• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Etrasimod (als Etrasimod-L-Arginin).
• -Hilfsstoffe
• -Tablettenkern: Magnesiumstearat (E 470b), Mannitol (E 421), mikrokristalline Cellulose (E 460i), Carboxymethylstärke-Natrium A (entsprechend 0.11-0.17 mg Natrium pro Filmtablette).
• -Tablettenüberzug: Brillantblau-Aluminiumsalz (E 133), Indigokarmin-Aluminiumsalz (E 132), Tartrazin-Aluminiumsalz (E 102), Macrogol 4000 JP/PEG 3350, Polyvinylalkohol (teilweise hydrolysiert, E 1203), Talkum (E 553b), Titandioxid (E 171).
• +Composition
• +Principes actifs
• +Étrasimod (sous forme d'étrasimod L-arginine).
• +Excipients
• +Noyau du comprimé: stéarate de magnésium (E 470b), mannitol (E 421), cellulose microcristalline (E 460i), carboxyméthylamidon sodique (type A) (correspond à 0.11-0.17 mg de sodium par comprimé pelliculé).
• +Enrobage du comprimé: laque aluminique de bleu brillant (E 133), laque aluminique de carmin d'indigo (E 132), laque aluminique de tartrazine (E 102), Macrogol 4000 JP/PEG 3350, polyalcool vinylique (partiellement hydrolysé, E 1203), talc (E 553b), dioxyde de titane (E 171).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Velsipity ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit mässig bis schwer aktiver Colitis ulcerosa (CU) indiziert, die entweder auf eine herkömmliche Therapie oder ein Biologikum unzureichend angesprochen haben, nicht mehr ansprechen oder diese nicht vertragen.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung sollte unter Aufsicht eines in der Behandlung von Colitis ulcerosa erfahrenen Arztes eingeleitet werden.
• -Ãœbliche Dosierung
• -Die empfohlene Dosis beträgt 2 mg Etrasimod einmal täglich.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Etrasimod darf bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten
• -Es liegen nur begrenzte Daten zu Patienten über 65 Jahre und älter vor. Es wurden keine klinisch signifikanten altersabhängigen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Etrasimod beobachtet (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten in einem Alter über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Im Allgemeinen sollte die Anwendung von Etrasimod bei Patienten über 65 Jahre mit Vorsicht erfolgen, da häufiger eine eingeschränkte Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie Begleiterkrankungen oder begleitende medikamentöse Therapien vorliegen und ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen in dieser Population bestehen kann.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etrasimod bei Kindern und Jugendlichen ist noch nicht gezeigt. Es liegen keine Daten vor.
• -Art der Anwendung
• -Zum Einnehmen.
• -Etrasimod sollte im Ganzen geschluckt und kann mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Kontraindikationen
• -·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der in Abschnitt «Zusammensetzung - Hilfsstoffe» aufgeführten Hilfsstoffe.
• -·Zustand der Immunschwäche (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Patienten, die in den letzten 6 Monaten einen Myokardinfarkt, eine instabile Angina pectoris, einen Schlaganfall, eine transitorische ischämische Attacke (TIA), eine dekompensierte Herzinsuffizienz mit erforderlicher Hospitalisierung oder eine Herzinsuffizienz der Klasse III/IV der New York Heart Association (NYHA) hatten.
• -·Patienten mit bestehendem oder anamnestisch bekanntem atrioventrikulären (AV-) Block zweiten oder dritten Grades Typ Mobitz II, Sick-Sinus-Syndrom oder sinoatrialem Block (ausgenommen Patienten mit funktionierendem Herzschrittmacher).
• -·Schwere aktive Infektionen, aktive chronische Infektionen.
• -·Schwere Leberfunktionsstörung.
• -·Aktive maligne Erkrankungen.
• -·Während der Schwangerschaft und in der Stillzeit, sowie bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Verhütungsmethode anwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Bradyarrhythmie und Verzögerung der atrioventrikulären Ãœberleitung
• -Vor Beginn der Behandlung mit Etrasimod sollte bei allen Patienten ein Elektrokardiogramm (EKG) erstellt werden, um vorbestehende Herzanomalien festzustellen. Bei Patienten mit bestimmten Vorerkrankungen wird eine Ãœberwachung während der ersten Dosis empfohlen (siehe unten).
• -Zu Beginn der Behandlung mit Etrasimod kann es zu einer vorübergehenden Senkung der Herzfrequenz und Verzögerung der atrioventrikulären (AV-) Ãœberleitung kommen (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakodynamik»).
• -Nach der ersten Dosis Etrasimod 2 mg bei CU-Patienten an Tag 1 betrug der grösste mittlere Abfall der Herzfrequenz gegenüber dem Ausgangswert 7.3 Schläge pro Minute in Stunde 3 in ELEVATE UC 52 und in Stunde 2 in ELEVATE UC 12.
• -Auftretende Bradykardien waren in der Regel asymptomatisch. Bei wenigen Patienten kam es zu Symptomen wie z.B. Schwindelgefühl, die ohne weitere Behandlung wieder abklangen.
• -Wegen der potenziellen additiven Wirkung auf die Abnahme der Herzfrequenz sollte die Einleitung einer Behandlung mit Etrasimod bei Patienten, die Betablocker erhalten, mit Vorsicht erfolgen. Ähnliche Vorsicht ist geboten, wenn Patienten Kalziumkanalblocker, QT-verlängernde Arzneimittel, Klasse-Ia- und Klasse-III-Antiarrhythmika erhalten, da die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit Etrasimod zu additiven Wirkungen führen kann (siehe «Interaktionen»).
• -Abhängig von der Herzfrequenz im Ruhezustand vor Beginn der Behandlung mit Etrasimod kann vor Beginn der Behandlung mit Etrasimod eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit dem Betablocker erforderlich sein (siehe auch unten stehender Abschnitt und «Interaktionen»).
• -Wenn eine Unterbrechung für notwendig erachtet wird, kann die Behandlung mit einem Betablocker wieder aufgenommen werden, je nachdem, zu welchem Zeitpunkt die Herzfrequenz bei Baseline erreicht wird.
• -Ãœberwachung nach der ersten Dosis bei Patienten mit bestimmten vorbestehenden Herzerkrankungen
• -Aufgrund des Risikos einer vorübergehenden Senkung der Herzfrequenz bei Beginn der Behandlung mit Etrasimod wird bei Patienten mit einer Ruheherzfrequenz von <50 Schlägen pro Minute, einem AV-Block zweiten Grades (Mobitz Typ I) oder anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt oder Herzinsuffizienz eine Ãœberwachung auf Anzeichen und Symptome einer symptomatischen Bradykardie über einen Zeitraum von 4 Stunden nach der ersten Dosis empfohlen (siehe «Kontraindikationen»).
• -Während dieses 4-stündigen Zeitraums sollten die Patienten mit stündlichen Messungen von Puls und Blutdruck überwacht werden. Ein EKG vor und am Ende des Zeitraums von 4 Stunden wird empfohlen.
• -Eine weitere Ãœberwachung nach 4 Stunden wird bei Patienten empfohlen, bei denen nach 4 Stunden:
• -·eine Herzfrequenz von <45 Schlägen pro Minute vorliegt.
• -·die niedrigste Herzfrequenz nach der Dosisgabe gemessen und vermutet wird, dass sich der maximale Abfall der Herzfrequenz noch nicht manifestiert hat.
• -·das EKG neu aufgetretene AV-Blocks 2. Grades oder höhergradige AV-Blockierungen zeigt.
• -·ein QTc-Intervall ≥500 ms auftritt.
• -In einem solchen Fall sollte eine geeignete Behandlung eingeleitet und die Ãœberwachung fortgesetzt werden, bis die Symptome/Befunde abgeklungen sind. Falls eine medikamentöse Behandlung erforderlich ist, sollte die Ãœberwachung über Nacht fortgesetzt und eine erneute Ãœberwachung über einen Zeitraum von 4 Stunden nach der zweiten Dosis Etrasimod erfolgen.
• -Bei den folgenden Patienten sollte ein Kardiologe konsultiert werden, bevor die Behandlung mit Etrasimod eingeleitet wird, um zu prüfen, ob der erwartete Nutzen die möglichen Risiken überwiegt und um die am besten geeignete Ãœberwachung festzulegen:
• -·Patienten mit signifikanter Verlängerung des QT-Intervalls (QTcF ≥450 msec bei Männern, ≥470 msec bei Frauen).
• -·Patienten mit Arrhythmien, die eine Behandlung mit Antiarrhythmika der Klasse Ia oder III erfordern.
• -·Patienten mit ischämischer Herzerkrankung, anamnestisch bekanntem Herzstillstand, zerebrovaskulären Erkrankungen oder unkontrollierter Hypertonie.
• -·Patienten mit anamnestisch bekannter symptomatischer Bradykardie, rezidivierenden kardiogenen Synkopen oder schwerer unbehandelter Schlafapnoe.
• -Infektionen
• -Infektionsrisiko
• -Etrasimod verursacht eine mittlere Reduktion der Lymphozytenzahl im peripheren Blut auf etwa 45% der Ausgangswerte in Woche 52. Dies ist auf das reversible Zurückhalten (Sequestrierung) von Lymphozyten im Lymphgewebe zurückzuführen (siehe «Pharmakodynamik»). Etrasimod kann somit die Anfälligkeit für Infektionen erhöhen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Vor Therapiebeginn sollte ein aktuelles (d.h. in den vorhergehenden 6 Monaten oder nach Absetzen der vorherigen CU-Therapie erstelltes) grosses Blutbild einschliesslich Lymphozytenzahl vorliegen.
• -Weitere grosse Blutbilder sollten auch in regelmässigen Abständen während der Behandlung erstellt werden. Bei einer bestätigten Gesamtlymphozytenzahl von <0.2 x 109/l sollte die Behandlung mit Etrasimod ausgesetzt werden, bis ein Wert von >0.5 x 109/l erreicht ist, bei dem eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Etrasimod in Betracht gezogen werden kann.
• -Bei Patienten mit aktiven Infektionen sollte der Behandlungsbeginn mit Etrasimod verschoben werden, bis die Infektion abgeklungen ist (siehe «Kontraindikationen»).
• -Patienten sollten angewiesen werden, ihrem Arzt Symptome einer Infektion sofort zu melden. Bei Patienten mit Symptomen einer Infektion während der Therapie sind effektive diagnostische und therapeutische Massnahmen anzuwenden.
• -Falls bei einem Patienten eine schwere Infektion auftritt, sollte ein Absetzen von Etrasimod in Betracht gezogen werden.
• -Da pharmakodynamische Resteffekte, wie z.B. die Senkung der peripheren Lymphozytenzahl, bis zu 2 Wochen nach Beendigung der Therapie mit Etrasimod bestehen bleiben können, sollte die Ãœberwachung auf Infektionen über diesen Zeitraum fortgesetzt werden (siehe «Pharmakodynamik»).
• -Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)
• -PML ist eine opportunistische Virusinfektion des Gehirns, die durch das John-Cunningham-Virus (JCV) verursacht wird und typischerweise bei immunkompromittierten Patienten auftritt. Sie kann tödlich verlaufen oder zu schweren Behinderungen führen. Die typischen Symptome einer PML sind vielfältig, schreiten über Tage bis Wochen fort und umfassen fortschreitende Schwäche auf einer Körperseite oder Schwerfälligkeit der Gliedmassen, Sehstörungen und Veränderungen des Denkens, Gedächtnisses und der Orientierung, die zu Verwirrtheit und Persönlichkeitsveränderungen führen können.
• -Im Rahmen des Entwicklungsprogramms wurden keine Fälle von PML bei mit Etrasimod behandelten Patienten gemeldet. PML wurde jedoch bei Patienten mit multipler Sklerose berichtet, die mit anderen Sphingosin-1-Phosphat (S1P)-Rezeptor-Modulatoren behandelt wurden, und wird mit einigen Risikofaktoren in Verbindung gebracht (z.B. Immunschwäche oder Polytherapie mit Immunsuppressiva). Ärzte sollten aufmerksam auf klinische Symptome oder ungeklärte neurologische Befunde achten, die auf eine PML hindeuten können. Besteht Verdacht auf PML, sollte die Behandlung mit Etrasimod unterbrochen werden, bis eine PML mittels geeigneter diagnostischer Verfahren ausgeschlossen ist.
• -Wird eine PML bestätigt, sollte die Behandlung mit Etrasimod abgebrochen werden.
• -Fälle eines Immunrekonstitutionssyndroms (IRIS) wurden bei Patienten berichtet, die mit S1P-Rezeptor-Modulatoren behandelt wurden und die die Therapie aufgrund einer PML absetzten. IRIS äussert sich in einer möglicherweise schnell eintretenden klinischen Verschlechterung des Zustands des Patienten. Es kann u.a. zu schweren neurologischen Komplikationen oder zum Tod führen und geht häufig mit charakteristischen Veränderungen im MRT einher. Bei Patienten mit PML tritt IRIS meist wenige Monate nach Absetzen des S1P-Rezeptor-Modulators auf. Patienten sollten daher über einen längeren Zeitraum nach Absetzen des S1P-Rezeptor Modulators auf die Entwicklung eines IRIS hin überwacht und ggf. behandelt werden.
• -Vorhergehende und begleitende Therapie mit antineoplastischen, immunmodulatorischen oder nichtsteroidalen immunsuppressiven Therapien
• -In den Studien ELEVATE UC 52 und ELEVATE UC 12 durften Patienten, die Etrasimod erhielten, nicht gleichzeitig mit antineoplastischen, immunmodulatorischen oder nichtsteroidalen immunsuppressiven Therapien zur Behandlung der CU behandelt werden. In den Studien ELEVATE UC 52 und ELEVATE UC 12 war die gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroiden erlaubt und hatte offensichtlich keinen Einfluss auf die Sicherheit oder Wirksamkeit von Etrasimod (siehe «Pharmakodynamik»).
• -Antineoplastische, immunmodulatorische oder immunsuppressive Therapien (einschliesslich Kortikosteroide) sollten aufgrund des Risikos von additiven Effekten auf das Immunsystem während einer solchen Therapie nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Interaktionen»).
• -Bei der Umstellung von immunsuppressiven Arzneimitteln auf Etrasimod sind die Dauer der Wirkung und der Wirkungsmechanismus zu berücksichtigen, um unbeabsichtigte additive Effekte auf das Immunsystem zu vermeiden.
• -Impfungen
• -Es liegen keine klinischen Daten über die Sicherheit und Wirksamkeit von Impfungen bei Patienten vor, die Etrasimod einnehmen. Impfungen können weniger wirksam sein, wenn sie während der Behandlung mit Etrasimod verabreicht werden. Wenn Impfungen mit attenuierten Lebendimpfstoffen erforderlich sind, sollten diese mindestens 4 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Etrasimod verabreicht werden. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen während und 2 Wochen nach der Behandlung mit Etrasimod sollte vermieden werden.
• -Es wird empfohlen, alle Impfungen gemäss den geltenden Impfempfehlungen vor Beginn der Etrasimod-Therapie aufzufrischen.
• -Leberschäden
• -Erhöhte Aminotransferasen können bei Patienten auftreten, die Etrasimod erhalten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Vor Beginn der Behandlung mit Etrasimod sollten aktuelle (d.h. aus den letzten 6 Monaten stammende) Transaminasen- und Bilirubin-Werte verfügbar sein.
• -Bei Patienten mit Anzeichen einer Leberfunktionsstörung, z.B. ungeklärte Ãœbelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Appetitlosigkeit oder Gelbsucht und/oder dunkel verfärbter Urin, sollten die Leberenzymwerte getestet und die Behandlung mit Etrasimod abgesetzt werden, wenn sich eine signifikante Schädigung der Leber bestätigt (z.B. Alanin-Aminotransferase [ALT] über dem 3-Fachen des oberen Grenzwerts des Normalbereichs [upper limit of normal, ULN] und Gesamtbilirubin über dem 2-Fachen des ULN).
• -Die Wiederaufnahme der Therapie hängt davon ab, ob eine andere Ursache für die Leberschädigung festgestellt wird, und vom Nutzen der Wiederaufnahme der Therapie für den Patienten im Vergleich zu den Risiken eines Wiederauftretens der Leberfunktionsstörung.
• -Obwohl keine Daten vorliegen, die belegen, dass Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung einem erhöhten Risiko für den Anstieg der Leberfunktionswerte unter Einnahme von Etrasimod unterliegen, sollte Etrasimod bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung in der Vorgeschichte mit Vorsicht angewendet werden.
• -Erhöhter Blutdruck
• -In klinischen Studien wurde bei Patienten, die mit Etrasimod behandelt wurden, häufiger über Bluthochdruck berichtet als bei Patienten, die Placebo erhielten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Der Blutdruck sollte während der Behandlung mit Etrasimod überwacht und Blutdruckerhöhungen entsprechend behandelt werden.
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Basierend auf den Ergebnissen tierexperimenteller Studien könnte Etrasimod dem Fötus schaden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinische Daten»). Aufgrund des Risikos für den Fötus ist Etrasimod während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Verhütungsmethode anwenden, kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»). Vor Beginn der Behandlung müssen Frauen im gebärfähigen Alter über dieses Risiko für den Fötus aufgeklärt werden, einen negativen Schwangerschaftstest vorweisen und während der Behandlung und für mindestens 14 Tage nach Absetzen der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Makulaödem
• -S1P-Rezeptor-Modulatoren, einschliesslich Etrasimod, werden mit einem erhöhten Risiko für ein Makulaödem in Verbindung gebracht. Eine ophthalmologische Beurteilung des Augenhintergrunds unter Einbeziehung der Makula wird bei allen Patienten jederzeit empfohlen, wenn während der Einnahme von Etrasimod eine Veränderung des Sehvermögens auftritt.
• -Bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Diabetes mellitus, Uveitis oder zugrunde liegender/gleichzeitig bestehender Netzhauterkrankung besteht ein erhöhtes Risiko von Makulaödemen während der Etrasimod-Therapie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es wird empfohlen, bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Diabetes mellitus, Uveitis oder Netzhauterkrankung vor Behandlungsbeginn mit Etrasimod eine ophthalmologische Untersuchung durchzuführen und diese im Laufe der Behandlung zu wiederholen.
• -Patienten mit visueller Symptomatik mit Hinweis auf ein Makulaödem sollten untersucht werden. Bei entsprechender Bestätigung des Befunds sollte die Behandlung mit Etrasimod abgebrochen werden. Bei der Entscheidung, ob die Behandlung mit Etrasimod nach Abklingen des Makulaödems wieder aufgenommen werden soll, sind die potenziellen Vorteile und Risiken für den einzelnen Patienten zu berücksichtigen.
• -Maligne Erkrankungen
• -Bei Patienten, die mit S1P-Rezeptor-Modulatoren behandelt wurden, wurde über Fälle von malignen Erkrankungen (einschliesslich maligner Hauterkrankungen) berichtet. Verdächtige Hautläsionen müssen umgehend abgeklärt werden.
• -Da ein potenzielles Risiko für Malignome der Haut besteht, sollten Patienten, die mit Etrasimod behandelt werden, vor ungeschützter Sonneneinstrahlung gewarnt werden. Diese Patienten sollten keine gleichzeitige Phototherapie mit UV-B-Strahlung oder PUVA-Photochemotherapie erhalten.
• -Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES)
• -Seltene Fälle von PRES wurden bei Patienten berichtet, die andere S1P-Rezeptor-Modulatoren erhielten. Solche Ereignisse wurden bei mit Etrasimod behandelten Patienten im Rahmen des Entwicklungsprogramms nicht berichtet. Sollten mit Etrasimod behandelte Patienten neurologische oder psychiatrische Symptome/Krankheitszeichen (z.B. kognitive Defizite, Verhaltensänderungen, kortikale Sehstörungen oder andere neurologische kortikale Symptome/Krankheitszeichen), Symptome/Krankheitszeichen mit Hinweis auf einen Anstieg des intrakraniellen Drucks oder eine rasche Verschlechterung des neurologischen Zustands entwickeln, sollte der Arzt unverzüglich eine vollständige körperliche und neurologische Untersuchung veranlassen und eine MRT in Betracht ziehen. Die Symptome von PRES sind üblicherweise reversibel, können sich aber auch zu einem ischämischen Schlaganfall oder einer zerebralen Hämorrhagie entwickeln. Verzögerungen bei Diagnose und Therapie können zu fortdauernden neurologischen Folgeerscheinungen führen. Bei Verdacht auf PRES sollte die Behandlung mit Etrasimod abgesetzt werden.
• -Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, CYP2C9-Polymorphismus
• -Etrasimod sollte nicht zusammen mit einem therapeutischen Wirkstoff oder einer Kombination von Wirkstoffen verabreicht werden, die mässige bis starke Inhibitoren von zwei oder mehr der folgenden CYP-Enzyme (CYP2C8, CYP2C9 und CYP3A4) sind, da das Risiko einer erhöhten Exposition gegenüber Etrasimod besteht (siehe «Interaktionen»).
• -Die Anwendung von Etrasimod wird nicht empfohlen, wenn es zusammen mit einem therapeutischen Wirkstoff oder einer Kombination von Wirkstoffen verabreicht wird, die mässige bis starke Induktoren von zwei oder mehr der folgenden CYP-Enzyme (CYP2C8, CYP2C9 und CYP3A4) sind, da das Risiko einer verminderten Exposition gegenüber Etrasimod besteht (siehe «Interaktionen»).
• -Die Anwendung von Etrasimod wird nicht empfohlen bei Patienten, von denen bekannt ist oder vermutet wird, dass sie langsame CYP2C9-Metabolisierer sind (<5% der Bevölkerung), und die Arzneimittel einnehmen, die mässige oder starke Inhibitoren von CYP2C8 und/oder CYP3A4 sind, da ein Risiko für eine erhöhte Etrasimod-Exposition besteht (siehe «Interaktionen»).
• -Auswirkungen auf die Atemwege
• -Reduktionen der absoluten Einsekundenkapazität (forciertes exspiratorisches Volumen in der ersten Sekunde, FEV1) und der forcierten Vitalkapazität (FVC) wurden bei Patienten unter der Behandlung mit S1P-Rezeptor-Modulatoren, einschliesslich Etrasimod, beobachtet (siehe «Pharmakodynamik»). Bei Patienten mit schwerer Atemwegserkrankung (z.B. Lungenfibrose, Asthma oder chronisch-obstruktive Lungenerkrankung) sollte Etrasimod mit Vorsicht angewendet werden.
• -Hilfsstoffe
• -Natriumgehalt
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Tartrazin
• -Dieses Arzneimittel enthält Tartrazin (E 102) und kann allergische Reaktionen hervorrufen.
• -Interaktionen
• -Wirkung von Velsipity auf andere Arzneimittel
• -In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Etrasimod in der empfohlenen Dosierung von 2 mg einmal täglich wahrscheinlich kein klinisch relevantes Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen mit CYP oder Membrantransportern aufweist.
• -Wirkung anderer Arzneimittel auf Velsipity
• -In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass der Metabolismus von Etrasimod über mehrere verschiedene Enzymsysteme erfolgt, darunter mehrere CYP450 (CYP2C8, CYP2C9 und CYP3A4), oxidative Enzyme, die nicht zu CYP450 gehören, und UGT. Die Metabolisierung über Sulfotransferasen wurde in klinischen Ausscheidungsproben mittels Metaboliten-Profiling beobachtet. Insgesamt wird die Disposition von Etrasimod durch mehrere Enzyme vermittelt, ohne dass ein einzelnes Enzym einen wesentlichen Beitrag leistet.
• -Etrasimod ist kein Substrat der Transporter P-gp, BCRP, OATP1B1/3, OAT1/3 oder OCT1/2. Es ist unwahrscheinlich, dass Arzneimittel, die Inhibitoren dieser Transporter sind, die Pharmakokinetik von Etrasimod beeinflussen.
• -Wirkung von CYP2C8, CYP2C9- und CYP3A4-Inhibitoren auf Etrasimod
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Etrasimod mit Fluconazol im Steady-State (mässiger CYP2C9- und CYP3A4-Inhibitor) erhöhte die Etrasimod-Exposition (AUC) um 84%.
• -Der starke CYP2C8-Inhibitor Gemfibrozil und der starke CYP3A4-Inhibitor Itraconazol erhöhten die Exposition (AUC) gegenüber Etrasimod um 36% bzw. 32%.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Etrasimod mit einem therapeutischen Wirkstoff oder einer Kombination von Wirkstoffen, die mässige bis starke Inhibitoren zweier oder mehr der folgenden CYP Enzyme (CYP2C8, CYP2C9, und CYP3A4) sind, erhöht die Etrasimod-Exposition und wird nicht empfohlen.
• -Die Anwendung von Etrasimod wird bei Patienten, die bekannte oder vermutliche CYP2C9 langsame Metabolisierer (poor metabolizers, PM) sind und Wirkstoffe, die moderate oder starke Inhibitoren von CYP2C8 und/oder CYP3A4 sind einnehmen, aufgrund des Risikos erhöhter Etrasimod-Exposition nicht empfohlen.
• -Wirkung von CYP2C8-, CYP2C9- und CYP3A4-Induktoren auf Etrasimod
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Etrasimod mit Rifampicin (starker CYP3A4- sowie mässiger CYP2C8- und CYP2C9-Induktor) verringerte die Etrasimod-Exposition (AUC) um 49%. Die gleichzeitige Verabreichung von Etrasimod mit einem therapeutischen Wirkstoff oder einer Kombination von Wirkstoffen, die mässige bis starke Induktoren von zwei oder mehr CYP sind (CYP2C8, CYP2C9 und CYP3A4, z.B. Rifampicin), verringert die Etrasimod-Exposition und wird nicht empfohlen.
• -Betablocker und Kalziumkanalblocker
• -Nach der ersten Dosis Etrasimod 2 mg war die maximale mittlere Veränderung der Herzfrequenz gegenüber dem Ausgangswert an Tag 1 bei Patienten mit stabiler Betablocker-Behandlung vergleichbar mit Patienten ohne Einnahme von Betablockern (Mittelwert [SD]: -6.5 [7.15] Schläge pro Minute im Vergleich zu -7.2 [9.27] Schläge pro Minute).
• -Die Einleitung einer Betablocker-Therapie bei stabiler Etrasimod-Therapie wurde nicht untersucht.
• -Die Wirkung einer gleichzeitigen Verabreichung von Etrasimod mit einem Kalziumkanalblocker wurde nicht untersucht.
• -Bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, die die Herzfrequenz oder atrioventrikuläre Ãœberleitung verlangsamen, ist aufgrund der potenziellen additiven Wirkungen auf die Abnahme der Herzfrequenz Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Antiarrhythmika, Arzneimittel mit Verlängerung des QT-Intervalls, Arzneimittel mit möglicher
• -Senkung der Herzfrequenz
• -Etrasimod wurde bei Patienten, die Arzneimittel mit Verlängerung des QT-Intervalls einnehmen, nicht untersucht.
• -Antiarrhythmika der Klasse Ia (z.B. Chinidin, Procainamid) und der Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol) wurden bei Patienten mit Bradykardie mit dem Auftreten von Torsades de Pointes in Verbindung gebracht. Wenn bei Patienten, die Antiarrhythmika der Klasse Ia oder III einnehmen, eine Behandlung mit Etrasimod in Betracht gezogen wird, sollte ein Kardiologe konsultiert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Wegen der möglichen additiven Wirkung auf die Herzfrequenz sollte bei Patienten, die Arzneimittel mit Verlängerung des QT-Intervalls erhalten, ein Kardiologe konsultiert werden, wenn die Einleitung einer Behandlung mit Etrasimod in Betracht gezogen wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Antineoplastische, immunmodulatorische oder nichtsteroidale immunsuppressive Therapien
• -Es liegen keine Studien zur Untersuchung von Etrasimod in Kombination mit antineoplastischen, immunmodulatorischen oder nichtsteroidalen immunsuppressiven Therapien vor. Aufgrund des Risikos von additiven Effekten auf das Immunsystem ist bei einer gleichzeitigen Verabreichung und in den Wochen nach der Verabreichung Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Impfungen
• -Impfungen können weniger wirksam sein, wenn sie während und bis zu 2 Wochen nach Absetzen der Behandlung mit Etrasimod verabreicht werden. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen kann ein Infektionsrisiko beinhalten und sollte daher während und bis zu 2 Wochen nach Absetzen der Behandlung mit Etrasimod vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
• -Orale Kontrazeptiva
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Etrasimod wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik eines oralen Kontrazeptivums mit 30 μg Ethinylestradiol und 150 μg Levonorgestrel festgestellt. Die gleichzeitige Verabreichung mit Etrasimod erhöhte die AUC von Ethinylestradiol und Levonorgestrel um etwa 24%, bzw. 32%.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Frauen
• -Bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Verhütungsmethode anwenden, ist Velsipity kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Deshalb müssen Frauen im gebärfähigen Alter vor Therapiebeginn einen negativen Schwangerschaftstest vorweisen und über das schwerwiegende Risiko für den Fötus aufgeklärt werden. Da es eine Weile dauert, bis das Arzneimittel nach Beendigung der Behandlung aus dem Körper eliminiert wird, kann das potenzielle Risiko für den Fötus fortbestehen. Deshalb müssen Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung mit Etrasimod und 14 Tage nach Absetzen der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Besondere Massnahmen sind ausserdem in der Checkliste für medizinische Fachkräfte zu finden. Diese Massnahmen müssen vor der Verordnung von Etrasimod an weibliche Patienten und während der Behandlung durchgeführt werden.
• -Schwangerschaft
• -Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Etrasimod bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Die klinische Erfahrung mit einem anderen S1P-Rezeptor-Modulator deutet, verglichen mit der in der Allgemeinbevölkerung beobachteten Häufigkeit, auf ein 2-fach höheres Risiko für schwerwiegende angeborene Fehlbildungen hin, wenn das Medikament während der Schwangerschaft verabreicht wird. Basierend auf Erfahrung beim Menschen kann Etrasimod bei Anwendung im ersten Trimester der Schwangerschaft zu angeborenen Fehlbildungen führen. Die zu Etrasimod begrenzt vorhandenen Humandaten deuten auf ein erhöhtes Risiko anomaler Schwangerschaftsausgänge hin. Demzufolge ist Velsipity während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe »Kontraindikationen»).
• -Etrasimod sollte mindestens 14 Tage vor der Planung einer Schwangerschaft abgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wenn eine Frau während der Behandlung schwanger wird, muss Etrasimod umgehend abgesetzt werden. Es sollte eine medizinische Beratung über das Risiko von schädlichen Auswirkungen auf den Fötus als Folge der Behandlung stattfinden. Nachuntersuchungen sollten durchgeführt werden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Etrasimod beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Eine Studie an säugenden Ratten lieferte Hinweise auf einen Ãœbergang von Etrasimod in die Muttermilch (siehe «Präklinische Daten»). Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Etrasimod darf während der Stillzeit nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Fertilität
• -Die Auswirkungen von Etrasimod auf die Fertilität beim Menschen wurden nicht untersucht. In tierexperimentellen Studien wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Etrasimod hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Beim Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen sollte jedoch berücksichtigt werden, dass über Schwindelgefühl berichtet wurde (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind Lymphopenie (11%) und Kopfschmerzen (7%).
• -Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen
• -Die unerwünschten Wirkungen, die bei mit Etrasimod behandelten Patienten beobachtet wurden, sind unten nach Systemorganklassen und Häufigkeit für alle unerwünschten Wirkungen angegeben. Innerhalb jeder Systemorganklasse und Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:
• -«sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000 und <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• -Tabelle 1: Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
• -Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Harnwegsinfektiona
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Lymphopenie (11%)b Neutropenie
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Hypercholesterinämiec
• -Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen, Schwindelgefühl
• -Augenerkrankungen Sehbeeinträchtigung Makulaödem
• -Herzerkrankungen Bradykardied atrioventrikulärer Blocke
• -Gefässerkrankungen Hypertonie
• -Leber- und Gallenerkrankungen Erhöhte Leberenzymwerte
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Velsipity est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de rectocolite hémorragique (RCH) modérément à sévèrement active en cas de réponse insuffisante, de perte de réponse ou d'intolérance à un traitement conventionnel ou à un agent biologique.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de la rectocolite hémorragique.
• +Posologie usuelle
• +La dose recommandée est de 2 mg d'étrasimod une fois par jour.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant un trouble léger ou modéré de la fonction hépatique. L'étrasimod ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction hépatique (voir «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +Les données concernant les patients de plus de 65 ans sont limitées. Aucune différence cliniquement significative dépendant de l'âge n'a été observée dans la pharmacocinétique d'étrasimod (voir «Pharmacocinétique»). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans.
• +De manière générale, l'étrasimod doit être utilisé avec prudence chez les patients âgés de plus de 65 ans, compte tenu de la fréquence accrue des limitations de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, ainsi que des comorbidités ou traitements médicamenteux concomitants et de la possibilité d'un risque accru d'effets indésirables dans cette population.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de l'étrasimod chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
• +Mode d'administration
• +Voie orale.
• +Les comprimés d'étrasimod doivent être avalés entiers pendant ou en dehors des repas (voir «Pharmacocinétique»).
• +Contre-indications
• +·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des autres excipients mentionnés dans la rubrique «Composition - Excipients».
• +·État d'immunodéficience (voir «Mises en garde et précautions»).
• +·Patients ayant présenté, au cours des 6 derniers mois, un infarctus du myocarde, un angor instable, un accident vasculaire cérébral (AVC), un accident ischémique transitoire (AIT), une insuffisance cardiaque décompensée nécessitant une hospitalisation ou une insuffisance cardiaque de classe III/IV de la New York Heart Association (NYHA).
• +·Patients présentant un bloc auriculo-ventriculaire (AV) connu actuel ou anamnestique du deuxième ou du troisième degré de type Mobitz II, une maladie du sinus ou un bloc sino-atrial (sauf si le patient est porteur d'un stimulateur cardiaque fonctionnel).
• +·Infections actives sévères, infections chroniques actives.
• +·Trouble sévère de la fonction hépatique.
• +·Tumeurs malignes actives.
• +·Pendant la grossesse et l'allaitement, et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode de contraception efficace (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, Allaitement»).
• +Mises en garde et précautions
• +Bradyarythmie et retard de conduction auriculo-ventriculaire
• +Avant l'instauration du traitement par étrasimod, un électrocardiogramme (ECG) doit être réalisé chez tous les patients, afin de rechercher les anomalies cardiaques préexistantes. Chez les patients présentant certaines affections préexistantes, une surveillance pendant l'administration de la première dose est recommandée (voir ci-dessous).
• +Au début du traitement par étrasimod, une diminution transitoire de la fréquence cardiaque et un retard de conduction auriculo-ventriculaire (AV) peuvent se produire (voir «Effets indésirables» et «Pharmacodynamique»).
• +Au Jour 1, après la première dose d'étrasimod 2 mg chez les patients atteints de RCH, la plus grande baisse moyenne de la fréquence cardiaque par rapport à la valeur initiale était de 7.3 battements par minute à l'Heure 3 dans l'étude ELEVATE UC 52 et à l'Heure 2 dans l'étude ELEVATE UC 12.
• +Les bradycardies constatées étaient généralement asymptomatiques. Chez quelques patients, des symptômes se sont produits, tels qu'une sensation vertigineuse, qui ont disparu sans autre traitement.
• +En raison de l'effet potentiellement additif sur la baisse de la fréquence cardiaque, l'instauration d'un traitement par étrasimod chez les patients recevant des bêta-bloquants doit se faire avec prudence. La même prudence s'impose si les patients reçoivent des inhibiteurs calciques, des médicaments allongeant l'intervalle QT, des substances antiarythmiques de classe Ia et de classe III, car la co-administration de ces médicaments avec l'étrasimod peut entraîner des effets additifs (voir «Interactions»).
• +En fonction de la fréquence cardiaque au repos avant l'instauration du traitement par étrasimod, une interruption temporaire du traitement par le bêta-bloquant peut s'avérer nécessaire avant l'instauration du traitement par étrasimod (voir également la rubrique ci-dessous et «Interactions»).
• +Si une interruption est jugée nécessaire, le traitement par un bêta-bloquant peut être réinstauré en fonction du temps nécessaire pour atteindre la fréquence cardiaque initiale.
• +Surveillance après la première dose chez les patients présentant certaines affections cardiaques préexistantes
• +En raison du risque de diminution transitoire de la fréquence cardiaque lors de l'instauration du traitement par étrasimod, une surveillance de 4 heures en vue de détecter tout signe et symptôme de bradycardie symptomatique après l'administration de la première dose est recommandée chez les patients présentant une fréquence cardiaque au repos <50 battements par minute, un bloc AV du deuxième degré (type Mobitz I) ou des antécédents connus d'infarctus du myocarde ou d'insuffisance cardiaque (voir «Contre-indications»).
• +Pendant cette période de 4 heures, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance avec mesure du pouls et de la pression artérielle toutes les heures. Il est recommandé d'effectuer un ECG avant et à la fin de cette période de 4 heures.
• +Une surveillance supplémentaire est recommandée après les 4 heures chez les patients si, à la fin de la période de 4 heures:
• +·la fréquence cardiaque est <45 battements par minute;
• +·la valeur de la fréquence cardiaque est celle la plus basse après l'administration de la dose, ce qui suggère que la diminution maximale de la fréquence cardiaque n'a peut-être pas encore eu lieu;
• +·l'ECG révèle un nouveau bloc AV de 2e degré ou plus;
• +·l'intervalle QTc est ≥500 ms.
• +Dans ces cas, un traitement approprié doit être instauré et l'observation doit se poursuivre jusqu'à ce que les symptômes/anomalies aient disparu. Si un traitement médicamenteux est nécessaire, la surveillance doit être poursuivie pendant la nuit et une période de surveillance de 4 heures doit être répétée après l'administration de la deuxième dose d'étrasimod.
• +Il convient de consulter un cardiologue avant l'instauration du traitement par étrasimod, afin de déterminer si le bénéfice attendu l'emporte sur les risques possibles et de définir la stratégie de surveillance la plus appropriée chez les patients suivants:
• +·patients présentant un allongement significatif de l'intervalle QT (QTcF ≥450 ms chez les hommes, ≥470 ms chez les femmes);
• +·patients présentant des arythmies nécessitant un traitement par des médicaments antiarythmiques de classe Ia ou de classe III;
• +·patients présentant une cardiopathie ischémique, des antécédents connus d'arrêt cardiaque, des troubles cérébrovasculaires ou une hypertension incontrôlée;
• +·patients présentant des antécédents connus de bradycardie symptomatique, de syncope cardiogénique récurrente ou d'apnée du sommeil sévère non traitée.
• +Infections
• +Risque d'infections
• +L'étrasimod entraîne une réduction moyenne du nombre des lymphocytes dans le sang périphérique d'environ 45% des valeurs initiales à la Semaine 52. Ce phénomène est dû à la rétention (séquestration) réversible des lymphocytes dans les tissus lymphoïdes (voir «Pharmacodynamique»). L'étrasimod peut ainsi augmenter la susceptibilité aux infections (voir «Effets indésirables»).
• +Avant l'instauration du traitement, une numération formule sanguine avec numération des lymphocytes récente (c.-à-d., au cours des 6 derniers mois ou après l'arrêt d'un traitement antérieur de la RCH) doit être obtenue.
• +D'autres numérations formule sanguine doivent également être effectuées à intervalles réguliers au cours du traitement. En cas de numération absolue des lymphocytes <0.2 x 109/L confirmée, le traitement par étrasimod doit être interrompu jusqu'à ce que le taux de >0.5 x 109/L soit atteint, auquel cas la reprise du traitement par étrasimod peut être envisagée.
• +Chez les patients présentant des infections actives, l'instauration du traitement par étrasimod doit être retardée jusqu'à la résolution de l'infection (voir «Contre-indications»).
• +Les patients doivent être informés qu'ils doivent signaler immédiatement les symptômes d'infection à leur médecin. Des mesures diagnostiques et thérapeutiques efficaces doivent être mises en Å“uvre chez les patients présentant des symptômes d'infection pendant le traitement.
• +Si un patient développe une infection sévère, l'interruption du traitement par étrasimod doit être envisagée.
• +Étant donné que des effets pharmacodynamiques résiduels, tels que la diminution du nombre des lymphocytes périphériques, peuvent persister jusqu'à 2 semaines après l'arrêt du traitement par étrasimod, la vigilance vis-à-vis des infections doit être maintenue pendant toute cette période (voir «Pharmacodynamique»).
• +Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
• +La LEMP est une infection cérébrale opportuniste causée par le virus John Cunningham (VJC) qui survient généralement chez les patients immunodéprimés. Elle peut entraîner le décès ou un handicap sévère. Les symptômes typiques de la LEMP sont divers, évoluent en quelques jours ou semaines et comprennent une faiblesse unilatérale progressive ou une maladresse des membres, des troubles visuels et des modifications de la pensée, de la mémoire et de l'orientation provoquant une confusion mentale et des changements de la personnalité.
• +Aucun cas de LEMP n'a été rapporté chez les patients traités par étrasimod dans le cadre du programme de développement. En revanche, des cas de LEMP ont été rapportés chez des patients atteints de sclérose en plaques et traités par des modulateurs du récepteur de la sphingosine-1-phosphate (S1P) et ont été associés à certains facteurs de risque (par ex. immunodéficience ou polythérapie avec des immunosuppresseurs). Les médecins doivent être vigilants quant aux symptômes cliniques ou aux résultats neurologiques inexpliqués pouvant évoquer une LEMP. En cas de suspicion de LEMP, le traitement par étrasimod doit être suspendu jusqu'à ce que la LEMP ait été exclue par une procédure diagnostique appropriée.
• +Si la LEMP est confirmée, le traitement par étrasimod doit être interrompu.
• +Des cas de syndrome de reconstitution immune (IRIS) ont été rapportés chez des patients traités par des modulateurs du récepteur de la S1P et ayant arrêté le traitement en raison d'une LEMP. L'IRIS se manifeste à travers une dégradation clinique potentiellement rapide de l'état du patient. Il peut entraîner entre autres des complications neurologiques sévères ou le décès, et s'accompagne souvent de modifications caractéristiques à l'IRM. Chez les patients atteints de LEMP, l'IRIS apparaît généralement quelques mois après l'arrêt du modulateur du récepteur de la S1P. De ce fait, les patients doivent de préférence faire l'objet d'une surveillance sur une période prolongée après l'arrêt du modulateur du récepteur de la S1P afin de repérer le développement éventuel d'un IRIS, et le cas échéant, être traités.
• +Traitement antérieur et concomitant par des antinéoplasiques, immunomodulateurs ou immunosuppresseurs non stéroïdiens
• +Au cours des études ELEVATE UC 52 et ELEVATE UC 12, les patients recevant de l'étrasimod ne devaient pas recevoir de façon concomitante des traitements antinéoplasiques, immunomodulateurs ou immunosuppresseurs non stéroïdiens utilisés pour le traitement de la RCH. Dans les études ELEVATE UC 52 et ELEVATE UC 12, l'utilisation concomitante de corticostéroïdes était autorisée et n'a manifestement eu aucune influence sur la sécurité ou l'efficacité de l'étrasimod (voir «Pharmacodynamique»).
• +Les traitements antinéoplasiques, immunomodulateurs ou immunosuppresseurs (y compris les corticostéroïdes) doivent être co-administrés avec prudence en raison du risque d'effets additifs sur le système immunitaire au cours d'un tel traitement (voir «Interactions»).
• +Lors du passage de médicaments immunosuppresseurs à l'étrasimod, la durée des effets ainsi que le mécanisme d'action doivent être pris en compte, afin d'éviter des effets additifs non intentionnels sur le système immunitaire.
• +Vaccinations
• +Il n'existe pas de données cliniques sur la sécurité et l'efficacité des vaccins chez les patients sous étrasimod. Les vaccins peuvent être moins efficaces s'ils sont administrés pendant le traitement par étrasimod. Si des vaccins vivants atténués sont nécessaires, ils doivent être administrés au moins 4 semaines avant l'instauration du traitement par étrasimod. L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée pendant le traitement par étrasimod et pendant 2 semaines après son arrêt.
• +Il est recommandé d'effectuer toutes les vaccinations de rappel conformément au calendrier de vaccination en vigueur avant d'instaurer un traitement par étrasimod.
• +Atteintes hépatiques
• +Des élévations des aminotransférases peuvent survenir chez les patients recevant de l'étrasimod (voir «Effets indésirables»). Des valeurs récentes des taux de transaminases et de bilirubine (c'est-à-dire datant des 6 derniers mois) doivent être disponibles avant l'instauration du traitement par étrasimod.
• +Les patients qui présentent des signes évocateurs d'un dysfonctionnement hépatique, tels que des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales, de la fatigue, une anorexie inexpliqués ou un ictère et/ou des urines foncées inexpliqués, doivent faire l'objet d'un contrôle des enzymes hépatiques. Le traitement par étrasimod doit être arrêté si une atteinte hépatique significative est confirmée (par ex. l'alanine aminotransférase [ALAT] dépasse 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN] et la bilirubine totale dépasse 2 fois la LSN).
• +La reprise du traitement dépendra de la constatation d'une autre cause d'atteinte hépatique et des bénéfices pour le patient de la reprise du traitement par rapport aux risques de réapparition du dysfonctionnement hépatique.
• +Bien qu'il n'existe pas de données permettant d'établir que les patients souffrant d'une maladie hépatique préexistante soient exposés à un risque accru d'augmentation des enzymes hépatiques lorsqu'ils prennent de l'étrasimod, l'étrasimod doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents de maladie hépatique sévère.
• +Augmentation de la pression artérielle
• +Au cours des études cliniques, l'hypertension artérielle a été plus fréquemment rapportée chez les patients traités par étrasimod que chez les patients recevant un placebo (voir «Effets indésirables»). La pression artérielle doit être surveillée pendant le traitement par étrasimod et ses augmentations doivent être traitées de manière appropriée.
• +Femmes en âge de procréer
• +D'après les résultats des études effectuées chez l'animal, l'étrasimod pourrait être nocif pour le fÅ“tus (voir «Grossesse, Allaitement» et «Données précliniques»). En raison du risque pour le fÅ“tus, l'étrasimod est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode de contraception efficace (voir «Contre-indications» et «Grossesse, Allaitement»). Avant l'instauration du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées de ce risque pour le fÅ“tus, doivent présenter un test de grossesse négatif et doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 14 jours après l'arrêt du traitement (voir «Grossesse, Allaitement»).
• +Å’dème maculaire
• +Les modulateurs du récepteur de la S1P, y compris l'étrasimod, ont été associés à un risque accru d'Å“dème maculaire. Une évaluation ophtalmologique du fond d'Å“il, y compris de la macula, est recommandée chez tous les patients en cas de modification de la vision pendant le traitement par étrasimod.
• +Les patients ayant des antécédents connus de diabète, d'uvéite ou de rétinopathie sous-jacente/coexistante présentent un risque accru d'Å“dème maculaire pendant le traitement par étrasimod (voir «Effets indésirables»). Il est recommandé que les patients présentant des antécédents connus de diabète, d'uvéite ou de rétinopathie fassent l'objet d'un examen ophtalmologique avant l'instauration du traitement par étrasimod et qu'il soit répété au cours du traitement.
• +Les patients qui présentent des symptômes visuels d'Å“dème maculaire doivent faire l'objet d'un examen. Si l'Å“dème maculaire est confirmé, le traitement par étrasimod doit être interrompu. La décision de reprendre le traitement par l'étrasimod après résolution de l'Å“dème maculaire doit prendre en compte les bénéfices et les risques potentiels pour chaque patient.
• +Tumeurs malignes
• +Des cas de tumeurs malignes (y compris de tumeurs malignes cutanées) ont été rapportés chez des patients traités par des modulateurs du récepteur de la S1P. Les lésions cutanées suspectes doivent être rapidement évaluées.
• +En raison du risque potentiel de tumeurs cutanées malignes, les patients traités par étrasimod doivent être avertis de ne pas s'exposer au soleil sans protection. Ces patients ne doivent pas recevoir de photothérapie concomitante avec des rayons UV-B ou une photochimiothérapie (PUVA).
• +Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)
• +De rares cas de SEPR ont été rapportés chez des patients recevant d'autres modulateurs du récepteur de la S1P. Ces événements n'ont pas été rapportés chez les patients traités par étrasimod dans le cadre du programme de développement. Si un patient traité par étrasimod développe des symptômes/signes pathologiques d'ordre neurologique ou psychiatrique (par ex. des déficits cognitifs, des changements de comportement, des troubles visuels corticaux ou tout autre symptôme/signe neurologique cortical), tout symptôme/signe pathologique évoquant une augmentation de la pression intracrânienne ou une détérioration neurologique rapide, le médecin doit immédiatement programmer un examen clinique et neurologique complet et envisager une IRM. Les symptômes du SEPR sont généralement réversibles, mais peuvent évoluer vers un accident vasculaire cérébral ischémique ou une hémorragie cérébrale. Des retards dans le diagnostic et le traitement peuvent entraîner des séquelles neurologiques permanentes. En cas de suspicion de SEPR, le traitement par étrasimod doit être interrompu.
• +Interactions avec d'autres médicaments, polymorphisme du CYP2C9
• +L'étrasimod ne doit pas être co-administré avec un agent thérapeutique ou une association d'agents qui sont des inhibiteurs modérés à puissants de deux ou plus des CYP suivants (CYP2C8, CYP2C9 et CYP3A4), en raison du risque d'augmentation de l'exposition à l'étrasimod (voir «Interactions»).
• +L'utilisation de l'étrasimod n'est pas recommandée en cas de co-administration avec un agent thérapeutique ou une association d'agents qui sont des inducteurs modérés à puissants de deux ou plus des CYP suivants (CYP2C8, CYP2C9 et CYP3A4), en raison du risque de diminution de l'exposition à l'étrasimod (voir «Interactions»).
• +L'utilisation de l'étrasimod n'est pas recommandée chez les patients connus ou suspectés d'être des métaboliseurs lents du CYP2C9 (<5% de la population) et qui prennent des médicaments qui sont des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP2C8 et/ou du CYP3A4, en raison du risque d'augmentation de l'exposition à l'étrasimod (voir «Interactions»).
• +Effets sur les voies respiratoires
• +Des réductions du volume expiratoire maximal en 1 seconde (VEMS) absolu et de la capacité vitale forcée (CVF) ont été observées chez des patients traités par des modulateurs du récepteur de la S1P, y compris l'étrasimod (voir «Pharmacodynamique»). L'étrasimod doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une maladie respiratoire sévère (par ex. fibrose pulmonaire, asthme ou bronchopneumopathie chronique obstructive).
• +Excipients
• +Teneur en sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Tartrazine
• +Ce médicament contient de la tartrazine (E102) et peut provoquer des réactions allergiques.
• +Interactions
• +Effet de Velsipity sur d'autres médicaments
• +Des études in vitro indiquent que, à la posologie recommandée de 2 mg une fois par jour, il est peu probable que l'étrasimod présente un potentiel d'interaction médicamenteuse cliniquement pertinent pour les CYP ou les transporteurs membranaires.
• +Effet d'autres médicaments sur Velsipity
• +Des études in vitro indiquent que le métabolisme de l'étrasimod fait intervenir différents systèmes enzymatiques, dont plusieurs CYP450 (CYP2C8, CYP2C9 et CYP3A4), des enzymes oxydatives n'appartenant pas aux CYP450 et des UGT. La métabolisation par des sulfotransférases a été observée par profilage des métabolites dans des échantillons cliniques de produits d'élimination. Globalement, la disponibilité de l'étrasimod est médiée par plusieurs enzymes, sans qu'une enzyme individuelle fournisse une contribution essentielle.
• +L'étrasimod n'est pas un substrat des transporteurs P-gp, BCRP, OATP1B1/3, OAT1/3 ni OCT1/2. Il est peu probable que les médicaments qui sont des inhibiteurs de ces transporteurs aient une influence sur la pharmacocinétique de l'étrasimod.
• +Effet des inhibiteurs des CYP2C8, CYP2C9 et CYP3A4 sur l'étrasimod
• +La co-administration d'étrasimod et de fluconazole à l'état d'équilibre (inhibiteur modéré du CYP2C9 et du CYP3A4) a augmenté l'exposition (ASC) de l'étrasimod de 84%.
• +Le gemfibrozil, un inhibiteur puissant du CYP2C8, et l'itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, augmentent l'exposition (ASC) à l'étrasimod de 36% et 32%, respectivement.
• +La co-administration d'étrasimod et d'un agent thérapeutique ou d'une association d'agents qui sont des inhibiteurs modérés à puissants de deux ou plusieurs des CYP suivants (CYP2C8, CYP2C9 et CYP3A4) augmente l'exposition à l'étrasimod et n'est pas recommandée.
• +L'utilisation de l'étrasimod n'est pas recommandée chez les patients connus ou suspectés d'être des métaboliseurs lents (poor metabolizers, PM) du CYP2C9 et qui prennent des principes actifs qui sont des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP2C8 et/ou du CYP3A4, en raison du risque d'augmentation de l'exposition à l'étrasimod.
• +Effet des inducteurs des CYP2C8, CYP2C9 et CYP3A4 sur l'étrasimod
• +La co-administration d'étrasimod et de rifampicine (inducteur puissant du CYP3A4, modéré du CYP2C8 et du CYP2C9) a diminué l'exposition (ASC) de l'étrasimod de 49%. La co-administration d'étrasimod et d'un agent thérapeutique ou d'une association d'agents qui sont des inducteurs modérés à puissants de deux ou plusieurs des CYP suivants (CYP2C8, CYP2C9 et CYP3A4, par ex. rifampicine) diminue l'exposition à l'étrasimod et n'est pas recommandée.
• +Bêta-bloquants et inhibiteurs calciques
• +Après la première dose d'étrasimod 2 mg, la modification moyenne maximale de la fréquence cardiaque par rapport à la valeur initiale au Jour 1 chez les patients recevant un traitement bêta-bloquant stable était similaire à celle chez les patients ne prenant pas de bêta-bloquants (moyenne [ET]: -6.5 [7.15] battements par minute contre -7.2 [9.27] battements par minute).
• +L'instauration d'un traitement par un bêta-bloquant lors d'un traitement stable par étrasimod n'a pas été étudiée.
• +L'effet de la co-administration d'étrasimod et d'un inhibiteur du canal calcique n'a pas été étudié.
• +La prudence est de mise chez les patients recevant des médicaments qui ralentissent la fréquence cardiaque ou la conduction auriculo-ventriculaire en raison des effets additifs potentiels sur la diminution de la fréquence cardiaque (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Antiarythmiques, médicaments allongeant l'intervalle QT, médicaments pouvant
• +diminuer la fréquence cardiaque
• +L'étrasimod n'a pas été étudié chez les patients prenant des médicaments qui allongent l'intervalle QT.
• +Les antiarythmiques de classe Ia (par ex. quinidine, procaïnamide) et de classe III (par ex. amiodarone, sotalol) ont été associés à la survenue de torsades de pointes chez des patients souffrant de bradycardie. Si un traitement par étrasimod est envisagé chez des patients traités par des antiarythmiques de classe Ia ou de classe III, il convient de consulter un cardiologue (voir «Mises en garde et précautions»).
• +En raison des effets additifs potentiels sur la fréquence cardiaque, si l'instauration d'un traitement par étrasimod est envisagée chez des patients traités par des médicaments allongeant l'intervalle QT, il convient de consulter un cardiologue (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Traitements antinéoplasiques, immunomodulateurs ou immunosuppresseurs non stéroïdiens
• +L'étrasimod n'a pas été étudié en association avec des thérapies anti-néoplasiques, immunomodulatrices ou immunosuppressives non stéroïdiennes. La prudence est de mise en cas d'administration concomitante en raison du risque d'effets additifs sur le système immunitaire au cours de ce traitement et dans les semaines qui suivent (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Vaccinations
• +Les vaccins peuvent être moins efficaces s'ils sont administrés pendant le traitement par étrasimod et jusqu'à 2 semaines après son arrêt. L'utilisation de vaccins vivants atténués peut entraîner un risque d'infection et doit donc être évitée pendant le traitement par étrasimod et encore 2 semaines après l'arrêt du traitement par étrasimod (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Enfants et adolescents
• +Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
• +Contraceptifs oraux
• +Aucune différence cliniquement significative n'a été constatée dans la pharmacocinétique et la pharmacodynamique d'un contraceptif oral contenant 30 μg d'éthinylestradiol et 150 μg de lévonorgestrel lorsqu'il était co-administré avec de l'étrasimod. La co-administration d'étrasimod a augmenté l'ASC de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel d'environ 24% et 32%, respectivement.
• +Grossesse, allaitement
• +Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes
• +Velsipity est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode de contraception efficace (voir «Contre-indications»). Par conséquent, avant l'instauration du traitement chez les femmes en âge de procréer, un test de grossesse négatif doit être présenté et le risque grave pour le fÅ“tus doit être expliqué à la patiente. En raison du temps nécessaire à l'élimination du médicament de l'organisme après l'arrêt du traitement, le risque potentiel pour le fÅ“tus peut persister. De ce fait, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par étrasimod et pendant 14 jours après l'arrêt du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Des mesures spécifiques sont également incluses dans la liste de contrôle destinée au corps médical. Ces mesures doivent être mises en Å“uvre avant que l'étrasimod ne soit prescrit à des patientes et pendant le traitement.
• +Grossesse
• +Les données concernant l'utilisation de l'étrasimod chez la femme enceinte sont limitées. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). L'expérience clinique avec un autre modulateur du récepteur de la S1P a indiqué un risque 2 fois plus élevé de malformations congénitales graves en cas d'administration du médicament pendant la grossesse par rapport à la fréquence observée dans la population générale. D'après l'expérience chez l'humain, l'étrasimod peut provoquer des malformations congénitales lorsqu'il est administré pendant le premier trimestre de la grossesse. Les données limitées disponibles sur l'étrasimod chez l'être humain suggèrent un risque accru d'issues de grossesses anormales. Par conséquent, Velsipity est contre-indiqué pendant la grossesse (voir «Contre-indications»).
• +Le traitement par étrasimod doit être arrêté au moins 14 jours avant de planifier une grossesse (voir «Mises en garde et précautions»). En cas de grossesse survenant pendant le traitement par étrasimod, celui-ci doit être immédiatement interrompu. Un avis médical doit être donné concernant le risque d'effets nocifs pour le fÅ“tus associé au traitement. Des examens de suivi doivent être effectués.
• +Allaitement
• +On ignore si l'étrasimod passe dans le lait maternel chez l'humain. Une étude menée sur des rates allaitantes a fourni des indices d'un passage de l'étrasimod dans le lait maternel (voir «Données précliniques»). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L'étrasimod ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement (voir «Contre-indications»).
• +Fertilité
• +Les effets de l'étrasimod sur la fertilité humaine n'ont pas été étudiés. Dans les études effectuées chez l'animal, aucun effet indésirable sur la fertilité n'a été observé (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +L'étrasimod n'a aucune influence ou a une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, il faut toutefois tenir compte du fait que des sensations vertigineuses ont été rapportées (voir «Effets indésirables»).
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets indésirables les plus fréquents sont la lymphopénie (11%) et les céphalées (7%).
• +Liste des effets indésirables sous forme de tableau
• +Les effets indésirables observés chez les patients traités par étrasimod sont répertoriés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Au sein de chaque classe de systèmes d'organes et groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit:
• +«très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000).
• +Tableau 1: Résumé des effets indésirables
• +Classe de systèmes d'organes Très fréquents Fréquents Occasionnels
• +Infections et infestations Infection des voies urinairesa
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Lymphopénie (11%)b Neutropénie
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Hypercholestérolémiec
• +Affections du système nerveux Céphalées, sensation vertigineuse
• +Affections oculaires Troubles visuels Å’dème maculaire
• +Affections cardiaques Bradycardied Bloc auriculo-ventriculairee
• +Affections vasculaires Hypertension
• +Affections hépatobiliaires Enzymes hépatiques augmentées
• -a Harnwegsinfektion umfasst Harnwegsinfektion und Zystitis.
• -b Lymphopenie umfasst Lymphopenie, Lymphozytenzahl erniedrigt und Lymphozytenprozentzahl erniedrigt.
• -c Hypercholesterinämie umfasst Hypercholesterinämie und Cholesterin im Blut erhöht.
• -d Bradykardie umfasst Bradykardie und Sinusbradykardie.
• -e Atrioventrikulärer Block umfasst 1. oder 2. Grades Typ Mobitz I.
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -Bradyarrhythmie
• -In ELEVATE UC 52 wurde am Tag des Behandlungsbeginns bei 1.0% der mit Etrasimod behandelten Patienten über Bradykardie berichtet, im Vergleich zu keiner Bradykardie bei Placebopatienten. Am Tag 2 wurde bei 1 mit Etrasimod behandelten Patienten (0.3%) über Bradykardie berichtet, im Vergleich zu keiner Bradykardie bei Placebopatienten. In ELEVATE UC 12 wurde am Tag des Behandlungsbeginns bei 2.1% der mit Etrasimod behandelten Patienten über Bradykardie berichtet, im Vergleich zu keiner Bradykardie bei Placebopatienten. Am Tag 2 wurde bei 1 mit Etrasimod behandelten Patienten (0.4%) über Bradykardie berichtet, im Vergleich zu keiner Bradykardie bei Placebopatienten.
• -Zu Beginn der Behandlung mit Etrasimod 2 mg wurde in ELEVATE UC 52 bei 0.7% der mit Etrasimod behandelten Patienten ein AV-Block 1. oder 2. Grades Typ Mobitz I beobachtet, im Vergleich zu keinem AV-Block unter Placebo. In ELEVATE UC 12 waren es 0.4% der mit Etrasimod behandelten Patienten, im Vergleich zu keinem unter Placebo. Weder in ELEVATE UC 52 noch in ELEVATE UC 12 wurde bei mit Etrasimod behandelten Patienten jedoch ein AV-Block 2. oder 3. Grades Typ Mobitz II berichtet.
• -Infektionen
• -In ELEVATE UC 52 waren die Gesamtinfektionsrate und die Rate schwerwiegender Infektionen bei mit Etrasimod behandelten Patienten vergleichbar mit den Placebopatienten (24.9% gegenüber 22.2% bzw. 1.0% gegenüber 3.5%). In der Studie ELEVATE UC 12 waren die Gesamtinfektionsrate und die Rate schwerwiegender Infektionen bei mit Etrasimod behandelten Patienten vergleichbar mit den Placebopatienten (11.3% gegenüber 12.1% bzw. keine in beiden Gruppen). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei Infektionen waren Harnwegsinfektionen.
• -Verringerung der Lymphozytenzahl im Blut
• -Der Anteil der mit Etrasimod behandelten Patienten mit Lymphozytenzahlen unter 0.2 x 109/l betrug 5.6% in ELEVATE UC 52 und 0.9% in ELEVATE UC 12. Diese Ereignisse führten nicht zum Abbruch der Behandlung.
• -Erhöhung der Leberenzyme
• -ALT-Erhöhungen auf das mindestens 5-Fache des ULN traten in ELEVATE UC 52 bei 0.7% der mit Etrasimod behandelten Patienten und 0.7% der Placebopatienten auf. In ELEVATE UC 12 traten entsprechende ALT-Erhöhungen bei 0.8% der mit Etrasimod behandelten Patienten und bei keinem Placebopatienten auf.
• -ALT-Erhöhungen auf das mindestens 3-Fache des ULN traten in ELEVATE UC 52 bei 4.5% der mit Etrasimod behandelten Patienten und 0.7% der Placebopatienten auf. In ELEVATE UC 12 traten entsprechende ALT-Erhöhungen bei 2.5% der mit Etrasimod behandelten Patienten und bei keinem Placebopatienten auf.
• -Die Mehrheit (75%) der Patienten mit ALT-Erhöhungen auf das mindestens 3-Fache des ULN setzte die Behandlung mit Etrasimod fort. Die Werte gingen unter der Behandlung auf weniger als das 3-Fache des ULN zurück.
• -Der Prozentsatz der Behandlungsabbrüche aufgrund erhöhter Leberenzymwerte lag sowohl bei mit Etrasimod behandelten Patienten als auch bei Placebopatienten insgesamt bei 0.4%.
• -Erhöhter Blutdruck
• -In ELEVATE UC 52 und ELEVATE UC 12 hatten mit Etrasimod behandelte Patienten eine durchschnittliche Erhöhung des systolischen Blutdrucks um etwa 1 bis 4 mmHg und des diastolischen Blutdrucks um etwa 1 bis 2 mmHg, im Vergleich zu <1.5 mmHg bzw. <1 mmHg bei den Placebopatienten. Der Anstieg wurde erstmals nach 2 Behandlungswochen festgestellt und blieb während der gesamten Behandlung innerhalb des angegebenen Bereichs für durchschnittliche Blutdruckerhöhungen. Hypertonie wurde bei 2.1% der mit Etrasimod behandelten Patienten und bei 1.0% der Placebopatienten als unerwünschte Wirkung gemeldet. Die Mehrzahl der Ereignisse war leicht bis mässig schwerwiegend.
• -Makulaödem
• -In ELEVATE UC 52 wurde bei 0.3% der mit Etrasimod behandelten Patienten und bei keinem Placebopatienten ein Makulaödem festgestellt. In ELEVATE UC 12 wurde bei 0.4% der mit Etrasimod behandelten Patienten und bei 0.9% der Placebopatienten ein Makulaödem festgestellt.
• -Herpesvirus-Infektionen
• -Unter S1P-Rezeptor-Modulatoren, einschliesslich Etrasimod, wurden Fälle von lokalisierten Herpesvirus-Infektionen beobachtet. In ELEVATE UC 52 wurde bei 0.7% der mit Etrasimod behandelten Patienten und bei keinem der Placebopatienten Herpes zoster festgestellt. In ELEVATE UC 12 wurde bei keinem der mit Etrasimod behandelten Patienten und bei 1.7% der Placebopatienten Herpes zoster festgestellt. In einer offenen Studie wurde bei einem mit Etrasimod behandelten Patienten über einen Fall von Herpes-simplex-meningitis berichtet.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Patienten mit einer Ãœberdosierung von Etrasimod sind auf Anzeichen und Symptome einer Bradykardie zu überwachen, möglicherweise einschliesslich über Nacht. Es sollten regelmässige Messungen von Herzfrequenz und Blutdruck sowie EKG angefertigt werden. Es ist kein spezifisches Antidot für Etrasimod bekannt. Die durch Etrasimod induzierte Abnahme der Herzfrequenz ist durch parenterale Anwendung von Atropin reversibel.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +a L'infection des voies urinaires comprend l'infection des voies urinaires et la cystite.
• +b La lymphopénie comprend la lymphopénie, la numération de lymphocytes diminuée et le pourcentage de lymphocytes diminué.
• +c L'hypercholestérolémie comprend l'hypercholestérolémie et le cholestérol sanguin augmenté.
• +d La bradycardie comprend la bradycardie et la bradycardie sinusale.
• +e Le bloc auriculo-ventriculaire comprend le bloc du 1er ou du 2e degré de type Mobitz I.
• +Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Bradyarhythmie
• +Au cours de l'étude ELEVATE UC 52, une bradycardie a été rapportée le jour de l'instauration du traitement chez 1.0% des patients traités par étrasimod, contre aucune bradycardie chez les patients sous placebo. Le Jour 2, une bradycardie a été rapportée chez 1 des patients traités par étrasimod (0.3%), contre aucune bradycardie chez les patients sous placebo. Au cours de l'étude ELEVATE UC 12, une bradycardie a été rapportée le jour de l'instauration du traitement chez 2.1% des patients traités par étrasimod, contre aucune bradycardie chez les patients sous placebo. Le Jour 2, une bradycardie a été rapportée chez 1 des patients traités par étrasimod (0.4%), contre aucune bradycardie chez les patients sous placebo.
• +À l'instauration du traitement par étrasimod 2 mg dans l'étude ELEVATE UC 52, un bloc AV de 1er ou 2e degré de type Mobitz I a été observé chez 0.7% des patients traités par l'étrasimod, contre aucun bloc AV sous placebo. Dans l'étude ELEVATE UC 12, 0.4% des patients traités par l'étrasimod a présenté un bloc AV, contre aucun sous placebo. Toutefois, aucun bloc AV de 2e ou 3e degré de type Mobitz II n'a été rapporté chez les patients traités par l'étrasimod, que ce soit dans ELEVATE UC 52 ou ELEVATE UC 12.
• +Infections
• +Au cours de l'étude ELEVATE UC 52, le taux global d'infections et le taux d'infections graves chez les patients traités par étrasimod ont été comparables à ceux des patients ayant reçu un placebo (24.9% contre 22.2% et 1.0% contre 3.5%, respectivement). Dans l'étude ELEVATE UC 12, le taux global d'infections et le taux d'infections graves chez les patients traités par étrasimod ont été comparables à ceux des patients ayant reçu un placebo (11.3% contre 12.1% et aucune dans les deux groupes, respectivement). Les infections des voies urinaires étaient les effets indésirables les plus fréquents parmi les infections.
• +Réduction du nombre de lymphocytes dans le sang
• +La proportion de patients traités par étrasimod ayant présenté un nombre de lymphocytes inférieur à 0.2 x 109/L était de 5.6% dans l'étude ELEVATE UC 52 et de 0.9% dans ELEVATE UC 12. Ces événements n'ont pas entraîné l'interruption du traitement.
• +Élévation des enzymes hépatiques
• +Au cours de l'étude ELEVATE UC 52, des élévations de l'ALAT à au moins 5 fois la LSN sont survenues chez 0.7% des patients traités par étrasimod et 0.7% des patients sous placebo. Dans ELEVATE UC 12, de telles élévations de l'ALAT sont survenues chez 0.8% des patients traités par étrasimod et aucun des patients sous placebo.
• +Des élévations de l'ALAT à au moins 3 fois la LSN sont survenues au cours de l'étude ELEVATE UC 52 chez 4.5% des patients traités par étrasimod et 0.7% des patients sous placebo. Dans ELEVATE UC 12, de telles élévations de l'ALAT sont survenues chez 2.5% des patients traités par étrasimod et aucun des patients sous placebo.
• +La majorité (75%) des patients dont le taux d'ALAT était au mois 3 fois supérieur à la LSN ont poursuivi le traitement par étrasimod. Les valeurs sont revenues à moins de 3 fois la LSN pendant le traitement.
• +Le pourcentage total d'interruptions du traitement en raison d'élévations des enzymes hépatiques a été de 0.4%, tant chez les patients traités par étrasimod que chez les patients sous placebo.
• +Augmentation de la pression artérielle
• +Au cours des études ELEVATE UC 52 et ELEVATE UC 12, les patients traités par étrasimod ont présenté une augmentation moyenne d'environ 1 à 4 mmHg de la pression artérielle systolique et d'environ 1 à 2 mmHg de la pression artérielle diastolique, contre <1.5 mmHg et <1 mmHg, respectivement, chez les patients sous placebo. L'augmentation a été constatée pour la première fois après 2 semaines de traitement et est restée dans l'intervalle moyen spécifié pour les augmentations de la pression artérielle tout au long du traitement. L'hypertension a été rapportée comme un effet indésirable chez 2.1% des patients traités par étrasimod et chez 1.0% des patients sous placebo. La majorité des événements ont été de sévérité légère à modérée.
• +Å’dème maculaire
• +Au cours de l'étude ELEVATE UC 52, un Å“dème maculaire a été constaté chez 0.3% des patients traités par étrasimod et chez aucun des patients sous placebo. Au cours de l'étude ELEVATE UC 12, un Å“dème maculaire a été constaté chez 0.4% des patients traités par étrasimod et chez 0.9% des patients sous placebo.
• +Infections par le virus de l'herpès
• +Des cas d'infections localisées par le virus de l'herpès ont été observés pendant des traitements par des modulateurs du récepteur de la S1P, y compris l'étrasimod. Au cours de l'étude ELEVATE UC 52, un zona a été constaté chez 0.7% des patients traités par étrasimod et chez aucun des patients sous placebo. Au cours de l'étude ELEVATE UC 12, aucun zona n'a été constaté chez les patients traités par étrasimod et un zona a été observé chez 1.7% des patients sous placebo. Dans une étude ouverte, un cas de méningite à Herpes simplex a été rapporté chez un patient traité par étrasimod.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Chez les patients présentant un surdosage d'étrasimod, les signes et symptômes de bradycardie doivent être surveillés, ce qui peut inclure une surveillance pendant la nuit. Des mesures régulières de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle doivent être effectuées, ainsi que des ECG. Il n'existe pas d'antidote spécifique connu à l'étrasimod. La diminution de la fréquence cardiaque induite par l'étrasimod peut être inversée par l'administration parentérale d'atropine.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Etrasimod ist ein Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-Modulator, der mit hoher Affinität an die S1P-Rezeptoren 1, 4 und 5 (S1P1,4,5) bindet. Etrasimod besitzt keine relevante Aktivität an S1P2 oder S1P3. Etrasimod führt zu einer teilweisen und reversiblen Blockierung der Migration von Lymphozyten aus den Lymphknoten. Dadurch werden die Anzahl der Lymphozyten im peripheren Blut und die Anzahl aktivierter Lymphozyten im Gewebe verringert.
• -Der Mechanismus, durch den Etrasimod seine therapeutische Wirkung bei CU entfaltet, ist nicht bekannt, könnte aber mit der Verringerung der Lymphozytenmigration in Entzündungsherde zusammenhängen. Die durch Etrasimod hervorgerufene Verringerung der Lymphozyten im peripheren Kreislauf wirkt sich unterschiedlich auf verschiedene Subpopulationen von Leukozyten aus: An der adaptiven Immunantwort beteiligte Zellen werden stärker verringert. Etrasimod hat nur minimale Auswirkungen auf Zellen, die an der angeborenen Immunreaktion beteiligt sind und zur Immunüberwachung beitragen.
• -Pharmakodynamik
• -Herzfrequenz und Herzrhythmus
• -Etrasimod kann bei Therapiebeginn zu einer vorübergehenden Abnahme der Herzfrequenz und Verzögerung der AV-Ãœberleitung führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). An Tag 1 wurde bei CU-Patienten in ELEVATE UC 52 und ELEVATE UC 12 die stärkste mittlere Senkung der Herzfrequenz in Stunde 2 oder 3 nach der Dosis beobachtet.
• -Auswirkungen auf das QT-Intervall
• -In einer ausführlichen QT-Intervall-Studie wurden die Auswirkungen einer täglichen Gabe von 2 mg (empfohlene Dosis) bis 4 mg Etrasimod (das Zweifache der empfohlenen Dosis) bei gesunden Teilnehmenden untersucht. Die mittlere Etrasimod Cmax war nach Gabe von 4 mg etwa 1.4-fach bis 1.6-fach höher als nach Gabe von 2 mg. Etrasimod führte unter diesen Bedingungen zu keiner klinisch relevanten Verlängerung des QTc-Intervalls.
• -Verringerung der Lymphozytenzahl im Blut
• -In kontrollierten klinischen Studien sank die mittlere Lymphozytenzahl nach 2 Wochen auf etwa 50% des Ausgangswerts (ungefähre mittlere Lymphozytenzahl im Blut: 0.9 x 109/l) in Ãœbereinstimmung mit dem Wirkungsmechanismus. Die verringerte Lymphozytenzahl blieb anschliessend während der einmal täglichen Behandlung mit Etrasimod erhalten.
• -Die Untergruppen der B-Zellen [CD19+] und T-Zellen [CD3+], der T-Helferzellen [CD3+CD4+] und der zytotoxischen T-Zellen [CD3+CD8+] im peripheren Blut waren alle verringert, die natürlichen Killerzellen und Monozyten hingegen nicht. T-Helferzellen waren empfindlicher für die Wirkung von Etrasimod als zytotoxische T-Zellen.
• -Im populationspharmakokinetischen/pharmakodynamischen Modell gingen die absoluten Lymphozytenzahlen im peripheren Blut bei 90% der Patienten innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach Absetzen der Therapie in den Normbereich zurück.
• -Verringerung der Lymphozytenzahl im Gewebe
• -In ELEVATE UC 52 und ELEVATE UC 12 verringerte Etrasimod die aktivierten Lymphozyten in Kolonbiopsien von CU-Patienten.
• -Periphere Entzündungsproteine
• -Etrasimod reduziert Entzündungsproteine in der Peripherie, einschliesslich Proteine in Zusammenhang mit CU.
• -Lungenfunktion
• -Bei mit Etrasimod behandelten Patienten wurde eine Verringerung der FEV1 und FVC beobachtet. In ELEVATE UC 52 und ELEVATE UC 12 lag die absolute Veränderung der mittleren FEV1 bei mit Etrasimod behandelten Patienten bis Woche 12 bei -49 ml, im Vergleich zu -19 ml bei Placebo. Bis Woche 52 wurde keine weitere Verschlechterung im Vergleich zu Placebo festgestellt. Bis Woche 12 betrug die absolute Veränderung der mittleren FVC bei mit Etrasimod behandelten Patienten -12 ml im Vergleich zu -5 ml bei Placebo. In Woche 52 lag sie bei -39 ml im Vergleich zu 8 ml bei Placebo. Die absolute Veränderung der mittleren FEV1/FVC bei mit Etrasimod behandelten Patienten betrug 0.026, im Vergleich zu 0.024 bei Placebo. Bis Woche 52 wurde keine weitere Verschlechterung im Vergleich zu Placebo festgestellt.
• -Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
• -Die Wirksamkeit von Etrasimod wurde in 2 randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien (ELEVATE UC 52 und ELEVATE UC 12) bei Patienten im Alter von 16 bis 80 Jahren mit mässig bis schwer aktiver Colitis ulcerosa untersucht.
• -In beide Studien wurden Patienten aufgenommen, die auf eine oder mehrere der folgenden Behandlungsoptionen unzureichend angesprochen hatten, nicht mehr ansprachen oder diese nicht vertrugen: orale Aminosalicylate, Kortikosteroide, Thiopurine, Januskinase(JAK)-Inhibitoren oder Biologika (z.B. TNF-Blocker, Integrin-Antikörper, IL12/23-Antikörper). Patienten mit vorheriger Behandlung mit ≥3 Biologika oder ≥2 Biologika und einem JAK-Inhibitor, welche für die Behandlung von CU zugelassen waren, wurden von der Teilnahme an beiden pivotalen Studien ausgeschlossen.
• -Teilnehmende Patienten wiesen eine endoskopisch und histopathologisch bestätigte CU auf, wobei die Ausdehnung der Erkrankung ≥10 cm vom Analring aus betragen musste. Patienten mit isolierter Proktitis wurden ebenfalls in die Studie aufgenommen, sofern sie alle anderen Einschlusskriterien erfüllten.
• -Der Schweregrad der Erkrankung wurde anhand des modifizierten Mayo-Score (mMS) bewertet, eines Mayo-Score mit 3 Komponenten (0 bis 9) mit den folgenden Subcsores (0 bis 3 pro Subscore): Stuhlfrequenz (SF), rektaler Blutabgang (RB) und zentral beurteilter endoskopischer Befund (ES). Ein ES von 2 war definiert als deutliches Erythem, Gefässmuster verschwunden, spröde Schleimhaut und/oder Erosionen. Ein Score von 3 war definiert als spontane Blutungen und Ulzerationen. Aufgenommen wurden Patienten mit einem mMS von 4 bis 9 mit einem ES ≥2 und einem Subscore für RB von ≥1.
• -Die Patienten in diesen Studien erhielten möglicherweise andere begleitende CU-Therapien, einschliesslich orale Aminosalicylate in stabiler täglicher Dosierung und/oder orale Kortikosteroide (≤20 mg Prednison, ≤9 mg Budesonid oder gleichwertiges Steroid). Eine gleichzeitige Behandlung mit Immunmodulatoren, Biologika, rektal verabreichtem 5-ASA oder rektal verabreichten Kortikosteroiden war nicht zulässig.
• +Mécanisme d'action
• +L'étrasimod est un modulateur du récepteur de la sphingosine-1-phosphate (S1P) qui se lie aux récepteurs S1P 1, 4 et 5 (S1P1,4,5) avec une forte affinité. L'étrasimod n'exerce pas d'activité pertinente sur la S1P2 ni la S1P3. L'étrasimod bloque partiellement et de façon réversible la capacité des lymphocytes à sortir des ganglions lymphatiques, ce qui réduit le nombre de lymphocytes dans le sang périphérique et le nombre de lymphocytes activés dans les tissus.
• +Le mécanisme par lequel l'étrasimod déploie son effet thérapeutique dans la RCH est inconnu, mais pourrait impliquer la réduction de la migration des lymphocytes dans les sites d'inflammation. La réduction des lymphocytes dans la circulation périphérique induite par l'étrasimod a des effets variés sur les sous-populations leucocytaires: les diminutions sont plus marquées dans les cellules impliquées dans la réponse immunitaire adaptative. L'étrasimod a un impact minime sur les cellules impliquées dans la réponse immunitaire innée, qui contribuent à l'immunosurveillance.
• +Pharmacodynamique
• +Fréquence et rythme cardiaques
• +L'étrasimod peut entraîner une diminution transitoire de la fréquence cardiaque et un retard transitoire de la conduction AV à l'instauration du traitement (voir «Mises en garde et précautions»). Au Jour 1, chez les patients atteints de RCH des études ELEVATE UC 52 et ELEVATE UC 12, la diminution moyenne la plus marquée de la fréquence cardiaque a été observée aux Heures 2 ou 3 après l'administration de la dose.
• +Effets sur l'intervalle QT
• +Dans une étude complète sur l'intervalle QT, les effets de l'administration quotidienne de 2 mg (dose recommandée) à 4 mg d'étrasimod (le double de la dose recommandée) ont été évalués chez des volontaires sains. La Cmax moyenne de l'étrasimod après l'administration de 4 mg était environ 1.4 fois à 1.6 fois supérieure à la Cmax moyenne de l'étrasimod après la prise de 2 mg. Dans ces conditions, l'étrasimod n'a entraîné aucun allongement cliniquement pertinent de l'intervalle QTc.
• +Réduction du nombre de lymphocytes dans le sang
• +Au cours des études cliniques contrôlées, la numération moyenne des lymphocytes a diminué d'environ 50% par rapport à l'inclusion après 2 semaines (numération moyenne approximative des lymphocytes dans le sang: 0.9 x 109/L), conformément au mécanisme d'action. La baisse du nombre de lymphocytes s'est ensuite maintenue pendant le traitement par étrasimod en une prise par jour.
• +Les sous-ensembles de lymphocytes B [CD19+] et T [CD3+], T auxiliaires [CD3+CD4+] et T cytotoxiques [CD3+CD8+] du sang périphérique ont tous été réduits, alors que les cellules tueuses naturelles et les monocytes ne l'ont pas été. Les lymphocytes T auxiliaires ont été plus sensibles aux effets de l'étrasimod que les lymphocytes T cytotoxiques.
• +La numération absolue des lymphocytes dans le sang périphérique est revenue à la normale chez 90% des patients dans un délai de 1 à 2 semaines après l'arrêt du traitement, selon un modèle pharmacocinétique/pharmacodynamique de population.
• +Réduction du nombre de lymphocytes dans les tissus
• +Au cours des études ELEVATE UC 52 et ELEVATE UC 12, l'étrasimod a réduit les lymphocytes activés dans les biopsies du côlon des patients RCH.
• +Protéines inflammatoires périphériques
• +L'étrasimod a réduit les protéines inflammatoires dans la périphérie, y compris les protéines en lien avec la RCH.
• +Fonction pulmonaire
• +Une réduction du VEMS et de la CVF a été observée chez des patients traités par l'étrasimod. Au cours des études ELEVATE UC 52 et ELEVATE UC 12, la modification absolue du VEMS moyen chez les patients traités par l'étrasimod jusqu'à la Semaine 12 était de -49 mL, contre -19 mL sous placebo. Jusqu'à la Semaine 52, aucune autre dégradation n'a été constatée en comparaison du placebo. Jusqu'à la Semaine 12, la modification absolue du VEMS moyen chez les patients traités par l'étrasimod était de -12 mL, contre -5 mL sous placebo. À la Semaine 52, elle était de -39 mL, contre 8 mL sous placebo. La modification absolue du VEMS moyen/de la CVF moyenne chez les patients traités par l'étrasimod était de 0.026, contre 0.024 sous placebo. Jusqu'à la Semaine 52, aucune autre dégradation n'a été constatée en comparaison du placebo.
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité de l'étrasimod a été évaluée au cours de 2 études cliniques randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo (ELEVATE UC 52 et ELEVATE UC 12) chez des patients âgés de 16 à 80 ans atteints de rectocolite hémorragique modérément à sévèrement active.
• +Les deux études incluaient des patients présentant une réponse insuffisante, une perte de réponse ou une intolérance à une ou plusieurs des options thérapeutiques suivantes: aminosalicylés oraux, corticostéroïdes, thiopurines, inhibiteurs des Janus kinases (JAK) ou agents biologiques (par ex., anti-TNF, anti-intégrines, anti-IL12/23). Les patients ayant été traités précédemment par ≥3 agents biologiques ou ≥2 agents biologiques et un inhibiteur de JAK autorisés dans le traitement de la RCH ont été exclus de la participation aux deux études pivots.
• +Les patients participants présentaient une RCH confirmée par endoscopie et histopathologie, l'étendue de la maladie étant ≥10 cm à partir de la marge anale. Les patients atteints de rectite isolée ont également été inclus dans l'étude à condition qu'ils remplissent tous les autres critères d'inclusion.
• +Le degré de gravité de la maladie a été évalué à l'aide du score Mayo modifié (mMS), un score Mayo formé de 3 composants (0 à 9) avec les sous-scores suivants (0 à 3 par sous-score): fréquence des selles (FS), saignement rectal (SR) et résultats endoscopiques évalués de manière centralisée (RE). Un RE de 2 était défini comme un érythème marqué, l'absence de relief vasculaire, une friabilité muqueuse et/ou des érosions. Un score de 3 était défini comme des saignements spontanés et des ulcérations. Les patients recrutés avaient un mMS de 4 à 9 avec un RE ≥2 et un sous-score SR ≥1.
• +Les patients participant à ces études pouvaient avoir reçu d'autres traitements de la RCH concomitants, y compris des doses quotidiennes stables d'aminosalicylés oraux et/ou de corticostéroïdes oraux (≤20 mg de prednisone, ≤9 mg de budésonide ou un stéroïde équivalent). Un traitement concomitant par immunomodulateurs, agents biologiques, 5-ASA rectal ou corticostéroïdes rectaux n'était pas autorisé.
• -Bei der Studie ELEVATE UC 52 handelte es sich um eine Treat-through-Studie mit Randomisierung im Verhältnis 2:1 von insgesamt 433 Patienten auf 2 mg Etrasimod oder Placebo einmal täglich peroral. Die den Patienten zugewiesene Behandlung wurde während der gesamten Studiendauer beibehalten.
• -Bei Studienbeginn wiesen die teilnehmenden Patienten einen Medianwert des mMS von 7 auf. 5.5% der Patienten hatten einen mMS-Wert von 4, 66.5% einen mMS-Wert von 5 bis 7 (mässig aktive Erkrankung) und 28% einen mMS-Wert von >7 (schwer aktive Erkrankung). 8% der aufgenommenen Patienten hatten eine isolierte Proktitis. Insgesamt 30% der Patienten waren zuvor mit Biologika/JAK-Inhibitoren behandelt worden. Insgesamt 14% der Patienten hatten mehr als 1 Biologikum/JAK-Inhibitor und 11% der Patienten zuvor einen Integrin-Antikörper erhalten. Bei Studienbeginn nahmen 77% der Patienten Aminosalicylate und 31% der Patienten Kortikosteroide ein.
• -Der kombinierte primäre Endpunkt bestand aus dem Anteil der Patienten, die in Woche 12 und in Woche 52 eine klinische Remission erreichten. Diese war definiert als ein SF-Subscore von 0 (oder 1 mit einer Verbesserung von ≥1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert), ein RB-Subscore von 0 und ein ES ≤1 (ausgenommen spröde Schleimhaut). Zu den sekundären Endpunkten gehörte der Anteil der Patienten, die eine endoskopische Verbesserung, eine symptomatische Remission, eine Schleimhautheilung, ein klinisches Ansprechen, eine kortikosteroidfreie klinische Remission und eine anhaltende klinische Remission erreichten. Die Primäranalyse wurde in Woche 12 und in Woche 52 bei Patienten mit mässig bis schwer aktiver Erkrankung durchgeführt, definiert als mMS von 5 bis 9 (siehe Tabelle 2).
• -Im Vergleich zu Placebo erreichte ein signifikant grösserer Anteil der mit Etrasimod behandelten Patienten in Woche 12 und Woche 52 eine klinische Remission, endoskopische Verbesserung, symptomatische Remission und Schleimhautheilung sowie eine kortikosteroidfreie klinische Remission und anhaltende klinische Remission in Woche 52 (siehe Tabelle 2).
• -Tabelle 2: Anteil von Patienten mit Erreichen der Wirksamkeitsendpunkte in Woche 12 und Woche 52 in ELEVATE UC 52
• - Placebo N = 135 Etrasimod 2 mg n = 274 Behandlungsdifferenz (95%-KI)a
• +ELEVATE UC 52 était une étude de «traitement continu» (treat-through study) comprenant au total 433 patients randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir 2 mg d'étrasimod ou un placebo, administrés par voie orale une fois par jour. Les patients sont restés sous le traitement qui leur avait été attribué pendant toute la durée de l'étude.
• +À l'inclusion, les patients participants avaient un mMS médian de 7. 5.5% des patients avaient un mMS de 4, 66.5% un mMS de 5 à 7 (pathologie modérément active) et 28% avaient un mMS >7 (pathologie sévèrement active). 8% des patients recrutés présentaient une rectite isolée. Au total, 30% des patients avaient déjà été traités par des agents biologiques/inhibiteurs de JAK auparavant. Au total, 14% des patients avaient déjà reçu plus d'1 agent biologique/inhibiteur de JAK et 11% des patients avaient déjà reçu des anti-intégrines auparavant. À l'inclusion, 77% des patients recevaient des aminosalicylés et 31% des patients recevaient des corticostéroïdes.
• +Le critère d'évaluation principal combiné était composé de la proportion de patients ayant obtenu une rémission clinique à la Semaine 12 et à la Semaine 52. La rémission clinique était définie par un sous-score FS de 0 (ou 1 avec une amélioration ≥1 point par rapport à l'inclusion), un sous-score SR de 0 et un RE ≤1 (à l'exclusion de la friabilité muqueuse). Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la proportion de patients ayant obtenu une amélioration endoscopique, une rémission symptomatique, une cicatrisation muqueuse, une réponse clinique, une rémission clinique sans corticostéroïdes et une rémission clinique prolongée. L'analyse principale a été réalisée à la Semaine 12 et à la Semaine 52 chez les patients atteints d'une maladie modérément à sévèrement active, définie par un mMS de 5 à 9 (voir Tableau 2).
• +Une proportion significativement plus importante de patients traités par étrasimod a obtenu une rémission clinique, une amélioration endoscopique, une rémission symptomatique et une cicatrisation muqueuse à la Semaine 12 et à la Semaine 52, ainsi qu'une rémission clinique sans corticostéroïdes et une rémission clinique prolongée à la Semaine 52, par rapport au placebo (voir Tableau 2).
• +Tableau 2: Proportion de patients ayant atteint les critères d'efficacité à la Semaine 12 et à la Semaine 52 au cours de l'étude ELEVATE UC 52
• + Placebo N = 135 Étrasimod 2 mg N = 274 Différence de traitement (IC à 95%)a
• -Endpunkte in Woche 12
• -Klinische Remissionb 10 7% 74 27% 20% (13%, 27%)i
• -Keine vorhergehende Behandlung mit Biologika/JAK-Inhibitoren 9/93 10% 60/194 31%
• -Vorhergehende Behandlung mit Biologika/JAK-Inhibitoren 1/42 2% 14/80 18%
• -Endoskopische Verbesserungc 19 14% 96 35% 21% (13%, 29%)i
• -Keine vorhergehende Behandlung mit Biologika/JAK-Inhibitoren 17/93 18% 76/194 39%
• -Vorhergehende Behandlung mit Biologika/JAK-Inhibitoren 2/42 5% 20/80 25%
• -Symptomatische Remissiond 29 22% 126 46% 25% (15%, 34%)i
• -Keine vorhergehende Behandlung mit Biologika/JAK-Inhibitoren 22/93 24% 101/194 52%
• -Vorhergehende Behandlung mit Biologika/JAK-Inhibitoren 7/42 17% 25/80 31%
• -Schleimhautheilunge 6 4% 58 21% 17% (11%, 23%)i
• -Keine vorhergehende Behandlung mit Biologika/JAK-Inhibitoren 6/93 7% 47/194 24%
• -Vorhergehende Behandlung mit Biologika/JAK-Inhibitoren 0/42 0% 11/80 14%
• -Klinisches Ansprechenf 46 34% 171 62% 28% (19%, 38%)i
• -Keine vorhergehende Behandlung mit Biologika/JAK-Inhibitoren 35/93 38% 132/194 68%
• -Vorhergehende Behandlung mit Biologika/JAK-Inhibitoren 11/42 26% 39/80 49%
• -Endpunkte in Woche 52
• -Klinische Remissionb 9 7% 88 32% 25% (18%, 32%)i
• -Keine vorhergehende Behandlung mit Biologika/JAK-Inhibitoren 7/93 8% 71/194 37%
• -Vorhergehende Behandlung mit Biologika/JAK-Inhibitoren 2/42 5% 17/80 21%
• -Endoskopische Verbesserungc 14 10% 102 37% 27% (19%, 34%)i
• -Keine vorhergehende Behandlung mit Biologika/JAK-Inhibitoren 12/93 13% 78/194 40%
• -Vorhergehende Behandlung mit Biologika/JAK-Inhibitoren 2/42 5% 24/80 30%
• -Symptomatische Remissiond 25 19% 119 43% 25% (16%, 34%)i
• -Keine vorhergehende Behandlung mit Biologika/JAK-Inhibitoren 19/93 20% 97/194 50%
• -Vorhergehende Behandlung mit Biologika/JAK-Inhibitoren 6/42 14% 22/80 28%
• -Schleimhautheilunge 11 8% 73 27% 18% (11%, 25%)i
• -Keine vorhergehende Behandlung mit Biologika/JAK-Inhibitoren 10/93 11% 55/194 28%
• -Vorhergehende Behandlung mit Biologika/JAK-Inhibitoren 1/42 2% 18/80 23%
• -Klinisches Ansprechenf 31 23% 132 48% 25% (16%, 34%)i
• -Keine vorhergehende Behandlung mit Biologika/JAK-Inhibitoren 25/93 27% 103/194 53%
• -Vorhergehende Behandlung mit Biologika/JAK-Inhibitoren 6/42 14% 29/80 36%
• -Kortikosteroidfreie klinische Remissiong 9 7% 88 32% 25% (18%, 32%)i
• -Keine vorhergehende Behandlung mit Biologika/JAK-Inhibitoren 7/93 8% 71/194 37%
• -Vorhergehende Behandlung mit Biologika/JAK-Inhibitoren 2/42 5% 17/80 21%
• -Anhaltende klinische Remissionh 3 2% 49 18% 16% (11%, 21%)i
• -Keine vorhergehende Behandlung mit Biologika/JAK-Inhibitoren 2/93 2% 41/194 21%
• -Vorhergehende Behandlung mit Biologika/JAK-Inhibitoren 1/42 2% 8/80 10%
• +Critères d'évaluation à la Semaine 12
• +Rémission cliniqueb 10 7% 74 27% 20% (13%, 27%)i
• +Aucun traitement antérieur par des agents biologiques/inhibiteurs de JAK 9/93 10% 60/194 31%
• +Traitement antérieur par des agents biologiques/inhibiteurs de JAK 1/42 2% 14/80 18%
• +Amélioration endoscopiquec 19 14% 96 35% 21% (13%, 29%)i
• +Aucun traitement antérieur par des agents biologiques/inhibiteurs de JAK 17/93 18% 76/194 39%
• +Traitement antérieur par des agents biologiques/inhibiteurs de JAK 2/42 5% 20/80 25%
• +Rémission symptomatiqued 29 22% 126 46% 25% (15%, 34%)i
• +Aucun traitement antérieur par des agents biologiques/inhibiteurs de JAK 22/93 24% 101/194 52%
• +Traitement antérieur par des agents biologiques/inhibiteurs de JAK 7/42 17% 25/80 31%
• +Cicatrisation muqueusee 6 4% 58 21% 17% (11%, 23%)i
• +Aucun traitement antérieur par des agents biologiques/inhibiteurs de JAK 6/93 7% 47/194 24%
• +Traitement antérieur par des agents biologiques/inhibiteurs de JAK 0/42 0% 11/80 14%
• +Réponse cliniquef 46 34% 171 62% 28% (19%, 38%)i
• +Aucun traitement antérieur par des agents biologiques/inhibiteurs de JAK 35/93 38% 132/194 68%
• +Traitement antérieur par des agents biologiques/inhibiteurs de JAK 11/42 26% 39/80 49%
• +Critères d'évaluation à la Semaine 52
• +Rémission cliniqueb 9 7% 88 32% 25% (18%, 32%)i
• +Aucun traitement antérieur par des agents biologiques/inhibiteurs de JAK 7/93 8% 71/194 37%
• +Traitement antérieur par des agents biologiques/inhibiteurs de JAK 2/42 5% 17/80 21%
• +Amélioration endoscopiquec 14 10% 102 37% 27% (19%, 34%)i
• +Aucun traitement antérieur par des agents biologiques/inhibiteurs de JAK 12/93 13% 78/194 40%
• +Traitement antérieur par des agents biologiques/inhibiteurs de JAK 2/42 5% 24/80 30%
• +Rémission symptomatiqued 25 19% 119 43% 25% (16%, 34%)i
• +Aucun traitement antérieur par des agents biologiques/inhibiteurs de JAK 19/93 20% 97/194 50%
• +Traitement antérieur par des agents biologiques/inhibiteurs de JAK 6/42 14% 22/80 28%
• +Cicatrisation muqueusee 11 8% 73 27% 18% (11%, 25%)i
• +Aucun traitement antérieur par des agents biologiques/inhibiteurs de JAK 10/93 11% 55/194 28%
• +Traitement antérieur par des agents biologiques/inhibiteurs de JAK 1/42 2% 18/80 23%
• +Réponse cliniquef 31 23% 132 48% 25% (16%, 34%)i
• +Aucun traitement antérieur par des agents biologiques/inhibiteurs de JAK 25/93 27% 103/194 53%
• +Traitement antérieur par des agents biologiques/inhibiteurs de JAK 6/42 14% 29/80 36%
• +Rémission clinique sans corticostéroïdesg 9 7% 88 32% 25% (18%, 32%)i
• +Aucun traitement antérieur par des agents biologiques/inhibiteurs de JAK 7/93 8% 71/194 37%
• +Traitement antérieur par des agents biologiques/inhibiteurs de JAK 2/42 5% 17/80 21%
• +Rémission clinique prolongéeh 3 2% 49 18% 16% (11%, 21%)i
• +Aucun traitement antérieur par des agents biologiques/inhibiteurs de JAK 2/93 2% 41/194 21%
• +Traitement antérieur par des agents biologiques/inhibiteurs de JAK 1/42 2% 8/80 10%
• -KI = Konfidenzintervall.
• -a Behandlungsdifferenz (bereinigt um die Stratifizierungsfaktoren einer vorhergehenden Exposition gegenüber Biologika/JAK-Inhibitoren, Kortikosteroid-Anwendung bei Studienbeginn und mMS-Gruppe bei Studienbeginn).
• -b Klinische Remission definiert als SF-Subscore von 0 (oder 1 mit einer Abnahme von ≥1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert), RB-Subscore von 0 und ES ≤1 (ausgenommen spröde Schleimhaut).
• -c Endoskopische Verbesserung definiert als ES ≤1 (ausgenommen spröde Schleimhaut).
• -d Symptomatische Remission definiert als SF-Subscore von 0 (oder 1 mit einer Abnahme von ≥1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert) und RB-Subscore von 0.
• -e Schleimhautheilung definiert als ES ≤1 (ausgenommen spröde Schleimhaut) mit histologischer Remission (Geboes-Index-Score <2.0, d.h. keine neutrophilen Granulozyten in Epithelkrypten oder in der Lamina propria, kein Anstieg der eosinophilen Granulozyten, keine Kryptendestruktion, Erosionen, Ulzerationen oder Granulationsgewebe).
• -f Klinisches Ansprechen definiert als Abnahme um ≥2 Punkte und ≥30% gegenüber dem Ausgangswert im mMS sowie Abnahme um ≥1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert des RB-Subscore bzw. absoluter RB-Subscore ≤1.
• -g Kortikosteroidfreie klinische Remission definiert als klinische Remission in Woche 52 ohne Anwendung von Kortikosteroiden über mindestens 12 Wochen vor Woche 52.
• -h Anhaltende klinische Remission definiert als klinische Remission sowohl in Woche 12 als auch in Woche 52.
• +IC = Intervalle de confiance.
• +a Différence de traitement (ajustée en fonction des facteurs de stratification de l'exposition antérieure à des agents biologiques/inhibiteurs de JAK, de l'utilisation de corticostéroïdes à l'inclusion et du groupe mMS à l'inclusion).
• +b La rémission clinique a été définie par un sous-score FS de 0 (ou 1 avec une diminution ≥1 point par rapport à l'inclusion), un sous-score SR de 0 et un RE ≤1 (à l'exclusion de la friabilité muqueuse).
• +c L'amélioration endoscopique a été définie comme un RE ≤1 (à l'exclusion de la friabilité muqueuse).
• +d La rémission symptomatique a été définie par un sous-score FS de 0 (ou 1 avec une diminution ≥1 point par rapport à l'inclusion) et un sous-score SR de 0.
• +e La cicatrisation muqueuse a été définie par un RE ≤1 (à l'exclusion de la friabilité muqueuse) avec une rémission histologique (score de l'indice de Geboes <2.0, indiquant l'absence de neutrophiles dans les cryptes épithéliales ou la lamina propria, l'absence d'augmentation des éosinophiles et l'absence de destruction des cryptes, d'érosions, d'ulcérations ou de granulation tissulaire).
• +f La réponse clinique a été définie comme une diminution ≥2 points et ≥30% par rapport à l'inclusion du mMS, et une diminution ≥1 point par rapport à l'inclusion du sous-score SR ou un sous-score SR absolu ≤1.
• +g Une rémission clinique sans corticostéroïdes a été définie comme une rémission clinique à la Semaine 52 sans avoir reçu de corticostéroïdes pendant au moins 12 semaines avant la Semaine 52.
• +h Une rémission clinique prolongée a été définie comme une rémission clinique à la Semaine 12 et à la Semaine 52.
• -Ergänzende Analyse des mMS 4 bis 9
• -Die Ergebnisse der Wirksamkeit bei Patienten mit einem mMS von 4 bis 9 (einschliesslich ES ≥2 und RB-Subscore ≥1) stimmten mit denen der primären Analyse überein.
• -Isolierte Proktitis
• -Ein grösserer Anteil der mit Etrasimod behandelten Patienten mit isolierter Proktitis zu Studienbeginn erreichte im Vergleich zu Placebo eine klinische Remission in Woche 12 (46% vs. 29%) und Woche 52 (42% vs. 14%).
• -Kortikosteroidfreie klinische Remission bei Patienten mit Behandlung mit Kortikosteroiden bei Studienbeginn
• -Unter den Patienten, die bei Studienbeginn Kortikosteroide erhalten hatten, erreichte in Woche 52 ein grösserer Anteil der mit Etrasimod behandelten Patienten eine kortikosteroidfreie klinische Remission (definiert als klinische Remission in Woche 52 ohne Anwendung von Kortikosteroiden über mindestens 12 Wochen vor Woche 52) als bei Placebo (n = 27 von 87, 31% vs. n = 3 von 40, 8%).
• -Symptomatische Remission bis Woche 2
• -In Woche 2 (erster Studientermin) erreichte ein grösserer Anteil der mit Etrasimod behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo eine symptomatische Remission (16% vs. 11%).
• -Vollständige symptomatische Remission
• -Eine vollständige symptomatische Remission war definiert als SF-Subscore von 0 und RB-Subscore von 0. In Woche 4 erreichte ein grösserer Anteil der mit Etrasimod behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo eine vollständige symptomatische Remission (11% vs. 4%).
• -Subscores für Stuhlfrequenz und rektalen Blutabgang
• -Abnahmen der Subscores für SF und RB wurden bereits in Woche 2 bei mit Etrasimod behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo beobachtet.
• -Ausbleiben rektaler Blutungen
• -Unter Etrasimod im Vergleich zu Placebo erreichte ein grösserer Anteil von Patienten bereits in Woche 4 einen RB-Subscore von 0 (44% vs. 27%).
• -Endoskopische und histologische Beurteilungen
• -Eine Normalisierung des endoskopischen Erscheinungsbilds der Schleimhaut (endoskopische Remission) wurde als ES von 0 definiert. Ein grösserer Anteil der mit Etrasimod behandelten Patienten erreichte im Vergleich zu Placebo eine endoskopische Remission in Woche 12 (15% vs. 4%), Woche 52 (26% vs. 6%) sowie sowohl in Woche 12 als auch in Woche 52 (11% vs. 2%).
• -Eine endoskopische Remission und ein histologischer Geboes-Score <2.0 (d.h. keine neutrophilen Granulozyten in Epithelkrypten oder in der Lamina propria, kein Anstieg der eosinophilen Granulozyten, keine Kryptendestruktion, Erosionen, Ulzerationen oder Granulationsgewebe) wurden von einem grösseren Anteil der mit Etrasimod behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo in Woche 12 (11% vs. 2%) und Woche 52 (18% vs. 5%) erreicht.
• -Bei einer Definition als ES ≤1 und Geboes ≤3.1 (d.h. Infiltration neutrophiler Granulozyten in <5% der Krypten, keine Kryptendestruktion und keine Erosionen, Ulzerationen oder Granulationsgewebe) erreichte ein grösserer Anteil der mit Etrasimod behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo eine histologisch-endoskopische Schleimhautverbesserung in Woche 12 (31% vs. 10%) und Woche 52 (40% vs. 11%).
• -Abdominalschmerz und Stuhldrang
• -In Woche 12 hatte ein grösserer Anteil der mit Etrasimod behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo keine Abdominalschmerzen (27% vs. 13%) und keinen Stuhldrang (19% vs. 7%). In Woche 52 hatte ein grösserer Anteil der mit Etrasimod behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo keine Abdominalschmerzen (22% vs. 7%) und keinen Stuhldrang (19% vs. 8%).
• -Fragebogen zu entzündlichen Darmerkrankungen (IBDQ)
• -Mit Etrasimod behandelte Patienten zeigten im Vergleich zu Placebo in Woche 12 und Woche 52 eine stärkere Verbesserung des Gesamtscore und aller vier Bereichsscores des IBDQ (Darmsymptome, systemische Funktion, emotionale Funktion und Sozialfunktion) gegenüber dem Ausgangswert.
• +Analyse complémentaire du mMS 4 à 9
• +Les résultats d'efficacité chez les patients présentant un mMS de 4 à 9 (y compris un RE ≥2 et un sous-score SR ≥1) étaient cohérents avec ceux de l'analyse principale.
• +Rectite isolée
• +Une plus grande proportion de patients présentant une rectite isolée à l'inclusion et traités par étrasimod par rapport au placebo a obtenu une rémission clinique à la Semaine 12 (46% contre 29%) et à la Semaine 52 (42% contre 14%).
• +Rémission clinique sans corticostéroïdes chez les patients traités par corticostéroïdes à l'inclusion
• +À la Semaine 52, parmi les patients qui avaient reçu des corticostéroïdes à l'inclusion, une plus grande proportion de patients traités par l'étrasimod a obtenu une rémission clinique sans corticostéroïdes (définie comme la rémission clinique à la Semaine 52 sans avoir reçu de corticostéroïdes pendant au moins 12 semaines précédant la Semaine 52) que sous placebo (n = 27 sur 87, 31% vs n = 3 sur 40, 8%).
• +Rémission symptomatique jusqu'à la Semaine 2
• +À la Semaine 2 (première visite de l'étude), une plus grande proportion de patients traités par étrasimod que ceux recevant un placebo a obtenu une rémission symptomatique (16% contre 11%).
• +Rémission symptomatique complète
• +Une rémission symptomatique complète était définie comme un sous-score FS de 0 et un sous-score SR de 0. À la Semaine 4, une plus grande proportion de patients traités par étrasimod que ceux recevant le placebo a obtenu une rémission symptomatique complète (11% contre 4%).
• +Sous-scores de fréquence des selles et de saignement rectal
• +Des baisses des sous-scores FS et SR ont été observées à la Semaine 2 chez les patients traités par étrasimod en comparaison du placebo.
• +Absence de saignements rectaux
• +Une plus grande proportion de patients a atteint un sous-score SR de 0 (44% contre 27%) dès la Semaine 4 sous étrasimod en comparaison du placebo.
• +Évaluations endoscopiques et histologiques
• +La normalisation de l'aspect endoscopique de la muqueuse (rémission endoscopique) a été définie comme un RE de 0. Une plus grande proportion de patients traités par étrasimod que ceux recevant le placebo a obtenu une rémission endoscopique à la Semaine 12 (15% contre 4%), à la Semaine 52 (26% contre 6%), et à la fois à la Semaine 12 et à la Semaine 52 (11% contre 2%).
• +La rémission endoscopique et le score histologique de Geboes <2.0 (indiquant l'absence de neutrophiles dans les cryptes épithéliales ou la lamina propria et l'absence d'augmentation des éosinophiles, l'absence de destruction des cryptes et l'absence d'érosions, d'ulcérations ou de tissu de granulation) ont été obtenus par une plus grande proportion de patients traités par étrasimod par rapport au placebo à la Semaine 12 (11% contre 2%) et à la Semaine 52 (18% contre 5%).
• +Une plus grande proportion de patients traités par étrasimod que ceux recevant un placebo a obtenu une amélioration histologico-endoscopique de la muqueuse, définie comme un RE ≤1 et un Geboes ≤3.1 (indiquant une infiltration de neutrophiles <5% dans les cryptes, l'absence de destruction des cryptes et l'absence d'érosions, d'ulcérations ou de tissu de granulation) à la Semaine 12 (31% contre 10%) et à la Semaine 52 (40% contre 11%).
• +Douleur abdominale et impériosité intestinale
• +À la Semaine 12, une plus grande proportion de patients traités par étrasimod que ceux recevant un placebo a présenté une absence de douleur abdominale (27% contre 13%) et une absence d'impériosité intestinale (19% contre 7%). À la Semaine 52, une plus grande proportion de patients traités par étrasimod que ceux recevant un placebo a présenté une absence de douleur abdominale (22% contre 7%) et une absence d'impériosité intestinale (19% contre 8%).
• +Questionnaire sur les maladies inflammatoires de l'intestin (IBDQ)
• +Les patients traités par étrasimod, par rapport au placebo, ont présenté une amélioration plus marquée du score total et des quatre sous-scores de l'IBDQ (symptômes intestinaux, fonction systémique, fonction émotionnelle et fonction sociale) à la Semaine 12 et à la Semaine 52 par rapport à l'inclusion.
• -In der Studie ELEVATE UC 12 wurden insgesamt 354 Patienten im Verhältnis 2:1 auf 2 mg Etrasimod oder Placebo einmal täglich peroral randomisiert.
• -Bei Studienbeginn hatten die teilnehmenden Patienten einen Medianwert des mMS von 7. 5.6% der Patienten hatten einen mMS-Wert von 4, 67% einen mMS-Wert von 5 bis 7 (mässig aktive Erkrankung) und 27.4% einen mMS-Wert von >7 (schwer aktive Erkrankung). 8% der aufgenommenen Patienten hatten eine isolierte Proktitis. Insgesamt 33% der Patienten waren zuvor mit Biologika/JAK-Inhibitoren behandelt worden. Insgesamt 18% der Patienten hatten mehr als 1 Biologikum/JAK-Inhibitor und 12% der Patienten zuvor einen Integrin-Antikörper erhalten. Bei Studienbeginn nahmen 83% der Patienten Aminosalicylate und 28% der Patienten Kortikosteroide ein.
• -Der primäre Endpunkt war der Anteil von Patienten mit Erreichen einer klinischen Remission in Woche 12. Zu den sekundären Endpunkten gehörte der Anteil von Patienten, die eine endoskopische Verbesserung, eine symptomatische Remission, eine Schleimhautheilung und ein klinisches Ansprechen in Woche 12 erreichten. Die Primäranalyse wurde in Woche 12 bei Patienten mit mässig bis schwer aktiver Erkrankung durchgeführt, definiert als mMS von 5 bis 9 (siehe Tabelle 3).
• -Im Vergleich zu Placebo erreichte ein signifikant grösserer Anteil der mit Etrasimod behandelten Patienten in Woche 12 eine klinische Remission, endoskopische Verbesserung, symptomatische Remission und Schleimhautheilung (siehe Tabelle 3).
• -Tabelle 3: Anteil von Patienten mit Erreichen der Wirksamkeitsendpunkte in Woche 12 in ELEVATE UC 12
• -Endpunkte Placebo N = 112 Etrasimod 2 mg N = 222 Behandlungsdifferenz (95%-KI)a
• +Au cours de l'étude ELEVATE UC 12, un total de 354 patients ont été randomisés pour recevoir 2 mg d'étrasimod ou un placebo selon un rapport de 2:1, administrés par voie orale une fois par jour.
• +À l'inclusion, les patients participants avaient un mMS médian de 7. 5.6% des patients avaient un mMS de 4, 67% un mMS de 5 à 7 (pathologie modérément active) et 27.4% avaient un mMS >7 (pathologie sévèrement active). 8% des patients recrutés présentaient une rectite isolée. Au total, 33% des patients avaient déjà été traités par des agents biologiques/inhibiteurs de JAK auparavant. Au total, 18% des patients avaient déjà reçu plus d'1 agent biologique/inhibiteur de JAK et 12% des patients avaient déjà reçu des anti-intégrines auparavant. À l'inclusion, 83% des patients recevaient des aminosalicylés et 28% des patients recevaient des corticostéroïdes.
• +Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients ayant obtenu une rémission clinique à la Semaine 12. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la proportion de patients ayant obtenu une amélioration endoscopique, une rémission symptomatique, une cicatrisation muqueuse et une réponse clinique à la Semaine 12. L'analyse principale a été réalisée à la Semaine 12 chez les patients atteints d'une maladie modérément à sévèrement active, définie par un mMS de 5 à 9 (voir Tableau 3).
• +Une proportion significativement plus importante de patients traités par étrasimod a obtenu une rémission clinique, une amélioration endoscopique, une rémission symptomatique et une cicatrisation muqueuse à la Semaine 12, par rapport au placebo (voir Tableau 3).
• +Tableau 3: Proportion de patients ayant atteint les critères d'efficacité à la Semaine 12 au cours de l'étude ELEVATE UC 12
• +Critères d'évaluation Placebo N = 112 Étrasimod 2 mg N = 222 Différence de traitement (IC à 95%)a
• -Klinische Remissionb 17 15% 55 25% 10% (1%, 18%)g
• -Keine vorhergehende Behandlung mit Biologika/JAK-Inhibitoren 12/74 16% 41/148 28%
• -Vorhergehende Behandlung mit Biologika/JAK-Inhibitoren 5/38 13% 14/74 19%
• -Endoskopische Verbesserungc 21 19% 68 31% 12% (3%, 21%)g
• -Keine vorhergehende Behandlung mit Biologika/JAK-Inhibitoren 14/74 19% 51/148 35%
• -Vorhergehende Behandlung mit Biologika/JAK-Inhibitoren 7/38 18% 17/74 23%
• -Symptomatische Remissiond 33 30% 104 47% 17% (7%, 28%)g
• -Keine vorhergehende Behandlung mit Biologika/JAK-Inhibitoren 23/74 31% 73/148 49%
• -Vorhergehende Behandlung mit Biologika/JAK-Inhibitoren 10/38 26% 31/74 42%
• -Schleimhautheilunge 10 9% 36 16% 7% (1%, 14%)g
• -Keine vorhergehende Behandlung mit Biologika/JAK-Inhibitoren 8/74 11% 28/148 19%
• -Vorhergehende Behandlung mit Biologika/JAK-Inhibitoren 2/38 5% 8/74 11%
• -Klinisches Ansprechenf 46 41% 138 62% 21% (10%, 32%)h
• -Keine vorhergehende Behandlung mit Biologika/JAK-Inhibitoren 32/74 43% 97/148 66%
• -Vorhergehende Behandlung mit Biologika/JAK-Inhibitoren 14/38 37% 41/74 55%
• +Rémission cliniqueb 17 15% 55 25% 10% (1%, 18%)g
• +Aucun traitement antérieur par des agents biologiques/inhibiteurs de JAK 12/74 16% 41/148 28%
• +Traitement antérieur par des agents biologiques/inhibiteurs de JAK 5/38 13% 14/74 19%
• +Amélioration endoscopiquec 21 19% 68 31% 12% (3%, 21%)g
• +Aucun traitement antérieur par des agents biologiques/inhibiteurs de JAK 14/74 19% 51/148 35%
• +Traitement antérieur par des agents biologiques/inhibiteurs de JAK 7/38 18% 17/74 23%
• +Rémission symptomatiqued 33 30% 104 47% 17% (7%, 28%)g
• +Aucun traitement antérieur par des agents biologiques/inhibiteurs de JAK 23/74 31% 73/148 49%
• +Traitement antérieur par des agents biologiques/inhibiteurs de JAK 10/38 26% 31/74 42%
• +Cicatrisation muqueusee 10 9% 36 16% 7% (1%, 14%)g
• +Aucun traitement antérieur par des agents biologiques/inhibiteurs de JAK 8/74 11% 28/148 19%
• +Traitement antérieur par des agents biologiques/inhibiteurs de JAK 2/38 5% 8/74 11%
• +Réponse cliniquef 46 41% 138 62% 21% (10%, 32%)h
• +Aucun traitement antérieur par des agents biologiques/inhibiteurs de JAK 32/74 43% 97/148 66%
• +Traitement antérieur par des agents biologiques/inhibiteurs de JAK 14/38 37% 41/74 55%
• -KI = Konfidenzintervall.
• -a Behandlungsdifferenz (bereinigt um die Stratifizierungsfaktoren einer vorhergehenden Exposition gegenüber Biologika/JAK-Inhibitoren, Kortikosteroid-Anwendung bei Studienbeginn und mMS-Gruppe bei Studienbeginn).
• -b Klinische Remission definiert als SF-Subscore von 0 (oder 1 mit einer Verbesserung von ≥1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert), RB-Subscore von 0 und ES ≤1 (ausgenommen spröde Schleimhaut).
• -c Endoskopische Verbesserung definiert als ES ≤1 (ausgenommen spröde Schleimhaut).
• -d Symptomatische Remission definiert als SF-Subscore von 0 (oder 1 mit einer Verbesserung von ≥1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert) und RB-Subscore von 0.
• -e Schleimhautheilung definiert als ES ≤1 (ausgenommen spröde Schleimhaut) mit histologischer Remission (Geboes-Index-Score <2.0, d.h. keine neutrophilen Granulozyten in Epithelkrypten oder in der Lamina propria, kein Anstieg der eosinophilen Granulozyten, keine Kryptendestruktion, Erosionen, Ulzerationen oder Granulationsgewebe).
• -f Klinisches Ansprechen definiert als Verringerung um ≥2 Punkte und ≥30% gegenüber dem Ausgangswert im mMS sowie Verringerung um ≥1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert des RB-Subscores bzw. absoluter RB-Subscore ≤1.
• -g p < 0.05.
• +IC = Intervalle de confiance.
• +a Différence de traitement (ajustée en fonction des facteurs de stratification de l'exposition antérieure à des agents biologiques/inhibiteurs de JAK, de l'utilisation de corticostéroïdes à l'inclusion et du groupe mMS à l'inclusion).
• +b La rémission clinique a été définie par un sous-score FS de 0 (ou 1 avec une amélioration ≥1 point par rapport à l'inclusion), un sous-score SR de 0 et un RE ≤1 (à l'exclusion de la friabilité muqueuse).
• +c L'amélioration endoscopique a été définie comme un RE ≤1 (à l'exclusion de la friabilité muqueuse).
• +d La rémission symptomatique a été définie par un sous-score FS de 0 (ou 1 avec une amélioration ≥1 point par rapport à l'inclusion) et un sous-score SR de 0.
• +e La cicatrisation muqueuse a été définie par un RE ≤1 (à l'exclusion de la friabilité muqueuse) avec une rémission histologique (score de l'indice de Geboes <2.0, indiquant l'absence de neutrophiles dans les cryptes épithéliales ou la lamina propria, l'absence d'augmentation des éosinophiles et l'absence de destruction des cryptes, d'érosions, d'ulcérations ou de granulation tissulaire).
• +f La réponse clinique a été définie comme une diminution ≥2 points et ≥30% par rapport à l'inclusion du mMS, et une diminution ≥1 point par rapport à l'inclusion du sous-score SR ou un sous-score SR absolu ≤1.
• +g p <0.05.
• -Ergänzende Analyse des mMS 4 bis 9
• -Die Ergebnisse der Wirksamkeit bei Patienten mit einem mMS von 4 bis 9 (einschliesslich ES ≥2 und RBSubscore ≥1) stimmten mit denen der primären Analyse überein.
• -Isolierte Proktitis
• -Ein grösserer Anteil der mit Etrasimod behandelten Patienten mit isolierter Proktitis zu Studienbeginn erreichte im Vergleich zu Placebo eine klinische Remission in Woche 12 (39% vs. 8%).
• -Symptomatische Remission bis Woche 4
• -In Woche 4 erreichte ein grösserer Anteil der mit Etrasimod behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo eine symptomatische Remission (28% vs. 16%).
• -Vollständige symptomatische Remission
• -Eine vollständige symptomatische Remission war definiert als SF-Subscore von 0 und RB-Subscore von 0. In Woche 4 erreichte ein grösserer Anteil der mit Etrasimod behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo eine vollständige symptomatische Remission (12% vs. 4%).
• -Subscores für Stuhlfrequenz und rektalen Blutabgang
• -Abnahmen der Subscores für SF und RB wurden bereits in Woche 2 bei mit Etrasimod behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo beobachtet.
• -Ausbleiben rektaler Blutungen
• -Unter Etrasimod im Vergleich zu Placebo erreichte ein grösserer Anteil von Patienten bereits in Woche 4 einen RB-Subscore von 0 (47% vs. 25%).
• -Endoskopische und histologische Beurteilungen
• -Eine Normalisierung des endoskopischen Erscheinungsbilds der Schleimhaut (endoskopische Remission) wurde als ES von 0 definiert. In Woche 12 erreichte ein grösserer Anteil der mit Etrasimod behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo eine endoskopische Remission (17% vs. 8%).
• -Eine endoskopische Remission und ein histologischer Geboes-Score <2.0 (d.h. keine neutrophilen Granulozyten in Epithelkrypten oder in der Lamina propria, kein Anstieg der eosinophilen Granulozyten, keine Kryptendestruktion, Erosionen, Ulzerationen oder Granulationsgewebe) wurden von einem grösseren Anteil der mit Etrasimod behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo in Woche 12 (10% vs. 5%) erreicht.
• -Bei einer Definition als ES ≤1 und Geboes ≤3.1 (d.h. Infiltration neutrophiler Granulozyten in <5% der Krypten, keine Kryptendestruktion und keine Erosionen, Ulzerationen oder Granulationsgewebe) erreichte ein grösserer Anteil der mit Etrasimod behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo eine histologisch-endoskopische Schleimhautverbesserung in Woche 12 (29% vs. 12%).
• -Abdominalschmerz und Stuhldrang
• -In Woche 12 hatte ein grösserer Anteil der mit Etrasimod behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo keine Abdominalschmerzen (32% vs. 18%) und keinen Stuhldrang (21% vs. 12%).
• -Fragebogen zu entzündlichen Darmerkrankungen (IBDQ)
• -Mit Etrasimod behandelte Patienten zeigten im Vergleich zu Placebo in Woche 12 eine stärkere Verbesserung des Gesamtscore und aller vier Bereichsscores des IBDQ (Darmsymptome, systemische Funktion, emotionale Funktion und Sozialfunktion) gegenüber dem Ausgangswert.
• -Pharmakokinetik
• -Nach einmaliger peroraler Verabreichung von Etrasimod stiegen die Cmax und die AUC im untersuchten Dosisbereich (0.1 mg bis 5 mg) ungefähr dosisproportional an. Nach mehrfacher Dosierung stiegen die mittlere Cmax und die mittlere AUC etwas mehr als dosisproportional von 0.7 mg auf 2 mg an. Steady-State-Plasmakonzentrationen werden nach einmal täglicher Gabe von 2 mg innerhalb von 7 Tagen erreicht, mit einer mittleren Cmax von 113 ng/ml und einer mittleren AUCtau von 2'163 h*ng/ml. Die Akkumulation von Etrasimod im Steady-State ist etwa 2- bis 3-mal grösser als bei der Einzeldosis. Die Pharmakokinetik von Etrasimod ist bei gesunden Probanden und Patienten mit CU ähnlich.
• +Analyse complémentaire du mMS 4 à 9
• +Les résultats d'efficacité chez les patients présentant un mMS de 4 à 9 (y compris un RE ≥2 et un sous-score SR ≥1) étaient cohérents avec ceux de l'analyse principale.
• +Rectite isolée
• +Une plus grande proportion de patients présentant une rectite isolée à l'inclusion et traités par étrasimod par rapport au placebo a obtenu une rémission clinique à la Semaine 12 (39% contre 8%).
• +Rémission symptomatique jusqu'à la Semaine 4
• +À la Semaine 4, une plus grande proportion de patients traités par étrasimod que ceux recevant un placebo a obtenu une rémission symptomatique (28% contre 16%).
• +Rémission symptomatique complète
• +Une rémission symptomatique complète était définie comme un sous-score FS de 0 et un sous-score SR de 0. À la Semaine 4, une plus grande proportion de patients traités par étrasimod que ceux recevant un placebo a obtenu une rémission symptomatique complète (12% contre 4%).
• +Sous-scores de fréquence des selles et de saignement rectal
• +Des baisses des sous-scores FS et SR ont été observées à la Semaine 2 chez les patients traités par étrasimod en comparaison du placebo.
• +Absence de saignements rectaux
• +Une plus grande proportion de patients a atteint un sous-score SR de 0 (47% contre 25%) dès la Semaine 4 sous étrasimod en comparaison du placebo.
• +Évaluations endoscopiques et histologiques
• +La normalisation de l'aspect endoscopique de la muqueuse (rémission endoscopique) a été définie comme un RE de 0. À la Semaine 12, une plus grande proportion de patients traités par étrasimod que ceux recevant le placebo a présenté une rémission endoscopique (17% contre 8%).
• +La rémission endoscopique et le score histologique de Geboes <2.0 (indiquant l'absence de neutrophiles dans les cryptes épithéliales ou la lamina propria et l'absence d'augmentation des éosinophiles, l'absence de destruction des cryptes et l'absence d'érosions, d'ulcérations ou de tissu de granulation) ont été obtenus par une plus grande proportion de patients traités par étrasimod par rapport au placebo à la Semaine 12 (10% contre 5%).
• +Une plus grande proportion de patients traités par étrasimod que ceux recevant un placebo a obtenu une amélioration histologico-endoscopique de la muqueuse, définie comme un RE ≤1 et un Geboes ≤3.1 (indiquant une infiltration de neutrophiles <5% dans les cryptes, l'absence de destruction des cryptes et l'absence d'érosions, d'ulcérations ou de tissu de granulation) à la Semaine 12 (29% contre 12%).
• +Douleur abdominale et impériosité intestinale
• +À la Semaine 12, une plus grande proportion de patients traités par étrasimod que ceux recevant un placebo a présenté une absence de douleur abdominale (32% contre 18%) et une absence d'impériosité intestinale (21% contre 12%).
• +Questionnaire sur les maladies inflammatoires de l'intestin (IBDQ)
• +Les patients traités par étrasimod, par rapport au placebo, ont présenté une amélioration plus marquée du score total et des quatre sous-scores de l'IBDQ (symptômes intestinaux, fonction systémique, fonction émotionnelle et fonction sociale) à la Semaine 12 par rapport à l'inclusion.
• +Pharmacocinétique
• +Après une administration orale unique d'étrasimod, la Cmax et l'ASC ont augmenté de façon approximativement proportionnelle à la dose dans l'intervalle de doses étudié (0.1 mg à 5 mg). Après l'administration de doses multiples, la Cmax et l'ASC moyennes ont augmenté légèrement plus que proportionnellement à la dose, de 0.7 mg à 2 mg. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes dans les 7 jours suivant l'administration de 2 mg une fois par jour, avec une Cmax moyenne de 113 ng/mL et une ASCtau moyenne de 2'163 h*ng/mL. L'accumulation de l'étrasimod à l'état d'équilibre est environ 2 à 3 fois supérieure à celle d'une dose unique. La pharmacocinétique de l'étrasimod est similaire chez les sujets sains et les patients atteints de RCH.
• -Die Zeit (Tmax) bis zum Erreichen maximaler Plasmakonzentrationen (Cmax) nach oraler Verabreichung von oralen Darreichungsformen von Etrasimod mit sofortiger Freisetzung beträgt etwa 4 Stunden (Spanne: 2–8 Stunden). Etrasimod wird aufgrund einer hohen Permeabilität und des Ausscheidens von relativ wenig intaktem Etrasimod in den Fäzes (11.2% der verabreichten radioaktiven Dosis) umfassend resorbiert. Die Exposition im Steady-State wurde innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Verabreichung von Etrasimod erreicht.
• -Nahrungseinfluss
• -Der Verzehr von Nahrungsmitteln kann zu einer leicht verzögerten Absorption führen (Erhöhung der medianen Tmax um 2 Stunden). Die Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf die Messwerte für die Exposition gegenüber Etrasimod (Cmax und AUC). Etrasimod kann daher unabhängig von den Mahlzeiten verabreicht werden.
• +Le temps (Tmax) pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) après l'administration orale de formes pharmaceutiques orales à libération immédiate d'étrasimod est d'environ 4 heures (intervalle: 2 à 8 heures). En raison d'une perméabilité élevée et de l'élimination d'une quantité relativement faible d'étrasimod intact dans les fèces (11.2% de la dose radioactive administrée), l'absorption de l'étrasimod est importante. L'exposition à l'état d'équilibre a été atteinte dans un délai de 7 jours après le début de l'administration d'étrasimod.
• +Influence de la nourriture
• +La consommation d'aliments peut entraîner un léger retard d'absorption (augmentation de 2 heures du Tmax médian). La prise de nourriture n'a pas d'influence sur les mesures d'exposition à l'étrasimod (Cmax et ASC). L'étrasimod peut donc être administré sans tenir compte des repas.
• -Etrasimod verteilt sich mit einem mittleren Distributionsvolumen nach peroraler Gabe (Vz/F) von 66 l im Körpergewebe. Etrasimod liegt stark proteingebunden vor. 97.9% sind an menschliches Plasmaprotein gebunden. Die Verteilung findet hauptsächlich in der Plasmafraktion des Vollbluts statt.
• -Metabolismus
• -Etrasimod wird extensiv durch CYP2C8 (38%), CYP2C9 (37%) und CYP3A4 (22%) metabolisiert, mit geringer Beteiligung von CYP2C19 und CYP2J2. Unverändertes Etrasimod ist die einzige grössere zirkulierende Komponente im Plasma. Etrasimod wird extensiv durch Oxidation, Dehydrierung und Konjugation durch UGT und Sulfotransferasen metabolisiert.
• -Elimination
• -Nach peroraler Verabreichung betrug die scheinbare orale Clearance im Steady-State (CL/F) etwa 1 l/h. Die mittlere Plasma-Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von Etrasimod beträgt etwa 30 Stunden.
• -Ausscheidung
• -Etrasimod wird in erster Linie über die Leber ausgeschieden, wobei 82% der radioaktiven Gesamtdosis in den Fäzes und 4.89% im Urin wiedergefunden werden. Unverändertes Etrasimod wurde nur in den Fäzes, nicht aber im Urin nachgewiesen.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Etrasimod ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert. Bei Patienten mit leichten oder moderaten Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Gesamtparameter für Etrasimod in Bezug auf die AUC sind bei der untersuchten Einzeldosis von 2 mg bei Teilnehmenden mit leichten, mittelschweren bzw. schweren Leberfunktionsstörungen jeweils um 13%, 29% bzw. 57% höher als bei Teilnehmenden mit normaler Leberfunktion.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sind keine Dosisanpassungen erforderlich, da die Cmax und die AUC bei Teilnehmenden mit schweren Nierenfunktionsstörungen (d.h. eGFR ≤29 ml/min) und Teilnehmenden mit normaler Nierenfunktion vergleichbar war. Die Auswirkungen einer Hämodialyse auf die Pharmakokinetik von Etrasimod wurden nicht untersucht.
• -Ältere Patienten
• -Populationspharmakokinetische Analysen zeigten, dass das Alter keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Etrasimod bei Patienten über 65 Jahren hatte. Es besteht kein signifikanter Unterschied in der Pharmakokinetik bei älteren Patienten im Vergleich zu jüngeren Patienten. Der Anteil der in die Analysen eingeschlossenen 65-jährigen oder älteren Patienten betrug 3.7% der Gesamtpopulation.
• -Kinder und Jugendliche
• -Ein populationspharmakokinetisches Modell zur Vorhersage pharmakokinetischer Parameter bei erwachsenen und älteren jugendlichen Patienten (im Alter von 16 bis unter 18 Jahren) mit CU zeigte vernachlässigbare Unterschiede.
• -Es liegen keine Daten zur Verabreichung von Etrasimod an pädiatrische oder jugendliche Patienten unter 18 Jahren vor.
• -Körpergewicht
• -Die systemische Exposition nach Gabe von 2 mg Etrasimod zeigt bei Patienten mit einem Körpergewicht ≥40 kg keine klinisch relevanten Veränderungen. Bei Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 40 kg wird ein etwa 1.5-facher Anstieg der Etrasimod-Exposition erwartet.
• -Geschlecht
• -Das Geschlecht hat keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Etrasimod.
• -Ethnische Zugehörigkeit
• -Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen japanischen, chinesischen und kaukasischen Teilnehmenden beobachtet.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Veränderungen im Hundeherz (Hypertrophie/Hyperplasie der Tunica media der linksventrikulären Arterien) wurden in 3- und 9-monatigen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe bei Expositionen ≥24-fach der empfohlenen Dosis für den Menschen (recommended human dose, RHD) basierend auf der AUC beobachtet. Für diesen Befund ist die Relevanz für den Menschen nicht bekannt.
• -Genotoxizität
• -Etrasimod war negativ in einer Reihe von In-vitro-Tests (Ames-Test, Chromosomenaberrationstest an Lymphozyten aus menschlichem peripherem Blut) und In-vivo-Tests (Ratten-Mikronukleustest).
• -Kanzerogenität
• -Kanzerogenitätsstudien zu oral verabreichtem Etrasimod wurden an Mäusen und Ratten durchgeführt. Bei Mäusen, die bis zu 104 Wochen lang Etrasimod erhielten (0, 2, 6 oder 20 mg/kg/Tag), kam es bei 6 und 20 mg/kg/Tag bei männlichen und weiblichen Tieren zu einer Zunahme von Hämangiosarkomen und Hämangiomen. Die systemische Exposition bei der Dosis ohne beobachtbare Wirkung (No-Observed-Effect-Level, NOEL), d.h. 2 mg/kg/Tag, war etwa 19-mal so hoch wie bei der RHD beim Menschen. Bei Ratten führte die orale Verabreichung von Etrasimod (0, 2, 6 oder 20 mg/kg/Tag) über einen Zeitraum von bis zu 91 Wochen nicht zu einer Zunahme von Tumoren. Die Etrasimod-Exposition im Plasma (AUC) war bei der höchsten getesteten Dosis bei männlichen und weiblichen Ratten etwa 80- bzw. 179-mal so hoch wie bei der RHD beim Menschen.
• -Reproduktionstoxizität
• -Etrasimod hatte bei Ratten keine nachteiligen Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität. Die Etrasimod-Exposition im Plasma (AUC) bei der höchsten getesteten Dosis betrug etwa das 467-Fache (Männchen, 200 mg/kg/Tag) bzw. 21-Fache (Weibchen, 4 mg/kg/Tag) der systemischen Exposition beim Menschen bei der RHD.
• -Die tägliche Gabe von Etrasimod an trächtige Ratten und Kaninchen während der Organogenese führte zu Postimplantationsverlust mit einer entsprechend geringeren Anzahl lebensfähiger Föten und fötalen äusseren, viszeralen und/oder skelettalen Missbildungen und Variationen, ohne dass eine maternale Toxizität vorlag. Bei Rattenföten wurden Fehlbildungen bei der niedrigsten untersuchten Dosis (1 mg/kg/Tag) beobachtet, d.h. es gab keine Dosis ohne schädliche Wirkungen (No-Observed-Adverse-Effect-Level, NOAEL). Bei Kaninchen war die mütterliche Plasmaexposition (AUC) beim NOAEL (2 mg/kg/Tag) unterhalb der Exposition beim Menschen bei der RHD von 2 mg/Tag.
• -Die perorale Verabreichung von Etrasimod (0, 0.4, 2 oder 4 mg/kg/Tag) an weibliche Ratten während der Trächtigkeit und Laktation führte bei allen Dosisstufen in der Zeit vor dem Absetzen zu einem verringerten mittleren Gewicht der Welpen, bei 2 und 4 mg/kg/Tag zu einer geringeren Lebensfähigkeit der Welpen und bei der höchsten getesteten Dosis zu einer verringerten Fruchtbarkeit und Reproduktionsleistung (Verringerung der Implantationen und erhöhter Präimplantationsverlust) bei F1-Welpen. Die Plasmaexposition (AUC) bei Muttertieren bei der niedrigsten getesteten Dosis war äquivalent (1.1-mal) zu derjenigen bei der RHD beim Menschen. Etrasimod wurde im Plasma von F1-Welpen nachgewiesen, was auf eine Exposition über die Milch des laktierenden Muttertiers hinweist.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30 °C lagern.
• -In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +L'étrasimod se distribue dans les tissus corporels avec un volume de distribution oral moyen (Vz/F) de 66 L. L'étrasimod est fortement lié aux protéines. 97.9% sont liés aux protéines plasmatiques humaines. La distribution a principalement lieu dans la fraction plasmatique du sang total.
• +Métabolisme
• +L'étrasimod est largement métabolisé par le CYP2C8 (38%), le CYP2C9 (37%) et le CYP3A4 (22%), avec des contributions mineures des CYP2C19 et CYP2J2. Le seul composant de grande ampleur circulant dans le plasma est l'étrasimod inchangé. L'étrasimod est largement métabolisé par oxydation, déshydrogénation et conjugaison par les UGT et les sulfotransférases.
• +Élimination
• +Après administration orale, la clairance orale apparente à l'état d'équilibre (CL/F) était d'environ 1 L/h. La demi-vie moyenne d'élimination plasmatique (t1/2) de l'étrasimod est d'environ 30 heures.
• +Excrétion
• +L'étrasimod est principalement éliminé par voie hépatique, avec une récupération de 82% de la dose radioactive totale dans les fèces et de 4.89% dans les urines. L'étrasimod inchangé n'a été détecté que dans les fèces, mais pas dans les urines.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +L'étrasimod est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Les paramètres de l'ASC de l'étrasimod total sont respectivement 13%, 29% et 57% plus élevés chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère que chez les sujets présentant une fonction hépatique normale pour la dose unique de 2 mg étudiée.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale, car la Cmax et l'ASC étaient comparables entre les sujets présentant des troubles sévères de la fonction rénale (c'est-à-dire avec un DFGe ≤29 mL/min) et les sujets présentant une fonction rénale normale. Les effets d'une hémodialyse sur la pharmacocinétique de l'étrasimod n'ont pas été étudiés.
• +Patients âgés
• +Les analyses pharmacocinétiques de population ont révélé que l'âge n'avait pas d'effet sur la pharmacocinétique de l'étrasimod chez les patients âgés de plus de 65 ans. Il n'existe pas de différence significative entre la pharmacocinétique des patients âgés et celle des patients plus jeunes. La proportion de patients âgés de 65 ans ou plus inclus dans les analyses était de 3.7% de la population totale.
• +Enfants et adolescents
• +Un modèle pharmacocinétique de population visant à prédire les paramètres pharmacocinétiques chez les adultes et les adolescents plus âgés (de 16 à moins de 18 ans) atteints de RCH a montré des différences négligeables.
• +Aucune donnée n'est disponible sur l'administration d'étrasimod à des patients pédiatriques ou adolescents âgés de moins de 18 ans.
• +Poids corporel
• +On ne constate pas de modification cliniquement pertinente de l'exposition systémique après l'administration de 2 mg d'étrasimod chez les patients ayant un poids corporel ≥40 kg. Chez les patients dont le poids corporel est inférieur à 40 kg, une augmentation d'environ 1.5 fois de l'exposition à l'étrasimod est attendue.
• +Sexe
• +Le sexe n'a pas d'influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique de l'étrasimod.
• +Origine ethnique
• +Aucune différence pharmacocinétique cliniquement pertinente n'a été observée entre les participants japonais, chinois et blancs.
• +Données précliniques
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité et la toxicité en administration répétée n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Des modifications cardiaques (hypertrophie/hyperplasie de la média des artères ventriculaires gauches) ont été observées chez le chien au cours d'études de toxicité à doses répétées de 3 et 9 mois à des expositions ≥24 fois l'exposition à la dose recommandée chez l'être humain (recommended human dose, RHD) sur la base de l'ASC. On ignore la pertinence de ce résultat pour l'être humain.
• +Génotoxicité
• +L'étrasimod s'est révélé négatif dans une série de tests in vitro (test d'Ames, test d'aberrations chromosomiques sur des lymphocytes du sang périphérique humain) et de tests in vivo (test du micronoyau chez des rats).
• +Carcinogénicité
• +Des études de carcinogénicité sur l'étrasimod administré par voie orale ont été menées chez des souris et des rats. Chez les souris qui ont reçu de l'étrasimod pendant une période allant jusqu'à 104 semaines (0, 2, 6 ou 20 mg/kg/jour), une augmentation des hémangiosarcomes et des hémangiomes s'est produite chez les animaux mâles et femelles recevant 6 et 20 mg/kg/jour. L'exposition systémique à la dose sans effet observé (No Observed Effect Level, NOEL), c'est-à-dire 2 mg/kg/jour, était environ 19 fois supérieure à celle de la RHD chez l'être humain. Chez les rats, l'administration orale de l'étrasimod (0, 2, 6 ou 20 mg/kg/jour) sur une période allant jusqu'à 91 semaines n'a pas entraîné d'augmentation des tumeurs. L'exposition de l'étrasimod dans le plasma (ASC) à la dose la plus élevée testée chez les rats mâles et femelles, était environ 80 à 179 fois plus élevée, respectivement, qu'à la RHD chez l'être humain.
• +Toxicité sur la reproduction
• +L'étrasimod n'a pas eu d'effets négatifs sur la fertilité des mâles et des femelles chez les rats. L'exposition à l'étrasimod dans le plasma (ASC) à la dose la plus élevée testée représentait environ 467 fois (mâles, 200 mg/kg/jour) et 21 fois (femelles, 4 mg/kg/jour) l'exposition systémique humaine à la RHD.
• +L'administration quotidienne d'étrasimod à des rates et des lapines gravides pendant l'organogenèse a entraîné une perte post-implantatoire avec un nombre inférieur correspondant de fÅ“tus viables et des malformations ainsi que des variations externes, viscérales et/ou squelettiques du fÅ“tus, en l'absence de toxicité maternelle. Chez les fÅ“tus de rats, des malformations ont été observées à la dose la plus faible étudiée (1 mg/kg/jour), ce qui signifie qu'il n'y a pas eu de dose sans effets délétères (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL). Chez les lapins, l'exposition plasmatique maternelle (ASC) du NOAEL (2 mg/kg/jour) se situait en dessous de l'exposition chez l'être humain à la RHD de 2 mg/jour.
• +L'administration orale d'étrasimod (0, 0.4, 2 ou 4 mg/kg/jour) à des rates pendant la gestation et la lactation a entraîné une diminution du poids moyen des petits à tous les niveaux de dose pendant la période avant le sevrage, une baisse de la viabilité des petits aux doses de 2 et 4 mg/kg/jour et une réduction de la fertilité et des performances reproductives (réduction des implantations et augmentation de la perte pré-implantatoire) aux doses les plus élevées testées chez les petits F1. L'exposition plasmatique (ASC) chez les mères à la plus faible dose testée était équivalente (1.1 fois) à celle de l'être humain à la RHD. L'étrasimod a été détecté dans le plasma des petits F1, ce qui indique une exposition par le lait de la mère allaitante.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Non pertinent.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de l'humidité.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Blisterpackungen mit 28 (2 x 14) Filmtabletten. [B]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Plaquettes de 28 (2 x 14) comprimés pelliculés. [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -März 2024.
• +Mise à jour de l’information
• +Mars 2024.