• -G-CSF signifie: facteur de croissance granulocytaire humain méthionylé, recombinant et non glycosylé.
• +G-CSF signifie : facteur de croissance granulocytaire humain méthionylé, recombinant et non glycosylé.
• -Acidum glutamicum, polysorbatum 80, sorbitolum 25 mg (E 420), natrii hydroxidum (natrii: 0,22 mg), aqua ad iniectabilia.
• +Acidum glutamicum, polysorbatum 80, sorbitolum, natrii hydroxidum, aqua ad iniectabilia.
• -Zarzio est indiqué:
• +Zarzio est indiqué :
• -Le contenu d'une seringue prête à l'emploi de Zarzio 30 MU/0,5 ml (60 millions d'unités/ml) correspond à la dose journalière nécessaire pour un patient pesant 60 kilogrammes. Le contenu d'une seringue prête à l'emploi de Zarzio 48 MU/0,5 ml correspond à la dose journalière nécessaire pour un patient pesant 96 kilogrammes:
• +Le contenu d'une seringue prête à l'emploi de Zarzio 30 MU/0,5 ml (60 millions d'unités/ml) correspond à la dose journalière nécessaire pour un patient pesant 60 kilogrammes. Le contenu d'une seringue prête à l'emploi de Zarzio 48 MU/0,5 ml correspond à la dose journalière nécessaire pour un patient pesant 96 kilogrammes :
• -Zarzio peut être administré en injection sous-cutanée quotidienne ou en perfusion intraveineuse quotidienne de 30 minutes après dilution dans une solution de glucose à 5 % (voir «Instructions pour la dilution» sous «Remarques particulières»).
• +Zarzio peut être administré en injection sous-cutanée quotidienne ou en perfusion intraveineuse quotidienne de 30 minutes après dilution dans une solution de glucose à 5% (voir «Instructions pour la dilution» sous «Remarques particulières»).
• -Zarzio est administré en perfusion intraveineuse de 30 minutes ou de 24 heures, ou en perfusion sous-cutanée continue de 24 heures. Zarzio doit être dilué dans 20 ml de solution de glucose à 5 % (voir «Instructions pour la dilution» sous «Remarques particulières»).
• +Zarzio est administré en perfusion intraveineuse de 30 minutes ou de 24 heures, ou en perfusion sous-cutanée continue de 24 heures. Zarzio doit être dilué dans 20 ml de solution de glucose à 5% (voir «Instructions pour la dilution» sous «Remarques particulières»).
• -Zarzio est administré en perfusion sous-cutanée continue sur 24 heures ou sous forme d'injection sous-cutanée unique. Avant d'être perfusé, Zarzio doit être dilué avec 20 ml d'une solution de glucose à 5 % (voir «Instructions pour la dilution» sous «Remarques particulières»).
• +Zarzio est administré en perfusion sous-cutanée continue sur 24 heures ou sous forme d'injection sous-cutanée unique. Avant d'être perfusé, Zarzio doit être dilué avec 20 ml d'une solution de glucose à 5% (voir «Instructions pour la dilution» sous «Remarques particulières»).
• -L'administration quotidienne au long cours est indiquée pour maintenir un nombre de neutrophiles adéquat. La dose doit être doublée si, après 1 à 2 semaines, la valeur cible de 1,5x 109 ANC/l n'a pas été atteinte, et réduite de moitié si l'ANC dépasse 10,0x 109/l. Une augmentation plus rapide de la dose est indiquée chez les patients présentant des infections graves. Des doses supérieures à 14,5 MU (145 µg) par kilogramme de poids corporel par jour sont sûres et ont été bien tolérées.
• +L'administration quotidienne au long cours est indiquée pour maintenir un nombre de neutrophiles adéquat. La dose doit être doublée si, après 1−2 semaines, la valeur cible de 1,5x 109 ANC/l n'a pas été atteinte, et réduite de moitié si l'ANC dépasse 10,0x 109/l. Une augmentation plus rapide de la dose est indiquée chez les patients présentant des infections graves. Des doses supérieures à 14,5 MU (145 µg) par kilogramme de poids corporel par jour sont sûres et ont été bien tolérées.
• -La dose initiale recommandée de Zarzio est de 0,1 MU (1 µg) par kilogramme de poids corporel par jour avec titrage jusqu'au maximum de 0,4 MU (4 µg) par kilogramme de poids corporel par jour, jusqu'à ce que le nombre des neutrophiles se soit normalisé et puisse se maintenir à ce niveau (ANC >2,0x 109/l). Au cours des études cliniques, plus de 90 % des patients ont répondu à ce dosage et leur neutropénie s'est normalisée en 2 jours (médiane).
• -Chez un faible nombre de patients (<10 %), des doses allant jusqu'à 1,0 MU (10 µg) par kilogramme de poids corporel par jour se sont avérées nécessaires pour corriger la neutropénie.
• +La dose initiale recommandée de Zarzio est de 0,1 MU (1 µg) par kilogramme de poids corporel par jour avec titrage jusqu'au maximum de 0,4 MU (4 µg) par kilogramme de poids corporel par jour, jusqu'à ce que le nombre des neutrophiles se soit normalisé et puisse se maintenir à ce niveau (ANC >2,0x 109/l). Au cours des études cliniques, plus de 90% des patients ont répondu à ce dosage et leur neutropénie s'est normalisée en 2 jours (médiane).
• +Chez un faible nombre de patients (<10%), des doses allant jusqu'à 1,0 MU (10 µg) par kilogramme de poids corporel par jour se sont avérées nécessaires pour corriger la neutropénie.
• -Les recommandations posologiques par kilogramme de poids corporel pour les patients pédiatriques qui reçoivent une chimiothérapie cytotoxique myélosuppressive ou pour des patients pédiatriques avec une neutropénie congénitale, une neutropénie cyclique ou une neutropénie idiopathique sévères sont identiques à celles valant pour les adultes.
• +Les recommandations posologiques par de poids corporel pour les patients pédiatriques qui reçoivent une chimiothérapie cytotoxique myélosuppressive ou pour des patients pédiatriques avec une neutropénie congénitale, une neutropénie cyclique ou une neutropénie idiopathique sévères sont identiques à celles valant pour les adultes.
• -65 % des patients traités dans le cadre d'études cliniques pour une neutropénie chronique sévère avaient moins de 18 ans. Le traitement par Zarzio dans ce groupe d'âge, qui comprenait essentiellement des patients souffrant de neutropénie congénitale, s'est révélé efficace. En ce qui concerne les patients pédiatriques traités pour une neutropénie chronique sévère, aucune différence n'a été constatée pour le profil de sécurité du produit par rapport aux adultes.
• +65% des patients traités dans le cadre d'études cliniques pour une neutropénie chronique sévère avaient moins de 18 ans. Le traitement par Zarzio dans ce groupe d'âge, qui comprenait essentiellement des patients souffrant de neutropénie congénitale, s'est révélé efficace. En ce qui concerne les patients pédiatriques traités pour une neutropénie chronique sévère, aucune différence n'a été constatée pour le profil de sécurité du produit par rapport aux adultes.
• -Après l'administration de filgrastim à des patients et à des donneurs sains, des cas de splénomégalie qui ont généralement évolué de façon asymptomatique et des cas de ruptures de la rate ont été rapportés. Quelques cas de rupture splénique ont été d'issue fatale. C'est la raison pour laquelle la taille de la rate doit être surveillée étroitement (p.ex. par examen clinique, échographie). Le diagnostic de rupture de la rate devra être évoqué chez les donneurs et/ou chez les patients qui se plaignent de douleurs au niveau de l'hypochondre gauche ou de la région de l'épaule. Il a été constaté qu'une réduction de la dose de filgrastim a permis un ralentissement ou l'arrêt de l'évolution de la splénomégalie chez les patients présentant une neutropénie chronique sévère. Chez 3 % des patients, une splénectomie a été nécessaire.
• +Après l'administration de filgrastim à des patients et à des donneurs sains, des cas de splénomégalie qui ont généralement évolué de façon asymptomatique et des cas de ruptures de la rate ont été rapportés. Quelques cas de rupture splénique ont été d'issue fatale. C'est la raison pour laquelle la taille de la rate doit être surveillée étroitement (p.ex. par examen clinique, échographie). Le diagnostic de rupture de la rate devra être évoqué chez les donneurs et/ou chez les patients qui se plaignent de douleurs au niveau de l'hypochondre gauche ou de la région de l'épaule. Il a été constaté qu'une réduction de la dose de filgrastim a permis un ralentissement ou l'arrêt de l'évolution de la splénomégalie chez les patients présentant une neutropénie chronique sévère. Chez 3% des patients, une splénectomie a été nécessaire.
• -Une leucocytose transitoire (numération leucocytaire >50x 109/l) a été observée chez 41 % des donneurs sains examinés. On a relevé une numération leucocytaire >75x 109/l chez 2 % des donneurs sains.
• +Une leucocytose transitoire (numération leucocytaire >50x 109/l) a été observée chez 41% des donneurs sains examinés. On a relevé une numération leucocytaire >75x 109/l chez 2% des donneurs sains.
• -L'incidence du développement d'anticorps fixant le filgrastim est de moins de 1 % chez plus de 1000 sujets ayant reçu le filgrastim dans le cadre d'études cliniques réalisées; néanmoins, ces anticorps n'ont pas été associés à une action neutralisante ou à des conséquences cliniques indésirables.
• +L'incidence du développement d'anticorps fixant le filgrastim est de moins de 1% chez plus de 1000 sujets ayant reçu le filgrastim dans le cadre d'études cliniques réalisées; néanmoins, ces anticorps n'ont pas été associés à une action neutralisante ou à des conséquences cliniques indésirables.
• -Des crises de drépanocytose, ayant entraîné une issue fatale dans certains cas, ont été rapportées lors de l'utilisation du filgrastim chez des patients atteints d'anémie falciforme. Le médecin doit être prudent lors de la prescription de Zarzio chez les patients porteurs du trait drépanocytaire ou atteints d'anémie falciforme.
• +Des crises de drépanocytose, ayant entraîné une issue fatale dans certains cas, ont été rapportées lors de l'utilisation de le filgrastim chez des patients atteints d'anémie falciforme. Le médecin doit être prudent lors de la prescription de Zarzio chez les patients porteurs du trait drépanocytaire ou atteints d'anémie falciforme.
• -Les données relatives à l'efficacité du filgrastim en cas de chimiothérapie induisant une myélosuppression retardée – par des nitroso-urées ou la mitomycine C, p.ex. ou impliquant l'administration de doses myélosuppressives d'antimétabolites tels que le 5-FU ou le cytosine-arabinoside sont encore insuffisantes.
• +Les données relatives à l'efficacité de le filgrastim en cas de chimiothérapie induisant une myélosuppression retardée – par des nitroso-urées ou la mitomycine C, p.ex. ou impliquant l'administration de doses myélosuppressives d'antimétabolites tels que le 5-FU ou le cytosinearabinoside sont encore insuffisantes.
• -L'origine d'une neutropénie peut être une infection opportuniste, par exemple due au complexe Mycobacterium avium qui infiltre la moelle osseuse, ou une atteinte maligne comme un lymphome. Chez les patients souffrant d'une infection infiltrant la moelle osseuse ou d'un cancer, un traitement adapté de la pathologie de base doit être envisagé en plus du traitement de la neutropénie par Zarzio. Le mécanisme d'action du filgrastim sur la neutropénie en rapport avec les tableaux cliniques mentionnés n'est pas suffisamment connu.
• -GROUPES DE PATIENTS PARTICULIERS/INDICATIONS SPECIFIQUES
• +L'origine d'une neutropénie peut être une infection opportuniste, par exemple due au complexe Mycobacterium avium qui infiltre la moelle osseuse, ou une atteinte maligne comme un lymphome. Chez les patients souffrant d'une infection infiltrant la moelle osseuse ou d'un cancer, un traitement adapté de la pathologie de base doit être envisagé en plus du traitement de la neutropénie par Zarzio. Le mécanisme d'action de le filgrastim sur la neutropénie en rapport avec les tableaux cliniques mentionnés n'est pas suffisamment connu.
• +GROUPES DE PATIENTS PARTICULIERS / INDICATIONS SPECIFIQUES
• -Des thrombopénies transitoires (nombre de plaquettes <100x 109/l) ont été observées après administration de filgrastim et leucaphérèse chez 35 % des donneurs sains examinés. Des cas isolés avec des valeurs <50x 109/l ont également été rapportés.
• +Des thrombopénies transitoires (nombre de plaquettes <100x 109/l) ont été observées après administration de filgrastim et leucaphérèse chez 35% des donneurs sains examinés. Des cas isolés avec des valeurs <50x 109/l ont également été rapportés.
• -La tolérance et l'efficacité du filgrastim n'ont pas été établies chez le nouveau-né et les patients souffrant de neutropénie auto-immune.
• +La tolérance et l'efficacité de le filgrastim n'ont pas été établies chez le nouveau-né et les patients souffrant de neutropénie auto-immune.
• -Chez des patients présentant une neutropénie congénitale et traités à long terme par filgrastim (12,1 % pendant 5 ans), des cas de syndrome myélodysplasique ou de leucémie ont été enregistrés. Ces observations ont été faites uniquement chez des patients atteints de neutropénie congénitale. Les syndromes myélodysplasiques et la leucémie sont des complications naturelles de la maladie, dont la relation avec le traitement par filgrastim est incertaine. Chez un sous-groupe composé d'environ 12 % des patients qui ne présentaient aucune anomalie cytogénétique lors de l'évaluation initiale, des contrôles de routine répétés ont mis en évidence des modifications anormales, notamment une monosomie 7. On ne sait pas encore très bien si la poursuite du traitement chez des patients présentant un trouble de la cytogénèse, favorise la survenue d'anomalies cytogénétiques, de myélodysplasies ou d'une transformation leucémique. Il est recommandé d'effectuer, tous les 12 mois environ, des examens morphologiques et cytogénétiques de la moelle osseuse.
• +Chez des patients présentant une neutropénie congénitale et traités à long terme par filgrastim (12,1% pendant 5 ans), des cas de syndrome myélodysplasique ou de leucémie ont été enregistrés. Ces observations ont été faites uniquement chez des patients atteints de neutropénie congénitale. Les syndromes myélodysplasiques et la leucémie sont des complications naturelles de la maladie, dont la relation avec le traitement par filgrastim est incertaine. Chez un sous-groupe composé d'environ 12% des patients qui ne présentaient aucune anomalie cytogénétique lors de l'évaluation initiale, des contrôles de routine répétés ont mis en évidence des modifications anormales, notamment une monosomie 7. On ne sait pas encore très bien si la poursuite du traitement chez des patients présentant un trouble de la cytogénèse favorise la survenue d'anomalies cytogénétiques, de myélodysplasies ou d'une transformation leucémique. Il est recommandé d'effectuer, tous les 12 mois environ, des examens morphologiques et cytogénétiques de la moelle osseuse.
• -Une augmentation de l'activité hématopoÏétique de la moelle osseuse en réponse à un traitement par des facteurs de croissance a été associée à des résultats de scintigraphie osseuse transitoirement anormaux. Ce phénomène doit être pris en compte lors de l'interprétation des résultats de l'imagerie osseuse.
• +Une augmentation de l'activité hématopoїétique de la moelle osseuse en réponse à un traitement par des facteurs de croissance a été associée à des résultats de scintigraphie osseuse transitoirement anormaux. Ce phénomène doit être pris en compte lors de l'interprétation des résultats de l'imagerie osseuse.
• -Le capuchon de la seringue prête à l'emploi contient du caoutchouc naturel sec (un dérivé du latex) susceptible de provoquer des réactions allergiques.
• +Le capuchon de la seringue préremplie contient du caoutchouc naturel sec (un dérivé du latex) susceptible de provoquer des réactions allergiques.
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par unité de dosage (48 MU/0,5ml), c'est-à-dire qu'il est pratiquement «sans sodium».
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par unité de dosage (48MU/0,5ml), c'est-à-dire qu'il est pratiquement «sans sodium».
• -Affections hématologiques et du système lymphatique Anémie (21,1 %) Thrombopénie (15,7 %)a Splénomégaliea Diminution de l'hémoglobinémied Leucocytosea Rupture spléniquea Anémie falciforme associée à une crisea Hématopoïèse extramédullaire
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Anémie (21,1%) Thrombopénie (15,7%)a Splénomégaliea Diminution de l'hémoglobinémied Leucocytosea Rupture spléniquea Anémie falciforme associée à une crisea Hématopoïèse extramédullaire
• -Affections du système nerveux Céphalées (13,9 %) Vertiges Hypoesthésie Paresthésie
• +Affections du système nerveux Céphalées (13,9%) Vertiges Hypoesthésie Paresthésie
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Hémoptysie Dyspnée Toux Douleurs oropharyngées Epistaxis Douleurs thoraciques non cardiaques Syndrome de détresse respiratoire aiguëa Insuffisance respiratoirea Œdème pulmonairea Hémorragie pulmonaire Maladie pulmonaire interstitielle Infiltrats pulmonaires Hypoxie Fibrose pulmonairea Douleurs laryngo-pharyngées
• -Affections gastro-intestinales Vomissements (21,2 %) Nausées (19,5 %) Diarrhée (18,6 %) Douleurs buccalesd Constipationd
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Hémoptysie Dyspnée Toux Douleurs oropharyngées Epistaxis Douleurs thoraciques non cardiaques Syndrome de détresse respiratoire aiguëa Insuffisance respiratoirea Œdème pulmonairea Hémorragie pulmonaire Maladie pulmonaire interstitielle Infiltrats pulmonaires Hypoxie Fibrose pulmonairea Douleurs laryngopharyngées
• +Affections gastro-intestinales Vomissements (21,2%) Nausées (19,5%) Diarrhée (18,6%) Douleurs buccalesd Constipationd
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané Alopécie (13,6 %) Erythème Rash Rash maculo-papuleux Dermatose aiguë fébrile neutrophilique (syndrome de Sweet) Vascularite cutanéea
• -Affections musculo-squelettiques et systémiques Douleurs musculo-squelettiquesc (27,7 %) Spasmes musculaires Ostéoporose Diminution de la densité osseuse Exacerbation de la polyarthrite rhumatoïde
• +Affections de la peau et du tissu souscutané Alopécie (13,6%) Erythème Rash Rash maculo-papuleux Dermatose aiguë fébrile neutrophilique (syndrome de Sweet) Vascularite cutanéea
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques Douleurs musculo-squelettiquesc (27,7%) Spasmes musculaires Ostéoporose Diminution de la densité osseuse Exacerbation de la polyarthrite rhumatoïde
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fatigue (11,9 %) Inflammation des muqueuses (12,9 %) Fièvre (28,9 %) Asthénie Douleurs Malaised Œdème périphériqued Réaction au site d'injection
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fatigue (11,9%) Inflammation des muqueuses (12,9%) Fièvre (28,9%) Asthénie Douleurs Malaised Œdème périphériqued Réaction au site d'injection
• -En cas de surdosage, l'arrêt du traitement par filgrastim est habituellement suivi d'une chute de 50 % du nombre de neutrophiles en 1 à 2 jours et d'une normalisation de leur taux en 1 à 7 jours.
• +En cas de surdosage, l'arrêt du traitement par filgrastim est habituellement suivi d'une chute de 50% du nombre de neutrophiles en 1 à 2 jours et d'une normalisation de leur taux en 1 à 7 jours.
• -Au terme du traitement par Zarzio, le nombre de neutrophiles dans le sang décroît d'environ 50 % en 1 à 2 jours, et retrouve des valeurs normales en 1 à 7 jours. Le traitement par Zarzio entraîne une réduction significative de l'incidence, de la sévérité et de la durée tant de la neutropénie que des épisodes fébriles fréquemment observés après un traitement par une chimiothérapie cytostatique ou une chimiothérapie aplasiante suivie d'une greffe de moelle osseuse. Les patients sous chimiothérapie traités également par Zarzio doivent être hospitalisés moins souvent et moins longtemps. De plus, ils doivent avoir moins souvent recours aux traitements antibiotiques, que les patients ayant été soumis à une chimiothérapie sans traitement complémentaire.
• +Au terme du traitement par Zarzio, le nombre de neutrophiles dans le sang décroît d'environ 50% en 1 à 2 jours, et retrouve des valeurs normales en 1 à 7 jours. Le traitement par Zarzio entraîne une réduction significative de l'incidence, de la sévérité et de la durée tant de la neutropénie que des épisodes fébriles fréquemment observés après un traitement par une chimiothérapie cytostatique ou une chimiothérapie aplasiante suivie d'une greffe de moelle osseuse. Les patients sous chimiothérapie traités également par Zarzio doivent être hospitalisés moins souvent et moins longtemps. De plus, ils doivent avoir moins souvent recours aux traitements antibiotiques, que les patients ayant été soumis à une chimiothérapie sans traitement complémentaire.
• -Risque relatif (CI à 95 %) de réactions du greffon contre l'hôte (GvHD) et de mortalité associée au traitement (TRM) après un traitement par le G-CSF à la suite d'une greffe de moelle osseuse
• +Risque relatif (CI à 95%) de réactions du greffon contre l'hôte (GvHD) et de mortalité associée au traitement (TRM) après un traitement par le G-CSF à la suite d'une greffe de moelle osseuse
• -La solution injectable doit être conservée au réfrigérateur (2–8 °C) et hors de la portée des enfants.
• -La seringue peut être sortie du réfrigérateur et gardée à température ambiante durant une période unique pouvant aller jusqu'à 8 jours (pas au-dessus de 25 °C). A l'issue de cette période, le produit ne doit plus être remis au réfrigérateur et doit être jeté.
• -Les solutions diluées de Zarzio ne doivent pas être préparées plus de 24 heures avant l'administration et doivent être conservées au réfrigérateur entre +2 °C et +8°C.
• +La solution injectable doit être conservée au réfrigérateur (2–8°C) et hors de la portée des enfants.
• +La seringue peut être sortie du réfrigérateur et gardée à température ambiante durant une période unique pouvant aller jusqu'à 8 jours (pas au-dessus de 25°C). A l'issue de cette période, le produit ne doit plus être remis au réfrigérateur et doit être jeté.
• +Les solutions diluées de Zarzio ne doivent pas être préparées plus de 24 heures avant l'administration et doivent être conservées au réfrigérateur entre +2°C et +8°C.
• -Zarzio ne contient aucun conservateur: du fait du risque de contamination microbienne, les seringues prêtes à l'emploi de Zarzio sont exclusivement à usage unique.
• +Zarzio ne contient aucun conservateur: du fait du risque de contamination microbienne, les seringues préremplies de Zarzio sont exclusivement à usage unique.
• -Exemple: pour un volume d'injection final de 20 mL, il faut ajouter aux doses de filgrastim inférieures à 30 MU (300 µg) 0,2 mL d'albumine sérique humaine Ph. Eur. à 200 mg/mL (20 %).
• +Exemple: pour un volume d'injection final de 20 mL, il faut ajouter aux doses de filgrastim inférieures à 30 MU (300 µg) 0,2 mL d'albumine sérique humaine Ph. Eur.à 200 mg/mL (20 %).
• -Utilisation de la seringue prête à l'emploi munie d'un protège aiguille de sécurité
• +Utilisation de la seringue préremplie munie d'un protège aiguille de sécurité