• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Tirzepatid
• -Hilfsstoffe
• -Natriummonohydrogenphosphat-Heptahydrat
• -Natriumchlorid
• -Salzsäure und Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Wertes)
• -Wasser für Injektionszwecke
• -Gesamt-Natriumgehalt: 1.8-1.9 mg/0.5 ml
• -
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Diabetes mellitus Typ 2
• -Mounjaro wird zur Behandlung Erwachsener mit unzureichend kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 2 ergänzend zu Diät und Bewegung angewendet:
• -·als Monotherapie bei Kontraindikation oder Unverträglichkeit für Metformin.
• -·in Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln.
• -Siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit» für Ergebnisse zu den in klinischen Studien untersuchten Kombinationen.
• -Chronische Gewichtsregulierung
• -Mounjaro wird ergänzend zu einer kalorienreduzierten Ernährung und verstärkten körperlichen Aktivit��t zur chronischen Gewichtsregulierung angewendet, einschliesslich zur Abnahme und zum Halten des Gewichts, bei Erwachsenen mit einem anfänglichen Body-Mass-Index (BMI) von:
• -·≥30 kg/m2 (Adipositas) oder
• -·≥27 kg/m2 bis <30 kg/m2 (Übergewicht) und Vorliegen mindestens einer gewichtsbedingten Begleiterkrankung (z.B. Hypertonie, Dyslipid��mie, obstruktive Schlafapnoe, kardiovaskuläre Erkrankung, Prädiabetes oder Diabetes mellitus Typ 2).
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Anfangsdosis von Tirzepatid beträgt einmal wöchentlich 2.5 mg. Nach 4 Wochen wird die Dosis auf 5 mg einmal wöchentlich erhöht. Bei Bedarf kann die Dosis in Schritten von 2.5 mg erhöht werden, nach mindestens 4 Wochen mit der aktuellen Dosis.
• -Die Höchstdosis beträgt 15 mg einmal wöchentlich.
• -Wenn Tirzepatid zusätzlich zu einer bestehenden Therapie mit Metformin und/oder einem SGLT2 (Natrium-Glucose-Cotransporter-2) -Inhibitor angewendet wird, kann die Dosis von Metformin und/oder dem SGLT2-Inhibitor beibehalten werden. Wird Tirzepatid zusätzlich zu einem Sulfonylharnstoff oder Insulin gegeben, sollte eine Verringerung der Sulfonylharnstoff- bzw. Insulin-Dosis in Betracht gezogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern. Eine Eigenkontrolle des Blutzuckers durch den Patienten ist erforderlich, um die Dosis des Sulfonylharnstoffs oder des Insulins anzupassen. Es wird empfohlen, die Insulindosis schrittweise zu verringern.
• -Wenn nötig, kann der Tag der wöchentlichen Gabe gewechselt werden, sofern die letzte Dosis mindestens 3 Tage (72 Stunden) zuvor gegeben wurde.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen (siehe auch Rubrik «Pharmakokinetik»)
• -Dosisanpassungen in Abhängigkeit von, Geschlecht, Abstammung, ethnischer Zugehörigkeit und Körpergewicht sind nicht erforderlich.
• -Ältere Patienten
• -Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Patienten mit Niereninsuffizienz
• -Es ist keine Dosisanpassung erforderlich, auch bei Nierenerkrankungen im Endstadium ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tirzepatid bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher noch nicht nachgewiesen. Es sind keine Daten verfügbar.
• -Verspätete Dosisgabe
• -Falls eine Injektion versäumt wurde, sollte sie sobald wie möglich innerhalb von 4 Tagen (96 Stunden) nachgeholt werden. Wenn mehr als 4 Tage vergangen sind, wird die versäumte Dosis ausgelassen, und die nächste Injektion erfolgt am nächsten, normal geplanten Tag. In jedem Fall kann der Patient dann wieder seinen gewohnten wöchentlichen Applikationsrhythmus aufnehmen.
• -Art der Anwendung
• -Die Anwendung kann zu jeder Tageszeit erfolgen, unabhängig von den Mahlzeiten.
• -Mounjaro wird subkutan in Abdomen, Oberschenkel oder Oberarm injiziert.
• -Die Injektionsstelle soll bei jeder Anwendung geändert werden.
• -Die Patienten sollten angewiesen werden, die Gebrauchsanweisung in der Packungsbeilage des Fertigpens oder die «Gebrauchsanweisung/Handhabung» in der Packungsbeilage der Durchstechflasche sorgfältig zu lesen, bevor sie sich das Arzneimittel verabreichen.
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Patienten mit medullärem Schilddrüsenkarzinom
• -Studien mit GLP-1-Rezeptoragonisten und Tirzepatid in Nagern zeigen ein erhöhtes Risiko thyreoidaler C-Zelltumoren (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Eine analoge Erhöhung des Risikos thyreoidaler C-Zell-Tumoren, einschliesslich des medullären Schilddrüsenkarzinoms (medullary thyroid carcinoma, MTC) beim Menschen ist unklar. Patienten mit MTC oder multiplem endokrinem Neoplasie-Syndrom vom Typ 2 (MEN 2) wurden in klinischen Studien mit Tirzepatid nicht untersucht. Diese sollten daher nur nach gründlicher Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses einer Behandlung mit Tirzepatid erhalten.
• -Akute Pankreatitis
• -Tirzepatid wurde bei Patienten mit Pankreatitis in der Vorgeschichte nicht untersucht und sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.
• -Bei Patienten, die mit Tirzepatid behandelt wurden, wurde über akute Pankreatitis berichtet.
• -Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden. Bei Verdacht auf Pankreatitis sollte Tirzepatid abgesetzt werden. Wird die Diagnose einer Pankreatitis bestätigt, sollte Tirzepatid dauerhaft abgesetzt werden. Eine alleinige Erhöhung der Pankreasenzyme ohne weitere Symptome einer akuten Pankreatitis sagt eine akute Pankreatitis nicht voraus.
• -Hypoglykämie
• -Bei Patienten, die Tirzepatid in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin verwenden, kann das Risiko einer Hypoglykämie erhöht sein. Das Risiko einer Hypoglykämie kann durch Reduktion der Dosis des Sulfonylharnstoffs bzw. Insulins gesenkt werden.
• -Gastrointestinale Wirkungen
• -Die Anwendung von Tirzepatid kann mit gastrointestinalen Nebenwirkungen verbunden sein, zu denen Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe gehören. Diese Ereignisse können zu Dehydratation führen, was zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion, einschliesslich akutem Nierenversagen, führen kann. Patienten, die mit Tirzepatid behandelt werden, insbesondere solche mit bereits eingeschränkter Nierenfunktion, sollten darauf hingewiesen werden und Vorkehrungen treffen, um einen Flüssigkeitsmangel zu vermeiden.
• -Schwere gastrointestinale Erkrankungen
• -Tirzepatid wurde bei Patienten mit schweren gastrointestinalen Erkrankungen, einschliesslich schwerer Gastroparese, nicht untersucht und sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.
• -Diabetische Retinopathie
• -Tirzepatid soll bei Patienten mit nicht-proliferativer diabetischer Retinopathie, die eine Akuttherapie erfordert, sowie bei Patienten mit proliferativer diabetischer Retinopathie oder diabetischem Makulaödem mit Vorsicht und entsprechender Überwachung angewendet werden. Eine zu rasche und starke Absenkung des Blutzuckerspiegels kann insbesondere bei Patienten mit diabetischer Retinopathie initial eine Verschlechterung derselben auslösen.
• -Akute Erkrankungen der Gallenblase
• -Ergebnisse klinischer Studien und Postmarketing Daten für GLP-1-Rezeptoragonisten legen ein erhöhtes Risiko für akute Erkrankungen der Gallenblase nahe. In den Placebo-kontrollierten klinischen Studien des Tirzepatid-Entwicklungsprogramms traten solche Ereignisse (Cholelithiasis, Gallenkolik und Cholecystektomie) bei 0.6% der Tirzepatid-behandelten Patienten auf, während in der Placebo Kontrolle keine (0%) Fälle berichtet wurden. Bei Verdacht auf Cholelithiasis sind eine sorgfältige diagnostische Abklärung und entsprechende Nachkontrollen angezeigt.
• -Natriumgehalt
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Tirzepatid verzögert die Magenentleerung, gemessen anhand der Pharmakokinetik von Paracetamol, und hat damit potentiell Auswirkungen auf die Absorption von oral gegebener Begleitmedikation. Dies sollte insbesondere bei gleichzeitig mit Tirzepatid verabreichten Medikamenten, deren Wirksamkeit von Schwellenkonzentrationen abhängt, und solchen mit engem therapeutischem Fenster (z.B. Warfarin, Digoxin) berücksichtigt werden.
• -Anhand von pharmakokinetischen Modellen auf physiologischer Basis wird nicht erwartet, dass die Behandlung mit Tirzepatid einen klinisch bedeutsamen Einfluss auf oral verabreichte Arzneimittel haben wird (z.B. Warfarin, Metformin, Lisinopril, Metoprolol, Digoxin, Paracetamol, Norelgestromin, Ethinylestradiol, Sitagliptin und Atorvastatin). Dosisanpassungen von gleichzeitig verabreichten oralen Arzneimitteln sind nicht erforderlich.
• -Paracetamol
• -Nach einer Einzeldosis Tirzepatid (5 mg) verringerte sich die maximale Paracetamol-Konzentration (Cmax) um 50% und der mittlere Höchstwert der Plasmakonzentration (tmax) wurde eine Stunde später erreicht. Nach gleichzeitiger Verabreichung zeigten sich in Woche 4 keine nennenswerten Auswirkungen auf die Cmax und die tmax von Paracetamol. Die Paracetamol-Gesamtexposition (AUC) wurde nicht beeinflusst. Bei einer gleichzeitigen Verabreichung mit Tirzepatid ist keine Anpassung der Paracetamol-Dosis erforderlich.
• -Orale Kontrazeptiva
• -Die Verabreichung kombinierter oraler Kontrazeptiva (0.035 mg Ethinylestradiol plus 0.25 mg Norgestimat, ein Prodrug von Norelgestromin) bei einer Einzeldosis Tirzepatid (5 mg) führte zu einer Verringerung der Cmax und Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) oraler Kontrazeptiva. Die Cmax von Ethinylestradiol verringerte sich um 59% und die AUC um 20% mit einer Verzögerung des tmax von 4 Stunden. Die Cmax von Norelgestromin verringerte sich um 55% und die AUC um 23% mit einer Verzögerung des tmax von 4.5 Stunden. Die Cmax von Norgestimat verringerte sich um 66% und die AUC um 20% mit einer Verzögerung des tmax von 2.5 Stunden.
• -Die Anwendung von Tirzepatid kann die Wirksamkeit oraler hormonaler Kontrazeptiva verringern. Bei Empfängnisverhütung mittels oraler hormoneller Kontrazeptiva wird geraten, auf eine nicht-orale Verhütungsmethode zu wechseln oder für mindestens 4 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Tirzepatid bzw. nach jeder Dosissteigerung zusätzlich eine Barrieremethode anzuwenden.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es gibt keine oder nur begrenzte Daten zur Anwendung von Tirzepatid bei schwangeren Frauen. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Tirzepatid sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Frauen im gebärfähigen Alter wird empfohlen, während der Behandlung mit Tirzepatid zu verhüten. Tirzepatid soll nicht zur Gewichtsabnahme während der Schwangerschaft verwendet werden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Tirzepatid in die Muttermilch ausgeschieden wird. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Es muss entschieden werden, ob das Stillen oder die Anwendung von Tirzepatid beendet werden soll, unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Therapie für die Frau.
• -Fertilit��t
• -Die Wirkungen von Tirzepatid auf die menschliche Fertilit��t sind nicht bekannt.
• -Studien mit Tirzepatid bei Tieren zeigten keine direkten schädigenden Wirkungen auf die Fertilit��t. Bei weiblichen Ratten gab es indirekte Effekte auf die Fertilit��t (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Wenn Tirzepatid in Kombination mit Sulfonylharnstoff oder Insulin angewendet wird, müssen Patienten angewiesen werden, bei der Teilnahme am Strassenverkehr oder während des Bedienens von Maschinen Massnahmen zur Hypoglykämievermeidung zu ergreifen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Diabetes mellitus Typ 2
• -In 7 abgeschlossenen Studien der Phase 3 hatten 5'119 Patienten Tirzepatid allein oder in Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln erhalten. Die am häufigsten in klinischen Studien berichteten unerwünschten Wirkungen waren gastrointestinale Störungen einschliesslich Übelkeit, Diarrhoe und Erbrechen. Diese Reaktionen waren im Allgemeinen leicht oder mittelschwer ausgeprägt, traten während der Dosissteigerung häufiger auf und nahmen im Laufe der Zeit ab.
• -Chronische Gewichtsregulierung
• -In 2 abgeschlossenen Studien der Phase 3 hatten 2'519 Patienten Tirzepatid allein oder in Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln erhalten. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren gastrointestinale Störungen einschliesslich Übelkeit (sehr häufig), Diarrhoe (sehr häufig), Obstipation (sehr häufig) und Erbrechen (sehr häufig). Diese Reaktionen waren im Allgemeinen leicht oder mittelschwer ausgeprägt, traten während der Dosissteigerung häufiger auf und nahmen im Laufe der Zeit ab.
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Bei Auswertungen der klinischen Studien wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen festgestellt und in MedDRA Terminologie nach Systemorganklasse und mit abnehmender Häufigkeit aufgeführt (sehr häufig: ≥1/10; häufig: ≥1/100 bis <1/10; gelegentlich: ≥1/1000 bis <1/100; selten: ≥1/10'000 bis <1/1000; sehr selten: <1/10'000).
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Schwindeld
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Hypotonied
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Übelkeit (18-28%), Diarrhoe (15-21%), Obstipationd (13.6%), Erbrechend (10.8%)
• -Häufig: abdominale Schmerzen, Erbrechena, Dyspepsie, Obstipationa, Meteorismus, Aufstossen, Flatulenz, gastroösophagealer Reflux
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Verminderter Appetita
• -Hypoglykämie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2b
• -Sehr häufig:
• -Hypoglykämieb bei gleichzeitiger Anwendung von Sulfonylharnstoff oder Insulin:
• -·Mit Sulfonylharnstoff (10-14%).
• -·Mit basalem Insulin (14-19%).
• -Häufig:
• -Hypoglykämieb bei Anwendung mit Metformin und SGLT2ic
• -Gelegentlich:
• -Hypoglykämieb bei Anwendung mit Metformin
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Häufig: Haarausfalld
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Müdigkeit, Reaktionen an der Injektionsstelle.
• -a Nur in der Indikation Diabetes mellitus Typ 2
• -b Eine klinisch relevante Hypoglykämie wurde definiert als eine Blutglucose <3.0 mmol/l (<54 mg/dl) oder schwere Hypoglykämie (erfordert die Hilfe einer anderen Person)
• -c Natrium-Glucose Cotransporter-Inhibitor
• -d Nur in der Indikation chronische Gewichtsregulierung
• -Die folgenden Nebenwirkungen basieren auf Spontanberichten nach der Markteinführung von Tirzepatid:
• -Selten: Anaphylaktische Reaktion und Angioödeme
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -Überempfindlichkeitsreaktionen
• -Überempfindlichkeitsreaktionen auf Tirzepatid wurden in den placebokontrollierten Studien zu Diabetes mellitus Typ 2 berichtet. Die Reaktionen waren gelegentlich schwerwiegend (z.B. Urtikaria und Ekzem).
• -Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei 3.2% der Patienten, die mit Tirzepatid behandelt wurden, und 1.7% der Patienten, die ein Placebo erhielten, berichtet.
• -Überempfindlichkeitsreaktionen mit Tirzepatid wurden in den placebokontrollierten Studien zur chronischen Gewichtsregulierung berichtet. Die Reaktionen waren manchmal schwer (z.B. Dermatitis und Hautausschlag). Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei 5.1% der Patienten mit Tirzepatid im Vergleich zu 3.1% der Patienten mit Placebo berichtet.
• -Hypoglykämie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2
• -Das Risiko einer schweren Hypoglykämie unter Tirzepatid ist gering. In klinischen Studien berichteten 10 (0.20%) Patienten über 12 Episoden einer schweren Hypoglykämie. Von diesen 10 Patienten hatten 5 (0.10%) im Hintergrund Insulin glargin oder Sulfonylharnstoff erhalten und berichteten jeweils 1 Episode.
• -Klinisch relevante Hypoglykämie trat bei 10 bis 14% (0.14 bis 0.16 Ereignisse/Patientenjahr) der Patienten auf, wenn Tirzepatid zusätzlich zu Sulfonylharnstoff angewendet wurde, und bei 14 bis 19% (0.43 bis 0.64 Ereignisse/Patientenjahr) der Patienten, wenn Tirzepatid zusätzlich zu Basalinsulin angewendet wurde.
• -Die Rate klinisch relevanter Hypoglykämien unter Tirzepatid bei Anwendung als Monotherapie oder als Zusatz zu anderen oralen Antidiabetika betrug bis zu 0.03 Ereignisse/Patientenjahr.
• -Gastrointestinale Nebenwirkungen
• -Gastrointestinale Ereignisse waren meist leicht oder mittelschwer. Das Auftreten von Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe war in der Phase der Dosissteigerung höher und nahm im Laufe der Zeit ab.
• -Immunogenität
• -Die beobachtete Inzidenz von Anti-Drug-Antikörpern (ADA) hängt stark von der Sensitivität und Spezifität des Assays ab. Unterschiede in den Testmethoden schliessen aussagekräftige Vergleiche der Inzidenz von ADAs in den unten beschriebenen Studien mit der Inzidenz von ADAs in anderen Studien aus, einschliesslich solchen mit Tirzepatid oder Glukagon-like Peptid-1 (GLP-1)-Rezeptor-Agonisten.
• -Diabetes mellitus Typ 2
• -In sieben klinischen Studien Phase 3 entwickelten 2'570 (51.1%) mit Tirzepatid behandelte Patienten gegen das Arzneimittel gerichtete Antikörper (ADAs). In diesen Studien zeigte die ADA-Bildung bei 34% bzw. 14% der mit Tirzepatid behandelten Patienten eine Kreuzreaktivit��t mit nativem Glucose-abhängigem insulinotropem Polypeptid (GIP) bzw. nativem GLP-1.
• -Von den 2'570 mit Tirzepatid behandelten Patienten hatten 1.9% und 2.1% neutralisierende Antikörper, die sich gegen die Aktivit��t von Tirzepatid an GIP- und GLP-1-Rezeptoren richteten, und 0.9% bzw. 0.4% wiesen neutralisierende Antikörper gegen natives GIP bzw. GLP-1 auf. Es gab keine Hinweise auf ein verändertes pharmakokinetisches Profil oder einen Einfluss auf die Wirksamkeit im Zusammenhang mit der Entwicklung von ADA.
• -Bei mit Tirzepatid behandelten Patienten, die Anti-Tirzepatid-Antikörper entwickelten, traten häufiger Überempfindlichkeitsreaktionen oder Reaktionen an der Injektionsstelle auf als bei Patienten, die keine solchen Antikörper entwickelten.
• -Chronische Gewichtsregulierung
• -Über 2 klinische Studien Phase 3 hinweg entwickelten 64.5% der Patienten mit Adipositas oder Übergewicht ADAs. Von den mit Tirzepatid behandelten Patienten mit Adipositas oder Übergewicht hatten 2.8% und 2.7% neutralisierende Antikörper, die sich gegen die Aktivit��t von Tirzepatid an GIP- und GLP-1 Rezeptoren richteten, 0.8% und 0.1% hatten neutralisierende Antikörper gegen natives GIP bzw. GLP-1.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Im Fall einer Überdosierung ist eine angemessene, unterstützende Behandlung einzuleiten, die sich an der klinischen Symptomatik des Patienten orientiert. Unter Berücksichtigung der Halbwertszeit von Tirzepatid (ungefähr 5 Tage) kann die Beobachtung und Behandlung dieser Symptome über einen Zeitraum erforderlich sein.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Composition
• +Principes actifs
• +Tirzépatide
• +Excipients
• +Monohydrogénophosphate de sodium heptahydraté
• +Chlorure de sodium
• +Acide chlorhydrique et hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH)
• +Eau pour préparations injectables
• +Teneur totale en sodium: 1.8-1.9 mg/0.5 ml
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +Solution injectable dans un stylo pré-rempli
• +Un stylo pré-rempli pour usage unique contient 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 12.5 mg ou 15 mg de tirzépatide dans 0.5 ml de solution.
• +Solution injectable dans un flacon perforable
• +Un flacon perforable pour usage unique contient 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 12.5 mg ou 15 mg de tirzépatide dans 0.5 ml de solution.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Diabète de type 2
• +Mounjaro est indiqué chez les adultes pour le traitement du diabète de type 2 insuffisamment contrôlé, en complément à un régime alimentaire et de l'exercice:
• +·en monothérapie, en cas de contre-indication ou d'intolérance à la metformine.
• +·en association avec d'autres médicaments hypoglycémiants.
• +Voir la rubrique « Efficacité clinique » pour les résultats obtenus avec les associations examinées dans des études cliniques.
• +Régulation chronique du poids
• +Mounjaro est indiqué en complément d'un régime hypocalorique et d'une augmentation de l'activit�� physique dans la régulation chronique du poids, notamment pour la perte de poids et le maintien du poids, chez des adultes avec un indice de masse corporelle (IMC) initial:
• +·≥30 kg/m2 (obésité) ou
• +·≥27 kg/m2 et <30 kg/m2 (surpoids) en présence d'au moins une comorbidité due au poids (par exemple, une hypertension artérielle, une dyslipid��mie, un syndrome d'apnées obstructives du sommeil, une maladie cardiovasculaire, un prédiabète ou un diabète de type 2).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +La dose initiale de tirzépatide est de 2.5 mg une fois par semaine. Après 4 semaines, la dose sera augmentée à 5 mg une fois par semaine. Si nécessaire, la dose peut être augmentée par paliers de 2.5 mg après un minimum de 4 semaines à la dose en cours.
• +La dose maximale est de 15 mg une fois par semaine.
• +Lorsque le tirzépatide est ajouté à un traitement en cours de metformine et/ou d'un inhibiteur du SGLT2 (cotransporteur du sodium-glucose-2), la dose en cours de metformine et/ou de l'inhibiteur du SGLT2 peut être conservée. Lorsque le tirzépatide est ajouté à un traitement en cours d'une sulfonylurée ou d'insuline, une diminution de la dose de sulfonylurée ou d'insuline devrait être envisagée, afin de réduire le risque d'hypoglycémie. Il est nécessaire que le patient effectue une autosurveillance de la glycémie, pour ajuster la dose de sulfonylurée ou d'insuline. Il est recommandé de réduire progressivement la dose d'insuline.
• +Si nécessaire, le jour de l'administration hebdomadaire peut être modifié, pour autant que l'administration de la dernière dose remonte au moins à 3 jours (72 heures).
• +Instructions posologiques particulières (voir aussi la rubrique «Pharmacocinétique»)
• +Aucun ajustement de la dose en fonction de l'âge, du sexe, de la race, de l'appartenance ethnique et du poids corporel n'est nécessaire.
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire.
• +Patients souffrant d'insuffisance rénale
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire, y compris pour une insuffisance rénale terminale.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité du tirzépatide chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
• +Prise retardée
• +Si une injection a été omise, elle sera rattrapée aussi vite que possible dans les 4 jours (96 heures). Si plus de 4 jours se sont écoulés, la dose omise n'est plus prise en compte et l'injection suivante se fera lors du prochain jour prévu. Dans tous les cas, le patient peut alors reprendre son rythme d'application habituel.
• +Mode d'administration
• +L'administration peut se faire à toute heure de la journée, indépendamment des repas.
• +Mounjaro est injecté par voie sous-cutanée dans l'abdomen, la cuisse ou le haut du bras.
• +Les sites d'injection doivent être alternés à chaque administration.
• +Avant de s'administrer le médicament, les patients doivent être informés de lire attentivement le mode d'emploi figurant dans la notice d'emballage du stylo pré-rempli ou le «Mode d'emploi/Manipulation» figurant dans la notice d'emballage du flacon perforable.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• +Mises en garde et précautions
• +Patients souffrant de cancer médullaire de la thyroïde
• +Des études menées chez des rongeurs avec des agonistes du récepteur du GLP-1 et le tirzépatide montrent un risque accru de tumeurs thyroïdiennes à cellules C (voir la rubrique « Données précliniques »). On ignore s'il y a une augmentation analogue du risque de tumeurs thyroïdiennes à cellules C, y compris du cancer médullaire thyroïdien (medullary thyroid carcinoma, MTC), chez l'être humain. Des patients souffrant de MTC ou de syndrome de néoplasie endocrinienne multiple de type 2 (NEM 2) n'ont pas été inclus dans des études cliniques avec le tirzépatide. On n'administrera donc le tirzépatide à ces patients qu'après évaluation approfondie du rapport bénéfice/risque d'un traitement.
• +Pancréatite aiguë
• +Le tirzépatide n'a pas été étudié chez des patients ayant des antécédents de pancréatite et il doit être utilisé avec prudence chez ces patients.
• +Des cas de pancréatite aiguë ont été rapportés chez des patients traités avec le tirzépatide.
• +Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques de la pancréatite aiguë. En cas de suspicion de pancréatite, le traitement de tirzépatide doit être interrompu. Si le diagnostic de pancréatite est confirmé, le tirzépatide sera arrêté définitivement. La seule élévation des enzymes pancréatiques en l'absence d'autres symptômes de pancréatite aiguë n'est pas prédictive d'une pancréatite aiguë.
• +Hypoglycémie
• +Les patients traités avec le tirzépatide en association avec une sulfonylurée ou l'insuline, peuvent présenter un risque augmenté d'hypoglycémie. La réduction de la dose de sulfonylurée ou d'insuline peut abaisser le risque d'hypoglycémie.
• +Effets gastro-intestinaux
• +L'utilisation du tirzépatide peut être associée à des effets secondaires gastro-intestinaux, notamment des nausées, des vomissements et des diarrhées. Ces événements peuvent provoquer une déshydratation, ce qui peut entraîner une détérioration de la fonction rénale, y compris une insuffisance rénale aiguë. Les patients qui sont traités avec le tirzépatide, en particulier ceux qui ont déjà une fonction rénale diminuée, doivent être informés de ce fait et prendre des mesures afin de prévenir une déshydratation.
• +Maladies gastro-intestinales sévères
• +Le tirzépatide n'a pas été étudié chez des patients souffrant de maladies gastro-intestinales sévères, dont la gastroparésie sévère, et il devra être utilisé avec prudence chez ces patients.
• +Rétinopathie diabétique
• +Le tirzépatide doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant de rétinopathie diabétique non proliférante nécessitant un traitement aigu et chez les patients souffrant de rétinopathie diabétique proliférante ou d'œdème maculaire diabétique et une surveillance appropriée doit être appliquée. En particulier chez les patients souffrant de rétinopathie diabétique, une chute trop forte et rapide de la glycémie peut provoquer initialement une détérioration de la rétinopathie.
• +Affections aiguës de la vésicule biliaire
• +Des résultats d'études cliniques et des données post-commercialisation relatives aux agonistes du récepteur du GLP-1 suggèrent un risque accru de maladies aiguës de la vésicule biliaire. Dans des études cliniques contrôlées versus placebo du programme de développement du tirzépatide, de tels événements (cholélithiase, colique biliaire et cholécystectomie) sont survenus chez 0.6% des patients traités avec le tirzépatide, alors qu'aucun cas (0%) n'a été rapporté dans le groupe témoin sous placebo. En cas de suspicion de cholélithiase, une investigation diagnostique approfondie et des contrôles de suivi appropriés sont recommandés.
• +Teneur en sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par unité de dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».
• +Interactions
• +Le tirzépatide retarde la vidange gastrique mesurée sur la base de la pharmacocinétique du paracétamol et il a de ce fait des incidences potentielles sur l'absorption de médicaments associés administrés par voie orale. Il faut en tenir compte en particulier pour les médicaments administrés en concomitance avec le tirzépatide, dont l'efficacité dépend des concentrations seuils, et ceux dont la fenêtre thérapeutique est étroite (par exemple la warfarine, la digoxine).
• +Selon des modèles pharmacocinétiques basés sur la physiologie, on ne doit pas s'attendre à ce que le traitement de tirzépatide exerce une influence cliniquement significative sur des médicaments administrés par voie orale (par ex. warfarine, metformine, lisinopril, métoprolol, digoxine, paracétamol, norelgestromine, éthinylestradiol, sitagliptine et atorvastatine). Des ajustements de la dose de médicaments administrés par voie orale de façon concomitante ne sont pas nécessaires.
• +Paracétamol
• +Après l'administration d'une dose unique de tirzépatide (5 mg), la concentration maximale de paracétamol (Cmax) a été réduite de 50 % et la valeur moyenne du temps requis pour atteindre la concentration plasmatique la plus élevée (tmax) a été atteinte une heure plus tard. Après quatre semaines d'administration concomitante, il n'est pas apparu d'effets notables sur la Cmax et sur le tmax du paracétamol. L'exposition totale au paracétamol (AUC) n'a pas été influencée. Lors d'une administration concomitante avec le tirzépatide, aucun ajustement de la dose de paracétamol n'est nécessaire.
• +Contraceptifs oraux
• +L'administration de contraceptifs oraux combinés (0.035 mg d'éthinylestradiol plus 0.25 mg de norgestimate, un promédicament de la norelgestromine) en présence d'une dose unique de tirzépatide (5 mg) a entraîné une réduction de la Cmax et de l'aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps (AUC) des contraceptifs oraux. La Cmax de l'éthinylestradiol a été réduite de 59 % et l'AUC de 20 % avec un retard du tmax de 4 heures. La Cmax de la norelgestromine a été réduite de 55 % et l'AUC de 23 %, avec un retard du tmax de 4.5 heures. La Cmax du norgestimate a été réduite de 66 % et l'AUC de 20 %, avec un retard du tmax de 2.5 heures.
• +L'utilisation du tirzépatide peut diminuer l'efficacité de contraceptifs hormonaux pris par voie orale. En cas de contraception avec des contraceptifs hormonaux pris par voie orale, il est conseillé de passer à une méthode contraceptive non orale ou d'utiliser en plus une méthode de barrière pendant 4 semaines au minimum après le début du traitement avec le tirzépatide ou après chaque augmentation de la dose.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Il n'y a pas de données ou il n'existe que des données limitées sur l'utilisation du tirzépatide chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir « Données précliniques »). Le tirzépatide ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Il est recommandé aux femmes en âge de procréer de pratiquer la contraception pendant le traitement avec le tirzépatide. Le tirzépatide ne doit pas être utilisé pour la réduction du poids pendant la grossesse.
• +Allaitement
• +On ignore si le tirzépatide est excrété dans le lait maternel. Un risque pour le nourrisson ne peut pas être exclu.
• +Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre l'utilisation du tirzépatide, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
• +Fertilit��
• +On ne connaît pas les effets du tirzépatide sur la fertilit�� humaine.
• +Les études chez l'animal avec le tirzépatide n'ont pas montré d'effets délétères directs sur la fertilit��. Chez la rate, il y a eu des effets indirects sur la fertilit�� (voir « Données précliniques »).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude n'a été menée sur les effets sur l'aptitude à la conduite de véhicules et à l'utilisation de machines. Lorsque le tirzépatide est utilisé en association avec une sulfonylurée ou l'insuline, les patients doivent être informés des précautions à prendre pour prévenir une hypoglycémie lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Diabète de type 2
• +Dans 7 études de phase 3 terminées, 5 119 patients ont reçu le tirzépatide seul ou en association avec d'autres médicaments hypoglycémiants. Les effets secondaires les plus fréquemment rapportés dans des études cliniques ont été des troubles gastro-intestinaux, incluant des nausées, des diarrhées et des vomissements. En général, ces effets étaient principalement d'intensité légère à modérée et survenaient plus fréquemment pendant l'augmentation de la dose puis diminuaient au fil du temps.
• +Régulation chronique du poids
• +Dans deux études achevées de phase 3, 2 519 patients avaient reçu le tirzépatide seul ou en association avec d'autres médicaments hypoglycémiants. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient des troubles gastro-intestinaux, notamment la nausée (très fréquent), la diarrhée (très fréquent), la constipation (très fréquent) et les vomissements (très fréquent). Ces réactions étaient généralement légères ou modérées, elles sont survenues plus fréquemment lors d'une augmentation de la dose et elles ont régressé au cours du temps.
• +Liste des effets indésirables
• +Dans les évaluations des études cliniques, les effets secondaires suivants ont été constatés et ils sont présentés selon la terminologie MedDRA par classe de système d'organes et par ordre décroissant de fréquence (très fréquents: ≥1/10; fréquents: de ≥1/100 à <1/10; occasionnels: de ≥1/1 000 à <1/100; rares: de ≥1/10 000 à <1/1 000; très rares: <1/10 000).
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquents: Réactions d'hypersensibilité
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents : Vertiged
• +Affections vasculaires
• +Fréquents : Hypotensiond
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: nausée (18-28%), diarrhée (15-21%), constipationd (13.6%), vomissementsd (10.8%)
• +Fréquents: douleurs abdominales, vomissementsa, dyspepsie, constipationa, météorisme, éructations, flatulence, reflux gastro-œsophagien
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Féquents: Baisse de l'appétita
• +Hypoglycémie chez des patients atteints de diabète de type 2b
• +Très fréquents:
• +Hypoglycémieb en cas d'utilisation concomitante avec une sulfonylurée ou l'insuline:
• +·avec une sufonylurée (10-14%).
• +·avec l'insuline basale (14-19%).
• +Fréquents:
• +Hypoglycémieb en cas d'utilisation avec la metformine et un iSGLT2c
• +Occasionnels:
• +Hypoglycémieb en cas d'utilisation avec la metformine
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: Chute de cheveuxd
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquents : fatigue, réactions au site d'injection.
• +a Uniquement dans l'indication de diabète de type 2
• +b Une hypoglycémie significative sur le plan clinique a été définie comme un glucose sanguin <3.0 mmol/l (<54 mg/dl) ou une hypoglycémie sévère (nécessitant l'aide d'une tierce personne)
• +c Inhibiteur du co-transporteur sodium-glucose
• +d Uniquement dans l'indication de régulation chronique du poids
• +Les effets indésirables suivants sont basés sur des annonces spontanées faites après la mise sur le marché du tirzépatide:
• +Rares: Réaction anaphylactique et angio-œdèmes
• +Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Réactions d'hypersensibilité
• +Dans les essais contrôlés versus placebo sur le diabète de type 2, des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées avec le tirzépatide. Les réactions étaient parfois sévères (par exemple urticaire et eczéma). Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées chez 3.2 % des patients traités par tirzépatide et chez 1.7% des patients traités par placebo.
• +Des réactions d'hypersensibilité avec le tirzépatide ont été rapportées dans les essais contrôlés versus placebo sur la régulation chronique du poids. Les réactions étaient parfois sévères (p.ex. dermatite et éruption cutanée). Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées chez 5.1% des patients qui recevaient le tirzépatide par rapport à 3.1% des patients qui recevaient le placebo.
• +Hypoglycémie chez des patients atteints de diabète de type 2
• +Le risque d'une hypoglycémie sévère sous tirzépatde est faible. Dans les études cliniques, 10 (0.20%) patients ont rapporté 12 épisodes d'hypoglycémie sévère. Parmi ces 10 patients, 5 (0.10%) étaient sous insuline glargine ou une sulfonylurée comme traitement de fond et chacun a rapporté 1 épisode.
• +Une hypoglycémie cliniquement significative est survenue chez 10 à 14% (de 0.14 à 0.16 événement/année-patient) des patients, lorsque le tirzépatide était utilisé en plus d'une sulfonylurée, et chez 14 à 19% (de 0.43 à 0.64 événement/année-patient) des patients, lorsque le tirzépatide était utilisé en plus de l'insuline basale.
• +Le taux d'hypoglycémies significatives sous tirzépatide utilisé en monothérapie ou en combinaison avec d'autres antidiabétiques oraux s'est élevé jusqu'à une valeur de 0.03 événement/année-patient.
• +Effets secondaires gastro-intestinaux
• +Les événements gastro-intestinaux ont été généralement légers à modérés. L'incidence de nausées, de vomissements et de diarrhées était plus élevée pendant la période d'augmentation de la dose et a diminué au cours du temps.
• +Immunogénicité
• +L'incidence observée des anticorps anti-médicaments (ADAs) dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test utilisé. Les différences dans les méthodes de test empêchent des comparaisons significatives de l'incidence des ADAs dans les études décrites ci-dessous avec celle observée dans d'autres études, y compris celles du tirzépatide ou des agonistes des récepteurs du glucagon-like peptide-1 (GLP-1).
• +Diabète de type 2
• +Dans sept études cliniques de phase 3, 2 570 (51.1%) patients traités avec le tirzépatide ont développé des anticorps anti-médicament (AAM). Dans ces études, les AAM formés ont présenté une réactivit�� croisée avec le polypeptide insulinotrope natif dépendant du glucose (GIP) ou le GLP-1 natif chez respectivement 34% et 14% des patients traités avec le tirzépatide.
• +Sur les 2 570 patients traités avec le tirzépatide, 1.9% et 2.1% avaient des anticorps neutralisants dirigés contre l'activit�� du tirzépatide respectivement sur le GIP et les récepteurs du GLP-1, et 0.9% et 0.4% présentaient des anticorps neutralisants respectivement contre le GIP et le GLP-1. Il n'a été constaté aucun signe d'altération du profil pharmacocinétique ni aucune influence sur l'efficacité d'emploi du tirzépatide liés au développement d'AAM.
• +Les patients traités par le tirzépatide ayant développé des anticorps anti-tirzépatide étaient plus susceptibles de présenter des réactions d'hypersensibilité ou des réactions au site d'injection que les patients qui n'ayant pas développé de tels anticorps.
• +Régulation chronique du poids
• +Tout au long de 2 études cliniques de phase 3, 64.5% des patients obèses ou en surpoids ont développé des ADAs. Parmi les patients obèses ou en surpoids traités avec le tirzépatide, 2.8% et 2.7% avaient des anticorps neutralisants dirigés contre l'activit�� du tirzépatide sur les récepteurs du GIP et du GLP-1, 0.8% et 0.1% avaient des anticorps neutralisants dirigés contre le GIP ou le GLP-1 natif.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +En cas de surdosage, un traitement de soutien approprié doit être mis en place en fonction des symptômes cliniques du patient. Compte tenu de la demi-vie du tirzépatide (environ 5 jours), l'observation et le traitement de ces symptômes peuvent prendre un certain temps.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Diabetes mellitus Typ 2 und chronische Gewichtsregulierung
• -Tirzepatid ist ein langwirksamer GIP- und GLP-1-Rezeptor-Agonist. Es ist ein Peptid aus 39 Aminosäuren und einer C20-Fett-di-Säureeinheit, die die Albuminbindung ermöglicht und die Halbwertszeit verlängert. Tirzepatid bindet hochselektiv an humane GIP- und GLP-1-Rezeptoren und hat eine hohe Affinit��t zu GIP- und GLP-1-Rezeptoren. Die Aktivit��t von Tirzepatid am GIP-Rezeptor ist ähnlich dem nativen GIP-Hormon. Die Aktivit��t von Tirzepatid am GLP-1-Rezeptor ist niedriger im Vergleich zu nativem GLP-1-Hormon.
• -Tirzepatid verbessert die Insulinsensitivität.
• -Tirzepatid verringert die Nahrungsaufnahme.
• -Diabetes mellitus Typ 2
• -Tirzepatid erhöht die Glucoseempfindlichkeit der β-Zellen. Es verbessert die erste und zweite Phase der Insulinausschüttung und senkt die Plasmaglukagonkonzentrationen, beides in Abhängigkeit der Glucosekonzentration.Tirzepatid verzögert die Magenentleerung, diese Wirkung lässt mit der Zeit nach.
• -Chronische Gewichtsregulierung
• -GIP- und GLP-1-Rezeptoren wurden beide in Gehirnregionen gefunden, die wichtig für die Appetitregulierung sind.
• -Tirzepatid reguliert den Appetit und verringert die Nahrungsaufnahme. Tirzepatid senkt das Körpergewicht und die Körperfettmasse.
• -Tierstudien zeigten, dass Tirzepatid den Energieverbrauch moduliert.
• -Pharmakodynamik
• -Glykämische Kontrolle
• -Tirzepatid verbessert die glykämische Kontrolle durch Senkung der nüchtern und postprandial gemessenen Glucosekonzentration bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 über verschiedene Mechanismen.
• -Nüchternblutzuckerspiegel
• -Die Behandlung mit Tirzepatid führte zu signifikanten Senkungen des Nüchternblutzuckerspiegels im Vergleich zum Ausgangswert (die Differenz zwischen dem Ausgangswert und Endwert betrug -2.4 mmol/l bis -3.8 mmol/l). Ab einem Zeitraum von zwei Wochen zeigten sich signifikante Senkungen des Nüchternblutzuckerspiegels im Vergleich zum Ausgangswert. Die Verbesserung des Nüchternblutzuckerspiegels setzte sich während der längsten Studiendauer von 104 Wochen fort.
• -Postprandialer Blutzuckerspiegel
• -Die Behandlung mit Tirzepatid führte zu signifikanten Senkungen des durchschnittlichen postprandialen Blutzuckerspielgels 2 Stunden nach der Verabreichung (Durchschnitt der drei Mahlzeiten pro Tag), im Vergleich zum Ausgangswert (die Differenz zwischen dem Ausgangswert und Endwert betrug -3.35 mmol/l bis -4.85 mmol/l)
• -Insulinsekretion
• -In einer hyperglykämischen Clamp-Studie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wurde die Insulinsekretion unter Tirzepatid mit Placebo und dem selektiven GLP-1-Rezeptoragonist Semaglutide 1 mg verglichen. Tirzepatid 15 mg verbesserte die Rate für die erste und zweite Phase der Insulinsekretion um 466% und 302% gegenüber dem Ausgangswert. Unter Placebo veränderte sich die Rate für die erste und zweite Phase der Insulinsekretion nicht, und unter Semaglutide 1 mg stiegen die Raten um 298% bzw. 223%.
• -Insulinsensitivität
• -Tirzepatid 15 mg verbesserte die Insulinempfindlichkeit des gesamten Körpers um 63%, gemessen anhand des M-Wert, ein Mass für die Glucoseaufnahme in das Gewebe unter Verwendung eines hyperinsulin��mischen euglykämischen Clamp. Der M-Wert blieb unter Placebo unverändert und erhöhte sich unter Semaglutide 1 mg um 35%.
• -Tirzepatid senkt das Körpergewicht bei Patienten mit Adipositas und Übergewicht und bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 (unabhängig vom Körpergewicht), was zur Verbesserung der Insulinsensitivität beitragen kann. Die reduzierte Nahrungsaufnahme unter Tirzepatid trägt zur Gewichtsabnahme bei. Die Gewichtsabnahme ist überwiegend auf eine reduzierte Fettmasse zurückzuführen.
• -Glukagon-Konzentration
• -Tirzepatid reduzierte die nüchtern und postprandial gemessenen Glukagonkonzentrationen. Tirzepatid 15 mg reduzierte die nüchtern gemessene Glukagonkonzentration um 28% und die AUC von Glucagon nach einer gemischten Mahlzeit um 43%, verglichen mit keiner Veränderung unter Placebo und einer Abnahme des nüchtern gemessenen Glukagons unter Semaglutide 1 mg um 22% und der AUC von Glukagon um 29%.
• -Magenentleerung
• -Tirzepatid verzögert die Magenentleerung, dies kann die Glucoseabsorption nach einer Mahlzeit verlangsamen und zu einer günstigen Wirkung auf die postprandiale Glykämie führen. Tirzepatid verlangsamt die Glucoseabsorption nach einer Mahlzeit und reduziert dabei die postprandialen Glucosekonzentrationen. Die Verzögerung ist nach der ersten Anwendung am grössten; diese Wirkung lässt mit der Zeit nach. Die Reduktion der postprandialen Glucosekonzentrationen war bei Menschen mit Diabetes mellitus Typ 2 deutlicher als bei Menschen mit Adipositas oder Übergewicht, ohne Diabetes mellitus Typ 2.
• -Pankreasenzyme
• -Diabetes mellitus Typ 2
• -In den placebokontrollierten Studien Phase 3 führte die Behandlung mit Tirzepatid zu einem mittleren Anstieg der Pankreas-Amylase um 33% bis 38% und der Lipase um 31% bis 42% gegenüber dem Ausgangswert. Patienten unter Placebo zeigten einen Anstieg der Amylase um 4% gegenüber dem Ausgangswert und es wurden keine Veränderungen der Lipase beobachtet. Eine alleinige Erhöhung der Pankreasenzyme ohne weitere Symptome einer akuten Pankreatitis sagt eine akute Pankreatitis nicht voraus.
• -Chronische Gewichtsregulierung
• -Die Behandlung mit Tirzepatid führte zu einem mittleren Anstieg der Pankreas-Amylase von 20% bis 25% und der Lipase von 28% bis 35% gegenüber dem Ausgangswert.
• -Kardiale Elektrophysiologie (QTc Intervalle)
• -Bei einer Dosierung von bis zu 15 mg führt Tirzepatid nicht zu einer Verlängerung der QTc-Intervalle.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Diabetes mellitus Typ 2
• -Glykämische Kontrolle und Körpergewicht
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tirzepatid wurden in fünf globalen, randomisierten, kontrollierten Phase 3 Studien (SURPASS 1-5) untersucht, welche insgesamt 6'263 Patienten mit Typ 2 Diabetes einschlossen, von denen 4'199 mit Tirzepatid behandelt wurden. Primärer Endpunkt für den Nachweis der glykämischen Wirksamkeit war die Änderung (Senkung) des HbA1c. Massgebliche Sekundärendpunkte waren die Änderung (Senkung) des Körpergewichts und der Nüchtern-Serumglucose (fasting serum glucose, FSG) sowie der Anteil der Patienten, die den Zielwert für den HbA1c erreichten (Responderrate). Alle Studien untersuchten Tirzepatid 5, 10 und 15 mg, wobei folgendes Titrationsschema angewendet wurde. Die Initialdosis betrug 2.5 mg pro Woche und konnte jeweils nach 4 Wochen um 2.5 mg erhöht werden, bis zum Erreichen der zugeordneten Zieldosis (5, 10 oder 15 mg).
• -Die Behandlung mit Tirzepatid bewirkte in allen Studien eine gegenüber dem Vergleichsarm (Placebo, Semaglutide, Insulin degludec oder Insulin glargin) überlegene Senkung des HbA1c und des Körpergewichts über einen Behandlungszeitraum von 40–104 Wochen. Die Ergebnisse der einzelnen Studien werden im Folgenden basierend auf einer modifizierten Intent-to-Treat (mITT) Population (alle randomisierten Patienten, welche ≥1 Dosis der Studienmedikation erhielten, ausgenommen solche, die die Behandlung aufgrund eines irrtümlichen Einschlusses beendeten) detailliert beschrieben. Zur Schätzung der Wirksamkeit wurde ein gemischtes Modell für wiederholte Messungen verwendet.
• -SURPASS 1 – Monotherapie
• -In einer über 40 Wochen durchgeführten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie erhielten 478 Patienten (mittleres Alter zu Studienbeginn ~54 Jahre) mit einer unter Diät und Bewegung unzureichenden glykämischen Kontrolle (mittlerer HbA1c zu Studienbeginn ~7.94%) randomisiert Tirzepatid 5 mg, 10 mg oder 15 mg einmal wöchentlich oder Placebo. Die mittlere Diabetesdauer der Patienten zu Studienbeginn betrug ca. 4.7 Jahre.
• -Tabelle 1. SURPASS 1: Ergebnisse in Woche 40
• - Tirzepatid 5 mg Tirzepatid 10 mg Tirzepatid 15 mg Placebo
• -mITT Population (n) 121 121 120 113
• -HbA1c (%) Ausgangswert (Mittel) 7.97 7.88 7.88 8.08
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert -1.87## -1.89## -2.07## +0.04
• -Unterschied gegenüber Placebo [95% CI] -1.91** [-2.18, -1.63] -1.93** [-2.21, -1.65] -2.11** [-2.39, -1.83] -
• -HbA1c (mmol/mol) Ausgangswert (Mittel) 63.6 62.6 62.6 64.8
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert -20.4## -20.7## -22.7## +0.4
• -Unterschied gegenüber Placebo [95% CI] -20.8** [-23.9, -17.8] -21.1** [-24.1, -18.0] -23.1** [-26.2, -20.0] -
• -Patienten (%) mit erreichtem Ziel-HbA1c <7% 86.8** 91.5** 87.9** 19.6
• +Mécanisme d'action
• +Diabète de type 2 et régulation chronique du poids
• +Le tirzépatide est un agoniste des récepteurs du GIP et du GLP-1 à action prolongée. C'est un peptide composé de 39 acides aminés et d'une portion diacide gras de C20 qui permet la liaison à l'albumine et prolonge la demi-vie.
• +Le tirzépatide se lie avec une haute sélectivité aux récepteurs du GIP et du GLP-1- humains et il a une forte affinit�� pour les récepteurs du GIP et du GLP-1. L'activit�� du tirzépatide sur le récepteur du GIP est similaire à celle de l'hormone GIP native. L'activit�� du tirzépatide sur le récepteur du GLP-1 est inférieure à celle de l'hormone GLP-1 native.
• +Le tirzépatide améliore la sensibilité à l'insuline.
• +Le tirzépatide diminue l'ingestion de nourriture.
• +Diabète sucré
• +Le tirzépatide augmente la sensibilité au glucose des cellules β. Il améliore la première et la seconde phase de sécrétion de l'insuline et abaisse les concentrations plasmatiques de glucagon, ces deux effets s'exerçant en fonction de la concentration de glucose.
• +Le tirzépatide retarde la vidange gastrique, cet effet diminue avec le temps.
• +Régulation chronique du poids
• +Des récepteurs du GIP et du GLP-1 ont tous deux été trouvés dans des régions du cerveau importantes pour la régulation de l'appétit.
• +Le tirzépatide régule l'appétit et diminue l'ingestion de nourriture. Le tirzépatide diminue le poids corporel et la masse corporelle.
• +Des études menées chez l'animal montrent que le tirzépatide module la consommation d'énergie.
• +Pharmacodynamique
• +Contrôle glycémique
• +Le tirzépatide améliore le contrôle glycémique en abaissant la concentration de glucose mesurée à jeun et postprandiale chez des patients souffrant de diabète de type 2 par le biais de divers mécanismes.
• +Glycémie à jeun
• +Le traitement avec le tirzépatide a induit des baisses significatives de la glycémie à jeun par rapport à la valeur initiale (la différence entre la valeur initiale et la valeur finale a été de - 2.4 mmol/l à -3.8 mmol/l). À partir d'une période de deux semaines, des baisses significatives de la glycémie à jeun sont apparues par rapport à la valeur initiale. L'amélioration de la glycémie à jeun s'est maintenue pendant la durée la plus longue d'une étude de 104 semaines.
• +Glycémie postprandiale
• +Le traitement avec le tirzépatide a entraîné des baisses significatives de la glycémie postprandiale moyenne 2 heures après l'administration (moyenne des trois repas par jour), par rapport à la valeur initiale (la différence entre la valeur initiale et la valeur finale a été de -3.35 mmol/l à -4.85 mmol/l)
• +Sécrétion d'insuline
• +Dans une étude de clamp hyperglycémique menée chez des patients souffrant de diabète de type 2, la sécrétion d'insuline sous tirzépatide a été comparée à celle induite par un placebo et par le sémaglutide 1 mg, un agoniste sélectif du récepteur du GLP-1. Le tirzépatide 15 mg a amélioré le taux de la première et de la seconde phase de sécrétion d'insuline de 466 % et de 302 % par rapport à la valeur initiale. Sous placebo, le taux de la première et de la seconde phase de sécrétion d'insuline n'a pas changé et, sous sémaglutide, les taux ont augmenté respectivement de 298% et de 223 %.
• +Sensibilité à l'insuline
• +Le tirzépatide 15 mg a amélioré de 63 % la sensibilité à l'insuline du corps entier, évaluée par la valeur M, une mesure de l'absorption tissulaire du glucose à l'aide d'un clamp euglycémique hyperinsulin��mique. La valeur M est restée inchangée sous placebo et, sous sémaglutide 1 mg, elle a augmenté de 35 %.
• +Le tirzépatide abaisse le poids corporel chez des patients obèses et en surpoids et chez des patients souffrant de diabète de type 2 (indépendamment du poids corporel), ce qui peut contribuer à l'amélioration de la sensibilité à l'insuline. La réduction de l'apport alimentaire avec le tirzépatide contribue à la perte de poids. La diminution du poids corporel est principalement due à une perte de masse graisseuse.
• +Concentration de glucagon
• +Le tirzépatide a réduit les concentrations de glucagon à jeun et postprandiales. Le tirzépatide 15 mg a réduit la concentration de glucagon à jeun de 28 % et l'AUC du glucagon de 43 % après un repas mixte, comparativement à une absence de variation pour le placebo et à une diminution de 22 % du glucagon à jeun et de 29 % de l'AUC sous sémaglutide 1 mg.
• +Vidange gastrique
• +Le tirzépatide retarde la vidange gastrique, ce qui peut ralentir l'absorption de glucose après un repas et avoir un effet bénéfique sur la glycémie postprandiale. Le tirzépatide ralentit l'absorption de glucose après un repas et réduit ainsi les concentrations prostprandiales de glucose. Le ralentissement est le plus important après la première utilisation et il diminue avec le temps. La réduction des concentrations postprandiales de glucose était nettement plus prononcée chez les sujets atteints de diabète de type 2 que chez les sujets obèses ou en surpoids sans diabète de type 2.
• +Enzymes pancréatiques
• +Diabète de type 2
• +Dans les études de phase 3 contrôlées avec un placebo, le traitement de tirzépatide a provoqué une élévation moyenne de l'amylase pancréatique de 33% à 38% et de la lipase de 31% à 42% par rapport à la valeur initiale. Les patients sous placebo ont présenté une élévation de l'amylase de 4% par rapport à la valeur initiale et aucun changement n'a été observé pour la lipase. À elle seule, une élévation des enzymes pancréatiques en l'absence d'autres symptômes d'une pancréatite aiguë n'est pas prédictive d'une pancréatite aiguë.
• +Régulation chronique du poids
• +Le traitement avec le tirzépatide a entraîné une élévation moyenne de l'amylase pancréatique de 20% à 25% et de la lipase de 28% à 35% par rapport à la valeur initiale.
• +Électrophysiologie cardiaque (intervalle QTc)
• +À un dosage allant jusqu'à 15 mg, le tirzépatide ne provoque pas d'allongement de l'intervalle QTc.
• +Efficacité clinique
• +Diabète de type 2
• +Contrôle glycémique et poids corporel
• +La sécurité d'emploi et l'efficacité du tirzépatide ont été évaluées dans cinq études globales, randomisées et contrôlées de phase 3 (SURPASS 1 - 5) qui ont inclus au total 6 263 patients souffrant de diabète de type 2, dont 4 199 ont été traités avec le tirzépatide. Le critère principal pour la démonstration de l'efficacité glycémique a été la variation (baisse) de la HbA1c. Les critères secondaires déterminants ont été la variation (baisse) du poids corporel et le glucose sérique à jeun (fasting serum glucose, FSG), ainsi que la proportion de patients ayant atteint la valeur cible de la HbA1c (taux de répondeurs). Toutes les études ont examiné le tirzépatide 5, 10 et 15 mg, en utilisant le schéma posologique suivant. La dose initiale était de 2.5 mg par semaine et elle pouvait être augmentée à chaque fois de 2.5 mg toutes les 4 semaines, jusqu'à l'obtention de la dose cible assignée (5, 10 ou 15 mg).
• +Dans toutes les études, le traitement avec le tirzépatide a provoqué une baisse de la HbA1c et du poids corporel supérieure à celle mesurée dans le bras témoin (placebo, sémaglutide, insuline dégludec ou insuline glargine), sur une période de traitement de 40 à 104 semaines. Les résultats des études individuelles sont décrits ci-dessous en détail sur la base d'une population en intention de traiter modifiée (modified Intent-to-Treat, mITT) (tous les patients randomisés qui ont reçu ≥1 dose du médicament à l'étude, à l'exclusion de ceux qui ont arrêté le traitement en raison d'une inclusion par erreur). Pour l'estimation de l'efficacité, un modèle mixte pour mesures répétées a été utilisé.
• +SURPASS 1 – Monothérapie
• +Dans une étude contrôlée versus placebo, en double aveugle d'une durée de 40 semaines, 478 patients (âge moyen au début de l'étude ~54 ans), présentant un contrôle glycémique inadéquat (HbA1c moyenne au début de l'étude ~7.94%) avec un régime alimentaire et de l'exercice physique, ont été randomisés pour recevoir du tirzépatide 5 mg, 10 mg ou 15 mg une fois par semaine ou un placebo. À l'inclusion, la durée moyenne du diabète des patients était d'environ 4.7 ans.
• +Tableau 1. SURPASS 1: Résultats à la semaine 40
• + Tirzépatide 5 mg Tirzépatide 10 mg Tirzépatide 15 mg Placebo
• +Population mITT (n) 121 121 120 113
• +HbA1c (%) À l'inclusion (moyenne) 7.97 7.88 7.88 8.08
• +Changement depuis l'inclusion -1.87## -1.89## -2.07## +0.04
• +Différence par rapport au placebo [IC à 95%] -1.91** [-2.18, -1.63] -1.93** [-2.21, -1.65] -2.11** [-2.39, -1.83] -
• +HbA1c (mmol/mol) À l'inclusion (moyenne) 63.6 62.6 62.6 64.8
• +Changement depuis l'inclusion -20.4## -20.7## -22.7## +0.4
• +Différence par rapport au placebo [IC à 95%] -20.8** [-23.9, -17.8] -21.1** [-24.1, -18.0] -23.1** [-26.2, -20.0] -
• +Patients (%) atteignant la HbA1c cible <7% 86.8** 91.5** 87.9** 19.6
• -Körpergewicht (kg) Ausgangswert (Mittel) 87.0 85.7 85.9 84.4
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert -7.0## -7.8## -9.5## -0.7
• -Unterschied gegenüber Placebo [95% CI] -6.3** [-7.8, -4.7] -7.1** [-8.6, -5.5] -8.8** [-10.3, -7.2] -
• +Poids corporel (kg) À l'inclusion (moyenne) 87.0 85.7 85.9 84.4
• +Changement depuis l'inclusion -7.0## -7.8## -9.5## -0.7
• +Différence par rapport au placebo [IC à 95%] -6.3** [-7.8, -4.7] -7.1** [-8.6, -5.5] -8.8** [-10.3, -7.2] -
• -* p <0.05, ** p <0.001 für die Überlegenheit, bereinigt für Multiplizität.
• -† p <0.05, †† p <0.001 im Vergleich zu Placebo, nicht auf Multiplizität bereinigt.
• -#p <0.05, ## p <0.001 im Vergleich zum Ausgangswert, nicht auf Multiplizität bereinigt.
• -SURPASS 2 - Kombinationstherapie mit Metformin
• -In einer über 40 Wochen durchgeführten, aktiv kontrollierten, offenen Studie (doppelblind in Bezug auf die zugeordnete Dosis von Tirzepatid) erhielten 1'879 Patienten randomisiert Tirzepatid 5 mg, 10 mg oder 15 mg einmal wöchentlich oder Semaglutide 1 mg einmal wöchentlich, alle in Kombination mit Metformin. Die mittlere Diabetesdauer der Patienten zu Studienbeginn betrug 9 Jahre.
• -Tabelle 2. SURPASS 2: Ergebnisse in Woche 40
• - Tirzepatid 5 mg Tirzepatid 10 mg Tirzepatid 15 mg Semaglutide 1 mg
• -mITT Population (n) 470 469 469 468
• -HbA1c (%) Ausgangswert (Mittel) 8.33 8.31 8.25 8.24
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert -2.09## -2.37## -2.46## -1.86##
• -Unterschied gegenüber Semaglutide [95% CI] -0.23** [-0.36, -0.10] -0.51** [-0.64, -0.38] -0.60** [-0.73, -0.47] -
• -HbA1c (mmol/mol) Ausgangswert (Mittel) 67.5 67.3 66.7 66.6
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert -22.8## -25.9## -26.9## -20.3
• -Unterschied gegenüber Semaglutide [95% CI] -2.5** [-3.9, -1.1] -5.6** [-7,0 -4.1] -6.6** [-8,0 -5.1] N/A
• -Patienten (%) mit erreichtem Ziel-HbA1c <7% 85.5* 88.9** 92.2** 81.1
• +* p <0.05, ** p <0.001 pour la supériorité, ajusté pour tests multiples.
• +†p <0.05, †† p <0.001 par rapport au placebo, non ajusté pour tests multiples.
• +#p <0.05,## p <0.001 par rapport à l'inclusion, non ajusté pour tests multiples.
• +SURPASS 2 - Traitement en association avec la metformine
• +Dans une étude ouverte d'une durée de 40 semaines contrôlée versus comparateur actif (en double aveugle pour l'attribution de la dose de tirzépatide), 1 879 patients ont été randomisés pour recevoir du tirzépatide 5 mg, 10 mg ou 15 mg une fois par semaine ou du sémaglutide 1 mg une fois par semaine, tous en association avec la metformine. À l'inclusion, la durée moyenne du diabète des patients était de 9 ans.
• +Tableau 2. SURPASS 2: Résultats à la semaine 40
• + Tirzépatide 5 mg Tirzépatide 10 mg Tirzépatide 15 mg Sémaglutide 1 mg
• +Population mITT (n) 470 469 469 468
• +HbA1c (%) À l'inclusion (moyenne) 8.33 8.31 8.25 8.24
• +Changement depuis l'inclusion -2.09## -2.37## -2.46## -1.86##
• +Différence par rapport au sémaglutide [IC à 95%] -0.23** [-0.36, -0.10] -0.51** [-0.64, -0.38] -0.60** [-0.73, -0.47] -
• +HbA1c (mmol/mol) À l'inclusion (moyenne) 67.5 67.3 66.7 66.6
• +Changement depuis l'inclusion -22.8## -25.9## -26.9## -20.3
• +Différence par rapport au sémaglutide [IC à 95%] -2.5** [-3.9, -1.1] -5.6** [-7.0 -4.1] -6.6** [-8.0 -5.1] N/A
• +Patients (%) atteignant une HbA1c cible <7% 85.5* 88.9** 92.2** 81.1
• -Körpergewicht (kg) Ausgangswert (Mittel) 92.6 94.9 93.9 93.8
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert -7.8## -10.3## -12.4## -6.2##
• -Unterschied gegenüber Semaglutide [95% CI] -1.7** [-2.6, -0.7] -4.1** [-5.0, -3.2] -6.2** [-7.1, -5.3] -
• +Poids corporel (kg) À l'inclusion (moyenne) 92.6 94.9 93.9 93.8
• +Changement depuis l'inclusion -7.8## -10.3## -12.4## -6.2##
• +Différence par rapport au sémaglutide [IC à 95%] -1.7** [-2.6, -0.7] -4.1** [-5.0, -3.2] -6.2** [-7.1, -5.3] -
• -* p <0.05, ** p <0.001 für die Überlegenheit, bereinigt für Multiplizität.
• -† p <0.05, †† p <0.001 im Vergleich zu Semaglutide 1 mg, nicht bereinigt für Multiplizität.
• -# p <0.05, ## p <0.001 im Vergleich zum Ausgangswert, nicht bereinigt für Multiplizität.
• -SURPASS 3 – In Kombination zu Metformin mit oder ohne SGLT2i
• -In einer über 52 Wochen durchgeführten, aktiv kontrollierten, offenen Studie erhielten 1'444 Patienten randomisiert Tirzepatid 5 mg, 10 mg oder 15 mg einmal wöchentlich oder Insulin degludec, alle in Kombination mit Metformin mit oder ohne SGLT2i. Zu Studienbeginn erhielten 32% der Patienten SGLT2i. Patienten unter Insulin degludec starteten mit einer Dosis von 10 E/Tag und nachfolgender Anpassung anhand eines Algorithmus mit dem Ziel eines Nüchternblutzucker <5 mmol/l. Die mittlere Diabetesdauer der Patienten zu Studienbeginn betrug 8 Jahre.
• -Tabelle 3. SURPASS 3: Ergebnisse in Woche 52
• - Tirzepatid 5 mg Tirzepatid 10 mg Tirzepatid 15 mg Insulin degludeca titriert
• -mITT Population (n) 358 360 358 359
• -HbA1c (%) Ausgangswert (Mittel) 8.17 8.19 8.21 8.13
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert -1.93## -2.20## -2.37## -1.34##
• -Unterschied gegenüber Insulin degludec [95% CI] -0.59** [-0.73, -0.45] -0.86** [-1.00, -0.72] -1.04** [-1.17, -0.90] -
• -HbA1c (mmol/mol) Ausgangswert (Mittel) 65.8 66.0 66.3 65.4
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert -21.1## -24.0## -26.0## -14.6##
• -Unterschied gegenüber Insulin degludec [95% CI] -6.4** [-7.9, -4.9] -9.4** [-10.9, -7.9] -11.3** [-12.8, -9.8] -
• -Patienten (%) mit erreichtem Ziel-HbA1c <7% 82.4** 89.7** 92.6** 61.3
• +* p <0.05, ** p <0.001 pour la supériorité, ajusté pour tests multiples.
• +† p <0.05, †† p <0.001 par rapport au sémaglutide 1 mg, non ajusté pour tests multiples.
• +# p <0.05, ## p <0.001 par rapport à l'inclusion, non ajusté pour tests multiples.
• +SURPASS 3 – En association avec la metformine, avec ou sans iSGLT2
• +Dans une étude ouverte d'une durée de 52 semaines contrôlée versus comparateur actif, 1 444 patients ont été randomisés pour recevoir du tirzépatide 5 mg, 10 mg ou 15 mg une fois par semaine ou de l'insuline dégludec, tous en association avec la metformine avec ou sans iSGLT2. À l'inclusion, 32% des patients utilisaient un iSGLT2. Les patients traités avec l'insuline dégludec ont démarré à une dose de 10 U/jour qui a été ajustée par la suite selon un algorithme ciblant une glycémie à jeun <5 mmol/l. À l'inclusion, la durée moyenne du diabète des patients était de 8 ans.
• +Tableau 3. SURPASS 3: Résultats à la semaine 52
• + Tirzépatide 5 mg Tirzépatide 10 mg Tirzépatide 15 mg Insuline dégludeca titrée
• +Population mITT (n) 358 360 358 359
• +HbA1c (%) À l'inclusion (moyenne) 8.17 8.19 8.21 8.13
• +Changement depuis l'inclusion -1.93## -2.20## -2.37## -1.34##
• +Différence par rapport à l'insuline dégludec [IC à 95%] -0.59** [-0.73, -0.45] -0.86** [-1.00, -0.72] -1.04** [-1.17, -0.90] -
• +HbA1c (mmol/mol) À l'inclusion (moyenne) 65.8 66.0 66.3 65.4
• +Changement depuis l'inclusion -21.1## -24.0## -26.0## -14.6##
• +Différence par rapport à l'insuline dégludec [IC à 95%] -6.4** [-7.9, -4.9] -9.4** [-10.9, -7.9] -11.3** [-12.8, -9.8] -
• +Patients (%) atteignant la HbA1c cible <7% 82.4** 89.7** 92.6** 61.3
• -<5.7% 25.8†† 38.6†† 48.4†† 5.4
• -Körpergewicht (kg) Ausgangswert (Mittel) 94.5 94.3 94.9 94.2
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert -7.5## -10.7## -12.9## +2.3##
• -Unterschied gegenüber Insulin degludec [95% CI] -9.8** [-10.8, -8.8] -13.0** [-14.0, -11.9] -15.2** [-16.2, -14.2] -
• +< 5.7 % 25.8†† 38.6†† 48.4†† 5.4
• +Poids corporel (kg) À l'inclusion (moyenne) 94.5 94.3 94.9 94.2
• +Changement depuis l'inclusion -7.5## -10.7## -12.9## +2.3##
• +Différence par rapport à l'insuline dégludec [IC à 95%] -9.8** [-10.8, -8.8] -13.0** [-14.0, -11.9] -15.2** [-16.2, -14.2] -
• -a Die mittlere Dosis von Insulin degludec in Woche 52 betrug 49 Einheiten/Tag.
• -* p <0.05, ** p <0.001 für die Überlegenheit, bereinigt für Multiplizität.
• -† p <0.05, †† p <0.001 im Vergleich zu Insulin degludec, nicht bereinigt für Multiplizität.
• -# p <0.05, ## p <0.001 im Vergleich zum Ausgangswert, nicht bereinigt für Multiplizität.
• -Kontinuierliche Glucoseüberwachung (CGM)
• -Eine Untergruppe von Patienten (N=243) nahm an einer Auswertung der 24-Stunden-Glucoseprofile teil, die mit verblindetem CGM erfasst wurden. In Woche 52 verbrachten Patienten unter Tirzepatid (10 mg und 15 mg kombiniert ausgewertet) signifikant mehr Zeit im euglykämischen Bereich, definiert als Glucosewerte zwischen 71 bis 140 mg/dl (3.9 bis 7.8 mmol/l), im Vergleich zu Patienten unter Insulin degludec, mit 73% versus 48% des 24-Stunden-Zeitraums im Bereich.
• -Nach 52 Wochen verbrachten Patienten aller 3 Tirzepatid Dosierungen einen grösseren Teil des 24-Stunden-Zeitraums mit einem Blutzuckerspiegel im Bereich von 71 bis 180 mg/dl (3.9 bis 10.0 mmol/l) im Vergleich zu Patienten unter Insulin degludec: Tirzepatid (Bereich): 84.9% bis 91.2%; Insulin degludec, 75.0%.
• -Leberfettgehalt (liver fat content, LFC) und Fettgewebe
• -Eine Untergruppe von Patienten (N=296) nahm an einer Beurteilung von LFC, viszeralem Fettgewebe (visceral adipose tissue, VAT) und abdominalem subkutanem Fettgewebe (abdominal subcutaneous adipose tissue, ASAT) teil, die anhand von Magnetresonanztomographie beurteilt wurden. In Woche 52 zeigten Patienten unter Tirzepatid (10 mg und 15 mg kombiniert ausgewertet) eine statistisch signifikant grössere mittlere Reduktion des LFC im Vergleich zu Insulin degludec, -8.09% versus -3.38%, ausgehend von 15.67% und 16.58% zu Studienbeginn. Patienten unter Tirzepatid 5 mg, 10 mg und 15 mg zeigten eine signifikant grössere Reduktion des Volumens von VAT (-1.10, -1.53 bzw. -1.65 l) und ASAT (-1.40, -2.25 bzw. -2.05 l) gegenüber den Gesamt-Ausgangswerten von 6.6 l bzw. 10.4 l, jeweils nach 52 Wochen, im Vergleich zu einem Anstieg unter Insulins degludec (0.38 und 0.63 l).
• -SURPASS 4 – In Kombination mit 1-3 oralen Antidiabetika (Metformin, Sulfonylharnstoffe oder SGLT2i)
• -In einer aktiv kontrollierten, offenen Studie über einen Zeitraum von bis zu 104 Wochen (primärer Endpunkt nach 52 Wochen) wurden 2'002 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und erhöhtem kardiovaskulären Risiko randomisiert auf Tirzepatid 5 mg, 10 mg oder 15 mg einmal wöchentlich oder Insulin glargin einmal täglich bei Hintergrund mit Metformin (95%) und/oder Sulfonylharnstoffen (54%) und/oder SGLT2i (25%). Patienten, die mit Insulin glargin behandelt wurden, begannen mit einer Dosis von 10 E/Tag und nachfolgender Anpassung anhand eines Algorithmus mit dem Ziel eines Nüchternblutzuckers von <5.6 mmol/l. Die mittlere Diabetesdauer der Patienten zu Studienbeginn betrug 12 Jahre.
• -Tabelle 4. SURPASS 4: Ergebnisse in Woche 52
• - Tirzepatid 5 mg Tirzepatid 10 mg Tirzepatid 15 mg Insulin glargina titriert
• -mITT Population (n) 328 326 337 998
• -52 Wochen
• -HbA1c (%) Ausgangswert (Mittel) 8.52 8.60 8.52 8.51
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert -2.24## -2.43## -2.58## -1.44##
• -Unterschied gegenüber Insulin glargin [95% CI] -0.80** [-0.92, -0.68] -0.99** [-1.11, -0.87] -1.14** [-1.26, -1.02] -
• -HbA1c (mmol/mol) Ausgangswert (Mittel) 69.6 70.5 69.6 69.5
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert -24.5## -26.6## -28.2## -15.7##
• -Unterschied gegenüber Insulin glargin [95% CI] -8.8** [-10.1, -7.4] -10.9** [-12.3, -9.6] -12.5** [-13.8, -11.2] -
• -Patienten (%) mit erreichtem Ziel-HbA1c <7% 81.0** 88.2** 90.7** 50.7
• +a La dose moyenne d'insuline dégludec à la semaine 52 était de 49 unités/jour.
• +* p <0.05, ** p <0.001 pour la supériorité, ajusté pour tests multiples.
• +† p <0.05, †† p <0.001 par rapport à l'insuline dégludec, non ajusté pour tests multiples.
• +# p <0.05, ## p <0.001 par rapport à l'inclusion, non ajusté pour tests multiples.
• +Surveillance continue du glucose (CGM)
• +Un sous-groupe de patients (N = 243) a participé à une mesure des profils du glucose sur 24 heures enregistrés en aveugle pour la CGM. À la semaine 52, les patients sous tirzépatide (évaluation combinée de 10 mg et 15 mg) ont passé significativement plus de temps dans la zone euglycémique, définie par des valeurs de glucose entre 71 et 140 mg/dl (de 3.9 à 7.8 mmol/l), par rapport aux patients sous insuline dégludec, avec 73% versus 48% de la période de 24 heures dans la zone euglycémique.
• +Au bout de 52 semaines, les patients sous les trois dosages de tirzépatide passaient une plus grande partie de la période de 24 heures avec une glycémie dans la zone de 71 à 180 mg/dl (de 3.9 à 10.0 mmol/l) par rapport aux patients sous insuline dégludec: tirzépatide (zone): de 84.9% à 91.2%; insuline dégludec, 75.0%.
• +Teneur en graisse du foie (liver fat content, LFC) et tissu adipeux
• +Un sous-groupe de patients (N = 296) a participé à une estimation de la LFC, du tissu adipeux viscéral (visceral adipose tissue, VAT) et du tissu adipeux abdominal sous-cutané (abdominal subcutaneous adipose tissue, ASAT), évalués par tomographie de résonance magnétique. À la semaine 52, les patients sous tirzépatide (évaluation combinée de 10 mg et 15 mg) ont présenté une réduction moyenne statistiquement significativement plus grande de la LFC par rapport aux patients sous insuline dégludec, -8.09% versus -3.38%, à partir de valeurs à l'inclusion de 15.67% et 16.58%. Les patients sous tirzépatide 5 mg, 10 mg et 15 mg ont présenté une réduction significativement plus grande du volume de VAT (respectivement -1.10, -1.53 et -1.65 l) et d'ASAT (respectivement -1.40, -2.25 et -2.05 l) par rapport à des valeurs totales respectives à l'inclusion de 6.6 l et 10.4 l, à chaque fois au bout de 52 semaines, en comparaison avec une augmentation sous insuline dégludec (0.38 et 0.63 l).
• +SURPASS 4 – En association avec 1-3 antidiabétiques oraux (metformine, sulfonylurées ou iSGLT2)
• +Dans une étude ouverte contrôlée versus comparateur actif allant jusqu'à 104 semaines (critère principal d'évaluation à 52 semaines), 2 002 patients souffrant de diabète de type 2 et avec un risque cardiovasculaire augmenté ont été randomisés pour recevoir du tirzépatide 5 mg, 10 mg ou 15 mg une fois par semaine ou de l'insuline glargine une fois par jour en complément de leur traitement par la metformine (95%) et/ou des sulfonyurées (54%) et/ou un iSGLT2 (25%). Les patients traités par l'insuline glargine ont démarré à une dose de 10 U/jour qui a été ajustée par la suite selon un algorithme ciblant une glycémie à jeun <5.6 mmol/l. À l'inclusion, la durée moyenne du diabète des patients était de 12 ans.
• +Tableau 4. SURPASS 4: Résultats à la semaine 52
• + Tirzépatide 5 mg Tirzépatide 10 mg Tirzépatide 15 mg Insuline glarginea titrée
• +Population mITT (n) 328 326 337 998
• +52 semaines
• +HbA1c (%) À l'inclusion (moyenne) 8.52 8.60 8.52 8.51
• +Changement depuis l'inclusion -2.24## -2.43## -2.58## -1.44##
• +Différence par rapport à l'insuline glargine [IC à 95%] -0.80** [-0.92, -0.68] -0.99** [-1.11, -0.87] -1.14** [-1.26, -1.02] -
• +HbA1c (mmol/mol) À l'inclusion (moyenne) 69.6 70.5 69.6 69.5
• +Changement depuis l'inclusion -24.5## -26.6## -28.2## -15.7##
• +Différence par rapport à l'insuline glargine [IC à 95 %] -8.8** [-10.1, -7.4] -10.9** [-12.3, -9.6] -12.5** [-13.8, -11.2] -
• +Patients (%) atteignant la HbA1c cible <7% 81.0** 88.2** 90.7** 50.7
• -<5.7% 23.0†† 32.7†† 43.1†† 3.4
• -Körpergewicht (kg) Ausgangswert (Mittel) 90.3 90.7 90.0 90.3
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert -7.1## -9.5## -11.7## +1.9##
• -Unterschied gegenüber Insulin glargin [95% CI] -9.0** [-9.8, -8.3] -11.4** [-12.1, -10.6] -13.5** [-14.3, -12.8] -
• +< 5.7 % 23.0†† 32.7†† 43.1†† 3.4
• +Poids corporel (kg) À l'inclusion (moyenne) 90.3 90.7 90.0 90.3
• +Changement depuis l'inclusion -7.1## -9.5## -11.7## +1.9##
• +Différence par rapport à l'insuline glargine [IC à 95%] -9.0** [-9.8, -8.3] -11.4** [-12.1, -10.6] -13.5** [-14.3, -12.8] -
• -a Die mittlere Dosis von Insulin glargin in Woche 52 betrug 44 Einheiten/Tag.
• -* p <0.05, ** p <0.001 für die Überlegenheit, bereinigt für Multiplizität.
• -† p <0.05, †† p <0.001 im Vergleich zu Insulin glargin, nicht bereinigt für Multiplizität.
• -# p <0.05, ## p <0.001 im Vergleich zum Ausgangswert, nicht bereinigt für Multiplizität.
• -SURPASS 5 – Als Add-on zu Basalinsulin mit oder ohne Metformin
• -In einer über 40 Wochen durchgeführten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden 475 Patienten mit unzureichender glykämischer Kontrolle unter Insulin glargin mit oder ohne Metformin randomisiert auf Tirzepatid 5 mg, 10 mg oder 15 mg einmal wöchentlich oder Placebo. Die Dosis von Insulin glargin wurde angepasst anhand eines Algorithmus mit dem Ziel eines Nüchternblutzuckers von <5.6 mmol/l. Bei Patienten mit einem HbA1c-Wert von ≤8.0% wurde die Dosis von Insulin glargin innerhalb der ersten Woche (bis zur Verabreichung der zweiten Tirzepatid-Dosis) um 20% reduziert. Bei Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert von >8.0% wurde die Dosis von Insulin glargin nicht verringert. Die mittlere Diabetesdauer der Patienten zu Studienbeginn betrug 13 Jahre.
• -Tabelle 5. SURPASS 5: Ergebnisse in Woche 40
• - Tirzepatid 5 mg Tirzepatid 10 mg Tirzepatid 15 mg Placeboa
• -mITT Population (n) 116 118 118 119
• -HbA1c (%) Ausgangswert (Mittel) 8.29 8.34 8.22 8.39
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert -2.23## -2.59## -2.59## -0.93##
• -Unterschied gegenüber Placebo [95% CI] -1.30** [-1.52, -1.07] -1.66** [-1.88, -1.43] -1.65** [-1.88, -1.43] -
• -HbA1c (mmol/mol) Ausgangswert (Mittel) 67.1 67.7 66.4 68.2
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert -24.4## -28.3## -28.3## -10.2##
• -Unterschied gegenüber Placebo [95% CI] -14.2** [-16.6, -11.7] -18.1** [-20.6, -15.7] -18.1** [-20.5, -15.6] -
• -Patienten (%) mit erreichtem Ziel-HbA1c <7% 93.0** 97.4** 94.0** 33.9
• +a La dose moyenne d'insuline glargine à la semaine 52 était de 44 unités/jour.
• +* p <0.05, ** p <0.001 pour la supériorité, ajusté pour tests multiples.
• +† p <0.05, †† p <0.001 par rapport à l'insuline glargine, non ajusté pour tests multiples.
• +# p <0.05, ## p <0.001 par rapport à l'inclusion, non ajusté pour tests multiples.
• +SURPASS 5 – En association avec de l'insuline basale, avec ou sans metformine
• +Dans une étude contrôlée versus placebo, en double aveugle, d'une durée de 40 semaines, 475 patients présentant un contrôle glycémique insuffisant sous insuline glargine avec ou sans metformine, ont été randomisés pour recevoir du tirzépatide 5 mg, 10 mg ou 15 mg une fois par semaine ou un placebo. La dose d'insuline glargine a été ajustée selon un algorithme ciblant une glycémie à jeun <5.6 mmol/l. Chez les patients qui avaient une valeur de HbA1c de ≤8.0%, la dose d'insuline glargine a été réduite de 20% au cours de la première semaine (jusqu'à l'administration de la deuxième dose de tirzépatide). Chez les patients qui avaient une valeur de HbA1c initiales de >8.0%, la dose d'insuline glargine n'a pas été réduite. À l'inclusion, la durée moyenne du diabète des patients était de 13 ans.
• +Tableau 5. SURPASS 5: Résultats à la semaine 40
• + Tirzépatide 5 mg Tirzépatide 10 mg Tirzépatide 15 mg Placeboa
• +Population mITT (n) 116 118 118 119
• +HbA1c (%) À l'inclusion (moyenne) 8.29 8.34 8.22 8.39
• +Changement depuis l'inclusion -2.23## -2.59## -2.59## -0.93##
• +Différence par rapport au placebo [IC à 95%] -1.30** [-1.52, -1.07] -1.66** [-1.88, -1.43] -1.65** [-1.88, -1.43] -
• +HbA1c (mmol/mol) À l'inclusion (moyenne) 67.1 67.7 66.4 68.2
• +Changement depuis l'inclusion -24.4## -28.3## -28.3## -10.2##
• +Différence par rapport au placebo [IC à 95 %] -14.2** [-16.6, -11.7] -18.1** [-20.6, -15.7] -18.1** [-20.5, -15.6] -
• +Patients (%) atteignant la HbA1c cible <7% 93.0** 97.4** 94.0** 33.9
• -Körpergewicht (kg) Ausgangswert (Mittel) 95.5 95.4 96.2 94.1
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert -6.2## -8.2## -10.9## +1.7#
• -Unterschied gegenüber Placebo [95% CI] -7.8** [-9.4, -6.3] -9.9** [-11.5, -8.3] -12.6** [-14.2, -11.0] -
• +Poids corporel (kg) À l'inclusion (moyenne) 95.5 95.4 96.2 94.1
• +Changement depuis l'inclusion -6.2## -8.2## -10.9## +1.7#
• +Différence par rapport au placebo [IC à 95%] -7.8** [-9.4, -6.3] -9.9** [-11.5, -8.3] -12.6** [-14.2, -11.0] -
• -a Die insgesamt mediane Dosis von Insulin glargin zu Studienbeginn betrug 34 Einheiten/Tag. Die mediane Dosis von Insulin glargin in Woche 40 betrug 38, 36, 29 bzw. 59 Einheiten/Tag unter Tirzepatid 5 mg, 10 mg, 15 mg bzw. Placebo.
• -* p <0.05, ** p <0.001 für die Überlegenheit, bereinigt für Multiplizität.
• -† p <0.05, †† p <0.001 im Vergleich zu Placebo, nicht bereinigt für Multiplizität.
• -# p <0.05, ## p <0.001 im Vergleich zum Ausgangswert, nicht bereinigt für Multiplizität.
• -Chronische Gewichtsregulierung
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tirzepatid zur chronischen Gewichtsregulierung (Abnahme und Halten des Gewichts) in Kombination mit kalorienreduzierter Ernährung und verstärkter körperlicher Aktivit��t wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien Phase 3 bei Patienten ohne Diabetes mellitus (SURMOUNT-1) und mit Diabetes mellitus (SURMOUNT-2) untersucht.
• +a La dose médiane générale d'insuline glargine à l'inclusion était de 34 unités/jour. La dose médiane d'insuline glargine à la semaine 40 était respectivement de 38, 36, 29 et 59 unités/jour sous tirzépatide 5 mg, 10 mg, 15 mg et placebo.
• +* p <0.05, ** p <0.001 pour la supériorité, ajusté pour tests multiples.
• +† p <0.05, †† p <0.001 par rapport au placebo, non ajusté pour tests multiples.
• +# p <0.05, ## p <0.001 par rapport à l'inclusion, non ajusté pour tests multiples.
• +Régulation chronique du poids
• +La sécurité d'emploi et l'efficacité du tirzépatide pour la régulation chronique du poids (diminution et maintien du poids) en complément d'un régime hypocalorique et d'une augmentation de l'activit�� physique ont été examinées dans deux études de phase 3 randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo, menées chez des patients sans diabète de type 2 (SURMOUNT-1) et avec un diabète de type 2 (SURMOUNT-2).
• -In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie über 72 Wochen wurden 2'539 erwachsene Patienten (67.5% Frauen) mit Adipositas (BMI ≥30 kg/m2) oder mit Übergewicht (BMI ≥27 kg/m2 bis <30 kg/m2) und mindestens einer gewichtsbedingten Begleiterkrankung wie zum Beispiel behandelte oder unbehandelte Dyslipid��mie, Hypertonie, obstruktive Schlafapnoe oder kardiovaskuläre Erkrankung auf Tirzepatid 5 mg, 10 mg oder 15 mg einmal wöchentlich, oder Placebo randomisiert. Patienten mit manifestem Diabetes mellitus Typ 2 waren ausgeschlossen. Jedoch wiesen 40.6% der Studienteilnehmer einen Prädiabetes auf. Das mittlere Alter der Patienten betrug 45 Jahre. Das mittlere Körpergewicht zu Beginn betrug 104.8 kg und der mittlere BMI 38 kg/m2.
• -In der SURMOUNT-1 Studie wurde die Dosierung von Tirzepatid oder entsprechendem (matching) Placebo in einer Phase über 20 Wochen auf 5 mg, 10 mg oder 15 mg subkutan einmal wöchentlich gesteigert, mit nachfolgender Erhaltungsphase.
• -Die Gewichtsabnahme unter Tirzepatid begann früh und setzte sich über die Studie hinweg fort. Am Ende der Behandlung (Woche 72) war die Gewichtsabnahme unter Tirzepatid überlegen und klinisch relevant im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 7 und Abbildung 6). In Woche 72 hatten 89%, 96% und 96% der Patienten mit 5 mg, 10 mg und 15 mg Tirzepatid eine Gewichtsabnahme von ≥5% erreicht, im Vergleich zu 28% der Patienten unter Placebo (P <0.001 für alle Vergleiche mit Placebo). In den Tirzepatid-Gruppen zeigten mehr Patienten eine Gewichtsabnahme von ≥10%, ≥15% und ≥20% gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu Patienten der Placebo-Gruppe (p <0.001).
• -Tabelle 7. SURMOUNT-1: Ergebnisse in Woche 72
• - Tirzepatid 5 mg Tirzepatid 10 mg Tirzepatid 15 mg Placebo
• -mITT-Population (n) 630 636 630 643
• -Körpergewicht
• -Ausgangswert (kg) 102.9 105.9 105.5 104.8
• -Veränderung (%) ab Ausgangswert -16.0†† -21.4†† -22.5†† -2.4
• -Unterschied (%) zu Placebo [95 % CI] -13.5** [-14.6, -12.5] -18.9** [-20.0, -17.8 -20.1** [-21.2, -19.0] -
• -Unterschied (kg) ab Ausgangswert -16.1†† -22.2†† -23.6†† -2.4††
• -Unterschied (kg) zu Placebo [95% CI] -13.8## [-15.0, -12.6] -19.8## [-21.0, -18.6] -21.2## [-22.4, -20.0] -
• -Patienten (%) mit erreichter Gewichtsabnahme
• +Dans une étude en double aveugle contrôlée versus placebo sur 72 semaines, 2 539 patients adultes (67.5% de femmes) obèses (IMC ≥30 kg/m2) ou en surpoids (IMC ≥27 kg/m2 à <30 kg/m2) et avec au moins une maladie associée due à l'obésité telle qu'une dyslipid��mie traitée ou non traitée, une hypertension, des apnées obstructives du sommeil ou une maladie cardiovasculaire, ont été randomisés pour recevoir le tirzépatide 5 mg, 10 mg ou 15 mg une fois par semaine ou un placebo. Les patients atteints de diabète de type 2 manifeste étaient exclus. Cependant, 40.6 % des participants à l'étude souffraient de prédiabète. L'âge moyen des patients était de 45 ans. Le poids corporel moyen au début de l'étude était de 104.8 kg et l'IMC moyen de 38 kg/m2.
• +Dans l'étude SURMOUNT-1, le dosage du tirzépatide ou du placebo correspondant (matching) a été augmenté à 5 mg, 10 mg ou 15 mg sous-cutanés une fois par semaine sur 20 semaines, avec phase d'entretien subséquente.
• +La baisse du poids sous tirzépatide a commencé rapidement et s'est poursuivie sur toute l'étude. À la fin du traitement (semaine 72), la baisse de poids sous tirzépatide était supérieure et cliniquement significative par rapport au placebo (voir Tableau 7 et Figure 6). À la semaine 72, 89%, 96% et 96% des patients qui recevaient 5 mg, 10 mg et 15 mg de tirzépatide avaient atteint une baisse de poids de ≥5%, par rapport à 28% des patients sous placebo (p <0.001 pour toutes les comparaisons avec le placebo). Dans les groupes du tirzépatide, les patients qui ont présenté une baisse de poids de ≥10%, ≥15% et ≥20% par rapport à la valeur initiale étaient plus nombreux que dans le groupe du placebo (p <0.001).
• +Tabelle 7. SURMOUNT-1: Résultats à la semaine 72
• + Tirzépatide 5 mg Tirzépatide 10 mg Tirzépatide 15 mg Placebo
• +Population mITT (n) 630 636 630 643
• +Poids corporel
• +Valeur initiale (kg) 102.9 105.9 105.5 104.8
• +Variation (%) vs valeur initiale -16.0†† -21.4†† -22.5†† -2.4
• +Différence (%) vs placebo [IC à 95%] -13.5** [-14.6, -12.5] -18.9** [-20.0, -17.8 -20.1** [-21.2, -19.0] -
• +Différence vs (kg) valeur initiale -16.1†† -22.2†† -23.6†† -2.4††
• +Difflrence (kg) vs placebo [IC à 95%] -13.8## [-15.0, -12.6] -19.8## [-21.0, -18.6] -21.2## [-22.4, -20.0] -
• +Patients (%) ayant obtenu une baisse de poids
• -Taillenumfang (cm)
• -Ausgangswert 113.2 114.9 114.4 114.0
• -Veränderung ab Ausgangswert -14.6†† -19.4†† -19.9†† -3.4††
• -Unterschied zu Placebo [95% CI] -11.2## [-12.3, -10.0] -16.0** [-17.2, -14.9] -16.5** [-17.7, -15.4] -
• +Tour de taille (cm)
• +Valeur initiale 113.2 114.9 114.4 114.0
• +Variation vs valeur initiale -14.6†† -19.4†† -19.9†† -3.4††
• +Différence vs placebo [IC à 95%] -11.2## [-12.3, -10.0] -16.0** [-17.2, -14.9] -16.5** [-17.7, -15.4] -
• -##p-Wert <0.001 versus Placebo, ohne Adjustierung für Multiplizität.
• -**p-Wert <0.001 versus Placebo, mit Adjustierung für Multiplizität.
• -††p-Wert <0.001 versus Ausgangswert.
• +##p <0.001 versus placebo, sans ajustement pour la multiplicité.
• +**p <0.001 versus placebo, avec ajustement pour la multiplicité.
• +††p <0.001 versus valeur initiale.
• -Abbildung 6. Mittlere Veränderung des Körpergewichts (%) gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 72
• -In der Subgruppe mit Prädiabetes zu Studienbeginn (N=1'032) zeigte sich bei 95.3% der mit Tirzepatid behandelten Patienten eine Rückkehr zur Normoglykämie bis Woche 72, im Vergleich zu 61.9% der Patienten unter Placebobehandlung.
• +Figure 6. Variation moyenne du poids corporel (%) par rapport à la valeur initiale jusqu'à la semaine 72
• +Dans le sous-groupe avec un prédiabète au début de l'étude (N=1 032), un retour à la normoglycémie jusqu'à la semaine 72 été observé chez 95.3% des patients traités avec le tirzépatide, contre 61.9% des patients sous traitement placebo.
• -In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie über 72 Wochen wurden 938 erwachsene Patienten mit BMI ≥27 kg/m2 und Diabetes mellitus Typ 2 randomisiert auf Tirzepatid 10 mg oder 15 mg einmal wöchentlich, oder Placebo. Das mittlere Alter der Patienten betrug 54 Jahre und 50.7% waren Frauen. Das mittlere Körpergewicht zu Beginn betrug 100.7 kg und der mittlere BMI 36.1 kg/m2.
• -Die Dosierung von Tirzepatid oder entsprechendem (matching) Placebo wurde während einer Phase über 20 Wochen auf 10 mg oder 15 mg subkutan einmal wöchentlich gesteigert, mit nachfolgender Erhaltungsphase.
• -Die Gewichtsabnahme begann früh und setzte sich über die Studie hinweg fort. Am Ende der Behandlung (Woche 72) war die Gewichtsabnahme überlegen und klinisch relevant im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 8 und Abbildung 7). In Woche 72 hatten 81.6% und 86.4% der Patienten in den Gruppen mit 10 mg und 15 mg Tirzepatid eine Gewichtsabnahme von ≥5%, im Vergleich zu 30.6% der Patienten unter Placebo (P <0.001 für alle Vergleiche mit Placebo). In den Tirzepatid-Gruppen zeigten mehr Patienten eine Gewichtsabnahme von ≥10%, ≥15% und ≥20% gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu Patienten unter Placebo (p <0.001).
• -Tabelle 8. SURMOUNT-2: Ergebnisse in Woche 72
• - Tirzepatid 10 mg Tirzepatid 15 mg Placebo
• -mITT-Population (n) 312 311 315
• -Körpergewicht
• -Ausgangswert (kg) 101.1 99.5 101.7
• -Veränderung (%) ab Ausgangswert -13.4†† -15.7†† -3.3††
• -Unterschied (%) zu Placebo [95 % CI] -10.1** [-11.5, -8.8] -12.4** [-13.7, -11.0] -
• -Unterschied (kg) ab Ausgangswert -13.5†† -15.6†† -3.2††
• -Unterschied (kg) zu Placebo [95% CI] -10.3** [-11.7, -8.8] -12.4** [-13.8, -11.0] -
• -Patienten (%) mit erreichter Gewichtsabnahme
• +Dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo sur 72 semaines, 938 patients adultes avec un IMC de ≥27 kg/m2 et un diabète de type 2 ont été randomisés pour recevoir le tirzépatide 10 mg ou 15 mg une fois par semaine ou un placebo. L'âge moyen des patients était de 54 ans et 50.7% étaient des femmes. Le poids corporel moyen au début de l'étude était de 100.7 kg et l'IMC moyen de 36.1 kg/m2.
• +Le dosage du tirzépatide ou du placebo correspondant (matching) a été augmenté à 10 mg ou 15 mg sous-cutanés une fois par semaine sur 20 semaines, avec phase d'entretien subséquente.
• +La baisse du poids sous tirzépatide a commencé rapidement et s'est poursuivie sur toute l'étude. À la fin du traitement (semaine 72), la baisse de poids était supérieure et cliniquement significative par rapport au placebo (voir Tableau 8 et Figure 7). À la semaine 72, 81.6% et 86.4% des patients qui recevaient 10 mg et 15 mg de tirzépatide avaient atteint une baisse de poids de ≥5%, par rapport à 30.6% des patients sous placebo (P <0.001 pour toutes les comparaisons avec le placebo). Dans les groupes du tirzépatide, les patients qui ont présenté une baisse de poids de ≥10%, ≥15% et ≥20% par rapport à la valeur initiale étaient plus nombreux que dans le groupe du placebo (p <0.001).
• +Tableau 8. SURMOUNT-2: Résultats à la semaine 72
• + Tirzépatide 10 mg Tirzépatide 15 mg Placebo
• +Population mITT (n) 312 311 315
• +Poids corporel
• +Valeur initiale (kg) 101.1 99.5 101.7
• +Variation (%) vs valeur initiale -13.4†† -15.7†† -3.3††
• +Différence (%) vs placebo [IC à 95%] -10.1** [-11.5, -8.8] -12.4** [-13.7, -11.0] -
• +Différence vs (kg) valeur initiale -13.5†† -15.6†† -3.2††
• +Différence (kg) vs placebo [IC à 95%] -10.3** [-11.7, -8.8] -12.4** [-13.8, -11.0] -
• +Patients (%) ayant obtenu une baisse de poids
• -Taillenumfang (cm)
• -Ausgangswert 114.3 114.6 116.1
• -Veränderung ab Ausgangswert -11.2†† -13.8†† -3.4††
• -Unterschied zu Placebo [95% CI] -7.8** [-9.2, -6.4] -10.4** [-11.8, -8.9] -
• +Tour de taille (cm)
• +Valeur initiale 114.3 114.6 116.1
• +Variation vs valeur initiale ab -11.2†† -13.8†† -3.4††
• +Différence vs placebo [IC à 95%] -7.8** [-9.2, -6.4] -10.4** [-11.8, -8.9] -
• -##p-Wert <0.001 versus Placebo, ohne Adjustierung für Multiplizität.
• -**p-Wert <0.001 versus Placebo, mit Adjustierung für Multiplizität.
• -††p-Wert <0.001 versus Ausgangswert.
• -Während der Studie brachen 9.3% und 13.8% der auf Tirzepatid 10 mg und 15 mg randomisierten Patienten die Behandlung ab, im Vergleich zu 14.9% unter Placebo.
• +##p <0.001 versus placebo, sans ajustement pour la multiplicité.
• +**p <0.001 versus placebo, avec ajustement pour la multiplicité.
• +††p <0.001 versus valeur initiale.
• +Pendant l'étude, 9.3% et 13.8% des patients randomisés pour recevoir le tirzépatide 10 mg et 15 mg ont arrêté le traitement, par rapport à 14.9% des patients sous placebo.
• -Abbildung 7. Mittlere Veränderung des Körpergewichts (%) gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 72
• -Weitere Informationen
• -Veränderungen der Körperzusammensetzung
• -Die Veränderungen der Körperzusammensetzung wurden in einer Substudie zur SURMOUNT-1 mittels Dual-Röntgen-Absorptiometrie (DEXA) untersucht. Die Ergebnisse der DEXA-Untersuchung zeigten, dass die Behandlung mit Tirzepatid mit einer grösseren Reduktion der Fettmasse als der Lean-Body-Mass verbunden war, was zu einer verbesserten Körperzusammensetzung im Vergleich zu Placebo in Woche 72 führte. Darüber hinaus war diese Reduktion der Gesamtfettmasse von einer Reduktion des viszeralen Fetts begleitet. Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass der grösste Teil der Gewichtsabnahme insgesamt auf eine Reduktion des Fettgewebes, einschliesslich des viszeralen Fetts, zurückzuführen war.
• -Kardiovaskuläre Beurteilung
• -Diabetes mellitus Typ 2
• -Das kardiovaskuläre (CV) Risiko wurde anhand einer Metaanalyse der Phase 2 und 3 Studien bewertet. Der kombinierte Endpunkt (major adverse cardiac event, MACE-4) umfasste kardiovaskulären Tod, nicht-tödlichen Myokardinfarkt, nicht-tödlichen Schlaganfall oder Hospitalisierung aufgrund instabiler Angina. Alle aufgetretenen Ereignisse wurden durch ein Gremium kardiologischer Spezialisten einer Adjudizierung unterzogen.
• -In einer primären Metaanalyse berichteten insgesamt 116 Patienten (Tirzepatid: 60 [n=4'410]; alle Komparatoren: 56 [n=2'169]) mindestens ein in der Adjudizierung bestätigtes MACE-4: Die Ergebnisse zeigten, dass Tirzepatid im Vergleich zu den kombiniert ausgewerteten Komparatoren nicht mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse verbunden war (HR: 0.81; KI: 0.52 bis 1.26).
• -Eine zusätzliche Auswertung wurde speziell für die SURPASS-4 Studie durchgeführt, hier eingeschlossen waren Patienten mit gesicherter CV Erkrankung. Insgesamt 109 Patienten (Tirzepatid: 47 [n=995]; Insulin glargin: 62 [n=1'000]) berichteten mindestens 1 in der Adjudizierung bestätigtes MACE-4: Die Ergebnisse zeigten, dass Tirzepatid nicht mit einem erhöhten Risiko für CV Ereignisse verbunden war im Vergleich zu Insulin glargin (HR: 0.74; KI: 0.51 bis 1.08).
• -Chronische Gewichtsregulierung
• -Für die SURMOUNT-1 Studie erfolgte eine Auswertung der insgesamt 14 Patienten (Tirzepatid: 9 (0.47%) von 1'896; Placebo: 5 (0.78%) von 643), bei welchen mindestens ein in der Adjudizierung bestätigtes MACE aufgetreten war. Die prozentualen Anteile der Patienten mit einem in der Adjudizierung bestätigten MACE waren ähnlich unter Placebo und Tirzepatid.
• -Die SURMOUNT-2 Studie wurde ausgewertet. Bei insgesamt 11 Patienten (Tirzepatid: 7 (1.12%) von 623; Placebo: 4 (1.27%) von 315) war mindestens ein in der Adjudizierung bestätigtes MACE aufgetreten. Die prozentualen Anteile der Patienten mit einem in der Adjudizierung bestätigten MACE waren ähnlich unter Placebo und Tirzepatid.
• -Blutdruck
• -Diabetes mellitus Typ 2
• -In den placebokontrollierten Studien Phase 3 führte die Behandlung mit Tirzepatid zu einer mittleren Abnahme des systolischen bzw. diastolischen Blutdrucks von 6 bis 9 mmHg bzw. 3 bis 4 mmHg. Bei Patienten unter Placebo sank der Blutdruck systolisch und diastolisch im Mittel um jeweils 2 mmHg.
• -Chronische Gewichtsregulierung
• -Die Behandlung mit Tirzepatid führte zu einer mittleren Abnahme des systolischen bzw. diastolischen Blutdrucks von 7 bis 8 mmHg bzw. 4 bis 5 mmHg. Bei Patienten unter Placebo sank der Blutdruck systolisch und diastolisch im Mittel um jeweils 1 mmHg.
• -Herzfrequenz
• -Diabetes mellitus Typ 2
• -In den placebokontrollierten Studien Phase 3 führte die Behandlung mit Tirzepatid zu einem mittleren Anstieg der Herzfrequenz von 2 bis 4 Schlägen pro Minute. Patienten unter Placebo wiesen einen mittleren Anstieg der Herzfrequenz um 1 Schlag pro Minute auf.
• -Chronische Gewichtsregulierung
• -Die Behandlung mit Tirzepatid führte zu einem mittleren Anstieg der Herzfrequenz von 1 bis 3 Schlägen pro Minute. Patienten unter Placebo wiesen einen mittleren Anstieg der Herzfrequenz von 0 Schlägen pro Minute auf.
• -Spezielle Populationen
• -Die Wirksamkeit von Tirzepatid zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 wurde nicht durch Alter, Geschlecht, Abstammung, ethnische Zugehörigkeit, Region oder durch Ausgangs-BMI, HbA1c, Diabetesdauer und Grad der Leber- oder Nierenfunktionseinschränkung beeinflusst.
• -Die Wirksamkeit von Tirzepatid zur chronischen Gewichtsregulierung wurde nicht durch Alter, Geschlecht, Abstammung, ethnische Zugehörigkeit, Region, Ausgangs-BMI oder vorhandenem bzw. nicht vorhandenem Prädiabetes beeinflusst.
• -Pharmakokinetik
• +Figure 7. Variation moyenne du poids corporel (%) par rapport à la valeur initiale jusqu'à la semaine 72
• +Autres informations
• +Variation de la composition corporelle
• +Les variations de la composition corporelle ont été examinées dans une étude sur SURMOUNT-1 par absorption biphotonique à rayons X (DEXA). Les examens de l'étude par DEXA ont montré que le traitement par le tirzépatide était associé à une plus importante réduction de la masse graisseuse que de la Lean-Body-Mass, ce qui a entraîné une amélioration de la composition du corps par rapport au placebo à la semaine 72. En outre, cette réduction de la masse graisseuse totale s'accompagnait d'une réduction de la graisse viscérale. Ces résultats permettent de supposer que la majeure partie de la baisse de poids était globalement imputable à une réduction du tissu graisseux, y compris de la graisse viscérale.
• +Évaluation cardiovasculaire
• +Diabète de type 2
• +Le risque cardiovasculaire a été évalué dans une méta-analyse des études de phases 2 et 3. Le critère composite (major adverse cardiac event, MACE-4) comprenait le décès dû à des causes cardiovasculaires, l'infarctus du myocarde non fatal, l'accident vasculaire cérébral non fatal ou l'hospitalisation pour angor instable. Tous les événements survenus ont été soumis à un comité d'adjudication composé de spécialistes en cardiologie.
• +Dans une méta-analyse primaire, 116 patients au total (tirzépatide: 60 [n = 4 410]; tous comparateurs confondus: 56 [n = 2 169]) ont présenté au moins un MACE-4 confirmé par adjudication: les résultats ont montré que le tirzépatide n'était pas associé à un risque accru d'événements cardiovasculaires par rapport aux comparateurs regroupés (HR: 0.81; IC: 0.52 à1.26).
• +Une analyse supplémentaire a été menée spécifiquement pour l'étude SURPASS-4, qui a inclus des patients présentant une maladie CV établie. Au total, 109 patients (tirzépatide: 47 [n = 995]; insuline glargine: 62 [n = 1 000]) ont présenté au moins un MACE-4 confirmé par adjudication: les résultats ont montré que le tirzépatide n'était pas associé à un risque accru d'événements CV par rapport à l'insuline glargine (HR: 0.74; IC: 0.51 à1.08).
• +Régulation chronique du poids
• +Pour l'étude SURMOUNT-1, l'évaluation a porté sur un total de 14 patients (tirzépatide: 9 (0.47%) sur 1 896; placebo: 5 (0.78%) sur 643), chez lesquels au moins un MACE confirmé par adjudication était survenu. Les pourcentages de patients avec un MACE confirmé par adjudication étaient similaires sous placebo et tirzépatide.
• +L'étude SURMOUNT-2 a été évaluée. Chez 11 patients au total (tirzépatide: 7 (1.12%) sur 623; placebo: 4 (1.27%) sur 315), au moins un MACE confirmé par adjudication était survenu. Les pourcentages de patients avec un MACE confirmé par adjudication étaient similaires sous placebo et tirzépatide.
• +Pression artérielle
• +Diabète de type 2
• +Dans les études de phase 3 contrôlées versus placebo, le traitement avec le tirzépatide a entraîné une diminution moyenne de la pression artérielle systolique et diastolique de 6 à 9 mmHg et de 3 à 4 mmHg, respectivement. Les patients sous placebo ont présenté une diminution moyenne de la pression artérielle systolique et diastolique de 2 mmHg.
• +Régulation chronique du poids
• +Le traitement avec le tirzépatide a entraîné une baisse moyenne de la pression systolique et diastolique repectivement de 7 à 8 mmHg et de 4 à 5 mmHg. Chez les patients sous placebo, la pression systolique et diastolique a baissé respectivement en moyenne de 1 mmHg.
• +Fréquence cardiaque
• +Diabète de type 2
• +Dans les études de phase 3 contrôlées versus placebo, le traitement avec le tirzépatide a entraîné une élévation moyenne de la fréquence cardiaque de 2 à 4 battements par minute. Les patients sous placebo ont présenté une élévation moyenne de la fréquence cardiaque de 1 battement par minute.
• +Régulation chronique du poids
• +Le traitement avec le tirzépatide a entraîné une augmentation moyenne de la fréquence cardiaque de 1 à 3 battements par minute. Les patients sous placebo ont présenté une augmentation moyenne de la fréquence cardiaque de 0 battement par minute.
• +Populations spéciales
• +L'efficacité du tirzépatide pour le traitement du diabète de type 2 n'a pas été affectée par l'âge, le sexe, la race, l'origine ethnique, la région ni par l'IMC à l'inclusion, l'HbA1c, la durée du diabète et le niveau d'altération de la fonction hépatique ou rénale.
• +L'efficacité du tirzépatide pour la régulation chronique du poids n'a pas été affectée par l'âge, le sexe, la race, l'origine ethnique, la région, l'IMC à l'inclusion, ou la présence ou l'absence d'un prédiabète.
• +Pharmacocinétique
• -Die maximale Konzentration von Tirzepatid wird 8 bis 72 Stunden nach der Anwendung erreicht. Die Steady-State-Exposition wird mit einmal wöchentlicher Anwendung nach 4 Wochen erreicht. Die Tirzepatid-Exposition steigt dosisproportional.
• -Bei subkutaner Anwendung von Tirzepatid an Bauch, Oberschenkel oder Oberarm wurde eine ähnliche Exposition erreicht.
• -Absolute Bioverfügbarkeit von subkutan angewendetem Tirzepatid beträgt 80%.
• +La concentration maximale de tirzépatide est atteinte 8 à 72 heures après administration. L'exposition à l'état d'équilibre est atteinte après 4 semaines en administration hebdomadaire. L'exposition au tirzépatide augmente de manière proportionnelle à la dose.
• +Une exposition similaire a été obtenue avec une administration sous-cutanée de tirzépatide dans l'abdomen, la cuisse ou le haut du bras.
• +La biodisponibilité absolue du tirzépatide administré par voie sous-cutanée est de 80 %.
• -Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen von Tirzepatid im Steady-State nach subkutaner Anwendung bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 beträgt ungefähr 10,3 l.
• -Tirzepatid ist stark an Plasmaalbumin gebunden (99%).
• -Metabolismus
• -Tirzepatid wird metabolisiert durch proteolytische Spaltung des Peptidgerüsts, Beta-Oxidation der C20-Fett-di-Säureeinheit und Amidhydrolyse.
• -Elimination
• -Die für die Population ermittelte scheinbare mittlere Clearance von Tirzepatid beträgt 0,06 l/h mit einer Eliminationshalbwertszeit von etwa 5 Tagen, was eine einmal wöchentliche Anwendung ermöglicht.
• -Tirzepatid wird durch Metabolismus eliminiert. Tirzepatid-Metabolite werden primär über Urin und Faeces ausgeschieden. Intaktes Tirzepatid wird in Urin oder Faeces nicht beobachtet.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Alter, Geschlecht, Abstammung, ethnische Zugehörigkeit
• -Alter, Geschlecht, Abstammung oder ethnische Zugehörigkeit haben keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik (PK) von Tirzepatid. Die Bewertung beruht auf einer populationspharmakokinetischen Analyse.
• -Typ 2 Diabetiker
• -Die PK von Tirzepatid ist bei Menschen mit Diabetes mellitus Typ 2 ähnlich wie bei Menschen mit Adipositas oder Übergewicht, ohne Diabetes mellitus Typ 2.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Eine Leberfunktionsstörung hat keinen Einfluss auf die PK von Tirzepatid. Die PK von Tirzepatid wurde nach einer 5 mg Einzeldosis bei Patienten mit Leberfunktionsstörung unterschiedlicher Grade (leicht, mittelschwer, schwer) im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion ausgewertet.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Eine Nierenfunktionsstörung hat keinen Einfluss auf die PK von Tirzepatid. Die PK von Tirzepatid wurde nach einer 5 mg Einzeldosis bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung unterschiedlicher Grade (leicht, mittelschwer, schwer, ESRD) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion ausgewertet. Dies wurde auch für Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und Nierenfunktionsstörung gezeigt, basierend auf Daten aus klinischen Studien. Die Bewertung beruht auf einer populationspharmakokinetischen Analyse.
• -Ältere Patienten
• -Das Alter hatte keinen klinisch relevanten Effekt auf die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften von Tirzepatid.
• -Kinder und Jugendliche
• -Tirzepatid wurde bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht.
• -Körpergewicht
• -Pharmakokinetische Analysen haben eine inverse Beziehung zwischen Körpergewicht und Tirzepatid-Exposition beschrieben, obwohl es keine klinisch relevante Auswirkung des Gewichts auf die glykämische Kontrolle gab.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe oder Genotoxizität lassen die nicht-klinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Kanzerogenität
• -Im Rahmen einer Kanzerogenitätsstudie über 2 Jahre erhielten männliche und weibliche Ratten Tirzepatid in Dosierungen von 0.15, 0.50 und 1.5 mg/kg (dem 0.12, 0.36 und 1.02-Fachen der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen (MRHD) basierend auf der AUC), die zweimal wöchentlich durch subkutane Injektion verabreicht wurden. Tirzepatid verursachte bei allen Dosierungen einen Anstieg von C-Zelltumoren der Schilddrüse (Adenome und Karzinome) im Vergleich zu Kontrollen. Die Bedeutung dieser Ergebnisse für den Menschen ist unbekannt.
• -In einer Kanzerogenitätsstudie über 6 Monate an rasH2-transgenen Mäusen führte Tirzepatid bei Dosierungen von 1, 3 und 10 mg/kg (dem 1.2-, 3.4- und 10.6-fachen der wöchentlich empfohlenen Höchstdosis beim Menschen (MRHD) basierend auf der AUC), die zweimal wöchentlich als subkutane Injektion verabreicht wurden, bei keiner der Dosierungen zu einer erhöhten Inzidenz von Neoplasien.
• -Reproduktionstoxizität
• -Studien mit Tirzepatid an Tieren zeigten keine direkten schädigenden Wirkungen auf die Fertilit��t.
• -In Studien zu Fertilit��t und früher Embryonalentwicklung erhielten männliche und weibliche Ratten Dosen von 0.5, 1.5 und 3 mg/kg (dem 0.3-, 1- und 2-Fachen bzw. 0.3-, 0.9 und 2-Fachen der einmal wöchentlich empfohlenen Höchstdosis beim Menschen (MRHD) von 15 mg basierend auf der AUC), die zweimal wöchentlich durch subkutane Injektion verabreicht wurden. Es wurden keine Auswirkungen von Tirzepatid auf die Spermienmorphologie, das Paarungsverhalten, die Fertilit��t und Empfängnis festgestellt. Bei weiblichen Ratten wurde bei allen Dosen eine Zunahme der weiblichen Tiere mit verlängertem Diöstrus oder eine Abnahme der durchschnittlichen Anzahl Corpora lutea beobachtet, was zu einer Verringerung der durchschnittlichen Anzahl Implantationsorte und lebensfähiger Embryonen führte. Diese Auswirkungen wurden als sekundär zu den pharmakologischen Wirkungen von Tirzepatid auf Nahrungsaufnahme und Körpergewicht erachtet.
• -In Reproduktionsstudien wurde bei Ratten eine erhöhte Inzidenz externer, viszeraler und skelettaler Fehlbildungen sowie viszeraler und skelettaler Entwicklungsvariationen beobachtet. Bei Ratten und Kaninchen wurden Reduktionen des fötalen Wachstums beobachtet. Alle Auswirkungen auf die Entwicklung traten bei maternal toxischen Dosierungen auf. Die Exposition der Tiere war unterhalb der MRHD basierend auf der AUC. In Studien mit Jungtieren, analog zu den Studien mit erwachsenen Ratten, waren die Auswirkungen von Tirzepatid auf das Wachstum und die Entwicklung von Jungtieren auf die pharmakologische Wirkung von Körpergewicht und Nahrungsaufnahme begrenzt. Bei männlichen und weiblichen Tieren wurden Verzögerungen der balanopreputialen Trennung und der vaginalen Durchgängigkeit bemerkt, welche den Auswirkungen von Tirzepatid auf das Körpergewicht zugeschrieben wurden und nicht als direkte Reaktion auf Tirzepatid gewertet wurden.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilit��ten
• -Da keine Kompatibilit��tsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank lagern (2 ºC – 8 ºC).
• -Nicht einfrieren.
• -In der Originalverpackung aufbewahren, zum Schutz vor Licht.
• -Temporäre Lagerung
• -Mounjaro kann ungekühlt bis zu 21 Tage bei einer Temperatur von nicht über 30 °C gelagert werden.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Fertigpen:
• -Der Fertigpen ist nur für den einmaligen Gebrauch.
• -Die der Packung beiliegende Bedienungsanleitung für den Fertigpen muss sorgfältig befolgt werden.
• -Mounjaro muss vor Gebrauch visuell geprüft und bei Partikeln oder Verfärbungen verworfen werden.
• -Mounjaro, das eingefroren war, darf nicht mehr verwendet werden.
• -Durchstechflasche:
• -Die Durchstechflasche ist nur für den einmaligen Gebrauch.
• -Die Hinweise zur Durchführung der Injektion von Mounjaro aus einer Durchstechflasche sind in der Packungsbeilage beschrieben und müssen sorgfältig beachtet werden.
• -Mounjaro muss vor Gebrauch visuell geprüft und bei Partikeln oder Verfärbungen verworfen werden.
• -Mounjaro, das eingefroren war, darf nicht mehr verwendet werden.
• -Zulassungsnummer
• +Le volume de distribution apparent moyen à l'état d'équilibre du tirzépatide après administration sous-cutanée chez des patients souffrant de diabète de type 2 est d'environ 10.3 l.
• +Le tirzépatide est fortement lié à l'albumine plasmatique (99 %).
• +Métabolisme
• +Le tirzépatide est métabolisé par clivage protéolytique de la chaîne peptidique, bêtaoxydation du fragment diacide gras en C20 et hydrolyse des amides.
• +Élimination
• +La clairance apparente moyenne du tirzépatide dans la population est de 0.06 l/h avec une demi-vie d'élimination d'environ 5 jours, ce qui permet de l'administrer une fois par semaine.
• +Le tirzépatide est éliminé par métabolisme. Les principales voies d'élimination des métabolites du tirzépatide sont l'urine et les selles. Le tirzépatide intact n'a été détecté ni dans les urines ni dans les selles.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Âge, sexe, race, origine ethnique
• +L'âge, le sexe, la race ou l'origine ethnique n'ont aucune influence cliniquement pertinente sur la pharmacocinétique (PC) du tirzépatide. Cette évaluation repose sur une analyse pharmacocinétique de population.
• +Diabète de type 2
• +La pharmacocinétique du tirzépatide est similaire chez les sujets atteints de diabète de type 2 et chez les sujets obèses ou en surpoids qui n'ont pas de diabète de type 2
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Un trouble de la fonction hépatique n'a pas d'influence sur la PC du tirzépatide. La PC du tirzépatide a été évaluée après administration d'une dose unique de 5 mg chez des patients présentant divers degrés d'insuffisance hépatique (légère, modérée, sévère) en comparaison avec des sujets ayant une fonction hépatique normale.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Un trouble de la fonction rénale n'a pas d'influence sur la PC du tirzépatide. La PC du tirzépatide après administration d'une dose unique de 5 mg a été évaluée chez des patients présentant divers degrés d'insuffisance rénale (légère, modérée, sévère, ESRD) en comparaison avec des sujets ayant une fonction rénale normale. Cela a également été montré pour des patients présentant à la fois un diabète de type 2 et un trouble de la fonction rénale d'après les données d'études cliniques. Cette évaluation repose sur une analyse pharmacocinétique de population.
• +Patients âgés
• +L'âge n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du tirzépatide.
• +Enfants et adolescents
• +Le tirzépatide n'a pas été étudié chez les patients pédiatriques.
• +Poids corporel
• +Des analyses pharmacocinétiques ont décrit une relation inverse entre le poids corporel et l'exposition au tirzépatide, bien qu'il n'y ait pas eu d'effet cliniquement significative du poids sur le contrôle glycémique.
• +Données précliniques
• +Sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité en cas d'administration répétée ou de génotoxicité, les données non cliniques ne permettent pas d'identifier des dangers particuliers pour l'être humain.
• +Carcinogénicité
• +Dans le cadre d'une étude de cancérogénicité menée sur 2 ans, des rats mâles et femelles ont reçu du tirzépatide à des dosages de 0.15, 0.50 et 1.5 mg/kg (soit 0.12, 0.36 et 1.02 fois la dose maximale recommandée chez l'être humain (MRHD) sur la base de l'AUC), administrés deux fois par semaine par injection sous-cutanée. Le tirzépatide a provoqué une augmentation des tumeurs à cellules C de la glande thyroïde (adénomes et carcinomes) à toutes les doses par rapport aux témoins. La signification de ces résultats pour l'être humain est inconnue.
• +Dans une étude de carcinogénicité de 6 mois chez des souris transgéniques rasH2, le tirzépatide à des doses de 1, 3 et 10 mg/kg (soit 1.2, 3.4 et 10.6 fois la dose maximale hebdomadaire recommandée chez l'être humain (MRHD) sur la base de l'AUC) administrées par injection sous-cutanée deux fois par semaine, n'a entraîné aucune augmentation de l'incidence des néoplasies, quelle que soit la dose administrée.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Les études chez l'animal avec le tirzépatide n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs sur la fertilit��.
• +Dans des études sur la fertilit�� et le développement embryonnaire précoce, des rats mâles et femelles ont reçu des doses de 0.5, 1.5 et 3 mg/kg (soit 0.3, 1 et 2 fois la dose hebdomadaire maximale de 15 mg recommandée chez l'être humain (MRHD) sur la base de l'AUC), administrées deux fois par semaine par injection sous-cutanée. Aucun effet du tirzépatide sur la morphologie des spermatozoïdes, le comportement d'accouplement, la fertilit�� et la conception n'a été constaté. Chez les rates femelles, une augmentation du nombre d'animaux femelles présentant un allongement du diœstrus ou une diminution du nombre moyen de corps jaunes a été constaté, ce qui a entraîné une réduction du nombre moyen de sites d'implantation et d'embryons viables. Ces effets ont été considérés comme étant secondaires aux effets pharmacologiques du tirzépatide sur la prise de nourriture et le poids corporel.
• +Dans les études de reproduction, une augmentation de l'incidence des malformations externes, viscérales et squelettiques, ainsi que des variations du développement viscéral et squelettique ont été observées chez les rats. Des réductions de la croissance fœtale ont été observées chez les rats et les lapins. Tous les effets sur le développement se sont produits à des doses toxiques pour la mère. L'exposition des animaux était inférieure à la MRHD sur la base de l'AUC. Dans des études menées chez de jeunes animaux, tout comme dans les études chez des rats adultes, les effets du tirzépatide sur la croissance et le développement des jeunes animaux se limitaient à l'effet pharmacologique sur le poids corporel et la prise alimentaire. Chez des animaux de sexe masculin et féminin, des retards de la séparation balano-préputiale et de l'ouverture vaginale ont été observés, qui ont été imputés aux effets du tirzépatide sur le poids corporel et non pas considérés comme une réaction directe au tirzépatide.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilit��s
• +En l'absence d'études de compatibilit��, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• +Stabilité
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2ºC - 8ºC).
• +Ne pas congeler.
• +Conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.
• +Stockage temporaire
• +Mounjaro peut être conservé en dehors du réfrigérateur jusqu'à 21 jours à une température ne dépassant pas 30°C.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Stylo pré-rempli:
• +Le stylo pré-rempli est à usage unique.
• +Suivre attentivement les instructions d'utilisation du stylo pré-rempli jointes à l'emballage.
• +Mounjaro doit être contrôlé visuellement avant l'emploi et éliminé en cas de présence de particules ou de colorations.
• +S'il a été congelé, Mounjaro ne doit plus être utilisé.
• +Flacon perforable:
• +Le flacon perforable est à usage unique.
• +Les instructions pour l'injection de Mounjaro prélevé d'un flacon perforable sont décrites dans la notice d'emballage et elles doivent être soigneusement suivies.
• +Mounjaro doit être contrôlé visuellement avant l'emploi et éliminé en cas de présence de particules ou de colorations.
• +S'il a été congelé, Mounjaro ne doit plus être utilisé.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Mounjaro 2.5 mg Injektionslösung in einem Fertigpen zum einmaligen Gebrauch: 4 Pens (B)
• -Mounjaro 5 mg Injektionslösung in einem Fertigpen zum einmaligen Gebrauch: 4 Pens (B)
• -Mounjaro 7.5 mg Injektionslösung in einem Fertigpen zum einmaligen Gebrauch: 4 Pens (B)
• -Mounjaro 10 mg Injektionslösung in einem Fertigpen zum einmaligen Gebrauch: 4 Pens (B)
• -Mounjaro 12.5 mg Injektionslösung in einem Fertigpen zum einmaligen Gebrauch: 4 Pens (B)
• -Mounjaro 15 mg Injektionslösung in einem Fertigpen zum einmaligen Gebrauch: 4 Pens (B)
• -Mounjaro 2.5 mg Injektionslösung in einer Durchstechflasche zum einmaligen Gebrauch: 1 Durchstechflasche und 4 Durchstechflaschen (B)
• -Mounjaro 5 mg Injektionslösung in einer Durchstechflasche zum einmaligen Gebrauch: 1 Durchstechflasche und 4 Durchstechflaschen (B)
• -Mounjaro 7.5 mg Injektionslösung in einer Durchstechflasche zum einmaligen Gebrauch: 1 Durchstechflasche und 4 Durchstechflaschen (B)
• -Mounjaro 10 mg Injektionslösung in einer Durchstechflasche zum einmaligen Gebrauch: 1 Durchstechflasche und 4 Durchstechflaschen (B)
• -Mounjaro 12.5 mg Injektionslösung in einer Durchstechflasche zum einmaligen Gebrauch: 1 Durchstechflasche und 4 Durchstechflaschen (B)
• -Mounjaro 15 mg Injektionslösung in einer Durchstechflasche zum einmaligen Gebrauch: 1 Durchstechflasche und 4 Durchstechflaschen (B)
• -Zulassungsinhaberin
• -Eli Lilly (Suisse) S.A., Vernier/Genève
• -Stand der Information
• -April 2024
• +Présentation
• +Mounjaro 2,5 mg solution injectable en stylo pré-rempli à usage unique: 4 stylos (B)
• +Mounjaro 5 mg solution injectable en stylo pré-rempli à usage unique: 4 stylos (B)
• +Mounjaro 7.5 mg solution injectable en stylo pré-rempli à usage unique: 4 stylos (B)
• +Mounjaro 10 mg solution injectable en stylo pré-rempli à usage unique: 4 stylos (B)
• +Mounjaro 12.5 mg solution injectable en stylo pré-rempli à usage unique: 4 stylos (B)
• +Mounjaro 15 mg solution injectable en stylo pré-rempli à usage unique: 4 stylos (B)
• +Mounjaro 2.5 mg solution injectable en flacon perforable à usage unique: 1 flacon et 4 flacons (B)
• +Mounjaro 5 mg solution injectable en flacon perforable à usage unique: 1 flacon et 4 flacons (B)
• +Mounjaro 7.5 solution injectable en flacon perforable à usage unique: 1 flacon et 4 flacons (B)
• +Mounjaro 10 mg solution injectable en flacon perforable à usage unique: 1 flacon et 4 flacons (B)
• +Mounjaro 12.5 mg solution injectable en flacon perforable à usage unique: 1 flacon et 4 flacons (B)
• +Mounjaro 15 mg solution injectable en flacon perforable à usage unique: 1 flacon et 4 flacons (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• +Eli Lilly (Suisse) S.A. Vernier/Genève
• +Mise à jour de l’information
• +Avril 2024