden und abdominaler Druckschmerz.
• -e Dieser Sammelbegriff umfasst Ermüdung und Asthenie.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) zu melden. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Von den 244 Patienten, die mit Vorasidenib behandelt wurden, wiesen 17,6 % einen Anstieg der ALT > 3-mal ULN und 7,8 % einen Anstieg der AST > 3-mal ULN auf. Von diesen Patienten hatten 0,8 % sowohl ALT- oder AST-Erhöhungen > 3-mal ULN als auch einen Anstieg des Gesamtbilirubins > 2-mal ULN. Die Erhöhungen der Leberenzyme und des Bilirubins waren vorübergehend und verbesserten oder lösten sich nach einer Dosisanpassung oder dem endgültigen Abbruch der Behandlung auf (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ãœberdosierung
• -Bei einer Ãœberdosierung ist es wahrscheinlich, dass sich die Toxizität als Verschlimmerung der mit Vorasidenib verbundenen unerwünschten Wirkungen manifestiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten engmaschig überwacht werden und eine angemessene unterstützende Behandlung erhalten (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Ãœberdosierung von Vorasidenib.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +a Une anomalie de laboratoire est définie comme nouvelle ou aggravée d'au moins un grade par rapport à la valeur initiale, ou lorsque la valeur initiale n'est pas connue.
• +b Ce terme regroupe l'hypophosphatémie et le phosphore sanguin diminué.
• +c Ce terme regroupe la diarrhée, les selles molles et les selles fréquentes.
• +d Ce terme regroupe les douleurs abdominales, les douleurs abdominales hautes, la gêne abdominale, les douleurs abdominales basses, la gêne épigastrique, l'abdomen sensible.
• +e Ce terme regroupe la fatigue et l'asthénie.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Troubles hépatobiliaires
• +Sur les 244 patients traités par le vorasidénib, 17,6% ont présenté une augmentation de l'ALT > 3 fois la LSN et 7,8% ont présenté une augmentation de l'AST > 3 fois la LSN. Parmi ces patients, 0,8% avaient à la fois des élévations de l'ALT ou de l'AST > 3 fois la LSN et une augmentation de la bilirubine totale > 2 fois la LSN. Les augmentations des enzymes hépatiques et de la bilirubine ont été transitoires et se sont améliorées ou résolues après un ajustement posologique ou un arrêt définitif du traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Surdosage
• +En cas de surdosage, la toxicité est susceptible de se manifester par une exacerbation des effets indésirables associés au vorasidénib (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être étroitement surveillés et bénéficier de soins de soutien appropriés (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). Il n'existe pas d'antidote spécifique pour le surdosage de vorasidénib.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Vorasidenib ist ein kleines Molekül, das auf die mutierten Enzyme IDH1 und IDH2 abzielt. Bei Patienten mit Astrozytom oder Oligodendrogliom führen Mutationen in IDH1 und IDH2 zu einer Ãœberproduktion des onkogenen Metaboliten 2-Hydroxyglutarat (2-HG), was zu einer Beeinträchtigung der Zelldifferenzierung und einer erhöhten Zellproliferation führt und damit zur Onkogenese beiträgt. Die direkte Hemmung der Gain-of-Function-Aktivität der mutierten Proteine IDH1 und IDH2 durch Vorasidenib hemmt die abnormale Produktion von 2-HG durch die Differenzierung bösartiger Zellen und die Verringerung der Zellproliferation.
• -Pharmakodynamik
• -Es wurde beobachtet, dass eine tägliche therapeutische Dosis Vorasidenib die Konzentration von 2-HG in den Tumoren bei Gliom-Patienten senkt, die Träger der IDH1- oder IDH2-Mutation sind. Die anschliessende mediane prozentuale Reduktion (95 %-Konfidenzintervall) des 2-HG betrug 92,6 % (76,1 %; 97,6 %) in den Tumoren der mit Vorasidenib behandelten Probanden im Vergleich zu den Tumoren der Probanden in der unbehandelten Gruppe.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit von Voranigo wurde in der INDIGO-Studie (Studie AG881-C-004) untersucht, einer randomisierten (1:1), multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie an 331 Erwachsenen und Jugendlichen im Alter von ≥12 Jahren und mit einem Körpergewicht von ≥40 kg. Die in Frage kommenden Patienten mussten ein Astrozytom oder ein Oligodendrogliom 2. Grades mit einer IDH1 R132- oder IDH2 R172-Mutation aufweisen, sich bereits einer Gliomoperation, einschliesslich Biopsie, subtotaler Resektion oder makroskopischer Totalresektion, unterzogen haben und nach Ansicht des Prüfarztes keine sofortige Chemo- oder Strahlentherapie benötigen. Die in die Studie aufgenommenen Patienten hatten sich ihrem letzten chirurgischen Eingriff mindestens 1 Jahr und nicht mehr als 5 Jahre vor Beginn der Randomisierung unterzogen. Patienten mit Tumoren, die kein oder nur wenig Kontrastmittel aufnehmen, einschliesslich nicht knotiger oder nicht messbarer Läsionen, durften in die Studie aufgenommen werden. In der INDIGO-Studie wurden Patienten ausgeschlossen, die eine frühere Krebsbehandlung, einschliesslich Chemotherapie oder Strahlentherapie, erhalten hatten. Der Mutationsstatus von IDH1 oder IDH2 wurde prospektiv mithilfe des Oncomine-Dx-Target-Tests bestimmt.
• -Die Patienten erhielten randomisiert entweder 40 mg Voranigo per os einmal täglich oder ein entsprechendes Placebo bis zum radiologisch gesicherten Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität. Die Randomisierung wurde nach dem lokalen 1p19q-Status (mit assoziierter Deletion oder ohne assoziierte Deletion) und der anfänglichen Tumorgrösse (Durchmesser ≥2 cm oder < 2 cm) stratifiziert. Patienten, die in die Placebogruppe randomisiert worden waren, durften nach radiologisch gesichertem Fortschreiten der Erkrankung auf Voranigo umgestellt werden.
• -Der primäre Endpunkt bezüglich der Wirksamkeit war das radiologisch progressionsfreie Ãœberleben (Progression Free Survival, PFS), das von einem verblindeten unabhängigen Ãœberprüfungsausschuss (Blinded Independent Review Committee, BIRC) anhand der modifizierten Kriterien für die Beurteilung des Ansprechens in der Neuroonkologie bei Gliomen niedrigeren Grades (Response Assessment in Neuro-Oncology for Low Grade Glioma, RANO-LGG) beurteilt wurde. Ein wichtiger sekundärer Endpunkt war die Zeit bis zur nächsten Intervention (Time To Next Intervention, TTNI), d.h. die Zeit von der Randomisierung bis zum Beginn der ersten nachfolgenden Krebsbehandlung oder bis zum Tod (unabhängig von der Ursache).
• -Die demografischen und pathologischen Merkmale der Patienten waren zwischen den beiden Behandlungsgruppen ausgeglichen. Bei den 168 Patienten, die randomisiert wurden, um Voranigo zu erhalten, betrug das mediane Alter 41 Jahre (Intervall: 21 bis 71 Jahre), wobei 98,8 % der Patienten im Alter von 18 bis 64 Jahren waren. Die Mehrheit der Patienten war männlich (60,1 %), 74,4 % waren weiss, 3,0 % asiatisch, 1,2 % schwarz, 19,6 % ohne Angabe und 53,6 % hatten einen Karnofsky Performance Score (KPS) von 100. Die meisten Patienten hatten bereits mindestens eine Gliom-Operation hinter sich (75 %) und 25 % hatten bereits ≥2 Operationen hinter sich. In der Voranigo-Gruppe wurde bei 14 % der Patienten eine Biopsie durchgeführt, bei 48 % eine subtotale Resektion und bei 51 % eine vollständige makroskopische Resektion. Die mediane Zeit zwischen der letzten Operation und der Randomisierung betrug 2,5 Jahre. In beiden Gruppen wiesen 95 % der Patienten eine IDH1 R132-Mutation und 5 % eine IDH2 R172-Mutation auf.
• -Die Wirksamkeitsergebnisse für das PFS und den TTNI sind in Tabelle 4 zusammengefasst. Zum Zeitpunkt der Analyse traten keine tödlichen Ereignisse auf.
• -Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse der INDIGO-Studie (Studie AG881-C-004)
• -Wirksamkeitsparameter VORANIGO 40 mg täglich (n = 168)a Placebo (n = 163)
• -Progressionsfreies Ãœberleben (PFS)
• -Anzahl Ereignisse, n (%) Fortschreitende Krankheit Tod 47 (28,0) 0 88 (54,0) 0
• -Medianes PFS, Monate (95 %-KI)b 27,7 (17,0; NE) 11,1 (11,0; 13,7)
• -Hazard Ratio (95 %-KI)c 0,39 (0,27; 0,56)
• -p-Wertd 0,000000067
• -Zeit bis zum nächsten Eingriff (TTNI)
• -Anzahl Ereignisse, n (%) Erste Nachbehandlung Wechsel zu Vorasidenib 19 (11,3) 0 6 (3,7) 52 (31,9)
• -Medianes TTNI, Monate (95 %-KI)b NE (NE; NE) 17,8 (15,0; NE)
• -Hazard Ratio (95 %-KI)c 0,26 (0,15; 0,43)
• -p-Wertd 0,000000019
• +Mécanisme d'action
• +Le vorasidénib est une petite molécule qui cible les enzymes IDH1 et IDH2 mutantes. Chez les patients atteints d'astrocytome ou d'oligodendrogliome, les mutations de l'IDH1 et l'IDH2 sont à l'origine d'une surproduction du métabolite oncogène 2-hydroxyglutarate (2-HG), ce qui entraîne une altération de la différenciation cellulaire et une augmentation de la prolifération cellulaire contribuant à l'oncogenèse. L'inhibition directe de l'activité de gain de fonction des protéines mutées IDH1 et IDH2 par le vorasidénib inhibe la production anormale de 2-HG par le biais de la différenciation des cellules malignes et la réduction de la prolifération cellulaire.
• +Pharmacodynamique
• +On a observé qu'une dose thérapeutique quotidienne de vorasidénib diminuait les concentrations tumorales de 2-HG chez les sujets atteints de gliome porteur de la mutation de l'IDH1 ou IDH2. Le pourcentage de réduction médian ultérieur (intervalle de confiance à 95%) du 2-HG tumoral était de 92,6% (76,1%; 97,6%) dans les tumeurs des sujets traités par le vorasidénib, par rapport aux tumeurs des sujets du groupe non traité.
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité de Voranigo a été évaluée dans l'étude INDIGO (étude AG881-C-004), une étude de phase 3, randomisée (1:1), multicentrique, en double aveugle, contrôlée versus placebo, portant sur 331 adultes et adolescents âgés de ≥12 ans et pesant ≥40 kg. Les patients éligibles devaient présenter un astrocytome ou un oligodendrogliome de grade 2 avec une mutation IDH1 R132 ou IDH2 R172, avoir déjà subi une intervention chirurgicale pour gliome, y compris une biopsie, une résection subtotale ou une résection macroscopique totale, et ne pas nécessiter dans l'immédiat d'une chimiothérapie ou d'une radiothérapie de l'avis de l'investigateur. Les patients enrôlés dans cette étude ont subi leur dernière intervention chirurgicale au moins 1 an et pas plus de 5 ans avant le début de la randomisation. Les patients présentant des tumeurs ne prenant pas ou prenant peu le contraste, y compris des lésions non nodulaires ou non mesurables, ont été autorisés à s'inscrire. L'étude INDIGO a exclu les patients ayant reçu un traitement anticancéreux antérieur, notamment une chimiothérapie ou une radiothérapie. Le statut des mutations de l'IDH1 ou IDH2 a été déterminé de manière prospective à l'aide du test Oncomine Dx Target.
• +Les patients ont été randomisés pour recevoir soit Voranigo 40 mg par voie orale une fois par jour, soit un placebo correspondant jusqu'à progression radiographique de la maladie ou survenue d'une toxicité inacceptable. La randomisation a été stratifiée en fonction du statut 1p19q local (avec délétion associée ou sans délétion associée) et de la taille initiale de la tumeur (diamètre ≥2 cm ou < 2 cm). Les patients randomisés dans le groupe sous placebo ont été autorisés à passer dans le groupe sous Voranigo après une progression radiographique documentée de la maladie.
• +Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie sans progression (Progression Free Survival, PFS) radiographique, évaluée par un comité d'examen indépendant en aveugle (Blinded Independant Review Committee, BIRC) selon les critères modifiés de l'évaluation de la réponse en neuro-oncologie pour les gliomes de grade inférieur (Response Assessment in Neuro-Oncology for Low Grade Glioma, RANO-LGG). Le délai avant l'intervention suivante (Time To Next Intervention, TTNI), c'est-à-dire le temps écoulé entre la randomisation et l'instauration du premier traitement anticancéreux ultérieur ou le décès, quelle qu'en soit la cause, était un critère d'évaluation secondaire important.
• +Les caractéristiques démographiques et pathologiques des patients étaient équilibrées entre les deux groupes de traitement. Parmi les 168 patients randomisés pour recevoir Voranigo, l'âge médian était de 41 ans (intervalle: 21 à 71 ans), avec 98,8% des patients âgés de 18 à 64 ans. La majorité des patients étaient des hommes (60,1%), 74,4% étaient blancs, 3,0% asiatiques, 1,2% noirs, 19,6% non déclarés et 53,6% avaient un score de performance de Karnofsky (KPS) de 100. La plupart des patients avaient déjà subi au moins une intervention chirurgicale pour gliome (75%) et 25% avaient déjà subi ≥2 interventions chirurgicales. Dans le groupe Voranigo, 14% des patients ont eu une biopsie, 48% une résection subtotale et 51% une résection macroscopique totale. La durée médiane entre la dernière chirurgie et la randomisation était de 2,5 ans. Dans les deux groupes, 95% des patients présentaient une mutation IDH1 R132 et 5% une mutation IDH2 R172.
• +Les résultats d'efficacité pour la PFS et le TTNI sont résumés dans le tableau 4. Aucun événement fatal n'est survenu au moment de l'analyse.
• +Tableau 4: Résultats d'efficacité de l'étude INDIGO (étude AG881-C-004)
• +Paramètre d'efficacité VORANIGO 40 mg par jour (n = 168)a Placebo (n = 163)
• +Survie sans progression (PFS)
• +Nombre d'événements, n (%) Maladie évolutive Décès 47 (28,0) 0 88 (54,0) 0
• +PFS médiane, mois (IC à 95%)b 27,7 (17,0; NE) 11,1 (11,0; 13,7)
• +Hazard ratio (IC à 95%)c 0,39 (0,27; 0,56)
• +Valeur de pd 0,000000067
• +Délai avant l'intervention suivante (TTNI)
• +Nombre d'événements, n (%) Premier traitement ultérieur Passage au vorasidénib 19 (11,3) 0 6 (3,7) 52 (31,9)
• +TTNI médian, mois (IC à 95%)b NE (NE; NE) 17,8 (15,0; NE)
• +Hazard ratio (IC à 95%)c 0,26 (0,15; 0,43)
• +Valeur de pd 0,000000019
• -Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; NE (not estimable) = nicht schätzbar;
• -a Der vollständige Analysesatz umfasste alle Patienten, die randomisiert wurden.
• -b Das 95-prozentige Konfidenzintervall für den Median wurde mithilfe der Methode von Brookmeyer und Crowley berechnet.
• -c Geschätzt auf der Grundlage eines proportionalen Risikomodells nach Cox, das um die folgenden Stratifizierungsfaktoren korrigiert wurde: den 1p19q-Status und die anfängliche Grösse des Tumors.
• -d Geschätzt auf der Grundlage eines einseitigen, stratifizierten Log-Rank-Tests.
• -Kinder von der Geburt bis unter 12 Jahren
• -Die europäischen und schweizerischen Behörden haben eine Ausnahme von der Verpflichtung gewährt, Studien mit Voranigo in einer Untergruppe der pädiatrischen Bevölkerung (von der Geburt bis zum Alter von weniger als 12 Jahren) für die Behandlung von niedriggradigen Gliomen durchzuführen (siehe «Dosierung/Anwendung» für Informationen zur pädiatrischen Anwendung).
• -Pharmakokinetik
• -Die Pharmakokinetik von Vorasidenib wurde bei Patienten mit niedriggradigen Gliomen mit einer IDH1- oder IDH2-Mutation und bei gesunden Probanden charakterisiert.
• +Abréviations: IC = intervalle de confiance; NE = non estimable;
• +a L'ensemble d'analyse intégral comprenait tous les patients ayant fait l'objet d'une randomisation.
• +b L'intervalle de confiance à 95% pour la médiane a été calculé à l'aide de la méthode de Brookmeyer et Crowley.
• +c Estimé sur la base d'un modèle à risques proportionnels de Cox corrigé des facteurs de stratification suivants:
• +le statut 1p19q et la taille initiale de la tumeur.
• +d Estimée sur la base d'un test log-rank unilatéral stratifié.
• +Enfants de la naissance à moins de 12 ans
• +Les autorités européennes et suisse ont accordé une dérogation à l'obligation de mener des études avec Voranigo dans un sous-ensemble de la population pédiatrique de la naissance à moins de 12 ans pour le traitement du gliome de bas grade (voir «Posologie/Mode d'emploi» pour des informations sur l'emploi pédiatrique).
• +Pharmacocinétique
• +La pharmacocinétique du vorasidénib a été caractérisée chez des patients atteints de gliome de bas grade avec une mutation de l'IDH1 ou l'IDH2 et chez des sujets sains.
• -Nach einer oralen Einzeldosis von 40 mg betrug die mediane Zeit bis zur Cmax (Tmax) 2,0 Stunden, die mittlere Cmax betrug 75,4 ng/ml (CV%: 44) und die mittlere AUC betrug 2,860 hr∙ng/ml (CV%: 56). Die maximale Plasmakonzentration des Vorasidenib Cmax betrug im Steady-State 133 ng/ml. (CV%: 73) und die AUC betrug 1,988 hr∙ng/ml (CV %: 95).
• -Die Akkumulationsverhältnisse lagen bei etwa 3,83 für die Cmax und 4,43 für die AUC. Die Steady-State-Plasmakonzentrationen wurden nach 14 Tagen der Verabreichung einer einmal täglichen Dosis erreicht.
• -Die Verabreichung von Vorasidenib mit einer fettreichen Mahlzeit führte zu einem 3,1-fachen Anstieg der mittleren Cmax und einem 1,4-fachen Anstieg der mittleren AUC. Die Verabreichung von Vorasidenib mit einer fettarmen Mahlzeit führte zu einem 2,3-fachen Anstieg der Cmax und einem 1,4-fachen Anstieg der AUC (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit von Vorasidenib beträgt 34 %.
• +Après une dose orale unique de 40 mg, le délai médian jusqu'à la Cmax (Tmax) était de 2,0 heures, la Cmax moyenne était de 75,4 ng/ml (CV%: 44) et l'ASC moyenne était de 2,860 hr∙ng/ml (CV%: 56). À l'état d'équilibre, la Cmax du vorasidénib était de 133 ng/ml (CV%: 73) et l'ASC était de 1,988 hr∙ng/ml (CV%: 95).
• +Les rapports d'accumulation étaient d'environ 3,83 pour la Cmax et de 4,43 pour l'ASC. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre ont été atteintes après 14 jours d'administration à raison d'une prise par jour.
• +La Cmax et l'ASC moyennes ont été multipliées respectivement par un facteur 3,1 et 1,4, lorsque le vorasidénib a été administré avec un repas riche en graisses. L'administration du vorasidénib avec un repas pauvre en graisses a entraîné des augmentations de la Cmax et de l'ASC d'un facteur 2,3 et 1,4, respectivement (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La biodisponibilité absolue moyenne du vorasidénib est de 34%.
• -Vorasidenib hat ein durchschnittliches scheinbares Verteilungsvolumen von 3,930 L (CV%: 40). Die durchschnittliche Bindung von Vorasidenib an Plasmaproteine beträgt etwa 97 % und ist nicht konzentrationsabhängig in vitro.
• -Metabolismus
• -Vorasidenib wird hauptsächlich durch CYP1A2 metabolisiert, mit vernachlässigbaren oder geringen Beiträgen von CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4/5. Nicht-CYP-Wege können bis zu 30 % der hepatischen metabolischen Clearance von Vorasidenib ausmachen.
• -Vorasidenib sollte eine starke induzierende Wirkung auf empfindliche Substrate von CYP3A4 haben, eine schwache induzierende Wirkung auf empfindliche Substrate von CYP2B6 und CYP2C19, und keine relevante induzierende Wirkung auf empfindliche Substrate von CYP2C8 und CYP2C9 (siehe «Interaktionen»).
• -Die gleichzeitige Verabreichung von starken CYP1A2-Inhibitoren (Fluvoxamin) dürfte zu einem Anstieg der Vorasidenib-Exposition um den Faktor ≥5 führen, während die gleichzeitige Verabreichung von moderaten CYP1A2-Induktoren (Phenytoin und Rifampicin) eine geringe induzierende Wirkung auf die Vorasidenib-Exposition haben dürfte (siehe «Interaktionen»).
• -Die in vitro Daten deuten darauf hin, dass Vorasidenib ein BCRP-Inhibitor ist. Vorasidenib hemmt P-gp und OATP1B1 nicht. Vorasidenib dürfte keine relevanten Auswirkungen auf die empfindlichen Substrate von P-gp und BCRP haben.
• -Vorasidenib ist kein Substrat von P-gp, BCRP, OATP1B1 oder OATP1B3 (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• -Nach einer oralen Einzeldosis von 40 mg Vorasidenib betrug die beobachtete Tmax für den Metaboliten AGI-69460 336 Stunden und das geometrische Mittel der Cmax lag bei 3,32 ng/ml (CV%: 55,6); das geometrische Mittel der AUC0-t betrug 1,172 hr∙ng/ml (CV%: 61). Das geometrische Mittel des molaren Verhältnisses von Metabolit zu Grundsubstanz betrug 1,17.
• -Elimination
• -Etwa 89 % der verabreichten radioaktiven Vorasidenib-Dosis wurde innerhalb von 44 Tagen wiedergefunden, davon 85 % im Stuhl und 4,5 % im Urin. Der grösste Teil des verabreichten radioaktiv markierten Arzneimittels, der im Stuhl gefunden wurde, war in Form von unverändertem Vorasidenib (55 %), während im Urin kein unverändertes Vorasidenib nachgewiesen werden konnte.
• -Die mittlere terminale Halbwertszeit von Vorasidenib beträgt 238 Stunden (CV%: 57) und die mittlere scheinbare Clearance beträgt 14,0 l/h (CV%: 56).
• -Linearität/Nichtlinearität
• -Die Cmax und die AUC von Vorasidenib steigen proportional mit Dosen zwischen 10 und 200 mg an.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Ältere Patienten
• -Basierend auf einem populationspharmakokinetischen Modell wurden bei älteren Patienten bis 75 Jahre keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Vorasidenib beobachtet (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Auf der Grundlage eines populationspharmakokinetischen Modells hatte ein Nierenversagen (ClKr > 40 ml/min) keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Vorasidenib. Die Pharmakokinetik von Vorasidenib bei Patienten mit einer ClKr ≤40 ml/min oder einem dialysepflichtigen Nierenversagen ist nicht bekannt (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Ein leichtes bis mässiges Leberversagen (Child-Pugh-Klasse A oder B) hatte keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Vorasidenib. Es gab keine klinisch relevanten Veränderungen der Konzentrationen von Vorasidenib (gesamt) oder der freien (ungebundenen) Fraktion bei Patienten mit mässigem Leberversagen nach einer oralen Einzeldosis von 20 mg Vorasidenib (ähnliche Werte wurden für die Cmax von Vorasidenib beobachtet und ein Anstieg von 26,0 % wurde für die AUC0-t dokumentiert, während über eine verminderte AGI-69460-Metaboliten-Exposition berichtet wurde). Die Pharmakokinetik von Vorasidenib bei Patienten mit schwerem Leberversagen (Child-Pugh-Klasse C) ist nicht bekannt (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Besondere Patientengruppen
• -Auf der Grundlage eines populationspharmakokinetischen Modells wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Vorasidenib in Abhängigkeit von Alter (16 bis 75 Jahre), Rasse (weiss, schwarz oder afroamerikanisch, asiatisch, indigen aus Amerika/Alaska, Hawaii oder andere Pazifikinsulaner, andere), ethnischer Herkunft (Hispanics und Nicht-Hispanics) und Körpergewicht (43,5 bis 168 kg) beobachtet.
• -Geschlecht
• -Auf der Grundlage eines populationspharmakokinetischen Modells wiesen weibliche Patienten eine 1,6-mal höhere Vorasidenib-Exposition auf als männliche Patienten. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• -Präklinische Daten
• -Toxizität bei wiederholter Gabe
• -Die wichtigsten Ziel-Toxizitäten, die in den Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung ermittelt wurden, betreffen die Leber, den Magen-Darm-Trakt, die Haut, die Nieren, die Muskeln und die Fortpflanzungsorgane. Die Expositionsmargen bezüglich der Zielorgan-Toxizität im Vergleich zur menschlichen Exposition bei einer täglichen Dosis von 50 mg betrugen das 26-fache derjenigen der Ratte und das 8-fache derjenigen des Affen (auf der Grundlage der AUC).
• -Genotoxizität
• -Vorasidenib war nicht genotoxisch im In-vitro-Test auf bakterielle Rückmutation (Ames), im In-vitro-Mikronukleus-Test bei menschlichen Lymphozyten und im In-vivo-Mikronukleus-Test beim Knochenmark der Ratte.
• -Kanzerogenität
• -Vorasidenib wurde nicht auf Kanzerogenität untersucht.
• -Reproduktionstoxizität
• -Vorasidenib wurde in Tierversuchen nicht auf dessen Wirkung auf die Fruchtbarkeit untersucht. Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane wurden in Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung von Vorasidenib an Ratten beobachtet. Die Nebenwirkungen auf die weiblichen Fortpflanzungsorgane betrafen die Eierstöcke (Atrophie, interstitielle Zellvakuolisierung, verminderte Anzahl an Gelbkörpern und/oder höhere Anzahl an grossen atretischen Follikeln), die Gebärmutter (epitheliale Hypertrophie und Plattenepithelmetaplasie), den Gebärmutterhals (epitheliale Hyperplasie) und die Vagina (epitheliale Hyperplasie und Muzifikation) sowie Variationen des ovariellen Zyklus. Bei männlichen Ratten wurden Auswirkungen auf den Nebenhoden (Zelltrümmer), die Samenblase (Atrophie), die Prostata (Atrophie und Entzündung) und die Hoden (tubuläre Degeneration und Atrophie) beobachtet. Diese Ergebnisse wurden bei einer Exposition beobachtet, die höher war (etwa das 26-fache auf der Grundlage der AUC) als die Exposition der Patienten bei der täglichen Dosis von 50 mg.
• -Vorasidenib führte bei trächtigen Ratten und Kaninchen zu embryofötaler Toxizität (höhere Inzidenz von Resorptionen, verzögerte Ossifikation, verringertes Gewicht des Fötus und viszerale Missbildungen der Nieren und Hoden bei Ratten). Diese Effekte traten bei Expositionen auf, die höher waren als die tägliche Dosis von 50 mg, die die Patienten erhielten (61-mal (Ratte) und 11-mal (Kaninchen) auf der Grundlage der AUC).
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Nach dem Öffnen 60 Tage haltbar.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Nicht über 30°C lagern.
• -Elimination
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfall ist entsprechend den nationalen Vorschriften zu entsorgen.
• -Zulassungsnummer
• +Le vorasidénib a un volume de distribution apparent moyen de 3,930 L (CV%: 40). La liaison moyenne du vorasidénib aux protéines plasmatiques est d'environ 97% et ne dépend pas de la concentration in vitro.
• +Métabolisme
• +Le vorasidénib est principalement métabolisé par le CYP1A2, avec des contributions négligeables ou mineures du CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4/5. Les voies non-CYP peuvent contribuer jusqu'à 30% de la clairance métabolique hépatique du vorasidénib.
• +Le vorasidénib devrait exercer un effet inducteur puissant sur les substrats sensibles du CYP3A4; un effet inducteur faible sur les substrats sensibles du CYP2B6 et du CYP2C19, et ne pas avoir d'effet inducteur pertinent sur les substrats sensibles du CYP2C8 et du CYP2C9 (voir «Interactions»).
• +L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP1A2 (fluvoxamine) devrait entraîner une augmentation d'un facteur ≥5 de l'exposition au vorasidénib, tandis que l'administration concomitante d'inducteurs modérés du CYP1A2 (phénytoïne et rifampicine) devrait avoir un effet inducteur faible sur l'exposition au vorasidénib (voir «Interactions»).
• +Les données in vitro indiquent que le vorasidénib est un inhibiteur de la BCRP. Le vorasidénib n'inhibe pas la P-gp et l'OATP1B1. Le vorasidénib ne devrait pas avoir d'effet pertinent sur les substrats sensibles de la P-gp et de la BCRP.
• +Le vorasidénib n'est pas un substrat de la P-gp, de la BCRP, de l'OATP1B1 ni de l'OATP1B3 (voir «Interactions»).
• +Après une dose orale unique de 40 mg de vorasidénib, le Tmax observé pour le métabolite AGI-69460 était de 336 heures et la moyenne géométrique de la Cmax était de 3,32 ng/ml (CV%: 55,6); la moyenne géométrique de l'ASC0-t était de 1,172 hr∙ng/ml (CV%: 61). La moyenne géométrique du rapport molaire métabolite/substance de base était de 1,17.
• +Élimination
• +Environ 89% de la dose radioactive de vorasidénib administrée a été retrouvée en 44 jours, dont 85% dans les fèces et 4,5% dans les urines. La majeure partie de la radioactivité administrée retrouvée dans les fèces l'était sous forme de vorasidénib inchangé (55%), alors que l'on n'a pas détecté de vorasidénib inchangé dans les urines.
• +La demi-vie terminale moyenne du vorasidénib est de 238 heures (CV%: 57) et la clairance apparente moyenne est de 14,0 l/h (CV%: 56).
• +Linéarité/non-linéarité
• +La Cmax et l'ASC du vorasidénib augmentent de façon proportionnelle entre 10 et 200 mg.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Patients âgés
• +Sur la base d'un modèle de pharmacocinétique de population aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du vorasidénib n'a été observé chez les patients âgés jusqu'à 75 ans (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Sur la base d'un modèle de pharmacocinétique de population, une insuffisance rénale (ClCr > 40 ml/min) n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du vorasidénib. La pharmacocinétique du vorasidénib chez les patients présentant une ClCr ≤40 ml/min ou une insuffisance rénale nécessitant une dialyse n'est pas connue (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Une insuffisance hépatique légère à modérée (classe A ou B de Child-Pugh) n'a pas eu d'effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique du vorasidénib. Il n'y avait pas de changements cliniquement significatifs au niveau des concentrations du vorasidénib total ni de la fraction libre (non liée) (des valeurs similaires ont été observées pour la Cmax du vorasidénib et une augmentation de 26,0% a été documentée pour l'ASC0-t, tandis qu'une diminution de l'exposition de l'AGI-69460 a été rapportée) chez les patients avec insuffisance hépatique modérée après une dose orale unique de 20 mg de vorasidénib. La pharmacocinétique du vorasidénib chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) n'est pas connue (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Groupes de patients particuliers
• +Sur la base d'un modèle de pharmacocinétique de population, aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du vorasidénib n'a été observé en fonction de l'âge (16 à 75 ans), de la race (blanche, noire ou afro-américaine, asiatique, indienne d'Amérique/de l'Alaska, hawaïenne ou autres insulaires du Pacifique, autres), de l'origine ethnique (hispaniques et non-hispaniques) et du poids corporel (43,5 à 168 kg).
• +Sexe
• +Sur la base d'un modèle de pharmacocinétique de population, les patients de sexe féminin présentaient une exposition au vorasidénib 1,6 fois plus élevée que les patients de sexe masculin. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +Données précliniques
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +Les principales toxicités cibles identifiées lors des études de toxicité en cas d'administration répétée concernent le foie, le tractus gastro-intestinal, la peau, les reins, les muscles et les organes reproducteurs. Les marges d'exposition concernant la toxicité pour les organes cibles par rapport à l'exposition humaine à la dose quotidienne de 50mg étaient de 26 et 8 fois (sur la base de l'ASC) chez le rat et le singe respectivement.
• +Génotoxicité
• +Le vorasidénib n'était pas génotoxique dans le test in vitro de mutation inverse bactérienne (Ames), le test in vitro du micronoyau des lymphocytes humains et le test in vivo du micronoyau de la moelle osseuse du rat.
• +Carcinogénicité
• +Le vorasidénib n'a pas fait l'objet d'études de carcinogénicité.
• +Toxicité pour la reproduction
• +Le vorasidénib n'a pas fait l'objet d'études de fertilité chez l'animal. Des effets sur les organes reproducteurs ont été observés au cours d'études de toxicité en cas d'administration répétée après administration de vorasidénib chez le rat. Les effets indésirables sur les organes reproducteurs de la femelle concernaient les ovaires (atrophie, vacuolisation cellulaire interstitielle, diminution du nombre de corps jaunes et/ou nombre plus élevé de grands follicules atrétiques), l'utérus (hypertrophie épithéliale et métaplasie squameuse), le col de l'utérus (hyperplasie épithéliale) et le vagin (hyperplasie épithéliale et mucification), ainsi que les variations du cycle ovarien. Chez les rats mâles, des effets ont été observés sur l'épididyme (débris cellulaires), la vésicule séminale (atrophie), la prostate (atrophie et inflammation) et les testicules (dégénérescence tubulaire et atrophie). Ces résultats ont été observés à une exposition supérieure (approximativement 26 fois sur la base de l'ASC) à l'exposition des patients à la dose quotidienne de 50mg.
• +Le vorasidénib a entraîné une toxicité embryo-fÅ“tale chez les rates et les lapines gravides (incidence plus élevée de résorptions, retard d'ossification, diminution du poids du fÅ“tus et malformations viscérales des reins et des testicules chez les rats). Ces effets sont apparus à des expositions supérieures (61 fois (rat) et 11 fois (lapin) sur la base de l'ASC) à celles observées à la dose quotidienne de 50 mg reçue par les patients.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Stabilité après ouverture
• +À utiliser dans les 60 jours après ouverture.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• +Élimination
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Voranigo 10 mg: 30 Filmtabletten. [A]
• -Voranigo 40 mg: 30 Filmtabletten. [A]
• -Zulassungsinhaberin
• -Servier (Suisse) S.A., 1202 Genf
• -Stand der Information
• -August 2024
• +Présentation
• +Voranigo 10 mg: 30 comprimés pelliculés. [A]
• +Voranigo 40 mg: 30 comprimés pelliculés. [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Servier (Suisse) S.A., 1202 Genève
• +Mise à jour de l’information
• +Août 2024