• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Insulinum icodecum (gentechnisch hergestellt mithilfe rekombinanter DNA-Technologie in Saccharomyces cerevisiae).
• -Hilfsstoffe
• -Glycerolum, Metacresolum, Phenolum, Zinci acetas, Natrii chloridum, Acidum hydrochloridum (zur pH-Einstellung), Natrii hydroxidum (zur pH-Einstellung), Aqua ad iniectabile pro 1 ml.
• -Die Injektionslösung enthält 0.46 mg/ml Natrium.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Insulinum icodecum (fabriqué par génie génétique à l'aide de la technologie de l'ADN recombinant dans saccharomyces cerevisiae).
• +Excipients
• +Glycerolum, Metacresolum, Phenolum, Zinci acetas, Natrii chloridum, Acidum hydrochloridum (pour ajuster le pH), Natrii hydroxidum (pour ajuster le pH), Aqua ad iniectabile pro 1 ml.
• +La solution injectable contient 0.46 mg/ml de sodium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Behandlung des Diabetes mellitus bei Erwachsenen.
• -Dosierung/Anwendung
• -Dieses Arzneimittel ist ein Basalinsulin für die einmal wöchentliche subkutane Verabreichung. Es ist dafür bestimmt, immer am selben Wochentag angewendet zu werden.
• -Awiqli ist in einer Stärke, nämlich 700 Einheiten/ml, verfügbar. Die benötigte Dosis wird in Einheiten eingestellt. Es können Dosen zwischen 10 und 700 Einheiten pro Injektion in Schritten von 10 Einheiten verabreicht werden.
• -Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 kann dieses Arzneimittel allein oder in Kombination mit oralen Antidiabetika, GLP-1-Rezeptoragonisten und Bolusinsulin verabreicht werden (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Bei Beginn der Therapie mit diesem Arzneimittel wird empfohlen, den Bedarf oder die Dosierung von blutzuckersenkenden Mitteln wie Sulfonylharnstoffen und Gliniden neu zu bewerten.
• -Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 muss dieses Arzneimittel mit Bolusinsulin kombiniert werden, um den Insulinbedarf zu den Mahlzeiten zu decken.
• -Dokumentation der Chargennummer
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Ãœbliche Dosierung
• -Awiqli ist gemäss dem Bedarf des jeweiligen Patienten zu dosieren. Es wird empfohlen, die glykämische Kontrolle durch eine Dosisanpassung auf der Basis des Nüchternglukosewerts im Plasma zu optimieren.
• -Aufgrund der langen Halbwertszeit von Insulin icodec wird eine Anpassung der Dosis während einer akuten Erkrankung oder bei kurzfristigen Abweichungen vom körperlichen Aktivitätsniveau oder der üblichen Ernährung des Patienten nicht empfohlen. In diesen Situationen können andere mögliche Anpassungen, z.B. Glukoseaufnahme oder Änderungen bei anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln erwogen werden.
• -Therapieeinleitung
• -Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 (Insulin-naiv)
• -Die empfohlene wöchentliche Startdosis beträgt 70 Einheiten. Danach sollten einmal wöchentlich individuelle Dosisanpassungen erfolgen.
• -Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1
• -Awiqli ist einmal wöchentlich mit Bolusinsulin anzuwenden. Danach sind einmal wöchentlich individuelle Dosisanpassungen erforderlich.
• -Umstellung von einmal oder zweimal täglich angewendeten Basalinsulinprodukten auf Awiqli bei Diabetes mellitus Typ 2 und Typ 1
• -Die erste einmal wöchentliche Dosis von Awiqli sollte am Tag nach der letzten Dosis des einmal oder zweimal täglich angewendeten Basalinsulins angewendet werden.
• -Bei der Umstellung von Patienten von einem einmal oder zweimal täglich angewendeten Basalinsulin beträgt die empfohlene einmal wöchentliche Dosis von Awiqli das 7-Fache der Gesamt-Tagesdosis des vorherigen Basalinsulins. Je nach glykämischer Kontrolle und Behandlungsziel des Patienten kann zu Beginn der Umstellung einmalig eine zusätzlich um 50 % erhöhte Awiqli Dosis verabreicht werden (d.h. die initiale Dosis beträgt dann, wie in Tabelle 1 illustriert, das 1.5-Fache der vorherigen täglichen Basalinsulindosis x 7, auf die nächste 10er-Einheit gerundet). Bei der Beurteilung des möglichen Bedarfs einer einmaligen zusätzlichen Dosis sollten die Risiken hypoglykämischer Ereignisse (inklusive durch Medikationsfehler) gegenüber einer temporären Verschlechterung der Glykämie (Hyperglykämie) abgewogen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ab der zweiten Injektion darf diese einmalige Zusatzdosis nicht mehr angewendet werden. Die zweite einmal wöchentliche Dosis von Awiqli beträgt das 7-Fache der Gesamt-Tagesdosis des bisherigen Basalinsulins.
• -Die dritte und alle weiteren einmal wöchentlichen Dosen sollten abhängig vom metabolischen Bedarf des Patienten, den Glukosemessergebnissen im Blut und dem Ziel der glykämischen Kontrolle eingestellt werden, bis der gewünschte Nüchternglukosewert im Plasma erreicht ist.
• -Während der Umstellung und in den nachfolgenden Wochen wird eine engmaschige Ãœberwachung der Glukosewerte empfohlen. Bei Patienten, die initial einmalig eine zusätzliche Dosis Awiqli anwenden, können Medikationsfehler bei der darauffolgenden Injektion in Woche 2 auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Darüber hinaus ist es eventuell erforderlich, die Dosen und Verabreichungszeiten gleichzeitig angewendeter Bolusinsuline oder anderer begleitender Antidiabetika anzupassen.
• -Tabelle 1: Dosis von Awiqli bei der Umstellung von einmal oder zweimal täglich angewendetem Basalinsulin bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und Typ 1, falls initial (Woche 1) einmalig eine zusätzliche Dosis verabreicht wird
• -Bisherige Gesamt-Tagesdosis des einmal oder zweimal täglich angewendeten Basalinsulins (Einheiten) Einmal wöchentliche Dosis von Awiqli a
• -Woche 1b (Einheiten) Woche 2 (Einheiten)c
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Traitement du diabète sucré chez les adultes.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Ce médicament est une insuline basale pour une administration sous-cutanée une fois par semaine. Le produit est destiné à être utilisé le même jour de la semaine.
• +Awiqli est disponible en dosage unique de 700 unités/ml. La dose nécessaire est réglée en unités. Des doses de 10 à 700 unités par injection de 10 unités peuvent être administrées.
• +Chez les patients atteints de diabète sucré de type 2, ce médicament peut être administré seul ou en association avec des antidiabétiques oraux, des agonistes des récepteurs du GLP-1 et de l'insuline en bolus (voir «Efficacité clinique»). Au début du traitement par ce médicament, il est recommandé de réévaluer le besoin ou la posologie d'agents hypoglycémiants tels que les sulfonylurées et les glinides.
• +Chez les patients atteints de diabète sucré de type 1, ce médicament doit être associé à de l'insuline en bolus pour couvrir les besoins en insuline au moment des repas.
• +Documentation du numéro de lot
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Posologie usuelle
• +Awiqli doit être dosé en fonction des besoins du patient concerné. Il est recommandé d'optimiser le contrôle glycémique par une adaptation posologique basée sur la glycémie à jeun dans le plasma.
• +En raison de la longue demi-vie de l'insuline icodec, il n'est pas recommandé d'ajuster la dose pendant une maladie aiguë ou en cas de variations à court terme du niveau d'activité physique ou d'alimentation normale du patient. Dans ces situations, d'autres ajustements possibles, p.ex. l'absorption de glucose ou la modification d'autres médicaments hypoglycémiants, peuvent être envisagés.
• +Instauration du traitement
• +Patients atteints de diabète sucré de type 2 (naïfs d'insuline)
• +La dose initiale recommandée est de 70 unités une fois par semaine. Des ajustements posologiques individuels devraient par la suite être effectués de façon hebdomadaire.
• +Patients atteints de diabète sucré de type 1
• +Awiqli doit être utilisé une fois par semaine avec de l'insuline en bolus. Des ajustements posologiques individuels seront par la suite effectués de façon hebdomadaire.
• +Passage d'une insuline basale utilisée une ou deux fois par jour à Awiqli en cas de diabète sucré de type 2 et de type 1
• +La première dose hebdomadaire d'Awiqli doit être administrée le jour suivant la dernière dose d'insuline basale administrée une ou deux fois par jour.
• +En cas de remplacement d'une insuline basale administrée une ou deux fois par jour, la dose hebdomadaire recommandée d'Awiqli est de 7 fois la dose quotidienne totale de l'insuline basale précédente. En fonction du contrôle glycémique et de l'objectif thérapeutique du patient, une dose supplémentaire unique de 50% d'Awiqli peut être administrée au début du remplacement (c-à-d. que la dose initiale est de 1.5 fois supérieure à la dose quotidienne précédente d'insuline basale x 7, arrondie à l'unité de 10 la plus proche, comme illustré dans le tableau 1). Lors de l'évaluation du besoin potentiel d'une dose supplémentaire unique, les risques d'événements hypoglycémiques (y compris les erreurs de médication) doivent être évalués par rapport à une aggravation temporaire de la glycémie (hyperglycémie) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Cette dose supplémentaire, unique, ne devra plus être administrée à partir de la deuxième injection. La deuxième dose hebdomadaire d'Awiqli s'élève à 7 fois la dose journalière totale de l'insuline basale précédente.
• +La troisième dose et toutes les autres doses hebdomadaires doivent être ajustées en fonction des besoins métaboliques du patient, des résultats de mesure du glucose dans le sang et de l'objectif du contrôle glycémique, jusqu'à ce que la glycémie à jeun souhaitée soit atteinte dans le plasma.
• +Une surveillance étroite du taux de glucose est recommandée pendant le passage et les semaines suivantes. Chez les patients qui utilisent initialement une dose supplémentaire unique d'Awiqli, des erreurs de médication peuvent survenir lors de l'injection suivante à la semaine 2 (voir «Mises en garde et précautions»). En outre, il peut être nécessaire d'adapter les doses et les horaires d'administration des bolus d'insuline concomitants ou d'autres antidiabétiques concomitants.
• +Tableau 1: Dose d'Awiqli lors du passage d'une insuline basale administrée une ou deux fois par jour chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 et de type 1, si une dose supplémentaire unique est administrée initialement (semaine 1)
• +Dose quotidienne totale précédente d'insuline basale administrée une ou deux fois par jour (unités) Dose une fois par semaine d'Awiqli a
• + Semaine 1b (unités) Semaine 2 (unités)c
• -a Alle Dosen sind auf die nächsten 10 Einheiten gerundet.
• -b Bisherige Gesamt-Tagesdosis Basalinsulin multipliziert mit 7 plus einmalige Zusatzdosis von 50 %
• -c Bisherige Gesamt-Tagesdosis Basalinsulin multipliziert mit 7
• -d Wenn die erforderliche Dosis grösser ist als die maximale Dosiseinstellung des Fertigpens (700 Einheiten), kann eine geteilte Dosis mit zwei Injektionen notwendig sein.
• -Verspätete Dosisgabe
• -Bei Versäumen einer Dosis wird empfohlen, die Gabe so bald wie möglich nachzuholen. Geschieht dies innerhalb von 3 Tagen nach dem regulären Verabreichungstag, kann die darauffolgende Dosis wieder gemäss dem vorherigen wöchentlichen Dosierschema (am gewohnten Wochentag) verabreicht werden. Bei über 3 Tagen Verzögerung soll das wöchentlichen Dosierschema auf den Tag verschoben werden, an dem die versäumte Dosis nachgeholt wurde.
• -Patienten, die zum ursprünglichen Dosierungstag zurückkehren möchten, können die Zeit zwischen den nachfolgenden Dosen um 1 bis 3 Tage verlängern.
• -Die Patienten müssen dann angewiesen werden, ihr einmal wöchentliches Dosierschema fortzusetzen. Die Ãœberwachung des Nüchternglukosewerts im Plasma wird empfohlen.
• -Ändern des Verabreichungsschemas
• -Wenn nötig, kann der Tag der einmal wöchentlichen Verabreichung gewechselt werden, sofern zwischen zwei Dosen mindestens 4 Tage liegen. Nach der Auswahl eines neuen Verabreichungstags sollte das einmal wöchentliche Dosierschema fortgesetzt werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Ältere Patienten
• -Awiqli kann bei älteren Patienten angewendet werden. Eine häufigere Ãœberwachung der Glukosewerte wird empfohlen. Die therapeutische Erfahrung bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren ist begrenzt (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Awiqli kann bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen angewendet werden. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen wird eine häufigere Ãœberwachung der Glukosewerte empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Awiqli kann bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen angewendet werden. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wird eine häufigere Ãœberwachung der Glukosewerte empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Awiqli bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht gezeigt. Es liegen keine Daten vor.
• -Art der Anwendung
• -Nur zur subkutanen Anwendung.
• -Awiqli darf nicht intravenös verabreicht werden, da dies zu einer schweren Hypoglykämie führen kann.
• -Dieses Arzneimittel darf nicht intramuskulär verabreicht werden, da sich dadurch die Absorption ändern kann.
• -Dieses Arzneimittel darf nicht in Insulin-Infusionspumpen verwendet werden.
• -Awiqli wird durch subkutane Injektion in den Oberschenkel, den Oberarm oder die Bauchwand verabreicht. Die Injektionsstellen sollten innerhalb desselben Körperbereichs stets gewechselt werden, um das Risiko einer Lipodystrophie und einer kutanen Amyloidose zu minimieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Patienten sind anzuweisen, stets eine neue Nadel zu benutzen. Bei Wiederverwendung von Nadeln eines Fertigpens steigt das Risiko von verstopften Nadeln, was Unter- oder Ãœberdosierungen verursachen kann. Im Falle einer verstopften Nadel muss der Patient die Hinweise für die Anwendung in der Packungsbeilage befolgen.
• -Awiqli liegt in Fertigpens vor. Die Dosisanzeige zeigt die Anzahl der Einheiten von Awiqli an, die injiziert werden. Es ist keine Dosisumrechnung erforderlich.
• -Awiqli darf nicht aus der Patrone des Fertigpens in eine Spritze aufgezogen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Weitere Informationen zur Vorgehensweise vor der Verabreichung siehe «Hinweise für die Handhabung» im Abschnitt «Sonstige Hinweise».
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der unter «Zusammensetzung» aufgeführten Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Hypoglykämie
• -Eine Hypoglykämie kann auftreten, wenn die Insulindosis im Vergleich zum Insulinbedarf zu hoch ist (siehe «Interaktionen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Überdosierung»).
• -Das Hypoglykämie-Risiko mit Awiqli schwankt über das Dosierungsintervall übereinstimmend mit dem wöchentlichen Verlauf seiner glukosesenkenden Wirkung, welche ca. 2-4 Tage nach jeder wöchentlichen Injektion ihr Maximum erreicht (siehe «Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen» in «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakodynamik» in «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Patienten, die initial einmalig eine zusätzliche Dosis Awiqli anwenden (siehe «Dosierung/Anwendung») sollten angemessen hinsichtlich möglicher Medikationsfehler bei der darauffolgenden Injektion in Woche 2 aufgeklärt und instruiert werden.
• -Bei Patienten, deren Blutzuckerkontrolle sich stark verbessert (z.B. durch eine intensivierte Insulintherapie), können sich deren übliche Warnsymptome einer Hypoglykämie verändern. Die Patienten müssen entsprechend instruiert werden. Bei Patienten mit langjährigem Diabetes können die üblichen Warnsymptome ausbleiben.
• -Für die Minimierung des Hypoglykämierisikos ist die Einhaltung des Dosierschemas und des Ernährungsplans, die korrekte Verabreichung des Insulins sowie das Bewusstsein für Hypoglykämiesymptome vonseiten des Patienten unerlässlich. Bei Vorliegen von Faktoren, die die Hypoglykämieneigung verstärken, ist eine besonders enge Ãœberwachung erforderlich. Dazu gehören:
• -·Änderung des Injektionsbereichs
• -·verbesserte Insulinsensitivität (z. B durch Wegfall von Stressfaktoren)
• -·ungewohnte, erhöhte oder verlängerte körperliche Aktivität
• -·zwischenzeitlich auftretende Erkrankungen (z.B. Erbrechen, Diarrhoe, Fieber)
• -·unzureichende Nahrungsaufnahme und verpasste Mahlzeiten
• -·Alkoholkonsum
• -·bestimmte unkompensierte endokrine Erkrankungen (z.B. bei Hypothyreose und bei Hypophysenvorderlappen- oder Nebennierenrindeninsuffizienz)
• -·gleichzeitige Behandlung mit bestimmten anderen Arzneimitteln (siehe «Interaktionen»)
• -Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1, die mit Awiqli behandelt werden, kann ein höheres Risiko für Hypoglykämie bestehen. Wenn bei einem Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 rezidivierende Hypoglykämie auftritt, sollte er mit seinem behandelnden Arzt bzw. seiner behandelnden Ärztin Anpassungen der Behandlung oder andere Behandlungsoptionen besprechen.
• -Die Sicherheit von Insulin icodec bei Patienten mit verringerter oder fehlender Wahrnehmung von Hypoglykämie-Warnzeichen wurde nicht etabliert. Die Behandlung solcher Patienten mit Awiqli wird daher nicht empfohlen.
• -Hyperglykämie
• -In Situationen mit schwerer Hyperglykämie wird die Verabreichung eines schnell wirksamen Insulins empfohlen. Eine unzureichende Dosierung und/oder ein Absetzen der Behandlung bei insulinpflichtigen Patienten kann zu einer Hyperglykämie und potenziell zu einer diabetischen Ketoazidose führen. Bei der Umstellung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 auf Awiqli könnten Patienten, die bei Behandlungsbeginn keine einmalige zusätzliche Dosis von Awiqli anwenden, in den ersten Wochen einem Risiko für vorübergehende Hyperglykämie ausgesetzt sein.
• -Ausserdem können auftretende Begleiterkrankungen, die den Insulinbedarf erhöhen (z.B. Infektionen) zu einer Hyperglykämie führen.
• -Marihuana-Konsum kann möglicherweise eine Verschlechterung der Glukosetoleranz bewirken (andere illegale Substanzen wurden nicht getestet).
• -In der Regel entwickeln sich die ersten Symptome einer Hyperglykämie allmählich über Stunden oder Tage. Dazu gehören Durst, erhöhte Miktionsfrequenz, Ãœbelkeit, Erbrechen, Benommenheit, gerötete und trockene Haut, Mundtrockenheit, Appetitverlust sowie Acetongeruch des Atems. Eine unbehandelte Hyperglykämie kann schliesslich in eine diabetische Ketoazidose münden, die potenziell tödlich ist.
• -Ãœberempfindlichkeit
• -Bei allen Insulinpräparaten können allergische Reaktionen auftreten. Allergische Reaktionen vom Soforttyp auf das Insulin selbst oder auf die Hilfsstoffe sind potenziell lebensbedrohlich. In den klinischen Studien mit Insulin icodec wurden bei Patienten, die mit Insulin icodec behandelt wurden, Ãœberempfindlichkeitsreaktionen gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Umstellung von anderen Insulinen auf Awiqli
• -Die Umstellung der Behandlung eines Patienten von einem Insulin eines anderen Typs oder Herstellers oder einer anderen Marke auf Awiqli sollte unter medizinischer Aufsicht erfolgen und erfordert möglicherweise eine Dosisänderung (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei der Umstellung von einem täglich angewendeten Basalinsulin auf die wöchentliche Anwendung von Awiqli kann es zu Medikationsfehlern z.B. in Form von Ãœberdosierungen oder Dosierungsfehlern kommen. Diese Fehler können zu Hypoglykämie oder Hyperglykämie führen (siehe «Hypoglykämie» und «Hyperglykämie» in «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Daher wird während der Umstellung und in den folgenden Wochen eine engmaschige Ãœberwachung des Blutzuckerspiegels empfohlen.
• -Patienten, die initial (1. Woche) eine zusätzliche Dosis erhalten haben, könnten bei der nächsten Injektion (2. Woche) vergessen, auf diese Zusatzdosis zu verzichten. Daher müssen die Patienten, die die einmalige zusätzliche Dosis erhalten, instruiert werden, zu überprüfen, dass sie die richtige Dosis injizieren, insbesondere bei der ersten und zweiten Injektion (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Überdosierung»).
• -Patienten, die sich über die richtige Dosis nicht sicher sind, müssen angewiesen werden, sich an Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin zu wenden.
• -Lipodystrophie und kutane Amyloidose
• -Die Patienten müssen angewiesen werden, die Injektionsstelle ständig zu wechseln, um das Risiko der Entwicklung einer Lipodystrophie und einer kutanen Amyloidose zu minimieren. Bei Injektionen an Stellen, die solche Reaktionen aufweisen, besteht potenziell das Risiko einer verzögerten Insulinabsorption und einer verschlechterten glykämischen Kontrolle. Bei einem plötzlichen Wechsel der Injektionsstelle zu einem nicht betroffenen Bereich wurde über eine darauffolgende Hypoglykämie berichtet. Nach dem Wechsel der Injektionsstelle von einem betroffenen zu einem nicht betroffenen Bereich wird die Ãœberwachung der Glukosewerte im Blut empfohlen, und es ist eventuell eine Anpassung der Dosis von Antidiabetika zu erwägen.
• -Augenerkrankungen
• -Die Intensivierung der Insulintherapie mit einer abrupten Verbesserung der glykämischen Kontrolle kann mit einer vorübergehenden Verschlechterung der diabetischen Retinopathie einhergehen. Eine langfristige Verbesserung der glykämischen Kontrolle senkt dagegen das Risiko einer Progression der diabetischen Retinopathie.
• -Vermeidung von Medikationsfehlern
• -Die Patienten sind anzuweisen, vor jeder Injektion das Etikett auf dem Insulin-Pen zu prüfen, um eine versehentliche Verwechslung des einmal wöchentlich anzuwendenden Awiqli mit anderen Insulinprodukten zu vermeiden. Die Patienten müssen die eingestellten Einheiten auf der Dosisanzeige des Fertigpens visuell überprüfen. Patienten, die blind sind oder schlecht sehen, müssen angewiesen werden, sich immer von einer anderen Person helfen/unterstützen zu lassen, die gut sehen kann und in der Benutzung des Fertigpens geschult ist.
• -Um Dosierungsfehler und eine mögliche Ãœberdosis zu vermeiden, dürfen Patienten und Angehörige von Gesundheitsberufen das Arzneimittel niemals aus der Patrone des Fertigpens in eine Spritze aufziehen.
• -Im Falle einer verstopften Nadel muss der Patient die Hinweise für die Anwendung in der Packungsbeilage befolgen.
• -Kombination von Pioglitazon mit Insulinarzneimitteln
• -Bei der Anwendung von Pioglitazon in Kombination mit Insulin wurde von Fällen von Herzinsuffizienz berichtet, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz. Dies sollte beachtet werden, wenn eine Behandlung mit der Kombination von Pioglitazon und Awiqli erwogen wird. Wenn die Kombination angewendet wird, sind die Patienten auf Anzeichen und Symptome von Herzinsuffizienz, Gewichtszunahme und Ödemen zu beobachten. Bei auftretenden Verschlechterungen kardialer Symptome sollte Pioglitazon abgesetzt werden.
• -Natrium
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Es ist eine Reihe von Arzneimitteln bekannt, die mit dem Glukosestoffwechsel wechselwirken.
• -Der Insulinbedarf kann vermindert sein in Gegenwart von Substanzen, welche die Insulinwirkung verbessern (Insulinsensitivität erhöhen), die Insulinsekretion steigern, die hepatische Gluconeogenese hemmen oder die intestinale Glukoseaufnahme beeinflussen. Bei gleichbleibender Insulinmenge besteht somit erhöhte Hypoglykämie-Gefahr durch gleichzeitige Einnahme/Anwendung von:
• -Oralen Antidiabetika; GLP-1 Rezeptor-Agonisten; ACE-Hemmern (z.B. Captopril und Enalapril); antiarrhythmischen Substanzen wie Disopyramid; α-Blockern und Clonidin; SSRI; Fenfluramine; MAO-Hemmern; trizyklischen Antidepressiva; Salicylaten und (selten) anderen NSAIDs; Fibraten; Tetracyclinen; Pentamidin (Hypoglykämie; gelegentlich mit nachfolgender Hyperglykämie); Anti-Malariamitteln (Chinin, Chloroquin, Mefloquin); Sulfonamiden (z.B. Cotrimoxazol); Cimetidin und Ranitidin.
• -Der Insulinbedarf kann erhöht sein bei gleichzeitiger Einnahme/Anwendung der folgenden Substanzen bzw. Substanzgruppen:
• -Orale Kontrazeptiva und andere Östrogen- oder Progestagen-Präparate, Kortikosteroide und ACTH; GH (Somatotropin); Danazol; Schilddrüsenhormone; Sympathikomimetika (vor allem β2-Sympathikomimetika wie Ritodrin, Salbutamol, Terbutalin, aber auch α-selektive Sympathikomimetika, sowie nicht selektive wie Epinephrin); Diazoxid; Nikotinsäure und -derivate; Chlorpromazin (vor allem in hohen Dosen) und andere Phenothiazin-Derivate; Diuretika (z.B. Thiazid-Diuretika, Indapamid und Furosemid); Anti-retrovirale Substanzen; Immunsuppressive Substanzen (Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus), atypische Antipsychotika.
• -Bei Anwendung der folgenden Substanzen kann die Insulinwirkung je nach Dosis verstärkt bzw. abgeschwächt werden:
• -Lanreotid-, Octreotid-, Salicylsäure-Derivate, Lithium-Salze (selten).
• -β-Blocker können zu einer Verstärkung der Insulinresistenz aber auch, in gewissen Fällen, zu einer Hypoglykämie führen. Ausserdem können die Hypoglykämie-Warnsymptome abgeschwächt bzw. maskiert werden.
• -Alkohol kann die hypoglykämische Wirkung von Insulin intensivieren oder abschwächen.
• -Die Ergebnisse der In-vitro-Proteinbindungsstudien zeigen, dass es keine klinisch relevante Interaktion zwischen Insulin icodec und der häufigsten Fettsäure im menschlichen Blut, Palmitat, gibt. Die Wahrscheinlichkeit einer Wechselwirkung mit anderen an Proteine gebundenen Arzneimitteln ist gering.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von Insulin icodec bei Schwangeren vor.
• -Tierexperimentelle Studien mit Insulin icodec haben negative Auswirkungen auf die Entwicklung des Embryos/Fötus gezeigt, die als sekundär zu einer mütterlichen Hypoglykämie angesehen werden und nicht als direkte Wirkung von Insulin icodec auf den sich entwickelnden Embryo/Fötus (siehe «Präklinische Daten»). Dementsprechend wird eine begrenzte klinische Relevanz gesehen.
• -Die Anwendung von Awiqli während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.
• -Stillzeit
• -Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von Insulin icodec in der Stillzeit vor. Es liegen keine Informationen über den Ãœbergang von Insulin icodec in die Muttermilch vor. Allerdings wurde Insulin icodec in tierexperimentellen Studien in geringen Mengen im Plasma von gesäugten Jungtieren nachgewiesen. Ein Risiko für den gestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Awiqli soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• -Fertilität
• -Tierstudien mit Insulin icodec haben keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität gezeigt.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit des Patienten kann infolge einer Hypoglykämie oder Hyperglykämie oder beispielsweise aufgrund der Sehverschlechterung beeinträchtigt sein. Dies kann in Situationen, in denen diese Fähigkeiten besonders wichtig sind (z.B. beim Autofahren oder beim Bedienen von Maschinen), ein Risiko darstellen.
• -Die Patienten müssen angewiesen werden, Vorsichtsmassnahmen zur Vermeidung von Hypoglykämien beim Autofahren zu treffen. Dies ist besonders wichtig bei Patienten mit einer verringerten oder fehlenden Wahrnehmung der Warnzeichen einer Hypoglykämie oder mit häufigen Hypoglykämie-Episoden. Unter diesen Umständen sollte überlegt werden, ob das Autofahren ratsam ist.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Das allgemeine Sicherheitsprofil von Insulin icodec beruht auf 6 Phase-III-Studien, in denen insgesamt 2170 Patienten Insulin icodec erhielten, davon 1880 mit Diabetes mellitus Typ 2 und 290 mit Diabetes mellitus Typ 1.
• -Die während der klinischen Studien mit Insulin icodec am häufigsten gemeldete unerwünschte Wirkung ist Hypoglykämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
• -«sehr häufig» (≥1/10)
• -«häufig» (≥1/100, <1/10)
• -«gelegentlich» (≥1/1000, <1/100)
• -«selten» (≥1/10'000, <1/1000)
• -«sehr selten» (<1/10'000)
• -Tabelle 2: Tabellarische Liste der unerwünschten Wirkungen
• -MedDRA-Systemorganklassen Sehr häufig Häufig Gelegentlich
• -Erkrankungen des Immunsystems Ãœberempfindlichkeita
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Hypoglykämie
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Reaktion an der Injektionsstelleb Peripheres Ödemc
• +a Toutes les doses sont arrondies aux 10 unités les plus proches.
• +b Dose quotidienne totale précédente d'insuline basale multipliée par 7 plus une dose supplémentaire unique de 50%
• +c Dose quotidienne totale précédente multipliée par 7
• +d Si la dose requise est supérieure à la dose maximale du stylo prérempli (700 unités), une dose fractionnée en deux injections peut être nécessaire.
• +Administration retardée
• +En cas d'oubli d'une dose, il est recommandé de la prendre dès que possible. Si cela se produit dans un délai de 3 jours après le jour d'administration normal, la dose suivante peut à nouveau être administrée selon le schéma posologique hebdomadaire précédent (le jour normal de la semaine). En cas de retard de plus de 3 jours, le schéma posologique hebdomadaire doit être décalé au jour où la dose oubliée a été rattrapée.
• +Les patients qui souhaitent revenir au jour de dosage initial peuvent prolonger le délai de 1 à 3 jours entre les doses suivantes.
• +Les patients doivent alors être priés de poursuivre leur schéma posologique hebdomadaire. La surveillance de la glycémie à jeun dans le plasma est recommandée.
• +Modifier le schéma d'administration
• +Si nécessaire, il est possible de changer de jour d'administration hebdomadaire, dans la mesure où deux doses sont séparées d'au moins 4 jours. Après avoir choisi un nouveau jour d'administration, le schéma posologique hebdomadaire doit être poursuivi.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients âgés
• +Awiqli peut être utilisé chez les patients âgés. Une surveillance plus fréquente des valeurs de glucose est recommandée. L'expérience thérapeutique chez les patients âgés de ≥75 ans est limitée (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Awiqli peut être utilisé chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale. Chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale, une surveillance plus fréquente des valeurs de glucose est recommandée (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Awiqli peut être utilisé chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique. Chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique, une surveillance plus fréquente des valeurs de glucose est recommandée (voir «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité d'Awiqli chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées. Aucune donnée n'est disponible.
• +Mode d'administration
• +Uniquement pour administration sous-cutanée.
• +Awiqli ne doit pas être administré par voie intraveineuse, car cela peut entraîner une hypoglycémie sévère.
• +Ce médicament ne doit pas être administré par voie intramusculaire, car cela peut modifier l'absorption.
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé dans des pompes à perfusion d'insuline.
• +Awiqli est administré par injection sous-cutanée dans la cuisse, le bras ou la paroi abdominale. Les sites d'injection doivent toujours être changés au sein d'une même zone corporelle afin de minimiser le risque de lipodystrophie et d'amylose cutanée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Les patients doivent être priés de toujours utiliser une nouvelle aiguille. En cas de réutilisation des aiguilles d'un stylo prérempli, le risque d'aiguilles obstruées augmente, ce qui peut entraîner un sous-dosage ou un surdosage. En cas d'obstruction de l'aiguille, le patient doit respecter les instructions d'utilisation figurant dans la notice d'emballage.
• +Awiqli est disponible en stylos préremplis. Le compteur de dose indique le nombre d'unités d'Awiqli qui seront injectées. Aucune conversion de dose n'est nécessaire.
• +Awiqli ne doit pas être aspiré de la cartouche du stylo prérempli dans une seringue (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Pour de plus amples informations sur la marche à suivre avant l'administration, voir la rubrique «Remarques concernant la manipulation» dans la section «Remarques particulières».
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients énumérés dans la rubrique «Composition».
• +Mises en garde et précautions
• +Hypoglycémie
• +Une hypoglycémie peut survenir lorsque la dose d'insuline est trop élevée par rapport aux besoins en insuline (voir «Interactions», «Effets indésirables» et «Surdosage»).
• +Le risque d'hypoglycémie avec Awiqli varie au cours de l'intervalle posologique en fonction de l'évolution de l'effet hypoglycémiant hebdomadaire, qui atteint son maximum environ 2 à 4 jours après chaque injection hebdomadaire (voir «Description des effets indésirables spécifiques et informations supplémentaires» dans «Effets indésirables» et «Pharmacodynamique» dans «Propriétés/Effets»).
• +Les patients qui utilisent initialement une dose supplémentaire unique d'Awiqli (voir «Posologie/Mode d'emploi») doivent être informés et instruits de manière appropriée sur des éventuelles erreurs de médication lors de l'injection consécutive à la semaine 2.
• +Chez les patients dont le contrôle glycémique s'améliore fortement (p.ex. par une insulinothérapie intensive), les symptômes d'alerte habituels d'une hypoglycémie peuvent changer. Les patients doivent être instruits en conséquence. Chez les patients atteints de diabète de longue date, les symptômes d'alerte habituels peuvent être absents.
• +Pour minimiser le risque d'hypoglycémie, le respect du schéma posologique et du plan d'alimentation, l'administration correcte de l'insuline ainsi que la prise de conscience des symptômes d'hypoglycémie de la part du patient sont indispensables. En présence de facteurs aggravant la tendance à l'hypoglycémie, une surveillance particulièrement étroite est nécessaire. Par exemple:
• +·modification de la zone d'injection
• +·sensibilité améliorée à l'insuline (p.ex. en supprimant les facteurs de stress)
• +·activité physique inhabituelle, accrue ou prolongée
• +·maladies apparaissant entre-temps (p.ex. vomissements, diarrhée, fièvre)
• +·alimentation insuffisante et repas manqués
• +·consommation d'alcool
• +·certaines maladies endocriniennes non compensées (par ex. en cas d'hypothyroïdie et d'insuffisance antéhypophysaire ou surrénalienne)
• +·traitement simultané avec certains autres médicaments (voir «Interactions»)
• +Chez les patients atteints de diabète sucré de type 1 et traités par Awiqli, le risque d'hypoglycémie peut être plus élevé. En cas d'hypoglycémie récurrente chez un patient atteint de diabète sucré de type 1, il doit discuter avec son médecin traitant des ajustements du traitement ou d'autres options thérapeutiques.
• +La sécurité de l'insuline icodec n'a pas été établie chez les patients présentant une diminution ou une absence de perception des signes d'alerte de l'hypoglycémie. Le traitement de ces patients par Awiqli n'est donc pas recommandé.
• +Hyperglycémie
• +En cas d'hyperglycémie sévère, il est recommandé d'administrer une insuline à action rapide. Une posologie insuffisante et/ou l'arrêt du traitement chez les patients insulinodépendants peuvent entraîner une hyperglycémie et éventuellement une acidocétose diabétique. Lors du passage de patients atteints de diabète sucré de type 1 à Awiqli, les patients qui n'utilisent pas de dose supplémentaire unique d'Awiqli au début du traitement peuvent être exposés à un risque d'hyperglycémie transitoire au cours des premières semaines.
• +En outre, des maladies concomitantes qui augmentent les besoins en insuline (p.ex. infections) peuvent entraîner une hyperglycémie.
• +La consommation de marijuana peut éventuellement entraîner une aggravation de la tolérance au glucose (d'autres substances illégales n'ont pas été testées).
• +En règle générale, les premiers symptômes de l'hyperglycémie se développent progressivement au bout de quelques heures ou quelques jours. Il s'agit notamment de soif, d'une fréquence accrue des mictions, de nausées, de vomissements, de somnolence, d'une peau rouge et sèche, d'une sécheresse buccale, d'une perte d'appétit et d'une odeur d'acétone dans l'haleine. Une hyperglycémie non traitée peut finalement entraîner une acidocétose diabétique potentiellement mortelle.
• +Hypersensibilité
• +Toutes les préparations d'insuline peuvent être à l'origine de réactions allergiques. Les réactions allergiques de type immédiat à l'insuline elle-même ou aux excipients peuvent être mortelles. Dans les études cliniques avec l'insuline icodec, des réactions d'hypersensibilité ont été signalées chez des patients traités par insuline icodec (voir «Effets indésirables»).
• +Passage d'autres insulines à Awiqli
• +Le passage de traitement d'un patient d'une insuline d'un autre type ou fabricant ou d'une autre marque à Awiqli doit être effectué sous surveillance médicale et nécessite éventuellement une modification de la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Lors du passage d'une insuline basale quotidienne à une administration hebdomadaire d'Awiqli, des erreurs de médication peuvent survenir, par ex. sous forme de surdosage ou d'erreurs de dosage. Ces erreurs peuvent entraîner une hypoglycémie ou une hyperglycémie (voir «Hypoglycémie» et «Hyperglycémie» dans «Mises en garde et précautions»). Par conséquent, il est recommandé de surveiller étroitement le taux de glycémie pendant le changement et les semaines suivantes.
• +Les patients qui ont reçu initialement (1ère semaine) une dose supplémentaire pourraient oublier de renoncer à cette dose supplémentaire lors de l'injection suivante (2ème semaine). Par conséquent, les patients recevant la dose supplémentaire unique doivent être instruits pour vérifier qu'ils injectent la dose correcte, en particulier lors de la première et de la deuxième injection (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Surdosage»).
• +Les patients qui ne sont pas sûrs de la dose correcte sont priés de consulter leur médecin.
• +Lipodystrophie et amylose cutanée
• +Les patients doivent être invités à changer de site d'injection en permanence afin de minimiser le risque de développement d'une lipodystrophie et d'une amylose cutanée. Les injections dans des sites présentant de telles réactions peuvent potentiellement entraîner un retard de l'absorption d'insuline et un contrôle glycémique insuffisant. En cas de passage soudain du site d'injection à une zone non touchée, une hypoglycémie consécutive a été signalée. Après le passage du site d'injection d'une zone touchée à une zone non touchée, il est recommandé de surveiller le taux de glucose dans le sang et d'envisager éventuellement un ajustement de la dose d'antidiabétiques.
• +Affections oculaires
• +L'intensification de l'insulinothérapie avec une amélioration brusque du contrôle glycémique peut s'accompagner d'une aggravation temporaire de la rétinopathie diabétique. En revanche, une amélioration à long terme du contrôle glycémique réduit le risque de progression de la rétinopathie diabétique.
• +Prévention des erreurs de médication
• +Les patients doivent être informés de vérifier l'étiquette du stylo à insuline avant chaque injection afin d'éviter toute confusion accidentelle entre Awiqli à utiliser une fois par semaine et d'autres produits à base d'insuline. Les patients doivent vérifier visuellement les unités réglées sur le compteur de dose du stylo prérempli. Les patients qui sont aveugles ou malvoyants doivent toujours être assistés par une autre personne qui peut bien voir et qui a été formée à l'utilisation du stylo prérempli.
• +Pour éviter les erreurs de dosage et un éventuel surdosage, les patients et les professionnels de santé ne doivent jamais aspirer le médicament de la cartouche du stylo prérempli dans une seringue.
• +En cas d'obstruction de l'aiguille, le patient doit respecter les instructions d'utilisation figurant dans la notice d'emballage.
• +Association de la pioglitazone avec des médicaments à base d'insuline
• +Des cas d'insuffisance cardiaque ont été rapportés lors de l'utilisation de pioglitazone en association avec l'insuline, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque de développement d'une insuffisance cardiaque. Il convient d'en tenir compte lorsqu'un traitement associant la pioglitazone et Awiqli est envisagé. Si l'association est utilisée, les patients doivent être surveillés pour déceler les signes et symptômes d'insuffisance cardiaque, de prise de poids et d'Å“dèmes. En cas d'aggravation des symptômes cardiaques, la pioglitazone doit être arrêtée.
• +Sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Il existe une série de médicaments qui interagissent avec le métabolisme du glucose.
• +Le besoin en insuline peut être réduit en présence de substances qui améliorent l'efficacité de l'insuline (en augmentant la sensibilité à l'insuline), qui stimulent la sécrétion d'insuline, qui inhibent la gluconéogenèse hépatique ou qui influencent l'absorption intestinale du glucose. En présence d'une quantité inchangée d'insuline, il existe de ce fait un risque accru d'hypoglycémie en cas de prise/l'administration simultanée de:
• +Antidiabétiques oraux; agonistes des récepteurs du GLP-1; inhibiteurs de l'ECA (par ex. captopril et énalapril); substances antiarythmiques comme le disopyramide; α-bloquants et clonidine; inhibiteurs de la recapture de la sérotonine; fenfluramine; inhibiteurs de la MAO; antidépresseurs tricycliques; salicylates et (rarement) autres AINS; fibrates; tétracyclines; pentamidine (hypoglycémie; parfois suivie d'une hyperglycémie); antimalariens (quinine, chloroquine, méfloquine); sulfonamides (par ex. cotrimoxazole); cimétidine et ranitidine.
• +Le besoin en insuline peut être augmenté en cas de prise/d'administration simultanée des substances ou groupes de substances suivants:
• +Contraceptifs oraux et autres préparations oestrogéniques ou progestatifs, corticostéroïdes et ACTH; hormone de croissance (somatotropine); danazole; hormones thyroïdiennes; sympathicomimétiques (particulièrement les β2-sympathicomimétiques tels que ritodrine, salbutamol, terbutaline, mais également certains sympathicomimétiques α-sélectifs, ainsi que non sélectifs comme épinéphrine); diazoxide; acide nicotinique et produits dérivés; chlorpromazine (surtout à doses élevées) et autres dérivés de la phénothiazine; diurétiques (par ex. diurétiques thiazidiques, indapamide et furosémide); substances antirétrovirales; substances immunosuppressives (ciclosporine, tacrolimus, sirolimus), antipsychotiques atypiques.
• +L'efficacité de l'insuline peut être accrue ou réduite, en fonction de la dose, lors de l'utilisation des substances suivantes:
• +Dérivés de lanréotide, dérivés de l'octréotide, dérivés salicylés, sels de lithium (rarement).
• +Les β-bloquants peuvent aggraver l'insulinorésistance, mais aussi, dans certains cas, entraîner une hypoglycémie. Il existe en outre un risque de diminution ou de masquage des symptômes d'alerte de l'hypoglycémie.
• +L'alcool peut intensifier ou réduire l'effet hypoglycémiant de l'insuline.
• +Les résultats des études in vitro de liaison aux protéines montrent qu'il n'existe pas d'interaction cliniquement pertinente entre l'insuline icodec et l'acide gras le plus abondant dans le sang humain, le palmitate. La probabilité d'une interaction avec d'autres médicaments liés aux protéines est faible.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe aucune expérience clinique concernant l'utilisation d'insuline icodec chez les femmes enceintes.
• +Des études animales avec l'insuline icodec ont montré des effets négatifs sur le développement de l'embryon/du fÅ“tus, qui sont considérés comme secondaires à une hypoglycémie maternelle et non comme un effet direct de l'insuline icodec sur l'embryon/le fÅ“tus en développement (voir «Données précliniques»). En conséquence, une pertinence clinique limitée est considérée.
• +L'utilisation d'Awiqli pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de contraception n'est pas recommandée.
• +Allaitement
• +Il n'existe aucune expérience clinique concernant l'utilisation d'insuline icodec pendant l'allaitement. Il n'existe aucune information sur le passage de l'insuline icodec dans le lait maternel. Toutefois, l'insuline icodec a été détectée en faibles quantités dans le plasma de jeunes animaux allaités dans des études animales. Un risque pour le nourrisson allaité ne peut pas être exclu. Awiqli ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
• +Fertilité
• +Les études animales menées avec l'insuline icodec n'ont montré aucun effet indésirable sur la fertilité.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +La capacité de concentration et de réaction du patient peut être altérée en raison d'une hypoglycémie ou d'une hyperglycémie ou, par exemple, en raison d'une détérioration de la vision. Cela peut constituer un risque dans des situations où ces capacités sont particulièrement importantes (p.ex. lors de la conduite d'un véhicule ou de l'utilisation de machines).
• +Les patients doivent être informés de la nécessité de prendre des mesures de précaution pour éviter les hypoglycémies lors de la conduite. Ceci est particulièrement important chez les patients présentant une diminution ou une absence des signes d'alerte de l'hypoglycémie ou présentant des épisodes hypoglycémiques fréquents. Dans ces circonstances, il convient de vérifier si la conduite est conseillée.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Le profil de sécurité général de l'insuline icodec repose sur 6 études de phase III, dans lesquelles 2170 patients ont reçu de l'insuline icodec, dont 1880 atteints de diabète sucré de type 2 et 290 atteints de diabète sucré de type 1.
• +L'hypoglycémie est l'effet indésirable le plus fréquemment signalé au cours des études cliniques portant sur l'insuline icodec (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables sont classés par classe de systèmes d'organes MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
• +«très fréquent» (≥1/10):
• +«fréquent» (≥1/100 à <1/10):
• +«occasionnel» (≥1/1000 à <1/100):
• +«rare» (≥1/10 000 à <1/1000)
• +«très rare» (<1/10 000)
• +Tableau 2: Tableau des effets indésirables
• +Classe de systèmes d'organes MedDRA Très fréquents Fréquents Occasionnel
• +Affections du système immunitaire Hypersensibilitéa
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Hypoglycémie
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Réaction au site d'injectionb Å’dème périphériquec
• -a Die unter «Überempfindlichkeit» gruppierten bevorzugten Begriffe (Preferred Terms): Urtikaria, Lippe geschwollen und schwellendes Gesicht.
• -b Die unter «Reaktion an der Injektionsstelle» gruppierten bevorzugten Begriffe (Preferred Terms): Reaktion an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, blauer Fleck an der Injektionsstelle, Ãœberempfindlichkeit an der Injektionsstelle, Jucken an der Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle, Urtikaria an der Injektionsstelle, Raumforderung an der Injektionsstelle, blauer Fleck an der Applikationsstelle, Pruritus an der Applikationsstelle.
• -c Die unter «Peripheres Ödem» gruppierten bevorzugten Begriffe (Preferred Terms): Ödem peripher und periphere Schwellung.
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -Hypoglykämie
• -Hypoglykämie ist die am häufigsten beobachtete unerwünschte Arzneimittelwirkung bei Patienten, die Insulin icodec anwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Pharmakodynamik»).
• -In klinischen Phase-III-Studien mit Insulin icodec wurde eine schwere Hypoglykämie als Hypoglykämie definiert, die mit einer schweren kognitiven Beeinträchtigung einherging, für deren Aufhebung Hilfe von aussen notwendig war, und eine klinisch bedeutsame Hypoglykämie wurde definiert als Glukosewert im Plasma von unter 54 mg/dl (3.0 mmol/l).
• -Der Anteil an Patienten, die schwere oder klinisch signifikante hypoglykämische Episoden unter Insulin icodec im Vergleich zu täglich anzuwendendem Basalinsulin meldeten, lag bei 8.9–11.8 % ggü. 6.1–10.6 % bei Insulin-naiven Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 (ONWARDS 1, 3 und 5), 14 % ggü. 7 % bei mit Basalinsulin behandelten Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 (ONWARDS 2), 51 % ggü, 56 % bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die zuvor ein Basal-Bolusinsulin-Schema erhielten (ONWARDS 4) und 85 % ggü. 76 % bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 (ONWARDS 6). In allen ONWARDS-Studien wurden die meisten hypoglykämischen Episoden in Ãœbereinstimmung mit dem Profil der glukosesenkenden Wirkung an Tag 2–4 nach der wöchentlichen Verabreichung beobachtet (vgl. «Pharmakodynamik» in «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Eine schwere Hypoglykämie kann zu Bewusstlosigkeit und/oder Krampfanfällen führen und eine vorübergehende oder bleibende Schädigung der Gehirnfunktion oder sogar den Tod zur Folge haben. Die Symptome einer Hypoglykämie treten in der Regel plötzlich auf. Dazu können kalter Schweiss, kühle und blasse Haut, Ermüdung, Nervosität oder Tremor, Angst, ungewöhnliche Müdigkeit oder Schwäche, Verwirrtheit, Konzentrationsschwierigkeiten, Benommenheit, übermässiger Hunger, Veränderungen der Sehkraft, Kopfschmerzen, Ãœbelkeit und Palpitationen gehören.
• -Reaktionen an der Injektionsstelle
• -In den Phase-III-Studien wurden Reaktionen an der Injektionsstelle bei 1.6% der mit Insulin icodec behandelten Patienten im Vergleich zu 1.4% der mit täglichem Basalinsulin behandelten Patienten berichtet. Die Mehrheit der Reaktionen an der Injektionsstelle bei den mit Insulin icodec behandelten Patienten (75%) wurde in der doppelblinden, «double-dummy», aktiv kontrollierten Studie (ONWARDS 3) berichtet. Bei den mit täglichem Basalinsulin behandelten Patienten wurden in dieser Studie 21% der Reaktionen an der Injektionsstelle berichtet.
• -Insgesamt waren in den Phase-III-Studien die häufigsten Anzeichen und Symptome von Reaktionen an der Injektionsstelle Erythem und Pruritus. Die maximale Schwere von Reaktionen an der Injektionsstelle bei Patienten, die mit Insulin icodec behandelt wurden, war mild (94%) oder moderat (6%). Es wurden keine schwerwiegenden Reaktionen an der Injektionsstelle berichtet.
• -Insulinantikörper
• -Bei der Verabreichung von Insulin kann es zur Bildung von Insulinantikörpern kommen. In seltenen Fällen kann durch das Vorhandensein solcher Insulinantikörper die Anpassung der Insulindosis notwendig werden, um eine Neigung zu Hyper- oder Hypoglykämie auszugleichen.
• -Während der 26-wöchigen Behandlungsperioden in drei klinischen Phase-III-Studien an Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 2 mit Anti-Drug-Antikörper (ADA)-Probenentnahme bis zu 31 Wochen waren zwischen 1.6% und 31.5% der mit Insulin icodec behandelten Patienten zu Beginn (Baseline) positiv und zwischen 70.2% und 79.0% waren mindestens einmal während der Studie positiv für Anti-Insulin-Icodec-Antikörper.
• -In einer Phase-III-Studie an Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 1 mit ADA-Probenentnahme bis zu 57 Wochen betrug die ADA-Positivrate zu Beginn (Baseline) 50.2% und zu irgendeinem Zeitpunkt nach der Ausgangsmessung 80.6%.
• -In keiner der Phase-III-Studien wurde ein klinisch signifikanter Effekt von Anti-Insulin-Icodec-Antikörpern auf die Pharmakokinetik, Wirksamkeit oder Sicherheit von Insulin Icodec festgestellt.
• -Bei der Interpretation von Unterschieden zwischen der Inzidenz von Antikörpern gegen Insulin icodec und Antikörpern gegen andere Produkte aus früheren Studien sollte berücksichtigt werden, dass der Nachweis und die Quantifizierung der Antikörperbildung von der Empfindlichkeit und Spezifität des jeweiligen Assays abhängt und durch weitere Faktoren (z.B. Zeitpunkt der Probenentnahme, Begleitmedikation, Komorbiditäten) beeinflusst werden kann, die möglicherweise divergieren.
• -Spezialpopulationen
• -Die Ergebnisse aus klinischen Studien weisen bezüglich Häufigkeit, Art und Schweregrad der unerwünschten Wirkungen bei älteren Patienten und bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen nicht auf Unterschiede zur allgemeinen Datenlage in der Gesamtpopulation hin (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Eine bestimmte Ãœberdosis kann für Insulin nicht definiert werden. Wenn ein Patient jedoch mehr Insulin erhält als notwendig, kann sich über mehrere Stufen eine Hypoglykämie entwickeln:
• -·Leichte hypoglykämische Episoden können durch die orale Verabreichung von Glukose oder anderen zuckerhaltigen Produkten behandelt werden. Es wird daher empfohlen, dass der Patient immer zuckerhaltige Produkte mit sich führt.
• -·Schwere hypoglykämische Episoden, in denen der Patient sich nicht selbst behandeln kann, können durch die intramuskuläre, subkutane oder intranasale Gabe von Glukagon durch eine geschulte Person oder durch die intravenöse Gabe von Glukose durch eine medizinische Fachperson behandelt werden. Wenn der Patient nicht innerhalb von 10 bis 15 Minuten auf Glukagon anspricht, muss Glukose intravenös gegeben werden. Nach dem Wiedererlangen des Bewusstseins wird die orale Verabreichung von Kohlehydraten empfohlen, um einen Rückfall zu vermeiden.
• -Bei der Umstellung von einem einmal oder zweimal täglich angewendeten Basalinsulin auf Awiqli kann es zu Ãœberdosierungen kommen, insbesondere wenn die einmalige Zusatzdosis entgegen der Empfehlung auch nach der ersten Injektion weiterhin angewendet wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ãœberdosierungen wurden in einer klinischen Studie untersucht, in der eine doppelte oder dreifache Dosis Insulin icodec mit einer doppelten oder dreifachen Dosis Insulin glargin (100 Einheiten/ml) verglichen wurde. Mit Insulin icodec wurde dabei weder ein erhöhtes Gesamtrisiko noch eine längere Hypoglykämiedauer im Vergleich zu Insulin glargin beobachtet, vorausgesetzt, die nächste Wochendosis wurde übersprungen. Während der Behandlungszeiträume traten keine schweren hypoglykämischen Episoden (Grad 3) auf. Während der durch doppelte oder dreifache Insulindosen hervorgerufenen Hypoglykämien wurden durch Insulin icodec im Vergleich zu Insulin glargin vergleichbare symptomatische Reaktionen und moderat stärkere hormonelle gegenregulative Reaktionen ausgelöst.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +a Les termes préférentiels (Preferred Terms) regroupés sous «Hypersensibilité»: urticaire, gonflement des lèvres du visage.
• +b Les termes préférentiels (Preferred Terms) regroupés sous «Réaction au site d'injection»: réaction au site d'injection, érythème au site d'injection, douleurs au site d'injection, bleu au site d'injection, hypersensibilité au site d'injection, démangeaisons au site d'injection, gonflement au site d'injection, urticaire au site d'injection, masse au site d'injection, bleu au site d'application, prurit au site d'injection.
• +c Les termes préférentiels (Preferred Terms) regroupés sous «Œdème périphérique»: Å’dème périphérique et gonflement périphérique.
• +Description des effets indésirables spécifiques et informations supplémentaires
• +Hypoglycémie
• +L'hypoglycémie est l'effet indésirable le plus fréquemment observé chez les patients utilisant de l'insuline icodec (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Dans les études cliniques de phase III menées avec l'insuline icodec, une hypoglycémie sévère a été définie comme une hypoglycémie qui s'accompagne d'un trouble cognitif sévère dont la suppression nécessitait une aide extérieure, et une hypoglycémie cliniquement significative a été définie comme une glycémie plasmatique inférieure à 54 mg/dl (3.0 mmol/l).
• +La proportion de patients ayant signalé des épisodes hypoglycémiques graves ou cliniquement significatifs sous insuline icodec par rapport à l'insuline basale administrée quotidiennement était de 8.9 à 11.8% contre 6.1 à 10.6% chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 naïfs d'insuline (ONWARDS 1, 3 et 5), 14% contre 7% chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 traités par insuline basale (ONWARDS 2), 51% contre 56% chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 qui recevaient auparavant un schéma d'insuline basale-bolus (ONWARDS 4) et 85% contre 76% chez les patients atteints de diabète sucré de type 1 (ONWARDS 6). Dans toutes les études ONWARDS, la plupart des épisodes hypoglycémiques ont été observés en accord avec le profil de l'effet hypoglycémiant aux jours 2 à 4 après l'administration hebdomadaire (voir «Pharmacodynamique» dans «Propriétés/Effets»).
• +Une hypoglycémie sévère peut entraîner une perte de connaissance et/ou des convulsions et provoquer une lésion temporaire ou permanente de la fonction cérébrale, voire la mort. Les symptômes d'une hypoglycémie surviennent généralement subitement. Il peut s'agir de sueurs froides, d'une peau fraîche et pâle, de fatigue, de nervosité ou de tremblements, d'anxiété, de fatigue ou de faiblesse inhabituelles, de confusion, de difficultés de concentration, de somnolence, de faim excessive, de changements de la vision, de maux de tête, de nausées et de palpitations.
• +Réaction au site d'injection
• +Dans les études de phase III, des réactions au site d'injection ont été rapportées chez 1.6% des patients traités par insuline icodec, contre 1.4% des patients traités par insuline basale quotidienne. La majorité des réactions au site d'injection chez les patients traités par insuline icodec (75%) ont été signalées dans l'étude en double aveugle, «double-dummy», contrôlée activement (ONWARDS 3). Chez les patients traités par insuline basale quotidienne, 21% des réactions au site d'injection ont été signalées dans cette étude.
• +Dans l'ensemble, les signes et symptômes les plus fréquents de réactions au site d'injection dans les études de phase III étaient l'érythème et le prurit. La gravité maximale des réactions au site d'injection chez les patients traités par insuline icodec était légère (94%) ou modérée (6%). Aucune réaction grave au site d'injection n'a été signalée.
• +Anticorps anti-insuline
• +Lors de l'administration d'insuline, des anticorps anti-insuline peuvent se former. Dans de rares cas, une adaptation de la dose d'insuline peut être nécessaire en raison de la présence de ces anticorps anti-insuline, afin de compenser une tendance à l'hyperglycémie ou à l'hypoglycémie.
• +Au cours des périodes de traitement de 26 semaines dans trois études cliniques de phase III sur des adultes atteints de diabète sucré de type 2 avec prélèvement d'échantillons d'anticorps anti-médicaments (ADA) jusqu'à 31 semaines, entre 1.6% et 31.5% des patients traités par insuline icodec étaient positifs au départ (référence) et entre 70.2% et 79.0% étaient positifs pour les anticorps anti-insuline icodec au moins une fois pendant l'étude.
• +Dans une étude de phase III auprès d'adultes atteints de diabète sucré de type 1 avec prélèvement d'échantillons ADA jusqu'à 57 semaines, le taux de positivité ADA était de 50.2% au début (référence) et de 80.6% à un moment quelconque après la mesure initiale.
• +Aucun effet cliniquement significatif des anticorps anti-insuline icodec sur la pharmacocinétique, l'efficacité ou la sécurité d'emploi de l'insuline icodec n'a été observé dans aucune des études de phase III.
• +Lors de l'interprétation des différences entre l'incidence des anticorps anti-insuline icodec et celle des anticorps dirigés contre d'autres produits issus d'études antérieures, il convient de garder à l'esprit que la détection et la quantification de la production d'anticorps dépendent de la sensibilité et de la spécificité de chaque dosage et peuvent être influencées par d'autres facteurs (p.ex. le moment du prélèvement de l'échantillon, la médication concomitante, les comorbidités), qui peuvent diverger.
• +Populations particulières
• +Les résultats d'études cliniques n'indiquent pas de différence par rapport à la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables chez les patients âgés et chez les patients atteints de troubles de la fonction rénale ou hépatique par rapport aux données générales disponibles dans l'ensemble de la population (voir «Propriétés/Effets»).
• +Déclaration de suspicion d'effets secondaires
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Une surdose spécifique ne peut pas être définie pour l'insuline. Toutefois, si un patient reçoit plus d'insuline que nécessaire, une hypoglycémie peut se développer sur plusieurs niveaux:
• +·Les épisodes hypoglycémiques légers peuvent être traités par administration orale de glucose ou d'autres produits contenant du sucre. Il est donc recommandé que le patient emporte toujours avec lui des produits contenant du sucre.
• +·Les épisodes hypoglycémiques graves, dans lesquels le patient ne peut pas se traiter lui-même, peuvent être traités par administration de glucagon par voie intramusculaire, sous-cutanée ou intranasale par une personne formée ou par administration de glucose par voie intraveineuse par un spécialiste médical. Si le patient ne répond pas au glucagon dans un délai de 10 à 15 minutes, il faut administrer du glucose par voie intraveineuse. Après avoir repris connaissance, il est recommandé d'administrer des hydrates de carbone par voie orale afin d'éviter une rechute.
• +Lors du passage d'une insuline basale administrée une ou deux fois par jour à Awiqli, des surdosages peuvent survenir, en particulier si la dose supplémentaire unique est toujours administrée après la première injection, contrairement aux recommandations (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Les surdosages ont été étudiés dans une étude clinique comparant une double ou triple dose d'insuline icodec à une double ou triple dose d'insuline glargine (100 unités/ml). Avec l'insuline icodec, aucun risque global accru ni aucune durée d'hypoglycémie plus longue n'ont été observés par rapport à l'insuline glargine, à condition que la dose hebdomadaire suivante ait été sautée. Aucun épisode hypoglycémique sévère (grade 3) n'est survenu pendant les périodes de traitement. Au cours des hypoglycémies provoquées par des doses doubles ou triples d'insuline, l'insuline icodec a déclenché des réactions symptomatiques comparables à celles de l'insuline glargine, ainsi que des réactions hormonales contre-régulatrices modérément plus importantes.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Die primäre Wirkung von Insulin, also auch von Insulin icodec, ist die Regelung des Glukosestoffwechsels. Insulin und seine Analoga senken die Glukosekonzentration im Blut durch die Aktivierung spezifischer Insulinrezeptoren, wodurch die periphere Glukoseaufnahme, insbesondere in Skelettmuskel- und Fettzellen, stimuliert und die Glukoseproduktion in der Leber gehemmt wird. Insulin hemmt ausserdem die Lipolyse und die Proteolyse und steigert die Proteinsynthese. Wenn Insulin icodec an den menschlichen Insulinrezeptor bindet, hat es dieselben pharmakologischen Wirkungen wie Humaninsulin.
• -Insulin icodec bindet stark, aber reversibel an Albumin. Dadurch entsteht im Blutkreislauf und im interstitiellen Raum ein Depot von im Wesentlichen inaktivem Insulin icodec. Hieraus wird Insulin icodec langsam und kontinuierlich freigesetzt und bindet spezifisch an den Insulinrezeptor, was zu einer glukosesenkenden Wirkung führt. Darüber hinaus ist die Clearance von Insulin icodec aufgrund einer reduzierten Insulinrezeptorbindung und reduzierter enzymatischen Degradation sehr langsam.
• -Pharmakodynamik
• -Die glukosesenkende Wirkung von Insulin icodec hält bei klinisch relevanten Dosierungen über das gesamte Dosierungsintervall von einer Woche an. Die maximale blutzuckersenkende Wirkung von Insulin icodec tritt während der Tage 2-4 nach der Injektion auf und ein flacheres pharmakodynamisches Profil wird für Diabetes mellitus Typ 2 im Vergleich zu Diabetes mellitus Typ 1 beobachtet. (Abbildung 1).
• -Abbildung 1: Profil der Glukoseinfusionsrate von Insulin icodec über eine volle Woche im Steady-State bei Diabetes mellitus Typ 2 (A) und Typ 1 (B).
• +Mécanisme d'action
• +Le principal effet de l'insuline, et donc aussi de l'insuline icodec, est la régulation du métabolisme du glucose. L'insuline et ses analogues réduisent la concentration de glucose dans le sang en activant des récepteurs spécifiques de l'insuline, ce qui stimule l'absorption périphérique de glucose, en particulier dans les cellules du muscle squelettique et les cellules adipeuses, et inhibe la production de glucose dans le foie. En outre, l'insuline inhibe la lipolyse et la protéolyse et augmente la synthèse des protéines. Lorsque l'insuline icodec se lie au récepteur de l'insuline humaine, elle a les mêmes effets pharmacologiques que l'insuline humaine.
• +L'insuline icodec se lie fortement, mais réversiblement, à l'albumine. Cela entraîne la formation d'un dépôt d'insuline icodec essentiellement inactive dans la circulation sanguine et dans l'espace interstitiel. Ainsi, l'insuline icodec est libérée lentement et en continu et se lie spécifiquement aux récepteurs de l'insuline, ce qui entraîne un effet hypoglycémiant. De plus, la clairance de l'insuline icodec est très lente en raison d'une liaison réduite aux récepteurs de l'insuline et d'une dégradation enzymatique réduite.
• +Pharmacodynamique
• +L'effet hypoglycémiant de l'insuline icodec est maintenu sur toute la période posologique d'une semaine à des doses cliniquement significatives. L'effet hypoglycémiant maximal de l'insuline icodec survient pendant les 2 à 4 jours suivant l'injection et un profil pharmacodynamique plus plat est observé pour le diabète sucré de type 2 par rapport au diabète sucré de type 1. (Figure 1).
• +Figure 1: Profil du taux de perfusion de glucose de l'insuline icodec sur une semaine complète à l'état d'équilibre en cas de diabète sucré de type 2 (A) et de type 1 (B).
• -Hinweise: Die Linie ist der Mittelwert der einzelnen im Modell vorhergesagten Glukoseinfusionsraten (GIR)-Profile. Die Punkte und Fehlerbalken sind Mittelwerte und 95% Konfidenzintervalle der individuellen geglätteten GIR-Profile. A: Diabetes mellitus Typ 2 GIR-Profil; B: Diabetes mellitus Typ 1 GIR-Profil.
• -Auf der Grundlage von Daten mit Injektion von Insulin icodec um 20:00 Uhr (bezogen auf Tag 0).
• -Der klinische Steady-State war nach 2–4 Wochen erreicht, wenn die Gabe von Insulin icodec ohne einmalige Zusatzdosis begonnen wurde, und nach 2–3 Wochen, wenn zusätzlich zur ersten Dosis eine einmalige Dosis von 50 % gegeben wurde.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Insulin icodec wurde in sechs multinationalen, randomisierten, aktiv kontrollierten, offenen oder verblindeten klinischen Parallelgruppenstudien der Phase III mit einer Dauer von 26 oder 52 Wochen (ONWARDS 1–6) untersucht. In den Studien erhielten 2170 Patienten Insulin icodec (1880 mit Diabetes mellitus Typ 2 und 290 mit Diabetes mellitus Typ 1). In allen Studien wurde ein Treat-to-Target-Ansatz verfolgt, mit Ausnahme von ONWARDS 5, die so konzipiert war, dass ein klinisches Praxisumfeld simuliert wurde, in dem Insulin icodec zusammen mit einer Dosierungshilfe-App verwendet wurde.
• -Die Wirkung von Insulin icodec wurde bei Insulin-naiven Patienten (Insulin-Ersttherapie bei Diabetes mellitus Typ 2, Tabellen 3 und 4), bei Patienten, die zuvor nur mit Basalinsulin behandelt worden waren (Insulin-Intensivierung bei Diabetes mellitus Typ 2, Tabelle 5), bei Patienten, die zuvor ein Basal-Bolus-Schema erhalten hatten (Insulin-Intensivierung bei Diabetes mellitus Typ 2, Tabelle 6) sowie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 (Tabelle 7) untersucht.
• -Bezüglich Senkung des HbA1c-Werts zwischen Baseline und Studienende konnte in allen 6 Studien gegenüber den täglich angewendeten Basalinsulinen Nicht-Unterlegenheit bestätigt werden. Die Ãœberlegenheit von Insulin icodec gegenüber täglich angewendeten Basalinsulinen hinsichtlich der Senkung des HbA1c-Werts wurde in vier Studien bei Diabetes mellitus Typ 2 gezeigt. Die Verbesserung des HbA1c-Werts wurde nicht von Geschlecht, Ethnie, Alter, Dauer der Diabeteserkrankung (<10 Jahre und ≥10 Jahre), HbA1c-Wert bei Baseline (<8 % oder ≥8 %) oder Body-Mass-Index (BMI) bei Baseline beeinflusst.
• -Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2
• -In den drei Studien unter Einschluss von Insulin-naiven Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 (ONWARDS 1, 3 und 5) zeigte Insulin icodec im Vergleich mit den täglich angewendeten Basalinsulinen eine überlegene glykämische Kontrolle (HbA1c) (Tabellen 3 und 4). Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die zuvor nur mit einem Basalinsulin behandelt worden waren (ONWARDS 2), zeigte Insulin icodec auch eine überlegene glykämische Kontrolle (HbA1c) im Vergleich mit Insulin degludec (Tabelle 5).
• -Die Ergebnisse aus allen klinischen Studien bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 zeigten, dass die Rate bestätigter Hypoglykämien bei Patienten, die mit Insulin icodec behandelt wurden, sich nicht statistisch signifikant von derjenigen von Patienten unterschied, die mit Insulin degludec oder Insulin glargin behandelt wurden (Tabellen 3, 4, 5, 6).
• -Anteil der Patienten, die ohne schwere oder klinisch signifikante Hypoglykämie einen HbA1c-Wert <7 % erreichten
• -In den 4 Studien mit Insulin-naiven Patienten und zuvor nur mit Basalinsulin behandelten Patienten erreichten 36.7 % bis 52.6 % der mit Insulin icodec behandelten Patienten in den ersten 12 Wochen des geplanten Behandlungszeitraums ohne schwere (Grad 3) oder klinisch signifikante (Grad 2) Hypoglykämie einen HbA1c-Wert <7 %. Der Anteil lag bei den mit Insulin degludec oder Insulin glargin behandelten Patienten bei 26.8 % bis 42.6 % (Tabellen 3, 4, 5).
• -Tabelle 3: Ergebnisse aus doppelt verblindeten (26 Wochen) und offenen (52 Wochen) klinischen Studien mit Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 2 (Insulin-naiv) – ONWARDS 3 und ONWARDS 1
• - 26 Wochen Behandlung – ONWARDS 3 52 Wochen Behandlung – ONWARDS 1
• - Insulin icodec Insulin degludec Insulin icodec Insulin glargin 100 Einheiten/ml
• +Remarques: La ligne représente la moyenne des différents profils de perfusion de glucose (GIR) prédits par le modèle. Les points et les barres d'erreur sont les moyennes et les intervalles de confiance à 95% des profils de GIR lissés individuels. A: Profil GIR du diabète sucré de type 2; B: Profil GIR du diabète sucré de type 1.
• +Sur la base de données avec injection d'insuline icodec à 20h00 (par rapport au jour 0).
• +L'état d'équilibre clinique a été atteint après 2 à 4 semaines lorsque l'administration d'insuline icodec a été commencée sans dose supplémentaire unique et après 2 à 3 semaines lorsqu'une dose unique de 50% a été administrée en plus de la première dose.
• +Efficacité clinique
• +La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'insuline icodec ont été évaluées dans six études cliniques multinationales de phase III, randomisées, contrôlées activement, en ouvert ou en aveugle, à groupes parallèles, d'une durée de 26 ou 52 semaines (ONWARDS 1 à 6). Dans les études, 2170 patients ont reçu de l'insuline icodec (1880 avec un diabète sucré de type 2 et 290 avec un diabète sucré de type 1). Dans toutes les études, une approche Treat-to-Target a été adoptée, à l'exception de l'étude ONWARDS5, qui a été conçue pour simuler un environnement de pratique clinique dans lequel l'insuline icodec a été utilisée avec une application d'aide au dosage.
• +L'effet de l'insuline icodec a été évalué chez des patients naïfs d'insuline (insulinothérapie de première intention dans le diabète sucré de type 2, tableaux 3 et 4), chez des patients précédemment traités uniquement par insuline basale (intensification de l'insuline dans le diabète sucré de type 2, tableau 5), chez des patients précédemment soumis à un schéma basal-bolus (intensification de l'insuline dans le diabète sucré de type 2, tableau 6) et chez des patients atteints de diabète sucré de type 1 (tableau 7).
• +En ce qui concerne la réduction du taux d'HbA1c entre le début de l'étude et la fin de l'étude, une non-infériorité par rapport aux insulines basales quotidiennes a pu être confirmée dans les 6 études. La supériorité de l'insuline icodec par rapport aux insulines basales quotidiennes en ce qui concerne la réduction du taux d'HbA1c a été démontrée dans quatre études sur le diabète sucré de type 2. L'amélioration du taux d'HbA1c n'a pas été influencée par le sexe, l'âge, la durée du diabète (< 10 ans et ≥10 ans), le taux d'HbA1c au début de l'étude (< 8% ou ≥8%) ou l'indice de masse corporelle (IMC) au début de l'étude.
• +Patients atteints de diabète sucré de type 2
• +Dans les trois études incluant des patients atteints de diabète sucré de type 2 naïfs d'insuline (ONWARDS 1, 3 et 5), l'insuline icodec a montré un contrôle glycémique supérieur par rapport aux insulines basales quotidiennes (HbA1c) (Tableau 3 et 4). Chez les patients atteints de diabète sucré de type 2, qui étaient précédemment traités par insuline basale (ONWARDS 2), l'insuline icodec a également montré un contrôle glycémique (HbA1c) supérieur par rapport à l'insuline dégludec (tableau 5).
• +Les résultats de toutes les études cliniques menées chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 ont montré que le taux d'hypoglycémies confirmées chez les patients traités par insuline icodec n'était pas significativement différent de celui des patients traités par insuline dégludec ou insuline glargine (tableaux 3, 4, 5, 6).
• +Proportion de patients ayant atteint un taux d'HbA1c < 7% sans hypoglycémie sévère ou cliniquement significative
• +Dans les 4 études portant sur des patients naïfs d'insuline et des patients préalablement traités par insuline basale seule, 36.7% à 52.6% des patients traités par insuline icodec ont atteint un taux d'HbA1c < 7% au cours des 12 premières semaines de la période de traitement prévue, sans hypoglycémie sévère (grade 3) ou cliniquement significative (grade 2). La proportion était de 26.8% à 42.6% chez les patients traités par insuline dégludec ou insuline glargine (tableaux 3, 4, 5).
• +Tableau 3: Résultats des études cliniques en double aveugle (26 semaines) et en ouvert (52 semaines) chez des adultes atteints de diabète sucré de type 2 (naïf d'insuline) – ONWARDS 3 et ONWARDS 1
• + 26 semaines de traitement – ONWARDS 3 52 semaines de traitement – ONWARDS 1
• + Insuline icodec Insuline dégludec Insuline icodec Insuline glargine 100 unités/ml
• -Studienende* 6.95 7.16 6.93 7.12
• -Veränderung gegenüber Baseline* −1.57 −1.36 −1.55 −1.35
• -Geschätzte Differenz −0.21 [−0.34; −0.08] −0.19 [−0.36; −0.03]
• -Patienten (%), die folgenden HbA1c-Wert erreichten
• -<7 %* 56.83 41.64 57.57 45.44
• -Geschätzte Odds Ratio 1.85 [1.29; 2.64] 1.63 [1.24; 2.14]
• -<7 % ohne Hypoglykämie Grad 2 oder 3* 52.13 39.86 52.56 42.58
• -Geschätzte Odds Ratio 1.64 [1.16; 2.33]a 1.49 [1.15; 1.94]a
• +Fin de l'étude* 6.95 7.16 6.93 7.12
• +Variation par rapport à la valeur de référence* −1.57 −1.36 −1.55 −1.35
• +Différence estimée −0.21 [−0.34; −0.08] −0.19 [−0.36; −0.03]
• +Patients (%) ayant atteint le taux d'HbA1c suivant
• +<7%* 56.83 41.64 57.57 45.44
• +Rapport de cotes estimé 1.85 [1.29; 2.64] 1.63 [1.24; 2.14]
• +<7% sans hypoglycémie de grade 2 ou 3* 52.13 39.86 52.56 42.58
• +Rapport de cotes estimé 1.64 [1.16; 2.33]a 1.49 [1.15; 1.94]a
• -* Kleinste-Quadrate-Mittel (KQ-Mittel)
• -a Höhere Wahrscheinlichkeit für das Erreichen des HbA1c-Ziels ohne Hypoglykämie Grad 3 oder 2 in den ersten 12 Wochen bei den mit Insulin icodec behandelten Patienten
• -Tabelle 4: Ergebnisse aus der offenen klinischen Studie mit Insulin-naiven Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 2 – ONWARDS 5
• - 52 Wochen Behandlung
• - Insulin icodec mit Dosierungshilfe-App Tägliche Basalinsuline**
• +* Moyenne des moindres carrés (MMC)
• +a Probabilité plus élevée d'atteindre l'objectif d'HbA1c sans hypoglycémie de grade 3 ou 2 au cours des 12 premières semaines chez les patients traités par insuline icodec
• +Tableau 4: Résultats de l'étude clinique en ouvert menée auprès d'adultes atteints de diabète sucré de type 2 naïfs d'insuline – ONWARDS 5
• + 52 semaines de traitement
• + Insuline icodec avec application d'aide au dosage Insulines basales quotidiennes**
• -Studienende* 7.24 7.61
• -Veränderung gegenüber Baseline* −1.68 −1.31
• -Geschätzte Differenz −0.38 [−0.66; −0.09]
• -Patienten (%), die folgenden HbA1c-Wert erreichten
• -<7 %* 46.76 34.65
• -Geschätzte Odds Ratio 1.66 [1.24; 2.21]
• -<7 % ohne Hypoglykämie Grad 2 oder 3* 40.53 31.61
• -Geschätzte Odds Ratio 1.47 [1.13; 1.92]a
• +Fin de l'étude* 7.24 7.61
• +Variation par rapport à la valeur de référence* −1.68 −1.31
• +Différence estimée −0.38 [−0.66; −0.09]
• +Patients (%) ayant atteint le taux d'HbA1c suivant
• +<7%* 46.76 34.65
• +Rapport de cotes estimé 1.66 [1.24; 2.21]
• +<7% sans hypoglycémie de grade 2 ou 3* 40.53 31.61
• +Rapport de cotes estimé 1.47 [1.13; 1.92]a
• -* Kleinste-Quadrate-Mittel (KQ-Mittel)
• -** Die täglichen Basalinsuline waren Insulin degludec und Insulin glargin (100 Einheiten/ml und 300 Einheiten/ml).
• -a Höhere Wahrscheinlichkeit für das Erreichen des HbA1c-Ziels ohne Hypoglykämie Grad 2 oder 3 in den ersten 12 Wochen bei den mit Insulin icodec behandelten Patienten
• -Tabelle 5: Ergebnisse aus der offenen klinischen Studie mit Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 2 (zuvor nur mit Basalinsulin behandelte Patienten) – ONWARDS 2
• - 26 Wochen Behandlung
• - Insulin icodec Insulin degludec
• +* Moyenne des moindres carrés (MMC)
• +** Les insulines basales quotidiennes étaient l'insuline degludec et l'insuline glargine (100 unités/ml et 300 unités/ml).
• +a Probabilité plus élevée d'atteindre l'objectif d'HbA1c sans hypoglycémie de grade 2 ou 3 au cours des 12 premières semaines chez les patients traités par insuline icodec
• +Tableau 5: Résultats de l'étude clinique en ouvert menée auprès d'adultes atteints de diabète sucré de type 2 (patients préalablement traités uniquement par insuline basale) – ONWARDS 2
• + 26 semaines de traitement
• + Insuline icodec Insuline dégludec
• -Studienende* 7.20 7.42
• -Veränderung gegenüber Baseline* −0.93 −0.71
• -Geschätzte Differenz −0.22 [−0.37; −0.08]
• -Patienten (%), die folgenden HbA1c-Wert erreichten
• -<7 %* 40.32 26.49
• -Geschätzte Odds Ratio 1.88 [1.26; 2.79]
• -<7 % ohne Hypoglykämie Grad 2 oder 3* 36.73 26.79
• -Geschätzte Odds Ratio 1.59 [1.07; 2.36]a
• +Fin de l'étude* 7.20 7.42
• +Variation par rapport à la valeur de référence* −0.93 −0.71
• +Différence estimée −0.22 [−0.37; −0.08]
• +Patients (%) ayant atteint le taux d'HbA1c suivant
• +<7%* 40.32 26.49
• +Rapport de cotes estimé 1.88 [1.26; 2.79]
• +<7% sans hypoglycémie de grade 2 ou 3* 36.73 26.79
• +Rapport de cotes estimé 1.59 [1.07; 2.36]a
• -* Kleinste-Quadrate-Mittel (KQ-Mittel)
• -a Höhere Wahrscheinlichkeit für das Erreichen des HbA1c-Ziels ohne Hypoglykämie Grad 2 oder 3 in den ersten 12 Wochen bei den mit Insulin icodec behandelten Patienten
• -Tabelle 6: Ergebnisse aus der offenen klinischen Studie mit Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 2 (zuvor mit Basal-Bolus-Schema behandelte Patienten) – ONWARDS 4
• - 26 Wochen Behandlung
• - Insulin icodec Insulin glargin 100 Einheiten/ml
• +* Moyenne des moindres carrés (MMC)
• +a Probabilité plus élevée d'atteindre l'objectif d'HbA1c sans hypoglycémie de grade 2 ou 3 au cours des 12 premières semaines chez les patients traités par insuline icodec
• +Tableau 6: Résultats de l'étude clinique en ouvert menée auprès d'adultes atteints de diabète sucré de type 2 (patients préalablement traités par schéma basal-bolus) – ONWARDS 4
• + 26 semaines de traitement
• + Insuline icodec Insuline glargine 100 unités/ml
• -Studienende* 7.14 7.12
• -Veränderung gegenüber Baseline* −1.16 −1.18
• -Geschätzte Differenz 0.02 [−0.11; 0.15]
• -Patienten (%), die folgenden HbA1c-Wert erreichten
• -<7 %* 40.69 45.48
• -Geschätzte Odds Ratio 0.82 [0.58; 1.17]
• -<7 % ohne Hypoglykämie-Episoden Grad 2 oder 3* 26.48 25.24
• -Geschätzte Odds Ratio 1.07 [0.73; 1.55]
• +Fin de l'étude* 7.14 7.12
• +Variation par rapport à la valeur de référence* −1.16 −1.18
• +Différence estimée 0.02 [−0.11; 0.15]
• +Patients (%) ayant atteint le taux d'HbA1c suivant
• +<7%* 40.69 45.48
• +Rapport de cotes estimé 0.82 [0.58; 1.17]
• +<7% sans épisodes d'hypoglycémie de grade 2 ou 3* 26.48 25.24
• +Rapport de cotes estimé 1.07 [0.73; 1.55]
• -* Kleinste-Quadrate-Mittel (KQ-Mittel)
• -Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1
• -In einer 26-wöchigen offenen Studie mit einer 26-wöchigen Verlängerung (ONWARDS 6) wurden 582 Basal-Bolus behandelte Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 randomisiert auf Insulin icodec und Insulin degludec (100 Einheiten/ml). Zu Beginn (Baseline) hatten die Patienten eine durchschnittliche Diabetesdauer von 19.5 Jahren, einen durchschnittlichen HbA1c-Wert von 60 mmol/mol (7.6 %), einen durchschnittlichen Nüchtern-Glukosewert im Plasma von 9.8 mmol/l und einen durchschnittlichen BMI von 26.5 kg/m2. Die Studie wurde vor Studienbeginn nach Basalinsulinbehandlung (entweder zweimal täglich/Insulin glargin 300 Einheiten/ml oder einmal täglich) und HbA1c (entweder <8 % oder ≥8 %) bei der Vorselektion stratifiziert (Tabelle 7).
• -In dieser Patientenpopulation war die Hypoglykämierate statistisch signifikant höher bei Patienten unter Insulin icodec im Vergleich mit Insulin degludec (Tabelle 7).
• -Die Wahrscheinlichkeit, einen HbA1c-Wert von <7 % zu erreichen, war zwischen den Behandlungsarmen nicht statistisch signifikant unterschiedlich. Die Behandlung mit Insulin icodec zeigte eine nicht unterlegene Reduktion des HbA1c im Vergleich zu Insulin degludec bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1.
• -Tabelle 7: Ergebnisse aus der offenen klinischen Studie mit Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 1 – ONWARDS 6
• - 26 Wochen Behandlung
• - Insulin icodec Insulin degludec
• +* Moyenne des moindres carrés (MMC)
• +Patients atteints de diabète sucré de type 1
• +Dans une étude en ouvert de 26 semaines avec une extension de 26 semaines (ONWARDS 6), 582 patients atteints de diabète sucré de type 1 et traités par basal-bolus ont été randomisés par insuline icodec et insuline dégludec (100 unités/ml). Au début (référence), les patients avaient une durée moyenne de diabète de 19.5 ans, un taux d'HbA1c moyen de 60 mmol/l (7.6%), une glycémie plasmatique moyenne à jeun de 9.8 mmol/l et un IMC moyen de 26.5 kg/m2. L'étude a été stratifiée avant le début de l'étude en fonction du traitement par insuline basale (soit deux fois par jour/insuline glargine 300 unités/ml, soit une fois par jour) et HbA1c (soit < 8% ou ≥8%) lors de la présélection (tableau 7).
• +Dans cette population de patients, le taux d'hypoglycémie était significativement plus élevé chez les patients sous insuline icodec que chez ceux sous insuline dégludec (tableau 7).
• +La probabilité d'atteindre un taux d'HbA1c<7% n'était pas significativement différente entre les bras de traitement. Le traitement par insuline icodec a montré une réduction non inférieure du taux d'HbA1c par rapport à l'insuline dégludec chez les patients atteints de diabète sucré de type 1.
• +Tableau 7: Résultats de l'étude clinique en ouvert menée auprès d'adultes atteints de diabète sucré de type 1 – ONWARDS 6
• + 26 semaines de traitement
• + Insuline icodec Insuline dégludec
• -Studienende* 7.15 7.10
• -Veränderung gegenüber Baseline* −0.47 −0.51
• -Geschätzte Differenz 0.05 [−0.13; 0.23]
• -Patienten (%), die folgenden HbA1c-Wert erreichten
• -<7 %* 40.20 45.72
• -Geschätzte Odds Ratio 0.80 [0.53; 1.19]
• -<7 % ohne Hypoglykämie-Episoden Grad 2 oder 3* 9.55 16.74
• -Geschätzte Odds Ratio 0.52 [0.33; 0.85]a
• -Nüchtern-Glukosewert im Plasma (mmol/l)
• -Studienende* 8.91 7.88
• -Veränderung gegenüber Baseline* −0.84 −1.87
• -Geschätzte Differenz 1.03 [0.48; 1.59]b
• -Zeit im Zielbereich (3.9–10.0 mmol/l) (%)**
• -Wochen 22–26 59.10 60.85
• -Geschätzte Differenz −2.00 [−4.38; 0.38]b,c
• +Fin de l'étude* 7.15 7.10
• +Variation par rapport à la valeur de référence* −0.47 −0.51
• +Différence estimée 0.05 [−0.13; 0.23]
• +Patients (%) ayant atteint le taux d'HbA1c suivant
• +<7%* 40.20 45.72
• +Rapport de cotes estimé 0.80 [0.53; 1.19]
• +<7% sans épisodes d'hypoglycémie de grade 2 ou 3* 9.55 16.74
• +Rapport de cotes estimé 0.52 [0.33; 0.85]a
• +Glycémie plasmatique à jeun (mmol/l)
• +Fin de l'étude* 8.91 7.88
• +Variation par rapport à la valeur de référence* −0.84 −1.87
• +Différence estimée 1.03 [0.48; 1.59]b
• +Temps dans la plage cible (3.9–10.0 mmol/l) (%)**
• +Semaines 22 à 26 59.10 60.85
• +Différence estimée −2.00 [−4.38; 0.38]b,c
• -* Kleinste-Quadrate-Mittel (KQ-Mittel)
• -** Unverblindete CGM-Daten wurden in einer Studie mit Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 erfasst.
• -a Höhere Wahrscheinlichkeit für das Erreichen des HbA1c-Ziels ohne Hypoglykämie Grad 3 oder 2 in den ersten 12 Wochen bei den mit Insulin degludec behandelten Patienten
• -b Keine Korrektur für Mehrfachtests (Multiplicity)
• -c −2.00 % entspricht etwa 29 Minuten weniger pro Tag innerhalb des Zielbereichs.
• -Kontinuierliche Blutzuckerüberwachung (CGM – Continuous Glucose Monitoring))
• -In einer offenen klinischen Studie (ONWARDS 1) waren Insulin-naive Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die einmal wöchentlich mit Insulin icodec behandelt wurden, laut Messung mittels verblindeter CGM 71.94 % der Zeit im Zielbereich (3.9–10 mmol/l), verglichen mit 66.90 % bei Insulin glargin 100 Einheiten/ml. Die geschätzte Behandlungsdifferenz zwischen den beiden Armen war mit 4.27 % [1.92; 6.62] statistisch signifikant. Dies entspricht ungefähr 61 Minuten mehr pro Tag innerhalb des Zielbereichs im Insulin-icodec-Arm. Beide Gruppen wurden in den letzten vier Wochen der geplanten Behandlungszeit ausgewertet (Tabelle 3).
• -Von Patienten berichtete Ergebnisse (PROs – Patient Reported Outcomes)
• -Der DTSQs-Fragebogen wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 in zwei Studien angewendet: in einer Studie mit Behandlung von Insulin-naiven Patienten mit ausschliesslich Basalinsulin (in Verbindung mit einer Dosierungshilfe-App) und in einer Studie mit Patienten, die zuvor ausschliesslich mit Basalinsulin behandelt worden waren. Die Ergebnisse zeigen anhand der Summe aus sechs Item-Scores, dass Insulin icodec die Gesamtzufriedenheit mit der Behandlung im Vergleich mit täglich angewendeten Basalinsulinen signifikant erhöhte. Ausserdem war unter den Insulin-naiven Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 der gemessene Bereichs-Score für die Compliance im Fragebogen TRIM-D bei den mit Insulin icodec in Verbindung mit einer Dosierungshilfe-App behandelten Patienten höher als bei denjenigen, die tägliches Basalinsulin erhielten.
• -Die Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 mit einem Basal-Bolus-Schema berichteten in beiden Behandlungsarmen eine verbesserte Behandlungszufriedenheit gegenüber Baseline. Unter Insulin degludec wurde eine grössere Verbesserung der Behandlungszufriedenheit berichtet als unter Insulin icodec.
• -Kardiovaskuläre Beurteilung
• -Bei den mit Insulin icodec behandelten Patienten wurde eine ähnliche Inzidenz schwerer unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse (major adverse cardiovascular events, MACE) berichtet wie bei denjenigen, die ein täglich anzuwendendes Basalinsulin erhielten. Die geschätzte Hazard Ratio aus der Analyse der Zeit bis zum ersten durch das Ereignisbeurteilungskomitee (event adjudication committee, EAC) bestätigten MACE im Phase-III-Pool betrug HR: 0.84; 95 %-KI [0.48; 1.49] für Insulin icodec verglichen mit täglich angewendeten Basalinsulinen.
• -Pädiatrie
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Awiqli bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht gezeigt. Es liegen keine Daten vor.
• -Pharmakokinetik
• +* Moyenne des moindres carrés (MMC)
• +** Des données CGM en ouvert ont été recueillies dans une étude portant sur des patients atteints de diabète sucré de type 1.
• +a Probabilité plus élevée d'atteindre l'objectif d'HbA1c sans hypoglycémie de grade 3 ou 2 au cours des 12 premières semaines chez les patients traités par insuline dégludec
• +b Aucune correction pour les tests multiples (Multiplicty)
• +c −2.00% correspond à environ 29 minutes par jour de moins dans la plage cible.
• +Surveillance du glucose en continu (CGM – Continuous Glucose Monitoring))
• +Dans une étude clinique en ouvert (ONWARDS 1), les patients atteints d'un diabète sucré de type 2, naïfs d'insuline et traités une fois par semaine par insuline icodec, ont été mesurés par CGM en aveugle et se sont retrouvés dans la plage cible (3.9 à 10 mmol/l) 71.94% du temps, contre 66.90% pour l'insuline glargine 100 unités/ml. La différence de traitement estimée entre les deux bras était statistiquement significative, avec 4.27% [1.92; 6.62]. Cela correspond à environ 61 minutes de plus par jour dans la plage cible dans le bras insuline-icodec. Les deux groupes ont été évalués au cours des quatre dernières semaines de traitement prévu (tableau 3).
• +Résultats rapportés par les patients (PROs – Patient Reported Outcomes)
• +Le questionnaire DTSQ a été utilisé chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 dans deux études: dans une étude portant sur des patients naïfs d'insuline (en association avec une application d'aide au dosage) et dans une étude portant sur des patients précédemment traités par insuline basale uniquement. Les résultats montrent, sur la base de la somme de six scores d'items, que l'insuline icodec augmente significativement la satisfaction globale à l'égard du traitement par rapport aux insulines basales quotidiennes. En outre, parmi les patients atteints de diabète sucré de type 2 naïfs d'insuline, le score de plage d'observance mesuré dans le questionnaire TRIM-D était plus élevé chez les patients traités par insuline icodec associée à une application d'aide au dosage par rapport à ceux recevant de l'insuline basale quotidienne.
• +Les patients atteints de diabète sucré de type 1 avec un schéma basal-bolus ont rapporté dans les deux bras de traitement une meilleure satisfaction du traitement par rapport à la référence. Sous insuline dégludec, une amélioration plus importante de la satisfaction du traitement a été rapportée que sous insuline icodec.
• +Évaluation cardiovasculaire
• +Chez les patients traités par insuline icodec, une incidence similaire d'événements cardiovasculaires indésirables majeurs (major adverse cardiovascular events, MACE) a été rapportée, comme chez ceux qui recevaient une insuline basale quotidienne. L'estimation du rapport de risque résultant de l'analyse du temps écoulé jusqu'au premier MACE confirmé par le comité d'évaluation des événements (event adjudication committee, EAC) dans le cadre du pool de phase III était HR: 0.84; IC à 95% [0.48; 1.49] pour l'insuline icodec par rapport aux insulines basales quotidiennes.
• +Pédiatrie
• +La sécurité et l'efficacité d'Awiqli chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées. Aucune donnée n'est disponible.
• +Pharmacocinétique
• -Insulin icodec ist ein Basalinsulin, das reversibel an Albumin bindet, was zu einer langsamen Freisetzung von Insulin icodec aus dem im Wesentlichen inaktiven Depot im Blutkreislauf und im interstitiellen Raum führt. Der Insulinrezeptor wird durch Insulin icodec aktiviert, was zu einer gleichmässig verteilten glukosesenkenden Wirkung über das Dosierungsintervall von einer Woche führt.
• -Der klinische Steady-State war nach 2–4 Wochen erreicht, wenn die Gabe von Insulin icodec ohne einmalige Zusatzdosis begonnen wurde, und nach 2–3 Wochen, wenn zusätzlich zur ersten Dosis eine einmalige Dosis von 50 % gegeben wurde.
• -Nach der subkutanen Injektion von Insulin icodec wird die intraindividuelle Variabilität der Gesamtexposition von Woche zu Woche als gering angesehen (der Variationskoeffizient für Insulin icodec betrug bei Personen mit Diabetes mellitus Typ 2 im Steady-State 5.90 %).
• +L'insuline icodec est une insuline basale qui se lie de manière réversible à l'albumine, ce qui entraîne une libération lente de l'insuline icodec à partir du dépôt essentiellement inactif dans la circulation sanguine et dans l'espace interstitiel. Le récepteur de l'insuline est activé par l'insuline icodec, ce qui entraîne un effet hypoglycémiant uniformément réparti sur l'intervalle de dosage d'une semaine.
• +L'état d'équilibre clinique a été atteint après 2 à 4 semaines lorsque l'administration d'insuline icodec a été commencée sans dose supplémentaire unique et après 2 à 3 semaines lorsqu'une dose unique de 50% a été administrée en plus de la première dose.
• +Après l'injection sous-cutanée d'insuline icodec, la variabilité intra-individuelle de l'exposition totale d'une semaine à l'autre est considérée comme faible (le coefficient de variation pour l'insuline icodec était de 5.90% à l'état d'équilibre chez les personnes atteintes de diabète sucré de type 2).
• -Die Affinität von Insulin icodec zum Serumalbumin entspricht einer Plasmaproteinbindung von >99 % im menschlichen Plasma.
• -Metabolismus
• -Der Abbau von Insulin icodec ähnelt dem von Humaninsulin; die Metabolite im Serum werden aufgrund der fehlenden A-Kette als pharmakologisch inaktiv erachtet.
• -Elimination
• -Die Halbwertszeit nach der subkutanen Verabreichung beträgt unabhängig von der Dosis ungefähr eine Woche.
• -Linearität
• -Nach einer subkutanen Verabreichung im therapeutischen Dosisbereich wird Dosisproportionalität in der Gesamtexposition beobachtet.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Insgesamt blieben die pharmakokinetischen Eigenschaften von Insulin icodec basierend auf populationskinetischen Analysen erhalten und es bestand kein klinisch relevanter Unterschied bei der Exposition zwischen weiblichen und männlichen Personen, zwischen älteren und jüngeren Erwachsenen.
• -Die Auswirkungen von Nieren- oder Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Insulin icodec wurden in zwei offenen Parallelgruppen-Einzeldosisstudien untersucht. Die Insulin-icodec-Exposition war bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen im Vergleich zu Patienten mit normaler Nieren- oder Leberfunktion leicht erhöht (16-21%, resp. 13-15%). Die klinische Relevanz dieser geringfügigen Unterschiede ist jedoch begrenzt, da Insulin icodec gemäss dem individuellen Bedarf zu dosieren ist (siehe «Dosierung/Anwendung»). Zudem blieben die pharmakokinetischen Eigenschaften von Insulin icodec über ein breites Spektrum an Serumalbuminspiegeln erhalten (2.72–5.08 g/dl).
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Kanzerogenität lassen die präklinischen Daten ausser Hypoglykämie keine Sicherheitsbedenken für den Menschen erkennen.
• -Reproduktionstoxizität
• -In Studien mit Ratten wurden keine Auswirkungen von Insulin icodec auf die Fertilität beobachtet; die höchste Exposition der Tiere entsprach ca. dem 4.5-Fachen (Männchen) und 1.5-Fachen (Weibchen) der klinischen Plasmaexposition.
• -In Studien mit trächtigen Ratten führte die Behandlung mit Insulin icodec nicht zu Effekten auf die embryofetale Entwicklung. Bei Kaninchen traten Aborte und erhöhte Prä- und Postimplantationsverluste bei einer Dosis auf, die mit maternaler Toxizität sekundär zu einer Hypoglykämie assoziiert war; die Exposition der Muttertiere entsprach etwa dem 1.7-Fachen der klinischen Plasmaexposition.
• -In einer Studie zur prä-/postnatalen Entwicklung in Ratten traten in der Hochdosisgruppe (50 nmol/kg/Tag) bei den gesäugten Jungtieren adverse Effekte (klinische Befunde, vermindertes Körpergewicht und Mortalität) auf. Diese Effekte werden auf das Vorhandensein von maternaler Toxizität sekundär zu einer Hypoglykämie zurückgeführt. Die Exposition der Muttertiere bei der Dosis ohne unerwünschte Wirkungen auf die Jungtiere (35 nmol/kg/Tag) war unterhalb der klinischen Plasmaexposition.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Zu Awiqli hinzugefügte Substanzen können einen Abbau von Insulin icodec verursachen.
• -Awiqli darf nicht zu Infusionslösungen hinzugefügt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch des Pens
• -Nach dem Anbruch oder bei Mitführung als Ersatz darf das Arzneimittel höchstens 12 Wochen gelagert werden. Unterhalb von 30°C lagern. Kann im Kühlschrank (2–8°C) gelagert werden. Schutzkappe auf dem Pen belassen, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Vor der ersten Verwendung
• -Im Kühlschrank (2–8°C) lagern.
• -Nicht einfrieren. Vom Kühlelement fernhalten.
• -Schutzkappe auf dem Pen belassen, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Nach Anbruch oder wenn als Ersatz mitgeführt
• -Lagerbedingungen nach dem Anbruch des Arzneimittels, siehe «Haltbarkeit nach Anbruch des Pens».
• -Hinweise für die Handhabung
• -Dieses Arzneimittel ist für die Verwendung nur durch eine einzige Person bestimmt.
• -Awiqli darf nicht verwendet werden, wenn die Lösung nicht klar und farblos aussieht.
• -Awiqli, das einmal gefroren war, darf nicht verwendet werden.
• -Vor jeder Injektion muss immer eine neue Nadel angebracht werden. Die Nadeln dürfen nicht mehrmals verwendet werden. Die Nadeln müssen unmittelbar nach dem Gebrauch entsorgt werden.
• -Im Falle einer verstopften Nadel muss der Patient die Hinweise für die Anwendung in der Packungsbeilage befolgen.
• -Abfallmaterialien sind entsprechend den örtlichen Regelungen zu entsorgen.
• -Ausführliche Hinweise für die Anwendung finden Sie in der Packungsbeilage.
• -Zulassungsnummer
• +L'affinité de l'insuline icodec pour l'albumine sérique correspond à une liaison aux protéines plasmatiques de > 99% dans le plasma humain.
• +Métabolisme
• +La dégradation de l'insuline icodec ressemble à celle de l'insuline humaine; les métabolites sériques sont considérés comme pharmacologiquement inactifs en raison de l'absence de chaîne A.
• +Élimination
• +La demi-vie après administration sous-cutanée est d'environ une semaine, indépendamment de la dose.
• +Linéarité
• +Après administration sous-cutanée dans la plage posologique thérapeutique, on observe une proportionnalité de la dose dans l'exposition totale.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Globalement, les propriétés pharmacocinétiques de l'insuline icodec ont été conservées sur la base d'analyses cinétiques de population et il n'y a pas eu de différence cliniquement pertinente en termes d'exposition entre les femmes et les hommes, entre les adultes âgés et les adultes plus jeunes.
• +Les effets des troubles de la fonction rénale ou hépatique sur la pharmacocinétique de l'insuline icodec ont été évalués dans deux études en ouvert à dose unique et à groupes parallèles. L'exposition à l'insuline-icodec était légèrement supérieure chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale ou hépatique par rapport aux patients présentant une fonction rénale ou hépatique normale (16 à 21% et 13 à 15%). La pertinence clinique de ces différences mineures est toutefois limitée, car l'insuline icodec doit être dosée en fonction des besoins individuels (voir «Posologie/Mode d'emploi»). En outre, les propriétés pharmacocinétiques de l'insuline icodec ont été maintenues sur un large spectre de taux d'albumine sérique (2.72 à 5.08 g/dl).
• +Données précliniques
• +Les données précliniques issues des études sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en administration répétée, et la carcinogénicité ne permettent pas de conclure à des problèmes de sécurité pour l'homme, en dehors de l'hypoglycémie.
• +Toxicité pour la reproduction
• +Aucun effet de l'insuline icodec sur la fertilité n'a été observé dans les études menées chez le rat; l'exposition la plus élevée des animaux correspondait environ à 4.5 fois (hommes) et 1.5 fois (femmes) l'exposition plasmatique clinique.
• +Dans les études menées chez des rats en gestation, le traitement par insuline icodec n'a pas entraîné d'effets sur le développement embryofÅ“tal. Chez les lapins, des avortements et une augmentation des pertes pré- et post-implantatoires à une dose associée à une toxicité maternelle secondaire à une hypoglycémie ont été observés; l'exposition des mères correspondait à environ 1.7 fois l'exposition plasmatique clinique.
• +Dans une étude sur le développement pré-/post-natal chez le rat, des effets indésirables (résultats cliniques, réduction du poids corporel et mortalité) ont été observés chez les jeunes rats allaités du groupe recevant une dose élevée (50 nmol/kg/jour). Ces effets sont attribués à la présence d'une toxicité maternelle secondaire à une hypoglycémie. L'exposition des mères à la dose sans effets indésirables sur les jeunes animaux (35 nmol/kg/jour) était inférieure à l'exposition plasmatique clinique.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• +Les substances ajoutées à Awiqli peuvent entraîner une dégradation de l'insuline icodec.
• +Awiqli ne doit pas être ajouté aux solutions pour perfusion.
• +Stabilité
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Stabilité après ouverture du stylo
• +Après ouverture ou en cas de remplacement, le médicament peut être conservé pendant 12 semaines maximum. À conserver à une température inférieure à 30°C. Peut être conservé au réfrigérateur (2-8°C). Laisser le capuchon sur le stylo, afin de protéger le contenu de la lumière.
• +Remarques concernant le stockage
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Avant la première utilisation
• +Conserver au réfrigérateur (2-8°C).
• +Ne pas congeler. Ne pas conserver à proximité d'éléments réfrigérants.
• +Laisser le capuchon sur le stylo, afin de protéger le contenu de la lumière.
• +Après ouverture ou si gardé sur soi en réserve
• +Conditions de conservation après ouverture du médicament, voir «Stabilité après ouverture du stylo».
• +Remarques concernant la manipulation
• +Ce médicament ne doit être utilisé que par une personne.
• +Awiqli ne doit pas être utilisé si la solution n'est pas limpide et incolore.
• +Awiqli ne doit pas être utilisé s'il a été congelé.
• +Avant chaque injection, une nouvelle aiguille doit toujours être fixée. Les aiguilles ne doivent pas être utilisées plusieurs fois. Les aiguilles doivent être éliminées immédiatement après leur utilisation.
• +En cas d'obstruction de l'aiguille, le patient doit respecter les instructions d'utilisation figurant dans la notice d'emballage.
• +Les déchets doivent être éliminés conformément aux réglementations locales.
• +Vous trouverez des instructions d'utilisation détaillées dans la notice d'emballage.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Awiqli Fertigpen (FlexTouch) mit 700 Einheiten Insulin icodec in 1 ml Lösung.
• -·1 Fertigpen (mit oder ohne NovoFine® Plus Einwegnadeln). (B)
• -Awiqli Fertigpen (FlexTouch) mit 1050 Einheiten Insulin icodec in 1.5 ml Lösung.
• -·1 Fertigpen (mit oder ohne NovoFine® Plus Einwegnadeln). (B)
• -Awiqli Fertigpen (FlexTouch) mit 2100 Einheiten Insulin icodec in 3 ml Lösung.
• -·1 Fertigpen (mit oder ohne NovoFine® Plus Einwegnadeln). (B)
• -Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrössen in den Verkehr gebracht.
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Stylo prérempli Awiqli (FlexTouch) contenant 700 unités d'insuline icodec dans 1 ml de solution.
• +·1 stylo prérempli (avec ou sans aiguilles jetables NovoFine® Plus). (B)
• +Stylo prérempli Awiqli (FlexTouch) contenant 1050 unités d'insuline icodec dans 1.5 ml de solution.
• +·1 stylo prérempli (avec ou sans aiguilles jetables NovoFine® Plus). (B)
• +Stylo prérempli Awiqli (FlexTouch) contenant 2100 unités d'insuline icodec dans 3 ml de solution.
• +·1 stylo prérempli (avec ou sans aiguilles jetables NovoFine® Plus). (B)
• +Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
• +Titulaire de l’autorisation
• -Domizil: Zürich
• -Stand der Information
• -Dezember 2023
• +Domicile: Zürich
• +Mise à jour de l’information
• +Décembre 2023