• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe:
• +Composition
• +Principes actifs:
• -Hilfsstoffe:
• +Excipients:
• -Eine Durchstechflasche mit 20 mg/1 ml enthält 395 mg wasserfreies Ethanol.
• -Eine Durchstechflasche mit 80 mg/4 ml enthält 1,58 g wasserfreies Ethanol.
• -Eine Durchstechflasche zu 160 mg/8 ml enthält 3,16 g wasserfreies Ethanol.
• -In 1 ml Docetaxel Zentiva sind 39,5% (m/V) absolutes Ethanol enthalten, entsprechend 50% (V/V) absolutem Ethanols.
• +Un flacon de 20 mg/1 ml contient 395 mg d’éthanol anhydre.
• +Un flacon de 80 mg/4 ml contient 1,58 g d’éthanol anhydre.
• +Un flacon de 160 mg/8 ml contient 3,16 g d’éthanol anhydre.
• +1 ml de Docetaxel Zentiva contient 39,5% (m/V) d’éthanol absolu, ce qui correspond à 50% (V/V) d’éthanol absolu.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Docetaxel Zentiva ist indiziert bei:
• -Brustkrebs:
• -·in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid zur adjuvanten Therapie von Patienten mit operablem Brustkrebs mit Lymphknotenbefall. .
• -·in Kombination mit Trastuzumab nach einer Behandlung mit Doxorubicin und Cyclophosphamid (AC→TH) oder Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab und Carboplatin (TCH) zur adjuvanten Therapie von Patienten mit operablem HER2-überexprimierendem Brustkrebs.
• -·in Kombination mit Doxorubicin zur Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs (First-Line-Chemotherapie).
• -·als Monotherapie zur Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Versagen einer vorangegangenen Chemotherapie (Second-Line-Chemotherapie).
• -·in Kombination mit Trastuzumab zur Behandlung von metastasiertem Brustkrebs mit HER2-überexprimierenden Tumoren bei Patienten, die noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben.
• -·in Kombination mit Capecitabin zur Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Versagen einer vorangegangenen Chemotherapie mit Anthrazyklin.
• -Nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom:
• -·in Kombination mit Cisplatin zur Behandlung von nicht-resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (First-Line-Chemotherapie).
• -·als Monotherapie zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom nach Versagen einer vorangegangenen Chemotherapie (Second-Line-Chemotherapie).
• -Prostatakarzinom:
• -In Kombination mit Prednison/Prednisolon zur Behandlung von Patienten mit hormonrefraktärem metastasiertem Prostatakarzinom.
• -Magenkarzinom:
• -In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens, einschliesslich der gastroösophagealen Ãœbergangszone bei Patienten, die sich einer Magenresektion unterzogen hatten oder nicht, und die keine vorhergehende Chemotherapie gegen den fortgeschrittenen Zustand ihrer Erkrankung erhalten haben.
• -Plattenepithelkarzinom im HNO-Bereich:
• -In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil zur neoadjuvanten Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom im HNO-Bereich.
• -Dosierung/Anwendung
• -Docetaxel Zentiva darf nur von Ärzten mit Erfahrung in zytostatischer Chemotherapie angewendet werden.
• -Docetaxel muss als einstündige i.v.-Infusion alle 3 Wochen verabreicht werden (siehe Rubrik «Sonstige Hinweise»: Hinweise für die Handhabung).
• -Prämedikation:
• -Aufgrund des Risikos für Ãœberempfindlichkeitsreaktionen müssen Patienten vor allem während der ersten und zweiten Docetaxel-Infusion streng überwacht werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Soweit dies nicht kontraindiziert ist, können durch eine Prämedikation mit einem oralen Kortikosteroid sowohl Häufigkeit und Schweregrad der Flüssigkeitsretention als auch der Schweregrad von Ãœberempfindlichkeitsreaktionen reduziert werden.
• -Brustkrebs, nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom, Magenkarzinom und Plattenepithelkarzinom im HNO-Bereich: Als Kortikosteroid kann z.B. Dexamethason in einer Dosierung von 16 mg pro Tag (z.B. 8 mg 2x täglich) verabreicht werden, und zwar über 3 Tage ab dem Tag vor der Docetaxel-Infusion.
• -Prostatakarzinom: Aufgrund der gleichzeitigen Einnahme von Prednison/Prednisolon beträgt die empfohlene Dosierung z.B. 8 mg Dexamethason p.o. jeweils 12, 3 und 1 Stunde(n) vor der Docetaxel-Infusion.
• -Ãœbliche Dosierung:
• -Brustkrebs:
• -Adjuvante Therapie:
• -Die empfohlene Docetaxel-Dosis beträgt 75 mg/m2, verabreicht eine Stunde nach 50 mg/m2 Doxorubicin und 500 mg/m2 Cyclophosphamid, alle 3 Wochen während 6 Zyklen.
• -Für die adjuvante Therapie von Patienten mit operablem Brustkrebs mit HER2-überexprimierenden Tumoren beträgt die empfohlene Docetaxel-Dosis:
• -·AC→TH: 60 mg/m2 Doxorubicin (A) i.v. in Kombination mit 600 mg/m2 Cyclophosphamid (C) i.v. alle 3 Wochen während 4 Zyklen. 3 Wochen nach dem letzten AC-Zyklus werden am 1. Tag des 5. Zyklus 4 mg/kg Trastuzumab (H) verabreicht (als 90-minütige i.v.-Infusion), gefolgt von 2 mg/kg Trastuzumab (als 30-minütige i.v.-Infusion) wöchentlich ab dem 8. Tag des 5. Zyklus und 100 mg/m2 Docetaxel (T) (als einstündige i.v.-Infusion) am 2. Tag des 5. Zyklus und dann bei allen verbleibenden Zyklen alle 3 Wochen am 1. Zyklustag (insgesamt 4 Zyklen mit Docetaxel).
• -·TCH: 75 mg/m2 Docetaxel (T) in Kombination mit Carboplatin (C) mit einer AUC von 6 mg/ml/Min alle 3 Wochen. Trastuzumab (H) wird wöchentlich gemäss folgendem Schema verabreicht: am 1. Tag des 1. Zyklus 4 mg/kg Trastuzumab als Ladedosis, am 2. Tag gefolgt von 75 mg/m2 Docetaxel und Carboplatin mit einer AUC von 6 mg/ml/min, anschliessend jeweils am 8. und 15. Tag 2 mg/kg Trastuzumab. Ab dem 2. bis zum 6. Zyklus werden am 1. Tag 75 mg/m2 Docetaxel gefolgt von Carboplatin mit einer AUC von 6 mg/ml/min und 2 mg/kg Trastuzumab verabreicht. Dann folgen jeweils am 8. und 15. Tag 2 mg/kg Trastuzumab.
• -Erstmals 3 Wochen nach dem letzten Chemotherapie-Zyklus und während 1 Jahr ab Datum der ersten Verabreichung werden alle 3 Wochen 6 mg/kg Trastuzumab (als 30-minütige i.v.-Infusion) verabreicht.
• -Therapie bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs:
• -Die empfohlene Docetaxel-Dosis beträgt 100 mg/m2 als Monotherapie und 75 mg/m2 als Kombinationstherapie mit 50 mg/m2 Doxorubicin, alle 3 Wochen.
• -In Kombination mit Trastuzumab beträgt die empfohlene Docetaxel-Dosis 100 mg/m2 alle 3 Wochen mit wöchentlicher Verabreichung von Trastuzumab. Die erste Docetaxel-Infusion wird am Tag nach der ersten Gabe von Trastuzumab verabreicht. Die folgenden Docetaxel-Behandlungen werden unmittelbar nach dem Abschluss der Trastuzumab-Infusion verabreicht, falls die vorangegangene Gabe von Trastuzumab gut vertragen wurde.
• -In Kombination mit Capecitabin beträgt die empfohlene Docetaxel-Dosis 75 mg/m2 alle 3 Wochen. Capecitabin wird in einer Dosis von 1'250 mg/m2 2x täglich oral (innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit) über 2 Wochen verabreicht, gefolgt von einer einwöchigen Therapiepause.
• -Die Berechnung der Anzahl Filmtabletten Capecitabin erfolgt entsprechend der Fachinformation von Capecitabin.
• -Nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom:
• -Bei Patienten, die nicht chemotherapeutisch vorbehandelt sind, beträgt die empfohlene Docetaxel-Dosis 75 mg/m2 gefolgt von 75 mg/m2 Cisplatin über 30-60 Minuten alle 3 Wochen. Die Patienten müssen eine Prämedikation mit Antiemetika und eine der Verabreichung von Cisplatin angemessene Hydratation erhalten. Nach Versagen einer platinhaltigen Chemotherapie wird eine Docetaxel-Dosis von 75 mg/m2 als Monotherapie alle 3 Wochen empfohlen.
• -Prostatakarzinom:
• -Die empfohlene Docetaxel-Dosisbeträgt 75 mg/m2 alle 3 Wochen. Es werden kontinuierlich 2x täglich 5 mg Prednison/Prednisolon oral verabreicht.
• -Magenkarzinom:
• -Die empfohlene Docetaxel-Dosis beträgt 75 mg/m2, gefolgt von 75 mg/m2 Cisplatin als 1- bis 3-stündige Infusion (beide nur am 1. Tag), gefolgt von 750 mg/m2 5-Fluorouracil pro Tag als Dauerinfusion über 5 Tage, beginnend nach Ende der Cisplatin-Infusion. Die Behandlung wird alle 3 Wochen wiederholt. Die Patienten müssen eine Prämedikation mit Antiemetika sowie eine der Verabreichung von Cisplatin angemessene Hydratation erhalten. Zur Verringerung des Hämatotoxizitätsrisikos sollte prophylaktisch G-CSF angewendet werden (siehe Rubrik «Dosisanpassung während der Behandlung»).
• -Plattenepithelkarzinom im HNO-Bereich:
• -Die Patienten müssen mit Antiemetika prämediziert sowie (vor und nach der Verabreichung von Cisplatin) angemessen hydratisiert werden. Zur Abschwächung des Hämatotoxizitätsrisikos kann eine G-CSF-Prophylaxe erfolgen. Sämtliche Studienteilnehmende erhielten prophylaktisch Antibiotika.
• -Induktionschemotherapie gefolgt von Radiotherapie
• -Die empfohlene Docetaxel-Dosis beträgt 75 mg/m², gefolgt von 75 mg/m² Cisplatin als 1-stündige Infusion (beide nur am 1. Tag), gefolgt von 750 mg/m² 5-Fluorouracil pro Tag als Dauerinfusion über 5 Tage, beginnend nach Ende der Cisplatin-Infusion. Diese Behandlung wird über 4 Zyklen alle 3 Wochen verabreicht. Nach der Chemotherapie sollten Patienten (wenn möglich) operiert werden und eine Radiotherapie erhalten.
• -Induktionschemotherapie gefolgt von Radiotherapie
• -Zur Induktionstherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom im HNO-Bereich (technisch nicht resektabel, geringe Wahrscheinlichkeit für chirurgische Heilung bzw. Organerhaltung) beträgt die empfohlene Docetaxel-Dosis 75 mg/m2 als einstündige i.v.-Infusion, gefolgt von 100 mg/m2 Cisplatin als 30-minütige bis 3-stündige i.v.-Infusion (beide nur am 1. Tag), gefolgt von 1'000 mg/m2 5-Fluorouracil täglich als Dauerinfusion vom 1. bis 4. Tag. Dieses Schema wird in 3 Zyklen alle 3 Wochen verabreicht. Anschliessend an die Chemotherapie müssen Patienten eine Radiotherapie und gemäss Calvert-Formel dosiertes Carboplatin erhalten (Radiotherapie). Informationen zur Dosisanpassung von Cisplatin und 5-Fluorouracil sind der Fachinformation für das jeweilige Präparat zu entnehmen.
• -Dosisanpassung während der Behandlung:
• -Docetaxel darf erst angewendet werden, wenn die Neutrophilenzahl ≥1'500 Zellen/mm3 beträgt. Patienten, bei denen sich im vorhergehenden Zyklus Neutropenie und Fieber entwickelten, sollten in allen folgenden Zyklen G-CSF erhalten. Da schon im Laufe des 1. Zyklus eine Neutropenie auftreten kann, sollte G-CSF unter Berücksichtigung des Neutropenierisikos der Patienten und der aktuellen Empfehlungen gegeben werden.
• -Docetaxel als Monotherapie oder in Kombination mit Doxorubicin/(Cyclophosphamid):
• -Bei Patienten, die während der Behandlung mit Docetaxel (als Monotherapie oder in Kombination mit Doxorubicin/(Cyclophosphamid)) eine febrile Neutropenie, eine Neutropenie mit Neutrophilenzahl von <500 Zellen/mm3 über einen Zeitraum von mehr als einer Woche, schwerwiegende bzw. wiederholte Hautreaktionen oder schwerwiegende neurosensorische Symptome zeigen, muss die Docetaxeldosis von 100 auf 75 mg/m2 bzw. von 75 auf 60 mg/m2 reduziert werden. Bleiben diese Nebenwirkungen nach der Dosisreduktion auf 75 mg/m2 bestehen, muss die Dosis auf 60 mg/m2 reduziert werden. Bleiben die Nebenwirkungen auch bei 60 mg/m2 bestehen, muss die Behandlung abgebrochen werden.
• -Im Falle einer zweiten Episode von febriler Neutropenie oder Infektion sollten die Patienten weiter prophylaktisch G-CSF erhalten, während die Docetaxel-Dosis von 100 auf 75 mg/m2 (bei AC→TH) zu reduzieren ist. Im Falle einer TCH-Therapie wird die Docetaxel-Dosis von 75 auf 60 mg/m2 herabgesetzt.
• -Bei Patienten mit einer Stomatitis 3. oder 4. Grades sollte die Docetaxel-Dosis bei einer AC→TH-Therapie von 100 auf 75 mg/m2 und bei einer TCH-Therapie von 75 auf 60 mg/m2 herabgesetzt werden.
• -In Kombination mit Cisplatin:
• -Mit der Kombinationstherapie Docetaxel + Cisplatin behandelte Patienten, deren tiefste Thrombozytenzahl im vorherigen Behandlungszyklus bei <25'000 Zellen/mm3 lag, und bei denen eine febrile Neutropenie oder schwerwiegende nicht-hämatologische Toxizität auftraten, muss die Docetaxel-Dosis in den nachfolgenden Zyklen auf 65 mg/m2 verringert werden. Bezüglich der Cisplatin-Dosisanpassung siehe die entsprechende Fachinformation.
• -In Kombination mit Capecitabin:
• -Je nach Schweregrad der unerwünschten Wirkungen (Toxizitätskriterien 1-4 gemäss National Cancer Institute of Canada) werden für Docetaxel folgende Dosismodifikationen empfohlen (zur Dosisanpassung von Capecitabin siehe Fachinformation von Capecitabin).
• -Auftreten einer Grad-1-Toxizität: Behandlung in der ursprünglichen Dosierung und ohne Unterbrechung fortsetzen.
• -Erstes Auftreten einer Grad-2-Toxizität: Unterbrechung der Behandlung bis zur Rückbildung auf Grad 0-1. Dann Behandlung mit 100% der Startdosis Docetaxel fortsetzen.
• -Erstes Auftreten einer Grad-3-Toxizität oder zweites Auftreten derselben Grad-2-Toxizität: Unterbrechung der Behandlung bis zur Rückbildung auf Grad 0-1. Dann Behandlung mit 55 mg/m2 Docetaxel fortsetzen.
• -Erstes Auftreten einer Grad-4-Toxizität, zweites Auftreten derselben Grad-3-Toxizität oder drittes Auftreten derselben Grad-2-Toxizität: Behandlung endgültig abbrechen.
• -In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil:
• -Um das Risiko einer komplizierten Neutropenie zu vermindern, sollte G-CSF verabreicht werden. Sollte es trotz Anwendung von G-CSF zu febriler Neutropenie, anhaltender Neutropenie oder einer neutropenischen Infektion kommen, muss die Docetaxel-Dosis von 75 auf 60 mg/m2 reduziert werden. Treten anschliessend Episoden komplizierter Neutropenie auf, muss die Docetaxel-Dosis von 60 auf 45 mg/m2 reduziert werden. Im Falle einer Grad-4-Thrombozytopenie muss die Docetaxel-Dosis von 75 auf 60 mg/m2 reduziert werden. Patienten sollten nicht mit weiteren Zyklen von Docetaxel behandelt werden, bis die Neutrophilenzahl wieder >1’500 Zellen/mm3 und die Thrombozytenzahl von >100’000 Zellen/mm3 erreicht haben. Bleibt diese Toxizität bestehen, muss die Behandlung abgebrochen werden.
• -Empfohlene Dosisanpassungen im Falle von gastrointestinaler Toxizität bei Patienten, die mit Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil (5-FU) behandelt werden:
• -Toxizität Dosisanpassung
• -Diarrhoe Grad 3 1. Episode: Reduktion der 5-FU-Dosis um 20%. 2. Episode: Reduktion der Docetaxel-Dosis um 20%.
• -Diarrhoe Grad 4 1. Episode: Reduktion der Docetaxel- und der 5-FU-Dosis um 20%. 2. Episode: Abbruch der Therapie.
• -Stomatitis Grad 3 1. Episode: Reduktion der 5-FU-Dosis um 20%. 2. Episode: Keine weitere Gabe von 5-FU in allen folgenden Zyklen. 3. Episode: Reduktion der Docetaxel-Dosis um 20%.
• -Stomatitis Grad 4 1. Episode: Keine weitere Gabe von 5-FU in allen folgenden Zyklen. 2. Episode: Reduktion der Docetaxel-Dosis um 20%.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Docetaxel Zentiva est indiqué:
• +Cancer du sein:
• +·en association à la doxorubicine et au cyclophosphamide dans le traitement adjuvant du cancer du sein opérable, chez des patients présentant un envahissement ganglionnaire.
• +·en association au trastuzumab après traitement avec doxorubicine et cyclophosphamide (AC→TH) ou docétaxel en association au trastuzumab et carboplatine (TCH) pour le traitement adjuvant de patients ayant un cancer du sein opérable surexprimant HER2.
• +·en association à la doxorubicine dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique (chimiothérapie de 1ère ligne).
• +·en monothérapie dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, après échec d'une chimiothérapie antérieure (chimiothérapie de 2ème ligne).
• +·en association au trastuzumab dans le traitement du cancer du sein métastatique avec surexpression tumorale de HER2, chez les patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique.
• +·en association à la capécitabine dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, après échec d'une chimiothérapie antérieure à base d'anthracycline.
• +Cancer bronchique non à petites cellules:
• +·en association au cisplatine dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules non résécable, localement avancé ou métastatique (chimiothérapie de 1ère ligne).
• +·en monothérapie pour le traitement de patients souffrant d'un carcinome bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique, après échec d'une chimiothérapie antérieure (chimiothérapie de 2ème ligne).
• +Cancer de la prostate:
• +En association à la prednisone/prednisolone dans le traitement des patients souffrant de cancer de la prostate métastatique hormonorésistant.
• +Cancer de l'estomac:
• +En association au cisplatine et au 5-fluorouracil dans le traitement de patients souffrant d'un adénocarcinome avancé de l'estomac, incluant la jonction gastro-Å“sophagienne qui ont eu ou non une résection gastrique et qui n'ont pas été traités au préalable par chimiothérapie pour l'état avancé de leur maladie.
• +Cancer de l'épithélium pavimenteux au niveau ORL:
• +En association au cisplatine et au 5-fluorouracil pour le traitement néo adjuvant de patients souffrant d'un cancer localement avancé de l'épithélium pavimenteux au niveau ORL.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Docetaxel Zentiva ne doit être administré que par des médecins expérimentés en chimiothérapie cytostatique.
• +Le docétaxel doit être administré en perfusion intraveineuse d'1 heure toutes les 3 semaines (voir «Remarques particulières», Remarques concernant la manipulation).
• +Prémédication:
• +Les patients doivent être surveillés plus particulièrement pendant la première et la deuxième perfusion de docétaxel en raison du risque de réactions d'hypersensibilité (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Une prémédication par un corticoïde oral, sauf contre-indication, peut réduire aussi bien l'incidence et la sévérité de la rétention hydrique que la sévérité des réactions d'hypersensibilité.
• +Cancer du sein, cancer bronchique non à petites cellules, cancer de l'estomac et cancer de l'épithélium pavimenteux au niveau ORL: comme corticostéroïde, on peut utiliser par ex. la dexaméthasone à raison de 16 mg par jour (par exemple 8 mg 2 fois par jour) pendant 3 jours en commençant la veille de la perfusion de docétaxel.
• +Cancer de la prostate: à cause de la prise simultanée de prednisone/prednisolone, la dose recommandée de dexaméthasone est par ex. de 8 mg p.o. 12, 3 et 1 heures avant la perfusion de docétaxel.
• +Posologie usuelle:
• +Cancer du sein:
• +Traitement adjuvant:
• +La dose recommandée de docétaxel est de 75 mg/m2, administrée une heure après 50 mg/m2 de doxorubicine et 500 mg/m2 de cyclophosphamide, toutes les 3 semaines durant 6 cycles.
• +La dose recommandée de docétaxel pour le traitement adjuvant des patients souffrant d'un cancer du sein opérable et surexprimant HER2 est la suivante:
• +·AC→TH: Doxorubicine (A) 60 mg/m2 IV en combinaison avec cyclophosphamide (C) 600 mg/m2 IV toutes les 3 semaines pendant 4 cycles. 3 semaines après le dernier cycle d'AC, trastuzumab (H) 4 mg/kg est administré (en perfusion IV de 90 minutes) au jour 1 du 5ème cycle, suivi de trastuzumab 2 mg/kg (en perfusion IV de 30 minutes), toutes les semaines, en commençant le 8ème jour du 5ème cycle, et docétaxel (T) 100 mg/m2, administré (en perfusion IV de 1 heure) le 2ème jour du cycle 5, puis au 1er jour du cycle toutes les 3 semaines pour tous les cycles suivants (au total 4 cycles de docétaxel).
• +·TCH: Docétaxel (T) 75 mg/m2 en combinaison avec carboplatine (C) avec AUC 6 mg/ml/min toutes les 3 semaines. Trastuzumab (H) est administré toutes les semaines selon le schéma suivant: le jour 1 du 1er cycle, trastuzumab 4 mg/kg est administré comme dose de charge, suivi, le jour 2, de docétaxel 75 mg/m2 et carboplatine avec une AUC de 6 mg/ml/min. Puis, les jours 8 et 15, administration de trastuzumab 2 mg/kg. Du 2ème au 6ème cycle, docétaxel 75 mg/m2 suivi de carboplatine avec une AUC de 6 mg/ml/min et trastuzumab 2 mg/kg sont administrés le jour 1. Puis les jours 8 et 15, administration de trastuzumab 2 mg/kg.
• +En commençant 3 semaines après le dernier cycle de chimiothérapie, trastuzumab 6 mg/kg (en perfusion IV de 30 min) est administré toutes les 3 semaines, pendant 1 an à partir de la date de première administration.
• +Traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique:
• +La dose recommandée de docétaxel est de 100 mg/m2 en monothérapie et de 75 mg/m2 en traitement combiné à 50 mg/m2 de doxorubicine, toutes les 3 semaines.
• +En association au trastuzumab administré toutes les semaines, la posologie recommandée de docétaxel est de 100 mg/m2 toutes les 3 semaines. La première perfusion de docétaxel a été effectuée le lendemain de la première administration de trastuzumab. Les cures suivantes de docétaxel ont été administrées immédiatement après la fin de la perfusion du trastuzumab si la dose précédente de trastuzumab avait été bien tolérée.
• +Lors de traitement combiné avec la capécitabine, la posologie recommandée du docétaxel est de 75 mg/m2 toutes les trois semaines. La capécitabine est administrée à la dose de 1'250 mg/m2 deux fois par jour, par voie orale (au cours des 30 minutes suivant la fin d'un repas), sur une durée de 2 semaines, suivi d'une période sans traitement d'une semaine.
• +Pour le calcul du nombre de comprimés de capécitabine, veuillez-vous référer à l'information spécialisée de la capécitabine.
• +Carcinome bronchique non à petites cellules:
• +Pour les patients n'ayant reçu aucune chimiothérapie antérieure, la posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m² suivi par 75 mg/m² de cisplatine en 30-60 minutes, ceci toutes les 3 semaines. Les patients doivent recevoir une prémédication d'antiémétiques et une hydratation appropriée pour l'administration du cisplatine. Après échec d'une chimiothérapie à base de sels de platine, la dose recommandée de docétaxel est de 75 mg/m² en monothérapie toutes les 3 semaines.
• +Cancer de la prostate:
• +La posologie recommandée du docétaxel est de 75 mg/m2 toutes les 3 semaines. La prednisone/prednisolone est administrée à la posologie de 5 mg p.o. deux fois par jour de manière continue.
• +Cancer de l'estomac:
• +La dose recommandée de docétaxel est de 75 mg/m2, suivi de 75 mg/m2 de cisplatine en 1 à 3 heures (les deux seulement le 1er jour), suivi de 750 mg/m2 par jour de 5-fluorouracil en perfusion continue durant 5 jours, commencée après la fin de la perfusion de cisplatine. Le traitement est répété toutes les 3 semaines. Les patients doivent recevoir une prémédication d'antiémétiques et une hydratation appropriée pour l'administration du cisplatine. Le G-CSF devrait être utilisé en prévention pour diminuer le risque de toxicité hématologique (voir «Ajustement posologique durant le traitement»).
• +Cancer de l'épithélium pavimenteux au niveau ORL:
• +Les patients doivent recevoir une prémédication avec des antiémétiques et une hydratation appropriée (avant et après l'administration de cisplatine). Du G-CSF en prophylaxie peut être utilisé pour atténuer le risque de toxicités hématologiques. Tous les patients dans les études ont reçu des antibiotiques en prophylaxie.
• +Chimiothérapie d'induction suivie de radiothérapie
• +La dose recommandée de docétaxel est de 75 mg/m2, suivi de 75 mg/m2 de cisplatine durant 1 heure (les deux seulement le 1er jour), suivi de 750 mg/m2 par jour de 5-fluorouracil en perfusion continue durant 5 jours, commencée après la fin de la perfusion de cisplatine. Ce traitement est administré toutes les 3 semaines sur 4 cycles. Après la chimiothérapie, les patients devraient recevoir un traitement chirurgical (si possible) et de la radiothérapie.
• +Chimiothérapie d'induction suivie de chimio radiothérapie
• +Pour le traitement d'induction de patients souffrant de cancer localement avancé de l'épithélium pavimenteux au niveau ORL (non résécable techniquement, faible probabilité de curabilité chirurgicale ou préservation d'organe), la posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m2 en perfusion intraveineuse d'une heure, suivie de cisplatine 100 mg/m2 en perfusion de 30 minutes à 3 heures (les deux le 1er jour seulement), suivie de 5-fluorouracil 1'000 mg/m2/jour en perfusion continue de jour 1 à jour 4. Ce schéma est administré toutes les 3 semaines à raison de 3 cycles. Après la chimiothérapie, les patients doivent être traités par radiothérapie et carboplatine, dosé selon la formule de Calvert (chimio radiothérapie). Pour les ajustements posologiques du cisplatine et du 5-fluorouracil, se référer au résumé des caractéristiques du produit correspondant.
• +Ajustement posologique durant le traitement:
• +Le docétaxel ne doit être administré que si le nombre des neutrophiles est ≥1'500 cellules/mm³. Chez les patients qui ont développé une neutropénie et de la fièvre au cours du cycle précédent, G-CSF devrait être administré au cours de tous les cycles suivants. La neutropénie peut apparaître durant le cycle 1, c'est pourquoi le G-CSF devrait être utilisé en considérant le risque neutropénique du patient et les recommandations actuelles.
• +Docétaxel en monothérapie ou combiné avec la doxorubicine/(cyclophosphamide):
• +Pour les patients ayant présenté, pendant le traitement par docétaxel (en monothérapie ou en association avec la doxorubicine/(cyclophosphamide)) une neutropénie fébrile, une neutropénie avec un nombre de neutrophiles < 500/mm³ pendant plus d'une semaine, des réactions cutanées sévères ou répétées ou des symptômes neurosensoriels sévères, la dose de docétaxel doit être réduite de 100 à 75 mg/m² respectivement de 75 à 60 mg/m2. Si ces effets secondaires persistent après une réduction à 75 mg/m², la dose doit être réduite à 60 mg/m2. Si les effets secondaires persistent à la dose de 60 mg/m2, le traitement doit être interrompu.
• +Pour un second épisode de neutropénie fébrile ou infection, les patients devraient continuer à recevoir le G-CSF en prophylaxie et docétaxel sera réduit de 100 à 75 mg/m2 (pour AC→TH). Docétaxel sera réduit de 75 à 60 mg/m2 pour le traitement TCH.
• +Les patients présentant une stomatite de grade 3 ou 4 devraient avoir une dose de docétaxel réduite de 100 à 75 mg/m2 pour le traitement AC→TH ou de 75 à 60 mg/m2 pour le traitement TCH.
• +Traitement combiné avec le cisplatine:
• +Chez les patients traités par l'association docétaxel/cisplatine, pour lesquels le nadir du nombre des plaquettes lors de la cure précédente était <25'000/mm3, qui présentaient une neutropénie fébrile ou des toxicités sévères non hématologiques, la dose de docétaxel doit être réduite à 65 mg/m² lors des cycles suivants. Pour l'ajustement posologique du cisplatine, se reporter à l'information professionnelle correspondante.
• +Traitement combiné avec la capécitabine:
• +Selon le degré de sévérité des effets indésirables (critères de toxicité 1-4 du National Cancer Institute of Canada), il est recommandé d'effectuer les modifications posologiques suivantes pour le docétaxel (pour la capécitabine, voir l'information professionnelle de la capécitabine).
• +Survenue d'une toxicité de grade 1: poursuivre le traitement à la dose initiale de docétaxel sans interruption.
• +1ère apparition d'une toxicité de grade 2: interruption du traitement jusqu'au retour à un grade 0-1. Reprendre ensuite le traitement à 100% de la dose initiale de docétaxel.
• +1ère apparition d'une toxicité de grade 3 ou 2ème apparition d'une même toxicité de grade 2: interrompre le traitement par le docétaxel jusqu'au retour à un grade 0-1. Reprendre ensuite le traitement avec 55 mg/m2 de docétaxel.
• +1ère apparition d'une toxicité de grade 4, 2ème apparition d'une même toxicité de grade 3 ou 3ème apparition d'une même toxicité de grade 2: interrompre définitivement le traitement.
• +Traitement combiné avec le cisplatine et le 5-fluorouracil:
• +Le G-CSF devrait être administré afin de diminuer le risque d'une neutropénie compliquée. Dans le cas où une neutropénie fébrile, une neutropénie prolongée ou une infection neutropénique devait apparaître malgré l'utilisation du G-CSF, la dose de docétaxel devra être réduite de 75 à 60 mg/m2. Si des épisodes ultérieurs de neutropénies compliquées apparaissent, la dose de docétaxel devra être réduite de 60 à 45 mg/m2. Dans le cas d'une thrombocytopénie de grade 4, la dose de docétaxel devra être réduite de 75 à 60 mg/m2. Les patients ne devraient pas être traités à nouveau par des cycles de docétaxel avant que le nombre de neutrophiles ait atteint >1'500 cellules/mm3 et que le nombre des plaquettes ait atteint >100'000 cellules/mm3. Arrêter le traitement si ces toxicités persistent.
• +Modifications posologique recommandées pour les toxicités gastro-intestinales chez les patients traités par docétaxel en combinaison avec le cisplatine et le 5-fluorouracil (5-FU):
• +Toxicité Ajustement du dosage
• +Diarrhée grade 3 1er épisode: réduire la dose de 5-FU de 20%. 2ème épisode: puis réduire la dose de docétaxel de 20%.
• +Diarrhée grade 4 1er épisode: réduire les doses de docétaxel et 5-FU de 20%. 2ème épisode: suspendre le traitement.
• +Stomatite grade 3 1er épisode: réduire la dose de 5-FU de 20%. 2ème épisode: arrêter uniquement le 5-FU pour tous les cycles suivants. 3ème épisode: réduire la dose de docétaxel de 20%.
• +Stomatite grade 4 1er épisode: arrêter uniquement le 5-FU pour tous les cycles suivants. 2ème épisode: réduire la dose de docétaxel de 20%.
• -Bezüglich der Dosisanpassungen von Cisplatin und 5-FU siehe entsprechende Fachinformation.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Nach pharmakokinetischen Daten zu Docetaxel als Monotherapie in einer Dosierung von 100 mg/m2 beträgt die empfohlene Dosis bei Patienten, deren Transaminasenwerte (ALAT und/oder ASAT) das 1,5-Fache des oberen Normwerts (ONW) und deren alkalische Phosphatasen das 2,5-Fache des ONW überschreiten, 75 mg/m2. Bei Patienten, deren Serumbilirubin t über dem ONW liegt, und/oder deren Transaminasenwerte (ALAT und ASAT) mehr als das 3,5-Fache der ONW und die alkalische Phosphatase mehr als das 6-Fache des ONW betragen, darf eine Docetaxel-Monotherapie nur bei strengster Indikationsstellung in Betracht gezogen werden. Es liegen keine Daten für eine Kombinationsbehandlung mit Docetaxel bei Patienten mit Leberinsuffizienz vor. Bei schwerer Leberinsuffizienz ist Docetaxel kontraindiziert, da für diese Patientengruppe keine klinischen Daten vorliegen (siehe Rubriken «Pharmakokinetik», «Kontraindikationen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Für diese Patientengruppe liegen keine Daten vor.
• -Ältere Patienten
• -Anhand der in einem grossen Kollektiv erhobenen pharmakokinetischen Daten ergibt sich keine spezielle Notwendigkeit für Dosisanpassungen bei älteren Patienten. Aber weil unerwünschte Wirkungen häufiger auftreten, sollten ältere Patienten, die mit Docetaxel Zentiva in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil behandelt werden, sorgfältig überwacht werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel in der Pädiatrie wurden nicht untersucht.
• -Kontraindikationen
• -Bekannte schwere Ãœberempfindlichkeit gegenüber Taxoiden (Docetaxel) oder Polysorbat 80.
• -Patienten mit einer Neutrophilenzahl von <1'500 Zellen/mm3.
• -Schwangerschaft, Stillzeit.
• -Schwere Leberinsuffizienz.
• -Werden andere Arzneimittel mit Docetaxel kombiniert, so sind die für diese Arzneimittel geltenden Kontraindikationen gleichermassen zu beachten.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Zur Prävention von Flüssigkeitsretention und Ãœberempfindlichkeitsreaktionen wird eine Prämedikation mit einem oralen Kortikosteroid empfohlen, soweit dies nicht kontraindiziert ist (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Ãœberempfindlichkeitsreaktionen
• -Wegen möglicher Ãœberempfindlichkeitsreaktionen müssen die Patienten vor allem während der ersten und zweiten Infusion mit Docetaxel streng überwacht werden. Ãœberempfindlichkeitsreaktionen können wenige Minuten nach Beginn einer Docetaxel-Infusion auftreten. Aus diesem Grund muss die medizinische Ausrüstung zur Behandlung von Hypotonie und Bronchospasmen bereitliegen.
• -Ãœberempfindlichkeitsreaktionen fielen gewöhnlich mild bis mittelschwer aus. Die am häufigsten berichteten Symptome waren Erythem, Ausschlag mit oder ohne Pruritus, Engegefühl in der Brust, Lumbalgien, Atemnot und Arzneimittelfieber oder Schüttelfrost.
• -Geringfügige Symptome wie Hautrötung oder lokalisierte Hautreaktionen rechtfertigen keinen Therapieabbruch.
• -Bei prämedizierten Patienten wurde über schwerwiegende unerwünschte Reaktionen berichtet, darunter ein generalisiertes Exanthem/Erythem, Hypotonie mit Blutdruckabfall um mehr als 20 mmHg, Bronchospasmus oder in sehr seltenen Fällen Anaphylaxie mit tödlichem Ausgang. Derartige Reaktionen erfordern das sofortige Absetzen von Docetaxel und die Einleitung einer symptomatischen Behandlung.
• -Schwere Ãœberempfindlichkeitsreaktionen manifestierten sich bei 5,3% der mit Docetaxel prämedizierten Patienten und bei 22,4% der Patienten, die keine Prämedikation erhalten hatten. Diese Reaktionen bildeten sich nach Abbruch der Infusion und einer geeigneten Therapie zurück. Patienten, bei denen schwere Ãœberempfindlichkeitsreaktionen auftraten, sollten nicht erneut mit Docetaxel behandelt werden.
• -Patienten, bei denen bereits eine Ãœberempfindlichkeitsreaktion auf Paclitaxel aufgetreten ist, können eine potenziell tödliche Ãœberempfindlichkeitsreaktion auf Docetaxel entwickeln.
• -Hautreaktionen
• -Im Zusammenhang mit der Behandlung mit Docetaxel wurde über schwere unerwünschte Hautreaktionen (SCAR) wie Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP)1 berichtet.
• -Patienten müssen über Anzeichen und Symptome schwerer Hauterscheinungen informiert und engmaschig überwacht werden. Wenn SCAR beobachtet werden und Docetaxel als Ursache vermutet wird, muss die Behandlung mit Docetaxel abgebrochen werden.
• -Flüssigkeitsretention
• -Bei Patienten, die mit Docetaxel als Monotherapie in einer Dosierung von 100 mg/m2 behandelt worden waren, betrug die mittlere kumulative Dosis bei Abbruch der Behandlung mehr als 1'000 mg/m2 und die mittlere Rückbildungsdauer der Flüssigkeitsretention 16,4 Wochen (Spanne von 0-42 Wochen). Eine mittelschwere bis schwere Flüssigkeitsretention tritt bei Patienten mit Prämedikation (mittlere kumulative Dosis: 818,9 mg/m2) im Vergleich zu Patienten ohne Prämedikation (mittlere kumulative Dosis: 489,7 mg/m2) verzögert auf. Bei einigen Patienten wurde sie jedoch bereits in den ersten Therapiezyklen beobachtet. Die Flüssigkeitsretention ging nicht mit akuten Episoden von Oligurie oder Hypotonie einher. Ãœber ein Lungenödem aufgrund von Flüssigkeitsretention wurde nur selten berichtet. Patienten mit schwerer Flüssigkeitsretention wie Pleuritis, Perikarditis oder Aszites bedürfen einer besonderen Ãœberwachung.
• -Hämatologie
• -Neutropenie ist die häufigste unerwünschte Wirkung von Docetaxel. Das Blutbild sämtlicher mit Docetaxel behandelter Patienten muss streng überwacht werden. Patienten dürfen erst dann einen erneuten Docetaxelzyklus erhalten, wenn sich die Neutrophilenzahl auf ≥1'500 Zellen pro mm3 erhöht hat. Angaben zur Dosisreduktion in anschliessenden Therapiezyklen und zu angemessenen symptomatischen Massnahmen finden sich unter der Rubrik «Dosierung/Anwendung».
• -Bei Patienten, die mit einer Kombinationstherapie aus Docetaxel, Cisplatin und 5-Fluorouracil (TCF) behandelt wurden, traten febrile Neutropenie und/oder eine neutropenische Infektion seltener auf, wenn prophylaktisch G-CSF verabreicht wurde.
• -Bei der Gabe von Docetaxel in Kombination mit Krebstherapien, die bekanntermassen mit sekundären malignen Primärtumoren assoziiert sind, wurden sekundäre maligne Primärtumoren beobachtet. Sekundäre Primärtumoren wurden definiert als neuer Primärtumor bei einer Person, die in der Vergangenheit eine Krebserkrankung hatte. Sekundäre maligne Primärtumoren (insbesondere akute myeloische Leukämie oder AML, myelodysplastisches Syndrom, Non-Hodgkin-Lymphom und Nierenkrebs) können mehrere Monate oder Jahre nach der Behandlung mit Docetaxel auftreten. Die Patienten müssen auf sekundäre maligne Primärtumoren hin überwacht werden.
• -Nach einer mittleren Beobachtungsdauer von 83 Monaten trat bei 3 von 744 mit TAC behandelten Patienten (0,4%) und bei 1 von 736 mit 5-FU/Doxorubicin/Cyclophosphamid behandelten Patienten (0,1%) eine AML auf.
• -Starke CYP3A4-Hemmer
• -Die gleichzeitige Anwendung von Docetaxel Zentiva und starken CYP3A4-Hemmern wie Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin und Voriconazol sollte vermieden werden.
• -Ältere Patienten
• -Von den 221 Patienten, die im Rahmen der klinischen Magenkarzinomstudie mit Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil (TCF) behandelt wurden, waren 54 Patienten 65 Jahre alt oder älter, 2 davon über 75 Jahre alt. Die Anzahl der ≥65-jährigen Patienten reichte in dieser Studie nicht aus, um festzustellen, ob sie anders reagieren als jüngere Patienten. Allerdings war die Häufigkeit schwerwiegender unerwünschter Wirkungen bei älteren Patienten höher als bei jüngeren Patienten. Folgende unerwünschte Wirkungen (aller Grade) traten bei ≥65-jährigen Patienten mindestens 10% häufiger auf als bei jüngeren: Lethargie, Stomatitis, Diarrhoe, febrile Neutropenie und neutropenische Infektion. Ältere mit TCF behandelte Patienten sollten streng überwacht werden.
• -Mit 5,5% bzw. 6,6% war der Anteil älterer Patienten bei AC→TH- bzw. TCH-Behandlungen zu niedrig, um Schlussfolgerungen über altersbedingte (<65-jährig vs. ≥65-jährig) unerwünschte Wirkungen ziehen zu können.
• -Leberinsuffizienz
• -Bei mit 100 mg/m2 Docetaxel als Monotherapie behandelten Patienten, deren Transaminasenwerte (ALAT und/oder ASAT) das 1,5-Fache des oberen Normwerts (ONW) und die alkalische Phosphatase das 2,5-Fache des ONW überschreiten, besteht ein erhöhtes Risiko für schwere unerwünschte Wirkungen wie toxizitätsbedingter Tod, einschliesslich Sepsis und gastrointestinaler Blutungen mit möglichem letalem Ausgang, febriler Neutropenie, Infektionen, Thrombozytopenie, Stomatitis und Asthenie. Daher wird für solche Patienten eine Dosis von 75 mg/m2 Docetaxel empfohlen. Bei Patienten, deren Serumbilirubin über dem ONW liegt, und/oder deren Transaminasenwerte (ALAT und ASAT) mehr als das 3,5-Fache des ONW und deren alkalische Phosphatase mehr als das 6-Fache des ONW betragen, sollte eine Docetaxel-Monotherapie nur bei strengster Indikationsstellung erfolgen. Vor jedem Behandlungszyklus muss ein vollständiger Leberfunktionstest durchgeführt werden.
• -Es liegen keine Daten über eine Kombinationsbehandlung mit Docetaxel bei Patienten mit Leberinsuffizienz vor. Bei schwerer Leberinsuffizienz ist Docetaxel kontraindiziert (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).
• -Der Ethanolgehalt in der Durchstechflasche von Docetaxel Zentiva ist bei der Verabreichung an Patienten mit Leberinsuffizienz zu beachten (siehe Rubrik «Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit»).
• -Nervensystem
• -Das Auftreten einer schweren peripheren Neurotoxizität erfordert eine Dosisreduktion (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Leichte bis mittelschwere neurosensorische Symptome sind gekennzeichnet durch Parästhesien, Dysästhesien oder Schmerzen, einschliesslich eines brennenden Gefühls. Neuromotorische Manifestationen äussern sich hauptsächlich durch Schwäche. Daten hinsichtlich der Rückbildung dieser Störungen liegen für 35,3% der Patienten vor, bei denen sich infolge der Behandlung mit Docetaxel als Monotherapie in einer Dosierung von 100 mg/m2 neurotoxische Manifestationen zeigten. Diese Reaktionen bildeten sich innerhalb von 3 Monaten spontan zurück. Nach der Verabreichung von Docetaxel wurden in seltenen Fällen Konvulsionen oder vorübergehende Bewusstlosigkeit beobachtet. Diese Reaktionen treten bisweilen während der Infusion von Docetaxel auf.
• -Reaktionen des Gastrointestinaltrakts
• -Es werden Vorsichtsmassnahmen für neutropenische Patienten empfohlen, bei denen ein besonderes Risiko gastrointestinaler Komplikationen besteht. Es kann sich jederzeit eine Enterokolitis entwickeln und vom ersten Tag ihres Auftretens an zum Tode führen. Die Patienten sollten engmaschig überwacht werden im Hinblick auf frühe Anzeichen einer schweren gastrointestinalen Toxizität, wie z.B. frühzeitige abdominale Schmerzen und Empfindlichkeit, Fieber, Diarrhoe, mit oder ohne Neutropenie. Diese Symptome müssen beurteilt und schnell behandelt werden.
• -Kardiotoxizität
• -Eine Herzinsuffizienz wurde bei Patientinnen beobachtet, die Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab erhielten, insbesondere nach einer Chemotherapie mit einem Anthrazyklin (Doxorubicin oder Epirubicin). Diese kann mittelschwer bis schwerwiegend sein und unter Umständen einen letalen Ausgang haben (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Ventrikuläre Arrhythmien, einschliesslich (mitunter tödlichen) Tachykardien wurden bei Patienten gemeldet, die mit Docetaxel in Kombination mit Therapien wie Doxorubicin, 5-Fluorouracil und/oder Cyclophosphamid behandelt wurden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Es wird eine grundlegende kardiale Beurteilung empfohlen.
• -Fordern Sie die Patienten auf, einen unregelmässigen und/oder beschleunigten Herzschlag, schwere Kurzatmigkeit, Vertigo und/oder Synkope mitzuteilen.
• -Augenleiden
• -Bei Patienten, die mit Docetaxel und anderen Taxanen behandelt wurden, wurde von zystoiden Makulaödemen (ZMÖ) berichtet. Patienten, bei denen eine Veränderung der Sehkraft auftritt, sollten sich umgehend einer umfassenden ophthalmologischen Untersuchung unterziehen. Im Falle einer ZMÖ-Diagnose sollte die Behandlung mit Docetaxel abgebrochen und eine geeignetere Behandlung eingeleitet werden.
• -Tumorlysesyndrom
• -Es wurde über Fälle von Tumorlysesyndrom im Zusammenhang mit Docetaxel berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit erhöhtem Risiko für ein Tumorlysesyndrom (d.h. solche mit Niereninsuffizienz, Hyperurikämie oder grossem Tumor) sind engmaschig zu überwachen, um das Syndrom gegebenenfalls adäquat zu kontrollieren. Etwaige Dehydratation und Hyperurikämie sind vor Behandlungsbeginn zu korrigieren.
• -Sonstiges
• -Frauen müssen während der Behandlung mit Docetaxel Zentiva und bis 2 Monate nach Ende der Behandlung mit Docetaxel Zentiva wirksame Verhütungsmassnahmen ergreifen. Männer müssen während der Behandlung mit Docetaxel Zentiva und bis 4 Monate nach Ende der Behandlung mit Docetaxel Zentiva wirksame Verhütungsmassnahmen ergreifen (siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Hilfsstoffe:
• -1-ml-Durchstechflasche:
• -Dieses Arzneimittel enthält 395 mg Ethanol (Alkohol) pro Durchstechflasche.
• -4-ml-Durchstechflasche:
• -Dieses Arzneimittel enthält 1580 mg Ethanol (Alkohol) pro Durchstechflasche.
• -8-ml-Durchstechflasche:
• -Dieses Arzneimittel enthält 3160 mg Ethanol (Alkohol) pro Durchstechflasche.
• -Die Menge, die in einer Infusion dieses Arzneimittels in der üblichen Dosierung (75 mg/m2) enthalten ist, entspricht weniger als 68 ml Bier oder 27 ml Wein. Bei Patienten, die eine Dosis von 100 mg/m2 enthalten, entspricht die Menge weniger als 90 ml Bier oder 36 ml Wein.
• -Eine maximale Dosis von 100 mg/m2 dieses Arzneimittels, die einem 70 kg schweren Erwachsenen verabreicht wird, würde einer Exposition von 51 mg/kg Ethanol entsprechen und kann zu einem Anstieg der Blutalkoholkonzentration um etwa 8,3 mg/100 ml führen.
• -Zum Vergleich: Ein Erwachsener, der ein Glas Wein oder 500 ml Bier zu sich nimmt, weist eine Blutalkoholkonzentration von etwa 50 mg/100 ml auf. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die beispielsweise Propylenglykol oder Ethanol enthalten, kann zu einer Akkumulation von Ethanol führen und zu unerwünschten Wirkungen führen, insbesondere bei Kleinkindern, deren Stoffwechselkapazität schwach oder unreif ist.
• -Da dieses Arzneimittel in der Regel über mehrere Stunden langsam verabreicht wird, könnte sich die Wirkung des Alkohols ggf. reduzieren.
• -Die Menge von Ethanol in Docetaxel Zentiva, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung kann für alkoholkranke Patienten, Kinder oder Patienten mit einem erhöhten Risiko sowie für Patienten, die an einer Lebererkrankung oder Epilepsie leiden, schädlich sein.
• -Mögliche Auswirkungen auf das zentrale Nervensystem sind zu berücksichtigen.
• -Interaktionen
• -In-vitro-Studien haben gezeigt, dass der Metabolismus von Docetaxel durch die gleichzeitige Gabe von Substanzen modifiziert werden kann, die CYP3A induzieren/hemmen (z.B. Ketokonazol, Erythromycin) oder durch dieses Isoenzym metabolisiert werden (z.B. Ciclosporin, das eine kompetitive Hemmung verursachen kann).
• -Gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Hemmern
• -Im Falle einer kombinierten Behandlung mit einem CYP3A4-Hemmer können die mit Docetaxel im Zusammenhang stehenden unerwünschten Wirkungen aufgrund des reduzierten Stoffwechsels verstärkt auftreten. Ist eine gleichzeitige Behandlung mit einem starken CYP3A4-Hemmer (Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin und Voriconazol) unumgänglich, muss eine engmaschige klinische Ãœberwachung erfolgen. Zudem ist eine Anpassung der Docetaxel Zentiva-Dosis bei der Behandlung mit einem starken CYP3A4-Hemmer empfohlen.
• -In einer pharmakokinetischen Studie mit 7 Patienten führte die gleichzeitige Verabreichung von Docetaxel mit dem starken CYP3A4-Hemmer Ketoconazol zu einer signifikanten Verringerung der Docetaxel-Clearance um 49%.
• -Capecitabin: Eine Phase-I-Studie belegte, dass sich Capecitabin und Docetaxel in ihrer Pharmakokinetik nicht beeinflussen.
• -Es sind keine weiteren klinischen Studien zur Untersuchung der Wechselwirkungen von Docetaxel mit anderen Arzneimitteln durchgeführt worden.
• -Andere Interaktionen
• -Die Plasmaproteinbindung von Docetaxel ist hoch (>95%). In-vitro-Wechselwirkungsstudien mit stark plasmaproteingebundenen Substanzen (z.B. Erythromycin, Diphenhydramin, Propranolol, Propafenon, Phenytoin, Salicylate, Sulfamethoxazol und Natriumvalproat) zeigten keinen Einfluss auf die Plasmaproteinbindung von Docetaxel. Dexamethason wirkte sich nicht stärker auf die Plasmaproteinbindung von Docetaxel aus, und Docetaxel beeinflusste die Plasmaproteinbindung von Digitoxin nicht.
• -Es gab keine Hinweise auf Wechselwirkungen zwischen Docetaxel und Cisplatin.
• -Daten aus der Literatur und die Ergebnisse einer spezifischen pharmakokinetischen Interaktionsstudie liessen keinen Einfluss von Doxorubicin auf das pharmakokinetische Profil von Docetaxel erkennen.
• -Es wurde kein Einfluss von Prednison auf die Pharmakokinetik von Docetaxel beobachtet.
• -Bei Patienten, die gleichzeitig als Hemmer oder Substrate von Zytochrom P450 bekannte Proteasehemmer (z.B. Ritonavir) erhalten, muss Docetaxel mit Vorsicht verabreicht werden.
• -Der Ethanolgehalt kann die Wirkung anderer Arzneimittel beeinflussen.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Docetaxel ist in der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert. Es wurde gezeigt, dass Docetaxel über einen aneugenen Mechanismus genotoxisch ist.
• -Es liegen keine Studien über die Anwendung von Docetaxel bei Schwangeren vor. Wie andere zytotoxisch wirkende Arzneimittel könnte auch Docetaxel bei Schwangeren zu fetalen Schädigungen führen; daher darf Docetaxel während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
• -Frauen im gebärfähigen Alter, die Docetaxel erhalten, müssen eine Schwangerschaft unbedingt verhindern. Männer, die mit Docetaxel Zentiva behandelt werden, dürfen während der Behandlung mit Docetaxel Zentiva kein Kind zeugen und müssen bis 4 Monate nach Absetzen von Docetaxel Zentiva eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Sollte dennoch eine Schwangerschaft eintreten, ist der behandelnde Arzt umgehend zu informieren. Frauen müssen während der Behandlung mit Docetaxel Zentiva und bis 2 Monate nach Ende der Behandlung mit Docetaxel Zentiva eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
• -Stillzeit
• -Docetaxel ist zwar eine lipophile Substanz, aber es ist nicht bekannt, ob es in die Muttermilch übergeht. Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen auf den Säugling darf während der Behandlung mit Docetaxel nicht gestillt werden.
• -Fertilität
• -In präklinischen Studien hatte Docetaxel eine genotoxische Wirkung und kann die männliche Fertilität beeinträchtigen (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Männer, die mit Docetaxel Zentiva behandelt werden, sollten sich daher vor der Behandlung mit Docetaxel Zentiva über die Konservierung von Sperma beraten lassen.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Die Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen wurden nicht untersucht.
• -Docetaxel Zentiva kann einen ausgeprägten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, haben. Angesichts seiner unerwünschten Wirkungen kann Docetaxel die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Die Patienten müssen daher vor den möglichen Folgen der unerwünschten Wirkungen der Docetaxel-Behandlung gewarnt werden. Ferner dürfen sie keine Fahrzeuge fahren oder Maschinen benutzen, wenn diese unerwünschten Wirkungen auftreten. Der Ethanolgehalt in der Durchstechflasche von Docetaxel Zentiva kann die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Von den mit Docetaxel als Monotherapie behandelten Patienten erhielten 1'312 Patienten 100 mg/m2 und 121 Patienten 75 mg/m2 Docetaxel. In Kombination mit Docetaxel (75 mg/m2) erhielten 258 Patienten Doxorubicin, 406 Cisplatin, 92 Trastuzumab, 255 Capecitabin, 332 Prednison/Prednisolon, 744 Doxorubicin/Cyclophosphamid, und 395 Cisplatin/5-Fluorouracil. 859 Patienten (Kopf und Hals) erhielten Cisplatin/5-Fluorouracil.
• -Neutropenie ist die häufigste unerwünschte Wirkung von Docetaxel. Sie ist reversibel, und diese Toxizität ist nicht kumulativ. Die tiefste Neutrophilenzahl wird im Mittel nach 7 Tagen erreicht, aber dieser Zeitraum kann nach intensiver zytostatischer Vorbehandlung auch kürzer ausfallen. Die mittlere Dauer einer schweren Neutropenie (<500 Zellen/mm3) beträgt 7 Tage.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «Sehr häufig» (≥1/10), «Häufig» (≥1/100, <1/10), «Gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «Selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «Sehr selten» (<1/10'000) und «Nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig: Infektionen (11-20%; G3/4: 5-6% einschliesslich Sepsis und Pneumonie; mit tödlichem Ausgang: 2%).
• -In Kombination mit Trastuzumab:
• -Sehr häufig: Nasopharyngitis (15%).
• -In Kombination mit Capecitabin:
• -Häufig: Mundcandidiasis, Infektionen der oberen Atemwege, Infektionen des Urogenitaltraktes, neutropenische Sepsis.
• -<2%: Infektionen der unteren Atemwege, Pharyngitis, Otitis media, Sepsis, Bronchopneumonie.
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Nicht bekannt: Sekundäre maligne Primärtumoren (siehe «Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen»).
• -In Kombination mit Doxorubicin/Cyclophosphamid:
• -Gelegentlich: akute myeloische Leukämie (AML), myelodysplastisches Syndrom.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
• -Monotherapie:
• -Sehr häufig: Neutropenie (81-97%; G3/4: 54-76%), Anämie (90-93%; G3/4: 3,2-11%),febrile Neutropenie (8-12%), Thrombozytopenie (8-10%; G3/4: 0,2-2%).
• -Häufig: Blutungen.
• -Selten: Blutungen mit G3/4 Thrombozytopenie.
• -Sehr selten: disseminierte intravasale Gerinnung (DIG).
• -In Kombination mit Capecitabin, Cisplatin/5FU oder AC→TH:
• -Sehr häufig: Thrombozytopenie (26-38%; G3/4: 1,2-7,7%).
• -Häufig: Abnahme der Prothrombinzeit.
• +Pour les ajustements concernant les dosages de cisplatine et 5-FU, voir aussi les informations professionnelles correspondantes.
• +Instructions posologiques particulières:
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique:
• +D'après les données pharmacocinétiques relatives au docétaxel à 100 mg/m2 administré en monothérapie, la dose de docétaxel recommandée chez les patients ayant des transaminases (ALAT et/ou ASAT) supérieures à 1,5 fois la limite supérieure à la normale (LSN) ainsi que des phosphatases alcalines supérieures à 2,5 fois la LSN, est de 75 mg/m2. Chez les patients avec une bilirubinémie supérieure à la LSN et/ou des transaminases (ALAT et ASAT) supérieures à 3,5 fois la limite supérieure de la normale et dont le taux de phosphatases alcalines est supérieur à 6 fois la limite supérieure de la normale, une monothérapie avec le docétaxel ne doit être envisagée que si elle est strictement indiquée. Il n'y a pas de données quant à l'administration de docétaxel en association chez les patients en insuffisance hépatique. Le docétaxel est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère car il n'y pas de donnée clinique pour cette catégorie de patients (voir «Pharmacocinétique», «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Il n'existe aucune donnée pour ce groupe de patients.
• +Patients âgés
• +Au vu des données pharmacocinétiques obtenues à partir d'un collectif important, une adaptation de la dose n'est pas nécessaire lors du traitement des patients âgés. Mais parce que les effets indésirables sont plus fréquents, les patients âgés traités par Docetaxel Zentiva en combinaison avec cisplatine et 5-fluorouracil devraient être suivis de près (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité du docétaxel n'ont pas été établies en pédiatrie.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité sévère connue aux taxoïdes (docétaxel) ou au polysorbate 80.
• +Patients dont le nombre de neutrophiles <1'500/mm³.
• +Grossesse, allaitement.
• +Sévère insuffisance hépatique.
• +Tenir également compte des contre-indications des autres médicaments auxquels le docétaxel est associé.
• +Mises en garde et précautions
• +Une prémédication par un corticoïde oral, sauf contre-indication, est conseillée pour prévenir la rétention hydrique et les réactions d'hypersensibilité (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Réactions d'hypersensibilité
• +Les patients doivent être surveillés plus particulièrement pendant la première et la deuxième perfusion de docétaxel en raison du risque de réactions d'hypersensibilité. Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir dans les minutes qui suivent le début d'une perfusion de docétaxel. Pour cette raison le matériel médical doit être disponible pour traiter l'hypotension et le bronchospasme.
• +Des réactions d'hypersensibilité étaient généralement de nature légère à modérée. Les symptômes les plus fréquemment rapportés ont été des flushs, des éruptions avec ou sans prurit, une sensation de constriction thoracique, des lombalgies, une dyspnée et une fièvre due au médicament ou des frissons.
• +Les manifestations mineures, comme des rougeurs ou des réactions cutanées localisées, ne justifient pas l'interruption du traitement.
• +Les réactions sévères, telles qu'un rash/érythème généralisé, une hypotension avec chute de la pression artérielle de plus de 20 mmHg, un bronchospasme ou très rarement, une anaphylaxie fatale, ont été rapportés chez les patients ayant eu une prémédication. Ces réactions imposent l'arrêt immédiat du docétaxel et l'instauration d'un traitement symptomatique.
• +De graves réactions d'hypersensibilités ont été observées chez 5,3% des patients traités par docétaxel ayant reçu une prémédication et chez 22,4% des patients traités par docétaxel n'ayant pas reçu de prémédications. Ces réactions ont disparu après l'arrêt de la perfusion et un traitement approprié. Le docétaxel ne doit pas être ré-administré aux patients ayant présenté des réactions sévères d'hypersensibilité.
• +Les patients qui ont déjà subi une réaction d'hypersensibilité au paclitaxel peuvent développer une réaction d'hypersensibilité potentiellement fatale au docétaxel.
• +Réactions cutanées
• +Des réactions indésirables cutanées graves (SCAR) telles que le Syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), la Nécrolyse Epidermique Toxique (NET) et la pustulose exanthémateuse généralisée aiguë (PEAG)1 ont été rapportés avec le traitement par le docétaxel.
• +Les patients doivent être informés des signes et symptômes de manifestations cutanées graves et surveillés de près. Si des SCAR sont observés et le docétaxel est suspecté d'être à l'origine, le traitement par docétaxel doit être interrompu.
• +Rétention hydrique
• +Chez les patients traités par docétaxel en monothérapie, à 100 mg/m², la dose cumulative médiane à l'arrêt du traitement était de plus de 1'000 mg/m2 et le temps médian de réversibilité de la rétention hydrique était de 16,4 semaines (extrêmes de 0 à 42 semaines). L'apparition de la rétention hydrique modérée à sévère est retardée (dose cumulative médiane: 818,9 mg/m2) chez les patients ayant reçu une prémédication par rapport aux patients qui n'en ont pas reçu (dose cumulative médiane: 489,7 mg/m2); toutefois, cette manifestation a été rapportée chez certains patients pendant les premiers cycles de traitement. Les rétentions hydriques ne se sont pas accompagnées d'épisodes aigus d'oligurie ou d'hypotension. Un Å“dème pulmonaire dû à une rétention hydrique a rarement été rapporté. Les patients présentant une rétention hydrique sévère telle que pleurésie, péricardite et ascite devront être particulièrement surveillés.
• +Hématologie
• +La neutropénie est l'effet indésirable le plus fréquemment observé sous docétaxel. Une surveillance étroite de la formule sanguine doit être exercée chez tous les patients traités par le docétaxel. Le traitement par le docétaxel ne doit pas être repris tant que le nombre de neutrophiles n'est pas remonté à ≥1'500 cellules/mm3. Concernant une réduction de la dose pour les cures suivantes et les mesures symptomatiques appropriées voir «Posologie/Mode d'emploi».
• +Chez les patients traités par le docétaxel en combinaison avec le cisplatine et le 5-fluorouracil (TCF), une neutropénie fébrile et/ou une infection neutropénique sont apparues à des taux plus faibles lorsque les patients ont reçu du G-CSF en prophylaxie.
• +Des tumeurs malignes primitives secondaires ont été rapportées lorsque le docétaxel était donnée en combinaison à des traitements anticancéreux connus pour être associés à des tumeurs malignes primitives secondaires. Les cancers primitifs secondaires ont été définis comme un nouveau cancer primitif chez une personne qui a eu un cancer dans le passé. Les tumeurs malignes primitives secondaires (notamment leucémie myéloïde aiguë ou AML, syndrome myélodysplasique, lymphome non hodgkinien et cancer du rein) peuvent survenir plusieurs mois ou années après le traitement par docétaxel. Les patients doivent être surveillés pour les tumeurs malignes primitives secondaires.
• +Après un temps médian de suivi de 83 mois, l'AML est apparue chez 3 patients sur 744 (0,4%) qui ont été traités par TAC, et chez 1 patient sur 736 (0,1%) traités par 5-FU/doxorubicine/cyclophosphamide.
• +Inhibiteurs puissants du CYP3A4
• +L'utilisation concomitante de Docetaxel Zentiva et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que le kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine et voriconazole devrait être évitée.
• +Patients âgés
• +Parmi les 221 patients traités par docétaxel en combinaison avec cisplatine et 5-fluorouracil (TCF) dans l'étude clinique du cancer gastrique, 54 avaient 65 ans ou plus et 2 avaient plus de 75 ans. Dans cette étude, le nombre de patients ayant 65 ans ou plus était insuffisant pour déterminer s'ils répondaient différemment des patients plus jeunes. Cependant, la fréquence des effets indésirables graves était plus importante chez les patients âgés comparés aux patients plus jeunes. La fréquence des effets indésirables suivants (tous grades confondus): léthargie, stomatite, diarrhée, neutropénie fébrile/infection neutropénique sont apparus à un taux d'au moins 10% supérieur chez les patients de 65 ans ou plus comparé aux patients plus jeunes. Les patients plus âgés traités par TCF devraient être suivis de près.
• +La proportion de patients âgés était de 5,5% et 6,6% pour les traitements AC→TH et TCH respectivement, et trop limitée pour pouvoir émettre des conclusions sur les effets indésirables survenant en fonction de l'âge (<65 ans versus ≥65 ans).
• +Insuffisance hépatique
• +Chez les patients traités par 100 mg/m2 de docétaxel en monothérapie et dont les transaminases (ALAT et/ou ASAT) sont supérieures à 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et les phosphatases alcalines supérieures à 2,5 fois la LSN, le risque de développer des effets indésirables graves tels que décès toxiques incluant septicémies et hémorragies gastro-intestinales qui peuvent être fatales, neutropénies fébriles, infections, thrombocytopénies, stomatites et asthénie, est augmenté. En conséquence, la dose recommandée est de 75 mg/m2 de docétaxel chez de tels patients. Chez les patients avec une bilirubinémie supérieure à la LSN et/ou des transaminases (ALAT et ASAT) supérieures à 3,5 fois la LSN et dont le taux de phosphatases alcalines est 6 fois supérieur à la LSN, une monothérapie par docétaxel n'est recommandée qu'en cas d'indication absolue. Un bilan complet de la fonction hépatique doit être effectué avant le début de chaque cycle de traitement.
• +On ne dispose d'aucune donnée relative aux patients qui souffrent d'une insuffisance hépatique et qui sont traités par le docétaxel en association. Docétaxel est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).
• +Il faut tenir compte de la quantité d'éthanol dans le flacon de Docetaxel Zentiva lors de l'administration aux patients souffrants d'insuffisance hépatique (voir rubrique «Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité»).
• +Système nerveux
• +L'apparition d'une neurotoxicité périphérique sévère nécessite une réduction de dose (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Les signes neurosensoriels légers à modérés sont caractérisés par des paresthésies, des dysesthésies ou des douleurs, les sensations de brûlures inclus. Les manifestations neuromotrices sont principalement caractérisées par une faiblesse. Les données sur la réversibilité sont disponibles pour 35,3% des patients ayant eu des manifestations neurotoxiques à la suite du traitement par Docetaxel Zentiva en monothérapie à raison de 100 mg/m². Ces effets ont été spontanément réversibles dans les 3 mois. De rares cas de convulsion ou de perte transitoire de conscience ont été observés à la suite de l'administration du docétaxel. Ces réactions apparaissent parfois au cours de la perfusion de docétaxel.
• +Réactions gastro-intestinales
• +Des précautions sont recommandées pour les patients neutropéniques qui risquent plus particulièrement de développer des complications gastro-intestinales. Une entérocolite peut se développer à tout moment et peut engendrer le décès dès le premier jour de son apparition. Les patients devraient être étroitement surveillés pour des manifestations précoces de toxicité gastro-intestinale grave, telles que, douleurs et sensibilité abdominales précoces, fièvre, diarrhée, avec ou sans neutropénie. Ces symptômes doivent être évalués et traités rapidement.
• +Toxicité cardiaque
• +Une insuffisance cardiaque a été observée chez des patientes recevant du docétaxel en association avec du trastuzumab, en particulier après une chimiothérapie contenant une anthracycline (doxorubicine ou épirubicine). Celle-ci peut être modérée à sévère, voire même d'issue fatale (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Des arythmies ventriculaires y compris des tachycardies (parfois fatales) ont été rapportées chez les patients traités avec du docétaxel en combinaison avec des traitements tels que la doxorubicine, le 5-fluorouracile et/ou le cyclophosphamide (voir section «Effets indésirables»).
• +Une évaluation cardiaque de base est recommandée.
• +Veuillez indiquer aux patients de signaler tout rythme cardiaque irrégulier et/ou rapide, essoufflement sévère, vertige et/ou évanouissement.
• +Troubles oculaires
• +Des Å“dèmes maculaires cystoïdes (OMC) ont été rapportés chez les patients traités avec docétaxel, ainsi qu'avec d'autres taxanes. Les patients qui ont une vision altérée devraient effectuer rapidement un examen ophtalmologique complet. Dans le cas oú une OMC est diagnostiquée, le traitement par docétaxel devrait être arrêté et un traitement plus approprié devrait être initié.
• +Syndrome de lyse tumorale
• +Des cas de syndrome de lyse tumorale ont été rapportés avec le docétaxel (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients à risques de syndrome de lyse tumorale (c'est-à-dire avec une insuffisance rénale, une hyperuricémie ou une tumeur étendue) doivent être étroitement suivis afin de bien contrôler ce syndrome. La déshydratation et l'hyperuricémie doivent être corrigés avant la mise en place du traitement.
• +Autres
• +Les femmes doivent prendre des mesures contraceptives pendant le traitement par Docetaxel Zentiva et pendant les 2 mois qui suivent l'arrêt du traitement par Docetaxel Zentiva. Les hommes doivent prendre des mesures contraceptives pendant le traitement par Docetaxel Zentiva et pendant les 4 mois qui suivent l'arrêt du traitement par Docetaxel Zentiva (voir «Grossesse, allaitement»).
• +Excipients:
• +Flacon de 1 ml:
• +Ce médicament contient 395 mg d’éthanol (alcool) par flacon.
• +Flacon de 4 ml:
• +Ce médicament contient 1580 mg d’éthanol (alcool) par flacon.
• +Flacon de 8 ml:
• +Ce médicament contient 3160 mg d’éthanol (alcool) par flacon.
• +La quantité contenue dans une perfusion de la dose la plus courante (dose de 75 mg/m2) de ce médicament est équivalente à moins de 68 ml de bière ou 27 ml de vin. Pour les patients recevant une dose de 100 mg/m2, la quantité est équivalente à moins de 90 ml de bière ou 36 ml de vin.
• +Une dose maximale de 100 mg/m2 de ce médicament administrée à un adulte de 70 kg entraînerait une exposition à 51 mg/kg d'éthanol susceptible de provoquer une augmentation de l'alcoolémie d'environ 8,3 mg/100 ml.
• +A titre de comparaison, pour un adulte buvant un verre de vin ou 500 ml de bière, le taux d'alcoolémie devrait être d'environ 50 mg/100 ml. La co-administration de médicaments contenant par exemple du propylène glycol ou de l'éthanol peut entraîner une accumulation d'éthanol et induire des effets indésirables, en particulier chez les jeunes enfants dont la capacité métabolique est faible ou immature.
• +Le médicament étant généralement administré lentement sur une durée de plusieurs heures, les effets de l'alcool pourraient être réduits.
• +La quantité d'éthanol dans Docetaxel Zentiva, solution à diluer pour perfusion peut être néfaste pour les patients souffrant d'alcoolisme et chez les enfants et les groupes de patients à risque élevé tels que les patients souffrant d'une maladie du foie ou épileptiques.
• +Il faut tenir compte des effets possibles sur le système nerveux central.
• +Interactions
• +Des études in vitro ont montré que le métabolisme du docétaxel peut être modifié par l'administration concomitante de composés qui induisent/inhibent le CYP3A, (par ex. le ketoconazole, l'érythromycine) ou sont métabolisés par celui-ci (par ex. la ciclosporine qui peut provoquer une inhibition compétitive).
• +Traitement concomitant avec des inhibiteurs du CYP3A4
• +Dans le cas d'un traitement combiné avec un inhibiteur du CYP3A4, l'occurrence des effets indésirables liés à docétaxel peut augmenter, en conséquence d'un métabolisme réduit. Dans le cas où une utilisation concomitante avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 est inévitable (kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine et voriconazole), une surveillance clinique étroite doit être faite et un ajustement de la dose de Docetaxel Zentiva est recommandé durant le traitement avec l'inhibiteur puissant du CYP3A4.
• +Dans une étude de pharmacocinétique menée avec 7 patients, la co-administration de docétaxel avec l'inhibiteur puissant du CYP3A4 kétoconazole a entrainé une diminution significative de la clairance de docétaxel de 49%.
• +Capécitabine: une étude de phase I n'a montré aucun effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel et vice-versa.
• +Des interactions ultérieures du docétaxel avec d'autres médicaments n'ont pas été formellement étudiées dans le cadre d'études cliniques.
• +Autres interactions
• +Le docétaxel se lie fortement aux protéines plasmatiques (>95%). Des études d'interaction in vitro avec des agents fortement liés aux protéines plasmatiques (comme l'érythromycine, la diphénhydramine, le propranolol, la propaphénone, la phénytoïne, les salicylés, le sulfaméthoxazole et le valproate de sodium) n'ont pas mis en évidence d'effet sur la liaison du docétaxel aux protéines plasmatiques. La dexaméthasone n'a pas davantage affecté la liaison du docétaxel aux protéines plasmatiques et le docétaxel n'a pas eu d'influence sur la liaison de la digitoxine.
• +Aucune interaction entre le docétaxel et le cisplatine n'a pu être mise en évidence.
• +Les données de la littérature et les résultats d'une étude pharmacocinétique spécifique n'ont mis en évidence aucune influence de la doxorubicine sur le profil pharmacocinétique du docétaxel.
• +On n'a pu observer aucune influence de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel.
• +Le docétaxel doit être administré avec prudence chez les patients recevant en parallèle des inhibiteurs de protéase (par ex. ritonavir) qui sont des inhibiteurs et substrats du cytochrome P450.
• +La quantité d'éthanol peut altérer les effets d'autres médicaments.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Le docétaxel est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement. Il a été démontré que le docétaxel est génotoxique par un mécanisme aneugène.
• +Il n'existe pas d'études sur l'utilisation du docétaxel chez la femme enceinte. Comme d'autres agents cytotoxiques, le docétaxel pourrait entraîner des lésions fÅ“tales chez la femme enceinte; par conséquent, le docétaxel ne doit pas être administré chez la femme enceinte.
• +Les femmes en âge de procréer qui reçoivent du docétaxel doivent éviter toute grossesse. Les hommes traités par Docetaxel Zentiva ne doivent pas concevoir d'enfant pendant le traitement par Docetaxel Zentiva et utiliser une méthode de contraception efficace pendant les 4 mois après l'arrêt de Docetaxel Zentiva. En cas de grossesse, il est nécessaire d'informer immédiatement le médecin traitant. Les femmes doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Docetaxel Zentiva et pendant les 2 mois qui suivent l'arrêt du traitement par Docetaxel Zentiva.
• +Allaitement
• +Le docétaxel est une substance lipophile mais son passage dans le lait maternel n'est pas connu. Etant donné les risques d'effets indésirables sur le nourrisson, l'allaitement doit être proscrit durant le traitement au docétaxel.
• +Fertilité
• +Dans les études précliniques, docétaxel a des effets génotoxiques et peut altérer la fertilité masculine (voir «Données précliniques»). Par conséquent, les hommes traités par Docetaxel Zentiva doivent demander conseil pour une conservation de sperme avant le traitement par Docetaxel Zentiva.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
• +Docetaxel Zentiva peut avoir une influence importante sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Vu ses effets indésirables, le docétaxel peut influencer l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines après son administration. Les patients doivent donc être avertis de l'impact potentiel des effets indésirables du traitement par docétaxel et de ne pas conduire de véhicule ou utiliser des machines en cas de survenue de ces effets indésirables. La quantité d'éthanol dans le flacon de Docetaxel Zentiva peut altérer les capacités à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
• +Effets indésirables
• +Parmi les patients ayant reçu le docétaxel en monothérapie, 1'312 patients ont reçu docétaxel à la dose de 100 mg/m2 et 121 à la dose de 75 mg/m2. En association au docétaxel (75 mg/m2), 258 patients ont reçu de la doxorubicine, 406 du cisplatine, 92 du trastuzumab, 255 de la capécitabine, 332 de la prednisone/prednisolone, 744 de la doxorubicine/du cyclophosphamide et 395 du cisplatine/5-fluorouracil. 859 patients (tête et cou) ont reçu du cisplatine/5-fluorouracil.
• +La neutropénie est l'effet indésirable le plus fréquemment observé sous docétaxel. Cette neutropénie est réversible et cette toxicité est non cumulative. Le nadir des neutrophiles est atteint après une durée moyenne de 7 jours mais cet intervalle peut être plus court chez les patients fortement prétraités par des cytostatiques. La durée moyenne des neutropénies sévères (<500 neutrophiles/mm3) est de 7 jours.
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de systèmes d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (<1/10 000) et «Fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Infections et infestations:
• +Très fréquents: infections (11-20%; G3/4; 5-6%, sepsis et pneumonie inclues: fatal: 2%).
• +En association au trastuzumab:
• +Très fréquents: rhinopharyngite (15%).
• +En association à la capécitabine:
• +Fréquents: candidose buccale, infection du haut appareil respiratoire, infection de l'appareil uro-génital, septicémie neutropénique.
• +<2%: infections de l'appareil respiratoire inférieur, pharyngite, otite moyenne, septicémie, bronchopneumonie.
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes):
• +Fréquence inconnue: tumeurs malignes primitives secondaires (voir «Description de certains effets indésirables»).
• +En association à la doxorubicine/au cyclophosphamide:
• +Occasionnels: leucémie myéloïde aigüe (AML), syndrome myélodysplasique.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique:
• +Monothérapie:
• +Très fréquents: neutropénie (81-97%; G3/4: 54-76%), anémie (90-93%; G3/4: 3,2-11%), neutropénie fébrile (8-12%), thrombocytopénie (8-10%; G3/4: 0,2-2%).
• +Fréquents: épisodes hémorragiques.
• +Rares: épisodes hémorragiques associés à une thrombocytopénie G3/4.
• +Très rares: coagulation intravasculaire disséminée (DIC).
• +En association à la capécitabine, au cisplatine/5FU ou AC→TH:
• +Très fréquents: thrombocytopénie (26-38%; G3/4: 1,2-7,7%).
• +Fréquents: diminution du taux de prothrombine.
• -Sehr häufig: Leukozytopenie (83%; G3/4: 48%), Thrombozytopenie (63,2%; G3/4: 5,4%).
• -Erkrankungen des Immunsystems:
• -Sehr häufig: Ãœberempfindlichkeitsreaktionen (3-26%; G3/4: 1,4-5%).
• -Selten: anaphylaktischer Schock.
• -Sehr selten: anaphylaktischer Schock mit Todesfolge bei Patienten, die eine Prämedikation erhielten.
• -AC→TH oder TCH:
• -Häufig: Rhinitis.
• -In Kombination mit Capecitabin:
• -Häufig: Rückenschmerzen 7% (G>3/4: 1%).
• -In Kombination mit Trastuzumab:
• -Sehr häufig: Rückenschmerzen 10% (alle Grade).
• -Einzelfälle: Ãœberempfindlichkeitsreaktion.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Anorexie (17-19%; G3/4: 2%).
• -Einzelfälle: Hyponatriämie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hypokalzämie.
• -Nicht bekannt: Tumorlysesyndrom.
• -In Kombination mit Doxorubicin/Cyclophosphamid:
• -Sehr häufig: Gewichtszunahme oder -verlust (6,6-15%; G3/4: 0,1-0,3%).
• -In Kombination mit Capecitabin:
• -Sehr häufig: Hyperglykämie (58%; G3/4: 6%).
• -Häufig: Dehydratation, Gewichtsverlust.
• -In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil:
• -Sehr häufig: Anorexie (15-45%; G3/4: 0,6-10,4%).
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -In Kombination mit Trastuzumab:
• -Sehr häufig: Schlaflosigkeit (11%), Anorexie (AC→TH: 19%; G3/4: 0,5%; TCH: 21%; G3/4: 0,5%).
• -In Kombination mit Capecitabin:
• -Häufig: Depression.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: neurosensorische Störungen (24-50%; G3: 1-4%), neuromotorische Störungen (4-14%; G3/4: bis 4%).
• -Häufig: Dysgeusie.
• -In Kombination mit Doxorubicin/Cyclophosphamid:
• -Häufig: neurokortikale und neurozerebellare Störungen.
• -Gelegentlich: Synkope, Somnolenz.
• -In Kombination mit Trastuzumab:
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (21%), Dysgeusie (14%).
• -In Kombination mit Capecitabin:
• -Sehr häufig: Geschmacksveränderungen (18%; G3/4: 1%)
• -Häufig: Vertigo, Benommenheit (ohne Vertigo), Kopfschmerzen, periphere Neuropathie, Schlaflosigkeit, Polyneuropathie.
• -<2%: Parosmie, Sedierung, Ataxie, Migräne, Synkope, Neuralgie.
• -AC→TH oder TCH:
• -Sehr häufig: sensorische Neuropathie (30-45%; G3/4: 0,6-1,9%), Geschmacksveränderungen (27-30%), Kopfschmerzen (15-16%; G3/4: 0,3-0,6%).
• -Häufig: Vertigo, motorische Neuropathie.
• -Augenerkrankungen:
• -Selten: Tränen mit oder ohne Konjunktivitis, Tränengangobstruktion mit übermässigem Tränen. Bei mit Docetaxel sowie mit anderen Taxanen behandelten Patienten wurde von zystoiden Makulaödemen (ZMÖ) berichtet.
• -Sehr selten: reversible Sehstörungen (Lichtblitze, Skotome) während der Infusion in Verbindung mit Ãœberempfindlichkeitsreaktionen.
• -In Kombination mit Prednison/Prednisolon, Doxorubicin/Cyclophosphamid:
• -Häufig: Tränen, Konjunktivitis bei Doxorubicin/Cyclophosphamid.
• -In Kombination mit Trastuzumab:
• -Sehr häufig: Tränen (21%), Konjunktivitis (12%).
• -In Kombination mit Capecitabin:
• -Sehr häufig: Tränen (12%).
• -Häufig: Konjunktivitis, Augenreizung.
• -In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil:
• -Häufig: Konjunktivitis.
• -AC→TH oder TCH:
• -Sehr häufig: Tränen(10-21%; G3/4: 0,3%).
• -Häufig: Konjunktivitis.
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:
• -Selten: Ototoxizität, Hörstörungen, Gehörverlust.
• -In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil:
• -Häufig: verändertes Hörvermögen.
• -Herzerkrankungen:
• -Es wurde über Nebenwirkungen wie periphere Ödeme und weniger häufig Pleuritis, Perikarditis, Aszites und Gewichtszunahme berichtet. Periphere Ödeme zeigen sich normalerweise zuerst in den unteren Extremitäten, können sich dann weiter ausbreiten und zu einer Gewichtszunahme von 3 kg oder mehr führen. Häufigkeit und Schweregrad der Flüssigkeitsretention hängen von der insgesamt verabreichten Docetaxel-Dosis und der Prämedikation ab (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Insgesamt entwickelten 26 Patienten der TAC-Gruppe innerhalb des Studienzeitraums eine kongestive Herzinsuffizienz (CHF, Congestive Heart Failure), in der Mehrzahl der Fälle innerhalb der Nachbeobachtungszeit. Aufgrund von CHF-Ereignissen verstarben 2 Patienten der TAC-Gruppe und 4 Patienten der FAC-Gruppe.
• -In der TAC-Gruppe besteht während des ersten Jahres ein höheres Risiko, eine CHF zu entwickeln.
• -Sehr häufig: Ödeme (25-64%; schwer: 1-7%).
• -Häufig: Herzrhythmusstörungen/Tachykardie, Hypotonie, Hypertonie.
• -Gelegentlich: Herzinsuffizienz.
• -Selten: Venöse Thromboembolien, Myokardinfarkt.
• -In Kombination mit Doxorubicin, Capecitabin, Prednison/Prednisolon, Doxorubicin/Cyclophosphamid:
• -Sehr häufig: Herzinsuffizienz (14%; G3/4: 3%; mit tödlichem Ausgang: 0,5%) bei Doxorubicin; Vasodilatation (20%; G3/4: 0,9%) bei Doxorubicin/Cyclophosphamid.
• -Häufig: Herzinsuffizienz bei Prednison/Prednisolon und Doxorubicin/Cyclophosphamid; Erythem, Thrombophlebitis bei Capecitabin.
• -Gelegentlich: Phlebitis, Lymphödeme bei Doxorubicin/Cyclophosphamid.
• -In Kombination mit Therapien wie Doxorubicin, 5-Fluorouracil und/oder Cyclophosphamid:
• -Nicht bekannt: ventrikuläre Arrhythmien, einschliesslich Tachykardien, manchmal mit tödlichem Verlauf.
• -In Kombination mit Trastuzumab:
• -Sehr häufig: Lymphödeme (11%).
• -Häufig: Symptomatische Herzinsuffizienz.
• -AC→TH oder TCH:
• -Häufig: Linksherzfunktionsstörungen, Palpitationen, Sinustachykardie, Hypotonie.
• -Auf 3 Jahre beträgt die kumulierte Inzidenz aller symptomatischen Herzereignisse 2,36% bzw. 1,16% im AC→TH- bzw. TCH-Arm (gegenüber 0,52% im Kontrollarm mit AC-T).
• -Auf 3 Jahre beträgt die kumulierte Inzidenz von CHF-Ereignissen 3. oder 4. Grades 1,9% bzw. 0,4% im AC→TH- bzw. TCH-Arm (gegenüber 0,3% im Kontrollarm mit AC-T).
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
• -Sehr häufig: Atemnot (16%; G3/4: 3%).
• -Selten: Akutes Atemnotsyndrom, interstitielle Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung, respiratorische Insuffizienz, Lungenfibrose, Pneumonie, Wiederaufflammen strahleninduzierter Reaktionen, bisweilen mit tödlichem Ausgang. Strahlenpneumonitis bei Patienten, die parallel eine Radiotherapie erhalten.
• -In Kombination mit Trastuzumab:
• -Sehr häufig: Epistaxis (18%), pharyngolaryngeale Schmerzen (16%), Husten (13%), Rhinorrhoe (12%).
• -In Kombination mit Capecitabin:
• -Sehr häufig: Halsentzündung (11%; G3/4: 2%)
• -Häufig: Husten, Epistaxis, Rhinorrhoe, Thoraxschmerzen.
• -AC→TH oder TCH:
• -Häufig: Husten (3-6%, G3/4: 0,2%).
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
• -Sehr häufig: Stomatitis (25-42%; G3/4: 2-5%), Diarrhoe (12-41%; G3/4: 2-4%), Ãœbelkeit (30-41%; G3/4:3-4%), Erbrechen (17-25%; G3/4: 1-3%).
• -Häufig: Obstipation, Abdominalschmerzen, gastrointestinale Blutungen.
• -Selten: Ileus, Darmobstruktion, Dehydratation als Folge gastrointestinaler Störungen (einschliesslich gastrointestinaler Perforation und Enterokolitis), Enterokolitis (einschliesslich Kolitis, ischämischer Kolitis und neutropener Enterokolitis), bisweilen mit tödlichem Verlauf.
• -In Kombination mit Doxorubicin, Cisplatin, Doxorubicin/Cyclophosphamid:
• -Sehr häufig: Erbrechen (43-53%; G3/4: 4-8%).
• -In Kombination mit Trastuzumab:
• -Sehr häufig: Verstopfung (27%), Dyspepsie (14%), Abdominalschmerzen (12%).
• -In Kombination mit Capecitabin:
• -Sehr häufig: Stomatitis (67%; G3/4: 18%).
• -Häufig: Mundtrockenheit, Flatulenz, Mundschmerzen, Dysphagie.
• -<2%: Ileus, nekrotisierende Enterokolitis, Ösophagusulkus, hämorrhagische Diarrhoe, Hämorrhoiden.
• -In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil:
• -Sehr häufig: Diarrhoe (75%; G3/4: 20%), Ãœbelkeit (72%; G3/4: 15%), Erbrechen (61%; G3/4: 15%), Stomatitis (59%; G3/4: 21%).
• -Häufig: Ösophagitis, Dysphagie, Odynophagie.
• -AC→TH oder TCH:
• -Sehr häufig: Stomatitis/Pharyngitis (52-65%; G3/4: 1,4-3%), Erbrechen (39-55%; G3/4: 3,0-6,4%), Ãœbelkeit (49-57%; G3/4: 4,6-5,3%), Diarrhoe (45-56%; G3/4: 4,9-5,1%); Obstipation (22-27%; G3/4: 0,6-0,9%), Dyspepsie (19-20%; G3/4: 0,4-1,5%), Abdominalschmerzen oder Konvulsionen (12-13%; G3/4: 0,4-0,5%).
• -Leber- und Gallenerkrankungen:
• -Häufig: Anstieg des Bilirubins (G3/4), der alkalischen Phosphatase und der Transaminasen (ASAT und ALAT).
• -Sehr selten: Hepatitis, bisweilen mit tödlichem Ausgang, vor allem bei Patienten mit bestehenden Leberfunktionsstörungen.
• -In Kombination mit Capecitabin:
• -Sehr häufig: Erhöhung des Bilirubins (22%; G3/4: 8%), der ASAT (SGOT; 22%; G3/4:2%), der ALAT (SGPT; 19%; G3/4: 1%) und der alkalischen Phosphatasen (26%).
• -<2%: Ikterus, Leberinsuffizienz, Coma hepaticum, Hepatotoxizität.
• -AC→TH oder TCH:
• -Sehr häufig: Erhöhung der ALAT (53-54%; G3/4: 1,8-2,4%), der ASAT (38-43%; G3/4: 0,8-1,0%) und der alkalischen Phosphatasen (19-20%; G3/4: 0,3%).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
• -Sehr häufig: Alopezie (38-79%), lokalisiertes Erythem (lokalisierte Ausschläge an Händen, Füssen, darunter Hand-Fuss-Syndrom, aber auch an Armen, Gesicht und Thorax) und Juckreiz (2,7-57%; G3/4: 1-6%), Nagelveränderungen, einschliesslich Hypo- oder Hyperpigmentierung, Nagelablösung, Nagelschmerzen (10-28%; G3/4: 1-3%). 73% dieser Störungen waren leicht bis mittelschwer und innerhalb von 21 Tagen reversibel. Die Reaktionen erschienen im Allgemeinen ca. 1 Woche nach Beginn der Infusionsbehandlung mit Docetaxel.
• -Sehr selten: Erythema exsudativum multiforme, schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, akute generalisierte exanthematische Pustulose und sklerodermieartige Reaktionen.
• -Nicht bekannt: Es wurden Fälle einer permanenten Alopezie berichtet.
• -In Kombination mit Prednison/Prednisolon:
• -Häufig: Exanthem, Schuppung.
• -In Kombination mit Trastuzumab:
• -Sehr häufig: Exanthem (24%).
• -In Kombination mit Capecitabin:
• -Sehr häufig: Hand-Fuss-Syndrom (63%; G3/4: 24%).
• -Häufig: Erythem, Hauttrockenheit, Pigmentstörungen, Pruritus, Gesichtsödem.
• -<2%: atopische Dermatitis, Gesichtsrötung, Cellulitis, solare Keratose.
• -In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil:
• -Häufig: Hauttrockenheit.
• -AC→TH oder TCH:
• -Sehr häufig: Nagelveränderungen (23-40%), Schuppung, Exanthem (23-26%; G3/4: 0,4-1,3%), Gesichtsrötung (18-22%).
• -Häufig: Hauttrockenheit.
• -Muskuloskelettale und Bindegewebserkrankungen
• -Sehr häufig: Myalgie (6-20%; G3/4: bis 1%).
• -Häufig: Arthralgie.
• -Nicht bekannt: Myositis.
• -In Kombination mit Trastuzumab:
• -Sehr häufig: Arthralgie (27%).
• -AC→TH oder TCH:
• -Sehr häufig: Myalgie (33-51%; G3/4: 1,4-4,9%), Arthralgie (22-40%; G3/4: 1,0-3,0%).
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -<2%: Niereninsuffizienz.
• -In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil:
• -Sehr häufig: Harnretention (15%).
• -AC→TH oder TCH:
• -Sehr häufig: Flüssigkeitsretention (51-52%; G3/4: 1,4-1,5%).
• -Häufig: Erhöhung des Kreatininspiegels.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -In Kombination mit Doxorubicin/Cyclophosphamid:
• -Sehr häufig: Amenorrhö (58%).
• -AC→TH oder TCH:
• -Sehr häufig: unregelmässige Menstruation (29%; G3/4: 19,9%), Flüssigkeitsretention (32%; G3/4: 21,4%).
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Asthenie/Müdigkeit (49-62%; G3/4: 11-12%), Schmerzen (11-17%; G3/4: 1-3%).
• -Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle wie Hyperpigmentierung, Entzündung, Hautrötung oder Hauttrockenheit, Phlebitis oder eine Extravasation und eine Venenschwellung; Thoraxschmerzen ohne kardiale oder respiratorische Beteiligung.
• -Selten: Wiederaufflammen strahleninduzierter Reaktionen (sog. Radiation-Recall-Phänomen).
• -Nicht bekannt: Recall-Reaktion an der Injektionsstelle.
• -In Kombination mit Doxorubicin, Cisplatin, Capecitabin, Doxorubicin/Cyclophosphamid, Cisplatin und 5-Fluorouracil:
• -Sehr häufig: Fieber (17-43%; G3/4: ≤1%), Gewichtszunahme (12,5%).
• -Häufig: Gewichtsverlust.
• -In Kombination mit Trastuzumab:
• -Sehr häufig: Fieber (29%), grippeähnliches Syndrom (12%), Thoraxschmerzen (11%), Schüttelfrost (11%).
• -Häufig: Lethargie.
• -In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil:
• -Sehr häufig: Lethargie (56%, G3/4: 19%).
• -AC→TH oder TCH:
• -Sehr häufig: Müdigkeit (80-81%; G3/4: 6,6-6,9%), Fieber (7-11%; G3/4: 0,3-0,4%).
• -Häufig: Knochenschmerzen (6,3-9,7%; G3/4: 0,1-0,4%), Schmerzen (5,4-8,1%; G3/4: 0,4%), Epistaxis (G3/4: 0,6%), Reaktion an der Injektionsstelle (4,7-5,8%; G3/4: 0,1-0,2%), Mundtrockenheit (2,7-4%), Zittern/Schüttelfrost (5,1-5,9%).
• -Sonstige persistierende Reaktionen:
• -Im Folgenden werden die häufigsten unerwünschten Ereignisse in der Studie TAX316 (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen») beschrieben, die zu Anfang der Therapie eintraten und in der Nachbeobachtungszeit bei TAC-Patienten persistierten (mittlere Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren). Die meisten dieser persistierenden Ereignisse verschwanden in der Nachbeobachtungszeit.
• -Persistierende Reaktionen bei Patienten, die Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid erhielten. (TAX316) Docetaxel 75 mg/m2 + Doxorubicin 50 mg/m2 + Cyclophosphamid 500 mg/m2.
• -Art des Ereignisses n=744 Persistierend vom Behandlungs- bis zum Nachbeobachtungszeitraum: n (%) Am Ende des Nachbeobachtungszeitraums vorhanden: n (%)
• -Alopezie 687 (92,3) 29 (3,9)
• -Asthenie 236 (31,7) 29 (3,9)
• -Amenorrhö 202 (27,2) 121 (16,3)
• -Lymphödem 11 (1,5) 6 (0,8)
• -Peripheres Ödem 119 (16,0) 19 (2,6)
• -Periphere sensorische Neuropathie 84 (11,3) 10 (1,3)
• +Très fréquents: leucocytopénie (83%; G3/4: 48%), thrombocytopénie (63,2%; G3/4: 5,4%).
• +Affections du système immunitaire:
• +Très fréquents: réactions d'hypersensibilité (3-26%; G3/4: 1,4-5%).
• +Rares: choc anaphylactique.
• +Très rares: choc anaphylactique fatal chez les patients ayant reçu une prémédication.
• +AC→TH ou TCH:
• +Fréquents: rhinite.
• +En combinaison avec la capécitabine:
• +Fréquents: mal de dos 7% (G>3/4: 1%).
• +En combinaison avec le trastuzumab:
• +Très fréquents: mal de dos 10% (tout grade)
• +Cas isolés: réaction d'hypersensibilité.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition:
• +Très fréquents: anorexie (17-19%; G3/4: 2%).
• +Cas isolés: hyponatrémie, hypokaliémie, hypomagnésiémie, hypocalcémie.
• +Fréquence inconnue: syndrome de lyse tumorale
• +En association à la doxorubicine/au cyclophosphamide:
• +Très fréquents: prise ou perte de poids (6,6-15 %; G3/4: 0,1-0,3%).
• +En association à la capécitabine:
• +Très fréquents: hyperglycémie (58%; G3/4: 6%).
• +Fréquents: déshydratation, perte de poids.
• +En association au cisplatine et au 5-fluorouracil:
• +Très fréquents: anorexie (15-45%; G3/4: 0,6-10,4%).
• +Affections psychiatriques:
• +En association au trastuzumab:
• +Très fréquents: insomnie (11%), anorexie (AC→TH: 19%; G3/4: 0,5%; TCH: 21%; G3/4: 0,5%).
• +En association à la capécitabine:
• +Fréquents: dépression.
• +Affections du système nerveux:
• +Très fréquents: troubles neurosensoriels (24-50%; G3: 1-4%), troubles neuromoteurs (4-14%; G3/4: jusqu'à 4%).
• +Fréquents: dysgueusie.
• +En association à la doxorubicine/au cyclophosphamide:
• +Fréquents: troubles neurocorticaux et neurocérébraux.
• +Occasionnels: syncope, somnolence.
• +En association au trastuzumab:
• +Très fréquents: céphalée (21%), dysgueusie (14%).
• +En association à la capécitabine:
• +Très fréquents: altérations du goût (18%; G3/4: 1%).
• +Fréquents: vertiges, étourdissements (sans vertige), céphalées, neuropathie périphérique, insomnie, poly neuropathie.
• +<2%: parosmie, sédation, ataxie, migraine, syncope, névralgie.
• +AC→TH ou TCH:
• +Très fréquents: neuropathie sensorielle (30-45%; G3/4: 0,6-1,9%), altérations du goût (27-30%) maux de tête (15-16%; G3/4: 0,3-0,6%).
• +Fréquents: vertiges, neuropathie moteur.
• +Affections oculaires:
• +Rares: larmoiements avec ou sans conjonctivite, obstruction du canal lacrymal avec larmoiement intempestif. Des cas d'Å“dème maculaire cystoïdes (CMO) ont été rapportés chez les patients traités avec docétaxel ainsi qu'avec d'autres taxanes.
• +Très rares: troubles visuels réversibles (flashs de lumière, scotomes) pendant la perfusion en relation avec une réaction d'hypersensibilité.
• +En association à la prednisone/prednisolone, à la doxorubicine/au cyclophosphamide:
• +Fréquents: larmoiements, conjonctivite avec la doxorubicine/le cyclophosphamide.
• +En association au trastuzumab:
• +Très fréquents: larmoiement (21%), conjonctivite (12%).
• +En association à la capécitabine:
• +Très fréquents: larmoiement (12%).
• +Fréquents: conjonctivite, irritation oculaire.
• +En association au cisplatine et 5-fluorouracil:
• +Fréquents: conjonctivite.
• +AC→TH ou TCH:
• +Très fréquents: larmoiements (10-21%; G3/4:0,3%).
• +Fréquents: conjonctivite.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe:
• +Rares: ototoxicité, troubles auditifs, perte de l'ouïe.
• +En association au cisplatine et 5-fluorouracil:
• +Fréquents: altération de l'ouïe.
• +Affections cardiaques:
• +Des événements tels qu'un Å“dème périphérique et moins fréquemment une pleurésie, une péricardite, une ascite et une prise de poids ont été rapportés. L'Å“dème périphérique débute généralement au niveau des membres inférieurs et peut se généraliser avec une prise de poids de 3 kg ou plus. L'incidence et la sévérité de la rétention hydrique est dépendante de la dose de docétaxel cumulée et de la prémédication (voir «Mises en garde et précautions»). Au total, 26 patients dans le groupe TAC ont développé des évènements CHF (Congestive Heart Failure) durant la période de l'étude, dont la plupart des cas dans la période de suivi. Les évènements CHF ont entrainé 2 décès parmi les patients du groupe TAC et 4 décès parmi les patients du groupe FAC.
• +Le risque de développer du CHF est plus élevé dans le groupe TAC durant la première année.
• +Très fréquents: Å“dème (25-64%; sévère: 1-7%).
• +Fréquents: arythmie cardiaque/tachycardie, hypotension, hypertension.
• +Occasionnels: insuffisance cardiaque.
• +Rares: manifestations thromboemboliques veineuses, infarctus du myocarde.
• +En association à la doxorubicine, capécitabine, prednisone/prednisolone, à la doxorubicine/au cyclophosphamide:
• +Très fréquents: insuffisance cardiaque (14%; G3/4: 3%; fatal: 0,5%) avec la doxorubicine; vasodilatation (20%; G3/4: 0,9%) avec la doxorubicine/le cyclophosphamide.
• +Fréquents: insuffisance cardiaque avec la prednisone/prednisolone et la doxorubicine/le cyclophosphamide; flush, thrombophlébite avec la capécitabine.
• +Occasionnels: phlébite, lymphÅ“dèmes avec la doxorubicine/le cyclophosphamide.
• +En association avec des traitements tels que la doxorubicine, le 5-fluorouracile et/ou le cyclophosphamide:
• +Fréquence inconnue: arythmies ventriculaires y compris des tachycardies, parfois fatales.
• +En association au trastuzumab:
• +Très fréquents: lymphÅ“dèmes (11%).
• +Fréquents: insuffisance cardiaque symptomatique.
• +AC→TH ou TCH:
• +Fréquents: troubles de la fonction cardiaque ventriculaire gauche palpitations tachycardie sinusale), hypotension.
• +L'incidence cumulée sur 3 ans de tous les évènements cardiaques symptomatiques est de 2,36% et 1,16% dans les bras AC→TH et TCH respectivement (versus 0,52 dans le bras contrôle AC-T).
• +L'incidence cumulée sur 3 ans des évènements CHF de grade 3 ou 4 est de 1,9% et 0,4 % dans les bras AC→TH et TCH respectivement (versus 0,3 dans le bras contrôle AC-T).
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:
• +Très fréquents: dyspnée (16%; G3/4: 3%).
• +Rares: syndrome de détresse respiratoire aiguë, pneumopathie interstitielle, maladie interstitielle des poumons, défaillance respiratoire, fibrose pulmonaire, pneumonie, phénomènes de réactivation de réaction radique, peuvent être associés à une issue fatale. Pneumonie d'irradiation chez les patients recevant en parallèle de la radiothérapie.
• +En association au trastuzumab:
• +Très fréquents: épistaxis (18%); douleur pharyngolaryngée (16%); toux (13%); rhinorrhée (12%).
• +En association à la capécitabine:
• +Très fréquents: inflammation de la gorge (11%; G3/4: 2%).
• +Fréquents: toux, épistaxis, rhinorrhée, douleurs thoraciques.
• +AC→TH ou TCH:
• +Fréquents: toux (3-6%; G3/4: 0,2%).
• +Affections gastro-intestinales:
• +Très fréquents: stomatite (25-42%; G3/4: 2-5%), diarrhée (12-41%; G3/4: 2-4%), nausée (30-41%; G3/4: 3-4%), vomissement (17-25%; G3/4: 1-3%).
• +Fréquents: constipation, douleurs abdominales, hémorragies gastro-intestinales.
• +Rares: iléus, obstruction intestinale, déshydratation faisant suite à des manifestations gastro-intestinales (y compris perforation gastro-intestinale et entérocolite), entérocolite (y compris colite, colite ischémique et entérocolite neutropénique), parfois fatale.
• +En association à la doxorubicine, cisplatine, à la doxorubicine/au cyclophosphamide:
• +Très fréquents: vomissements (43-53%; G3/4: 4-8%).
• +En association au trastuzumab:
• +Très fréquents: constipation (27%), dyspepsie (14%), douleurs abdominales (12%).
• +En association à la capécitabine:
• +Très fréquents: stomatite (67%; G3/4: 18%).
• +Fréquents: sécheresse buccale, flatulences, douleurs buccales, dysphagie.
• +<2%: iléus, entérocolite nécrosante, ulcère de l'Å“sophage, diarrhée hémorragique, hémorroïdes.
• +En association au cisplatine et 5-fluorouracil:
• +Très fréquents: diarrhée (75%; G3/4: 20%), nausées (72%; G3/4: 15%), vomissements (61%; G3/4:15%), stomatite (59%; G3/4: 21%).
• +Fréquents: Å“sophagite/dysphagie/odynophagie.
• +AC→TH ou TCH:
• +Très fréquents: stomatite/pharyngite (52-65%; G3/4: 1,4-3%), vomissements (39-55%; G3/4:3,0-6,4%), nausées (49-57%; G3/4: 4,6-5,3%), diarrhée (45-56%; G3/4: 4,9-5,1%), constipation (22-27%; G3/4: 0,6-0,9%), dyspepsie (19-20%; G3/4:0,4-1,5%), douleurs abdominales ou crampes (12-13%; G3/4: 0,4-0,5%).
• +Affections hépatobiliaires:
• +Fréquents: élévation des taux de la bilirubine (G3/4), de la phosphates alcaline, des transaminases ASAT et ALAT.
• +Très rares: cas d'hépatite, quelques fois fatale surtout chez les patients ayant des troubles hépatiques préexistants.
• +En association à la capécitabine:
• +Très fréquents: augmentation de la bilirubine (22%; G3/4: 8%), augmentation des ASAT (SGOT; 22%; G3/4: 2%), augmentation des ALAT (SGPT; 19%; G3/4: 1%), augmentation des phosphatases alcalines (26%).
• +<2%: ictère, insuffisance hépatique, coma hépatique, hépato toxicité.
• +AC→TH ou TCH:
• +Très fréquents: augmentation des ALAT (53-54%; G3/4: 1,8-2,4%), des ASAT (38-43%; G3/4: 0,8-1,0%), des phosphatases alcalines (19-20%; G3/4: 0,3%).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané:
• +Très fréquents: alopécie (38-79%), érythème localisé (éruptions localisées au niveau des mains, des pieds [dont syndrome main-pied], mais également au niveau des bras, du visage et du thorax) et démangeaisons (2,7-57%; G3/4: 1-6%), altérations des ongles incluant hypo- ou hyperpigmentation, oncholyse, douleurs des ongles (10-28%; G3/4: 1-3%). 73% de ces effets étaient légers à modérés et réversibles dans les 21 jours. Les réactions apparaissaient généralement après une semaine de traitement de docétaxel par perfusion.
• +Très rares: érythème exsudatif multiforme, réactions cutanées sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, pustulose exanthémateuse généralisée aiguë et réactions de type sclérodermique.
• +Inconnu: Des cas d'alopécie permanente ont été rapportés.
• +En association à la prednisone/prednisolone:
• +Fréquents: rash, desquamation.
• +En association au trastuzumab:
• +Très fréquents: éruption (24%).
• +En association à la capécitabine:
• +Très fréquents: syndrome main-pied (63%; G3/4: 24%).
• +Fréquents: érythème, sécheresse cutanée, troubles de la pigmentation, prurit, Å“dème du visage.
• +<2%: dermatite atopique, rougeur du visage, cellulite, kératose solaire.
• +En association au cisplatine et 5-fluorouracil:
• +Fréquents: peau sèche.
• +AC→TH ou TCH:
• +Très fréquents: modification des ongles (23-40%), desquamation, rash (23-26%, G3/4: 0,4-1,3%), rougeur du visage (18-22%).
• +Fréquents: peau sèche.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents: myalgie (6-20%; G3/4: jusqu'à 1%).
• +Fréquents: arthralgie.
• +Fréquence inconnue: myosite
• +En association au trastuzumab:
• +Très fréquents: arthralgie (27%).
• +AC→TH ou TCH:
• +Très fréquents: myalgie (33-51%; G3/4: 1,4-4,9%), arthralgie (22-40%; G3/4: 1,0-3,0%).
• +Affections du rein et des voies urinaires:
• +<2%: insuffisance rénale.
• +En association au cisplatine et 5-fluorouracil:
• +Très fréquents: rétention d'urine (15%).
• +AC→TH ou TCH:
• +Très fréquents: rétention de fluides (51-52%; G3/4: 1,4-1,5%).
• +Fréquents: augmentation de la créatinine.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +En association à la doxorubicine/au cyclophosphamide:
• +Très fréquents: aménorrhée (58%).
• +AC→TH ou TCH:
• +Très fréquents: menstruations irrégulières (29%; G3/4: 19,9%), rétention de fluides (32%; G3/4: 21,4%).
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: asthénie/fatigue (49-62%; G3/4: 11-12%), douleurs (11-17%; G3/4: 1-3%).
• +Fréquents: réactions au site d'injection comme une hyperpigmentation, une inflammation, une rougeur ou une sécheresse de la peau, une phlébite ou une extravasation et une tuméfaction de la veine; douleur au niveau de la poitrine sans complication cardiaque ou respiratoire.
• +Rares: phénomènes de réactivation de réaction radique (Radiation-Recall-Phenomenon).
• +Fréquence inconnue: réaction de rappel au niveau du site d'injection.
• +En association à la doxorubicine, cisplatine, capécitabine, à la doxorubicine/au cyclophosphamide, à la cisplatine/5-fluorouracil:
• +Très fréquents: fièvre (17-43%; G3/4: ≤1%), augmentation du poids (12,5%).
• +Fréquents: perte de poids.
• +En association au trastuzumab:
• +Très fréquents: fièvre (29%), syndrome pseudo grippal (12%); douleur thoracique (11%), frissons (11%).
• +Fréquents: léthargie.
• +En association au cisplatine et 5-fluorouracil:
• +Très fréquents: léthargie (56%; G3/4: 19%).
• +AC→TH ou TCH:
• +Très fréquents: fatigue (80-81%; G3/4: 6,6-6,9%), fièvre (7-11%; G3/4: 0,3-0,4%).
• +Fréquents: douleurs osseuses (6,3-9,7%; G3/4: 0,1-0,4%), douleurs (5,4-8,1%; G3/4: 0,4%), épistaxis (G3/4: 0,6%), réaction au site d'injection (4,7-5,8%; G3/4: 0,1-0,2%), bouche sèche (2,7-4%), tremblements/frissons (5,1-5,9%).
• +Autres réactions persistantes:
• +Dans l'étude TAX316 (Voir «propriétés/effets»), les effets indésirables les plus fréquents commençant en début de traitement et ayant persisté dans la période de suivi chez les patients TAC sont décrits ci-dessous (période de suivi médian de 8 ans). La majorité de ces évènements persistants ont été résolus durant la période de suivi.
• +Réactions persistantes chez les patients ayant reçu docétaxel en combinaison avec la doxorubicine et le cyclophosphamide. (TAX316) docétaxel 75 mg/m2+ Doxorubicin 50 mg/m2+ Cyclophosphamide 500 mg/m2.
• +Type d'évènement n=744 Persistant de la période de traitement dans la période de suivi: n (%) En cours à la fin de la période de suivi: n (%)
• +Alopécie 687 (92.3) 29 (3.9)
• +Asthénie 236 (31.7) 29 (3.9)
• +Aménorrhée 202 (27.2) 121 (16.3)
• +Lymphoedème 11 (1.5) 6 (0.8)
• +Oedème périphérique 119 (16.0) 19 (2.6)
• +Neuropathie sensitive périphérique 84 (11.3) 10 (1.3)
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Bei der Verabreichung von Docetaxel in Kombination mit anderen Krebstherapien, die bekanntermassen mit sekundären Primärtumoren assoziiert sind, wurden sekundäre maligne Primärtumoren (Einzelfälle) beobachtet, darunter ein Non-Hodgkin-Lymphom und ein Nierentumor.
• -Nach 10-jähriger Nachbeobachtungszeit in der Studie TAX316 trat bei 3 von 744 (0,4%) Patienten, die Docetaxel mit Doxorubicin und Cyclophosphamid (TAC) erhielten, sowie bei 1 von 736 (0,1%) Patienten, die Fluorouracil mit Doxorubicin und Cyclophosphamid erhielten, eine akute myeloische Leukämie (AML) auf. Ein TAC-Patient erlag der AML während der Nachbeobachtungszeit (mittlere Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren). Ein myelodysplastisches Syndrom trat in 2 von 744 Fällen (0,3%) bei Patienten auf, die Docetaxel mit Doxorubicin und Cyclophosphamid erhielten, sowie bei 1 von 736 Patienten (0,1%), die Fluorouracil mit Doxorubicin und Cyclophosphamid erhielten.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Potenziell tödliche Ãœberempfindlichkeitsreaktionen auf Docetaxel wurden bei Patienten gemeldet, bei denen es zuvor zu einer Ãœberempfindlichkeitsreaktion auf Paclitaxel gekommen war.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Es wurden Fälle eines Elektrolyt-Ungleichgewichts gemeldet. Ferner wurden Fälle von Hyponatriämie gemeldet, die hauptsächlich zusammen mit Dehydratation, Erbrechen oder Pneumonie auftraten. Es wurden Fälle von Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie beobachtet, die im Allgemeinen mit gastrointestinalen Erkrankungen und insbesondere Diarrhoe einhergingen. Es wurde über Fälle von Tumorlysesyndrom mit nicht bekannter Häufigkeit berichtet, die zum Teil tödlich verliefen.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Es wurden seltene Fälle von Enterokolitis, einschliesslich Kolitis, ischämischer Kolitis und neutropener Enterokolitis, mit potenziell tödlichem Ausgang und nicht bekannter Häufigkeit gemeldet.
• -Zudem wurden seltene Fälle von Dehydratation nach gastrointestinalen Ereignissen wie Enterokolitis und Darmperforationen gemeldet. Auch seltene Fälle von Ileus und Darmobstruktion wurden gemeldet.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
• -Die Recall-Reaktion an der Injektionsstelle («injection site recall reaction») ist ein Wiederauftreten von Hautreaktionen an einer früheren Extravasationsstelle nach der Anwendung von Docetaxel an einer anderen Stelle. Diese Reaktion wurde an einer früheren Extravasationsstelle beobachtet.
• -Muskuloskelettale Störungen
• -Es wurde über Fälle von Myositis im Zusammenhang mit Docetaxel berichtet.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es wurde über wenige Fälle von Ãœberdosierung berichtet.
• -Behandlung
• -Es steht kein spezifisches Antidot zu Docetaxel im Falle einer Ãœberdosierung zur Verfügung. Im Falle einer Ãœberdosierung müssen Patienten in eine spezialisierte Abteilung verlegt und ihre Vitalfunktionen müssen engmaschig überwacht werden. Die primär zu erwartenden Komplikationen bei Ãœberdosierung sind Knochenmarkdepression, periphere Neuropathie und Mukositis. Im Falle einer Ãœberdosierung müssen Patienten so schnell wie möglich G-CSF in therapeutischer Dosierung erhalten. Nötigenfalls sind weitere geeignete Massnahmen zu ergreifen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Description de certains effets indésirables
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
• +Des tumeurs malignes primitives secondaires (fréquence inconnue), y compris un lymphome non-Hodgkinien et un cancer rénal, ont été rapportées lorsque le docétaxel était administré en combinaison avec d'autres traitements anticancéreux connus pour être associés avec des tumeurs primitives secondaires.
• +Après 10 ans de suivi dans l'étude TAX316, une leucémie myéloïde aiguë (AML) est apparue dans 3 cas sur 744 (0,4%) chez les patients ayant reçu docétaxel avec doxorubicine et cyclophosphamide (TAC), et chez 1 patient sur 736 (0,1%) ayant reçu fluorouracil avec doxorubicine et cyclophosphamide. Un patient TAC a succombé à une AML durant la période de suivi (temps médian de suivi de 8 ans). Un syndrome myélodysplasique est apparu dans 2 cas sur 744 (0,3%) chez les patients ayant reçu docétaxel avec doxorubicine et cyclophosphamide, et chez un patient sur 736 (0,1%) qui ont reçu fluorouracil avec doxorubicine et cyclophosphamide.
• +Affections du système immunitaire
• +Des réactions d'hypersensibilité potentiellement fatales ont été rapportées avec le docétaxel chez les patients ayant expérimenté auparavant une réaction d'hypersensibilité au paclitaxel.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Des cas de déséquilibre électrolytique ont été rapportés. Des cas d'hyponatrémie ont été rapportés, essentiellement associés à une déshydratation, à des vomissements ou, à une pneumonie. Des cas d'hypokaliémie, d'hypomagnésémie et d'hypocalcémie ont été observés, en général associés à des désordres gastro-intestinaux et en particulier la diarrhée. Des cas de syndrome de lyse tumorale (fréquence inconnue), parfois fatals, ont été rapportés.
• +Affections gastro-intestinales
• +De rares cas d'entérocolites, incluant des colites, des colites ischémiques et des entérocolites neutropéniques, ont été rapportés avec une potentielle issue fatale (fréquence inconnue).
• +De rares cas de déshydratation ont été rapportés suite à des évènements gastro-intestinaux incluant des entérocolites et des perforations intestinales. De rares cas d'iléus et d'occlusion intestinale ont été rapportés.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +La réaction de rappel au niveau du site d'injection (injection site recall reaction) est une récidive de la réaction cutanée sur un site d'extravasation antérieure suite à l'administration de docétaxel sur un site différent). Cette réaction a été observée sur le site d'une extravasation précédente.
• +Troubles musculosquelettiques
• +Des cas de myosites ont été rapportés avec le docétaxel.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Quelques cas de surdosage ont été rapportés.
• +Traitement
• +Il n'existe pas d'antidote spécifique connu en cas de surdosage par le docétaxel. En cas de surdosage, le patient doit être admis dans une unité spécialisée et ses fonctions vitales doivent être surveillées étroitement. Les principales complications prévisibles en cas de surdosage sont une myélodépression, une neuropathie périphérique et une mucite. En cas de surdosage, il faut administrer le plus rapidement possible du G-CSF au patient en dosage thérapeutique. Prendre d'autres mesures appropriées si nécessaire.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Der Wirkstoff von Docetaxel Zentiva, Docetaxel, gehört zur Substanzklasse der Taxoiden. Docetaxel ist ein Antineoplastikum, das die Polymerisation von Tubulin zu stabilen Mikrotubuli fördert. Gleichzeitig wird die Depolymerisation gehemmt, was zu einer deutlichen Abnahme an freiem Tubulin führt. Die Anlagerung von Docetaxel an die Mikrotubuli ändert nichts an der Zahl ihrer Protofilamente.
• -In-vitro-Untersuchungen zeigen, dass Docetaxel das mikrotubuläre Netzwerk der Zellen zerstört, das für die lebenswichtigen Zellfunktionen der Mitose und der Interphase entscheidend ist.
• -Pharmakodynamik
• -In vitro hat sich Docetaxel in klonogenen Assays gegenüber mehreren tierischen und menschlichen Tumorzelllinien sowie gegenüber frisch biopsierten menschlichen Tumorzellen als zytotoxisch erwiesen.
• -Docetaxel erreicht hohe intrazelluläre Konzentrationen und eine lange intrazelluläre Verweildauer. Ferner zeigte Docetaxel eine Wirkung auf bestimmte, aber nicht alle Zelllinien, die durch das Multi-Drug-Resistance-Gen kodiert werden.
• -In vivo wirkt Docetaxel unabhängig von den Verabreichungsmodalitäten. In Versuchen zeigte sich ein breites Spektrum antitumoraler Aktivität gegenüber fortgeschrittenen transplantierten Tumoren bei Mäusen oder beim Menschen.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Klinische Daten bei der Behandlung von Brustkrebs
• -Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin/Cyclophosphamid (adjuvante Therapie)
• -In einer offenen Phase-III-Studie wurden 1'491 Frauen mit nodalpositivem operablem Brustkrebs entweder mit 75 mg/m2 Docetaxel, 50 mg/m2 Doxorubicin und 500 mg/m2 Cyclophosphamid (TAC) oder mit 500 mg/m2 5-Fluorouracil, 50 mg/m2 Doxorubicin und 500 mg/m2 Cyclophosphamid (FAC) behandelt. Die Behandlung wurde innerhalb von 60 Tagen nach der Operation eingeleitet und bestand aus 6 Zyklen TAC oder FAC, gefolgt von geplant 5 Jahren Tamoxifen. Einer Lumpektomie (15,9%) oder Quadrantenresektion (24,9%) unterzogene Patientinnen erhielten nach der Chemotherapie eine Bestrahlung. Auch nach Mastektomie wurde bei der Hälfte der Patientinnen eine Strahlentherapie durchgeführt. 5 Jahre nach Randomisierung zeigte sich in der TAC-Gruppe (n=745) bei 23,1% und in der FAC-Gruppe (n=746) bei 30,4% der Frauen ein Rezidiv oder ein Zweittumor (11,5% der Rezidivrate, davon n=7 vs. 8 mit Tumor in der anderen Brust). Mehrheitlich handelte es sich um Fernmetastasen, Risikoverhältnis 0,72 (95%-KI 0,59, 0,88), p=0,001. Bei Aufschlüsselung nach Subgruppen betrug das Risikoverhältnis bei 1-3 befallenen Lymphknoten 0,61 (0,46, 0,82) und bei ≥4 befallenen Lymphknoten 0,83 (0,66, 1,08). Frauen in der Prämenopause zeigten bessere Ergebnisse als Frauen in der Postmenopause. Ebenfalls im Vorteil befanden sich Patientinnen, die einen Karnofsky-Leistungsindex von 100% aufwiesen und eine adjuvante Bestrahlung erhalten hatten. Es wurden zwei Zwischenauswertungen und eine Abschlussanalyse erstellt. Die Abschlussanalyse erfolgte, nachdem alle Patienten ihre 10-Jahres-Nachuntersuchung durchlaufen hatten (ausgenommen DFS-Ereignisse oder Patienten, zu denen der Kontakt bereits vorher abgebrochen war). Primäres Kriterium für die Wirksamkeit war das krankheitsfreie Ãœberleben (DFS), sekundäres Kriterium für die Wirksamkeit das Gesamtüberleben (OS). Die Abschlussanalyse wurde nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 96 Monaten durchgeführt. Es wurde nachgewiesen, dass das krankheitsfreie Ãœberleben in der TAC-Gruppe im Vergleich zur FAC-Gruppe signifikant länger war. Die Inzidenz von Rückfällen innerhalb von 10 Jahren war im TAC-Arm im Vergleich zum FAC-Arm geringer (39% vs. 45%), was einer absoluten Risikominderung um 6% (p=0,0043) entspricht.
• -Das Gesamtüberleben nach 10 Jahren war im TAC-Arm im Vergleich zum FAC-Arm ebenfalls signifikant länger (76% vs. 68%), was einer Reduktion des absoluten Sterberisikos um 7% (p=0,002) entspricht.
• -Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab nach einer Behandlung mit Doxorubicin und Cyclophosphamid (AC→TH) oder Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab und Carboplatin (TCH) (adjuvante Therapie von Patienten mit operablem Brustkrebs, deren Tumoren HER2 überexprimieren)
• -Untersucht wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab bei der adjuvanten Therapie von Patienten mit operablem Brustkrebs, deren Tumoren HER2 überexprimieren (Lymphknoten-positiv und negativ für Lymphknoten mit hohem Risiko). Insgesamt wurden 3'222 Patientinnen randomisiert und 3'174 mit AC-T im Vergleich zu AC→TH oder TCH behandelt.
• -·AC→TH: 60 mg/m2 Doxorubicin i.v. in Kombination mit 600 mg/m2 Cyclophosphamid i.v. alle 3 Wochen während 4 Zyklen. 3 Wochen nach dem letzten AC-Zyklus werden am 1. Tag des 5. Zyklus 4 mg/kg Trastuzumab verabreicht (als 90-minütige i.v.-Infusion), gefolgt von 2 mg/kg Trastuzumab (als 30-minütige i.v.-Infusion) wöchentlich ab dem 8. Tag des 5. Zyklus und 100 mg/m2 Docetaxel (als einstündige i.v.-Infusion) am 2. Tag des 5. Zyklus und dann bei allen verbleibenden Zyklen alle 3 Wochen am 1. Zyklustag (insgesamt 4 Zyklen mit Docetaxel).
• -Erstmals 3 Wochen nach dem letzten Chemotherapie Zyklus und während 1 Jahr ab Datum der ersten Verabreichung wird alle 3 Wochen 6 mg/kg Trastuzumab (als 30-minütige i.v.-Infusion) verabreicht.
• -·TCH: am 1. Tag des 1. Zyklus 4 mg/kg Trastuzumab als Ladedosis in einer 90-minütigen i.v.-Infusion, gefolgt von 2 mg/kg Trastuzumab in einer 30-minütigen i.v.-Infusion, einmal pro Woche ab dem 8. Tag bis 3 Wochen nach dem letzten Chemotherapie-Zyklus. Am 2. Tag des 1. Zyklus und anschliessend jeweils am 1. Zyklustag werden 75 mg/m2 Docetaxel in einer einstündige i.v.-Infusion verabreicht, gefolgt von Carboplatin (AUC 6 mg/ml/min) in einer 30- bis 60-minütigen i.v.-Infusion. Insgesamt finden 6 Zyklen mit Docetaxel und Carboplatin statt. Erstmals 3 Wochen nach dem letzten Chemotherapie-Zyklus und anschliessend für 1 Jahr ab Datum der ersten Verabreichung werden alle 3 Wochen 6 mg/kg Trastuzumab in einer 30-minütigen i.v.-Infusion gegeben.
• -·AC-T (Kontrollarm): 60 mg/m2 Doxorubicin i.v. in Kombination mit 600 mg/m2 Cyclophosphamid i.v. alle 3 Wochen während 4 Zyklen, gefolgt von 100 mg/m2 Docetaxel als einstündige i.v.-Infusion alle 3 Wochen während 4 Zyklen.
• -Die Ergebnisse der nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 36 Monaten erstellten zweiten Zwischenauswertung zeigen, dass das AC→TH- bzw. das TCH-Schema als adjuvante Therapie bei Patienten mit HER2-positivem, operablem Brustkrebs, im Vergleich zum Kontrollarm (AC-T) sowohl das krankheitsfreie Ãœberleben (DFS) als auch das Gesamtüberleben (OS) statistisch verlängert; DFS: HR 0,61 (0,49-0,77) p<0,001 bzw. 0,67 (0,54-0,83) p=0,0003; OS: HR 0,58 (0,40-0,83) p=0,0024 bzw. 0,66 (0,47-0,93) p=0,0182.
• -Der bei der Gesamtpopulation beobachtete Nutzen ist unabhängig vom Lymphknotenstatus und bleibt in den Untergruppen bestehen.
• -Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin
• -In einer grossen randomisierten Phase-III-Studie, in die 429 Patientinnen mit einer zuvor unbehandeltem metastasierten Erkrankung aufgenommen worden waren, wurde die Kombination 50 mg/m2 Doxorubicin plus 75 mg/m2 Docetaxel alle 3 Wochen mit der Kombination 60 mg/m2 Doxorubicin plus 600 mg/m2 Cyclophosphamid alle 3 Wochen verglichen.
• -·Die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung war im Docetaxel-Arm (37,3 Wochen) signifikant länger als im Kontrollarm (31,9 Wochen), p=0,0138.
• -·Die Gesamtansprechrate lag im Docetaxel-Arm (59,3%) signifikant höher als im Kontrollarm (46,5%), p=0,009.
• -·Die mittlere Dauer bis zum Fortschreiten war im Docetaxel-Arm (25,6 Wochen) signifikant länger als im Kontrollarm (23,7 Wochen), p=0,0479.
• -Docetaxel als Monotherapie
• -Zwei randomisierte Phase-III-Studien mit Docetaxel umfassten 326 Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs, bei denen die Therapie mit Alkylanzien versagt hatte, und 392 Patientinnen, bei denen eine Chemotherapie mit einem Anthrazyklin versagt hatte. Patientinnen, bei denen Alkylanzien versagt hatten, erhielten entweder Docetaxel (100 mg/m2 alle 3 Wochen) oder Doxorubicin (75 mg/m2 alle 3 Wochen).
• -Während die Gesamtüberlebenszeit (15 vs. 14 Monate, p=0,38) und die Ãœberlebenszeit ohne Fortschreiten (27 vs. 23 Wochen, p=0,54) vergleichbar waren, erhöhte Docetaxel die Ansprechrate (52% vs. 37%, p=0,01) und verkürzte die Zeit bis zum Ansprechen (12 vs. 23 Wochen, p=0,007).
• -Patientinnen, bei denen ein Anthrazyklin versagt hatte, erhielten entweder Docetaxel (100 mg/m2 alle 3 Wochen) oder eine Kombination von Mitomycin und Vinblastin (12 mg/m2 alle 6 Wochen und 6 mg/m2 alle 3 Wochen). Docetaxel erhöhte die Ansprechrate (33% vs. 12%, p<0,0001) und verlängerte die Ãœberlebenszeit ohne Fortschreiten (19 vs. 11 Wochen, p=0,0004) sowie die Gesamtüberlebenszeit (11 vs. 9 Monate; p=0,01).
• -Das Sicherheitsprofil von Docetaxel entsprach während dieser Phase-III-Studien dem Sicherheitsprofil, das in Phase-II-Studien beobachtet wurde (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab
• -Siehe Fachinformation von Trastuzumab.
• -Docetaxel in Kombination mit Capecitabin
• -In einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie wurde Docetaxel in Kombination mit Capecitabin bei der Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Versagen einer zytotoxischen Chemotherapie auf Anthrazyklinbasis geprüft. Nach der Randomisierung wurden in dieser Studie 255 Patientinnen mit 75 mg/m2 Docetaxel als einstündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen sowie mit 1'250 mg/m2 Capecitabin 2x täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Therapiepause behandelt. 256 Patientinnen wurden mit Docetaxel allein (100 mg/m2 als einstündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen) behandelt (7-8 Zyklen).
• -·Die mittlere Dauer bis zum Fortschreiten (primärer Endpunkt) betrug 186 Tage bei der Kombination Docetaxel/Capecitabin vs. 128 Tage bei Docetaxel als Monotherapie (p<0,0001).
• -·Das mittlere Ãœberleben betrug 418 Tage bei der Kombination Docetaxel/Capecitabin vs. 338 Tage bei Docetaxel als Monotherapie.
• -·Die Gesamtansprechrate in der randomisierten Population (Auswertung durch Prüfarzt) lag bei der Kombination Docetaxel/Capecitabin mit 41,6% höher als bei Docetaxel allein (29,7%). Dies wurde von einem unabhängigen Review-Komitee bestätigt (32,2% versus 23,1%; p=0,025).
• -Klinische Daten bei der Behandlung von nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom
• -Docetaxel in Kombination mit platinhaltigen Agenzien
• -In einer randomisierten Phase-III-Studie wurden 1'218 Patienten mit nichtresezierbarem, nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom im Stadium IIIB oder IV, die zuvor keine Chemotherapie erhalten hatten, entweder in den Tax/Cis-Arm (75 mg/m² Docetaxel als einstündige i.v.-Infusion gefolgt von 75 mg/m² Cisplatin über 30-60 Minuten alle 3 Wochen), den Tax/Carbo-Arm (75 mg/m² Docetaxel als einstündige i.v.-Infusion in Kombination mit Carboplatin (AUC 6 mg/ml x min.) über 30-60 min. alle 3 Wochen) oder den Vin/Cis-Kontrollarm (25 mg/m² Vinorelbin über 6-10 min. Am 1., 8., 15. Und 22. Tag eines 4-wöchentlichen Zyklus, gefolgt von 100 mg/m² Cisplatin am 1. Tag) aufgenommen.
• -Die Ãœberlebensdauer als der Hauptwirksamkeitsendpunkt war im Tax/Cis-Arm länger als im Vin/Cis-Kontrollarm(11,3 vs. 10,1 Monate, p=0,044). Die 1-Jahres-Ãœberlebensrate betrug 46% vs. 41% und die 2-Jahres-Ãœberlebensrate 21% vs. 14%. Die Ansprechrate lag im Tax/Cis-Arm signifikant höher als im Kontrollarm (31,6% vs. 24,5%, p=0,029). Die mittlere Dauer bis zum Fortschreiten der Erkrankung ergab zwischen den beiden Gruppen kein signifikanter Unterschied (22 vs. 23 Wochen, p=0,617).
• -Die globale Lebensqualität (p=0,064) hat sich im Tax/Cis-Arm gegenüber dem Kontrollarm gebessert. Die Patienten benötigten zwar in beiden Armen die gleiche Menge Analgetika, erreichten aber im Tax/Cis-Arm eine bessere Schmerzkontrolle (p=0,033), verloren weniger Gewicht (p<0,001) und zeigten einen besseren Karnofsky-Leistungsindex (p=0,028).
• -Der Tax/Carbo-Arm war dem Tax/Cis-Arm in der Wirksamkeit unterlegen.
• -Docetaxel als Monotherapie
• -Eine offene Studie an 373 Patienten mit metastasiertem nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom, bei denen eine andere Chemotherapie versagt hatte, verglich 75 mg/m2 Docetaxel, 100 mg/m2 Docetaxel und Vinorelbin (bzw. Ifosfamid bei mit Vinorelbin vorbehandelten Patienten). In Bezug auf die Wirksamkeitsendpunkte Ãœberleben (5,5 vs. 5,7 vs. 5,6 Monate) und Ansprechrate (10,5% vs. 6,5% vs. 0,8%) zeigte sich nur bei der Ansprechrate ein signifikanter Unterschied zum Komparator. Ebenfalls fanden sich keine signifikanten Unterschiede beim Einjahresüberleben, bei der Ansprechdauer und bei der Zeit bis zum Fortschreiten (ITT-Analyse). Allerdings ergab sich im Einjahresüberleben nach Zensierung jener Patienten, die auf eine andere Therapie gewechselt waren, mit 32% vs. 10% ein signifikanter Unterschied zum Komparator. Im Gesamtüberleben der so zensierten Patienten zeichnete sich mit 6,5 vs. 5,4 Monaten eine Tendenz zu einem besseren Ãœberleben ab. In dieser Studie fand sich kein signifikanter Wirksamkeitsunterschied zwischen den beiden Docetaxel-Dosen 100 mg/m2 und 75 mg/m2, aber eine deutlich höhere Rate an schweren Nebenwirkungen bei der Dosis von 100 mg/m2, die sogar häufiger zu vorzeitigen Studienabbrüchen Anlass gab. Bei dieser Dosis wurde sehr viel häufiger G-CSF eingesetzt.
• -Klinische Daten zur Behandlung von Prostatakarzinomen
• -In einer Phase-III-Studie wurden 1'006 Patienten mit hormonrefraktärem metastasiertem Prostatakarzinom randomisiert; sie erhielten entweder 75 mg/m² Docetaxel (i.v. alle 3 Wochen für 10 Zyklen), 30 mg/m² Docetaxel (i.v. wöchentlich während der ersten 5 Wochen von 5 Zyklen à 6 Wochen) oder 12 mg/m² Mitoxantron (i.v. alle 3 Wochen für 10 Zyklen). Alle 3 Gruppen wurden zugleich kontinuierlich mit 5 mg Prednison/Prednisolon p.o. 2x täglich behandelt. Patienten, die mit Docetaxel alle 3 Wochen behandelt wurden, zeigten eine signifikant längere Ãœberlebensdauer als diejenigen, die mit Mitoxantron behandelt wurden (18,9 vs. 16,5 Monate, p=0,009). Die wöchentliche Behandlung mit Docetaxel ergab keinen signifikanten Ãœberlebensvorteil (17,4 vs. 16,5 Monate, p=0,362).
• -Klinische Daten zur Behandlung von Magenkarzinomen
• -Es wurde eine offene, multizentrische, randomisierte Studie durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel bei der Behandlung von fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens einschliesslich Adenokarzinom des gastroösophagealen Ãœbergangs bei Patienten zu beurteilen, die keine vorhergehende Chemotherapie gegen ihre fortgeschrittene Erkrankung erhalten hatten; und die sich einer Magenresektion unterzogen hatten oder nicht. Insgesamt wurden 445 Patienten mit KPS>70 (KPS: Karnofsky-Leistungsindex) entweder mit Docetaxel (T) (75 mg/m2 am 1. Tag) in Kombination mit Cisplatin (C) (75 mg/m2 am 1. Tag) und 5-Fluorouracil (F) (750 mg/m2 pro Tag über 5 Tage) oder mit Cisplatin (100 mg/m2 am 1. Tag) und 5-Fluorouracil (1'000 mg/m2 pro Tag über 5 Tage) behandelt.
• -Die Dauer eines Behandlungszyklus betrug 3 Wochen beim TCF-Arm und 4 Wochen beim CF-Arm. Die mittlere Anzahl an Zyklen, die pro Patient verabreicht wurden, lag bei 6 (mit einer Streubreite von 1 bis 16) beim TCF-Arm im Vergleich zu 4 (mit einer Streubreite von 1 bis 12) beim CF-Arm. Primärer Endpunkt war die Dauer bis zum Fortschreiten (time to progression, TTP).
• -Die Dauer bis zum Fortschreiten war im TCF-Arm 3,7 bis 5,6 Monate länger, Risikoverhältnis 1,47 (95%-KI 1,19, 1,83; p<0,001). Auch das Gesamtüberleben dauerte im TCF-Arm mit 8,6 bis 9,2 Monaten signifikant länger, Risikoverhältnis 1,29 (95%-KI 1,04, 1,60; p=0,02). Die Gesamtansprechrate betrug 36,7% im TCF-Arm gegenüber 25,4% im CF-Arm (p=0,01).
• -Klinische Daten zur Behandlung von Plattenepithelkarzinomen im HNO-Bereich
• -Induktionschemotherapie gefolgt von Radiotherapie
• -In einer Phase-III-Studie (Tax 323) wurden 358 Patienten mit lokal fortgeschrittenem, inoperablem Plattenepithelkarzinom im HNO-Bereich und einem funktionellen Status (WHO-Skala) von 0 oder 1 in einen von zwei Behandlungsarmen randomisiert. Die Patienten im Docetaxel-Arm erhielten 75 mg/m2 Docetaxel (T) am 1. Tag, gefolgt von 75 mg/m2 Cisplatin (P) am 1. Tag, gefolgt von 750 mg/m2 5-Fluorouracil (F) täglich als Dauerinfusion während 5 Tagen. Die Patienten im Vergleichsarm erhielten 100 mg/m2 Cisplatin (P) am 1. Tag, gefolgt von 1'000 mg/m2 5-Fluorouracil (F) täglich während 5 Tagen (CF). Dieses Schema wurde in 4 Zyklen alle 3 Wochen verabreicht. Anschliessend an die Chemotherapie wurden im Abstand von mindestens 4 und höchstens 7 Wochen progressionsfreie Patienten während 7 Wochen mit Radiotherapie (RT) behandelt (PF/RT).
• -Empfohlen wurden insgesamt 70 Gy für die beschleunigte und 74 Gy für die hyperfraktionierte Radiotherapie.
• -Eine chirurgische Resektion im Anschluss an die Chemotherapie war zulässig, sowohl vor als auch nach der Radiotherapie. Die Patienten im TPF-Arm erhielten prophylaktisch Antibiotika, und zwar 500 mg Ciprofloxacin l2x täglich oral während 10 Tagen, jeweils ab dem 5. Zyklustag.
• -Das progressionsfreie Ãœberleben (PFS) als primäres Evaluationskriterium war beim TCF-Arm im Vergleich zum CF-Arm verlängert, p=0,0042 (mittleres PFS: 11,4 Monate vs. 8,3 Monate), bei einer Gesamtnachbeobachtungszeit von 33,7 Monaten. Das mittlere Gesamtüberleben war ebenfalls im TCF-Arm signifikant länger als im CF-Arm (mittleres Gesamtüberleben: 18,6 vs. 14,5 Monate) mit einer Reduktion des Mortalitätsrisikos von 28%; p=0,0128. Die Ansprechrate auf die Chemotherapie war im TCF-Arm 67,8% gegenüber 53.6% im CF-Arm (p=0,006).
• -Induktionschemotherapie gefolgt von Radiotherapie
• -In der Tax324-Studie wurden 501 Patienten mit lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom im HNO-Bereich und einem funktionellen Status (WHO-Skala) von 0 oder 1 in einen von zwei Behandlungsarmen randomisiert. Die Studienpopulation schloss Patienten mit technisch nicht resektablem Tumor, Patienten mit geringer Wahrscheinlichkeit für chirurgische Heilung und Patienten mit geplanter Organerhaltung mit ein. Als primäres Evaluationskriterium galt das Gesamtüberleben. Die Patienten im Docetaxel-Arm erhielten 75 mg/m2 Docetaxel (T) als i.v.-Infusion am 1. Tag, gefolgt von 100 mg/m2 Cisplatin (P) als 30-minütige bis 3-stündige i.v.-Infusion, gefolgt von 1'000 mg/m2 5-Fluorouracil (F) täglich als Dauerinfusion vom 1. bis 4. Tag. Das Schema wurde in 3 Zyklen alle 3 Wochen wiederholt. Nach Ablauf von mindestens 3 und höchstens 8 Wochen erhielten alle progressionsfreien Patienten 7 Wochen lange eine Radiotherapie von 70 Gy. Während der Radiotherapie wurde wöchentlich Carboplatin (AUC 1,5) als einstündige i.v.-Infusion verabreicht, insgesamt maximal 7 Dosen. Sämtliche Patienten im Docetaxel-Arm erhielten prophylaktisch Antibiotika. Das Gesamtüberleben als primäres Evaluationskriterium war im Docetaxel-Arm signifikant länger als im PF-Arm (70,6 Monate gegenüber 30,1 Monaten, p=0,006, RR=0,70, 95%-Konfidenzintervall (95%-KI)=0,54-0,90) bei einer mittleren Nachbeobachtungsdauer von 41,9 Monaten. Das progressionsfreie Ãœberleben als sekundäres Evaluationskriterium ergab eine 29-%ige Verminderung des Progressions- bzw. Sterberisikos sowie eine Verlängerung des mittleren progressionsfreien Ãœberlebens um 22 Monate (35,5 Monate im TPF-Arm gegenüber 13,1 Monaten im PF-Arm). Mit RR=0,71; 95%-KI 0,56-0,90; p=0,004 wurde die statistische Signifikanz erreicht.
• -Pharmakokinetik
• +Mécanisme d'action
• +La substance active de Docetaxel Zentiva, le docétaxel, appartient à la classe de substances des taxoïdes. C'est un agent antinéoplasique qui agit en favorisant la polymérisation de la tubuline en microtubules stables. Simultanément, leur dépolymérisation est inhibée, ce qui conduit à une diminution marquée de la tubuline libre. La fixation du docétaxel aux microtubules ne modifie pas le nombre de protofilaments.
• +Des études in vitro montrent que le docétaxel désorganise le réseau intracellulaire des microtubules, qui est essentiel aux fonctions vitales de la mitose et de l'interphase.
• +Pharmacodynamique
• +Le docétaxel s'est révélé cytotoxique in vitro sur plusieurs lignées cellulaires tumorales animales et humaines, ainsi que sur des cellules tumorales humaines fraîchement excisées, lors d'essais clonogéniques.
• +Le docétaxel pénètre dans les cellules à des concentrations élevées et y persiste pendant une durée prolongée. Le docétaxel s'est par ailleurs révélé actif sur certaines mais pas sur toutes les lignées cellulaires codée par le gène multidrug resistance.
• +In vivo, l'activité du docétaxel est indépendante des modalités d'administration et les expérimentations ont révélé un large spectre anti tumoral vis-à-vis des tumeurs greffées avancées, d'origine murine ou humaine.
• +Efficacité clinique
• +Données cliniques sur le traitement du cancer du sein
• +Docétaxel en association à la doxorubicine et au cyclophosphamide (traitement adjuvant)
• +Dans une étude ouverte de phase III, 1'491 femmes atteintes de cancer du sein avec atteinte ganglionnaire opérable ont été traitées soit par docétaxel 75 mg/m2, doxorubicine 50 mg/m2 et cyclophosphamide 500 mg/m2 (TAC) soit par 5-fluorouracil 500 mg/m2, doxorubicine 50 mg/m2 et cyclophosphamide 500 mg/m2 (FAC). Le traitement a été instauré dans les 60 jours suivant l'opération et comprenait 6 cycles TAC ou FAC, suivis de tamoxifène prévu durant 5 ans. Les patientes ayant subi une lumpectomie (15,9%) ou une résection de quadrant (24,9%) ont subi une radiothérapie après la chimiothérapie. La moitié des patientes ayant subi une mastectomie ont suivi une radiothérapie. 5 ans après randomisation, 23,1% des femmes dans le groupe TAC (n=745) et 30,4% des femmes dans le groupe FAC (n=746) présentaient une rechute ou une seconde tumeur (11,5% du taux de rechute, dont n=7 versus 8 avec tumeur dans l'autre sein). Dans la majorité des cas, il s'agissait de métastases éloignées, hasard ratio 0,72 (95% CI 0,59, 0,88), p=0,001. Lors de l'analyse de sous-groupes, le hasard ratio était de 0,61 (0,46, 0,82) pour 1-3 ganglions positifs et de 0,83 (0,66, 1,08) pour ≥4 ganglions positifs. Les femmes pré ménopausées présentaient de meilleurs résultats que les femmes post ménopausées; les patientes présentant un index de performance de 100% (Karnofsky) et ayant reçu une radiothérapie adjuvante présentaient également un avantage. Deux analyses intermédiaires et 1 analyse finale ont été effectuées. L'analyse finale a été effectuée quand tous les patients ont passé leur visite de suivi à 10 ans (à l'exception de la survenue d'un évènement DFS ou perdus de vue avant). La survie sans maladie (DFS) était le critère primaire d'efficacité et la survie globale (OS) était le critère secondaire d'efficacité. L'analyse finale a été effectuée avec un suivi médian de 96 mois. Une DFS significativement plus longue a été démontrée dans le groupe TAC en comparaison avec le groupe FAC. L'incidence des rechutes à 10 ans était réduite dans le bras TAC en comparaison avec le groupe FAC (39% vs 45%), à savoir une réduction du risque absolu de 6% (p=0,0043).
• +L'OS à 10 ans était également significativement plus longue dans le bras TAC en comparaison avec le bras FAC (76% vs 68%), à savoir une réduction du risque absolu de décès de 7% (p=0,002).
• +Docétaxel en association au trastuzumab après traitement avec doxorubicine et cyclophosphamide (AC→TH) ou docétaxel en association au trastuzumab et carboplatine (TCH) (traitement adjuvant de patients ayant un cancer du sein opérable surexprimant HER2)
• +L'efficacité et la sécurité de docétaxel en combinaison avec trastuzumab a été étudié pour le traitement adjuvant de patients avec un cancer opérable dont les tumeurs surexpriment HER2 (node positive et high risk node negative). Au total, 3'222 patientes ont été randomisées et 3'174 ont été traitées avec AC-T vs AC→TH ou TCH.
• +·AC→TH: Doxorubicine 60 mg/m2 IV en combinaison avec cyclophosphamide 600 mg/m2 IV toutes les 3 semaines pendant 4 cycles. 3 semaines après le dernier cycle d'AC, trastuzumab 4 mg/kg est administré (en perfusion IV de 90 minutes) au jour 1 du 5ème cycle, suivi de trastuzumab 2 mg/kg (en perfusion IV de 30 minutes), toutes les semaines, en commençant le 8ème jour du 5ème cycle, et docétaxel 100 mg/m2, administré (en perfusion IV de 1 heure) le 2ème jour du cycle 5, puis au 1er jour du cycle toutes les 3 semaines pour tous les cycles suivants (au total 4 cycles de docétaxel).
• +En commençant 3 semaines après le dernier cycle de chimiothérapie, trastuzumab 6 mg/kg (en perfusion IV de 30 min) est administré toutes les 3 semaines, pendant 1 an à partir de la date de première administration.
• +·TCH: trastuzumab 4 mg/kg en dose de charge en perfusion IV de 90 min, le 1er jour du cycle 1, suivi de trastuzumab 2 mg/kg en perfusion IV de 30 min toutes les semaines à partir du 8ème jour jusqu'à 3 semaines après le dernier cycle de chimiothérapie.Docétaxel 75 mg/m2 est administré le 2ème jour du 1er cycle, puis au 1er jour des cycles suivants, par perfusion IV de 1 heure, suivi de carboplatine (AUC 6 mg/ml/min) en perfusion IV de 30 à 60 min, pour un total de 6 cycles de docétaxel et carboplatine. En commençant 3 semaines après le dernier cycle de chimiothérapie, trastuzumab 6 mg/kg en perfusion IV de 30 min est administré toutes les 3 semaines, pendant 1 an à partir de la date de première administration.
• +·AC-T (bras contrôle): doxorubicine 60 mg/m2 IV en combinaison avec cyclophosphamide 600 mg/m2 IV toutes les 3 semaines pendant 4 cycles, suivi de docétaxel 100 mg/m2 en perfusion IV d'1 heure toutes les 3 semaines pendant 4 cycles.
• +Les résultats de la deuxième analyse intermédiaire, établie avec un suivi médian de 36 mois, démontrent que le schéma AC→TH respectivement TCH appliqué comme traitement adjuvant, à des patients avec un cancer du sein opérable HER-2 positifs, prolonge statistiquement DFS et OS, en comparaison avec le bras contrôle (AC-T); DFS: HR 0,61 (0,49-0,77) p<0,001 respectivement 0,67 (0,54-0,83) p=0,0003; OS: HR 0,58 (0,40-0,83) p=0,0024 respectivement 0,66 (0,47-0,93) p=0,0182.
• +Le bénéfice observé pour la population globale est indépendant du statut ganglionnaire et maintenu dans le sous-groupe.
• +Docétaxel en association avec la doxorubicine
• +Une grande étude randomisée de phase III, incluant 429 patientes non traitées auparavant pour maladie métastatique, a comparé l'association doxorubicine 50 mg/m2 docétaxel 75 mg/m2 toutes les 3 semaines à l'association doxorubicine 60 mg/m2 - cyclophosphamide 600 mg/m2 toutes les 3 semaines.
• +·Le temps jusqu'à progression était significativement plus long dans le bras contenant docétaxel (37,3 semaines) que dans le bras de contrôle (31,9 semaines), p=0,0138.
• +·Le taux de réponse global était significativement plus élevé dans le bras contenant docétaxel (59,3%) que dans le bras de contrôle (46,5%), p=0,009.
• +·La médiane du temps moyen jusqu'à la progression était significativement plus longue dans le bras contenant docétaxel (25,6 semaines) que dans le bras de contrôle (23,7 semaines), p=0,0479.
• +Docétaxel en monothérapie
• +Deux études randomisées de phase III ont été conduites chez 326 patientes atteintes de cancer du sein métastatique en échec d'un agent alkylant et chez 392 patientes en échec d'une anthracycline. Les patientes en échec d'un agent alkylant ont reçu soit le docétaxel (100 mg/m2 toutes les 3 semaines) soit la doxorubicine (75 mg/m2 toutes les 3 semaines).
• +Sans modifier la survie globale (docétaxel 15 mois vs doxorubicine 14 mois, p=0,38) ou la survie sans progression (docétaxel 27 semaines vs doxorubicine 23 semaines, p=0,54), le docétaxel augmente le taux de réponse (52% vs 37%, p=0,01) et réduit le délai d'obtention de la réponse (12 semaines vs 23 semaines, p=0,007).
• +Chez les patientes en échec d'une chimiothérapie avec anthracycline, le docétaxel (100 mg/m2 toutes les 3 semaines) a été comparé à une association à base de mitomycine et vinblastine (12 mg/m2 toutes les 6 semaines et 6 mg/m2 toutes les 3 semaines). Le docétaxel accroît le taux de réponse (33% vs 12%, p<0,0001), la survie sans progression (19 semaines vs 11 semaines, p=0,0004 et la survie globale (11 mois vs 9 mois, p=0,01).
• +Au cours de ces études de phase III, le profil de tolérance du docétaxel a été semblable à celui observé dans les études de phase II (voir «Effets indésirables»).
• +Docétaxel en association au trastuzumab
• +Voir l'information du trastuzumab destinée aux professionnels.
• +Docétaxel en association avec la capécitabine
• +Dans une étude multicentrique, randomisée, contrôlée de phase III, l'emploi de docétaxel en association avec la capécitabine a été étudié dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d'une chimiothérapie cytotoxique à base d'anthracycline. Dans cet essai, 255 patientes ont été randomisées pour recevoir 75 mg/m2 de docétaxel en perfusion intraveineuse d'une heure toutes les 3 semaines et 1'250 mg/m2 de capécitabine deux fois par jour pendant 2 semaines, suivi d'une période sans traitement d'une semaine. 256 patientes ont été randomisées pour recevoir le docétaxel seul (100 mg/m2 en perfusion intraveineuse d'une heure toutes les 3 semaines; 7-8 cycles).
• +·Le temps médian jusqu'à la progression (objectif principal) était de 186 jours pour l'association docétaxel/capécitabine vs 128 jours pour le docétaxel en monothérapie (p<0,0001).
• +·La survie médiane était de 418 jours pour l'association docétaxel/capécitabine vs 338 jours pour le docétaxel en monothérapie.
• +·Le taux de réponse global dans la population randomisée (évaluation par l'investigateur), était de 41,6% pour l'association docétaxel/capécitabine vs 29,7% pour le docétaxel en monothérapie. Ceci a été confirmé par un comité de révision indépendant (32,2% versus 23,1%, (p=0,025)).
• +Données cliniques sur le traitement du carcinome bronchique non à petites cellules
• +Docétaxel en association aux dérivés du platine
• +Lors d'une étude de phase III randomisée, 1'218 patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules non résécable de stade IIIB ou IV et n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour cette indication, ont été inclus soit dans le bras Tax/Cis (docétaxel 75 mg/m² en perfusion de 1 heure suivi par cisplatine 75 mg/m² en 30-60 min. toutes les 3 semaines), soit dans le bras Tax/Carbo (docétaxel 75 mg/m² en perfusion d'1 heure en association au carboplatine (AUC 6 mg/ml x min) en 30-60 min. toutes les 3 semaines), soit dans le bras contrôle Vin/Cis (vinorelbine 25 mg/m² administrée en 6-10 min. à J 1, J 8, J 15 et J 22 suivi par cisplatine à 100 mg/m² administré à J 1 du cycle, répété toutes les 4 semaines).
• +La survie, l'objectif principal d'efficacité, était plus longue dans le bras Tax/Cis que dans le bras contrôle (11,3 vs 10,1 mois, p=0,044). Le taux de survie était de 46% vs 41% à 1 an et de 21% vs 14% à 2 ans. Le taux de réponse était significativement plus élevé dans le bras Tax/Cis que dans le bras de contrôle (31,6% vs 24,5%, p=0,029). La différence entre les 2 groupes pour le temps médian jusqu'à la progression n'était pas statistiquement significative (22 vs 23 semaines, p=0,617).
• +La qualité de vie globale (p=0,064) est améliorée dans le bras Tax/Cis par rapport au bras de contrôle. Les patients ont utilisé dans les 2 bras la même quantité d'analgésiques mais ont atteint, dans le bras Tax/Cis, un meilleur contrôle de la douleur (p=0,033), ont perdu moins de poids (p<0,001) et avaient un meilleur indice de performance de Karnofsky (p=0,028).
• +L'efficacité dans le bras Tax/Carbo était inférieure à celle enregistrée dans le bras Tax/Cis.
• +Docétaxel en monothérapie
• +Une étude ouverte avec 373 patients souffrant de CBNPC métastatique après échec d'une chimiothérapie antérieure a comparé docétaxel 75 mg/m², docétaxel 100 mg/m² et la vinorelbine (ou l'ifosfamide si les patients avaient été traités précédemment avec la vinorelbine). En ce qui concerne les objectifs d'efficacité fixés, la survie (5,5 vs 5,7 vs 5,6 mois) et le taux de réponse (10,5% vs 6,5% vs 0,8%), une différence significative par rapport à la substance de référence n'est apparue que dans le taux de réponse. De même, il n'y a pas eu de différences significatives dans la survie à un an, dans la durée de la réponse et dans le temps jusqu'à progression (analyse ITT). Une différence significative a néanmoins pu être relevée dans la survie à un an après censure des patients qui sont passés à un autre traitement, avec 32% vs 10%. Dans la survie globale des patients ainsi censurés, une tendance à une meilleure survie a été observée avec 6,5 vs 5,4 mois. Il n'est pas apparu de différence d'efficacité significative dans cette étude entre les deux doses de docétaxel de 100 mg/m2 et 75 mg/m² mais une incidence plus forte d'effets secondaires sévères pour la dose de 100 mg/m², qui a même occasionné plus fréquemment un arrêt prématuré de l'étude. Avec cette dose, le G-CSF a été bien plus fréquemment utilisé.
• +Données cliniques sur le traitement du cancer de la prostate
• +Dans une étude de phase III, 1'006 patients souffrant d'un cancer de la prostate métastatique hormonorésistant ont été randomisés et traités soit par du docétaxel 75 mg/m2 (i.v. toutes les 3 semaines pour 10 cycles), soit par du docétaxel 30 mg/m2 (i.v. toutes les semaines pendant les 5 premières semaines de 5 cycles de 6 semaines), soit par de la mitoxantrone 12 mg/m2 (i.v. toutes les 3 semaines pour 10 cycles). Les 3 groupes ont reçu, en plus, 5 mg de prednisone/prednisolone p.o. deux fois par jour de manière continue. Les patients traités par le docétaxel toutes les 3 semaines ont montré une amélioration significative de la durée de survie, comparés à ceux qui avaient été traités par la mitoxantrone (18,9 vs 16,5 mois, p=0,009). Aucun avantage de survie significatif n'a été observé dans le groupe recevant le docétaxel chaque semaine (17,4 vs 16,5 mois, p=0,362).
• +Données cliniques sur le traitement du cancer de l'estomac
• +Une étude ouverte, multicentrique randomisée a été conduite pour évaluer la sécurité et l'efficacité de Docetaxel Zentiva pour le traitement de patients avec un adénocarcinome gastrique avancé, incluant l'adénocarcinome de la jonction gastro-Å“sophagienne, qui ont eu ou non une résection gastrique et qui n'ont pas reçu de chimiothérapie préalable pour l'état avancé de leur maladie. Un total de 445 patients avec un KPS >70 (KPS: index de performances selon Karnofsky) ont été traités avec soit Docetaxel Zentiva (T) (75 mg/m2 le premier jour) en combinaison avec cisplatine (C) (75 mg/m2 le premier jour) et 5-fluorouracil (F) (750 mg/m2 par jour pendant 5 jours) soit cisplatine (100 mg/m2 le premier jour) et 5-fluorouracil (1000 mg/m2 par jour pendant 5 jours).
• +La durée d'un cycle de traitement était de 3 semaines pour le bras TCF et de 4 semaines pour le bras CF. Le nombre moyen de cycles administrés aux patients était de 6 (variant de 1 à 16 cycles) pour le bras TCF comparé à une moyenne de 4 cycles (variant de 1 à 12 cycles) pour le bras CF. Le temps de progression (TTP: time to progression) était l'objectif principal (end point).
• +Le temps de progression était prolongé de 3,7 à 5,6 mois en faveur du bras TCF, HR 1,47 (CI 95% 1,19, 1,83; p<0,001). La survie globale était aussi significativement prolongée de 8,6 à 9,2 mois en faveur du bras TCF, HR 1,29 (CI 95% 1,04, 1,60; p=0,02). Les taux de réponse globale étaient 36,7% pour le bras TCF vs. 25,4% pour le bras CF (p=0,01).
• +Données cliniques sur le traitement du carcinome de l'épithélium pavimenteux au niveau ORL
• +Chimiothérapie d'induction suivie de radiothérapie
• +Dans une étude de phase III (Tax 323), 358 patients souffrant d'un cancer de l'épithélium pavimenteux au niveau ORL localement avancé et inopérable, avec un statut de performance WHO 0 ou 1, ont été randomisés dans l'un des deux bras de traitement. Les patients dans le bras docétaxel ont reçu docétaxel (T) 75 mg/m2 le premier jour, suivi de cisplatine (P) 75 mg/m2 le premier jour, suivi de 5-fluorouracil (F) 750 mg/m2 par jour en perfusion continue pendant 5 jours. Les patients dans le bras comparateur ont reçu du cisplatine (P) 100 mg/m2 le premier jour, suivi de 5-fluorouracil (F) 1'000 mg/m2 par jour pendant 5 jours (CF). Ce traitement a été administré toutes les 3 semaines durant 4 cycles, dans ce cas de réponse. A la fin de la chimiothérapie, avec un intervalle minimal de 4 semaines et maximal de 7 semaines, les patients dont la maladie n'a pas progressé reçoivent de la radiothérapie (RT) durant 7 semaines (PF/RT).
• +Un total de 70 Gy a été recommandé pour un régime accéléré et 74 Gy pour le schéma hyper fractionné.
• +La résection chirurgicale a été autorisée suite à la chimiothérapie, avant et après la radiothérapie. Les patients dans le bras TPF ont reçu des antibiotiques en prophylaxie avec ciprofloxacine 500 mg oralement, 2 fois par jour durant 10 jours. En commençant au jour 5 de chaque cycle ou équivalent.
• +Le critère d'évaluation primaire de cette étude, la survie sans progression (PFS), a été plus longue dans le bras TCF en comparaison avec le bras CF, p=0,0042 (PFS médian: 11,4 versus 8,3 mois respectivement), avec une durée globale médiane de suivi de 33,7 mois. La survie globale médiane fut aussi significativement plus longue en faveur du bras TCF en comparaison avec le bras CF (survie globale médiane: 18,6 vs 14,5 mois respectivement), avec une réduction du risque de mortalité de 28%, p=0,0128. Le taux de réponse à la chimiothérapie était de 67,8% pour TCF vs 53,6% pour CF (p=0,006).
• +Chimiothérapie d'induction suivie de chimio radiothérapie
• +Dans l'étude Tax324, 501 patients présentant un carcinome de l'épithélium pavimenteux au niveau ORL localement avancé et un statut de performance (échelle OMS) de 0 ou 1, étaient randomisés dans l'un des deux bras de traitement. La population de l'étude incluait des patients dont la tumeur était techniquement non résécable, des patients avec une faible probabilité de curabilité chirurgicale et des patients destinés à une préservation d'organe. Le critère d'évaluation primaire était la survie globale. Les patients du bras docétaxel ont reçu du docétaxel (T) 75 mg/m2 en perfusion intraveineuse à J1 suivi de cisplatine (P) 100 mg/m2 administré en perfusion intraveineuse d'une durée de 30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracil (F) 1'000 mg/m2/jour en perfusion intraveineuse continue de J1 à J4. Les cycles étaient répétés toutes les 3 semaines à raison de 3 cycles. Après un intervalle minimal de 3 semaines et inférieur à 8 semaines, tous les patients n'ayant pas présenté de progressions devaient recevoir une radiothérapie de 70 Gy pour 7 semaines. Durant la radiothérapie, du carboplatine (AUC 1,5) était administré de façon hebdomadaire en perfusion intraveineuse d'une heure pour un maximum de 7 doses. Tous les patients du bras docétaxel de l'étude ont reçu une prophylaxie antibiotique. La survie globale, critère d'évaluation primaire, était significativement plus longue dans le bras contenant le docétaxel que dans le bras PF (70,6 mois versus 30,1 mois, p=0,006, RR=0,70, intervalle de confiance à 95% (95% IC) = 0,54-0,90) et une suivie global médian de 41,9 mois. La survie sans progression, critère d'évaluation secondaire, a montré une réduction de 29% du risque de progression ou de décès et une amélioration de 22 mois de la SSP médiane (35,5 mois pour TPF et 13,1 mois pour PF). La significativité statistique était atteinte avec un RR=0,71; 95% IC 0,56-0,90; p=0,004.
• +Pharmacocinétique
• -Die Pharmakokinetik von Docetaxel wurde in Phase-I-Studien bei Krebspatienten nach Gabe von 20-115 mg/m² ermittelt. Der Verlauf der Plasmaspiegel ist dosisunabhängig und entspricht einem 3-Kompartiment-Modell.
• +Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel ont été déterminés chez des patients cancéreux après administration d'une dose de 20-115 mg/m², dans des essais de phase I. L'évolution des taux plasmatiques est indépendante de la dose et correspond à un modèle à trois compartiments.
• -Bei einer Gabe von 100 mg/m² als einstündige i.v.-Infusion beträgt die Cmax 3,7 µg/ml und die Fläche unter der Kurve (AUC) 4,6 h × µg/ml. Docetaxel erreicht hohe intrazelluläre Konzentrationen und hat eine lange intrazelluläre Verweildauer. Das mittlere Verteilungsvolumen im SteadyState beträgt 113 l. Docetaxel ist zu mehr als 95% an Plasmaproteine gebunden.
• -Metabolismus
• -Docetaxel wird vor allem durch Oxidation der Tertiärbutylester-Gruppe metabolisiert. Innerhalb von 7 Tagen nach einer Docetaxel-Infusion werden 6% einer Dosis im Urin und 75% in den Faeces ausgeschieden. 80% der in den Faeces nachgewiesenen Radioaktivität treten in den ersten 48 Stunden in Form eines inaktiven Hauptmetaboliten und dreier inaktiver Nebenmetaboliten und nur in sehr geringen Mengen (ca. 8%) als unveränderte Substanz auf. Ergebnisse aus In-vitro-Untersuchungen weisen darauf hin, dass Isoenzyme der Unterfamilie des Cytochroms P450-3A am Metabolismus von Docetaxel beteiligt sind.
• -Elimination
• -Die Kinetik von Docetaxel entspricht einem 3-Kompartiment-Modell mit Halbwertszeiten von 4 min, 36 min bzw. 11,1 Stunden für die Phasen α, ß und γ (terminale Phase) bei Probenahmen bis zu 24 Stunden. Eine zusätzliche Studie zur Beurteilung der Pharmakokinetik von Docetaxel in ähnlichen Dosen (35–100 mg/m²) bei Patienten, jedoch über ein längeres Zeitintervall (>22 Tage), ergab eine längere mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von 91 Stunden (Durchschnittsintervall von 61 bis 120 Stunden).
• -Die mittlere Gesamtkörper-Clearance für eine Docetaxel-Dosis von 100 mg/m² beträgt 21 l/h/m² (mit interindividuellen Schwankungen von ca. 50%).
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten (n=23) mit erhöhten Leberwerten (ALAT, ASAT ≥1,5x höher als der obere Normwert; alkalische Phosphatase ≥2,5x höher als der obere Normwert), ist die Clearance durchschnittlich um 27% erniedrigt (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Es liegen hierzu keine Erfahrungen vor.
• -Bei Patienten mit leichter oder moderater Flüssigkeitsretention ist die Clearance von Docetaxel unverändert. Für Patienten mit starken Flüssigkeitseinlagerungen liegen keine Daten vor.
• -Ältere Patienten:
• -Die pharmakokinetischen Parameter von Docetaxel sind unabhängig von Alter und Geschlecht.
• -Präklinische Daten
• -Genotoxizität
• -Docetaxel hat sich in vitro beim Mikronukleus-Test und beim Test auf Chromosomenveränderungen an CHO-K1-Zellen sowie in vivo beim Mikronukleus-Test bei Mäusen über einen aneugenen Mechanismus als genotoxisch erwiesen. Weder beim Amestest noch beim CHO/HGPRT-Genmutationsassay konnte eine mutagene Wirkung nachgewiesen werden. Diese Ergebnisse stimmen mit der pharmakologischen Aktivität von Docetaxel überein.
• -Karzinogenität
• -Das kanzerogene Potential von Docetaxel wurde nicht untersucht.
• -Reproduktionstoxizität
• -Bei Untersuchungen an Nagetieren wurden Anomalien an den Hoden beobachtet, die einen negativen Einfluss von Docetaxel auf die männliche Fertilität vermuten lassen.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behältnis mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch der Durchstechflasche
• -Jede Durchstechflasche ist zur Einmalentnahme bestimmt.
• -Nach Anbruch der Flasche sollte diese sofort verwendet werden.
• -Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Für den Fall, dass es nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung vor der Anwendung verantwortlich, die normalerweise 24 Stunden bei 2 bis 8°C nicht überschreiten sollten. Die chemische und physikalische In-use-Stabilität konnte für 4 Wochen bei 2 bis 8°C gezeigt werden.
• -Herstellung der Infusionslösung
• -Mit einer 21-Gauge-Injektionsnadel (21G), die benötigte Menge Docetaxel Zentiva, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 20 mg/ml mit einer graduierten Spritze aseptisch entnehmen. Den restlichen Flascheninhalt entsorgen, nicht aufbewahren.
• -Das benötigte Volumen des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung in einen 250-ml-Infusionsbeutel oder eine 250-ml-Infusionsflasche mit entweder 5%iger Glukoselösung oder 0,9-%iger Kochsalzlösung einmalig injizieren.
• -Sollte eine Docetaxel-Dosis von über 190 mg erforderlich sein, ist das Grundinfusionsvolumen so weit zu erhöhen, dass eine Konzentration von 0,74 mg/ml Docetaxel nicht überschritten wird.
• -Den Inhalt des Infusionsbeutels bzw. der Infusionsflasche durch Hin-und-her-Kippen von Hand mischen.
• -Haltbarkeit nach dem Hinzufügen in den Infusionsbeutel
• -Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Für den Fall, dass es nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung vor der Anwendung verantwortlich, die normalerweise 24 Stunden bei 2 bis 8°C nicht überschreiten sollten; es sei denn das Arzneimittel wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen verdünnt. Die chemische und physikalische In-use-Stabilität konnte in Polyolefin-Beuteln für 72 Stunden bei 2 bis 8°C und für 8 Stunden bei 25°C gezeigt werden.
• -Die Docetaxel-Infusionslösung ist übersättigt und kann daher nach einiger Zeit auskristallisieren.
• -Wenn Kristalle sichtbar werden, darf die Lösung nicht mehr verwendet werden und ist zu verwerfen.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 25°C lagern. In der Originalpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Handhabung von Zytostatika:
• -Für die Handhabung von Docetaxel Zentiva gelten sowohl bei Herstellung der Infusionslösung als auch bei der Entsorgung toxischer Abfälle die Empfehlungen betreffend die Anwendung von Zytostatika.
• -Zulassungsnummer
• +Après administration d'une dose de 100 mg/m², sous forme d'une perfusion d'une heure, la valeur de Cmax est de 3,7 µg/ml, avec une aire sous la courbe (AUC) de 4,6 h x µg/ml. Le docétaxel pénètre dans les cellules à des concentrations élevées et y persiste pendant une durée prolongée. La valeur moyenne du volume de distribution à l'équilibre est de 113 l. Le docétaxel se lie à plus de 95% aux protéines plasmatiques.
• +Métabolisme
• +Le docétaxel est métabolisé par oxydation du groupement ester tertiaire butylique. Dans les 7 jours suivant la perfusion de docétaxel, 6% de la dose sont retrouvés dans les urines et 75% dans les fèces. 80% de la radioactivité retrouvée dans les fèces est excrétée au cours des premières 48 heures sous forme de métabolites inactifs (un métabolite principal et trois métabolites secondaires) et de très faibles quantités de produit inchangé (environ 8%). Des essais in vitro suggèrent que des isoenzymes de la sous-famille du cytochrome P450-3A sont impliqués dans le métabolisme du docétaxel.
• +Élimination
• +La cinétique du docétaxel correspond à un modèle à trois compartiments, avec des demi-vies de 4 min, 36 min et 11,1 heures pour les phases α, ß et γ (terminale), respectivement, pour des prélèvements jusqu'à 24 heures. Une étude supplémentaire évaluant la pharmacocinétique du docétaxel à des doses similaires (35-100 mg/m²) chez des patients, mais sur un intervalle de temps plus long (plus de 22 jours) a montré une demi-vie d'élimination terminale moyenne plus longue de 91 heures (intervalle de moyenne de 61 à 120 heures).
• +La valeur moyenne de la clairance corporelle totale pour une dose de 100 mg/m² de docétaxel est égale à 21 l/h/m² (avec des variations interindividuelles d'environ 50%).
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Chez les patients (n=23) présentant des valeurs de laboratoire élevées (ALAT, ASAT ≥1,5 fois la limite supérieure de la normale et phosphatase alcaline ≥2,5 fois la limite supérieure de la normale), la clairance a diminué en moyenne de 27% (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Troubles de la fonction rénale
• +Les expériences manquent dans ce domaine.
• +La clairance du docétaxel n'est pas modifiée chez les patients présentant une rétention hydrique faible à modérée. Il n'y a pas de données disponibles chez les sujets ayant une rétention hydrique sévère.
• +Patients âgés
• +Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel sont indépendants de l'âge et du sexe.
• +Données précliniques
• +Génotoxicité
• +Le docétaxel s'est révélé génotoxique par un mécanisme aneugène dans les tests du micronoyau et d'aberration chromosomique in vitro sur des cellules CHO-K1 ainsi que dans le test du micronoyau in vivo chez la souris. Ni le test d'Ames ni l'essai de mutation génique CHO/HGPRT n'ont mis en évidence un effet mutagène du produit. Ces résultats concordent avec l'activité pharmacologique du docétaxel.
• +Carcinogénicité
• +Le potentiel carcinogène du docétaxel n'a pas été étudié.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Des anomalies portant sur les testicules ont été observées dans les études chez les rongeurs et suggèrent que le docétaxel pourrait altérer la fertilité chez l'homme.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Aucune étude de tolérance n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Stabilité après ouverture du flacon
• +Chaque flacon est destiné à un usage unique.
• +Après ouverture du flacon, celui-ci doit être utilisé immédiatement.
• +D’un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement. Dans le cas où il n’est pas utilisé immédiatement, l’utilisateur est responsable de la durée et des conditions de conservation avant utilisation, qui ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température de 2 à 8°C. La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pour une durée de 4 semaines à une température de 2 à 8°C.
• +Préparation de la solution pour perfusion:
• +A l'aide d'une aiguille de calibre 21 (21G), prenez la quantité nécessaire de Docetaxel Zentiva, solution à diluer pour perfusion 20 mg/ml sous conditions aseptiques et à l'aide d'une seringue graduée. Eliminer ce qui reste du flacon, ne pas conserver le liquide restant.
• +Injectez en une seule fois le volume nécessaire de la solution à diluer pour perfusion dans une poche pour perfusion ou bouteille de 250 ml, contenant soit une solution de glucose à 5%, soit une solution de NaCl à 0,9%.
• +Dans les cas où une dose de docétaxel supérieure à 190 mg est nécessaire, utiliser un plus grand volume de perfusion de base, de sorte qu'une concentration de 0,74 mg/ml de docétaxel ne soit pas dépassée.
• +Mélanger le contenu de la poche ou de la bouteille de perfusion manuellement en agitant d'avant en arrière.
• +Stabilité après après ajout dans le sac de perfusion:
• +D’un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement. Dans le cas où il n’est pas utilisé immédiatement, l’utilisateur est responsable de la durée et des conditions de conservation avant utilisation, qui ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température de 2 à 8°C, sauf si le médicament a été dilué dans des conditions aseptiques contrôlées et validées. La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée dans des sacs en polyoléfine pour une durée de 72 heures à une température de 2 à 8°C et pour 8 heures à 25°C.
• +La solution de perfusion de docétaxel est sursaturée et peut donc cristalliser après un certain temps.
• +Si des cristaux deviennent visibles, la solution ne doit plus être utilisée et doit être jetée.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver à une température supérieure à 25°C. Conserver dans l’emballage d’origine pour protéger le contenu de la lumière. Ne pas congeler.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Manipulation de cytostatiques:
• +Concernant la manipulation de Docetaxel Zentiva, la préparation de la solution pour perfusion et l'élimination des déchets toxiques, les recommandations pour l'utilisation des cytostatiques sont à suivre.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Durchstechflasche zu 20 mg/1 ml: 1 (A)
• -Durchstechflasche zu 80 mg/4 ml: 1 (A)
• -Durchstechflasche zu 160 mg/8 ml: 1 (A)
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Flacon perforable à 20 mg/1 ml: 1 (A)
• +Flacon perforable à 80 mg/4 ml: 1 (A)
• +Flacon perforable à 160 mg/8 ml: 1 (A)
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Februar 2023
• +Mise à jour de l’information
• +Février 2023