• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Dimethylfumarat.
• -Hilfsstoffe
• -Magensaftresistente Pellets
• -Cellulosum microcristallinum, Carmellosum natricum conexum, Silica colloidalis anhydrica, Magnesii stearas, Acidi methacrylici et methylis methacrylatis polymerisatum (1:1), Acidi methacrylici et ethylis acrylatis polymerisatum (1:1), Triethylis citras, Talcum.
• -Kapselhülle: Gelatinum, Titanii dioxidum (E 171), Ferri oxidum flavum (E 172), Ferri oxidum nigrum (E 172), Indigotinum (E 132).
• -Drucktinte: Lacca (E 904), Ferri oxidum nigrum (E 172), Propylenglycolum (E 1520), Ammonii hydroxidi solutio 28% (E 527).
• -1 Kapsel Dimethylfumarat Viatris 120 mg enthält 0,8242 mg Natrium.
• -1 Kapsel Dimethylfumarat Viatris 240 mg enthält 1,5524 mg Natrium.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Diméthylfumarate.
• +Excipients
• +Pellets gastrorésistants
• +Cellulosum microcristallinum, carmellosum natricum conexum, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, acidi methacrylici et methylis methacrylatis polymerisatum (1:1), acidi methacrylici et ethylis acrylatis polymerisatum (1:1), triethylis citras, talcum.
• +Enveloppe de la gélule: Gelatinum, titanii dioxidum (E 171), ferri oxidum flavum (E 172), ferri oxidum nigrum (E 172), indigotinum (E 132).
• +Encre d'impression: Lacca (E 904), ferri oxidum nigrum (E 172), propylenglycolum (E 1520), ammonii hydroxidi solutio 28% (E 527).
• +1 gélule de Dimethylfumarat Viatris 120 mg contient 0,8242 mg de sodium.
• +1 gélule de Dimethylfumarat Viatris 240 mg contient 1,5524 mg de sodium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Dimethylfumarat Viatris ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose (MS) zur Reduzierung der Schubhäufigkeit indiziert.
• -Dosierung/Anwendung
• -Allgemein
• -Die Behandlung mit Dimethylfumarat Viatris muss von einem in der Behandlung von MS-Patienten erfahrenen Neurologen begonnen und überwacht werden.
• -Art der Anwendung
• -Dimethylfumarat Viatris ist zur oralen Anwendung bestimmt.
• -Die Hartkapseln oder ihr Inhalt sollten nicht zerkleinert, zerteilt, aufgelöst, gelutscht oder zerkaut werden, da der magensaftresistente Ãœberzug der Pellets die gastrointestinale Verträglichkeit verbessert.
• -Ãœbliche Dosierung
• -Erwachsene
• -Die Anfangsdosis beträgt 120 mg zweimal täglich. Nach 7 Tagen wird die Dosis auf die empfohlene Dosis von 240 mg zweimal täglich gesteigert.
• -Eine vorübergehende Dosisreduktion auf 120 mg zweimal täglich kann das Auftreten von Flushing (z.B. Wärme, Rötung, Juckreiz und Gefühl des Brennens) und gastrointestinalen unerwünschten Wirkungen verringern. Die klinische Wirksamkeit einer reduzierten Dosis (unter 240 mg zweimal täglich) wurde nicht gezeigt. Daher sollte der Zeitraum mit reduzierter Dosisgabe möglichst minimiert werden und die empfohlene Dosis (240 mg zweimal täglich) sollte innerhalb eines Monats wieder aufgenommen werden. Ansonsten ist der Wechsel auf eine andere Therapie zu erwägen.
• -Dimethylfumarat Viatris sollte mit den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Ältere Patienten
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dimethylfumarat Viatris wurden bei Patienten über 55 Jahren nicht geprüft.
• -Kinder und Jugendliche
• -Dimethylfumarat Viatris ist nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen indiziert.
• -Patienten mit Nieren- und Leberfunktionsstörungen
• -Dimethylfumarat Viatris wurde nicht bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion untersucht. Eine Behandlung von Patienten mit moderaten und schweren Nierenfunktionsstörungen oder milden, moderaten und schweren Leberfunktionsstörungen ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Patienten mit gastrointestinalen Nebenwirkungen oder Flushing
• -Bei Patienten, bei denen gastrointestinale unerwünschte Wirkungen oder Flushing auftreten, kann die Einnahme von Dimethylfumarat Viatris mit einer Mahlzeit die Verträglichkeit verbessern (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• -Mässig oder schwer eingeschränkte Nierenfunktion und mild, mässig oder schwer eingeschränkte Leberfunktion (unter Verwendung von Child-Pugh score).
• -Infektion mit dem Human-Immunodeficiency-Virus (HIV).
• -Schwere aktive Infektionen, aktive chronische Infektionen (z.B. Tuberkulose, Hepatitis B und C).
• -Schwere gastrointestinale Erkrankungen wie Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni.
• -Leukopenie <3,0× 109/l.
• -Lymphopenie <0,5× 109/l.
• -Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) oder Verdacht auf PML.
• -Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Allgemein
• -Während der Behandlung mit Dimethylfumarat Viatris sollte die gleichzeitige Anwendung von anderen (topischen oder systemischen) Fumarsäurederivaten vermieden werden.
• -Anaphylaxie und Angioödem
• -Es wurden Fälle von Anaphylaxie unter der Behandlung mit Dimethylfumarat berichtet. Diese Reaktionen traten meist nach der ersten Dosis auf, können jedoch zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung auftreten und können schwerwiegend und lebensbedrohlich sein. Patienten müssen über die möglichen Symptome wie Atemschwierigkeiten, Urtikaria oder Anschwellen des Rachens/der Zunge informiert sein und angewiesen werden, in diesen Fällen die Therapie zu sistieren und unverzüglich ärztliche Hilfe aufzusuchen. Die Behandlung sollte nicht wieder aufgenommen werden.
• -Hämatologie
• -Vor der Einleitung einer Behandlung mit Dimethylfumarat Viatris muss ein aktuelles Blutbild, einschliesslich Lymphozyten, bestimmt werden. Falls die Lymphozytenzahl unterhalb der unteren Normgrenze liegt, sollte vor Einleitung einer Therapie mit Dimethylfumarat Viatris eine umfassende Abklärung möglicher Ursachen durchgeführt werden.
• -Dimethylfumarat Viatris kann die Lymphozytenzahlen verringern (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In den placebo-kontrollierten Studien bei MS sank die Lymphozytenzahl um etwa 30% innerhalb des ersten Behandlungsjahres mit Dimethylfumarat und blieb danach stabil. Eine erniedrigte Lymphozytenzahl <0,5× 109/l und eine erniedrigte Leukozytenzahl <3,0× 109/l fand sich bei 6-7% der mit Dimethylfumarat behandelten Patienten. In klinischen Studien hatten 2% der Patienten während mindestens sechs Monaten eine Lymphopenie <0,5× 109/l. Bei diesen Patienten blieben beim Weiterführen der Therapie die Lymphozytenzahlen bei der Mehrheit der Kontrollen <0,5× 109/l. Dementsprechend scheinen Patienten mit Lymphozytenzahlen <0,5× 109/l über mindestens 6 Monate ein erhöhtes Risiko einer schweren, langanhaltenden Lymphopenie zu haben.
• -In einer gepoolten Subgruppen-Analyse kontrollierter und nicht kontrollierter klinischer Studien wird die mittlere Gesamtdauer bis zur Normalisierung der Lymphozytenzahl nach Absetzen der Dimethylfumarat-Behandlung bei Patienten ohne länger anhaltende, schwere Lymphopenie auf 4,7 Wochen (95% CI: 0, 16,2) und bei Patienten mit länger anhaltender (sechs Monate oder länger), schwerer (<0,5 x 109/l) Lymphopenie (2% der Gesamtpopulation) auf 29 Wochen (95% CI: 0, 61,1) geschätzt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Dimethylfumarat wurde in den klinischen Studien nicht bei Patienten mit vorbestehender niedriger Lymphozyten- oder Leukozytenzahl oder bei Patienten mit gleichzeitiger Einnahme von immunmodulierenden Behandlungen untersucht, weshalb bei der Behandlung solcher Patienten Vorsicht geboten ist.
• -Bei einer Lymphopenie <0,5× 109/l bzw. bei einer Leukopenie <3,0× 109/l darf eine Therapie nicht begonnen werden. Vor Beginn einer Behandlung mit Dimethylfumarat Viatris muss ein aktuelles grosses Blutbild mit Differentialblutbild vorliegen. Eine engmaschige Beurteilung des vollständigen Blutbilds wird in den ersten 1,5 Jahren mindestens alle 3 Monate und danach mindestens alle 6 bis 12 Monate sowie bei Vorliegen einer entsprechenden klinischen Indikation empfohlen. In klinischen Studien (sowohl kontrolliert als auch unkontrolliert) wiesen 9% der Patienten mindestens 6 Monate lang eine Lymphozytenzahl ≥0,5× 109/l und <0,8× 109/l auf (anhaltende mässige Lymphopenie).
• -Falls die Therapie trotz Bestehen einer anhaltenden mässigen bis schweren Lymphopenie fortgesetzt wird, kann das Risiko einer opportunistischen Infektion, einschliesslich einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML), nicht ausgeschlossen werden. Bei den ersten Anzeichen oder Symptomen, die auf eine PML hindeuten, ist Dimethylfumarat Viatris abzusetzen und entsprechende diagnostische Untersuchungen sind durchzuführen.
• -Bei starker Abnahme der Leukozytenzahl – insbesondere bei Werten <3,0× 109/l – sowie beim Absinken der Lymphozyten <0,5× 109/l ist die Therapie mit Dimethylfumarat Viatris bei Erwachsenen zu pausieren. Die Lymphozytenzahl sollte bis zu Normalisierung regelmässig kontrolliert werden. Bei Patienten mit Lymphozytenzahlen von ≥0,5× 109/l und <0,8× 109/l (moderate Lymphopenie) während mehr als 6 Monaten, sollte der Nutzen/das Risiko abgewägt werden. Alternative Ursachen für eine Lymphopenie sollten ausgeschlossen werden. Bei schwerer langanhaltender Lymphopenie besteht das Risiko einer opportunistischen Infektion (wie z.B. progressive multifokale Leukoenzephalopathie, PML) und die Therapie darf in diesem Fall nicht weitergeführt werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Sofern sich die Blutwerte innerhalb eines Monats nicht wieder normalisieren und die Therapie mit Dimethylfumarat Viatris nicht wieder aufgenommen werden kann bzw. es im weiteren Verlauf erneut zu einer starken Abnahme der Leuko-/Lymphozytenzahl kommt, ist ein Wechsel auf eine Therapiealternative zu erwägen.
• -Ein grosses Blutbild ist auch vor dem Wechsel auf eine andere Therapie empfohlen, sofern diese bekanntermassen ebenfalls eine Reduzierung der Lymphozytenzahl zur Folge haben kann.
• -Aktive Infektionen
• -Bei Patienten mit Anzeichen oder Symptomen einer schweren aktiven Infektion darf eine Behandlung mit Dimethylfumarat Viatris nicht begonnen werden.
• -Aufgrund des potentiellen Risikos einer Infektion unter anhaltender Lymphopenie sollten die Patienten angewiesen werden, Symptome einer Infektion an den behandelnden Arzt/Ärztin zu melden. Im Falle einer schweren Infektion während der Behandlung mit Dimethylfumarat Viatris ist eine Unterbrechung der Therapie zu erwägen, bis sich die Infektion zurückgebildet hat.
• -Opportunistische Infektionen/Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)
• -Unter Dimethylfumarat und anderen Fumarat-haltigen Arzneimitteln sind bei Patienten mit Lymphopenie (<0,91x109/l) Fälle von PML aufgetreten. Diese Fälle von PML sind vorwiegend im Zusammenhang mit einer prolongierten mittelschweren bis schweren Lymphopenie aufgetreten.
• -PML ist eine durch das John-Cunningham-Virus (JCV) hervorgerufene opportunistische Virusinfektion des Gehirns, die zu schwerer Behinderung oder Tod führen kann. PML kann ähnliche Symptome wie ein MS-Schub hervorrufen. Die typischen Symptome in Zusammenhang mit PML sind unterschiedlicher Art, schreiten über Tage bis Wochen hinweg voran und bestehen beispielsweise aus progressiver Schwäche auf einer Körperseite oder Schwerfälligkeit von Gliedmassen, Sehstörungen und Veränderungen des Denkvermögens, des Gedächtnisses und der Orientierung, was zu Verwirrtheit und Persönlichkeitsveränderungen führen kann. Beim ersten Anzeichen oder Symptom, das eine PML vermuten lässt, muss die Anwendung von Dimethylfumarat Viatris eingestellt und eine entsprechende diagnostische Abklärung durchgeführt werden.
• -Zusätzlich gab es PML Fälle in Patienten, welche zuvor mit Natalizumab behandelt wurden (Natalizumab ist mit einem erhöhten Risiko für eine PML assoziiert). Bei einem Wechsel von einer krankheitsmodifizierenden Therapie und/oder Immunsuppressiva auf Dimethylfumarat Viatris ist daher Vorsicht geboten und es sollten zumindest in den ersten Behandlungsmonaten engmaschige klinische Verlaufsuntersuchungen stattfinden.
• -Serum Anti-JCV Antikörper Tests sind zur PML-Risikobestimmung bei Dimethylfumarat Viatris behandelten Patienten nicht validiert. Im Falle einer Testung auf anti-JCV Antikörper ist zu berücksichtigen, dass der Einfluss einer Lymphopenie auf die Aussagekraft des anti-JCV-Antikörpertests nicht bei Patienten, die mit Dimethylfumarat behandelt wurden, untersucht wurde. Es sollte auch beachtet werden, dass ein negativer anti-JCV-Antikörpertest (bei normalem Lymphozytenwert) die Möglichkeit einer anschliessenden JCV-Infektion nicht ausschliesst.
• -Patienten sollten durch den behandelnden Arzt/Ärztin angehalten werden, ihre Vertrauens- oder Betreuungspersonen über ihre Behandlung zu informieren, da diese Symptome wahrnehmen könnten, die vom Patienten nicht bemerkt werden.
• -Impfung
• -Die Sicherheit von Immunisierungen mit viralen Lebendimpfstoffen während der Behandlung mit Dimethylfumarat wurde in den klinischen Studien nicht untersucht. Lebendimpfstoffe haben ein potentielles Risiko einer klinischen Infektion und sind während einer Behandlung mit Dimethylfumarat Viatris nicht empfohlen.
• -Leber- und Nierenfunktion
• -In klinischen Studien sind bei Patienten unter Behandlung mit Dimethylfumarat Veränderungen der Laborwerte für Leber- und Nierenfunktion aufgetreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen ist nicht bekannt.
• -Nierenfunktion
• -Vor Beginn der Behandlung, nach 6-monatiger Behandlung und danach alle 6 bis 12 Monate sowie bei Vorliegen einer entsprechenden klinischen Indikation wird eine Ãœberprüfung der Nierenfunktion (Serumkreatinin, Harnstoffkonzentration im Serum sowie eine Urinanalyse inklusive Protein und Harnsediment) empfohlen.
• -Eine Behandlung von Patienten mit mässiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung darf nicht erfolgen (siehe «Kontraindikationen»).
• -Dimethylfumarat Viatris sollte bei Patienten mit milder Nierenfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden.
• -Eine Behandlung mit Dimethylfumarat von Patienten, die eine Langzeittherapie mit Arzneimitteln mit potentiellem nephrotoxischem Risiko erhalten (z.B. Aminoglykoside, Diuretika, nicht-steroidale Antirheumatika, Lithium) wurde nicht untersucht, weshalb eine Behandlung dieser Patienten nur mit Vorsicht erfolgen sollte.
• -Leberfunktion
• -Die Behandlung mit Dimethylfumarat Viatris kann zu einer arzneimittelbedingten Leberschädigung, einschliesslich eines Leberenzymanstiegs (≥3× ULN) und eines Anstiegs des Gesamtbilirubinspiegel (≥2× ULN) führen. Die Leberschädigung kann unmittelbar, nach mehreren Wochen oder später eintreten und kann eine Hospitalisierung erfordern. Nach Absetzen der Behandlung wurde eine Rückbildung der unerwünschten Ereignisse beobachtet.
• -Vor Beginn der Behandlung, nach 6-monatiger Behandlung und danach alle 6 bis 12 Monate sowie bei Vorliegen einer entsprechenden klinischen Indikation wird eine Ãœberprüfung der Leberfunktion (ALT, AST, Gamma-GT, und alkalische Phosphatase und Serumbilirubin) empfohlen.
• -Eine Behandlung von Patienten mit einer Leberfunktionsstörung jeglichen Schweregrades darf nicht erfolgen (siehe «Kontraindikationen»).
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• -Dimethylfumarat Viatris kann zu einer Flush-Symptomatik führen (z.B. Erröten, Ausschlag, Hitzewallung, Juckreiz und/oder brennende Missempfindungen der Haut). In placebo-kontrollierten Studien in Patienten mit Multipler Sklerose hatten 34% unter der Behandlung mit Dimethylfumarat ein Flushing, verglichen mit 5% unter Placebo.
• -Flushing-Symptome begannen kurz nach Therapiebeginn mit Dimethylfumarat und verbesserten sich oder sistierten im weiteren Verlauf. Die Einnahme von Dimethylfumarat Viatris zusammen mit der Nahrung, eine passagere vorangegangene Einnahme von nicht magensaft-resistenter Acetylsalicylsäure oder eine zeitweise Dosisreduktion auf 120 mg zweimal täglich kann die Häufigkeit von Flushing reduzieren. Eine Einnahme von Acetylsalicylsäure über einen längeren Zeitraum wird jedoch nicht empfohlen (siehe auch «Dosierung/Anwendung», «Interaktionen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -Karzinogenität
• -In der Niere von Mäusen und Ratten wurden höhere Inzidenzen von renal tubulären Adenomen und Karzinomen beobachtet. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist unklar, stellt aber möglicherweise für den Menschen ein Risiko dar. In den Hoden von Ratten wurden Adenome beobachtet. Die Bedeutung dieses Befundes für das Risiko beim Menschen ist nicht bekannt. Plattenepithelpapillome und -karzinome im Vormagen von Mäusen sind wahrscheinlich nicht relevant, da der Mensch keinen Vormagen besitzt.
• -Herpes Zoster Infektionen
• -Bei Dimethylfumarat traten schwerwiegende Fälle von Herpes Zoster auf, darunter disseminierter Herpes Zoster, Herpes Zoster ophthalmicus, Herpes Zoster-Meningoenzephalitis und Herpes Zoster-Meningomyelitis. Diese Ereignisse können jederzeit während der Behandlung auftreten. Ãœberwachen Sie Dimethylfumarat Viatris-Patienten auf Anzeichen und Symptome von Herpes Zoster. Wenn Herpes Zoster auftritt, sollte eine geeignete Behandlung für Herpes Zoster angewendet werden. Erwägen Sie, die Behandlung mit Dimethylfumarat Viatris bei Patienten mit schwerwiegenden Infektionen zu unterbrechen, bis die Infektion abgeklungen ist (siehe «Unerwünschte Wirkungen/Post-Marketing Erfahrung»).
• -Fanconi-Syndrom
• -Es wurden Fälle des Fanconi-Syndroms für ein Arzneimittel berichtet, das Dimethylfumarat in Kombination mit anderen Fumarsäureestern enthält und zur Behandlung von Psoriasis angewendet wird. Eine frühzeitige Diagnose des Fanconi-Syndroms und der Abbruch der Dimethylfumarat-Behandlung sind wichtig, um das Entstehen einer Niereninsuffizienz und Osteomalazie zu verhindern, denn das Syndrom ist in der Regel reversibel. Die wichtigsten Anzeichen sind Proteinurie, Glukosurie (bei normalem Blutzuckerspiegel), Hyperaminoazidurie und Phosphaturie (möglicherweise bei gleichzeitiger Hypophosphatämie). Eine Progression kann mit Symptomen wie Polyurie, Polydipsie und proximaler Muskelschwäche einhergehen. In seltenen Fällen können eine hypophosphatämische Osteomalazie mit nicht lokalisierten Knochenschmerzen, erhöhte alkalische Phosphatase im Serum und Belastungsbrüche auftreten. Es ist wichtig anzumerken, dass das Fanconi-Syndrom auch ohne erhöhte Kreatininwerte oder eine niedrige glomeruläre Filtrationsrate auftreten kann. Im Falle unklarer Symptome sollte das Fanconi-Syndrom in Betracht gezogen und entsprechende Untersuchungen durchgeführt werden.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Hartkapsel, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Dimethylfumarat wurde nicht zusammen mit anti-neoplastischen oder immunsuppressiven Therapien untersucht. Die begleitende Anwendung dieser Substanzen neben Dimethylfumarat Viatris kann das Risiko für Infektionen, auch für opportunistische Infektionen, erhöhen und sollte daher vermieden werden. Patienten, die bereits mit Immunsuppressiva behandelt wurden, haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Infektionen. Bei diesen Patienten muss dafür gesorgt werden, dass die Immunkompetenz wieder ausreichend hergestellt ist. Bei klinischen Multiple Sklerose-Studien war die gleichzeitige Behandlung von Schüben mittels kurzfristiger Anwendung von intravenösen Kortikosteroiden nicht mit einer klinisch relevanten Erhöhung der Infektionsrate assoziiert.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dimethylfumarat in Kombination mit immunmodulierenden Therapien (Beta-Interferone, Glatirameracetat) wurde in klinischen Studien noch nicht abschliessend und in pharmakokinetischen Studien nicht ausreichend untersucht. Bei einer entsprechenden Kombination ist daher Vorsicht geboten.
• -Beim Menschen wird Dimethylfumarat vor Erreichen der systemischen Zirkulation extensiv durch Esterasen metabolisiert, und eine weitere Metabolisierung erfolgt über den Citratzyklus ohne Beteiligung des Cytochrom P450 (CYP)-Systems. In-vitro-Studien mit CYP-Hemmung und CYP-Induktion, eine Studie mit p-Glycoprotein sowie Proteinbindungsstudien mit Dimethylfumarat und Monomethylfumarat (einem Primärmetaboliten von Dimethylfumarat) ergaben keine möglichen Risiken für Arzneimittelinteraktionen.
• -Es wurde eine pharmakokinetische Studie mit einem kombinierten oralen Kontrazeptivum und Dimethylfumarat durchgeführt. Dimethylfumarat hatte keine bedeutsamen Auswirkungen auf das pharmakokinetische Profil von Norelgestromin und Ethinylestradiol. Mit oralen Kontrazeptiva, die andere Progestogene enthalten, wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt; ein Einfluss von Dimethylfumarat auf deren Exposition ist jedoch nicht zu erwarten.
• -Die gleichzeitige Gabe der bei Patienten mit Multipler Sklerose angewendeten Arzneimittel, intramuskulär verabreichtes Interferon beta-a und Glatirameracetat subkutan, wurde hinsichtlich möglicher Interaktionen mit Dimethylfumarat in gesunden Probanden in zwei pharmakokinetischen Interaktionsstudien untersucht. Es wurde formal keine Veränderung des pharmakokinetischen Profils von Dimethylfumarat festgestellt. Allerdings wurden in diesen Interaktionsstudien lediglich Einzeldosen der interagierenden Substanzen verabreicht und die Studiendauer war zu kurz, um pharmakodynamische Interaktionen oder eine schlechtere Verträglichkeit bei gemeinsamer Verabreichung beurteilen zu können.
• -Die Verabreichung von 325 mg (oder einer äquivalenten Menge) nicht magensaftresistenter Acetylsalicylsäure 30 Minuten vor Dimethylfumarat während 4 Tagen veränderte das pharmakokinetische Profil von Dimethylfumarat nicht und reduzierte in einer Studie an gesunden Freiwilligen das Auftreten und die Schwere von Flushing.
• -In einer klinischen Studie konnten mit Dimethylfumarat behandelte Patienten mit schubförmiger MS eine effektive Immunantwort gegenüber inaktiviertem Neoantigen (Erstimpfung, konjugierter Meningokokken C Polysaccharid-Impfstoff), wiederholter Antigengabe (erneute Exposition mit Tetanus-Diphterie-Impfstoff) oder Polysaccharidantigen (Pneumokokken-Impfstoff) zeigen.
• -Für die Tetanus- und Pneumokokkenimpfung wurden in der Dimethylfumarat-Gruppe jedoch numerisch geringere Anstiege der Antikörper dokumentiert als in der Vergleichsgruppe der Patienten unter Behandlung mit nicht-pegylierten Interferonen. Mit Dimethylfumarat behandelte Patienten können Totimpfstoffe erhalten. Es wird jedoch empfohlen, Routineimpfungen mit Totimpfstoffen wenn möglich vor einer Behandlung mit Dimethylfumarat Viatris durchzuführen.
• -Es liegen keine klinischen Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von attenuierten Lebendimpfstoffen bei mit Dimethylfumarat behandelten Patienten vor. Lebendimpfstoffe sind aufgrund des potentiellen Risikos einer klinischen Infektion während einer Behandlung mit Dimethylfumarat Viatris nicht empfohlen.
• -Bei Patienten, die Dimethylfumarat Viatris anwenden und gleichzeitig mit nephrotoxischen Arzneimitteln behandelt werden, kann sich das Risiko unerwünschter renaler Reaktionen (z.B. Proteinurie) erhöhen (siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). In einem Dimethylfumarat-Schwangerschaftsregister wurden 397 schwangere Patientinnen mit MS prospektiv verlaufsbeobachtet. Insgesamt hatten 395 Patientinnen die frühste Exposition gegenüber Dimethylfumarat im ersten Trimenon, und die mediane Dauer der Behandlungsexposition betrug 5 Gestationswochen (Bereich: 0 bis 40 Wochen). Die Exposition gegenüber Dimethylfumarat hatte keinen Anstieg der Häufigkeiten von Spontanaborten oder schweren Geburtsfehlern im Vergleich zu den aus der Allgemeinbevölkerung berichteten Häufigkeiten zur Folge. Es gibt jedoch keine ausreichenden und gut-kontrollierten Daten zur Anwendung von Dimethylfumarat bei schwangeren Frauen. Dimethylfumarat Viatris sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es zwingend erforderlich ist und der mögliche Nutzen das potentielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Dimethylfumarat oder dessen Metaboliten in die menschliche Muttermilch ausgeschieden werden. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss individuell entschieden werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Dimethylfumarat Viatris unterbrochen werden soll. Dabei muss der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die Mutter berücksichtigt werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zur Fahrtüchtigkeit oder zur Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durchgeführt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (Inzidenz ≥10%) bei Patienten, die mit Dimethylfumarat behandelt wurden, waren Flushing und gastrointestinale Ereignisse (d.h. Diarrhö, Ãœbelkeit, Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen). Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, die zu einem Abbruch der Behandlung mit Dimethylfumarat führten (Inzidenz >1%), waren Flushing (3%) und gastrointestinale Ereignisse (4%).
• -Insgesamt 2513 Patienten haben Dimethylfumarat in placebokontrollierten und in unkontrollierten klinischen Studien erhalten und wurden über Zeiträume von bis zu dreizehn Jahren beobachtet; die Gesamtexposition entsprach 11'318 Personenjahren. Insgesamt 1169 Patienten haben mindestens eine fünfjährige Behandlung mit Dimethylfumarat erhalten und 426 Patienten haben mindestens eine zehnjährige Behandlung mit Dimethylfumarat erhalten. Die Erfahrungen aus unkontrollierten klinischen Studien stimmen mit denen aus den placebokontrollierten Studien überein.
• -Die unerwünschten Wirkungen, die bei Patienten unter Dimethylfumarat häufiger als bei Patienten unter Placebo berichtet wurden, werden im Folgenden dargestellt. Diese Daten stammen aus zwei placebokontrollierten, doppelblinden klinischen Phase-3-Studien, in welchen insgesamt 1529 Patienten mit Dimethylfumarat während bis zu 24 Monaten bei einer Gesamtexposition von 2371 Personenjahren behandelt wurden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die nachfolgend angegebenen Häufigkeiten beruhen auf Untersuchungen bei 769 Patienten, die mit 240 mg Dimethylfumarat zweimal täglich behandelt wurden, und bei 771 mit Placebo behandelten Patienten.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind mit den entsprechenden Termini nach MedDRA unter der jeweiligen MedDRA Systemorganklasse angegeben. Die Häufigkeiten der untenstehenden unerwünschten Wirkungen sind gemäss den folgenden Kategorien angegeben: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (können aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: Gastroenteritis.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Häufig: Lymphopenie, Leukopenie.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Gelegentlich: Ãœberempfindlichkeit.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Gefühl des Brennens.
• -Gefässerkrankungen
• -Sehr häufig: Flushing (35%, Placebo: 4%).
• -Häufig: Hitzewallungen.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
• -Sehr häufig: Diarrhö (14%, Placebo: 11%), Ãœbelkeit (12%, Placebo: 9%), Oberbauchschmerzen (10%, Placebo: 6%), Bauchschmerzen (10%, Placebo: 5%).
• -Häufig: Erbrechen, Dyspepsie, Gastritis, gastrointestinale Störung.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Häufig: Aspartat-Aminotransferase erhöht, Alanin-Aminotransferase erhöht.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Häufig: Pruritus, Ausschlag, Erythem.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Proteinurie.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Hitzegefühl.
• -Untersuchungen
• -Sehr häufig: Präsenz von Ketonen im Harn (63%, Placebo: 26%).
• -Häufig: Anwesenheit von Albumin im Urin, Leukozytenzahl vermindert.
• -In Tabelle 1 sind die behandlungsbedürftigen unerwünschten Wirkungen aufgeführt, welche bei ≥1% der mit Dimethylfumarat behandelten Patienten und mit mindestens ≥1% höherer Inzidenz als unter Placebo-Einnahme in den beiden Phase 2 placebokontrollierten Studien auftraten.
• -Unerwünschte Wirkung Placebo n=771 240 mg Dimethylfumarat 2× täglich n=769
• -Flush 33 (4,3%) 265 (34,5%)
• -Nasopharyngitis 159 (20,6%) 170 (22,1%)
• -Diarrhö 83 (10,8%) 107 (13,9%)
• -Harnwegsinfektion 95 (12,3%) 107 (13,9%)
• -Infektion der oberen Atemwege 87 (11,3%) 99 (12,9%)
• -Ãœbelkeit 67 (8,7%) 93 (12,1%)
• -Oberbauchschmerzen 45 (5,8%) 76 (9,9%)
• -Bauchschmerzen 37 (4,8%) 73 (9,5%)
• -Proteinurie 59 (7,7%) 67 (8,7%)
• -Erbrechen 37 (4,8%) 65 (8,5%)
• -Juckreiz 30 (3,9%) 62 (8,1%)
• -Hautausschlag 26 (3,4%) 58 (7,5%)
• -Hitzewallung 16 (2,1%) 52 (6,8%)
• -Albumin im Urin 27 (3,5%) 46 (6,0%)
• -Alaninaminotransferase erhöht 38 (4,9%) 45 (5,9%)
• -Gastroenteritis 28 (3,6%) 42 (5,5%)
• -Erythem 10 (1,3%) 36 (4,7%)
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Dimethylfumarat Viatris est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de sclérose en plaques de forme récurrente-rémittente (SEP-RR), pour réduire la fréquence des poussées.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Généralités
• +Le traitement par Dimethylfumarat Viatris doit être instauré et surveillé par un neurologue expérimenté dans le traitement des patients atteints de SEP.
• +Mode d'administration
• +Dimethylfumarat Viatris doit être administré par voie orale.
• +Les gélules ou leur contenu ne doivent être ni écrasées, ni partagées, ni dissoutes, ni sucées, ni mâchées, car l'enrobage gastrorésistant des pellets améliore la tolérance gastro-intestinale.
• +Posologie usuelle
• +Adultes
• +La dose initiale est de 120 mg deux fois par jour. Après 7 jours, la dose est augmentée à la dose recommandée de 240 mg deux fois par jour.
• +Une réduction temporaire de la dose à 120 mg deux fois par jour peut diminuer la survenue de bouffées congestives (p.ex. chaleur, rougeur, prurit et sensation de brûlure) et d'effets indésirables gastro-intestinaux. L'efficacité clinique d'une dose réduite (au-dessous de 240 mg deux fois par jour) n'a pas été établie. C'est pourquoi la durée d'administration d'une dose réduite doit être aussi courte que possible et l'administration de la dose recommandée (240 mg deux fois par jour) doit être reprise en l'espace d'un mois. Dans le cas contraire, le passage à un autre traitement doit être envisagé.
• +Dimethylfumarat Viatris doit être pris avec les repas (voir «Pharmacocinétique»).
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients âgés
• +L'efficacité et la sécurité de Dimethylfumarat Viatris n'ont pas été établies pour les patients de plus de 55 ans.
• +Enfants et adolescents
• +Dimethylfumarat Viatris n'est pas indiqué pour l'utilisation chez les enfants et les adolescents.
• +Patients insuffisants rénaux et hépatiques
• +Dimethylfumarat Viatris n'a pas été évalué chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques. Le traitement est contre-indiqué chez les patients avec des troubles modérés et sévères de la fonction rénale ou des troubles légères, modérés et sévères de la fonction hépatique (voir «Contre-indications»).
• +Patients présentant des effets indésirables gastro-intestinaux ou des bouffées congestives
• +La prise de Dimethylfumarat Viatris avec un repas peut améliorer la tolérance chez les patients présentant des effets indésirables gastro-intestinaux ou des bouffées congestives (voir «Effets indésirables»).
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• +Insuffisance rénale modérée ou sévère ou insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (en utilisant le score de Child Pugh).
• +Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• +Infections évolutives, sévères ou chroniques (p.ex. tuberculose, hépatite B et C).
• +Affections gastro-intestinales sévères telles qu'ulcères gastriques et duodénaux.
• +Leucopénie <3,0× 109/l.
• +Lymphopénie <0,5×109/l.
• +Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ou suspicion de LEMP.
• +Enfants et adolescents de moins de 18 ans.
• +Mises en garde et précautions
• +Généralités
• +L'utilisation concomitante d'autres dérivés de l'acide fumarique (topiques ou systémiques) doit être évitée pendant le traitement par Dimethylfumarat Viatris.
• +Anaphylaxie et angio-Å“dème
• +Des cas d'anaphylaxie/réaction anaphylactoïde ont été rapportés après l'administration de diméthylfumarate. Ces réactions apparaissent généralement après la première dose, mais peuvent également survenir à tout moment au cours du traitement et peuvent être graves et engager le pronostic vital. Les patients doivent être informés des symptômes possibles tels que difficultés respiratoires, urticaire ou tuméfaction de la langue/de la gorge et savoir qu'ils doivent interrompre le traitement dans de tels cas et immédiatement requérir une assistance médicale. Le traitement ne doit pas être repris.
• +Hématologie
• +Avant de commencer un traitement par Dimethylfumarat Viatris, un hémogramme complet actuel avec formule lymphocytaire doit être réalisé. Si le nombre de lymphocytes est inférieur à la limite inférieure de la normale, il convient d'en rechercher les causes possibles de manière approfondie avant l'instauration du traitement par Dimethylfumarat Viatris.
• +Dimethylfumarat Viatris peut diminuer le nombre de lymphocytes (voir «Effets indésirables»). Dans les études contrôlées contre placebo réalisées dans la SEP, le nombre de lymphocytes a diminué d'environ 30% pendant la première année de traitement par diméthylfumarate, puis est resté stable. Un nombre de lymphocytes <0,5× 109/l et un nombre de leucocytes <3,0× 109/l ont été observés chez 6-7% des patients traités par diméthylfumarate. Dans certaines études cliniques, 2% des patients présentaient une lymphopénie <0,5× 109/l durant au moins six mois. Chez ces patients, la numération lymphocytaire est restée <0,5× 109/l lors de la majorité des contrôles lors de la poursuite du traitement. Il semble par conséquent que les patients qui ont une numération lymphocytaire <0,5× 109/l pendant au moins 6 mois présentent un risque accru de lymphopénie sévère persistante.
• +Au cours d'une analyse groupée des sous-groupes d'études cliniques contrôlées et non contrôlées, la durée totale moyenne jusqu'à la normalisation du nombre de lymphocytes après l'arrêt du traitement par diméthylfumarate a été estimée à 4,7 semaines (IC à 95%: 0, 16,2) chez les patients qui ne présentaient pas de lymphopénie sévère persistante et à 29 semaines (IC à 95%: 0, 61,1) chez les patients qui présentaient une lymphopénie sévère (<0,5× 109/l) persistante (six mois ou plus) (2% de la population globale) (voir «Effets indésirables»).
• +Diméthylfumarate n'a pas été évalué dans les études cliniques chez des patients présentant une lymphopénie ou une leucopénie préexistante ou chez des patients prenant simultanément des traitements immunomodulateurs; la prudence s'impose donc lors du traitement de ces patients.
• +Le traitement ne doit pas être instauré en cas de lymphopénie <0,5× 109/l ou de leucopénie <3,0× 109/l. Avant de commencer un traitement par Dimethylfumarat Viatris, un hémogramme actuel complet avec formule leucocytaire doit être disponible. Une évaluation rigoureuse de l'hémogramme complet est recommandée au moins tous les 3 mois durant les 18 premiers mois de traitement, puis au moins tous les 6 à 12 mois, ainsi qu'en cas d'indication clinique correspondante. Au cours des études cliniques (contrôlées et non contrôlées), 9% des patients ont présenté pendant au moins 6 mois des numérations lymphocytaires ≥0,5× 109/l et <0,8× 109/l (lymphopénie modérée persistante).
• +En cas de poursuite du traitement malgré la persistance d'une lymphopénie d'intensité modérée à sévère, le risque d'infection opportuniste, y compris de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), ne peut être exclu. Il convient d'arrêter Dimethylfumarat Viatris dès les premiers signes ou symptômes indiquant une LEMP et de procéder au bilan diagnostic correspondant.
• +Chez les patients adultes, le traitement par Dimethylfumarat Viatris doit être suspendu en cas de forte diminution du nombre des leucocytes – notamment en cas de taux <3,0× 109/l – ainsi qu'en cas de diminution des lymphocytes <0,5× 109/l. La numération lymphocytaire doit être contrôlée régulièrement jusqu'à normalisation. Le rapport bénéfices/risques doit être soigneusement évalué chez les patients dont la numération lymphocytaire est ≥0,5× 109/l et <0,8× 109/l (lymphopénie modérée) pendant plus de 6 mois. D'autres causes de lymphopénie doivent être exclues. En cas de lymphopénie sévère et prolongée, il existe un risque d'infection opportuniste (comme p.ex. une leucoencéphalopathie multifocale progressive, LEMP) et le traitement ne doit pas être poursuivi dans ce cas (voir «Contre-indications»).
• +Le passage à un autre traitement doit être envisagé si les taux sanguins ne se sont pas normalisés en l'espace d'un mois et que le traitement par Dimethylfumarat Viatris ne peut pas être repris ou si une forte diminution du nombre des leucocytes/lymphocytes réapparaît ultérieurement.
• +Un hémogramme complet est également recommandé avant de passer à un autre traitement, dans la mesure où celui-ci est connu pour réduire également le nombre de lymphocytes.
• +Infections actives
• +Le traitement par Dimethylfumarat Viatris ne doit pas être instauré chez les patients présentant des signes ou des symptômes d'une infection évolutive sévère.
• +Étant donné le risque potentiel d'infection lors d'une lymphopénie persistante, les patients doivent être avertis de la nécessité de signaler tout symptôme d'une infection à la médecin ou au médecin traitant. En cas de survenue d'une infection sévère au cours du traitement par Dimethylfumarat Viatris, une interruption du traitement doit être envisagée jusqu'à la disparition de l'infection.
• +Infections opportunistes/Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
• +Sous diméthylfumarate et sous d'autres médicaments contenant du fumarate, des cas de LEMP sont survenus chez des patients présentant une lymphopénie (<0,91×109/l). Ces cas de LEMP sont principalement survenus dans un contexte de lymphopénie prolongée modérée à sévère.
• +La LEMP est une infection virale opportuniste du cerveau induite par le virus de John-Cunningham (JCV) qui peut entraîner un handicap grave ou même avoir une issue fatale. La LEMP peut donner lieu à des symptômes semblables à ceux d'une poussée de sclérose en plaques. Les symptômes typiques en rapport avec une LEMP sont variables, évoluent sur quelques jours ou quelques semaines et prennent par exemple la forme d'une faiblesse progressive d'une moitié du corps ou d'une lourdeur des membres, de troubles de la vision et de troubles de la pensée, de la mémoire, ainsi que d'une désorientation, susceptibles d'entraîner un état confusionnel et des troubles de la personnalité. L'administration de Dimethylfumarat Viatris doit être interrompue dès le premier signe ou symptôme laissant suspecter une LEMP et un bilan diagnostic correspondant doit être effectué.
• +Des cas de LEMP ont aussi été observés chez des patients traités précédemment par le natalizumab (le natalizumab est associé à un risque accru de LEMP). La prudence est donc de mise en cas de substitution d'un traitement modifiant le cours de la maladie et/ou d'autres immunosuppresseurs par Dimethylfumarat Viatris et il convient d'effectuer de fréquents contrôles de l'évolution clinique au moins au cours des premiers mois de traitement.
• +Les tests sériques des anticorps anti-JCV n'ont pas été validés pour la détermination du risque de LEMP chez les patients traités par Dimethylfumarat Viatris. Si l'on effectue un test des anticorps anti-JCV, il faut tenir compte du fait que l'influence d'une lymphopénie sur la valeur prédictive du test des anticorps anti-JCV n'a pas été étudiée chez les patients traités par diméthylfumarate. Il faut aussi être conscient du fait qu'un test des anticorps anti-JVC négatif (en présence d'une numération lymphocytaire normale) n'exclut pas la possibilité d'une infection ultérieure par le JCV.
• +Le médecin traitant doit encourager les patients à informer leurs personnes de confiance ou les personnes qui les assistent de leur traitement, car ceux-ci pourraient percevoir des symptômes que les patients n'auraient pas remarqués.
• +Vaccination
• +La sécurité des immunisations obtenues avec des vaccins à virus vivants pendant le traitement par diméthylfumarate n'a pas été évaluée dans les études cliniques. Les vaccins vivants comportent un risque potentiel d'infection clinique et ne sont pas recommandés pendant un traitement par Dimethylfumarat Viatris.
• +Fonctions hépatique et rénale
• +Au cours des études cliniques, des modifications des paramètres hépatiques et rénaux sont survenues chez des patients traités par diméthylfumarate (voir «Effets indésirables»). La signification clinique de ces modifications n'est pas connue.
• +Fonction rénale
• +Un contrôle de la fonction rénale (créatinine sérique, concentration sérique d'urée ainsi qu'analyse d'urine avec protéinurie et culot urinaire) est recommandé avant le début du traitement, après 6 mois de traitement, puis tous les 6 à 12 mois ainsi qu'en cas d'indication clinique correspondante.
• +Un traitement est contre-indiqué chez les patients avec des troubles modérés ou sévères de la fonction rénale (voir «Contre-indications»).
• +Dimethylfumarat Viatris doit être utilisé avec prudence chez les patients avec des troubles légères de la fonction rénale.
• +Un traitement par diméthylfumarate n'a pas été évalué chez des patients traités au long cours par des médicaments présentant un risque néphrotoxique potentiel (p.ex. aminoglycosides, diurétiques, anti-inflammatoires non stéroïdiens, lithium); la prudence s'impose donc lors du traitement de ces patients.
• +Fonction hépatique
• +Le traitement par Dimethylfumarat Viatris peut provoquer une atteinte hépatique médicamenteuse, incluant une augmentation des taux d'enzymes hépatiques (≥3× LSN) et de la bilirubine totale (≥2× LSN). L'atteinte hépatique peut être immédiat, de plusieurs semaines ou plus longue et une hospitalisation pourrait être nécessaire. Une résolution des événements indésirables a été observée après l'arrêt du traitement.
• +Un contrôle de la fonction hépatique (ALAT, ASAT, gamma-GT, phosphatase alcaline et bilirubine) est recommandé avant le début du traitement, après 6 mois de traitement, puis tous les 6 à 12 mois ainsi qu'en cas d'indication clinique correspondante.
• +Un traitement est contre-indiqué chez les patients avec des troubles de la fonction hépatique, quel que soit le degré de sévérité (voir «Contre-indications»).
• +Troubles vasculaires
• +Dimethylfumarat Viatris peut entraîner des symptômes de bouffées congestives (p.ex. rougissement du visage, éruption, bouffée de chaleur, prurit et/ou sensations anormales de brûlure de la peau). Dans les études contrôlées contre placebo réalisées chez des patients atteints de sclérose en plaques, 34% des patients ont présenté des bouffées congestives au cours du traitement par diméthylfumarate, contre 5% sous placebo.
• +Les symptômes de bouffées congestives sont apparus juste après le début du traitement par diméthylfumarate et se sont améliorés ou ont disparu par la suite. La prise de Dimethylfumarat Viatris avec des aliments, la prise passagère préalable d'acide acétylsalicylique non gastrorésistant ou une réduction transitoire de la dose orale à 120 mg deux fois par jour peut diminuer la fréquence des bouffées congestives. La prise d'acide acétylsalicylique sur une période prolongée n'est cependant pas recommandée (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi», «Interactions», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
• +Carcinogénicité
• +Une incidence accrue d'adénomes et de carcinomes tubulaires rénaux a été observée dans les reins de souris et de rats. La pertinence clinique de cette observation est incertaine, mais représente éventuellement un risque pour l'être humain. Des adénomes ont été observés dans les testicules de rats. La signification de cette observation pour le risque chez l'être humain n'est pas connue. Les papillomes et carcinomes épidermoïdes observés dans le pré-estomac de souris ne sont vraisemblablement pas significatifs, car l'être humain ne possède pas de pré-estomac.
• +Infections par l'herpès zoster (zona)
• +Des cas sévères de zona ont été rapportés avec diméthylfumarate, dont zona disséminé, zona ophtalmique, méningo-encéphalite zostérienne et méningomyélite zostérienne. Ces événements peuvent survenir à tout moment au cours du traitement. Surveillez les patients sous Dimethylfumarat Viatris afin de détecter tout signe ou symptôme de zona. En cas de survenue d'un zona, un traitement approprié contre le zona doit être administré. Envisagez l'interruption du traitement par Dimethylfumarat Viatris chez les patients atteints d'infections graves jusqu'à la rémission de l'infection (voir «Effets indésirables/Expérience après la commercialisation»).
• +Syndrome de Fanconi
• +Des cas de syndrome de Fanconi ont été rapportés avec un médicament contenant du diméthylfumarate associé à d'autres esters de l'acide fumarique, et utilisé pour traiter le psoriasis. Le diagnostic précoce du syndrome de Fanconi et l'arrêt du traitement par le diméthylfumarate sont primordiaux afin de prévenir l'apparition d'une insuffisance rénale et d'une ostéomalacie, car le syndrome est généralement réversible. Les signes les plus importants sont les suivants: protéinurie, glycosurie (avec glycémie normale), hyperaminoacidurie et phosphaturie (éventuellement associée à une hypophosphatémie). La progression peut impliquer des symptômes tels que polyurie, polydipsie et faiblesse musculaire proximale. Dans de rares cas, une ostéomalacie hypophosphatémique accompagnée de douleurs osseuses non localisées, une phosphatase alcaline sérique élevée et des fractures de fatigue peuvent survenir. Il est important de noter que le syndrome de Fanconi peut également survenir sans élévation des taux de créatinine ou sans diminution du débit de filtration glomérulaire. En cas de symptômes flous, le syndrome de Fanconi doit être envisagé et des examens appropriés doivent être effectués.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Diméthylfumarate n'a pas été étudié en association avec des traitements antinéoplasiques ou immunosuppresseurs. L'utilisation concomitante de ces substances et de Dimethylfumarat Viatris peut augmenter le risque d'infections, également d'infections opportunistes, et doit donc être évité. Les patients déjà traités par des immunosuppresseurs ont un risque accru de développer des infections. Il faut veiller chez ces patients à restaurer suffisamment l'immunocompétence. Au cours des études cliniques réalisées dans la sclérose en plaques, le traitement concomitant de poussées par l'utilisation à court terme de corticostéroïdes intraveineux n'a pas été associé à une augmentation cliniquement significative du taux d'infections.
• +La sécurité et l'efficacité de diméthylfumarate utilisé en association avec des traitements immunomodulateurs (bêta-interférons, acétate de glatiramère) n'ont pas encore fait l'objet d'études cliniques exhaustives ni d'études pharmacocinétiques suffisantes. La prudence est donc recommandée lors d'une telle association.
• +Chez l'être humain, le diméthylfumarate est très fortement métabolisé par les estérases avant d'atteindre la circulation systémique, puis son métabolisme fait intervenir le cycle de Krebs, sans participation du cytochrome P450 (CYP). Aucun risque éventuel d'interactions médicamenteuses n'a été identifié au cours des études in vitro d'inhibition et d'induction du CYP, d'une étude sur la glycoprotéine P ou des études sur la liaison aux protéines du diméthylfumarate et du monométhylfumarate (un métabolite primaire du diméthylfumarate).
• +Une étude pharmacocinétique a été réalisée avec un contraceptif oral combiné et diméthylfumarate. Le diméthylfumarate n'a pas montré d'effet significatif sur le profil pharmacocinétique de la norelgestromine et l'éthinylestradiol. Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec des contraceptifs oraux contenant d'autres progestatifs. Il n'est pas attendu que diméthylfumarate ait une influence sur l'exposition de ceux-ci.
• +L'administration concomitante des médicaments utilisés chez les patients atteints de sclérose en plaques, l'interféron bêta-a administré par voie intramusculaire et l'acétate de glatiramère administré par voie sous-cutanée, a été évaluée chez des volontaires sains dans deux études d'interactions pharmacocinétiques, afin de détecter d'éventuelles interactions avec le diméthylfumarate. Aucune modification du profil pharmacocinétique du diméthylfumarate n'a été formellement identifiée. Toutefois, seules des doses uniques de ces substances ont été administrées dans ces études d'interactions et la durée des études était trop courte pour pouvoir évaluer des interactions pharmacodynamiques ou une plus mauvaise tolérance lors d'une administration concomitante.
• +L'administration de 325 mg (ou d'une quantité équivalente) d'acide acétylsalicylique non gastrorésistant 30 minutes avant la prise de diméthylfumarate, pendant 4 jours, n'a pas modifié le profil pharmacocinétique de diméthylfumarate et a réduit la survenue et la sévérité des bouffées congestives dans une étude réalisée chez des volontaires sains.
• +Dans le cadre d'une étude clinique, les patients atteints de SEP de forme récurrente-rémittente et traités par diméthylfumarate ont présenté une réponse immunitaire efficace contre un néoantigène inactivé (primovaccination, vaccin polysaccharidique conjugué contre le méningocoque C), lors d'une administration répétée d'un antigène (nouvelle exposition au vaccin contre le tétanos et la diphtérie) ou contre des antigènes polysaccharidiques (vaccin contre les pneumocoques).
• +Lors de la vaccination contre le tétanos et les pneumocoques, des augmentations des taux d'anticorps numériquement plus faibles ont cependant été documentées dans le groupe sous diméthylfumarate par rapport au groupe de comparaison constitué de patients sous traitement par des interférons non pégylés. Les patients traités par diméthylfumarate peuvent recevoir des vaccins inactivés. Il est toutefois recommandé d'effectuer les vaccinations de routine avec des vaccins inactivés si possible avant d'instaurer un traitement par Dimethylfumarat Viatris.
• +Il n'existe pas de données cliniques concernant l'efficacité et la sécurité des vaccins vivants atténués chez les patients traités par diméthylfumarate. Il est possible que les vaccins vivants comportent un plus grand risque infectieux et l'administration aux patients sous Dimethylfumarat Viatris n'est pas recommandée.
• +Chez les patients utilisant Dimethylfumarat Viatris et traités simultanément par des médicaments néphrotoxiques, le risque d'effets indésirables rénaux (p.ex. de protéinurie) peut être augmenté (voir «Effets indésirables», «Mises en garde et précautions»).
• +Enfants et adolescents
• +Des études d'interactions n'ont été réalisées que chez des adultes.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Les expérimentations animales ont révélé une toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»). Dans un registre des grossesses portant sur diméthylfumarate, 397 patientes enceintes atteintes de SEP ont fait l'objet d'un suivi prospectif. Au total, 395 patientes ont eu leur exposition la plus précoce à diméthylfumarate durant le premier trimestre et la durée médiane d'exposition au traitement pendant la grossesse était de 5 semaines de gestation (intervalle: de 0 à 40 semaines). L'exposition à diméthylfumarate n'a pas augmenté la fréquence des avortements spontanés ou des malformations congénitales sévères par rapport aux fréquences rapportées dans la population générale. Il n'existe cependant pas de données suffisantes et bien contrôlées concernant l'emploi du diméthylfumarate chez la femme enceinte. Dimethylfumarat Viatris ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue et uniquement si le bénéfice éventuel justifie le risque potentiel pour le fÅ“tus.
• +Allaitement
• +On ignore si le diméthylfumarate ou son métabolite sont excrétés dans le lait maternel humain. Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut pas être exclu. La décision d'arrêter l'allaitement ou d'interrompre le traitement par Dimethylfumarat Viatris sera prise individuellement, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude n'a été réalisée sur l'aptitude à la conduite ou la capacité d'utiliser des machines.
• +Effets indésirables
• +Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment (incidence ≥10%) chez les patients traités par diméthylfumarate ont été les bouffées congestives et les événements gastro-intestinaux (c.-à-d. diarrhée, nausées, douleurs abdominales, douleurs abdominales hautes). Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment qui ont entraîné l'arrêt du traitement par diméthylfumarate (incidence >1%) ont été les bouffées congestives (3%) et les événements gastro-intestinaux (4%).
• +Dans le cadre des études cliniques contrôlées contre placebo et non contrôlées, 2513 patients au total ont reçu diméthylfumarate et ont été suivis pendant une période maximale de treize ans; l'exposition globale a été équivalente à 11'318 patient-années. Au total, 1169 patients ont reçu un traitement par diméthylfumarate d'au moins cinq ans et 426 patients ont reçu un traitement par diméthylfumarate d'au moins dix ans. L'expérience acquise au cours des études cliniques non contrôlées concorde avec celle des études contrôlées contre placebo.
• +Les effets indésirables rapportés plus fréquemment chez les patients traités par diméthylfumarate que chez ceux ayant reçu le placebo sont présentés ci-dessous. Ces données sont issues de deux études cliniques de phase III en double aveugle et contrôlées contre placebo, auxquelles ont participé au total 1529 patients traités par diméthylfumarate pendant une durée maximale de 24 mois, l'exposition globale équivalant à 2371 patient-années (voir «Propriétés/effets»). Les fréquences indiquées ci-dessous reposent sur les données de 769 patients traités par 240 mg de diméthylfumarate deux fois par jour et de 771 patients ayant reçu le placebo.
• +Les effets indésirables sont indiqués selon la terminologie correspondante de MedDRA en fonction des classes de systèmes d'organe respectives de MedDRA. Les fréquences des effets indésirables mentionnés ci-dessous sont indiquées en fonction des catégories suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
• +Infections et infestations
• +Fréquents: gastroentérite.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquents: lymphopénie, leucopénie.
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnels: hypersensibilité.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: sensation de brûlure.
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents: bouffées congestives (35%, placebo: 4%).
• +Fréquents: bouffées de chaleur.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: diarrhée (14%, placebo: 11%), nausées (12%, placebo: 9%), douleurs abdominales hautes (10%, placebo: 6%), douleurs abdominales (10%, placebo: 5%).
• +Fréquents: vomissements, dyspepsie, gastrite, trouble gastro-intestinal.
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquents: augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation de l'alanine aminotransférase.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: prurit, éruption, érythème.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquents: protéinurie.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquents: sensation de chaleur.
• +Investigations
• +Très fréquents: présence de cétones dans l'urine (63%, placebo: 26%).
• +Fréquents: présence d'albumine dans l'urine, diminution du nombre de leucocytes.
• +Le tableau 1 regroupe les effets indésirables ayant nécessité un traitement et survenus chez ≥1% des patients traités par diméthylfumarate avec une incidence au moins ≥1% de celle observée lors de la prise du placebo dans les deux études de phase II contrôlées contre placebo.
• +Effet indésirable Placebo n=771 240 mg de diméthylfumarate 2× par jour n=769
• +Bouffées congestives 33 (4,3%) 265 (34,5%)
• +Rhinopharyngite 159 (20,6%) 170 (22,1%)
• +Diarrhée 83 (10,8%) 107 (13,9%)
• +Infection des voies urinaires 95 (12,3%) 107 (13,9%)
• +Infection des voies respiratoires supérieures 87 (11,3%) 99 (12,9%)
• +Nausées 67 (8,7%) 93 (12,1%)
• +Douleurs abdominales hautes 45 (5,8%) 76 (9,9%)
• +Douleurs abdominales 37 (4,8%) 73 (9,5%)
• +Protéinurie 59 (7,7%) 67 (8,7%)
• +Vomissements 37 (4,8%) 65 (8,5%)
• +Prurit 30 (3,9%) 62 (8,1%)
• +Eruption cutanée 26 (3,4%) 58 (7,5%)
• +Bouffée de chaleur 16 (2,1%) 52 (6,8%)
• +Albumine dans l'urine 27 (3,5%) 46 (6,0%)
• +Augmentation de l'alanine aminotransférase 38 (4,9%) 45 (5,9%)
• +Gastroentérite 28 (3,6%) 42 (5,5%)
• +Erythème 10 (1,3%) 36 (4,7%)
• -Mikroalbuminurie 24 (3,1%) 35 (4,6%)
• -Aspartataminotransferase erhöht 18 (2,3%) 33 (4,3%)
• -Gastritis 11 (1,4%) 22 (2,9%)
• -Brennendes Gefühl 13 (1,7%) 21 (2,7%)
• -Abdominale Beschwerden 11 (1,4%) 19 (2,5%)
• -Gastrointestinale Störung 8 (1,0%) 18 (2,3%)
• -Lymphopenie 2 (0,3%) 18 (2,3%)
• -Blut im Urin 7 (0,9%) 16 (2,1%)
• -Mundtrockenheit 6 (0,8%) 16 (2,1%)
• -Parathormon im Blut erhöht 6 (0,8%) 15 (2,0%)
• -Hitzegefühl 2 (0,3%) 15 (2,0%)
• -Rhinorrhoe 8 (1,0%) 15 (2,0%)
• -Allergische Dermatitis 5 (0,6%) 13 (1,7%)
• -Leukozytenzahl vermindert 1 (0,1%) 13 (1,7%)
• -Dysästhesie 5 (0,6%) 12 (1,6%)
• -Ãœberempfindlichkeit 2 (0,3%) 11 (1,4%)
• -Gewichtsabnahme 3 (0,4%) 11 (1,4%)
• -Otitis media 1 (0,1%) 10 (1,3%)
• -Lymphozytenzahl vermindert 1 (0,1%) 9 (1,2%)
• +Microalbuminurie 24 (3,1%) 35 (4,6%)
• +Augmentation de l'aspartate aminotransférase 18 (2,3%) 33 (4,3%)
• +Gastrite 11 (1,4%) 22 (2,9%)
• +Sensation de brûlure 13 (1,7%) 21 (2,7%)
• +Troubles abdominaux 11 (1,4%) 19 (2,5%)
• +Trouble gastro-intestinal 8 (1,0%) 18 (2,3%)
• +Lymphopénie 2 (0,3%) 18 (2,3%)
• +Hématurie 7 (0,9%) 16 (2,1%)
• +Sécheresse buccale 6 (0,8%) 16 (2,1%)
• +Augmentation de la parathormone dans le sang 6 (0,8%) 15 (2,0%)
• +Sensation de chaleur 2 (0,3%) 15 (2,0%)
• +Rhinorrhée 8 (1,0%) 15 (2,0%)
• +Dermatite allergique 5 (0,6%) 13 (1,7%)
• +Diminution du nombre de leucocytes 1 (0,1%) 13 (1,7%)
• +Dysesthésie 5 (0,6%) 12 (1,6%)
• +Hypersensibilité 2 (0,3%) 11 (1,4%)
• +Perte de poids 3 (0,4%) 11 (1,4%)
• +Otite moyenne 1 (0,1%) 10 (1,3%)
• +Diminution du nombre de lymphocytes 1 (0,1%) 9 (1,2%)
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -Flushing
• -In den placebokontrollierten Studien war die Inzidenz von Flushing (35% versus 4%) und Hitzewallungen (7% versus 2%) bei Patienten unter Dimethylfumarat höher als bei Patienten unter Placebo. Flushing wird üblicherweise mit Erröten oder mit Hitzewallung umschrieben, kann jedoch weitere unerwünschte Wirkungen (z.B. Wärme, Rötung, Juckreiz und Gefühl des Brennens) einschliessen. Die Inzidenz von Patienten mit Flushing war in der frühen Phase der Behandlung (insbesondere während des ersten Monats) höher und nahm mit der Zeit ab. Bei Patienten mit Flushing können diese Ereignisse während der Behandlung mit Dimethylfumarat intermittierend auftreten. Die Mehrzahl der Patienten mit Flushing hatte Flushing-Ereignisse von leichtem oder mässigem Schweregrad. Insgesamt 3% der mit Dimethylfumarat behandelten Patienten brachen die Behandlung aufgrund von Flushing ab. Fälle von schwerwiegendem Flushing, welches durch generalisiertes Erythem, Ausschlag und/oder Pruritus charakterisiert werden kann, wurden bei weniger als 1% der mit Dimethylfumarat behandelten Patienten beobachtet (siehe «Dosierung/Anwendung»). In klinischen Studien hatten 2 der Patienten schwerwiegende Flushing Symptome, die einer Ãœberempfindlichkeitsreaktion glichen und auch so behandelt wurden (d.h. die Patienten erhielten Antihistaminika und Kortikosteroide).
• -Gastrointestinal
• -Die Inzidenz von gastrointestinalen unerwünschten Wirkungen (z.B. Diarrhö [14% versus 11%], Ãœbelkeit [12% versus 9%], Oberbauchschmerzen [10% versus 6%], Bauchschmerzen [10% versus 5%], Erbrechen [9% versus 5%] und Dyspepsie [5% versus 3%]) war bei Patienten unter Dimethylfumarat gesamthaft höher als bei Patienten unter Placebo (48% versus 36%). Die Inzidenz von Patienten mit gastrointestinalen unerwünschten Wirkungen war in der frühen Phase der Behandlung (insbesondere während des ersten Monats) höher und nahm mit der Zeit ab. Bei Patienten mit gastrointestinalen unerwünschten Wirkungen können diese Ereignisse während der Behandlung mit Dimethylfumarat intermittierend auftreten. Vier Prozent (4%) der mit Dimethylfumarat behandelten Patienten brachen die Behandlung aufgrund gastrointestinaler unerwünschter Wirkungen ab. Schwerwiegende gastrointestinale unerwünschte Wirkungen einschliesslich Gastroenteritis und Gastritis wurden bei weniger als 1% der mit Dimethylfumarat behandelten Patienten beobachtet.
• -Leberfunktion
• -In placebokontrollierten Studien wurden Erhöhungen der Lebertransaminasen beobachtet. Die erhöhte Inzidenz von Erhöhungen der Lebertransaminasen bei Patienten unter Dimethylfumarat im Vergleich zu Placebo wurde überwiegend während der ersten sechs Behandlungsmonate beobachtet. Die Mehrzahl der Patienten mit erhöhten Lebertransaminasen hatten Werte unterhalb des Dreifachen des oberen Normalwertes (ULN). Erhöhungen der Alanin-Aminotransferase (ALT) bzw. der Aspartat-Aminotransferase (AST) >1× ULN und <3× ULN trat bei 42% bzw. bei 24% der Patienten unter Dimethylfumarat auf (versus 31% bzw. 19% unter Placebo). Erhöhungen der ALT bzw. der AST um das Dreifache des ULN oder höher wurden bei 5% bzw. 2% der mit Placebo behandelten Patienten und bei 6% bzw. 2% der mit Dimethylfumarat behandelten Patienten festgestellt. Es traten keine Erhöhungen der Transaminasen um das Dreifache des ULN oder mehr bei einer gleichzeitigen Erhöhung des Gesamtbilirubins um mehr als das Zweifache des ULN auf. Zu Behandlungsabbrüchen infolge erhöhter Lebertransaminasen kam es bei weniger als 1% der Patienten; sie waren bei Patienten unter Dimethylfumarat und bei Patienten unter Placebo vergleichbar häufig.
• -In der Post-Marketing Phase wurden nach Einnahme von Dimethylfumarat Leberfunktionsstörungen berichtet (Erhöhungen der Transaminasen ≥3× ULN mit gleichzeitiger Erhöhung des Gesamtbilirubins >2× ULN). Die erhöhten Leberwerte erholten sich wieder nach Unterbruch der Therapie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Renal
• -In placebokontrollierten Studien trat eine Proteinurie bei den mit Dimethylfumarat behandelten Patienten häufiger auf (9%) als in der Placebogruppe (7%). Die Gesamtinzidenz unerwünschter Wirkungen in Zusammenhang mit dem Nieren- oder Harnsystem war bei den mit Dimethylfumarat und Placebo behandelten Patienten vergleichbar. Es gab keine Meldungen eines schwerwiegenden Nierenversagens. Proteinwerte in der Harnanalyse von 1+ oder höher traten in der mit Dimethylfumarat behandelten Gruppe und in der Placebogruppe vergleichbar häufig auf (43% bzw. 40%). Die Laborwerte der Proteinurie waren in der Regel nicht progredient. Verglichen mit den Patienten in der Placebogruppe wurde bei den mit Dimethylfumarat behandelten Patienten ein Anstieg der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) beobachtet, auch bei solchen Patienten mit 2 aufeinanderfolgenden Proteinurie-Ereignissen (≥1+).
• -Hämatologie
• -In den placebokontrollierten Studien hatten die meisten Patienten (>98%) vor Beginn der Behandlung normale Lymphozytenwerte. Unter der Behandlung mit Dimethylfumarat nahmen die mittleren Lymphozytenzahlen im Lauf des ersten Jahres auf ein anschliessendes Plateau ab. Im Durchschnitt sanken die Lymphozytenzahlen um etwa 30% gegenüber dem Ausgangswert. Die mittleren und medianen Lymphozytenzahlen blieben innerhalb des Normbereichs. Lymphozytenzahlen <0,5× 109/l wurden bei weniger als 1% der mit Placebo behandelten Patienten und bei 6% der mit Dimethylfumarat behandelten Patienten beobachtet. Eine Lymphozytenzahl <0,2× 109/l wurde bei 1 mit Dimethylfumarat behandelten Patienten und bei keinem der Patienten in der Placebogruppe beobachtet. In klinischen Studien hatten 2% der Patienten während mindestens sechs Monaten eine Lymphopenie <0,5× 109/l. Bei diesen Patienten blieben beim Weiterführen der Therapie die Lymphozytenzahlen bei der Mehrheit der Kontrollen <0,5× 109/l.
• -In diesen Studien wurden Patienten, welche die Dimethylfumarat-Therapie mit einer Lymphozytenzahl unterhalb der unteren Normgrenze (LLN) abgebrochen hatten, hinsichtlich des Wiederanstiegs der Lymphozytenzahl bis zur LLN überwacht. Eine gepoolte Analyse von Subgruppen von Patienten mit Lymphozytenzahlen <0,5 x 109/l über sechs Monate oder länger (2% der Gesamtpopulation) schätzt die mittlere Gesamtdauer bis zur Wiederherstellung einer Lymphozytenzahl bis zur LLN auf 29 Wochen (95% CI: 0, 61,1). Bei allen anderen Patienten ohne länger anhaltende, schwere Lymphopenie wird die mittlere Dauer bis zur Wiederherstellung auf 4,7 Wochen (95% CI: 0, 16,2) geschätzt.
• -Infektionen (58% versus 60%) und schwerwiegende Infektionen (2% versus 2%) traten bei Patienten unter Placebo und bei Patienten unter Dimethylfumarat vergleichbar häufig auf. Unter den Patienten mit Lymphozytenzahlen <0,8× 109/l oder 0,5× 109/l wurde keine erhöhte Inzidenz von Infektionen und schwerwiegenden Infektionen beobachtet. Eine progressive multifokale Leukoenzephalopathie trat im Rahmen einer prolongierten schweren Lymphopenie auf. Während der ersten beiden Behandlungsmonate wurde eine vorübergehende Zunahme der mittleren Eosinophilenzahl festgestellt.
• -Auffälligkeiten der Laborwerte
• -In den placebokontrollierten Studien waren die Werte für Harnketone (1+ oder höher) bei den mit Dimethylfumarat behandelten Patienten höher (45%) als bei den Patienten in der Placebogruppe (10%). In den klinischen Studien wurden keine ungünstigen klinischen Konsequenzen beobachtet.
• -Bei den mit Dimethylfumarat behandelten Patienten verringerte sich der Spiegel an 1,25-Dihydroxyvitamin D im Vergleich zur Placebogruppe (mediane prozentuale Verringerung nach 2 Jahren um 25% gegenüber dem Baselinewert, verglichen mit 15% in der Placebogruppe), während sich die Werte für Parathormon (PTH) bei den mit Dimethylfumarat behandelten Patienten relativ zur Placebogruppe erhöhten (medianer prozentualer Anstieg nach 2 Jahren um 29% gegenüber dem Baselinewert, verglichen mit 15% in der Placebogruppe). Die mittleren Werte blieben bei beiden Parametern im Normbereich.
• -Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
• -Anaphylaxie und Angioödem
• -In der Post-Marketing Phase wurden nach Einnahme von Dimethylfumarat allergische Reaktionen wie Anaphylaxie und Angioödem mit Symptomen wie unter anderem Urtikaria, Atembeschwerden und Schwellungen des Rachens und der Zunge gemeldet. Da diese Reaktionen freiwillig gemeldet wurden, aus einer unbekannten Populationsgrösse, ist es nicht möglich, die Häufigkeit der Reaktionen exakt zu bestimmen.
• -Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)
• -Bei Patienten mit Lymphopenie (bereits <0,91× 109/l) nach Verabreichung von Dimethylfumarat kam es zum Auftreten einer PML. Diese Fälle von PML sind vorwiegend im Zusammenhang mit einer prolongierten mittelschweren bis schweren Lymphopenie aufgetreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Herpes zoster
• -In der Post-Marketing Phase wurden nach Einnahme von Dimethylfumarat Fälle von Herpes Zoster Infektionen gemeldet. Die Mehrzahl der Fälle war nicht schwerwiegend (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Rhinorrhoe und Alopecia
• -In der Post-Marketing Phase wurden Fälle von Rhinorrhoe und Alopecia nach der Einnahme von Dimethylfumarat gemeldet.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es wurden Fälle von Ãœberdosierung berichtet. Die beschriebenen Symptome korrelierten mit dem bekannten Nebenwirkungsprofil von Dimethylfumarat. Bei Ãœberdosierung von Dimethylfumarat Viatris werden Ãœberwachung und unterstützende Behandlung gemäss medizinischer Indikation empfohlen. Es sind weder therapeutische Massnahmen zur Beschleunigung der Elimination noch ein Antidot bekannt.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Bouffées congestives
• +Dans les études contrôlées contre placebo, l'incidence des bouffées congestives (35% versus 4%) et des bouffées de chaleur (7% versus 2%) a été plus élevée chez les patients traités par diméthylfumarate que chez ceux ayant reçu le placebo. Les bouffées congestives sont habituellement décrites comme un rougissement du visage ou des bouffées de chaleur, mais elles peuvent aussi inclure d'autres effets indésirables (p.ex. chaleur, rougeur, prurit et sensation de brûlure). L'incidence des patients atteints de bouffées congestives a été plus élevée durant la phase précoce du traitement (en particulier pendant le premier mois) et a diminué au fil du temps. Chez les patients présentant des bouffées congestives, ces événements peuvent survenir de manière intermittente au cours du traitement par diméthylfumarate. La majorité des patients présentant des bouffées congestives ont eu des événements de sévérité légère ou modérée. Au total, 3% des patients traités par diméthylfumarate ont interrompu le traitement en raison de bouffées congestives. Des cas de bouffées congestives sévères, pouvant se caractériser par un érythème généralisé, une éruption cutanée et/ou un prurit, ont été observés chez moins de 1% des patients traités par diméthylfumarate (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Deux des patients inclus dans les études cliniques ont eu des symptômes sévères de bouffées congestives qui ressemblaient à une réaction d'hypersensibilité et ont aussi été traitées ainsi (c.-à-d. que les patients ont reçu des antihistaminiques et des corticostéroïdes).
• +Effets gastro-intestinaux
• +L'incidence des effets indésirables gastro-intestinaux (p.ex. diarrhée [14% versus 11%], nausées [12% versus 9%], douleurs abdominales hautes [10% versus 6%], douleurs abdominales [10% versus 5%], vomissements [9% versus 5%] et dyspepsie [5% versus 3%]) a été globalement plus élevée chez les patients traités par diméthylfumarate que chez ceux ayant reçu le placebo (48% versus 36%). L'incidence des patients présentant des effets indésirables gastro-intestinaux a été plus élevée durant la phase précoce du traitement (en particulier pendant le premier mois) et a diminué au fil du temps. Chez les patients présentant des effets indésirables gastro-intestinaux, ces événements peuvent survenir de manière intermittente au cours du traitement par diméthylfumarate. Quatre pour cent (4%) des patients traités par diméthylfumarate ont interrompu le traitement en raison d'effets indésirables gastro-intestinaux. Des effets indésirables gastro-intestinaux sévères, y compris une gastroentérite et une gastrite, ont été observés chez moins de 1% des patients traités par diméthylfumarate.
• +Fonction hépatique
• +Des augmentations des transaminases hépatiques ont été observées au cours des études contrôlées contre placebo. L'incidence accrue d'augmentations des transaminases hépatiques chez les patients traités par diméthylfumarate comparativement au placebo a principalement été observée pendant les six premiers mois du traitement. La majorité des patients présentant une augmentation des transaminases hépatiques avaient des valeurs inférieures à trois fois la limite supérieure de la normale (LSN). Des augmentations de l'alanine aminotransférase (ALAT) et de l'aspartate aminotransférase (ASAT) >1× la LSN et <3× la LSN sont survenues chez respectivement 42% et 24% des patients traités par diméthylfumarate (versus 31% et 19% sous placebo). Des augmentations de l'ALAT et de l'ASAT ≥3× la LSN ont été observées chez respectivement 5% et 2% des patients ayant reçu le placebo et chez 6% et 2% des patients traités par diméthylfumarate. Il n'y a pas eu d'augmentation des transaminases supérieure ou égale à trois fois la LSN associée à une augmentation de la bilirubine totale supérieure à deux fois la LSN. Des arrêts du traitement dus à une augmentation des transaminases hépatiques se sont produits chez moins de 1% des patients; leur fréquence a été comparable chez les patients traités par diméthylfumarate et chez ceux ayant reçu le placebo.
• +Des cas d'atteinte hépatique (élévations des transaminases ≥3 fois la LSN accompagnées d'élévations de la bilirubine totale >2 fois la LSN) après l'administration de diméthylfumarate ont été rapportés depuis la commercialisation; ils se sont résolus après l'arrêt du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Effets rénaux
• +Dans les études contrôlées contre placebo, une protéinurie est survenue plus fréquemment chez les patients traités par diméthylfumarate (9%) que dans le groupe placebo (7%). L'incidence globale des effets indésirables rénaux et urinaires a été comparable chez les patients traités par diméthylfumarate et chez ceux ayant reçu le placebo. Aucun cas de défaillance rénale sévère n'a été rapporté. À l'analyse d'urine, des taux de protéines de 1+ ou plus sont survenus avec une fréquence comparable dans le groupe traité par diméthylfumarate et dans le groupe ayant reçu le placebo (43% et 40%). Les taux de protéinurie n'ont en général pas progressé. Une augmentation du taux de filtration glomérulaire estimé (TFGe) a été observée chez les patients traités par diméthylfumarate par rapport aux patients du groupe placebo, même chez les patients ayant eu 2 épisodes de protéinurie consécutifs (≥1+).
• +Hématologie
• +Dans les études contrôlées contre placebo, la majorité des patients (>98%) présentaient des taux normaux de lymphocytes avant le début du traitement. Pendant le traitement par diméthylfumarate, le nombre moyen de lymphocytes a diminué au cours de la première année, puis a atteint un plateau. En moyenne, le nombre de lymphocytes a diminué d'environ 30% par rapport à la valeur initiale. Les nombres moyen et médian de lymphocytes sont restés dans les limites de la normale. Un nombre de lymphocytes <0,5×109/l a été observé chez moins de 1% des patients ayant reçu le placebo et chez 6% des patients traités par diméthylfumarate. Un nombre de lymphocytes <0,2×109/l a été observé chez 1 patient traité par diméthylfumarate et chez aucun des patients du groupe placebo. Dans certaines études cliniques, 2% des patients présentaient une lymphopénie <0,5× 109/l durant au moins six mois. Chez ces patients, la numération lymphocytaire est restée <0,5× 109/l lors de la majorité des contrôles lors de la poursuite du traitement.
• +Au cours de ces études, des patients ayant interrompu leur traitement par diméthylfumarate avec un nombre de lymphocytes se situant au-dessous de la limite inférieure de la normale (LIN) ont été surveillés pour évaluer le temps nécessaire à une récupération du nombre de lymphocytes à des valeurs correspondant à la LIN. Une analyse groupée des sous-groupes de patients ayant un nombre de lymphocytes <0,5× 109/l durant 6 mois ou plus (2% de la population totale) a estimé à 29 semaines (IC à 95%: 0, 61,1) la durée totale moyenne jusqu'à la récupération d'un nombre de lymphocytes à des valeurs correspondant à la LIN. Pour tous les autres patients ne présentant pas une lymphopénie sévère persistante, la durée globale moyenne jusqu'à la récupération a été estimée à 4,7 semaines (IC à 95%: 0, 16,2).
• +L'incidence des infections (58% versus 60%) et des infections sévères (2% versus 2%) a été comparable chez les patients sous placebo et chez ceux sous diméthylfumarate. L'incidence des infections et des infections sévères n'a pas été augmentée chez les patients ayant un nombre de lymphocytes <0,8× 109/l ou 0,5× 109/l. Une leucoencéphalopathie multifocale progressive est survenue dans le cadre d'une lymphopénie sévère prolongée. Une augmentation transitoire du nombre moyen d'éosinophiles a été observée durant les deux premiers mois de traitement.
• +Anomalies biologiques
• +Dans les études contrôlées contre placebo, le taux de cétones urinaires (1+ ou plus) a été plus élevé chez les patients traités par diméthylfumarate (45%) que chez ceux du groupe placebo (10%). Aucune conséquence clinique défavorable n'a été observée dans les études cliniques.
• +Le taux de 1,25-dihydroxyvitamine D a diminué chez les patients traités par diméthylfumarate par rapport au groupe placebo (diminution du pourcentage médian après 2 ans de 25% par rapport à la valeur initiale, versus 15% dans le groupe placebo), tandis que les taux de parathormone (PTH) ont augmenté chez les patients traités par diméthylfumarate par rapport au groupe placebo (augmentation du pourcentage médian après 2 ans de 29% par rapport à la valeur initiale, versus 15% dans le groupe placebo). Les valeurs moyennes de ces deux paramètres sont restées dans les limites de la normale.
• +Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
• +Anaphylaxie et angio-Å“dème
• +Au cours de la phase de surveillance après la commercialisation, des cas de réactions allergiques telles qu'anaphylaxie et angio-Å“dème s'accompagnant entre autres de symptômes tels qu'urticaire, troubles respiratoires et Å“dèmes de la langue et de la gorge ont été rapportés après la prise de diméthylfumarate. Comme ces réactions ont été annoncées sur une base volontaire par une population de taille inconnue, la fréquence de ces réactions ne peut pas être établie avec précision.
• +Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
• +Des cas de LEMP sont survenus chez des patients présentant une lymphopénie (déjà à un niveau <0,91× 109/l) après l'administration de diméthylfumarate. Ces cas de LEMP sont principalement survenus dans un contexte de lymphopénie prolongée modérée à sévère (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Herpès zoster (zona)
• +Après la commercialisation, des cas d'infection par l'herpès zoster (zona) ont été rapportés après la prise de diméthylfumarate. La plupart des cas n'étaient pas sévères (voir «Mises en garde et précaution»).
• +Rhinorrhée et alopécie
• +Après la mise sur le marché, des cas de rhinorrhée et d'alopécie ont été rapportés après la prise de diméthylfumarate.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Des cas de surdosage ont été rapportés. Les symptômes décrits ont correspondu au profil d'effets indésirables connu de diméthylfumarate. En cas de surdosage de Dimethylfumarat Viatris, une surveillance et un traitement de soutien sont recommandés en fonction de l'indication médicale. Aucune mesure thérapeutique visant à accélérer l'élimination, ni aucun antidote ne sont connus.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Präklinische Studien deuten darauf hin, dass die pharmakodynamischen Wirkungen von Dimethylfumarat und dessen Metaboliten Monomethylfumarat wahrscheinlich hauptsächlich über eine Aktivierung des Nuclear-Factor-(Erythroid-derived-2)-like-2 (Nrf2)-Transkriptionswegs vermittelt werden, der das zelluläre Abwehrsystem gegenüber einer Vielzahl potentiell toxischer Stimuli, einschliesslich Entzündungen und oxidativem Stress, darstellt. Es wurde gezeigt, dass Dimethylfumarat bei Patienten Nrf2-abhängige antioxidative Gene hochreguliert (z.B. NAD(P)H Dehydrogenase, Quinon 1 [NQO1]), was eine klinische pharmakodynamische Aktivität von Dimethylfumarat beim Menschen bestätigt.
• -Dimethylfumarat verringert entzündliche Reaktionen sowohl in peripheren als auch zentralen Zellen und fördert die Zytoprotektion von Zellen des zentralen Nervensystems gegen toxische Faktoren, wobei es positive Wirkungen auf Signalwege zeigt, welche die Pathologie der Multiplen Sklerose bekanntermassen negativ beeinflussen. Der Mechanismus, über den Dimethylfumarat therapeutische Wirkungen bei Multipler Sklerose ausübt, ist jedoch nicht vollständig geklärt.
• -Pharmakodynamik
• -Wirkungen auf das Immunsystem
• -In präklinischen und klinischen Studien zeigte Dimethylfumarat antiinflammatorische und immunmodulierende Eigenschaften. Dimethylfumarat und Monomethylfumarat, der Primärmetabolit von Dimethylfumarat, verringerten in präklinischen Modellen signifikant die Aktivierung von Immunzellen und die anschliessende Freisetzung von pro-inflammatorischen Zytokinen als Antwort auf inflammatorische Stimuli und beeinflussten darüber hinaus in klinischen Studien über eine Herunterregulation von pro-inflammatorischen Zytokinprofilen (TH1, TH17) die Phänotypen der Lymphozyten in Richtung anti-inflammatorischer Produktion (TH2). Dimethylfumarat zeigt in mehreren Modellen der entzündlichen und neuroinflammatorischen Schädigung eine therapeutische Aktivität und scheint auch die Integrität der Blut-Hirn-Schranke zu fördern.
• -In Phase-3-Studien verringerten sich die mittleren Lymphozytenwerte nach der Behandlung mit Dimethylfumarat während dem ersten Jahr im Durchschnitt um ungefähr 30% des Ausgangswerts und erreichten ein nachfolgendes Plateau. Die anti-inflammatorischen und immunmodulatorischen Wirkungen erscheinen konsistent mit der signifikanten klinischen Aktivität, mit der Dimethylfumarat Gehirnläsionen und Schübe bei Patienten mit Multipler Sklerose reduziert.
• -Wirkungen auf das zentrale Nervensystem
• -In präklinischen Studien konnte Monomethylfumarat in das zentrale Nervensystem eindringen und förderte dort zyto- und neuroprotektive Reaktionen. Dimethylfumarat und Monomethylfumarat verbessern signifikant die Zellviabilität in Primärkulturen von Astrozyten und Neuronen nach oxidativer Belastung, was darauf hindeutet, dass Monomethylfumarat und Dimethylfumarat auf direktem Weg eine Neurodegeneration in Reaktion auf toxischen Stress verhindern. Modelle der akuten neurotoxischen Schädigung und genetische Modelle für neurodegenerative Erkrankungen bestätigen, dass Dimethylfumarat einen therapeutischen Nutzen hinsichtlich der Verringerung neuronaler und funktioneller Schädigung infolge verschiedener Arten toxischer Stimuli und anderer Formen des mit neurodegenerativen Erkrankungszuständen einhergehenden zellulären Stresses bietet. Diese präklinischen Daten in Kombination mit bildgebenden und funktionellen Endpunkten aus klinischen Studien deuten darauf hin, dass Dimethylfumarat einen neuroprotektiven Nutzen für das zentrale Nervensystem begünstigen kann.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Es wurden zwei zweijährige randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien [DEFINE, 1234 Patienten und CONFIRM, 1417 Patienten] und eine achtjährige Verlängerungsstudie mit 2 Phasen [ENDORSE, 1736 Patienten] bei Patienten mit schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose (Relapsing Remitting MS, RRMS) durchgeführt. An diesen Studien nahmen keine Patienten mit progredienten Formen von MS teil. Wirksamkeit (siehe Tabelle unten) und Sicherheit wurden in zwei der drei Studien (DEFINE und CONFIRM), einschliesslich bei Patienten mit Expanded Disability Status Scale (EDSS)-Werten zwischen 0 und einschliesslich 5, gezeigt, die mindestens einen Schub während des Jahres vor der Randomisierung erlitten hatten, oder bei denen innerhalb 6 Wochen vor Randomisierung eine Magnetresonanztomographie (Magnetic Resonance Imaging, MRI)-Aufnahme des Gehirns mindestens eine Gadolinium anreichernde (Gd+) Läsion zeigte.
• -In DEFINE und in CONFIRM wurde Dimethylfumarat entweder in der Dosierung von 240 mg zweimal oder 240 mg dreimal täglich untersucht (DEFINE: 410 Patienten zweimal, 416 Patienten dreimal täglich; CONFIRM: 359 Patienten zweimal, 345 Patienten dreimal täglich). Die Wirksamkeit von beiden Dosierungen war vergleichbar: es fand sich keine bessere Wirksamkeit bei schlechterer Verträglichkeit der höheren Dosierung. CONFIRM enthielt das Auswerter-verblindete Vergleichspräparat Glatirameracetat (d.h. der Studienarzt/Prüfer, der das Ansprechen auf die Studienbehandlung beurteilt, ist verblindet, nicht jedoch der Patient oder der behandelnde Studienarzt).
• -Mediane Werte der Ausgangscharakteristika in DEFINE: Alter 39 Jahre, Anzahl der Jahre seit Diagnose 4,0 Jahre und EDSS-Score zu Beginn der Studie 2,0. Mediane Werte der Ausgangscharakteristika in CONFIRM: Alter 37 Jahre, Anzahl der Jahre seit Diagnose 3,0 Jahre und EDSS-Score zu Beginn der Studie 2,5.
• -Im Vergleich zu Placebo wiesen die mit Dimethylfumarat behandelten Patienten eine statistisch signifikante Reduktion des primären Endpunkts in DEFINE (Anteil der Patienten, die nach 2 Jahren einen Schub erlitten hatten) sowie des primären Endpunkts in CONFIRM (jährliche Schubrate nach 2 Jahren) auf.
• -Dimethylfumarat zeigte nur in DEFINE, nicht jedoch in CONFIRM, eine statistisch signifikante Reduktion des Fortschreitens der Behinderung nach 12 Wochen. Bei Betrachtung des Fortschreitens der Behinderung nach 24 Wochen zeigten beide Studien keine statistisch signifikante Reduktion.
• -Tabelle 2: Klinische Resultate der DEFINE und CONFIRM
• +Mécanisme d'action
• +Les études précliniques indiquent que les effets pharmacodynamiques du diméthylfumarate et de son métabolite, le monométhylfumarate, sont vraisemblablement médiés principalement par l'activation de la voie transcriptionnelle du Nrf2 (nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2) qui représente le système de défense cellulaire vis-à-vis de divers stimuli potentiellement toxiques, dont les inflammations et le stress oxydatif. Il a été montré chez des patients que le diméthylfumarate augmente l'expression de gènes antioxydants Nrf2-dépendants (p.ex. NAD(P)H déshydrogénase, quinone 1 [NQO1]), ce qui confirme l'activité pharmacodynamique clinique du diméthylfumarate chez l'être humain.
• +Le diméthylfumarate diminue les réactions inflammatoires dans les cellules non seulement périphériques mais aussi centrales et favorise la protection des cellules du système nerveux central contre des facteurs toxiques, en présentant des effets positifs sur des voies de signalisation connues pour avoir un effet défavorable sur la pathologie de la sclérose en plaques. Le mécanisme par lequel le diméthylfumarate exerce ses effets thérapeutiques dans la sclérose en plaques n'est cependant pas complètement élucidé.
• +Pharmacodynamique
• +Effets sur le système immunitaire
• +Dans les études précliniques et cliniques, diméthylfumarate a présenté des propriétés anti-inflammatoires et immunomodulatrices. Dans des modèles précliniques, le diméthylfumarate et le monométhylfumarate, le métabolite primaire du diméthylfumarate, ont réduit significativement l'activation des cellules immunitaires et la libération ultérieure de cytokines pro-inflammatoires en réponse aux stimuli inflammatoires. Dans les études cliniques, ils ont en outre affecté les phénotypes des lymphocytes en réduisant le profil des cytokines pro-inflammatoires (TH1, TH17) et favorisé la production de cytokines anti-inflammatoires (TH2). Le diméthylfumarate a présenté une activité thérapeutique dans plusieurs modèles de lésion inflammatoire et neuro-inflammatoire et semble également favoriser l'intégrité de la barrière hémato-encéphalique.
• +Dans les études de phase III, le taux moyen de lymphocytes a diminué en moyenne d'environ 30% par rapport au taux initial pendant la première année du traitement par diméthylfumarate et a ensuite atteint un plateau. Les effets anti-inflammatoires et immunomodulateurs semblent concorder avec l'efficacité clinique significative de diméthylfumarate pour réduire les lésions cérébrales et les poussées chez les patients atteints de sclérose en plaques.
• +Effets sur le système nerveux central
• +Les études précliniques ont montré que le monométhylfumarate pénètre dans le système nerveux central où il favorise des réactions cytoprotectrices et neuroprotectrices. Le diméthylfumarate et le monométhylfumarate améliorent significativement la viabilité cellulaire dans les cultures primaires d'astrocytes et de neurones après un stress oxydatif, ce qui indique que le monométhylfumarate et le diméthylfumarate préviennent par une voie directe une neurodégénérescence en réponse à un stress toxique. Des modèles de lésion neurotoxique aigüe et des modèles génétiques de maladies neurodégénératives confirment que le diméthylfumarate apporte un bénéfice thérapeutique en réduisant les atteintes neuronales et fonctionnelles secondaires à différentes sortes de stimuli toxiques et à d'autres formes de stress cellulaire allant de pair avec les pathologies neurodégénératives. Ces données précliniques associées aux résultats fonctionnels et de l'imagerie des études cliniques indiquent que diméthylfumarate peut procurer un bénéfice neuroprotecteur pour le système nerveux central.
• +Efficacité clinique
• +Deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, d'une durée de deux ans [DEFINE, 1234 patients et CONFIRM, 1417 patients], et une étude d'extension de huit ans comportant deux phases [ENDORSE, 1736 patients] menées chez des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR, ou Relapsing Remitting MS, RRMS) ont été réalisées. Aucun patient présentant une forme progressive de SEP n'a participé à ces études. L'efficacité (voir tableau ci-dessous) et la sécurité ont été établies au cours de deux des trois études (DEFINE et CONFIRM), notamment chez des patients ayant un score EDSS (Expanded Disability Status Scale) compris entre 0 et 5, qui avaient présenté au moins une poussée pendant l'année précédant la randomisation ou chez qui l'IRM (imagerie par résonance magnétique) cérébrale réalisée dans les 6 semaines avant la randomisation a montré au moins une lésion rehaussée par le gadolinium (Gd+).
• +Dans DEFINE et CONFIRM, diméthylfumarate a été évalué à une dose soit de 240 mg deux fois par jour soit de 240 mg trois fois par jour (DEFINE: 410 patients deux fois par jour et 416 patients trois fois par jour; CONFIRM: 359 patients deux fois par jour et 345 patients trois fois par jour). L'efficacité des deux doses a été comparable: malgré une dose plus élevée responsable d'une moins bonne tolérance, l'efficacité ne s'est pas révélée supérieure. CONFIRM a compris un produit comparatif, l'acétate de glatiramère, administré en aveugle pour l'investigateur (c.-à-d. que le médecin investigateur/examinateur évaluant la réponse au traitement de l'étude ne connaissait pas le traitement, contrairement au patient ou au médecin traitant de l'étude).
• +Valeurs médianes des caractéristiques initiales dans DEFINE: âge de 39 ans, nombre d'années depuis le diagnostic de 4,0 ans et score EDSS au début de l'étude de 2,0. Valeurs médianes des caractéristiques initiales dans CONFIRM: âge de 37 ans, nombre d'années depuis le diagnostic de 3,0 ans et score EDSS au début de l'étude de 2,5.
• +Comparativement au placebo, les patients traités par diméthylfumarate ont présenté une réduction statistiquement significative du critère d'évaluation principal dans DEFINE (pourcentage de patients ayant eu une poussée après 2 ans) ainsi que du critère d'évaluation principal dans CONFIRM (taux annuel de poussées après 2 ans).
• +Diméthylfumarate n'a entraîné une réduction statistiquement significative de la progression du handicap à 12 semaines que dans DEFINE et non dans CONFIRM. Dans les deux études, aucune réduction statistiquement significative de la progression du handicap n'a été observée lors de l'évaluation à 24 semaines.
• +Tableau 2: Résultats cliniques de DEFINE et de CONFIRM
• - Placebo Dimethylfumarat 240 mg zweimal täglich Placebo Dimethylfumarat 240 mg zweimal täglich Glatiramer-acetat
• -Klinische Endpunktea
• -Anzahl Probanden 408 410 363 359 350
• -Annualisierte Schubrate 0,364 0,172*** 0,401 0,224*** 0,286*
• -Verhältnis (95%-KI) 0,47 (0,37, 0,61) 0,56 (0,42, 0,74) 0,71 (0,55, 0,93)
• -Anteil der Patienten mit einem Schub 0,461 0,270*** 0,410 0,291** 0,321**
• -Hazard Ratio (95%-KI) 0,51 (0,40, 0,66) 0,66 (0,51, 0,86) 0,71 (0,55, 0,92)
• -Anteil der Patienten mit einem bestätigten Fortschreiten der Behinderung nach 12 Wochen 0,271 0,164** 0,169 0,128# 0,156#
• -Hazard Ratio (95%-KI) 0,62 (0,44, 0,87) 0,79 (0,52, 1,19) 0,93 (0,63, 1,37)
• -Anteil der Patienten mit einem bestätigten Fortschreiten der Behinderung nach 24 Wochen 0,169 0,128# 0,125 0,078# 0,108#
• -Hazard Ratio (95%-KI) 0,77 (0,52, 1,14) 0,62 (0,37, 1,03) 0,87 (0,55, 1,38)
• -MRI Endpunkteb
• -Anzahl Probanden 165 152 144 147 161
• -Mittlere (mediane) Anzahl neuer oder sich vergrössernder T2-Läsionen während 2 Jahren 16,5 (7,0) 3,2 (1,0)*** 19,9 (11,0) 5,7 (2,0)*** 9,6 (3,0)***
• -Mittleres Läsionsverhältnis (95%-KI) 0,15 (0,10, 0,23) 0,29 (0,21, 0,41) 0,46 (0,33, 0,63)
• -Mittlere (mediane) Anzahl von Gd-Läsionen nach 2 Jahren 1,8 (0) 0,1 (0)*** 2,0 (0,0) 0,5 (0,0)*** 0,7(0,0)**
• -Odds Ratio (95%-KI) 0,10 (0,05, 0,22) 0,26 (0,15, 0,46) 0,39 (0,24, 0,65)
• -Mittlere (mediane) Anzahl neuer T1-hypointenser Läsionen während 2 Jahren 5,7 (2,0) 2,0 (1,0)*** 8,1 (4,0) 3,8 (1,0)*** 4,5 (2,0)**
• -Mittleres Läsionsverhältnis (95%-KI) 0,28 (0,20, 0,39) 0,43 (0,30, 0,61) 0,59 (0,42, 0,82)
• + Placebo Diméthylfumarate 240 mg deux fois par jour Placebo Diméthylfumarate 240 mg deux fois par jour Acétate de glatiramère
• +Critères d'évaluation cliniquea
• +Nombre de sujets 408 410 363 359 350
• +Taux annualisé de poussées 0,364 0,172*** 0,401 0,224*** 0,286*
• +Rapport (IC à 95%) 0,47 (0,37, 0,61) 0,56 (0,42, 0,74) 0,71 (0,55, 0,93)
• +Pourcentage de patients ayant présenté une poussée 0,461 0,270*** 0,410 0,291** 0,321**
• +Hazard Ratio (IC à 95%) 0,51 (0,40, 0,66) 0,66 (0,51, 0,86) 0,71 (0,55, 0,92)
• +Pourcentage de patients ayant présenté une progression du handicap confirmée à 12 semaines 0,271 0,164** 0,169 0,128# 0,156#
• +Hazard Ratio (IC à 95%) 0,62 (0,44, 0,87) 0,79 (0,52, 1,19) 0,93 (0,63, 1,37)
• +Pourcentage de patients ayant présenté une progression du handicap confirmée à 24 semaines 0,169 0,128# 0,125 0,078# 0.108#
• +Hazard Ratio (IC à 95%) 0,77 (0,52, 1,14) 0,62 (0,37, 1,03) 0.87 (0,55, 1,38)
• +Critères d'évaluation à l'IRMb
• +Nombre de sujets 165 152 144 147 161
• +Nombre moyen (médian) de lésions nouvelles ou élargies en T2 sur 2 ans 16,5 (7,0) 3,2 (1,0)*** 19,9 (11,0) 5,7 (2,0)*** 9,6 (3,0)***
• +Rapport moyen des lésions (IC à 95%) 0,15 (0,10, 0,23) 0,29 (0,21, 0,41) 0,46 (0,33, 0,63)
• +Nombre moyen (médian) de lésions rehaussées par le Gd-à 2 ans 1,8 (0) 0,1 (0)*** 2,0 (0,0) 0,5 (0,0)*** 0,7 (0,0)**
• +Odds Ratio (IC à 95%) 0,10 (0,05, 0,22) 0,26 (0,15, 0,46) 0,39 (0,24, 0,65)
• +Nombre moyen (médian) de nouvelles lésions hypo-intenses en T1 sur 2 ans 5,7 (2,0) 2,0 (1,0)*** 8,1 (4,0) 3,8 (1,0)*** 4,5 (2,0)**
• +Rapport moyen des lésions (IC à 95%) 0,28 (0,20, 0,39) 0,43 (0,30, 0,61) 0,59 (0,42, 0,82)
• -a Alle Analysen der klinischen Endpunkte waren Intent-to-Treat-Analysen.
• -b für die MRI-Analysen wurde die MRI-Kohorte verwendet.
• -* P-Wert <0,05.
• -** P-Wert <0,01.
• -*** P-Wert <0,0001.
• -# Statistisch nicht signifikant.
• -Langzeitdaten
• -In ENDORSE, einer achtjährigen Zwei-Phasen-Verlängerungsstudie, wurden 1736 geeignete Patienten mit RRMS aus DEFINE und CONFIRM aufgenommen. Die erste Phase war eine Studie mit multizentrischem, randomisiertem Dosisvergleich mit Parallelgruppen und verblindeter Dosisgabe, in der Patienten Dimethylfumarat in einer Dosis von 240 mg zweimal täglich oder 240 mg dreimal täglich erhielten. Die zweite Phase war eine offene Studie, in der alle Patienten zweimal täglich Dimethylfumarat in einer Dosis von 240 mg erhielten. Geeignete Patienten wurden beim Besuch in Woche 96 (Besuch 24) im Rahmen der vorhergehenden DEFINE oder CONFIRM aufgenommen, der als Baseline-Besuch für diese Verlängerungsstudie diente.
• -Das primäre Ziel von ENDORSE war die Beurteilung der Langzeitsicherheit von Dimethylfumarat. Die sekundären Ziele waren die Beurteilung der Langzeitwirksamkeit von Dimethylfumarat anhand klinischer Endpunkte (einschliesslich Rezidiv und ARR) und des Fortschreitens der Behinderung (EDSS) sowie in Bezug auf MS-Hirnläsionen in MRI-Scans. Das mediane Alter der Patienten betrug 40,0 Jahre. Die meisten Patienten (945 Teilnehmer, 54%) nahmen mindestens 7 Jahre an der Studie teil, und die mediane Dauer der Teilnahme an der Studie (minimal, maximal), betrug 6,759 (0,04; 10,98) Jahre.
• -Im ersten Jahr der Behandlung mit Dimethylfumarat zweimal täglich in ENDORSE lag die adjustierte ARR (95%-KI) zwischen 0,139 (0,105; 0,184) und 0,178 (0,108; 0,295) und war auch in Jahr 8 niedrig; sie lag zwischen 0,077 (0,039; 0,153) und 0,111 (0,053; 0,233) (siehe Tabelle 3).
• -Tabelle 3: Adjustierte ARR in Jahr 1 und Jahr 8 für zweimal täglich behandelte Patienten in der Studie ENDORSE
• - Gesamtpopulation (n=868)
• -Klinischer Endpunkt (vorgängig behandelt mit) Dimethylfumarat b.i.d. (Dimethylfumarat b.i.d. in der DEFINE/CONFIRM) n=501 Dimethylfumarat b.i.d. (Placebo in der DEFINE/CONFIRM) n=249 Dimethylfumarat b.i.d. (GA in der DEFINE/CONFIRM) n=118
• -Adjustierte ARR (95%-KI) Jahr 1a 0,139 (0,105, 0,184) 0,171 (0,119, 0,248) 0,178 (0,108, 0,295)
• -Adjustierte ARR (95%-KI) Jahr 8b 0,110 (0,073, 0,165) n=261 0,077 (0,039, 0,153) n=111 0,111 (0,053, 0,233) n=55
• +a Toutes les analyses des critères d'évaluation cliniques ont été des analyses en intention de traiter.
• +b La cohorte IRM a été utilisée pour les analyses IRM.
• +* valeur de p <0,05.
• +** valeur de p <0,01.
• +*** valeur de p <0,0001.
• +# statistiquement non significatif.
• +Données à long terme
• +Au cours de l'étude ENDORSE, une étude d'extension d'une durée de huit ans comportant deux phases, 1736 patients présentant une SEP-RR ont été inclus à partir des études DEFINE et CONFIRM. La première phase consistait en une étude multicentrique et randomisée comparative de doses, avec groupes parallèles et administration de doses en aveugle, au cours de laquelle des patients ont reçu diméthylfumarate soit sous forme d'une dose de 240 mg deux fois par jour, soit sous forme de 240 mg trois fois par jour. La deuxième phase consistait en une étude ouverte, au cours de laquelle tous les patients recevaient diméthylfumarate sous forme d'une dose de 240 mg deux fois par jour. Les patients éligibles ont été inclus au cours de la visite de la semaine 96 (visite 24) de l'étude précédente DEFINE ou CONFIRM, qui a servi de visite initiale pour cette étude d'extension.
• +L'objectif principal d'ENDORSE était l'évaluation de la sécurité à long terme de diméthylfumarate. Les objectifs secondaires étaient l'évaluation de l'efficacité à long terme de diméthylfumarate au moyen de critères d'évaluation cliniques (notamment la récidive et le taux annualisé de poussées [TAP]), de la progression du handicap (EDSS) ainsi que sur le plan des lésions cérébrales de SEP visualisées à l'IRM. L'âge médian des patients était de 40,0 ans. La plupart des patients (945 participants, 54%) ont participé à l'étude pendant au moins 7 ans, et la durée médiane de participation à l'étude (minimale, maximale) était de 6,759 (0,04; 10,98) ans.
• +Au cours de la première année de traitement par diméthylfumarate à raison de deux fois par jour dans l'étude ENDORSE, le TAP ajusté (IC à 95%) se situait entre 0,139 (0,105; 0,184) et 0,178 (0,108; 0,295) et demeurait bas au cours de l'année 8; il se situait entre 0,077 (0,039; 0,153) et 0,111 (0, 053; 0,233) (voir tableau 3).
• +Tableau 3: TAP ajusté, à l'année 1 et l'année 8 pour les patients traités deux fois par jour dans l'étude ENDORSE
• + Population globale (n=868)
• +Critère d'évaluation clinique (précédemment traité par) Diméthylfumarate b.i.d. (Diméthylfumarate b.i.d. dans l'étude DEFINE/CONFIRM) n=501 Diméthylfumarate b.i.d. (Placebo dans l'étude DEFINE/CONFIRM) n=249 Diméthylfumarate b.i.d. (AG dans l'étude DEFINE/CONFIRM) n=118
• +TAP ajusté (IC à 95%)a année 1a 0,139 (0,105, 0,184) 0,171 (0,119, 0,248) 0,178 (0,108, 0,295)
• +TAP ajusté (IC à 95%)b année 8b 0,110 (0,073, 0,165) n=261 0,077 (0,039, 0,153) n=111 0,111 (0,053, 0,233) n=55
• -a Aus einem Modell für negative binomiale Regression, adjustiert nach EDSS-Score zum Studienbeginn (≤2,0 vs >2,0), Alter zum Studienbeginn (<40 vs ≥40), Region und Anzahl der Schübe in dem 1 Jahr vor der Aufnahme in die Studie DEFINE/CONFIRM.
• -b Aus einem Poisson-Regressionsmodell, adjustiert nach EDSS-Score zum Studienbeginn (≤2,0 vs >2,0), Alter zum Studienbeginn (<40 vs ≥40), Region und Anzahl der Schübe in dem 1 Jahr vor der Aufnahme in die Studie DEFINE/CONFIRM.
• -In der ENDORSE Studie lag der mittlere (mediane) EDSS-Score zur Baseline in der zweimal täglich behandelnden Gruppe zwischen 2,42 (2,00) und 2,64 (2,0). Der geschätzte Anteil der Patienten mit bestätigter Behinderungsprogression (95%-KI) ab Beginn der ENDORSE bis zum achten Jahr der Behandlung mit Dimethylfumarat (zweimal täglich) lag zwischen 0,326 (0,279; 0,380) und 0,343 (0,272; 0,427).
• -Tabelle 4 zeigt den EDSS zum Studienbeginn und in Woche 384.
• -Tabelle 4: Mittlerer EDSS-Score zum Studienbeginn und in Woche 384 für zweimal täglich behandelte Patienten in der Studie ENDORSE
• - Gesamtpopulation (n=868)
• -Klinischer Endpunkt (vorgängig behandelt mit) Dimethylfumarat b.i.d. (Dimethylfumarat b.i.d. in der DEFINE/CONFIRM) n=501 Dimethylfumarat b.i.d. (Placebo in der DEFINE/CONFIRM) n=249 Dimethylfumarat b.i.d. (GA in der DEFINE/CONFIRM) n=118
• -Mittlerer EDSS-Score (Median) Baseline 2,42 (2,0) 2,58 (2,5) 2,64 (2,0)
• -Mittlerer EDSS-Score (Median) Woche 384 2,64 (2,5) n=230 2,87 (2,5) n=101 3,03 (3,0) n=45
• +a À partir d'un modèle de régression binomiale négative, ajusté d'après le score EDSS au début de l'étude (≤2,0 vs >2,0), l'âge au début de l'étude (<40 vs ≥40), la région et le nombre de poussées au cours de l'année précédant l'inclusion dans l'étude DEFINE/CONFIRM.
• +b À partir d'un modèle de régression de Poisson, ajusté d'après le score EDSS au début de l'étude (≤2,0 vs >2,0), l'âge au début de l'étude (<40 vs ≥40), la région et le nombre de poussées au cours de l'année précédant l'inclusion dans l'étude DEFINE/CONFIRM.
• +Au cours de l'étude ENDORSE, le score EDSS moyen (médian) à l'état initial dans le groupe traité deux fois par jour se situait entre 2,42 (2,00) et 2,64 (2,0). La proportion estimée de patients présentant une progression du handicap confirmée (IC à 95%) entre le début d'ENDORSE et la huitième année de traitement par diméthylfumarate (deux fois par jour) se situait entre 0,326 (0,279; 0,380) et 0,343 (0,272; 0,427).
• +Le tableau 4 présente les scores EDSS au début de l'étude et à la semaine 384.
• +Tableau 4: Score EDSS moyen au début de l'étude et à la semaine 384 des patients traités deux fois par jour au cours de l'étude ENDORSE
• + Population totale (n=868)
• +Critère d'évaluation clinique (précédemment traité par) Diméthylfumarate b.i.d. (Diméthylfumarate b.i.d. dans l'étude DEFINE/CONFIRM) n=501 Diméthylfumarate b.i.d. (Placebo dans l'étude DEFINE/CONFIRM) n=249 Diméthylfumarate b.i.d. (AG dans l'étude DEFINE/CONFIRM) n=118
• +Score EDSS moyen (médian) État initial 2,42 (2,0) 2,58 (2,5) 2,64 (2,0)
• +Score EDSS moyen (médian) Semaine 384 2,64 (2,5) n=230 2,87 (2,5) n=101 3,03 (3,0) n=45
• -In der ENDORSE Studie wurden 752 Patienten (367 in der Gruppe, die jeweils zweimal täglich Dimethylfumarat enthielt) in eine MRI-Kohorte eingeschlossen, zu der auch Patienten gehörten, die zuvor in die MRI-Kohorte von DEFINE oder CONFIRM aufgenommen worden waren. Aufgrund von Einschränkungen der Fallzahl werden die MRI-Ergebnisse nur bis zu Jahr 6 von ENDORSE vorgestellt. Der Anteil der Patienten ohne Gd+-Läsionen im Jahr 6 lag zwischen 90% und 100%. Die mittlere Anzahl neuer T1-hypointenser Läsionen über 6 Jahre, adjustiert nach Region und Baseline-Volumen der T1-Läsionen (basierend auf einer negativen binomialen Regression), lag zwischen 1,060 (1,0) und 3,419 (2,0).
• -Pharmakokinetik
• -Nach oraler Verabreichung unterliegt Dimethylfumarat Viatris (Dimethylfumarat) einer raschen präsystemischen Hydrolyse durch Esterasen und wird in seinen ebenfalls aktiven Primärmetaboliten Monomethylfumarat umgewandelt. Dimethylfumarat ist nach oraler Verabreichung von Dimethylfumarat Viatris im Plasma nicht quantitativ bestimmbar. Aus diesem Grund wurden alle pharmakokinetischen Analysen im Zusammenhang mit Dimethylfumarat mittels der Plasmakonzentrationen von Monomethylfumarat durchgeführt.
• -Die pharmakokinetischen Daten wurden bei Patienten mit Multipler Sklerose und bei gesunden Probanden erhoben.
• +Au cours de l'étude ENDORSE, 752 patients (367 dans le groupe recevant diméthylfumarate deux fois par jour) ont été inclus dans une cohorte IRM qui comportait également des patients qui avaient préalablement été inclus dans la cohorte IRM de l'étude DEFINE ou CONFIRM. En raison du nombre limité de cas, les résultats d'IRM ont été présentés uniquement jusqu'à l'année 6 de l'étude ENDORSE. Le pourcentage de patients sans lésions Gd+ à l'année 6 se situait entre 90% et 100%. Le nombre moyen de nouvelles lésions hypo-intenses en T1 sur 6 ans, ajusté en fonction de la région et du volume à l'état initial des lésions en T1 (sur la base de régression négative binomiale), se situait entre 1,060 (1,0) et 3,419 (2,0).
• +Pharmacocinétique
• +Après administration orale, Dimethylfumarat Viatris (diméthylfumarate) subit une hydrolyse pré-systémique rapide par les estérases et est transformé en monométhylfumarate, métabolite primaire également actif. Le diméthylfumarate n'est pas quantifiable dans le plasma après administration orale de Dimethylfumarat Viatris. C'est pourquoi toutes les analyses pharmacocinétiques relatives au diméthylfumarate ont été réalisées à l'aide des concentrations plasmatiques de monométhylfumarate.
• +Les données pharmacocinétiques ont été recueillies chez des patients atteints de sclérose en plaques et chez des volontaires sains.
• -Die Tmax von Monomethylfumarat beträgt 2 bis 2,5 Stunden. Da Dimethylfumarat Viatris magensaftresistente Hartkapseln Pellets enthalten, die durch einen magensaftresistenten Ãœberzug geschützt sind, beginnt die Absorption erst nach Verlassen des Magens (im Allgemeinen weniger als 1 Stunde). Nach zweimal täglicher Verabreichung von 240 mg zusammen mit einer Mahlzeit an Patienten mit Multipler Sklerose betrug die mediane Spitzenkonzentration (Cmax) 1,72 mg/l und die Gesamtexposition (AUC) 8,02 h × mg/l. Insgesamt nahmen Cmax und AUC über den untersuchten Dosisbereich (120 mg bis 360 mg) annähernd dosisproportional zu.
• -Nahrung scheint keine klinisch signifikante Wirkung auf die Exposition gegenüber Dimethylfumarat zu haben. Dimethylfumarat Viatris sollte jedoch aufgrund der verbesserten Verträglichkeit bezüglich Flushing oder unerwünschten Wirkungen auf den Magen-Darmtrakt zusammen mit Nahrung eingenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Le Tmax du monométhylfumarate est de 2 à 2,5 heures. Étant donné que les gélules gastrorésistantes de Dimethylfumarat Viatris contiennent des pellets protégés par un enrobage gastrorésistant, l'absorption débute seulement lorsque les gélules quittent l'estomac (en général en moins de 1 heure). Après administration de 240 mg deux fois par jour avec un repas à des patients atteints de sclérose en plaques, la concentration maximale médiane (Cmax) a été de 1,72 mg/l et l'exposition globale (ASC) de 8,02 h× mg/l. Dans l'ensemble, la Cmax et l'ASC ont augmenté de façon quasi-proportionnelle à la dose dans l'intervalle de doses étudiées (de 120 mg à 360 mg).
• +L'alimentation ne semble pas avoir d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au diméthylfumarate. Cependant, Dimethylfumarat Viatris doit être pris au moment des repas en raison de sa meilleure tolérance concernant les bouffées congestives ou les effets indésirables gastro-intestinaux (voir «Posologie/mode d'emploi»).
• -Das scheinbare Verteilungsvolumen variiert nach oraler Verabreichung von 240 mg Dimethylfumarat zwischen 60 l und 90 l. Die Bindung von Monomethylfumarat an humane Plasmaproteine beträgt im Allgemeinen zwischen 27% und 40%.
• -Metabolismus
• -Beim Menschen wird Dimethylfumarat extensiv metabolisiert und weniger als 0,1% der Dosis werden als unverändertes Dimethylfumarat im Urin ausgeschieden. Es wird initial durch Esterasen metabolisiert, die ubiquitär im Gastrointestinaltrakt, im Blut und in Geweben vorhanden sind. Eine weitere Metabolisierung erfolgt über den Citratzyklus ohne Beteiligung des Cytochrom P450 (CYP)-Systems.
• -Elimination
• -Die Abatmung von CO2 stellt den Haupteliminationsweg von Dimethylfumarat dar und bedingt 60% der Elimination der Dosis. Renale und fäkale Elimination stellen sekundäre Eliminationswege dar und tragen zur Elimination von 15,5% bzw. 0,9% der Dosis bei.
• -Die terminale Halbwertszeit von Monomethylfumarat ist kurz (etwa 1 Stunde), und nach 24 Stunden ist bei der Mehrzahl der Personen kein zirkulierendes Monomethylfumarat mehr vorhanden. Nach Mehrfachdosierung von Dimethylfumarat im Rahmen des therapeutischen Regimes tritt keine Kumulation der Ausgangssubstanz oder von Monomethylfumarat ein.
• -Linearität
• -Nach Einzel- sowie nach Mehrfachdosierung erhöht sich die Exposition gegenüber Dimethylfumarat im untersuchten Dosisbereich von 120 mg bis 360 mg annähernd dosisproportional.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Auf der Grundlage der Ergebnisse der Varianzanalyse (ANOVA) stellt das Körpergewicht bei Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose (Relapsing Remitting Multiple Sclerosis (RRMS)) die wichtigste Kovariate der Exposition (gemäss Cmax und AUC) dar, beeinträchtigte jedoch nicht die in den klinischen Studien beurteilten Messwerte der Sicherheit und Wirksamkeit.
• -Geschlecht und Alter hatten keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Dimethylfumarat. Die Pharmakokinetik bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter wurde nicht untersucht.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Es wurde keine Studie der Pharmakokinetik bei Personen mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Es wurde keine Studie der Pharmakokinetik bei Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt.
• -Präklinische Daten
• -Toxizität bei wiederholter Gabe
• -Nicht-klinische Studien bei Nagetieren, Kaninchen und Affen wurden mit einer Dimethylfumarat-Suspension (Dimethylfumarat in 0,8% Hydroxypropylmethylcellulose) durchgeführt, die über eine orale Sonde verabreicht wurde. Die Studie zur chronischen Anwendung bei Hunden wurde mit oral verabreichten Dimethylfumarat-Hartkapseln durchgeführt.
• -Nierenveränderungen wurden nach wiederholter oraler Verabreichung von Dimethylfumarat bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen beobachtet. Bei allen Spezies wurden Regenerationsprozesse des Nierentubulusepithels beobachtet, die auf eine Schädigung hindeuten. Bei Ratten unter lebenslanger Dosierung (Zweijahresstudie) wurden Hyperplasien der Nierentubuli beobachtet. Bei Hunden, die über 11 Monate täglich eine orale Dosis Dimethylfumarat erhielten, welche dem Dreifachen der empfohlenen Dosis im Menschen (RHD, recommended human dose; basierend auf dem AUC-Wert) entsprach, wurde eine kortikale Atrophie beobachtet. Bei Affen, die über 12 Monate täglich eine orale Dosis Dimethylfumarat erhielten, wurde beim Doppelten der RHD Einzelzellnekrosen und beim Sechsfachen der RHD (jeweils basierend auf dem AUC-Wert) kortikale Atrophie und interstitielle Fibrose beobachtet. Die Bedeutung dieser Befunde für das Risiko beim Menschen ist nicht bekannt.
• -Ratten zeigten eine Degeneration des Keimepithels der Hodenkanäle und der Spermatiden, Leydig-Zellhyperplasien und Adenome. Hunde hatten verkümmerte Keimepithelien der Hodenkanäle, Hypospermien, sowie verkleinerte Hoden- und Nebenhodengewichte. Für diese Befunde konnte kein Sicherheitsabstand zu klinisch relevanten Expositionen berechnet werden. Die Bedeutung dieser Befunde für das Risiko beim Menschen ist nicht bekannt.
• -In der Pars proventricularis des Magens von Mäusen und Ratten wurden in Studien einer Dauer von drei Monaten oder länger Hyperplasie und Hyperkeratose des Plattenepithels, Entzündungen, Plattenepithelpapillome und Plattenepithelkarzinome beobachtet. Der Mensch besitzt keinen der Pars proventricularis von Mäusen und Ratten entsprechenden Magenabschnitt.
• -In den Augen von Mäusen beobachtete man in einer Zweijahresstudie degenerierte Retinae bei klinisch relevanten Expositionen.
• -Mutagenität
• -Dimethylfumarat und Monomethylfumarat erwiesen sich in einer Serie von In-vitro-Tests (Ames, Chromosomenaberrationen in Säugetierzellen) als negativ. Dimethylfumarat erwies sich im In-vivo-Micronucleus-Test an Ratten als negativ.
• -Karzinogenität
• -Karzinogenitätsstudien mit Dimethylfumarat wurden an Mäusen und Ratten über eine Dauer von bis zu 2 Jahren durchgeführt. An Mäusen wurde Dimethylfumarat oral in Dosen von 25, 75, 200 und 400 mg/kg/Tag und an Ratten in Dosen von 25, 50, 100 und 150 mg/kg/Tag verabreicht. Bei Mäusen war eine erhöhte Inzidenz von tubulären Nierenzellkarzinomen bei 75 mg/kg/Tag, d.h. bei einer Exposition vergleichbar mit der Humanexposition in der empfohlenen klinischen Dosis. Bei Ratten war eine erhöhte Inzidenz von tubulären Nierenzellkarzinomen bei 100 mg/kg/Tag, d.h. bei einer Exposition etwa zweifach höher als die Humanexposition in der empfohlenen klinischen Dosis. Die Bedeutung dieser Befunde ist unklar, eine Relevanz für das Risiko beim Menschen kann aber nicht ausgeschlossen werden.
• -Bei männlichen Ratten wurde bei einer Exposition, die etwa unter dem 1,5-Fachen der Humanexposition in der empfohlenen klinischen Dosis entsprach, eine erhöhte Inzidenz benigner Adenome der Interstitialzellen (Leydig-Zell-Adenome) in den Hoden beobachtet. Die Bedeutung dieses Befundes für das Risiko beim Menschen ist nicht bekannt.
• -Die Inzidenz von Plattenepithelpapillomen und -karzinomen in der Pars nonglandularis des Magens (Pars proventricularis) war bei Mäusen bei einer Exposition, die der Humanexposition in der empfohlenen klinischen Dosis entsprach und bei Ratten bei einer Exposition, die unter der Humanexposition in der klinisch empfohlenen Dosis lag, erhöht. Der Mensch besitzt keinen der Pars proventricularis von Nagetieren entsprechenden Magenabschnitt.
• -Reproduktionstoxizität
• -Die orale Verabreichung von Dimethylfumarat an männliche Ratten in Dosen von 75, 250 und 375 mg/kg/Tag vor und während der Paarung hatte bis zur höchsten geprüften Dosis (mindestens das 2-Fache der Humanexposition in der empfohlenen klinischen Dosis) keinen Einfluss auf die männliche Fertilität.
• -Die orale Verabreichung von Dimethylfumarat an weibliche Ratten in Dosen von 25, 100 und 250 mg/kg/Tag vor und während der Paarung sowie bis zum 7. Schwangerschaftstag induzierte während 14 Tagen eine Reduktion der Anzahl Östrus-Stadien und erhöhte die Anzahl der Tiere mit verlängertem Diöstrus unter der höchsten getesteten Dosis. Für die Störung des Zyklus und für die Embryoletalität konnte ein Sicherheitsabstand von 2 zur klinischen Exposition berechnet werden.
• -Es wurde gezeigt, dass Dimethylfumarat bei Ratten und Kaninchen die Plazentaschranke ins fötale Blut überwinden kann, wobei das Verhältnis der fetalen zu den mütterlichen Plasmakonzentrationen 0,48 bis 0,64 beziehungsweise 0,1 betrug. Bei Ratten und Kaninchen wurden unter keiner der Dosen von Dimethylfumarat Fehlbildungen beobachtet. Die Verabreichung von Dimethylfumarat in oralen Dosen von 25, 100 und 250 mg/kg/Tag an trächtige Ratten während der Phase der Organogenese führte zu einem verminderten Körpergewicht des Muttertiers beim 4-fachen der empfohlenen Dosis im Menschen (RHD, recommended human dose), basierend auf dem AUC-Wert und zu niedrigem fötalem Gewicht und zu Verzögerungen der Ossifikation (Metatarsalknochen und Phalangen der Hintergliedmassen) beim 11-fachen der RHD basierend auf dem AUC-Wert. Das verminderte fötale Gewicht und die verzögerte Ossifikation wurden als Folgen der maternalen Toxizität angesehen (verringertes Körpergewicht und Futteraufnahme).
• -Die orale Verabreichung von Dimethylfumarat in Dosen von 25, 75 und 150 mg/kg/Tag an trächtige Kaninchen während der Organogenese wirkten sich nicht auf die Entwicklung des Embryos/Fötus aus und führten zu einem verminderten Körpergewicht des Muttertiers bei der 7-fachen empfohlenen Dosis im Menschen und zu einer erhöhten Fehlgeburtenrate bei der 16-fachen empfohlenen Dosis im Menschen basierend auf dem AUC Wert.
• -Die orale Verabreichung von Dimethylfumarat in Dosen von 25, 100 und 250 mg/kg/Tag an Ratten während der Gravidität und Laktation resultierten unter dem Elffachen der empfohlenen Dosis bezogen auf die AUC in niedrigerem Körpergewicht der F1-Nachkommen und Verzögerung der Geschlechtsreife der männlichen Tiere der F1-Generation. Wirkungen auf die Fertilität der F1-Nachkommen wurden nicht beobachtet. Das verminderte Körpergewicht der F1-Nachkommen wurde als Folge der maternalen Toxizität angesehen.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 25 °C lagern.
• -In der Originalverpackung aufbewahren.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Après administration orale de 240 mg de diméthylfumarate, le volume apparent de distribution varie entre 60 l et 90 l. La liaison du monométhylfumarate aux protéines plasmatiques humaines est généralement comprise entre 27% et 40%.
• +Métabolisme
• +Chez l'être humain, le diméthylfumarate est très fortement métabolisé et moins de 0,1% de la dose est excrété sous forme de diméthylfumarate inchangé dans les urines. Il est tout d'abord métabolisé par les estérases qui sont ubiquitaires dans le tube digestif, le sang et les tissus. Il est ensuite métabolisé par le cycle de Krebs sans participation du système du cytochrome P450 (CYP).
• +Élimination
• +L'expiration du CO2 représente la principale voie d'élimination du diméthylfumarate, 60% de la dose étant ainsi éliminés. L'élimination rénale et fécale représentent des voies d'élimination secondaires et contribuent à l'élimination de 15,5% et 0,9% de la dose.
• +La demi-vie d'élimination terminale du monométhylfumarate est courte (environ 1 heure) et chez la majorité des personnes, le monométhylfumarate n'est plus présent dans la circulation après 24 heures. Il n'y a pas d'accumulation de la substance mère ou du monométhylfumarate après administration répétée de diméthylfumarate à la dose thérapeutique.
• +Linéarité
• +Après administration de doses uniques ou multiples, l'exposition au diméthylfumarate augmente de façon quasi-proportionnelle à la dose dans l'intervalle de doses étudiées de 120 mg à 360 mg.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Selon les résultats de l'analyse de variance (ANOVA), le poids corporel est la principale covariable de l'exposition (basée sur la Cmax et l'ASC) chez les patients atteints de SEP récurrente-rémittente (SEP-RR, ou Relapsing Remitting Multiple Sclerosis, RRMS), mais il n'a pas eu d'influence sur les paramètres de sécurité et d'efficacité évalués dans les études cliniques.
• +Le sexe et l'âge n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du diméthylfumarate. La pharmacocinétique n'a pas été étudiée chez les patients de 65 ans et plus.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Aucune étude de pharmacocinétique n'a été réalisée chez des personnes présentant une insuffisance hépatique.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Aucune étude de pharmacocinétique n'a été réalisée chez des personnes présentant une insuffisance rénale.
• +Données précliniques
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +Des études non cliniques ont été réalisées chez des rongeurs, des lapins et des singes avec une suspension de diméthylfumarate (diméthylfumarate dans de l'hydroxypropylméthylcellulose à 0,8%) administrée par une sonde orale. L'étude sur l'utilisation chronique chez le chien a été réalisée avec des gélules de diméthylfumarate administrées par voie orale.
• +Des modifications rénales ont été observées après administration orale répétée de diméthylfumarate chez la souris, le rat, le chien et le singe. Dans toutes les espèces, des processus de régénération de l'épithélium tubulaire rénal ont été observés, évoquant la présence d'une lésion. Des hyperplasies des tubules rénaux ont été observées chez des rats traités pendant toute leur vie (étude de deux ans).
• +Une atrophie corticale a été observée chez des chiens ayant reçu une dose orale quotidienne de diméthylfumarate pendant 11 mois ce qui correspond à trois fois la dose recommandée chez l'homme (RHD, recommended human dose; basée sur la valeur de l'ASC). Après administration d'une dose orale quotidienne de diméthylfumarate pendant 12 mois chez le singe, une nécrose monocellulaire a été observée à une exposition correspondant à 2 fois la dose recommandée chez l'homme sur la base de l'ASC. Une fibrose interstitielle et une atrophie corticale ont été observées à une exposition correspondant à 6 fois la dose recommandée chez l'homme sur la base de l'ASC. La signification de ces observations pour le risque chez l'être humain n'est pas connue.
• +Des rats ont présenté une dégénérescence de l'épithélium germinatif des tubes séminifères et des spermatides, ainsi que des hyperplasies et des adénomes des cellules de Leydig. Les chiens ont présenté une atrophie de l'épithélium germinal des tubes séminifères, des hypospermies, ainsi qu'une diminution du poids des testicules et des épididymes. Aucune marge de sécurité par rapport à l'exposition cliniquement significative n'a pu être calculée pour ces observations. La signification de ces observations pour le risque chez l'être humain n'est pas connue.
• +Dans le rumen (pré-estomac) de souris et de rats, une hyperplasie et une hyperkératose de l'épithélium malpighien, des inflammations, des papillomes et carcinomes épidermoïdes ont été observés au cours d'études d'une durée de trois mois ou plus. L'être humain ne possède pas de partie de l'estomac correspondant au rumen des souris et des rats.
• +Dans une étude d'une durée de deux ans, une dégénérescence de la rétine a été observée chez la souris à des expositions cliniquement significatives.
• +Mutagénicité
• +Le diméthylfumarate et le monométhylfumarate ont donné des résultats négatifs dans une batterie de tests in vitro (test d'Ames, test d'aberrations chromosomiques sur cellules de mammifères). Le diméthylfumarate a donné un résultat négatif dans le test du micronoyau in vivo chez le rat.
• +Carcinogénicité
• +Des études de carcinogénicité ont été réalisées avec le diméthylfumarate chez la souris et le rat pendant une durée maximale de 2 ans. Le diméthylfumarate a été administré par voie orale à des doses de 25, 75, 200 et 400 mg/kg/jour chez la souris et à des doses de 25, 50, 100 et 150 mg/kg/jour chez le rat. Chez les souris, une augmentation de l'incidence des carcinomes tubulaires à cellules rénales a été observée sous 75 mg/kg/jour, c'est-à-dire après une exposition comparable à l'exposition humaine à la dose cliniquement recommandée. Chez les rats, une augmentation de l'incidence des carcinomes tubulaires à cellules rénales a été observée sous 100 mg/kg/jour, c'est-à-dire après une exposition correspondant à environ le double de l'exposition humaine à la dose cliniquement recommandée. La signification de ces observations est incertaine, mais leur pertinence quant à un risque pour l'être humain ne peut pas être exclue.
• +Chez les rats mâles soumis à une exposition correspondant à environ 1,5 fois l'exposition humaine à la dose cliniquement recommandée, une augmentation de l'incidence des adénomes bénins des cellules interstitielles des testicules (adénomes à cellules de Leydig) a été observée. La signification de cette observation pour le risque chez l'être humain n'est pas connue.
• +L'incidence des papillomes et des carcinomes épidermoïdes de la partie non glandulaire de l'estomac (Pars proventricularis) a été accrue chez les souris lors d'une exposition correspondant à l'exposition humaine à la dose cliniquement recommandée et chez les rats lors d'une exposition inférieure à l'exposition humaine à la dose cliniquement recommandée. L'être humain ne possède pas de partie de l'estomac correspondant au rumen des rongeurs.
• +Toxicité pour la reproduction
• +L'administration orale de diméthylfumarate à des rats mâles à des doses de 75, 250 et 375 mg/kg/jour avant et pendant l'accouplement n'a eu aucun effet sur la fertilité des mâles, jusqu'à la dose testée la plus élevée (au moins deux fois l'exposition humaine à la dose cliniquement recommandée).
• +L'administration orale de diméthylfumarate à des rates à des doses de 25, 100 et 250 mg/kg/jour avant et pendant l'accouplement ainsi que jusqu'au 7e jour de la gestation a réduit le nombre de stades d'Å“strus pendant 14 jours et a augmenté le nombre d'animaux présentant un diÅ“strus prolongé à la dose testée la plus élevée. Une marge de sécurité de 2 par rapport à l'exposition clinique a été calculée pour le trouble du cycle et la létalité embryonnaire.
• +Il a été montré que le diméthylfumarate peut traverser la barrière placentaire et passer dans le sang fÅ“tal chez le rat et le lapin, les rapports entre les concentrations plasmatiques du fÅ“tus et de la mère étant respectivement de 0,48 à 0,64 et 0,1. Aucune malformation n'a été observée chez le rat et le lapin, quelle que soit la dose de diméthylfumarate administrée. L'administration orale de diméthylfumarate à des doses de 25, 100 et 250 mg/kg/jour à des rates gravides pendant la phase de l'organogenèse a entraîné une réduction du poids corporel de la mère à une exposition correspondant à 4 fois la dose recommandée chez l'homme basée sur l'ASC, un faible poids fÅ“tal et un retard d'ossification (métatarses et phalanges des pattes arrière) à 11 fois la dose recommandée chez l'homme basée sur l'ASC. Le poids fÅ“tal plus faible et le retard d'ossification ont été considérés comme secondaires à la toxicité maternelle (réduction du poids corporel et de la prise alimentaire).
• +L'administration orale de diméthylfumarate à des doses de 25, 75 et 150 mg/kg/jour à des lapines gravides pendant l'organogenèse n'a eu aucun effet sur le développement fÅ“to-embryonnaire et a entraîné une réduction du poids corporel de la mère à une exposition correspondant à 7 fois la dose recommandée chez l'homme et un taux d'avortement accru à 16 fois la dose recommandée basée sur l'ASC.
• +L'administration orale de diméthylfumarate à des doses de 25, 100 et 250 mg/kg/jour à des rats pendant la gestation et l'allaitement a entraîné une réduction du poids corporel de la progéniture F1 et un retard de maturation sexuelle chez les mâles de la génération F1 à une exposition (basée sur l'ASC) correspondant à onze fois la dose recommandée. Aucun effet sur la fertilité de la progéniture F1 n'a été observé. La réduction du poids corporel de la progéniture F1 a été considérée comme secondaire à la toxicité maternelle.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
• +Conserver dans l'emballage d'origine.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -120 mg magensaftresistente Hartkapseln: 14 Hartkapseln in Blisterpackungen. (B)
• -240 mg magensaftresistente Hartkapseln: 56 Hartkapseln und 168 Hartkapseln in Blisterpackungen. (B)
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +120 mg gélules gastrorésistantes: 14 gélules dans des plaquettes thermoformées. (B)
• +240 mg gélules gastrorésistantes: 56 gélules et 168 gélules dans des plaquettes thermoformées. (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Februar 2024.
• -[Version 102 D]
• +Mise à jour de l’information
• +Février 2024.
• +[Version 102 F]