• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Sugammadex (Natrium Salz).
• -Hilfsstoffe
• -Natriumhydroxid, Salzsäure, Wasser für Injektionszwecke.
• -Enthält bis zu 9,4 mg/ml Natrium (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Composition
• +Principes actifs
• +Sugammadex (sel de sodium).
• +Excipients
• +Hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.
• +Contient jusqu'à 9,4 mg/ml de sodium (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Aufhebung der durch Rocuronium oder Vecuronium induzierten neuromuskulären Blockade.
• -Bei Kindern und Adoleszenten wird die Anwendung nur bei durch Rocuronium induzierter neuromuskulärer Blockade empfohlen.
• -Dosierung/Anwendung
• -Sugammadex sollte nur durch oder unter der Aufsicht eines Anästhesisten verabreicht werden. Die Anwendung einer geeigneten neuromuskulären Ãœberwachungstechnik wird empfohlen, um die Aufhebung der neuromuskulären Blockade zu überwachen.
• -Die empfohlene Dosis von Sugammadex hängt vom Grad der neuromuskulären Blockade ab, nicht aber vom Anästhesieverfahren.
• -Ãœbliche Dosierung
• -Erwachsene
• -Sugammadex kann eingesetzt werden, um verschiedene Grade von neuromuskulären Blockaden aufzuheben, die durch Rocuronium oder Vecuronium induziert wurden.
• -Routinemässige Aufhebung der neuromuskulären Blockade
• -Die empfohlene Dosis zur Aufhebung einer durch Rocuronium oder Vecuronium induzierten neuromuskulären Blockade beträgt 4,0 mg/kg Körpergewicht bei 1-2 Post-Tetanic Counts (PTC). Die mediane Zeit bis zum Wiedererlangen der T4/T1 Ratio von 0,9 beträgt ca. 3 Minuten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Eine Dosis von 2,0 mg/kg wird empfohlen, falls eine Spontanerholung bis zum Wiedererlangen von zwei Reizantworten (T2) stattgefunden hat. Die mediane Dauer bis zum Wiedererlangen der T4/T1 Ratio von 0,9 beträgt ca. 2 Minuten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Verglichen mit der durch Vecuronium induzierten neuromuskulären Blockade, führt die Verabreichung der empfohlenen Dosierung für die routinemässige Aufhebung bei einer durch Rocuronium induzierten Blockade zu einer etwas kürzeren medianen Dauer bis zum Wiedererlangen der T4/T1 Ratio von 0,9.
• -Sofortige Aufhebung der neuromuskulären Blockade
• -Falls nach der Verabreichung von Rocuronium eine klinische Notwendigkeit zur sofortigen Aufhebung der neuromuskulären Blockade besteht, wird eine Dosis von 16,0 mg/kg Sugammadex empfohlen.
• -Nach Verabreichung von 16,0 mg/kg Sugammadex, 3 Minuten nach einer Bolusinjektion von 1,2 mg/kg Rocuroniumbromid, beträgt die mediane Dauer bis zum Wiedererlangen der T4/T1 Ratio von 0,9 ungefähr 1,5 Minuten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Für die sofortige Aufhebung der neuromuskulären Blockade nach einer Vecuronium induzierten Blockade sind keine Daten vorhanden, welche die Verwendung von Sugammadex empfehlen.
• -Dosierung bei Wiederauftreten einer neuromuskulären Blockade
• -Für den seltenen Fall eines postoperativen Wiederauftretens einer neuromuskulären Blockade (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») nach einer initialen Gabe von 2 mg/kg oder 4 mg/kg Sugammadex, wird eine erneute Gabe von 4 mg/kg empfohlen. Es kann erforderlich sein, den Patienten künstlich zu beatmen. Nach einer zweiten Gabe von Sugammadex sollte der Patient eng überwacht werden, um eine dauerhafte Rückkehr der neuromuskulären Funktion sicherzustellen.
• -Erneute Verabreichung von Rocuronium oder Vecuronium nach Sugammadex
• -Bezüglich Wartezeiten bis zur erneuten Verabreichung von Rocuronium oder Vecuronium nach Aufhebung der Blockade mit Sugammadex siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Dosierung bei adipösen Patienten
• -Bei adipösen Patienten, einschliesslich morbid adipöser Patienten (Body-Mass-Index ≥40 kg/m2), sollte die Sugammadex-Dosis auf dem tatsächlichen Körpergewicht basieren. Es gelten die gleichen Dosierungsempfehlungen wie für Erwachsene.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Studien bei Patienten mit Leberinsuffizienz sind nicht durchgeführt worden. Da Sugammadex hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, gelten bei leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion ohne gleichzeitige Koagulopathie die gleichen Dosierungsempfehlungen wie für Erwachsene.
• -Sugammadex sollte bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz oder bei Vorliegen einer Leberinsuffizienz zusammen mit einer Koagulopathie mit grosser Vorsicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei leichter oder mässiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 80 ml/min) gelten die gleichen Dosierungsempfehlungen wie für Patienten mit normaler Nierenfunktion.
• -Die Anwendung bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz einschliesslich dialysepflichtigen Patienten (CrCl <30 ml/min) wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Aus Studien bei schwerer Niereninsuffizienz liegen nicht genügend Daten zur Sicherheit vor, um die Anwendung von Sugammadex bei diesen Patienten zu unterstützen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Bezüglich Wartezeiten für eine erneute Anwendung von Rocuronium oder Vecuronium siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Ältere Patienten
• -Es gelten die gleichen Dosierungsempfehlungen wie für Erwachsene, obwohl die Zeit bis zur Erholung bei älteren Patienten im Allgemeinen länger zu sein scheint. Nach Verabreichung von Sugammadex bei Wiedererlangen von T2 nach einer durch Rocuronium induzierten neuromuskulären Blockade, betrug die mediane Dauer bis zum Wiedererlangen der T4/T1 Ratio von 0,9 bei Erwachsenen (18-64 Jahre) 2,2 Minuten, bei älteren Patienten (65-74 Jahre) 2,6 Minuten und bei sehr alten Patienten (75 Jahre und mehr) 3,6 Minuten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Kinder und Jugendliche (2-17 Jahre):
• -Für eine routinemässige Aufhebung bei Wiedererlangen von T2 nach einer durch Rocuronium induzierten neuromuskulären Blockade gelten die gleichen Dosierungsempfehlungen wie für Erwachsene. Andere Situationen für eine Aufhebung der Blockade wurden nicht untersucht und können daher nicht empfohlen werden, bis weitere Daten verfügbar sind.
• -Die Verwendung von höheren Dosierungen als 2,0 mg/kg (wie für eine sofortige Aufhebung der Blockade) wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht und kann daher nicht empfohlen werden, bis weitere Daten verfügbar sind.
• -Um eine genaue Dosierung bei Pädiatrie-Patienten zu ermöglichen, kann Sugammadex Spirig HC verdünnt werden (siehe «Sonstige Hinweise»).
• -Neugeborene und Kleinkinder:
• -Die Erfahrung über die Anwendung von Sugammadex bei Kleinkindern (30 Tage bis 2 Jahre) ist sehr beschränkt. Eine Anwendung bei Neugeborenen (jünger als 30 Tage) wurde nicht untersucht. Die Anwendung von Sugammadex bei Neugeborenen und Kleinkindern wird daher nicht empfohlen, bis weitere Daten verfügbar sind.
• -Art der Anwendung
• -Sugammadex sollte schnell (innerhalb von 10 Sekunden) intravenös verabreicht werden, vorzugsweise als einmalige Bolusinjektion, in einen bestehenden IV-Zugang (siehe «Sonstige Hinweise»). In klinischen Studien wurde Sugammadex nur als einmalige Bolusinjektion verabreicht.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Ãœberwachung der Atemfunktion während der Erholung
• -Der Patient muss solange künstlich beatmet werden, bis eine ausreichende Spontanatmung nach Aufhebung der neuromuskulären Blockade wiederhergestellt ist.
• -Auch wenn der Patient sich ausreichend von der neuromuskulären Blockade erholt hat, kann eine künstliche Beatmung nach wie vor erforderlich sein, da andere Arzneimittel, welche in der peri- und postoperativen Phase verwendet wurden, die Lungenfunktion einschränken können.
• -Falls eine Rekurarisierung nach der Extubation auftritt, sollte für eine ausreichende künstliche Beatmung gesorgt werden.
• -Wiederauftreten der neuromuskulären Blockade
• -In klinischen Studien bei mit Rocuronium oder Vecuronium behandelten Patienten (n=2022), in denen Sugammadex in der dem Grad der neuromuskulären Blockade empfohlenen Dosierung verabreicht wurde, wurde basierend auf der neuromuskulären Ãœberwachung oder dem klinischen Befund ein Wiederauftreten der neuromuskulären Blockade mit einer Inzidenz von 0,20% beobachtet. Tiefere Dosierungen als die empfohlenen können zu einem erhöhten Risiko für das Wiederauftreten einer neuromuskulären Blockade nach initialer Aufhebung führen und sollten deshalb nicht verwendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Wartezeiten bis zur erneuten Verabreichung von neuromuskulären Blockern nach der Aufhebung der Blockade mit Sugammadex
• -Tabelle 1: Erneute Verabreichung von Rocuronium oder Vecuronium nach routinemässiger Aufhebung der neuromuskulären Blockade bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (bis zu 4 mg/kg Sugammadex)
• -Minimale Wartezeit Neuromuskulärer Blocker und zu verabreichende Dosis
• -5 Minuten 1,2 mg/kg Rocuronium
• -4 Stunden 0,6 mg/kg Rocuronium oder 0,1 mg/kg Vecuronium
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Décurarisation après bloc neuromusculaire induit par le rocuronium ou le vécuronium.
• +Chez l'enfant et l'adolescent, le sugammadex est recommandé uniquement pour la décurarisation après un bloc neuromusculaire induit par le rocuronium.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le sugammadex ne doit être administré que par un anesthésiste ou sous la surveillance de celui-ci. L'utilisation d'une méthode appropriée de monitorage neuromusculaire est recommandée pour surveiller la récupération du bloc neuromusculaire.
• +La dose de sugammadex recommandée dépend du degré du bloc neuromusculaire mais non du protocole de l'anesthésie.
• +Posologie usuelle
• +Adultes
• +Le sugammadex peut être utilisé pour décurariser différents degrés de bloc neuromusculaire induit par le rocuronium ou le vécuronium.
• +Décurarisation en routine du bloc neuromusculaire
• +La dose recommandée pour la décurarisation après un bloc neuromusculaire induit par le rocuronium ou le vécuronium est de 4,0 mg/kg de poids corporel après réapparition de 1 à 2 réponses au Compte Post Tétanique (PTC). Le délai médian jusqu'à la récupération d'un rapport T4/T1 de 0,9 est alors d'environ 3 minutes (voir «Propriétés/Effets»).
• +Une dose de 2,0 mg/kg est recommandée après réapparition spontanée de la 2e réponse (T2). Le délai médian jusqu'à la récupération d'un rapport T4/T1 de 0,9 est alors d'environ 2 minutes (voir «Propriétés/Effets»).
• +L'utilisation des doses recommandées pour une décurarisation en routine conduit à un délai médian jusqu'à la récupération d'un rapport T4/T1 de 0,9 légèrement plus court pour le bloc neuromusculaire induit par le rocuronium comparativement au bloc neuromusculaire induit par le vécuronium.
• +Décurarisation immédiate du bloc neuromusculaire
• +En cas de nécessité clinique d'une décurarisation immédiate après administration de rocuronium, une dose de 16,0 mg/kg de sugammadex est recommandée.
• +L'administration de 16,0 mg/kg de sugammadex 3 minutes après une injection en bolus de 1,2 mg/kg de bromure de rocuronium permet un délai médian jusqu'à la récupération d'un rapport T4/T1 de 0,9 d'environ 1,5 minute (voir «Propriétés/Effets»).
• +En l'absence de données, le sugammadex n'est pas recommandé pour une décurarisation immédiate après un bloc neuromusculaire induit par le vécuronium.
• +Posologie en cas de récurrence du bloc neuromusculaire
• +Dans le cas exceptionnel d'une récurrence du bloc neuromusculaire en phase postopératoire (voir «Mises en garde et précautions») après une dose initiale de 2 mg/kg ou de 4 mg/kg de sugammadex, il est recommandé d'administrer une dose supplémentaire de 4 mg/kg de sugammadex. Il est possible que le patient ait besoin d'une ventilation artificielle. Après l'administration de cette seconde dose de sugammadex, le patient devra être étroitement surveillé afin de s'assurer d'une récupération stable de la fonction neuromusculaire.
• +Nouvelle administration de rocuronium ou de vécuronium après le sugammadex
• +Pour les délais d'attente à respecter avant une nouvelle administration de rocuronium ou de vécuronium après la décurarisation par sugammadex, voir «Mises en garde et précautions».
• +Instructions posologiques particulières
• +Posologie chez les patients obèses
• +Chez les patients obèses, y compris les patients présentant une obésité morbide (indice de masse corporelle ≥40 kg/m2), la dose de sugammadex devrait être basée sur le poids corporel réel. Les doses recommandées sont les mêmes que pour la population adulte.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucune étude n'a été effectuée auprès de patients atteints d'insuffisance hépatique. Le sugammadex étant principalement éliminé par voie rénale, les doses recommandées sont les mêmes chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée sans coagulopathie simultanée que pour la population adulte.
• +La plus grande prudence est de rigueur lors de l'utilisation de sugammadex chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou une insuffisance hépatique accompagnée d'une coagulopathie (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Dans le cas d'une insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine entre 30 et 80 ml/min), les recommandations posologiques sont les mêmes que celles en vigueur pour les patients dont la fonction rénale est normale.
• +L'utilisation chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère – y compris les patients nécessitant un traitement par dialyse (ClCr <30 ml/min) – n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Les données d'études dont on dispose sur la sécurité chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère ne suffisent pas pour recommander une utilisation du sugammadex chez ce type de patients (voir «Propriétés/Effets»).
• +Concernant le délai nécessaire avant une nouvelle administration de rocuronium ou de vécuronium, voir «Mises en garde et précautions».
• +Patients âgés:
• +Bien que les délais de récupération semblent être globalement plus longs chez les patients âgés, les recommandations posologiques sont les mêmes que pour la population adulte. Après administration de sugammadex à la réapparition de la 2e réponse (T2) après un bloc neuromusculaire induit par le rocuronium, le délai médian jusqu'à la récupération d'un rapport T4/T1 de 0,9 était de 2,2 minutes chez l'adulte (18 à 64 ans), de 2,6 minutes chez le sujet âgé (65 à 74 ans) et de 3,6 minutes chez le sujet très âgé (75 ans et plus) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Enfants et adolescents
• +Enfants et adolescents (de 2 à 17 ans):
• +Pour une décurarisation en routine du bloc neuromusculaire induit par le rocuronium lors de la réapparition de T2 chez l'enfant et l'adolescent (2-17 ans), les doses recommandées sont les mêmes que pour la population adulte. D'autres situations de décurarisation n'ont pas été étudiées et, par conséquent, le sugammadex n'est pas recommandé dans ces situations en l'absence de données supplémentaires disponibles.
• +Chez l'enfant et l'adolescent, l'administration de doses supérieures à 2,0 mg/kg (comme dans le cas d'une décurarisation immédiate) n'a pas été étudiée et n'est par conséquent pas recommandée en l'absence de données complémentaires disponibles.
• +Sugammadex Spirig HC peut être dilué pour une plus grande précision de la dose administrée dans la population pédiatrique (voir «Remarques particulières»).
• +Nouveau-nés et enfants en bas âge:
• +Les données sur l'utilisation du sugammadex chez l'enfant en bas âge (de 30 jours à 2 ans) sont très limitées; son utilisation chez le nouveau-né (moins de 30 jours) n'a pas été étudiée. L'utilisation du sugammadex chez les nouveau-nés ainsi que chez les enfants en bas âge n'est donc pas recommandée en l'absence de données supplémentaires disponibles.
• +Mode d'administration
• +Le sugammadex doit être administré rapidement (en 10 secondes) par voie intraveineuse, de préférence en bolus unique, dans un cathéter intraveineux déjà mis en place (voir «Remarques particulières»). Au cours des études cliniques, le sugammadex n'a été administré que par injection en bolus unique.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir «Composition»).
• +Mises en garde et précautions
• +Surveillance de la fonction respiratoire au cours de la récupération
• +Le patient doit être mis sous respiration artificielle jusqu'au retour d'une respiration spontanée efficace après décurarisation du bloc neuromusculaire.
• +Même après décurarisation complète, d'autres médicaments utilisés en période péri- et postopératoire peuvent déprimer la fonction respiratoire, c'est pourquoi une ventilation assistée peut encore être nécessaire.
• +En cas de récurrence du bloc neuromusculaire après l'extubation, une ventilation assistée adéquate devra être mise en place.
• +Récurrence du bloc neuromusculaire
• +Dans des études cliniques menées auprès de patients traités par le rocuronium ou le vécuronium (n=2022), dans le cadre desquelles le sugammadex a été administré à la dose recommandée pour le degré de bloc neuromusculaire, une récurrence du bloc neuromusculaire a été observée avec une incidence de 0,20% d'après la surveillance neuromusculaire ou le constat clinique. Les doses inférieures à la dose recommandée peuvent entraîner un risque accru de récurrence du bloc neuromusculaire après la décurarisation initiale et ne doivent donc pas être utilisées (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Délai nécessaire avant une nouvelle administration de curares après décurarisation par le sugammadex
• +Tableau 1: Nouvelle administration de rocuronium ou de vécuronium après la décurarisation en routine du bloc neuromusculaire chez les patients dont la fonction rénale est normale (sugammadex allant jusqu'à 4 mg/kg)
• +Délai d'attente minimal Curarisant et dose à administrer
• +5 minutes Rocuronium 1,2 mg/kg
• +4 heures Rocuronium 0,6 mg/kg ou Vécuronium 0,1 mg/kg
• -Wenn Rocuronium 1,2 mg/kg innerhalb von 30 Minuten nach Aufhebung der neuromuskulären Blockade mit Sugammadex verabreicht wird, kann das Einsetzen der neuromuskulären Blockade bis zu ca. 4 Minuten verzögert und die Dauer der neuromuskulären Blockade auf bis zu ca. 15 Minuten verkürzt sein.
• -Gemäss pharmakokinetischen Modellrechnungen sollte bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung die empfohlene Wartezeit nach der routinemässigen Aufhebung der neuromuskulären Blockade mit Sugammadex bis zur erneuten Verabreichung von 0,6 mg/kg Rocuronium oder 0,1 mg/kg Vecuronium ≥24 Stunden betragen. Falls eine kürzere Wartezeit dringend erforderlich ist, sollte die Rocuronium Dosis zur Erzielung einer erneuten neuromuskulären Blockade 1,2 mg/kg betragen.
• -Erneute Verabreichung von Rocuronium oder Vecuronium nach sofortiger Aufhebung der neuromuskulären Blockade (16 mg/kg Sugammadex):
• -Für diese sehr seltenen Fälle wird eine Wartezeit von ≥24 Stunden empfohlen.
• -Sollte eine erneute neuromuskuläre Blockade vor Ablauf der empfohlenen Wartezeit erforderlich sein, so wird die Gabe einer nichtsteroidalen neuromuskulär blockierenden Substanz empfohlen. Der Wirkungseintritt eines depolarisierenden neuromuskulären Blockers kann langsamer als erwartet sein, da ein erheblicher Teil der postsynaptischen Nikotinrezeptoren immer noch vom neuromuskulären Blocker besetzt sein kann.
• -Niereninsuffizienz
• -Die Anwendung von Sugammadex bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz einschliesslich Dialysepatienten (CrCl <30 ml/min) wird nicht empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -Interaktionen aufgrund des anhaltenden Effekts von Rocuronium oder Vecuronium
• -Wenn in der post-operativen Phase Arzneimittel verwendet werden, welche die neuromuskuläre Blockade potenzieren, sollte speziell auf die Möglichkeit eines Wiederauftretens der neuromuskulären Blockade geachtet werden. Beachten Sie bitte auf der Packungsbeilage von Rocuronium oder Vecuronium die Liste der spezifischen Arzneimittel, welche die neuromuskuläre Blockade potenzieren. Falls ein Wiederauftreten der neuromuskulären Blockade beobachtet wird, kann es erforderlich sein, den Patienten künstlich zu beatmen und erneut Sugammadex zu verabreichen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Mögliche Interaktionen
• -Interaktionen durch Komplexbildung:
• -Nach Verabreichung von Sugammadex können gewisse Arzneimittel aufgrund einer dadurch reduzierten freien Plasmakonzentration weniger wirksam sein (siehe «Interaktionen, Hormonale Kontrazeptiva»).
• -Falls eine solche Situation beobachtet wird, sollte der Arzt die erneute Verabreichung desselben oder eines therapeutisch äquivalenten (vorzugsweise aus einer anderen Wirkstoffklasse) Arzneimittels und/oder nichtpharmakologische Massnahmen in Betracht ziehen.
• -Interaktionen durch Verdrängung:
• -Durch die Verabreichung gewisser Arzneimittel nach Sugammadex könnten theoretisch Rocuronium oder Vecuronium aus Sugammadex verdrängt werden. Interaktionen durch Verdrängung sind derzeit nur für wenige Substanzen zu erwarten (Toremifen und Fusidinsäure, siehe «Interaktionen»). Dies kann ein Wiederauftreten der neuromuskulären Blockade zur Folge haben. In dieser Situation muss der Patient künstlich beatmet werden. Bei Infusionen sollte die Verabreichung des Arzneimittels gestoppt werden, welches die Verdrängung verursacht hat. In Situationen, in denen mögliche Wechselwirkungen zu erwarten sind, sollten Patienten nach parenteraler Verabreichung eines anderen Arzneimittels, die innerhalb von 7,5 Stunden nach Verabreichung von Sugammadex erfolgt, sorgfältig (für etwa 15 Minuten) hinsichtlich Anzeichen eines Wiederauftretens der neuromuskulären Blockade überwacht werden.
• -Narkosekomplikationen
• -Um eine sofortige Aufhebung zu untersuchen, wurde im Rahmen der klinischen Studien die neuromuskuläre Blockade mitten in der Anästhesie aufgehoben. Dabei wurden gelegentlich Anzeichen einer Wiederherstellung der neuromuskulären Funktion (Bewegung, Husten, Verziehen des Gesichts und Schlucken) beobachtet.
• -Wenn die neuromuskuläre Blockade aufgehoben und die Anästhesie dabei fortgesetzt wird, sollten zusätzliche Dosen des Anästhetikums und/oder Opioids gemäss gängiger klinischer Praxis gegeben werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Ausgeprägte Bradykardie
• -In seltenen Fällen wurden innerhalb von Minuten nach der Verabreichung von Sugammadex ausgeprägte Bradykardien beobachtet. Vereinzelte Fälle von Bradykardien mit Herzstillstand sind berichtet worden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten, welche mit Sugammadex behandelt werden, müssen während und nach der Verabreichung von Sugammadex hinsichtlich hämodynamischer Parameter engmaschig überwacht werden. Falls eine klinisch signifikante Bradykardie beobachtet wird, sollten unmittelbar geeignete Notfallmassnahmen ergriffen werden und die Gabe eines Anticholinergikums, beispielsweise Atropin, erfolgen.
• -Leberinsuffizienz
• -Sugammadex wird weder von der Leber metabolisiert noch ausgeschieden. Daher wurden keine spezifischen Studien bei Patienten mit Leberinsuffizienz durchgeführt.
• -Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz sollten mit grosser Vorsicht behandelt werden. Die Erholungszeit könnte verlängert werden. Falls die Leberinsuffizienz zusammen mit einer Koagulopathie auftritt, sind die Angaben zu den Auswirkungen auf die Hämostase zu beachten.
• -Anwendung in der Intensivmedizin
• -Sugammadex wurde in der Intensivmedizin nicht untersucht.
• -Anwendung bei anderen neuromuskulären Blockern als Rocuronium/Vecuronium
• -Sugammadex sollte nicht für die Aufhebung von Blockaden verwendet werden, die durch nicht-steroidale neuromuskuläre Blocker (z.B. Succinylcholin oder Benzylisochinolin-ähnliche Substanzen) induziert wurden.
• -Wegen fehlender Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit sollte Sugammadex auch nicht für die Aufhebung von neuromuskulären Blockaden verwendet werden, die durch andere steroidale neuromuskuläre Blocker als Rocuronium oder Vecuronium induziert wurden.
• -Da nur limitierte Daten für die Aufhebung einer durch Pancuronium induzierten Blockade verfügbar sind, wird von der Verwendung von Sugammadex in einer solchen Situation abgeraten.
• -Verlängerte Erholungszeit
• -Bei Zuständen, die mit einer verlängerten Kreislaufzeit einhergehen, wie z.B. kardiovaskuläre Erkrankungen, hohes Alter (siehe «Dosierung/Anwendung») oder ödematöse Zustände (z.B. schwere Leberfunktionseinschränkung), wird die Erholungszeit verlängert.
• -Auswirkung auf die Hämostase
• -In einer Studie mit Probanden verlängerten Dosierungen von 4 mg/kg und 16 mg/kg Sugammadex die mittlere aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) maximal um 17-22% und die Prothrombinzeit (PT[INR]) um 11-22%. Diese begrenzten mittleren aPTT und PT[INR] Verlängerungen waren von kurzer Dauer (≤30 Minuten). Basierend auf klinischen Daten (n=3519) gab es keinen klinisch relevanten Effekt auf die Inzidenz von peri- oder post-operativen Blutungskomplikationen, wenn Sugammadex alleine oder in Kombination mit Antikoagulantien gegeben wurde.
• -In einer Studie bei 1184 Patienten mit einem chirurgischen Eingriff, die gleichzeitig mit einem Antikoagulans behandelt wurden, wurde ein geringer und vorübergehender Anstieg der aPTT um 5,5% bzw. der PT[INR] um 3,0% in der Stunde nach Verabreichung von Sugammadex 4 mg/kg beobachtet, was in der Studie nicht zu einem klinisch evidenten erhöhten Blutungsrisiko führte.
• -In in-vitro Untersuchungen wurde eine zusätzliche Verlängerung von aPTT und PT beobachtet für Sugammadex in Kombination mit Vitamin K-Antagonisten, unfraktioniertem Heparin, niedermolekularen Heparinoiden, Rivaroxaban und Dabigatran. Bei Patienten, die eine routinemässige postoperative prophylaktische Antikoagulation erhalten, ist diese pharmakodynamische Wechselwirkung klinisch nicht relevant. Vorsicht ist geboten, wenn die Anwendung von Sugammadex bei Patienten in Betracht gezogen wird, die aufgrund eines anamnestisch bekannten oder aktuellen Krankheitszustandes eine therapeutische Antikoagulation erhalten.
• -Ein erhöhtes Blutungsrisiko kann nicht ausgeschlossen werden bei Patienten:
• -·mit angeborenem Mangel an Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren;
• -·mit einer anamnestisch bekannten Koagulopathie;
• -·die Cumarin-Derivate erhalten und eine INR über 3,5 haben;
• -·die Antikoagulantien anwenden und eine Dosierung von 16 mg/kg Sugammadex erhalten.
• -Wenn es medizinisch notwendig ist, diesen Patienten Sugammadex zu verabreichen, muss der Anästhesist unter Berücksichtigung von Blutungsepisoden in der Vorgeschichte des Patienten und der Art der geplanten Operation entscheiden, ob der Nutzen das mögliche Risiko für Blutungskomplikationen überwiegt. Wenn Sugammadex diesen Patienten verabreicht wird, wird eine Ãœberwachung der Hämostase und der Gerinnungsparameter empfohlen.
• -Da das Blutungsrisiko bei Sugammadex Dosierungen >4 mg/kg nicht systematisch untersucht worden ist, sollten die Koagulationsparameter bei Patienten mit bekannter Koagulopathie und antikoagulierten Patienten, die eine Sugammadex Dosis von 16 mg/kg erhalten, gemäss der routinemässigen klinischen Praxis sorgfältig überwacht werden.
• -Arzneimittel-Ãœberempfindlichkeit
• -Ärzte sollten auf die Möglichkeit von Arzneimittel-Ãœberempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich anaphylaktische Reaktionen) vorbereitet sein und die nötigen Vorsichtsmassnahmen treffen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Mit Ãœberempfindlichkeitsreaktionen assoziierte Symptome können sein: Flush, Urtikaria, erythematöser Ausschlag, (schwere) Hypotonie, Tachykardie, Schwellung der Zunge, Schwellung des Rachens, Bronchospasmus und Lungenobstruktion. Schwere Ãœberempfindlichkeitsreaktionen können tödlich sein.
• -Natrium
• -Dieses Arzneimittel enthält bis zu 9,4 mg Natrium pro ml, entsprechend 0,5% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g.
• -Interaktionen
• -Interaktionen mit anderen Arzneimitteln/andere Arten von Interaktionen
• -Die Informationen, die in diesem Kapitel aufgeführt sind, basieren auf der Bindungsaffinität zwischen Sugammadex und anderen Medikamenten, präklinischen Experimenten, klinischen Studien und Simulationen in einem Modell, in dem die pharmakodynamischen Effekte von neuromuskulär blockierenden Substanzen und die pharmakokinetischen Interaktionen zwischen neuromuskulär blockierenden Substanzen und Sugammadex berücksichtigt werden. Basierend auf diesen Daten sind keine klinisch signifikanten pharmakodynamischen Interaktionen mit anderen Arzneimitteln ausser den folgenden zu erwarten:
• -Bei Toremifen und Fusidinsäure können Wechselwirkungen durch Verdrängung nicht ausgeschlossen werden (es werden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen durch Komplexbildung erwartet).
• -Bei hormonellen Kontrazeptiva können klinisch relevante Wechselwirkungen durch Komplexbildung nicht ausgeschlossen werden (es werden keine Wechselwirkungen durch Verdrängung erwartet).
• -Interaktionen, welche möglicherweise die Wirksamkeit von Sugammadex beeinflussen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Toremifen:
• -Bei Toremifen, das eine relativ hohe Bindungsaffinität für Sugammadex besitzt und bei dem relativ hohe Plasmakonzentrationen vorhanden sein können, kann eine gewisse Verdrängung von Vecuronium oder Rocuronium aus dem Komplex mit Sugammadex auftreten. Das Wiedererlangen der T4/T1 Ratio von 0,9 kann daher bei Patienten, welche Toremifen am gleichen Tag der Operation erhalten haben, verlängert sein.
• -Intravenöse Verabreichung von Fusidinsäure:
• -Die Verabreichung von Fusidinsäure in der präoperativen Phase kann die Erholung der T4/T1-Ratio auf 0,9 verzögern. In der postoperativen Phase wird kein Wiederauftreten der neuromuskulären Blockade erwartet, da Fusidinsäure über mehrere Stunden infundiert wird und die Blutspiegel über 2-3 Tage kumulieren. Zur erneuten Verabreichung von Sugammadex siehe «Dosierung/Anwendung».
• -Interaktionen, welche möglicherweise die Wirksamkeit anderer Arzneimittel beeinflussen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Hormonale Kontrazeptiva:
• -In einem PK/PD-Simulationsmodell wurde festgestellt, dass bei der Gabe von 4 mg/kg Sugammadex der Gestagen-Spiegel soweit reduziert wird (34% der AUC), wie wenn eine Tagesdosis des oralen Kontrazeptivums 12 Stunden zu spät eingenommen wurde, was zu einer Wirksamkeitsabschwächung führen kann. Bei Estrogenen ist der zu erwartende Effekt geringer. Daher wird die Anwendung einer Bolusinjektion von Sugammadex als äquivalent zu einer vergessenen Tagesdosis des hormonalen oralen Kontrazeptivums (entweder kombiniert oder nur Gestagen) angesehen. Falls ein orales Kontrazeptivum am Tag der Operation verabreicht wird, sollte für Massnahmen auf die Packungsbeilage (Ratschlag hinsichtlich vergessener Dosis) des oralen Kontrazeptivums Bezug genommen werden.
• -Im Falle von nicht-oralen hormonalen Kontrazeptiva muss die Patientin eine zusätzliche barrierebildende Verhütungsmethode während den nächsten 7 Tagen anwenden. Zusätzlich soll auf die Angaben in der Packungsbeilage des Kontrazeptivums verwiesen werden.
• -Beeinflussung von Labortests
• -Eine Beeinflussung des Serum-Progesteron-Tests wurde bei Sugammadex-Plasmakonzentrationen von 100 μg/ml (Plasmaspitzenspiegel nach Bolusinjektion von 8 mg/kg) beobachtet.
• -In einer Studie mit Probanden verlängerten Dosierungen von 4 mg/kg und 16 mg/kg Sugammadex die mittlere aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) maximal um 17-22% und die Prothrombinzeit (PT[INR]) um 11-22%. In allen Fällen war diese leichte Verlängerung von kurzer Dauer (≤30 Minuten).
• -In in-vitro-Tests wurde eine pharmakodynamische Wechselwirkung (Verlängerung der aPTT und PT) mit Vitamin-K-Antagonisten, unfraktioniertem Heparin, niedermolekularen Heparinoiden, Rivaroxaban und Dabigatran beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Pädiatrie-Patienten
• -Es wurden keine Interaktionsstudien bei Kindern durchgeführt. Für Pädiatrie-Patienten wird deshalb auf die zuvor beschriebenen Interaktionen, Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen für Erwachsene hingewiesen.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es gibt keine klinischen Daten zu schwangeren Frauen, die Sugammadex ausgesetzt waren.
• -Tierexperimentelle Untersuchungen zeigen im Hinblick auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung, keine direkten oder indirekten gesundheitsgefährdenden Effekte.
• -Sugammadex sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist absolut erforderlich.
• -Stillzeit
• -Bei Ratten wird maximal 0,22% der verabreichten Sugammadex-Dosis in die Milch ausgeschieden. Mit abnehmendem Plasmaspiegel sinkt auch der Gehalt in der Milch. Mit der Milch aufgenommenes Sugammadex hat keinen Einfluss auf Ãœberlebens-, Körpergewichts-, physische, Verhaltens- oder Entwicklungsparameter, welche bei neugeborenen Ratten in peri- und postnatalen Entwicklungsstudien untersucht wurden. Die Ausscheidung von Sugammadex in die Muttermilch bei Menschen wurde nicht geprüft. Basierend auf präklinischen Daten ist eine solche Ausscheidung allerdings zu erwarten. Die Anwendung von Sugammadex während der Stillzeit wird nicht empfohlen.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Sugammadex hat keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die Sicherheit von Sugammadex wurde bei 3519 Versuchspersonen anhand der gepoolten Phase I bis III Sicherheits-Datenbank evaluiert.
• -In der Untergruppe der gepoolten, Placebo-kontrollierten Studien, in denen die Versuchspersonen eine Anästhesie und/oder neuromuskuläre Blocker erhielten (1078 Patienten mit Sugammadex versus 544 mit Placebo), traten die folgenden unerwünschten Wirkungen auf:
• -Tabelle 2: Prozent der Patientenexpositionen mit unerwünschten Reaktionen mit einer Inzidenz ≥2% und mindestens doppelt so häufig im Vergleich zu Placebo, die eine Anästhesie und/oder neuromuskuläre Blocker in gepoolten, Placebo-kontrollierten Studien der Phase I bis III erhalten haben
• -Systemorganklasse Unerwünschte Wirkung (Preferred Term) Sugammadex Placebo
• +Lorsque le rocuronium est administré à la dose de 1,2 mg/kg dans les 30 minutes suivant la décurarisation du bloc neuromusculaire par sugammadex, l'apparition du bloc neuromusculaire peut être retardée jusqu'à environ 4 minutes et la durée du bloc neuromusculaire peut être raccourcie jusqu'à une durée d'environ 15 minutes.
• +D'après les modélisations pharmacocinétiques, le délai d'attente après une décurarisation en routine du bloc neuromusculaire par sugammadex chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée doit être de ≥24 h avant une nouvelle administration de rocuronium 0,6 mg/kg ou de vécuronium 0,1 mg/kg. En cas de nécessité urgente de raccourcir le délai d'attente, la dose de rocuronium pour l'obtention d'un nouveau bloc neuromusculaire doit être de 1,2 mg/kg.
• +Nouvelle administration de rocuronium ou de vécuronium après la décurarisation immédiate du bloc neuromusculaire (sugammadex 16 mg/kg):
• +Pour ces cas très rares, on recommande un délai d'attente de ≥24 heures.
• +En cas de nécessité d'un bloc neuromusculaire avant la fin du délai recommandé, un agent de blocage neuromusculaire non stéroïdien devra être utilisé. La prise d'effet d'un curarisant dépolarisant peut être plus lente qu'attendue, une proportion considérable de récepteurs nicotiniques post-synaptiques pouvant encore être occupée par le curarisant.
• +Insuffisance rénale
• +L'utilisation de sugammadex chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère – y compris les patients dialysés (ClCr <30 ml/min) – n'est pas recommandée (voir «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
• +Interactions dues à une prolongation de l'effet du rocuronium ou du vécuronium
• +Lors de l'utilisation de médicaments potentialisant le bloc neuromusculaire au cours de la période postopératoire, il convient de surveiller attentivement la possibilité d'une récurrence possible du bloc neuromusculaire. Pour connaître la liste des médicaments spécifiques potentialisant le bloc neuromusculaire, reportez-vous à la notice d'emballage du rocuronium ou du vécuronium. En cas de récurrence du bloc neuromusculaire, il est possible que le patient doive être placé sous ventilation assistée et recevoir une nouvelle dose de sugammadex (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Interactions potentielles
• +Interactions par formation d'un composé complexe:
• +Après administration de sugammadex, l'efficacité de certains médicaments peut être réduite par diminution de leurs concentrations plasmatiques libres (voir «Interactions, Contraceptifs hormonaux»).
• +Lorsqu'un tel cas est observé, il est conseillé au clinicien d'envisager une nouvelle administration du médicament impliqué, l'administration d'un équivalent thérapeutique (de préférence un principe actif de classe différente) et/ou des interventions non pharmacologiques.
• +Interactions par déplacement:
• +Le rocuronium ou le vécuronium peuvent en théorie être déplacés du sugammadex par l'administration de certains médicaments après le sugammadex. Actuellement, peu de substances sont susceptibles de produire des interactions par déplacement (torémifène et acide fusidique, voir «Interactions»). Celles-ci peuvent entraîner une recurarisation. Dans ce cas, le patient devra être placé sous ventilation assistée. L'administration du médicament ayant entraîné un tel déplacement devra être arrêtée en cas de perfusion. Dans les situations susceptibles d'entraîner une interaction, les patients doivent être surveillés attentivement (pendant 15 minutes environ, pour détecter les signes d'une éventuelle recurarisation) après l'administration parentérale d'un autre médicament dans les 7,5 heures suivant l'administration du sugammadex.
• +Complications anesthésiques
• +Au cours d'essais cliniques sur une décurarisation immédiate, une décurarisation après un bloc neuromusculaire par sugammadex a été réalisée volontairement à mi-anesthésie. Des signes de récupération de la fonction neuromusculaire ont alors occasionnellement pu être observés (mouvement, toux, grimaces et déglutition).
• +En cas de décurarisation après un bloc neuromusculaire en cours d'anesthésie, des doses supplémentaires d'anesthésiques et/ou d'opiacés devront être administrées conformément aux pratiques cliniques courantes (voir «Effets indésirables»).
• +Bradycardie prononcée
• +On a observé dans de rares cas une bradycardie prononcée en l'espace de quelques minutes après l'administration de sugammadex. Des cas isolés de bradycardie avec arrêt cardiaque ont été rapportés (voir «Effets indésirables»). Chez les patients traités par sugammadex, les paramètres hémodynamiques doivent être surveillés étroitement pendant et après l'administration du sugammadex. Si une bradycardie cliniquement significative est observée, il faut prendre immédiatement les mesures d'urgence qui s'imposent et administrer un anticholinergique (par exemple de l'atropine).
• +Insuffisance hépatique
• +Le sugammadex n'est ni métabolisé ni excrété par le foie; par conséquent, aucune étude spécifique n'a été réalisée chez des patients présentant une insuffisance hépatique.
• +Les patients en insuffisance hépatique sévère doivent être traités avec un maximum de précaution. La durée de récupération pourrait être prolongée. Si l'insuffisance hépatique est associée à une coagulopathie, il faut tenir compte des informations fournies au sujet de l'influence sur l'hémostase.
• +Utilisation en unité de soins intensifs
• +Le sugammadex n'a pas été étudié chez les patients en unité de soins intensifs.
• +Décurarisation après un bloc neuromusculaire induit par des curares autres que le rocuronium/vécuronium
• +Le sugammadex ne doit pas être utilisé pour une décurarisation après un bloc neuromusculaire induit par des curares non stéroïdiens comme la succinylcholine ou les benzylisoquinolines.
• +Le sugammadex ne doit pas être utilisé pour une décurarisation après un bloc neuromusculaire induit par des curares stéroïdiens autres que le rocuronium ou le vécuronium car il n'existe pas de données d'efficacité et de sécurité dans ces situations.
• +Les données sur l'utilisation du sugammadex pour la décurarisation après un bloc neuromusculaire induit par le pancuronium étant limitées, l'utilisation du sugammadex est déconseillée dans cette situation.
• +Temps de récupération prolongé
• +Dans certaines conditions associées à un prolongement du temps de circulation, par exemple maladies cardiovasculaires, sénescence (voir «Posologie/Mode d'emploi) ou état Å“démateux (p.ex. insuffisance hépatique sévère), le temps de récupération est prolongé.
• +Effet sur l'hémostase
• +Dans une étude chez des volontaires, des doses de 4 mg/kg et de 16 mg/kg de sugammadex ont allongé le temps moyen de céphaline activée (TCA) de 17 à 22% au maximum et le temps de prothrombine (TP[INR]) de 11 à 22%. Ces allongements limités observés pour les valeurs moyennes de TCA et de TP[INR] ont été de courte durée (≤30 minutes). Sur la base des données cliniques (n=3519), aucun effet cliniquement significatif n'a été constaté sur l'incidence des complications hémorragiques péri-opératoires ou postopératoires lors d'une administration de sugammadex seul ou en association avec d'autres anticoagulants.
• +Dans une étude menée auprès de 1184 patients soumis à une intervention chirurgicale, qui étaient en même temps sous traitement anticoagulant, une légère augmentation transitoire de 5,5% du TCA resp. de 3,0% du TP[INR] a été observée dans l'heure suivant l'administration du sugammadex 4 mg/kg. Cette augmentation n'a pas causé d'augmentation cliniquement manifeste du risque hémorragique dans cette étude.
• +Un allongement supplémentaire du TCA et du TP a été observé sous sugammadex en association avec des antagonistes de la vitamine K, l'héparine non fractionnée, des héparinoïdes de bas poids moléculaire, le rivaroxaban et le dabigatran lors d'expériences in vitro. Cette interaction pharmacodynamique n'est pas cliniquement significative chez les patients recevant un traitement anticoagulant prophylactique post-opératoire de routine. Des précautions doivent être prises au moment de prendre la décision d'utiliser le sugammadex chez des patients recevant un traitement anticoagulant pour une pathologie préexistante ou présente actuellement.
• +Une augmentation du risque hémorragique ne peut être exclue chez les patients:
• +·présentant des déficits héréditaires en facteurs de la coagulation dépendants de la vitamine K;
• +·présentant des coagulopathies préexistantes connues;
• +·traités par des dérivés coumariniques et présentant un INR supérieur à 3,5;
• +·traités par des anticoagulants et recevant une dose de 16 mg/kg de sugammadex.
• +S'il y a une nécessité médicale à administrer du sugammadex à ces patients, l'anesthésiste devra déterminer si le bénéfice l'emporte sur le risque potentiel de complications hémorragiques, en tenant compte des antécédents d'épisodes hémorragiques du patient et du type de chirurgie prévue. Si du sugammadex est administré à ces patients, il est recommandé de surveiller les paramètres de l'hémostase et de la coagulation.
• +Le risque hémorragique sous sugammadex >4 mg/kg n'ayant pas été systématiquement étudié, les paramètres de la coagulation doivent être surveillés attentivement, conformément à la pratique clinique de routine, chez les patients présentant une coagulopathie et les patients anticoagulés qui reçoivent du sugammadex à la dose de 16 mg/kg.
• +Hypersensibilité au médicament
• +Les cliniciens doivent être préparés au risque de survenue de réactions d'hypersensibilité au médicament (y compris de réactions anaphylactiques) et doivent prendre les précautions nécessaires (voir «Effets indésirables»).
• +Les symptômes associés aux réactions d'hypersensibilité peuvent être: flush, urticaire, éruption érythémateuse, hypotension (sévère), tachycardie, gonflement de la langue, gonflement du pharynx, bronchospasme et obstruction pulmonaire. Les réactions sévères d'hypersensibilité peuvent être mortelles.
• +Sodium
• +Ce médicament contient jusqu'à 9,4 mg de sodium par ml, ce qui équivaut à 0,5% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
• +Interactions
• +Interactions avec d'autres médicaments/autres formes d'interactions
• +Les informations contenues dans cette rubrique sont basées sur l'affinité de la liaison entre le sugammadex et d'autres médicaments, sur des expérimentations précliniques, des études cliniques et des données de modélisation des effets pharmacodynamiques de substances causant un bloc neuromusculaire avec prise en compte des interactions pharmacocinétiques entre ces substances causant un bloc neuromusculaire et le sugammadex. Sur la base de ces données, aucune interaction pharmacodynamique cliniquement significative avec d'autres médicaments n'est attendue à l'exception des suivants:
• +Pour le torémifène et l'acide fusidique, une interaction par déplacement ne peut pas être exclue (aucune interaction cliniquement significative due à une formation de complexes n'est attendue).
• +Pour les contraceptifs hormonaux, une interaction cliniquement significative due à une formation de complexes ne peut pas être exclue (aucune interaction due à un déplacement n'est attendue).
• +Interactions pouvant potentiellement modifier l'efficacité du sugammadex (voir «Mises en garde et précautions»)
• +Torémifène:
• +Le torémifène, qui présente une affinité de liaison relativement élevée pour le sugammadex et peut être présent à des concentrations plasmatiques relativement élevées, peut causer un certain déplacement du vécuronium ou du rocuronium du complexe formé avec le sugammadex. Le délai jusqu'à la récupération d'un rapport T4/T1 de 0,9 peut par conséquent être allongé chez les patients ayant reçu du torémifène le jour même de l'intervention.
• +Administration intraveineuse d'acide fusidique:
• +L'administration d'acide fusidique en phase préopératoire peut prolonger le temps jusqu'au rétablissement du rapport T4/T1 à 0,9. Aucune recurarisation n'est attendue en phase postopératoire, étant donné que l'acide fusidique est perfusé sur plusieurs heures et que les taux sanguins s'accumulent sur 2 à 3 jours. Au sujet d'une nouvelle administration de sugammadex, voir «Posologie/Mode d'emploi».
• +Interactions pouvant modifier l'efficacité d'autres médicaments (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Contraceptifs hormonaux:
• +Dans un modèle de simulation PC/PD, l'administration de 4 mg/kg de sugammadex a entraîné une réduction de la concentration du progestatif (34% de l'ASC) comparable à celle observée en cas de prise d'un contraceptif oral avec 12 heures de retard, ce qui peut en réduire l'efficacité. Dans le cas d'Å“strogènes, l'effet attendu est plus faible. Par conséquent, l'administration d'une injection de sugammadex peut être considérée comme équivalente à l'oubli d'une dose quotidienne d'un contraceptif hormonal oral (progestatif ou Å“stroprogestatif). En cas de prise d'un contraceptif oral le jour de l'opération, se reporter aux instructions données en cas d'oubli d'une prise dans la notice du contraceptif oral.
• +Dans le cas de contraceptifs hormonaux non administrés par voie orale, la patiente devra utiliser en complément une autre méthode contraceptive non hormonale pendant les 7 jours suivants. De plus, il faut signaler à la patiente qu'elle doit consulter la notice d'emballage du contraceptif.
• +Interférence avec les examens de laboratoire
• +Une interférence avec le test de dosage de la progestérone sérique a été observée avec des concentrations plasmatiques de sugammadex de 100 µg/ml (pics de concentration plasmatique après injection en bolus de 8 mg/kg).
• +Dans une étude chez des volontaires, des doses de 4 mg/kg et de 16 mg/kg de sugammadex ont allongé le temps moyen de céphaline activée (TCA) de 17 à 22% au maximum et le temps de prothrombine (TP[INR]) de 11 à 22%. Dans tous les cas, ce léger allongement était de courte durée (≤30 minutes).
• +Une interaction pharmacodynamique (allongement du TCA et du TP) avec des antagonistes de la vitamine K, l'héparine non fractionnée, des héparinoïdes de bas poids moléculaire, le rivaroxaban et le dabigatran a été mise en évidence lors d'expériences in vitro (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Patients pédiatriques
• +Aucune étude d'interaction n'a été réalisée chez l'enfant. Les interactions, mises en garde et précautions mentionnées ci-dessus chez l'adulte doivent également être prises en compte pour la population pédiatrique.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données disponibles sur l'utilisation du sugammadex chez la femme enceinte.
• +Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou fÅ“tal, la parturition ainsi que sur le développement postnatal.
• +Pendant la grossesse, le sugammadex ne doit être administré qu'en cas d'absolue nécessité.
• +Allaitement
• +Chez les rates, au maximum 0,22% de la dose de sugammadex administrée est excrété dans le lait. La teneur dans le lait diminue proportionnellement à la baisse de la concentration plasmatique. Le sugammadex absorbé avec le lait n'a aucun effet sur les paramètres de survie ou de poids corporel ni sur les paramètres physiques, comportementaux ou développementaux des rats nouveau-nés examinés dans le cadre d'études de développement péri- et postnatal. L'excrétion du sugammadex dans le lait maternel n'a pas été étudiée chez l'être humain. En se basant sur des données précliniques, on peut toutefois s'attendre à une telle excrétion. L'utilisation de sugammadex pendant l'allaitement n'est pas conseillée.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Sugammadex n'a aucune influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +La sécurité du sugammadex a été évaluée chez 3519 sujets à l'aide de la base de données de sécurité réunissant les données des phases I à III.
• +Dans le sous-groupe des études cumulatives, contrôlées versus placebo, dans lesquelles les sujets ont reçu une anesthésie et/ou des curarisants (1078 patients ayant reçu du sugammadex versus 544 patients ayant reçu du placebo), les effets indésirables suivants ont été observés:
• +Tableau 2: Pourcentage d'expositions de patients présentant des effets indésirables avec une incidence ≥2% et au moins deux fois plus fréquente par rapport au placebo qui ont reçu une anesthésie et/ou des curarisants dans les études cumulatives, contrôlées versus placebo de phases I à III
• +Classe de systèmes d'organes Effets indésirables (Preferred Term) Sugammadex Placebo
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Luftwegkomplikation der Anästhesie 4 0
• -Komplikation bei der Anästhesie 3 <1
• -Hypotonie im Rahmen eines Eingriffs 3 2
• -Komplikation im Rahmen eines Eingriffs 2 1
• -Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen Husten 5 2
• +Lésions, intoxications et complications d'interventions Complication respiratoire de l'anesthésie 4 0
• +Complication de l'anesthésie 3 <1
• +Hypotension lors d'une intervention 3 2
• +Complication lors d'une intervention 2 1
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Toux 5 2
• -Die von Prüfärzten in klinischen Studien berichteten Anästhesie- oder Eingriff-bedingten Komplikationen wurden den untenstehenden Kategorien von unerwünschten Wirkungen zugeteilt und umfassten die folgenden Begriffe:
• -Luftwegkomplikation der Anästhesie:
• -Luftwegkomplikationen der Anästhesie umfassten Aufbäumen gegen den Endotrachealtubus, Husten, leichtes Aufbäumen, Aufwachreaktion während der Operation, Husten während der Narkose oder der Operation oder Gegenatmung (Spontanatmung des Patienten während der Narkose).
• -Komplikation bei der Anästhesie:
• -Narkosekomplikationen, hinweisend auf ein Wiedereinsetzen der neuromuskulären Funktion, umfassen Bewegung der Gliedmassen oder des Körpers oder Husten während der Narkose oder während der Operation, Grimassieren oder Saugen am Endotrachealtubus (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Komplikation im Rahmen eines Eingriffs:
• -Komplikationen im Rahmen eines Eingriffs umfassten Husten, Tachykardie, Bradykardie, Bewegung und erhöhte Herzfrequenz.
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden basierend auf gepoolten Sicherheitsdaten aus Placebo-kontrollierten Phase I bis III klinischen Studien berichtet:
• -[sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000, einschliesslich Einzelfälle)]
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Gelegentlich: Schwindelgefühl.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Selten: Schlaflosigkeit.
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Gelegentlich: Schwindel.
• -Herzerkrankungen
• -Gelegentlich: Tachykardie.
• -Selten: Extrasystolen.
• -Gefässerkrankungen
• -Gelegentlich: Hypotonie, Hämatom, Hypertonie.
• -Selten: Kreislaufkollaps.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Gelegentlich: Anämie.
• -Selten: Erythrozytenanomalie.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Selten: Harninkontinenz, Harnretention.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Husten.
• -Selten: Schluckauf, Niesen.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Ãœbelkeit, Erbrechen.
• -Gelegentlich: Mundtrockenheit.
• -Selten: Abdominalbeschwerden, Obstipation, Diarrhoe, Hypersalivation.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Gelegentlich: Erythem, Urtikaria.
• -Selten: Hyperhidrosis.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Gelegentlich: Muskelschwäche.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Selten: verminderter Appetit, Hypokaliämie.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: abgeschwächte therapeutische Wirkung.
• -Selten: Schüttelfrost, Gefühl der Körpertemperaturänderung, Unwohlsein, peripheres Ödem, Fieber.
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• -Gelegentlich: postoperative Anämie, Luftwegkomplikation der Anästhesie, Komplikation bei der Anästhesie, Blutung nach einem Eingriff, verzögertes Erwachen aus der Anästhesie, Komplikation im Rahmen eines Eingriffs, Hypotonie im Rahmen eines Eingriffs, Wundblutung.
• -Selten: Komplikationen nach einem Eingriff, Hämatom nach einem Eingriff, verminderte Dauer der Anästhesie, Schwindel im Rahmen eines Eingriffs, Erbrechen im Rahmen eines Eingriffs, subkutanes Hämatom, ungewollter Bewusstseinszustand unter Anästhesie.
• -Chirurgische und medizinische Eingriffe
• -Selten: leichte Anästhesie, Drainage nach einem Eingriff.
• -Untersuchungen
• -Gelegentlich: Albumin im Urin nachweisbar, Beta-2-Mikroglobulin im Urin erhöht, Beta-N-Acetyl-D-Glucosaminidase erhöht, Elektrokardiogramm QT verlängert, Bilirubin im Blut erhöht, Hämatokrit erniedrigt, Hämoglobin erniedrigt, Thrombozytenzahl vermindert.
• -Selten: aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert, Beta 2-Mikroglobulin erhöht, Kreatinin im Blut erhöht, Glukose im Blut erhöht, Blutdruck erniedrigt, Elektrokardiogramm QT-Intervall anomal, Haptoglobin erniedrigt, Herzfrequenz erniedrigt, International Normalised Ratio (INR) erhöht, Prothrombinspiegel erhöht, Erythrozytenzahl erniedrigt.
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Arzneimittel-Ãœberempfindlichkeitsreaktionen:
• -Die in klinischen Studien beobachteten Ãœberempfindlichkeitsreaktionen auf Sugammadex reichten von isolierten Hautreaktionen bis zu schwerwiegenden systemischen Reaktionen (d.h. Anaphylaxie, anaphylaktischer Schock) und traten bei Patienten ohne vorhergehende Exposition gegenüber Sugammadex auf.
• -In einer randomisierten, doppelblinden Studie wurde die Inzidenz von Hypersensitivitätsreaktionen bei Probanden untersucht, die bis zu drei wiederholte Dosierungen von Placebo (n=76), Sugammadex 4 mg/kg (n=151) oder Sugammadex 16 mg/kg (n=148) erhielten. Berichte vermuteter Hypersensitivitätsreaktionen wurden von einem verblindeten Komitee beurteilt. Die Inzidenz von bestätigten Hypersensitivitätsreaktionen betrug 1,3% in der Placebogruppe, 6,6% in der Gruppe mit Sugammadex 4 mg/kg und 9,5% in der Gruppe mit Sugammadex 16 mg/kg. Es gab keine Berichte von Anaphylaxie nach Placebo oder Sugammadex 4 mg/kg. Ein einzelner Fall einer bestätigten Anaphylaxie trat nach der ersten Dosis von Sugammadex 16 mg/kg auf (Inzidenz 0,7%). Es gab keine Evidenz für einen Anstieg der Häufigkeit oder des Schweregrades von Hypersensitivitätsreaktionen bei wiederholter Verabreichung von Sugammadex.
• -In einer früheren Studie mit ähnlichem Design gab es drei bestätigte Fälle von Anaphylaxie, alle nach Sugammadex 16 mg/kg (Inzidenz 2,0%).
• -Ausgeprägte Bradykardie:
• -Nach der Markteinführung sind einzelne Fälle von ausgeprägten Bradykardien und Bradykardien mit Herzstillstand innerhalb von Minuten nach der Verabreichung von Sugammadex beobachtet worden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Zusätzliche Angaben zu besonderen Patientengruppen
• -Pulmonale Patienten:
• -In der Post-Marketing Phase und in einer klinischen Studie an Patienten mit pulmonalen Komplikationen in der Vorgeschichte wurde über Bronchospasmen als mögliche Nebenwirkung berichtet. Wie bei allen Patienten mit pulmonalen Komplikationen in der Vorgeschichte sollte sich der Arzt über das mögliche Auftreten von Bronchospasmen bewusst sein.
• -Pädiatrische Population:
• -Die begrenzt vorliegenden Daten legen nahe, dass das Sicherheitsprofil von Sugammadex (bis zu 4 mg/kg) bei pädiatrischen Patienten mit dem bei Erwachsenen vergleichbar ist.
• -Morbid adipöse Patienten:
• -In einer klinischen Studie mit morbid adipösen Patienten war das Sicherheitsprofil im Allgemeinen ähnlich zu demjenigen bei erwachsenen Patienten in gepoolten Studien der Phase I bis III (siehe Tabelle 2).
• -Patienten mit schwerer systemischer Erkrankung:
• -In einer Studie an Patienten, die als American Society of Anesthesiologists (ASA)-Klasse 3 oder 4 (Patienten mit schwerer systemischer Erkrankung oder Patienten mit schwerer systemischer Erkrankung, die eine ständige Lebensgefahr darstellt) eingestuft wurden, war das Sicherheitsprofil bei diesen Patienten der ASA-Klassen 3 und 4 im Allgemeinen dem von erwachsenen Patienten in gepoolten Phase I bis III Studien ähnlich (siehe Tabelle oben). Siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen».
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -In klinischen Studien wurde 1 Fall einer versehentlichen Ãœberdosierung mit 40 mg/kg ohne signifikante Nebenwirkungen berichtet. Eine Verträglichkeitsstudie beim Menschen hat gezeigt, dass Sugammadex-Dosen bis zu 96 mg/kg gut verträglich sind.
• -Sugammadex kann durch Hämodialyse mit einem High-Flux Filter eliminiert werden, nicht aber mit einem Low-Flux Filter. Gemäss klinischen Studien mit 4,0 mg/kg Sugammadex wird die Sugammadex-Konzentration im Plasma durch einen High-Flux Filter während einer 3- bis 6-stündigen Dialyse um 60-70% reduziert.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Les complications liées à l'anesthésie ou à l'intervention chirurgicale ont été classées par les médecins investigateurs des études cliniques dans les catégories ci-dessous d'effets indésirables et ont englobé les termes suivants:
• +Complication respiratoire de l'anesthésie:
• +Les complications respiratoires de l'anesthésie ont englobé une violente résistance à la ventilation par sonde endotrachéale (cabrade), une toux, une légère cabrade, une réaction d'éveil pendant l'intervention chirurgicale, de la toux pendant l'anesthésie ou l'intervention chirurgicale, ou une respiration contre le ventilateur (respiration spontanée du patient pendant l'anesthésie).
• +Complication de l'anesthésie:
• +Les complications anesthésiques indiquant une restauration de la fonction neuromusculaire englobent des mouvements d'un membre ou du corps ou une toux pendant l'anesthésie ou l'intervention chirurgicale, des grimaces ou la succion de la sonde endotrachéale (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Complication lors d'une intervention:
• +Les complications lors d'une intervention ont englobé toux, tachycardie, bradycardie, mouvement et fréquence cardiaque augmentée.
• +Les effets indésirables suivants ont été rapportés conformément aux données de sécurité cumulées des études cliniques contrôlées versus placebo de phases I à III:
• +[très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000, y compris cas isolés)].
• +Affections du système nerveux
• +Occasionnels: sensation vertigineuse.
• +Affections psychiatriques
• +Rares: insomnie.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Occasionnels: vertige.
• +Affections cardiaques
• +Occasionnels: tachycardie.
• +Rares: extrasystoles.
• +Affections vasculaires
• +Occasionnels: hypotension, hématome, hypertension.
• +Rares: collapsus circulatoire.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Occasionnels: anémie.
• +Rares: hématies anormales.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Rares: incontinence urinaire, rétention urinaire.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: toux.
• +Rares: hoquet, éternuement.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: nausées, vomissement.
• +Occasionnels: bouche sèche.
• +Rares: symptômes abdominaux, constipation, diarrhée, ptyalisme.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnels: érythème, urticaire.
• +Rares: hyperhidrose.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Occasionnels: faiblesse musculaire.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Rares: appétit diminué, hypokaliémie.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquents: réponse thérapeutique diminuée.
• +Rares: frissons, sensation de modification de la température corporelle, malaise, Å“dèmes périphériques, fièvre.
• +Lésions, intoxications et complications d'interventions
• +Occasionnels: anémie postopératoire, complication respiratoire de l'anesthésie, complication de l'anesthésie, hémorragie post intervention, retard du réveil postanesthésie, complication lors d'une intervention, hypotension lors d'une intervention, hémorragie due à une plaie.
• +Rares: complications après une intervention, hématome postopératoire, durée de l'anesthésie diminuée, étourdissement lié à une intervention, vomissement lié à une intervention, hématome sous-cutané, conscience indésirable pendant l'anesthésie.
• +Actes médicaux et chirurgicaux
• +Rares: anesthésie superficielle, drainage après intervention.
• +Investigations
• +Occasionnels: albumine urinaire présente, bêta-2-microglobuline urinaire augmentée, N-acétyl-β-D-glucosaminidase augmentée, intervalle QT prolongé à l'électrocardiogramme, bilirubine sanguine augmentée, hématocrite diminué, hémoglobine diminuée, numération plaquettaire diminuée.
• +Rares: temps de céphaline activée allongé, bêta-2-microglobuline augmentée, créatinine sanguine augmentée, glucose sanguin augmenté, pression artérielle diminuée, intervalle QT anormal sur électrocardiogramme, haptoglobine diminuée, fréquence cardiaque diminuée, INR (international normalised ratio) augmenté, prothrombine augmentée, globules rouges diminués.
• +Description de certains effets indésirables
• +Réactions d'hypersensibilité au médicament:
• +Les réactions d'hypersensibilité au sugammadex observées dans les études cliniques ont compris des réactions cutanées isolées jusqu'à des réactions systémiques sévères (c.-à-d. anaphylaxie, choc anaphylactique) et sont survenues chez des patients n'ayant pas été exposés au préalable au sugammadex.
• +Dans une étude randomisée réalisée en double aveugle, l'incidence des réactions d'hypersensibilité a été examinée chez des sujets ayant reçu jusqu'à trois doses consécutives d'un placebo (n=76), de sugammadex 4 mg/kg (n=151) ou de sugammadex 16 mg/kg (n=148). Les rapports de réactions d'hypersensibilité suspectées ont été soumis à l'appréciation en aveugle d'un comité. L'incidence des réactions d'hypersensibilité confirmées était de 1,3% dans le groupe ayant reçu le placebo, de 6,6% dans le groupe ayant reçu du sugammadex 4 mg/kg et de 9,5% dans le groupe ayant reçu le sugammadex 16 mg/kg. Il n'y a eu aucun rapport d'anaphylaxie après l'administration du placebo ou du sugammadex 4 mg/kg. Un cas unique d'anaphylaxie confirmée s'est produit après la première dose de sugammadex 16 mg/kg (incidence de 0,7%). On n'a trouvé aucune preuve d'une augmentation de la fréquence ou de la sévérité des réactions d'hypersensibilité en rapport avec l'administration répétée de sugammadex.
• +Trois cas confirmés d'anaphylaxie (incidence de 2,0%), survenus tous les trois après l'administration de sugammadex 16 mg/kg, avaient été rapportés dans une étude précédente de conception similaire.
• +Bradycardie prononcée:
• +Après la commercialisation du médicament, des cas isolés de bradycardie prononcée et de bradycardie avec arrêt cardiaque ont été observés en l'espace de quelques minutes après l'administration de sugammadex (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Informations complémentaires concernant des populations particulières
• +Patients ayant une pathologie pulmonaire:
• +Dans le cadre de la surveillance post-commercialisation et dans un essai clinique chez des patients présentant des antécédents de complications pulmonaires, un bronchospasme a été rapporté comme étant un effet indésirable possible. Comme pour tous les patients avec des antécédents de complications pulmonaires, le médecin doit être averti de la survenue possible d'un bronchospasme.
• +Population pédiatrique:
• +Les données limitées à disposition suggèrent que le profil de sécurité du sugammadex (jusqu'à 4 mg/kg) chez les patients pédiatriques est comparable à celui observé chez l'adulte.
• +Patients présentant une obésité morbide:
• +Dans une étude clinique chez des patients présentant une obésité morbide, le profil de sécurité était généralement similaire à celui observé chez les patients adultes dans les études cumulatives de phases I à III (voir Tableau 2).
• +Patients atteints d'une maladie systémique sévère:
• +Dans une étude des patients classés comme American Society of Anesthesiologists (ASA) de classe 3 ou 4 (patients atteints d'une maladie systémique sévère ou ceux ayant une maladie systémique sévère qui est une menace constante à la vie), le profil de sécurité chez ces patients de classes ASA 3 et 4 était généralement similaire à celui observé chez les patients adultes dans les études cumulatives de phases I à III (voir tableau ci-dessus). Voir la rubrique «Propriétés/Effets».
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Lors des études cliniques, 1 cas de surdosage accidentel avec administration de 40 mg/kg de sugammadex a été rapporté sans aucun effet indésirable significatif. Dans une étude de tolérance chez l'homme, le sugammadex a été administré à des doses atteignant 96 mg/kg et a été bien toléré.
• +Le sugammadex peut être éliminé par hémodialyse avec filtre à haut flux, mais non avec filtre à bas flux. D'après les études cliniques sur le sugammadex 4,0 mg/kg, la concentration plasmatique de sugammadex est réduite de 60 à 70% par une dialyse de 3 à 6 heures avec filtre à haut flux.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Sugammadex ist ein selektiver Komplexbildner für Muskelrelaxantien.
• -Wirkungsmechanismus
• -Sugammadex ist ein modifiziertes gamma-Cyclodextrin, das mit den neuromuskulären Blockern Rocuronium und Vecuronium einen Komplex bildet. Die vorhandene Menge an neuromuskulären Blockern, die an die nikotinergen Rezeptoren der neuromuskulären Endplatte binden können, wird reduziert und die durch Rocuronium und Vecuronium induzierte neuromuskuläre Blockade aufgehoben.
• -Pharmakodynamik
• -In Dosis-Wirkungsstudien, nach Induktion der neuromuskulären Blockaden durch Rocuronium (0,6, 0,9, 1,0 und 1,2 mg/kg Rocuroniumbromid mit und ohne Erhaltungsdosen) und Vecuronium (0,1 mg/kg Vecuroniumbromid mit und ohne Erhaltungsdosen), wurde Sugammadex in Dosen zwischen 0,5 mg/kg bis 16 mg/kg zu unterschiedlichen Zeitpunkten der Relaxation und bei unterschiedlichen Relaxationsgraden verabreicht. In diesen Studien wurde eine klare Dosis-Wirkungsbeziehung beobachtet.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Sugammadex kann zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Gabe von Rocuronium- und Vecuroniumbromid verabreicht werden.
• -Routinemässige Aufhebung – tiefe neuromuskuläre Blockade
• -In einer pivotalen Studie wurden Patienten nach dem Zufallsprinzip der Rocuronium oder Vecuronium Gruppe zugeordnet. Nach der letzten Dosis von Rocuronium oder Vecuronium wurden bei 1-2 PTCs 4,0 mg/kg Sugammadex oder 70 μg/kg Neostigmin in einer randomisierten Reihenfolge verabreicht. Die Dauer (in Minuten) vom Beginn der Verabreichung von Sugammadex oder Neostigmin bis zum Wiedererlangen der T4/T1 Ratio von 0,9 betrug:
• -Tabelle 3: Dauer (Minuten) von der Verabreichung von Sugammadex oder Neostigmin bei tiefer neuromuskulärer Blockade (1 bis 2 PTCs) nach Gabe von Rocuronium oder Vecuronium bis zum Wiedererlangen der T4/T1 Ratio von 0,9
• -Neuromuskulärer Blocker Behandlungsschema
• -Sugammadex (4,0 mg/kg) Neostigmin (70 µg/kg)
• +Le sugammadex forme un complexe sélectif en se liant spécifiquement à des myorelaxants.
• +Mécanisme d'action
• +Le sugammadex est une gamma cyclodextrine modifiée qui forme un complexe avec le rocuronium et le vécuronium (agents de blocage neuromusculaire). Cette interaction diminue ainsi la quantité de curare disponible pour la liaison aux récepteurs nicotiniques de la jonction neuromusculaire, provoquant une décurarisation après un bloc neuromusculaire induit par le rocuronium et le vécuronium.
• +Pharmacodynamique
• +Le sugammadex a été administré à des doses allant de 0,5 mg/kg à 16 mg/kg au cours d'études dose-réponse sur la décurarisation après un bloc neuromusculaire induit par le rocuronium (0,6; 0,9; 1,0 et 1,2 mg/kg de bromure de rocuronium avec ou sans doses d'entretien) ainsi que sur la décurarisation après un bloc neuromusculaire induit par le vécuronium (0,1 mg/kg de bromure de vécuronium avec ou sans doses d'entretien) à différents délais et différents niveaux de relaxation. Dans ces études, une relation dose-réponse a été observée de manière évidente.
• +Efficacité clinique
• +Le sugammadex peut être administré à différents moments après l'administration de bromure de vécuronium et de rocuronium.
• +Décurarisation en routine – bloc neuromusculaire profond
• +Dans une étude pivot, les patients ont été randomisés pour recevoir soit du rocuronium soit du vécuronium. Après la dernière dose de rocuronium ou de vécuronium, et la réapparition de 1 ou 2 réponses au PTC, les patients ont reçu soit 4,0 mg/kg de sugammadex soit 70 μg/kg de néostigmine selon un ordre randomisé. Le délai (minutes) entre le début de l'administration du sugammadex ou de la néostigmine et la récupération d'un rapport T4/T1 de 0,9 a été:
• +Tableau 3: Délai (minutes) entre l'administration du sugammadex ou de la néostigmine et la récupération d'un rapport T4/T1 de 0,9 au cours d'un bloc neuromusculaire profond (1 à 2 réponses au PTC) induit par injection de rocuronium ou de vécuronium
• +Curare Schéma thérapeutique
• +Sugammadex (4,0 mg/kg) Néostigmine (70 µg/kg)
• -Median (Minuten) 2,7 49,0
• -Streuung 1,2-16,1 13,3-145,7
• -Vecuronium
• +Médiane (minutes) 2,7 49,0
• +Valeurs extrêmes 1,2-16,1 13,3-145,7
• +Vécuronium
• -Median (Minuten) 3,3 49,9
• -Streuung 1,4-68,4 46,0-312,7
• +Médiane (minutes) 3,3 49,9
• +Valeurs extrêmes 1,4-68,4 46,0-312,7
• -Routinemässige Aufhebung – moderate neuromuskuläre Blockade
• -In einer anderen pivotalen Studie wurden Patienten nach dem Zufallsprinzip der Rocuronium oder Vecuronium Gruppe zugeordnet. Nach der letzten Dosis von Rocuronium oder Vecuronium wurden nach Wiedererlangen von T2 2,0 mg/kg Sugammadex oder 50 μg/kg Neostigmin in einer randomisierten Reihenfolge verabreicht. Die Dauer (in Minuten) vom Beginn der Verabreichung von Sugammadex oder Neostigmin bis zur Wiederherstellung der T4/T1 Ratio von 0,9 betrug:
• -Tabelle 4: Dauer (Minuten) von der Verabreichung von Sugammadex oder Neostigmin nach Wiedererlangen von T2 nach Gabe von Rocuronium oder Vecuronium bis zum Wiedererlangen der T4/T1 Ratio von 0,9
• -Neuromuskulärer Blocker Behandlungsschema
• -Sugammadex (2,0 mg/kg) Neostigmin (50 µg/kg)
• +Décurarisation en routine – bloc neuromusculaire modéré
• +Dans une autre étude pivot, les patients ont été randomisés pour recevoir soit du rocuronium soit du vécuronium. Après la dernière dose de rocuronium ou de vécuronium, et réapparition de T2, les patients ont reçu soit 2,0 mg/kg de sugammadex soit 50 µg/kg de néostigmine selon un ordre randomisé. Le délai (en minutes) entre le début de l'administration du sugammadex ou de la néostigmine et la récupération d'un rapport T4/T1 de 0,9 était:
• +Tableau 4: Délai (minutes) entre l'administration du sugammadex ou de la néostigmine à la réapparition de T2 et la récupération d'un rapport T4/T1 de 0,9 après injection de rocuronium ou vécuronium
• +Curare Schéma thérapeutique
• +Sugammadex (2,0 mg/kg) Néostigmine (50 µg/kg)
• -Median (Minuten) 1,4 17,6
• -Streuung 0,9-5,4 3,7-106,9
• -Vecuronium
• +Médiane (minutes) 1,4 17,6
• +Valeurs extrêmes 0,9-5,4 3,7-106,9
• +Vécuronium
• -Median (Minuten) 2,1 18,96
• -Streuung 1,2-64,2 2,9-76,2
• +Médiane (minutes) 2,1 18,96
• +Valeurs extrêmes 1,2-64,2 2,9-76,2
• -Die Aufhebung der Rocuronium-induzierten neuromuskulären Blockade durch Sugammadex wurde mit der Aufhebung einer Cisatracurium-induzierten neuromuskulären Blockade durch Neostigmin verglichen. Nach Wiedererlangen von T2 wurde eine Dosis von 2,0 mg/kg Sugammadex oder 50 μg/kg Neostigmin verabreicht. Bei Sugammadex kam es zu einer schnelleren Aufhebung der Rocuronium-induzierten neuromuskulären Blockade verglichen mit der Aufhebung der Cisatracurium-induzierten neuromuskulären Blockade durch Neostigmin.
• -Tabelle 5: Dauer (Minuten) von der Verabreichung von Sugammadex oder Neostigmin nach Wiedererlangen von T2 nach Gabe von Rocuronium oder Cisatracurium bis zum Wiedererlangen der T4/T1 Ratio von 0,9
• -Neuromuskulärer Blocker Behandlungsschema
• -Rocuronium und Sugammadex (2,0 mg/kg) Cisatracurium und Neostigmin (50 µg/kg)
• +La décurarisation par le sugammadex d'un bloc neuromusculaire induit par le rocuronium a été comparée à la décurarisation par la néostigmine d'un bloc neuromusculaire induit par le cisatracurium. À la réapparition de T2, une dose de 2,0 mg/kg de sugammadex ou de 50 μg/kg de néostigmine a été administrée. Le sugammadex a entraîné une décurarisation du bloc neuromusculaire induit par le rocuronium plus rapide par rapport à une décurarisation du bloc neuromusculaire induit par le cisatracurium avec la néostigmine.
• +Tableau 5: Délai (minutes) entre l'administration du sugammadex ou de la néostigmine à la réapparition de T2 et la récupération d'un rapport T4/T1 de 0,9 après injection de rocuronium ou cisatracurium
• +Curare Schéma thérapeutique
• +Rocuronium et sugammadex (2,0 mg/kg) Cisatracurium et néostigmine (50 µg/kg)
• -Median (Minuten) 1,9 7,2
• -Streuung 0,7-6,4 4,2-28,2
• +Médiane (minutes) 1,9 7,2
• +Valeurs extrêmes 0,7-6,4 4,2-28,2
• -Sofortige Aufhebung
• -Die Dauer bis zur Erholung nach einer durch Succinylcholin (1,0 mg/kg) induzierten neuromuskulären Blockade wurde mit derjenigen verglichen, die mit Sugammadex (16 mg/kg), 3 Minuten nach 1,2 mg/kg Rocuronium verabreicht, erreicht wurde.
• -Tabelle 6: Dauer (Minuten) von der Verabreichung von Rocuronium und Sugammadex oder Succinylcholin bis zum Wiedererlangen von T1 10%
• -Neuromuskulärer Blocker Behandlungsschema
• -Rocuronium und Sugammadex (16,0 mg/kg) Succinylcholin (1,0 mg/kg)
• +Décurarisation immédiate
• +Le délai de récupération d'un bloc neuromusculaire induit par la succinylcholine (1,0 mg/kg) a été comparé au délai de récupération par le sugammadex à 16 mg/kg 3 minutes après un bloc neuromusculaire induit par le rocuronium (1,2 mg/kg).
• +Tableau 6: Délai (minutes) entre l'administration de rocuronium et celle de sugammadex ou de succinylcholine et une récupération de 10% de T1
• +Curare Schéma thérapeutique
• +Rocuronium et sugammadex (16,0 mg/kg) Succinylcholine (1,0 mg/kg)
• -Median (Minuten) 4,2 7,1
• -Streuung 3,5-7,7 3,7-10,5
• +Médiane (minutes) 4,2 7,1
• +Valeurs extrêmes 3,5-7,7 3,7-10,5
• -Die Analyse gepoolter Daten hat folgende Erholungszeiten bei der Verabreichung von 16 mg/kg Sugammadex nach Gabe von 1,2 mg/kg Rocuroniumbromid ergeben:
• -Tabelle 7: Dauer (Minuten) von der Verabreichung von Sugammadex 3 Minuten nach Gabe von Rocuronium bis zum Wiedererlangen der T4/T1 Ratio von 0,9, 0,8 oder 0,7
• - T4/T1 von 0,9 T4/T1 von 0,8 T4/T1 von 0,7
• +Dans une analyse de résultats compilés, les délais de récupération suivants, dans le cas d'une administration de 16 mg/kg de sugammadex après administration de 1,2 mg/kg de bromure de rocuronium, ont été rapportés:
• +Tableau 7: Délai (minutes) entre l'administration de sugammadex 3 minutes après le rocuronium et la récupération d'un rapport T4/T1 de 0,9; 0,8 ou 0,7
• + T4/T1 de 0,9 T4/T1 de 0,8 T4/T1 de 0,7
• -Median (Minuten) 1,5 1,3 1,1
• -Streuung 0,5-14,3 0,5-6,2 0,5-3,3
• +Médiane (minutes) 1,5 1,3 1,1
• +Valeurs extrêmes 0,5-14,3 0,5-6,2 0,5-3,3
• -Niereninsuffizenz
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Sugammadex bei chirurgischen Patienten mit und ohne schwere Niereninsuffizienz wurden in zwei offenen Studien verglichen. In der einen Studie wurde Sugammadex nach einer Rocuronium-induzierten neuromuskulären Blockade (1-2 PTCs) gegeben (4 mg/kg, n=68). In der anderen Studie wurde Sugammadex nach Wiedererlangen von T2 verabreicht (2 mg/kg, n=30). Die Erholungszeit war für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz länger als für Patienten ohne Niereninsuffizienz (T4/T1 Ratio von 0,9: im Mittel 3:25 vs. 1:52 Minuten in der ersten Studie und 2:00 vs. 1:39 Minuten in der zweiten Studie; siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In diesen Studien wurde für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz keine Restkurarisierung oder Wiederauftreten der neuromuskulären Blockade berichtet.
• -Auswirkungen auf die QTc-Zeit
• -In drei klinischen Studien mit insgesamt n=287 Patienten, welche gezielt die QTc-Veränderung unter Sugammadex alleine, Sugammadex in Kombination mit Rocuronium oder Vecuronium sowie Sugammadex in Kombination mit Propofol oder Sevofluran untersuchten, kam es unter Sugammadex im Vergleich zu Plazebo nicht zu einer klinisch bedeutsamen Verlängerung der QT/QTc-Zeit. Die integrierten Befunde von EKG-Untersuchungen und unerwünschten Ereignissen aus Studien der Phase II bis III unterstützen diese Beobachtung.
• -Morbid adipöse Patienten
• -In einer Studie mit 188 Patienten, bei denen morbide Adipositas diagnostiziert wurde (Body-Mass-Index ≥40 kg/m2), wurde die Zeit bis zur Erholung von einer durch Rocuronium oder Vecuronium induzierten moderaten oder tiefen neuromuskulären Blockade untersucht. Die Patienten erhielten 2 mg/kg oder 4 mg/kg Sugammadex, je nach Grad der Blockade, dosiert entweder nach dem tatsächlichen oder idealen Körpergewicht in zufälliger, doppelblinder Weise. Ãœber die Tiefe der Blockade und des neuromuskulären Blockers gepoolt, war die mediane Zeit bis zum Wiedererlangen der T4/T1 Ratio ≥0,9 bei Patienten, die nach dem tatsächlichen Körpergewicht dosiert wurden, statistisch signifikant kürzer als bei Patienten, die nach dem idealen Körpergewicht dosiert wurden (1,8 vs. 3,3 Minuten; p <0,0001).
• -Sicherheit
• -Sugammadex wurde bei Patienten mit pulmonalen oder kardialen Komplikationen ohne Probleme angewendet.
• -Patienten mit schwerer systemischer Erkrankung
• -In einer Studie mit 331 Patienten, die als ASA-Klasse 3 oder 4 eingestuft wurden, wurde die Inzidenz von behandlungsbedingten Arrhythmien (Sinusbradykardie, Sinustachykardie oder andere Herzrhythmusstörungen) nach Verabreichung von Sugammadex untersucht.
• -Bei Patienten, die Sugammadex (2 mg/kg, 4 mg/kg oder 16 mg/kg) erhielten, war die Inzidenz von behandlungsbedingten Arrhythmien im Allgemeinen ähnlich wie bei Neostigmin (50 µg/kg bis zu 5 mg Maximaldosis) + Glycopyrrolat (10 µg/kg bis zu 1 mg Maximaldosis). Der Prozentsatz der Patienten mit behandlungsbedingter Sinusbradykardie war in der Sugammadex 2 mg/kg-Gruppe im Vergleich zur Neostigmin-Gruppe signifikant niedriger (p=0,026). Der Prozentsatz der Patienten mit behandlungsbedingter Sinustachykardie war in der Sugammadex-Gruppe mit 2 mg/kg und 4 mg/kg im Vergleich zur Neostigmin-Gruppe signifikant niedriger (p=0,007 bzw. 0,036). Das Sicherheitsprofil bei Patienten der ASA-Klassen 3 und 4 war im Allgemeinen dem von erwachsenen Patienten in gepoolten Phase I bis III Studien ähnlich, daher ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Pharmakokinetik
• -Die pharmakokinetischen Parameter von Sugammadex wurden anhand der Gesamtsumme der Konzentrationen von nicht im Komplex gebundenem und im Komplex gebundenem Sugammadex berechnet. Es wird angenommen, dass die pharmakokinetischen Parameter wie Clearance und Verteilungsvolumen für nicht im Komplex gebundenes und im Komplex gebundenes Sugammadex bei anästhesierten Patienten identisch sind.
• +Insuffisance rénale
• +L'efficacité et la sécurité du sugammadex ont été comparées chez des patients chirurgicaux avec et sans insuffisance rénale sévère dans le cadre de deux études ouvertes. Dans l'une de ces études, le sugammadex (4 mg/kg, n=68) a été administré après l'induction d'un bloc neuromusculaire par rocuronium (1 à 2 réponses au compte post-tétanique). Dans l'autre étude, le sugammadex (2 mg/kg, n=30) a été administré après rétablissement de T2. La durée de récupération a été plus longue chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère que chez les patients sans insuffisance rénale (rapport T4/T1 de 0,9: en médiane 3,25 minutes vs 1,52 minute dans la première étude et 2,00 minutes vs 1,39 minute dans la deuxième étude, voir «Mises en garde et précautions»). Dans ces études, aucune curarisation résiduelle et aucune recurarisation n'a été rapportée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
• +Influence sur l'intervalle QTc
• +Trois études cliniques totalisant n=287 patients ont examiné spécifiquement les variations de l'intervalle QTc sous sugammadex seul, sous sugammadex associé au rocuronium ou au vécuronium et sous sugammadex associé au propofol ou au sévoflurane. Aucun allongement cliniquement significatif du QT/QTc n'a été constaté sous sugammadex versus placebo dans ces études. Les constats intégrés des examens par ECG et des effets indésirables observés dans les études de phases II à III soutiennent cette observation.
• +Patients présentant une obésité morbide
• +Une étude chez 188 patients diagnostiqués avec une obésité morbide (indice de masse corporelle ≥40 kg/m2), a évalué le délai de récupération après un bloc neuromusculaire modéré ou profond induit par le rocuronium ou le vécuronium. Les patients ont reçu 2 mg/kg ou 4 mg/kg de sugammadex, selon le degré de blocage, dosé en fonction du poids corporel réel ou idéal de manière randomisée et en double aveugle. Regroupé par profondeur du bloc et par curarisant, le délai médian jusqu'à la récupération d'un rapport T4/T1 ≥0,9 a été statistiquement significativement plus rapide chez les patients ayant reçu une dose en fonction du poids corporel réel que chez les patients ayant reçu une dose en fonction du poids corporel idéal (1,8 vs 3,3 minutes; p <0,0001).
• +Sécurité
• +Le sugammadex a été utilisé sans problèmes chez des patients présentant des complications pulmonaires ou cardiaques.
• +Patients atteints d'une maladie systémique sévère
• +Une étude chez 331 patients de classe ASA 3 ou 4 a évalué l'incidence des arythmies liées au traitement (bradycardie sinusale, tachycardie sinusale ou autres arythmies cardiaques) après l'administration de sugammadex.
• +Chez les patients ayant reçu du sugammadex (2 mg/kg, 4 mg/kg ou 16 mg/kg), l'incidence des arythmies liées au traitement était généralement similaire à celle de la néostigmine (50 µg/kg à une dose maximale de 5 mg) + glycopyrrolate (10 µg/kg à une dose maximale de 1 mg). Le pourcentage de patients présentant une bradycardie sinusale liée au traitement était significativement plus faible dans le groupe sugammadex à 2 mg/kg par rapport au groupe néostigmine (p=0,026). Le pourcentage de patients présentant une tachycardie sinusale liée au traitement était significativement plus faible dans le groupe sugammadex à 2 mg/kg et 4 mg/kg par rapport au groupe néostigmine (p=0,007 et 0,036, respectivement). Le profil de sécurité chez les patients de classes ASA 3 et 4 était généralement similaire à celui observé chez les patients adultes dans les études cumulatives de phases I à III, par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir «Effets indésirables»).
• +Pharmacocinétique
• +Les paramètres pharmacocinétiques du sugammadex ont été calculés à partir de la somme totale des concentrations de sugammadex libre et de sugammadex lié sous forme de complexes. Chez les patients anesthésiés, on suppose que les paramètres pharmacocinétiques tels que la clairance et le volume de distribution sont identiques pour le sugammadex libre et le sugammadex lié sous forme de complexes.
• -Das beobachtete Steady-State-Verteilungsvolumen von Sugammadex beträgt ungefähr 11 bis 14 Liter bei erwachsenen Patienten mit normaler Nierenfunktion (basierend auf einer konventionellen, nicht-kompartimentellen pharmakokinetischen Analyse).
• -In-vitro Studien mit männlichem humanem Blut und Blutplasma haben gezeigt, dass weder Sugammadex noch der Komplex von Sugammadex und Rocuronium sich an Plasmaproteine oder Erythrozyten binden. Sugammadex besitzt bei Verabreichung als i.v. Bolus in Dosierungen von 1 bis 16 mg/kg eine lineare Kinetik.
• -Metabolismus
• -In präklinischen und klinischen Studien wurden keine Metaboliten von Sugammadex beobachtet.
• -Elimination
• -Sugammadex wird hauptsächlich unverändert im Urin ausgeschieden.
• -Bei erwachsenen anästhesierten Patienten mit normaler Nierenfunktion beträgt die Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von Sugammadex ungefähr 2 Stunden und die geschätzte Plasmaclearance ungefähr 88 ml/min. Eine Mengenbilanz-Studie zeigte, dass >90% der Dosis innerhalb 24 Stunden ausgeschieden wird. 96% der Dosis wird im Urin ausgeschieden, davon mindestens 95% in unveränderter Form. Ãœber die Fäces oder die Ausatemluft werden weniger als 0,02% der Dosis ausgeschieden. Die Verabreichung von Sugammadex an Probanden ergab eine erhöhte renale Elimination des komplexierten Rocuroniums.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Eingeschränkte Nierenfunktion und Alter:
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -In einer Pharmakokinetikstudie, in der Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz mit Patienten mit normaler Nierenfunktion verglichen wurden, waren die Sugammadex-Plasmaspiegel während der ersten Stunde nach der Verabreichung ähnlich und danach nahmen die Spiegel in der Kontrollgruppe rascher ab. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz war die Exposition insgesamt verlängert, was zu einer 17-fach erhöhten Exposition führte. In Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sind niedrige Sugammadex-Konzentrationen während mindestens 48 Stunden nach Verabreichung nachweisbar.
• -In einer zweiten Studie, in der Patienten mit mässiger oder schwerer Niereninsuffizienz mit Patienten mit normaler Nierenfunktion verglichen wurden, verringerte sich die Sugammadex Clearance zunehmend mit abnehmender Nierenfunktion und t½ verlängerte sich zunehmend. Die Exposition war bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz 2-fach erhöht, bei schwerer Niereninsuffizienz 5-fach. Sugammadex war nach mehr als 7 Tagen nach Verabreichung bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz nicht mehr nachweisbar.
• -Nachfolgend eine Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter von Sugammadex stratifiziert nach Alter und Nierenfunktion basierend auf Ergebnissen einer populationskinetischen Modellierung:
• -Tabelle 8: Pharmakokinetische Parameter
• -Ausgewählte Patientencharakteristika Durchschnittliche erwartete PK-Parameter (VK*%)
• -Demographische Angaben Nierenfunktion Kreatinin-Clearance [ml/min] Clearance [ml/min] Verteilungsvolumen im Steady State [l] Eliminationshalbwertszeit [h]
• -Erwachsener 40 Jahre 75 kg Normal 100 88 (22) 12 2 (21)
• -Eingeschränkt Mild 50 51 (22) 13 4 (22)
• - Mässig 30 31 (23) 14 6 (23)
• - Schwer 10 9 (22) 14 19 (24)
• -Ältere Person 75 Jahre 75 kg Normal 80 75 (23) 12 2 (21)
• -Eingeschränkt Mild 50 51 (24) 13 3 (22)
• - Mässig 30 31 (23) 14 6 (23)
• - Schwer 10 9 (22) 14 19 (23)
• -Jugendlicher 15 Jahre 56 kg Normal 95 77 (23) 9 2 (22)
• -Eingeschränkt Mild 48 44 (23) 10 3 (22)
• - Mässig 29 27 (22) 10 5 (23)
• - Schwer 10 8 (21) 11 17 (23)
• -Kind 7 Jahre 23 kg Normal 51 37 (22) 4 2 (20)
• -Eingeschränkt Mild 26 19 (22) 4 3 (22)
• - Mässig 15 11 (22) 4 5 (22)
• - Schwer 5 3 (22) 5 20 (25)
• +Le volume de distribution du sugammadex observé à l'état d'équilibre est d'environ 11 à 14 litres chez les patients adultes présentant une fonction rénale normale (sur la base d'une analyse pharmacocinétique conventionnelle non compartimentale).
• +Des études in vitro sur des échantillons de plasma sanguin et de sang de sujets masculins ont montré que ni le sugammadex, ni les complexes de sugammadex et de rocuronium ne se lient aux protéines plasmatiques ou aux érythrocytes. Le sugammadex administré en bolus i.v. présente une cinétique linéaire aux doses de 1 à 16 mg/kg.
• +Métabolisme
• +Au cours d'études précliniques et cliniques, aucun métabolite du sugammadex n'a été observé.
• +Élimination
• +Le sugammadex est essentiellement éliminé dans les urines sous forme inchangée.
• +Chez des patients adultes anesthésiés présentant une fonction rénale normale, la demi-vie d'élimination (t1/2) du sugammadex est d'environ 2 heures et la clairance plasmatique estimée est d'environ 88 ml/min. Une étude d'équilibre de masse a démontré que >90% de la dose est éliminée dans les 24 heures. 96% de la dose sont éliminés dans les urines, dont au moins 95% sous forme inchangée. Moins de 0,02% de la dose est excrété dans les fèces ou par l'air expiré. L'administration du sugammadex à des volontaires a entraîné une augmentation de l'élimination rénale du rocuronium sous forme complexée.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction rénale et patients âgés:
• +Troubles de la fonction rénale
• +Lors d'une étude pharmacocinétique dans laquelle des patients présentant une insuffisance rénale sévère ont été comparés à des patients présentant une fonction rénale normale, les taux plasmatiques de sugammadex étaient semblables pendant la première heure suivant l'administration, puis ont diminué plus rapidement dans le groupe témoin. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, l'exposition était dans l'ensemble prolongée, ce qui a conduit à une exposition 17 fois plus élevée. Chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale sévère, de faibles concentrations de sugammadex sont détectables pendant au moins 48 heures après l'administration.
• +Dans une seconde étude dans laquelle des patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère ont été comparés à des patients présentant une fonction rénale normale, la clairance du sugammadex a progressivement diminué et t½ a été progressivement prolongée avec la diminution de la fonction rénale. L'exposition était 2 fois plus élevée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et 5 fois plus élevée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Plus de 7 jours après l'administration, le sugammadex n'était plus détectable chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
• +Un résumé des paramètres pharmacocinétiques du sugammadex, stratifiés selon l'âge et la fonction rénale, est présenté ci-dessous, sur la base des résultats d'une modélisation de la cinétique de population:
• +Tableau 8: Paramètres pharmacocinétiques
• +Caractéristiques des patients sélectionnées Paramètres pharmacocinétiques moyens attendus (CV*%)
• +Données démo-graphiques Fonction rénale clairance de la créatinine [ml/min] Clairance [ml/min] Volume de distribution à l'état d'équilibre [l] Demi-vie d'élimination [h]
• +Adultes 40 ans 75 kg Normale 100 88 (22) 12 2 (21)
• +Insuffisance rénale Légère 50 51 (22) 13 4 (22)
• + Modérée 30 31 (23) 14 6 (23)
• + Sévère 10 9 (22) 14 19 (24)
• +Sujets âgés 75 ans 75 kg Normale 80 75 (23) 12 2 (21)
• +Insuffisance rénale Légère 50 51 (24) 13 3 (22)
• + Modérée 30 31 (23) 14 6 (23)
• + Sévère 10 9 (22) 14 19 (23)
• +Adolescents 15 ans 56 kg Normale 95 77 (23) 9 2 (22)
• +Insuffisance rénale Légère 48 44 (23) 10 3 (22)
• + Modérée 29 27 (22) 10 5 (23)
• + Sévère 10 8 (21) 11 17 (23)
• +Enfants 7 ans 23 kg Normale 51 37 (22) 4 2 (20)
• +Insuffisance rénale Légère 26 19 (22) 4 3 (22)
• + Modérée 15 11 (22) 4 5 (22)
• + Sévère 5 3 (22) 5 20 (25)
• -*VK=Variationskoeffizient
• -Geschlecht:
• -Es wurden keine geschlechtsspezifischen Unterschiede beobachtet.
• -Ethnische Herkunft:
• -In einer Vergleichsstudie mit japanischen und kaukasischen Probanden wurden keine klinisch relevanten Unterschiede der pharmakokinetischen Parameter beobachtet. Begrenzte Daten lassen nicht auf Unterschiede der pharmakokinetischen Parameter von Schwarzen oder Afroamerikanern schliessen.
• -Körpergewicht:
• -Eine Populations-Pharmakokinetik-Analyse mit Erwachsenen und älteren Patienten zeigte keinen klinisch relevanten Zusammenhang zwischen Clearance bzw. Verteilungsvolumen und dem Körpergewicht.
• -Adipositas:
• -In einer klinischen Studie mit morbid adipösen Patienten wurde Sugammadex 2 mg/kg und 4 mg/kg entsprechend dem tatsächlichen Körpergewicht (n=76) oder dem idealen Körpergewicht (n=74) dosiert. Die Sugammadex-Exposition stieg dosisabhängig und linear an nach der Verabreichung entsprechend dem tatsächlichen oder idealen Körpergewicht. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in den pharmakokinetischen Parametern zwischen morbid adipösen Patienten und der Allgemeinbevölkerung beobachtet.
• -Präklinische Daten
• -Angesichts des bestimmungsgemäss einmaligen Gebrauchs von Sugammadex und in Anbetracht des nicht vorhandenen genotoxischen Potentials wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.
• -Sugammadex beeinträchtigte die männliche oder weibliche Fertilität bei Ratten bei einer Gabe von 500 mg/kg/Tag nicht, was einer ungefähr 6- bis 50-fach höheren systemischen Exposition verglichen mit der Exposition beim Menschen bei der empfohlenen Dosierung entspricht. Des Weiteren wurden keine morphologischen Veränderungen der männlichen und weiblichen Reproduktionsorgane in einer 4-wöchigen Toxizitätsstudie bei Ratten und Hunden festgestellt. Sugammadex war bei Ratten und Kaninchen nicht teratogen.
• -Sugammadex wird in Spezies, die in präklinischen Untersuchungen eingesetzt werden, rasch ausgeschieden, obschon residuales Sugammadex in Knochen und Zähnen von juvenilen Ratten nachgewiesen wurde. Präklinische Studien bei jungen erwachsenen und voll entwickelten Ratten zeigen, dass Sugammadex sich nicht negativ auf die Farbe der Zähne oder die Qualität der Knochen oder die Knochenstruktur oder den Knochenmetabolismus auswirkt. Sugammadex hat keinen Einfluss auf Frakturheilung und Knochenumbau.
• -Bei juvenilen Ratten wurden bei wiederholter Gabe weissliche Verfärbungen an den Schneidezähnen und eine Störung der Zahnschmelzbildung beobachtet. Im Vergleich der Dosierungen erhielten die Tiere allerdings mehr als das 48- bis 480-fache der empfohlenen humantherapeutischen Dosis von 4 mg/kg.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Physikalische Inkompatibilität wurde mit Verapamil, Ondansetron und Ranitidin festgestellt.
• -Sugammadex Spirig HC darf nur mit denjenigen unter «Hinweise für die Handhabung» genannten Lösungen vermischt werden. Wenn Sugammadex Spirig HC mit demselben Infusionsgerät verabreicht wird wie andere Arzneimittel, muss darauf geachtet werden, dass dieses sorgfältig ausgespült wird (z.B. mit NaCl 0,9%). Dies gilt insbesondere, wenn Sugammadex Spirig HC und Arzneimittel verabreicht werden, bei denen eine Inkompatibilität mit Sugammadex Spirig HC gezeigt wurde oder bei denen eine Kompatibilität mit Sugammadex Spirig HC nicht erwiesen ist.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Die chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten Lösung wurde über 48 Stunden zwischen 2°C und 25°C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung jedoch unmittelbar nach Verdünnung verwendet werden. Wenn die Lösung trüb ist oder Partikel aufweist, darf sie nicht verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30 °C, in der Originalverpackung, um den Inhalt vor Licht zu schützen und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Die Durchstechflaschen können bis zu 5 Tage ausserhalb der Faltschachtel aufbewahrt werden. Betreffend Lagerungsbedingungen des verdünnten Produktes, siehe «Haltbarkeit».
• -Hinweise für die Handhabung
• -Sugammadex Spirig HC kann in den Schlauch einer laufenden Infusion mit folgenden intravenös zu verabreichenden Lösungen injiziert werden: 0,9% NaCl, 5% Glukose, 0,45% NaCl + 2,5% Glukose, Ringer Lactate, Ringer, 5% Glukose in 0,9% NaCl.
• -Der IV-Zugang sollte zwischen der Gabe von Sugammadex Spirig HC und weiterer Arzneimittel ausreichend gespült werden (z.B. mit 0,9% NaCl).
• -Für Pädiatrie-Patienten kann Sugammadex Spirig HC mit 0,9% NaCl Lösung bis zu einer Konzentration von 10 mg/ml verdünnt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Allfällige Reste von angebrochenen Durchstechflaschen sind zu verwerfen.
• -Zulassungsnummer
• +* CV=coefficient de variation
• +Sexe:
• +Aucune différence liée au sexe n'a été observée.
• +Origine ethnique:
• +Dans une étude comparative menée chez des sujets japonais et caucasiens, aucune différence cliniquement significative n'a été observée au niveau des paramètres pharmacocinétiques. Les données limitées ne permettent pas de conclure à des différences des paramètres pharmacocinétiques chez les Noirs ou les Afro-Américains.
• +Poids corporel:
• +Une analyse pharmacocinétique d'une population de patients adultes et de patients âgés n'a montré aucune relation cliniquement significative entre la clairance ou le volume de distribution et le poids corporel.
• +Obésité:
• +Dans une étude clinique chez des patients présentant une obésité morbide, 2 mg/kg et 4 mg/kg de sugammadex ont été administré selon le poids corporel réel (n=76) ou selon le poids corporel idéal (n=74). L'exposition au sugammadex a augmenté de manière dose-dépendante et linéaire après l'administration selon le poids corporel réel ou le poids corporel idéal. Aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans les paramètres pharmacocinétiques entre les patients présentant une obésité morbide et la population générale.
• +Données précliniques
• +Étant donné que le sugammadex est utilisé de façon conforme et unique et qu'il n'a pas de potentiel génotoxique, aucune étude du potentiel carcinogène n'a été effectuée.
• +Chez le rat, le sugammadex à la dose de 500 mg/kg/jour – correspondant à une exposition systémique de 6 à 50 fois environ supérieure à celle atteinte chez l'homme avec la dose recommandée – n'a pas affecté la fertilité des mâles ou des femelles. En plus, aucune anomalie morphologique des organes de reproduction des mâles ou des femelles n'a été constatée dans une étude de toxicité de 4 semaines chez des rats et des chiens. Le sugammadex n'était pas tératogène chez le rat et le lapin.
• +Le sugammadex est rapidement éliminé chez les espèces animales utilisées dans les études précliniques, mais on a trouvé du sugammadex résiduel dans les os et les dents de rats juvéniles. Des études précliniques sur des rats adultes jeunes et matures ont montré que le sugammadex n'a pas de conséquence néfaste sur la couleur des dents ou sur la qualité osseuse ou la structure osseuses, ou le métabolisme osseux. Le sugammadex n'a pas d'effet sur la guérison des fractures et sur le remodelage osseux.
• +Lors d'administrations répétées chez le rat juvénile, une coloration blanchâtre des incisives a été notée ainsi qu'une perturbation de la formation de l'émail; cependant il s'agissait de niveaux d'exposition correspondant à 48-480 fois la dose clinique de 4 mg/kg utilisée chez l'être humain.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Une incompatibilité physique a été rapportée avec le vérapamil, l'ondansétron et la ranitidine.
• +Sugammadex Spirig HC ne doit pas être mélangé avec d'autres solutions à l'exception de celles mentionnées dans la rubrique «Remarques concernant la manipulation». Si Sugammadex Spirig HC est administré dans la même tubulure que celle déjà utilisée pour d'autres médicaments, il est important que la ligne de perfusion soit suffisamment rincée (par ex. avec du NaCl à 0,9%), et ce en particulier entre l'administration de Sugammadex Spirig HC et des médicaments pour lesquels une incompatibilité avec Sugammadex Spirig HC a été démontrée ou pour lesquels la compatibilité avec Sugammadex Spirig HC n'a pas été établie.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Stabilité après ouverture
• +La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 48 heures à une température comprise entre 2°C et 25°C. Toutefois, pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi devrait être utilisée immédiatement après la dilution. Si la solution est trouble ou contient des particules, elle ne doit pas être utilisée.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver à une température ne dépassant pas 30 °C, dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière et hors de portée des enfants. Les flacons peuvent être conservés hors de leur emballage jusqu'à 5 jours. Concernant le stockage du produit dilué, voir «Stabilité».
• +Remarques concernant la manipulation
• +Sugammadex Spirig HC peut être injecté dans la ligne de perfusion intraveineuse d'une perfusion en cours avec les solutions intraveineuses suivantes: NaCl à 0,9%, glucose à 5%, NaCl à 0,45% et glucose à 2,5%, solution de Ringer Lactate, solution de Ringer, glucose à 5% dans du NaCl à 0,9%.
• +La ligne de perfusion doit être suffisamment rincée (par exemple avec du NaCl à 0,9%) entre l'administration de Sugammadex Spirig HC et d'autres médicaments.
• +Chez les patients pédiatriques, Sugammadex Spirig HC peut être dilué à l'aide d'une solution de NaCl à 0,9% à une concentration de 10 mg/ml (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les restes éventuels de flacons ouverts doivent être jetés.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Durchstechflaschen zu 2 ml: 10 (B)
• -Durchstechflaschen zu 5 ml: 10 (B)
• -Zulassungsinhaberin
• -Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen.
• -Stand der Information
• -Dezember 2020
• +Présentation
• +Flacons de 2 ml: 10 (B)
• +Flacons de 5 ml: 10 (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• +Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen.
• +Mise à jour de l’information
• +Décembre 2020