• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Elacestrant (als Elacestrantdihydrochlorid).
• -Hilfsstoffe
• -Tablettenkern: Silifizierte mikrokristalline Cellulose (enthält mikrokristalline Cellulose und kolloidales Siliciumdioxid), Crospovidon [E1202], Magnesiumstearat [E470b].
• -Filmüberzug: Poly(vinylalkohol) [E1203], Titandioxid [E171], Macrogol 3350 [E1521], Talkum [E553b], Brillantblau-FCF-Aluminiumlack [E133].
• +Composition
• +Principes actifs
• +Élacestrant (sous forme de dichlorhydrate d'élacestrant).
• +Excipients
• +Noyau du comprimé: Cellulose microcristalline silicifiée (contient de la cellulose microcristalline et du dioxyde de silice colloïdale), crospovidone [E1202], stéarate de magnésium [E470b].
• +Pelliculage: Alcool polyvinylique [E1203], dioxyde de titane [E171], macrogol 3350 [E1521], talc [E553b], laque aluminique bleu brillant FCF [E133].
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -ORSERDU wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung von postmenopausalen Frauen mit Estrogenrezeptor (ER)positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs mit einer aktivierenden ESR1-Mutation, deren Erkrankung nach mindestens einer endokrinen Therapielinie, kombiniert mit einem CDK 4/6-Inhibitor, fortgeschritten ist.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung muss von einem Arzt eingeleitet werden, der mit der Anwendung von Krebstherapien Erfahrung hat.
• -Die Auswahl der für die Behandlung mit ORSERDU infrage kommenden Patienten mit ER-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs soll anhand des mit einem validierten Test durchgeführten Nachweises einer ESR1-Mutation in Plasmaproben erfolgen. Wenn bereits zu einem früheren Zeitpunkt eine ESR1-Mutation nachgewiesen wurde, ist kein Test erforderlich.
• -·Die empfohlene Dosis beträgt 345 mg (eine 345 mg-Filmtablette) einmal täglich.
• -·Die empfohlene Tageshöchstdosis von ORSERDU beträgt 345 mg.
• -Die Behandlung sollte so lange fortgeführt werden, wie ein klinischer Nutzen zu beobachten ist oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt.
• -Verspätete oder versäumte Dosisgabe
• -Wird eine Dosis vergessen, kann die Dosisgabe innert 6 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt sofort nachgeholt werden. Wenn bereits mehr als 6 Stunden vergangen sind, ist die Dosis des betreffenden Tages auszulassen. Am folgenden Tag ist ORSERDU zum üblichen Einnahmezeitpunkt einzunehmen.
• -Falls sich der Patient nach der Einnahme der ORSERDU-Dosis erbricht, soll an dem betreffenden Tag keine weitere Dosis eingenommen werden, sondern das Dosierungsschema am folgenden Tag zum üblichen Einnahmezeitpunkt fortgesetzt werden.
• -Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen oder Interaktionen
• -Die für ORSERDU empfohlenen Dosisanpassungen für Patienten mit unerwünschten Wirkungen sind in Tabelle 1 und 2 dargestellt.
• -Tabelle 1: Dosisreduktionsstufen bei unerwünschten Wirkungen
• -ORSERDU-Dosisstufe Dosis und Einnahmeschema Anzahl und Dosisstärke der Tabletten
• -Erste Dosisreduktion 258 mg einmal täglich Drei 86 mg-Tabletten
• -Zweite Dosisreduktion 172 mg einmal täglich* Zwei 86 mg-Tabletten
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +ORSERDU en monothérapie est indiqué pour le traitement des femmes post-ménopausées atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique, positif pour les récepteurs aux estrogènes (RE), HER2-négatif, avec mutation activatrice du gène ESR1, en progression après au moins une ligne d'hormonothérapie en association avec un inhibiteur de CDK 4/6.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement par ORSERDU doit être instauré par un médecin expérimenté dans l'utilisation des thérapies anticancéreuses.
• +L'éligibilité des patients atteints d'un cancer du sein RE+ HER2- de stade avancé au traitement par ORSERDU doit être fondée sur la présence d'une mutation activatrice d'ESR1 dans des échantillons de plasma, détectée à l'aide d'un test validé. Un test n'est pas nécessaire si une mutation ESR1 a déjà été détectée auparavant.
• +·La dose recommandée est de 345 mg (un comprimé pelliculé de 345 mg) une fois par jour.
• +·La dose maximale recommandée d'ORSERDU est de 345 mg par jour.
• +Le traitement doit être poursuivi tant qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.
• +Dose oubliée
• +Si une dose est oubliée, elle peut être prise dès que le patient s'en rend compte, dans les six heures suivant l'heure de prise habituelle. S'il s'est écoulé plus de 6 heures, la dose doit être omise ce jour-là. Le jour suivant, ORSERDU doit être pris à l'heure habituelle.
• +Si le patient vomit après avoir pris la dose d'ORSERDU, aucune dose supplémentaire ne doit être prise ce jour-là et le traitement doit être repris le lendemain à la posologie et à l'heure habituelles.
• +Modification de la dose en cas d'effets indésirables ou d'interactions
• +Les modifications de la dose d'ORSERDU recommandées chez les patients présentant des effets indésirables sont présentées dans les tableaux 1 et 2.
• +Tableau 1: Réduction de la dose en cas d'effets indésirables
• +Palier de dose d'ORSERDU Dose et schéma posologique Nombre de comprimés et dosage
• +Première réduction de dose 258 mg une fois par jour Trois comprimés de 86 mg
• +Seconde réduction de dose 172 mg une fois par jour* Deux comprimés de 86 mg
• -*Falls eine weitere Dosisreduktion auf unter 172 mg einmal täglich erforderlich ist, sollte die Behandlung abgebrochen werden.
• -Tabelle 2: Richtwerte zur Dosisanpassung bei unerwünschten Wirkungen
• -Schweregrad Dosisanpassung
• -Grad 1 ORSERDU mit der derzeitigen Dosisstufe fortsetzen.
• -Grad 2 Unterbruch der ORSERDU-Gabe bis zur Erholung auf Grad ≤1 oder Baseline (Ausgangswert) in Erwägung ziehen. Dann Behandlung mit ORSERDU mit der derselben Dosisstufe wiederaufnehmen.
• -Grad 3 ORSERDU-Gabe bis zur Erholung auf Grad ≤1 oder Baseline unterbrechen. Dann Behandlung mit ORSERDU mit der nächst tieferen Dosisstufe wiederaufnehmen. Bei erneutem Auftreten der Grad 3-Toxizität ORSERDU-Gabe bis zur Erholung auf Grad ≤1 oder Baseline unterbrechen. Dann Behandlung mit ORSERDU mit einer um eine weitere Dosisstufe verringerten Dosierung wiederaufnehmen.
• -Grad 4 ORSERDU-Gabe bis zur Erholung auf Grad ≤1 oder Baseline unterbrechen. Dann Behandlung mit ORSERDU mit einer um eine Dosisstufe verringerten Dosierung wiederaufnehmen. Bei erneutem Auftreten einer unerwünschten Wirkung Grad 4 oder einer unzumutbaren unerwünschten Wirkung ORSERDU dauerhaft absetzen.
• +*Si une autre réduction de la dose à moins de 172 mg une fois par jour est requise, arrêter le traitement.
• +Tableau 2: Recommandations pour les modifications de la posologie en cas d'effets indésirables
• +Degré de sévérité Modification de la posologie
• +Grade 1 Continuer le traitement par ORSERDU avec le palier de dose actuel.
• +Grade 2 Envisager l'interruption du traitement par ORSERDU jusqu'à la récupération à un grade ≤1 ou au grade initial. Puis reprendre le traitement par ORSERDU à la même dose.
• +Grade 3 Interrompre le traitement par ORSERDU jusqu'à la récupération à un grade ≤1 ou au grade initial. Puis reprendre le traitement par ORSERDU en passant au palier de dose inférieur suivant. En cas de réapparition de l'effet indésirable de grade 3, interrompre le traitement par ORSERDU jusqu'à la récupération à un grade ≤1 ou au grade initial. Puis reprendre le traitement par ORSERDU avec une posologie réduite d'un palier de dose supplémentaire.
• +Grade 4 Interrompre le traitement par ORSERDU jusqu'à la récupération à un grade ≤1 ou au grade initial. Puis reprendre le traitement par ORSERDU avec une posologie réduite d'un palier de dose. En cas de réapparition de l'effet indésirable de grade 4 ou d'un effet indésirable intolérable, arrêter définitivement le traitement par ORSERDU.
• -Anwendung von ORSERDU zusammen mit CYP3A4-Inhibitoren und CYP3A4-Induktoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von starken oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren sollte vermieden werden (siehe «Interaktionen»). Wenn ein moderater oder starker CYP3A4-Inhibitor oder Induktor angewendet werden muss, kann eine Elacestrant-Dosisanpassung erforderlich sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Ältere Patienten
• -Aufgrund des Alters der Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten ab 75 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Für Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) wird keine Dosisanpassung empfohlen. Bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) ist die Elacestrant-Dosis auf 258 mg zu reduzieren. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurde ORSERDU nicht untersucht; daher kann für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung keine Dosierungsempfehlung ausgesprochen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wurde ORSERDU nicht untersucht; daher kann für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung keine Dosierungsempfehlung ausgesprochen werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche
• -ORSERDU ist für die Anwendung in der Pädiatrie nicht zugelassen.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen.
• -Verabreichungsschema
• -Die Patienten sollen ihre ORSERDU-Dosis jeden Tag ungefähr zur selben Uhrzeit einnehmen.
• -Art der Anwendung
• -ORSERDU ist zum Einnehmen bestimmt.
• -Die Tabletten sind als Ganzes zu schlucken. Sie dürfen vor dem Schlucken nicht gekaut, zerdrückt oder geteilt werden. Zur Verminderung von Ãœbelkeit und Erbrechen sollte ORSERDU zu einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Kontraindikationen
• -ORSERDU ist kontraindiziert bei Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• -ORSERDU ist kontraindiziert während der Schwangerschaft und der Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Menopausenstatus
• -Bei Patientinnen, deren postmenopausaler Status unklar erscheint, muss zur eindeutigen Feststellung des menopausalen Status vor Therapiebeginn eine Bestimmung der LH-, FSH- und/oder Estradiolspiegel erfolgen.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Elacestrant wird in der Leber metabolisiert, und eine eingeschränkte Leberfunktion kann das Risiko für unerwünschte Wirkungen erhöhen. ORSERDU sollte daher bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) sollte ORSERDU in einer Dosierung von 258 mg einmal täglich mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Da keine klinischen Daten vorliegen, wird ORSERDU bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) nicht empfohlen. Patienten mit Leberfunktionsstörungen sollten auf unerwünschte Wirkungen überwacht werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Thromboembolische Ereignisse
• -Thromboembolische Ereignisse werden häufig bei Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs beobachtet und wurden auch in klinischen Studien mit ORSERDU festgestellt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Dies ist bei der Verschreibung von ORSERDU bei Risikopatienten zu berücksichtigen.
• -Dyslipidämie
• -Hypercholesterinämie und Hypertriglyzeridämie traten bei Patienten, die ORSERDU einnahmen, mit einer Häufigkeit von 30% bzw. 30% auf. Die Inzidenz von Grad 3 und Grad 4 Hypercholesterinämie und Hypertriglyzeridämie betrug 1% bzw. 4% (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Das Lipidprofil sollte vor Beginn und in regelmässigen Abständen während der Einnahme von ORSERDU überwacht werden.
• -Gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren
• -Bei gleichzeitiger Einnahme mit moderaten oder starken Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 kann es zu klinisch relevanten Interaktionen kommen. Die gleichzeitige Anwendung ist zu vermeiden (siehe «Interaktionen» und «Dosierung/Anwendung»).
• -Interaktionen
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -Elacestrant wird primär durch CYP3A4 metabolisiert und ist ein Substrat von OATP2B1 (Organic Anion Transporting Polypeptide 2B1). Elacestrant hemmt die Effluxtransporter P-Glykoprotein (P-gp) und BCRP (Breast Cancer Resistance Protein).
• -Wirkung anderer Arzneimittel auf ORSERDU
• -Moderate und starke CYP3A4-Inhibitoren
• -Elacestrant ist ein Substrat von CYP3A4. Die gleichzeitige Anwendung mit einem moderaten oder starken Inhibitor von CYP3A4 führt zu einer Zunahme der Exposition von Elacestrant, was zu einem höheren Risiko unerwünschter Wirkungen führt.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Elacestrant mit starken CYP3A4-Inhibitoren, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf: Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir/Ritonavir, Nefazodon, Nelfinavir, Posaconazol, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol, Grapefruit oder Grapefruitsaft, ist zu vermeiden.
• -Ein alternatives Begleitarzneimittel ist in Betracht zu ziehen, welches kein oder nur ein minimales Potenzial zur CYP3A4-Hemmung hat. Wenn die Anwendung eines starken CYP3A4-Inhibitors nicht vermieden werden kann, ist die Dosis von ORSERDU anzupassen.
• -Wenn ein starker CYP3A4-Inhibitor angewendet werden muss, ist die Elacestrant-Dosis auf 86 mg einmal täglich zu reduzieren, wobei die Verträglichkeit sorgfältig zu überwachen ist.
• -Die gleichzeitige Anwendung von ORSERDU mit moderaten CYP3A4-Inhibitoren, einschliesslich, aber nicht beschränkt auf: Aprepitant, Ciprofloxacin, Conivaptan, Crizotinib, Cyclosporin, Diltiazem, Dronedaron, Erythromycin, Fluconazol, Fluvoxamin, Grapefruitsaft, Imatinib, Isavuconazol, Tofisopam und Verapamil, ist zu vermeiden. Ein alternatives Begleitarzneimittel ist in Betracht zu ziehen, das kein oder nur ein minimales Potenzial zur CYP3A4-Hemmung hat. Wenn die Anwendung eines moderaten CYP3A4-Inhibitors nicht vermieden werden kann, ist die Dosis von ORSERDU anzupassen. Wenn ein moderater CYP3A4-Inhibitor angewendet werden muss, ist die Elacestrant-Dosis auf 172 mg einmal täglich zu reduzieren, wobei die Verträglichkeit sorgfältig zu überwachen ist. Je nach Verträglichkeit kann bei moderaten CYP3A4-Inhibitoren eine nachfolgende Dosisreduktion auf 86 mg einmal täglich in Erwägung gezogen werden.
• -Wird der CYP3A4-Inhibitor abgesetzt, ist die Elacestrant-Dosis (nach 5 Halbwertszeiten des CYP3A4-Inhibitors) auf die vor Beginn der Behandlung mit dem CYP3A4-Inhibitor angewendete Dosis zu erhöhen.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Elacestrant mit schwachen CYP3A4-Inhibitoren sind keine Dosisanpassungen erforderlich.
• -Moderate und starke CYP3A4-Induktoren
• -Elacestrant ist ein Substrat von CYP3A4. Die gleichzeitige Anwendung mit einem moderaten oder starken Induktor von CYP3A4 führt zu einer Abnahme der Exposition von Elacestrant, was zu einer verminderten Wirksamkeit führen kann.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Elacestrant mit moderaten oder starken CYP3A4-Induktoren wie z.B. Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin, Johanniskraut (Hypericum perforatum), Bosentan, Cenobamat, Dabrafenib, Efavirenz, Etravirin, Lorlatinib, Pexidartinib, Phenobarbital, Primidon und Sotorasib ist zu vermeiden.
• -Wenn ein starker oder moderater CYP3A4-Induktor für kurze Zeit (d.h. ≤3 Tage) oder intermittierend angewendet werden muss (d.h. Behandlungszeiträume ≤3 Tage, mit einem Abstand von mindestens 2 Wochen oder 1 Woche + 5 Halbwertszeiten des CYP3A4-Induktors, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist), ist die Elacestrant-Gabe ohne Dosiserhöhung fortzusetzen.
• -OATP2B1-Inhibitoren
• -Elacestrant ist in vitro ein Substrat von OATP2B1. In vivo liegen nur begrenzte Daten zu OATP2B1-Inhibitoren vor. Daher kann nicht ausgeschlossen werden, dass die gleichzeitige Verabreichung von Elacestrant und OATP2B1-Inhibitoren zu einer erhöhten Elacestrant-Exposition und damit zu einem höheren Risiko unerwünschter Wirkungen führen kann. Bei gleichzeitiger Anwendung von Elacestrant und OATP2B1-Inhibitoren wird zur Vorsicht geraten.
• -Tabelle 3 beschreibt die Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Elacestrant, basierend auf dem Verhältnis der geometrischen Mittelwerte («geometric mean ratio» (GMR)) der pharmakokinetischen Grössen bei Einnahme mit/ohne Begleitmedikation mit 90% Konfidenzintervallen (KI).).
• -Tabelle 3: Wirkung anderer Arzneimittel auf ORSERDU
• -Begleitmedikation Elacestrant Dosis GMR [90% KI] Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung
• -Cmax AUC
• -CYP3A4-Inhibitoren
• -Starker Inhibitor Itraconazol (200 mg einmal täglich für 7 Tage) 172 mg einmal täglich 4.37 [3.96, 4.83] 5.26 [4.69, 5.91] Gleichzeitige Anwendung vermeiden oder falls nicht vermeidbar Elacestrant-Dosis auf 86 mg reduzieren
• -Moderater Inhibitor Fluconazola (200 mg einmal täglich für 15 Tage) 345 mg-Einzeldosis 1.59 [1.55, 1.63] 2.34 [2.28, 2.40] Gleichzeitige Anwendung vermeiden oder falls nicht vermeidbar Elacestrant-Dosis auf 172 mg reduzieren. Je nach Verträglichkeit nachfolgende Dosisreduktion auf 86 mg erwägen.
• -Schwacher Inhibitor Cimetidina (400 mg zweimal täglich für 15 Tage) 345 mg- Einzeldosis 1.13 [1.12, 1.14] 1.11 [1.11, 1.12] Keine Dosisanpassung
• -CYP3A4-Induktoren
• -Starker Induktor Rifampicin (600 mg einmal täglich für 7 Tage) 345 mg- Einzeldosis 0.2704 [0.2309, 0.3167] 0.1417 [0.1234, 0.1627] Gleichzeitige Anwendung vermeiden
• -Moderater Induktor Efavirenza (600 mg einmal täglich für 15 Tage) 345 mg-Einzeldosis 0.368 [0.347, 0.390] - 0.561 [0.538, 0.585] 0.268 [0.249, 0.287] - 0.452 [0.429, 0.476] Gleichzeitige Anwendung vermeiden
• +Utilisation d'ORSERDU avec des inhibiteurs du CYP3A4 et des inducteurs du CYP3A4
• +L'utilisation concomitante d'inhibiteurs ou d'inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 doit être évitée (voir «Interactions»). Si un inhibiteur ou un inducteur puissant ou modéré du CYP3A4 doit être utilisé, une adaptation de la dose d'élacestrant peut être nécessaire (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients âgés
• +Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire en fonction de l'âge du patient. Les données disponibles chez les patients âgés de 75 ans et plus sont limitées (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucune adaptation de la posologie n'est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), la dose d'élacestrant doit être réduite à 258 mg. ORSERDU n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), par conséquent aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. ORSERDU n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, par conséquent aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour ces patients (voir «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +L'utilisation d'ORSERDU en pédiatrie n'est pas autorisée.
• +La sécurité et l'efficacité d'ORSERDU chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies.
• +Schéma d'administration
• +Les patients doivent prendre leur dose d'ORSERDU à peu près à la même heure chaque jour.
• +Mode d'administration
• +ORSERDU doit être pris par voie orale.
• +Les comprimés doivent être avalés entiers. Ils ne doivent pas être croqués, écrasés ou fractionnés avant d'être avalés. ORSERDU doit être pris au cours d'un repas pour diminuer les nausées et les vomissements (voir «Pharmacocinétique»).
• +Contre-indications
• +ORSERDU est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• +ORSERDU est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (voir «Grossesse/Allaitement» et «Données précliniques»).
• +Mises en garde et précautions
• +Stade de la ménopause
• +Chez les patientes dont le stade de post-ménopause ne paraît pas évident, les taux de LH, de FSH et/ou d'estradiol doivent être établis afin de déterminer clairement le stade de la ménopause avant l'instauration du traitement.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +L'élacestrant est métabolisé par le foie et toute altération de la fonction hépatique est susceptible d'augmenter le risque d'effets indésirables. Par conséquent, ORSERDU doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), ORSERDU doit être administré avec précaution à la dose de 258 mg une fois par jour (voir «Posologie/Mode d'emploi»). En l'absence de données cliniques, l'utilisation d'ORSERDU n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). Une surveillance des patients présentant des troubles de la fonction hépatique est nécessaire pour déceler la survenue d'effets indésirables (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +Événements thromboemboliques
• +Des événements thromboemboliques sont fréquemment observés chez les patients atteints d'un cancer du sein à un stade avancé et ont été rapportés lors des études cliniques d'ORSERDU (voir «Effets indésirables»). Cela doit être pris en compte lors de la prescription d'ORSERDU à des patients à risque.
• +Dyslipidémie
• +Une hypercholestérolémie et une hypertriglycéridémie sont survenues chez des patients qui ont pris ORSERDU, avec une fréquence de respectivement 30% et 30%. L'incidence de l'hypercholestérolémie et de l'hypertriglycéridémie de grade 3 et 4 était respectivement de 1% et 4% (voir «Effets indésirables»).
• +Le profil lipidique doit être surveillé avant de commencer et à intervalles réguliers pendant la prise d'ORSERDU.
• +Utilisation concomitante avec des inhibiteurs ou des inducteurs de CYP3A4
• +La prise concomitante d'inhibiteurs ou d'inducteurs modérés ou puissants du CYP3A4 peut entraîner des interactions cliniquement significatives. L'utilisation concomitante doit être évitée (voir «Interactions» ou «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Interactions
• +Interactions pharmacocinétiques
• +L'élacestrant est principalement métabolisé par le CYP3A4 et est un substrat du polypeptide de transport des anions organiques 2B1 (OATP2B1). L'élacestrant est un inhibiteur des protéines d'efflux P-gp (glycoprotéine P) et BCRP (Breast Cancer Resistance Protein - protéine de résistance du cancer du sein).
• +Effet d'autres médicaments sur ORSERDU
• +Inhibiteurs modérés et puissants du CYP3A4
• +L'élacestrant est un substrat du CYP3A4. L'utilisation concomitante avec un inhibiteur modéré ou puissant du CYP3A4 entraîne une augmentation de l'exposition de l'élacestrant, ce qui entraîne un risque plus élevé d'effets indésirables.
• +L'administration concomitante de l'élacestrant et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée. Ceux-ci incluent, mais sans s'y limiter: clarithromycine, indinavir, itraconazole, kétoconazole, lopinavir/ritonavir, néfazodone, nelfinavir, posaconazole, saquinavir, télaprévir, télithromycine, voriconazole et le pamplemousse ou le jus de pamplemousse.
• +Un autre traitement concomitant par un médicament ayant un potentiel d'inhibition du CYP3A4 faible ou nul doit être envisagé. Si l'utilisation d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 ne peut être évitée, la dose d'ORSERDU doit être adaptée en conséquence.
• +Si un inhibiteur puissant du CYP3A4 doit être utilisé, la dose d'élacestrant doit être réduite à 86 mg une fois par jour, sachant que la tolérance doit être surveillée avec précaution.
• +L'utilisation concomitante d'ORSERDU et d'inhibiteurs modérés du CYP3A4 doit être évitée. Ceux-ci incluent, mais sans s'y limiter: aprépitant, ciprofloxacine, conivaptan, crizotinib, ciclosporine, diltiazem, dronédaron, érythromycine, fluconazole, fluvoxamine, jus de pamplemousse, imatinib, isavuconazole, tofisopam et vérapamil. Un autre traitement concomitant par un médicament ayant un potentiel d'inhibition du CYP3A4 faible ou nul doit être envisagé. Si l'utilisation d'un inhibiteur modéré du CYP3A4 ne peut être évitée, la dose d'ORSERDU doit être adaptée en conséquence. Si un inhibiteur modéré CYP3A4 doit être utilisé, la dose d'élacestrant doit être réduite à 172 mg une fois par jour, sachant que la tolérance doit être surveillée avec précaution. Selon la tolérance, dans le cas d'inhibiteurs modérés du CYP3A4, une réduction ultérieure de la dose à 86 mg une fois par jour peut être envisagée.
• +Si l'inhibiteur du CYP3A4 est arrêté, la dose d'élacestrant (après 5 demi-vies de l'inhibiteur du CYP3A4) doit être augmentée à la dose utilisée avant le début du traitement par l'inhibiteur du CYP3A4.
• +En cas d'utilisation concomitante de l'élacestrant avec des inhibiteurs faibles du CYP3A4, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire.
• +Inducteurs modérés et puissants du CYP3A4
• +L'élacestrant est un substrat du CYP3A4. L'utilisation concomitante avec un inducteur modéré ou puissant du CYP3A4 entraîne une baisse de l'exposition à l'élacestrant, ce qui peut diminuer l'efficacité.
• +L'administration concomitante de l'élacestrant et d'inducteurs modérés ou puissants du CYP3A4 doit être évitée. Ceux-ci incluent, sans s'y limiter: phénytoïne, rifampicine, carbamazépine, millepertuis (Hypericum perforatum), bosentan, cénobamate, dabrafénib, éfavirenz, étravirine, lorlatinib, phénobarbital, primidone et sotorasib.
• +Si un inducteur modéré ou puissant du CYP3A4 doit être utilisé sur une courte durée ou par intermittence (c'est-à-dire pour des durées de traitement ≤3 jours, en respectant un intervalle d'au moins 2 semaines ou d'1 semaine + 5 demi-vies de l'inducteur du CYP3A4, en fonction de la période la plus longue), l'administration de l'élacestrant doit être poursuivie sans augmentation de la dose.
• +Inhibiteurs d'OATP2B1
• +In vitro, l'élacestrant est un substrat d'OATP2B1. In vivo, les données disponibles concernant les inhibiteurs d'OATP2B1 sont limitées. Par conséquent, on ne peut exclure le fait que l'administration concomitante de l'élacestrant et d'inhibiteurs d'OATP2B1 puisse entraîner une exposition accrue à l'élacestrant et donc un risque plus élevé d'effets indésirables. Il est recommandé de faire preuve de prudence en cas d'utilisation concomitante d'élacestrant et d'inhibiteurs d'OATP2B1.
• +Le tableau 3 décrit l'effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'élacestrant, en se basant sur le rapport des moyennes géométriques («geometric mean ratio» (GMR)) des paramètres pharmacocinétiques en cas d'administration avec/sans traitement concomitant avec un intervalle de confiance (IC) à 90%).
• +Tableau 3: Effet d'autres médicaments sur ORSERDU
• +Médication concomitante Dose d'élacestrant GMR [IC à 90 %] Recommandation concernant l'administration concomitante
• +Cmax ASC
• +Inhibiteurs du CYP3A4
• +Inhibiteur puissant Itraconazole (200 mg une fois par jour pendant 7 jours) 172 mg une fois par jour 4,37 [3,96, 4,83] 5,26 [4,69, 5,91] Éviter une utilisation concomitante ou si cela ne peut pas être évité, réduire la dose d'élacestrant à 86 mg.
• +Inhibiteur modéré Fluconazolea (200 mg une fois par jour pendant 15 jours) Dose unique de 345 mg 1,59 [1,55, 1,63] 2,34 [2,28, 2,40] Éviter une utilisation concomitante ou si cela ne peut pas être évité, réduire la dose d'élacestrant à 172 mg. Selon la tolérance, envisager une réduction ultérieure de la dose à 86 mg.
• +Inhibiteur faible Cimétidinea (400 mg deux fois par jour pendant 15 jours) Dose unique de 345 mg 1,13 [1,12, 1,14] 1,11 [1,11, 1,12] Aucune adaptation de la posologie
• +Inducteurs du CYP3A4
• +Inducteur puissant Rifampicine (600 mg une fois par jour pendant 7 jours) Dose unique de 345 mg 0,2704 [0,2309, 0,3167] 0,1417 [0,1234, 0,1627] Éviter une administration concomitante
• +Inducteur modéré Efavirenza (600 mg une fois par jour pendant 15 jours) Dose unique de 345 mg 0,368 [0,347, 0,390] - 0,561 [0,538, 0,585] 0,268 [0,249, 0,287] - 0,452 [0,429, 0,476] Éviter une administration concomitante
• -a Vorhergesagte Veränderungen der Cmax und AUC von Elacestrant.
• -Wirkung von ORSERDU auf andere Arzneimittel
• -P-gp-Substrate
• -Die gleichzeitige Anwendung von ORSERDU mit P-gp-Substraten kann deren Konzentrationen erhöhen; dies kann dazu führen, dass die mit den P-gp-Substraten verbundenen unerwünschten Wirkungen vermehrt bzw. verstärkt auftreten. Die Dosis der gleichzeitig verabreichten P-gp-Substrate ist entsprechend den Angaben in der jeweiligen Fachinformation zu reduzieren.
• -BCRP-Substrate
• -Die gleichzeitige Anwendung von ORSERDU mit BCRP-Substraten kann deren Konzentrationen erhöhen; dies kann dazu führen, dass die mit den BCRP-Substraten verbundenen unerwünschten Wirkungen vermehrt bzw. verstärkt auftreten. Die Dosis der gleichzeitig verabreichten BCRP-Substrate ist entsprechend den Angaben in der jeweiligen Fachinformation zu reduzieren.
• -Table 4 beschreibt die Wirkung von Elacestrant auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel, basierend auf dem Verhältnis der geometrischen Mittelwerte («geometric mean ratio» (GMR)) der pharmakokinetischen Grössen bei Einnahme mit/ohne Begleitmedikation mit 90% Konfidenzintervallen (KI).
• -Tabelle 4: Wirkung von Elacestrant auf andere Arzneimittel
• -Begleitmedikation Elacestrant Dosis GMR [90% KI] Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung
• -Cmax AUC
• -P-gp-Substrat
• -Digoxin 0.5 mg-Einzeldosis 345 mg-Einzeldosis 1.27 [1.07, 1.50] 1.13 [1.00, 1.27] Die Anwendung der P-gp-Substrate ist zu überwachen und die Dosis der gleichzeitig angewendeten P-pg-Substrate ist entsprechend den Angaben in der jeweiligen Fachinformation zu reduzieren.
• -BCRP-Substrat
• -Rosuvastatin 20 mg, Einzeldosis 345 mg-Einzeldosis 1.45 [1.31, 1.61] 1.23 [1.13, 1.33] Die Anwendung der BCRP-Substrate ist zu überwachen und die Dosis der gleichzeitig angewendeten BCRP-Substrate ist entsprechend den Angaben in der jeweiligen Fachinformation zu reduzieren.
• -Protonenpumpenhemmer
• -Omeprazol 40 mg täglich für 12 Tage 345 mg-Einzeldosis 0.938 [0.849 - 1.04] 0.938 [0.886, 0.993] Keine Dosisanpassung
• -Arzneimittel mit hoher Plasmaproteinbindung
• -Warfarin 25 mg, Einzeldosis 345 mg-Einzeldosis 1.03 [0.928, 1.13] 1.06 [0.981, 1.14] Keine Dosisanpassung
• +a Modifications prévues de la Cmax et de l'ASC de l'élacestrant.
• +Effet d'ORSERDU sur d'autres médicaments
• +Substrats de la P-gp
• +L'administration concomitante d'ORSERDU et de substrats de la P-gp peut augmenter les concentrations de ces substrats, ce qui peut augmenter la fréquence ou l'intensité des effets indésirables associés aux substrats de la P-gp. La dose des substrats de la P-gp co-administrés doit être réduite conformément à l'information professionnelle respective.
• +Substrats de la BCRP
• +L'utilisation concomitante d'ORSERDU et de substrats de la BCRP peut augmenter les concentrations de ces substrats, ce qui peut augmenter la fréquence ou l'intensité des effets indésirables associés aux substrats de la BCRP. La dose des substrats de la BCRP co-administrés doit être réduite conformément à l'information professionnelle respective.
• +Le tableau 4 décrit l'effet de l'élacestrant sur la pharmacocinétique d'autres médicaments, en se basant sur le rapport des moyennes géométriques («geometric mean ratio» (GMR)) des paramètres pharmacocinétiques en cas d'administration avec/sans traitement concomitant avec un intervalle de confiance (IC) à 90%).
• +Tableau 4: Effet d'élacestrant sur d'autres médicaments
• +Médicament concomitant Dose d'élacestrant GMR [IC à 90 %] Recommandation concernant l'administration concomitante
• +Cmax ASC
• +Substrat de la P-gp
• +Digoxine Dose unique de 0,5 mg Dose unique de 345 mg 1,27 [1,07, 1,50] 1,13 [1,00, 1,27] L'utilisation de substrats de la P-gp doit être surveillée et la dose des substrats de la P-gp utilisés de manière concomitante doit être réduite conformément aux données figurant dans l'information professionnelle respective.
• +Substrat de la BCRP
• +Rosuvastatine Dose unique de 20 mg Dose unique de 345 mg 1,45 [1,31, 1,61] 1,23 [1,13, 1,33] L'utilisation de substrats de la BCRP doit être surveillée et la dose des substrats de la BCRP utilisés de manière concomitante doit être réduite conformément aux données figurant dans l'information professionnelle respective.
• +Inhibiteur de la pompe à protons
• +Oméprazole 40 mg une fois par jour pendant 12 jours Dose unique de 345 mg 0,938 [0,849- 1,04] 0,938 [0,886, 0,993] Aucune modification de la dose
• +Médicament présentant une forte liaison aux protéines plasmatiques
• +Warfarine Dose unique de 25 mg Dose unique de 345 mg 1,03 [0,928, 1,13] 1,06 [0,981, 1,14] Aucune modification de la dose
• -In vitro Studien
• -Cytochrome P450 (CYP) Enzyme:
• -Elacestrant ist kein Inhibitor von CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, oder CYP3A.
• -Elacestrant ist kein Induktor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, oder CYP3A4.
• -Transportersysteme:
• -Elacestrant ist ein Substrat für OATP2B1. Ausgehend von in vitro Daten ist Elacestrant ein P-gp-Substrat. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass der P-gp-vermittelte Transport die Pharmakokinetik von Elacestrant bei therapeutischen Dosen beeinflusst.
• -Elacestrant ist kein Inhibitor von OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K, OCT1, OATP1B1, OATP1B3 or OATP2B1.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Empfängnisverhütung
• -Basierend auf dem Wirkmechanismus von Elacestrant und Befunden aus tierexperimentellen Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität kann Elacestrant bei Verabreichung an Schwangere fruchtschädigend wirken. Frauen im gebärfähigen Alter, Frauen im Klimakterium und Frauen, welche kürzlich menopausal wurden, sind auf die Notwendigkeit der Anwendung einer zuverlässige Verhütungsmethode während der Behandlung mit ORSERDU und über eine Woche nach der letzten Dosis hinaus hinzuweisen.
• -Der Schwangerschaftsstatus von Frauen im gebärfähigen Alter muss vor Beginn der Behandlung mit ORSERDU geprüft werden. Tritt während der Einnahme von ORSERDU eine Schwangerschaft ein, muss die Patientin über die mögliche Gefährdung des Fetus und das mögliche Risiko einer Fehlgeburt aufgeklärt werden.
• -Schwangerschaft
• -ORSERDU ist während Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von ORSERDU bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). ORSERDU darf während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht angewendet werden. Falls unter der Behandlung mit ORSERDU eine Schwangerschaft eintritt, muss die Patientin über die mögliche Gefährdung des Feten und das mögliche Risiko einer Fehlgeburt informiert werden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Elacestrant in die Muttermilch übergeht. Aufgrund der möglichen schwerwiegenden Nebenwirkungen bei gestillten Kindern dürfen Frauen während der Behandlung mit ORSERDU und für eine Woche nach der letzten Dosis ORSERDU nicht stillen.
• -Fertilität
• -Zu möglichen Auswirkungen von ORSERDU auf die menschliche Fertilität liegen keine Daten vor. Basierend auf Befunden aus tierexperimentellen Studien (siehe «Präklinische Daten») und seinem Wirkungsmechanismus kann Elacestrant die Fertilität von Frauen im gebärfähigen Alter und von zeugungsfähigen Männern beeinträchtigen.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -ORSERDU hat einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Da bei Patienten unter der Behandlung mit ORSERDU über Fatigue, Asthenie und Schlaflosigkeit berichtet wurde (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), müssen von diesen unerwünschten Wirkungen betroffene Patienten beim Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen jedoch Vorsicht walten lassen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die Sicherheitsbeurteilung von Elacestrant basiert auf 301 Patienten mit Brustkrebs in drei offenen Studien (RAD1901-105, RAD1901-106 und RAD1901-308), in denen die Patienten 400 mg Elacestrant-Dihydrochlorid (345mg Elacestrant) einmal täglich als Einzelwirkstoff erhielten. Die mediane Behandlungsdauer betrug in der ORSERDU-Sicherheitspopulation 85 Tage (Spanne: 5 bis 1'288 Tage).
• -Die häufigsten (≥10%) unerwünschten Wirkungen unter ORSERDU waren Ãœbelkeit, hoher Triglyzeridspiegel, hoher Cholesterinspiegel, Erbrechen, Fatigue, Dyspepsie, Diarrhoe, Kalzium erniedrigt, Rückenschmerzen, hoher Kreatininspiegel, Arthralgie, tiefer Natriumspiegel, Obstipation, Kopfschmerzen, Hitzewallung, Abdominalschmerz, Anämie, Kalium erniedrigt und Alanin-Aminotransferase erhöht.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Elacestrant von Grad ≥3 (≥2 %) waren Erbrechen (2.7%), AST erhöht (2.7%), ALT erhöht (2.3%), Anämie (2%), Rückenschmerzen (2%) und Knochenschmerzen (2%).
• -Zu den bei ≥1% der Patienten berichteten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen gehörte Ãœbelkeit, Dyspnoe und Thromboembolie (venös).
• -Zu den bei ≥1% der Patienten zum Therapieabbruch führenden unerwünschten Wirkungen gehörten Ãœbelkeit und verminderter Appetit.
• -Zu den bei ≥1% der Patienten zur Dosisreduktion führenden unerwünschten Wirkungen gehörte Ãœbelkeit.
• -Die bei ≥1% der Patienten zu Therapieunterbrüchen führenden unerwünschten Wirkungen waren Ãœbelkeit, Abdominalschmerzen, Alaninaminotransferase erhöht, Erbrechen, Ausschlag, Knochenschmerzen, verminderter Appetit, Aspartataminotransferase erhöht und Durchfall.
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
• -«sehr häufig» (≥1/10)
• -«häufig» (≥1/100, <1/10)
• -«gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100)
• -«selten» (≥1/10'000, <1/1'000)
• -«sehr selten» (<1/10'000)
• -«nicht bekannt» (Häufigkeit kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)
• -Tabelle 5. Nebenwirkungen bei Patienten, die eine Monotherapie mit Elacestrant 345 mg zur Behandlung von metastasiertem Brustkrebs erhielten
• - Elacestrant N=301
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Häufig Harnwegsinfektion
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Sehr häufig Anämie (11%)
• -Häufig Lymphozytenzahl erniedrigt
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr häufig hoher Triglyzeridspiegel (30%), Cholesterin erhöht (30%), Kalzium erniedrigt (15%), Verminderter Appetit (15%), Natrium erniedrigt (14%)
• -Häufig Kalium erniedrigt
• -Psychiatrische Erkrankungen Häufig Schlaflosigkeit
• -Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Kopfschmerzen (13%)
• -Häufig Schwindelgefühl, Synkope
• -Gefässerkrankungen Sehr häufig Hitzewallung* (13%)
• -Gelegentlich Thromboembolie (venös)*
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig Dyspnoe, Husten*
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Ãœbelkeit (39%), Erbrechen (22%), Diarrhoe (16%), Obstipation (13%), Abdominalschmerz* (13%), Dyspepsie* (20%)
• -Häufig Stomatitis
• -Leber- und Gallenerkrankungen Sehr häufig Alaninaminotransferase erhöht (18%), Aspartat Aminotransferase erhöht (14%)
• -Häufig Alkalische Phosphatase im Blut erhöht
• -Gelegentlich Akutes Leberversagen
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Häufig Ausschlag *
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Sehr häufig Arthralgie (15%), Rückenschmerzen (15%)
• -Häufig Schmerz in einer Extremität, Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend*, Knochenschmerzen
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig Fatigue (22%)
• -Häufig Asthenie
• -Untersuchungen Sehr häufig hoher Kreatininspiegel (15%)
• +Études in vitro
• +Enzymes du cytochrome P450 (CYP):
• +L'élacestrant n'est pas un inhibiteur de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A.
• +L'élacestrant n'est pas un inducteur de CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4.
• +Transporteurs:
• +L'élacestrant est un substrat de l'OATP2B1. Sur la base des données in vitro, l'élacestrant est un substrat de la P-gp. Il est cependant improbable que le transport induit par la P-gp influence la pharmacocinétique de l'élacestrant à des doses thérapeutiques.
• +L'élacestrant n'est pas un inhibiteur de OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K, OCT1, OATP1B1, OATP1B3 ou OATP2B1.
• +Grossesse, allaitement
• +Contraception
• +Compte tenu du mécanisme d'action de l'élacestrant et des données issues des études de toxicité sur la reproduction effectuées chez l'animal, l'élacestrant peut avoir des effets délétères chez le fÅ“tus lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer, les femmes en périménopause et celles récemment ménopausées doivent être informées de la nécessité d'une contraception appropriée pendant le traitement par ORSERDU et pendant une semaine après la dernière dose.
• +Chez les femmes en âge de procréer, l'absence de grossesse doit être vérifiée avant le début du traitement par ORSERDU. En cas de grossesse survenant pendant la prise d'ORSERDU, la patiente doit être informée des dangers potentiels pour le fÅ“tus et du risque d'avortement spontané.
• +Grossesse
• +ORSERDU est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (voir «Contre-indications»).
• +Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'élacestrant chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). ORSERDU ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. En cas de grossesse survenant pendant le traitement par ORSERDU, la patiente doit être informée des dangers potentiels pour le fÅ“tus et du risque d'avortement spontané.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si l'élacestrant est excrété dans le lait maternel. Compte tenu du risque d'effets indésirables graves chez le nourrisson allaité, il est recommandé d'interrompre l'allaitement pendant le traitement par ORSERDU et pendant une semaine après la dernière dose d'ORSERDU.
• +Fertilité
• +Il n'existe aucune donnée sur de possibles effets d'ORSERDU sur la fertilité humaine. Sur la base des données issues des études effectuées chez l'animal (voir «Données précliniques») et du fait de son mécanisme d'action, l'élacestrant peut altérer la fertilité des femmes et des hommes aptes à concevoir.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +ORSERDU a un effet sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Dans la mesure où une fatigue, une asthénie et une insomnie ont été rapportées chez certains patients traités par ORSERDU (voir «Effets indésirables»), les patients présentant ces effets indésirables doivent se montrer prudents lorsqu'ils conduisent des véhicules ou utilisent des machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +L'évaluation de la sécurité d'élacestrant repose sur 301 patients atteints d'un cancer du sein qui ont reçu 400 mg de dichlorhydrate d'élacestrant (345 mg d'élacestrant) une fois par jour en monothérapie dans le cadre de trois études cliniques conduites en ouvert (RAD1901-105, RAD1901-106 et RAD1901-308). La durée médiane du traitement était de 85 jours (de 5 à 1'288 jours).
• +Les effets indésirables les plus fréquents (≥10 %) observés avec ORSERDU étaient: nausées, triglycérides augmentés, cholestérol augmenté, vomissements, fatigue, dyspepsie, diarrhée, calcium diminué, dorsalgie, créatinine augmentée, arthralgie, sodium diminué, constipation, céphalées, bouffées de chaleur, douleur abdominale, anémie, potassium diminué et ALAT augmentée.
• +Les effets indésirables de grade ≥3 les plus fréquents (≥2 %) de l'élacestrant étaient: nausées (2,7 %), ASAT augmentée (2,7 %), ALAT augmentée (2,3 %), anémie (2 %), dorsalgie (2 %) et douleurs osseuses (2 %).
• +Les effets indésirables graves rapportés chez ≥1% des patients étaient: nausées, dyspnée et thromboembolie (veineuse).
• +Les effets indésirables ayant conduit à l'arrêt du traitement chez ≥1% des patients étaient: nausées et diminution de l'appétit.
• +L'effet indésirable ayant conduit à une diminution de la dose chez ≥1% des patients était les nausées.
• +Les effets indésirables ayant conduit à une interruption du traitement chez ≥1% des patients étaient: nausées, douleur abdominale, ALAT augmentée, vomissements, éruption cutanée, douleurs osseuses, diminution de l'appétit, ASAT augmentée et diarrhée.
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
• +«très fréquents» (≥1/10),
• +«fréquents» (≥1/100 à < 1/10),
• +«occasionnels» (≥1/1'000 à < 1/100),
• +«rares» (≥1/10'000 à < 1/1'000),
• +«très rares» (< 1/10'000).
• +«Fréquence inconnue » (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
• +Tableau 5. Effets indésirables chez les patients atteints d'un cancer du sein métastatique traités par l'élacestrant à la dose de 345 mg en monothérapie
• + Élacestrant N=301
• +Infections et infestations Fréquent Infection des voies urinaires
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquent Anémie (11 %)
• +Fréquent Numération de lymphocytes diminuée
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Très fréquent Triglycérides augmentés (30 %), cholestérol augmenté (30 %), calcium diminué (15 %), appétit diminué (15 %), sodium diminué (14 %)
• +Fréquent Potassium diminué
• +Affections psychiatriques Fréquent Insomnie
• +Affections du système nerveux Très fréquent Céphalées (13 %)
• +Fréquents Sensations vertigineuses, syncope
• +Affections vasculaires Très fréquent Bouffées de chaleur* (13 %)
• +Occasionnel Thromboembolie (veineuse)*
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquents Dyspnée, toux*
• +Affections gastro-intestinales Très fréquents Nausées (39 %), vomissements (22 %), diarrhée (16 %), constipation (13 %), douleur abdominale* (13 %), dyspepsie* (20 %)
• +Fréquent Stomatite
• +Affections hépatobiliaires Très fréquents ALAT augmentée (18 %), ASAT augmentée (14 %)
• +Fréquent Phosphatase alcaline sanguine augmentée
• +Occasionnel Insuffisance hépatique aiguë
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent Éruption cutanée*
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif Très fréquents Arthralgie (15 %), dorsalgie (15 %)
• +Fréquents Extrémités douloureuses, douleur musculosquelettique du thorax*, douleurs osseuses
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquent Fatigue (22 %)
• +Fréquent Asthénie
• +Investigations Très fréquents Créatinine augmentée (15 %)
• -*Für die Inzidenzangabe werden ähnliche Begriffe zusammengefasst.
• -Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach Systemorganklasse und nach absteigender Häufigkeit aufgeführt.
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -Ãœbelkeit
• -Ãœber Ãœbelkeit wurde bei 35% der Patienten berichtet. Ãœbelkeit Grad 3-4 liegen bei 2.5% der Patienten vor. Ãœber Ãœbelkeit wurde im Allgemeinen frühzeitig berichtet, wobei die mediane Zeit bis zum erstmaligen Auftreten 14 Tage (Spanne: 1 bis 490 Tage) betrug. Ãœbelkeit trat im ersten Zyklus häufiger auf, und ab Zyklus 2 war die Inzidenz von Ãœbelkeit in den nachfolgenden Zyklen (d.h. im Zeitverlauf) generell tiefer. Eine prophylaktische Behandlung gegen Ãœbelkeit wurde 12 (5%) Patienten im Elacestrant-Arm verordnet, und 28 (11.8%) erhielten zur Behandlung von Ãœbelkeit während der Behandlungsdauer ein Antiemetikum.
• -Spezialpopulationen
• -Ältere Population
• -In der Studie RAD1901-308 waren 104 mit Elacestrant behandelte Patienten ≥65 Jahre und 40 Patienten ≥75 Jahre alt. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts wurden bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren häufiger berichtet. Bei der Ãœberwachung von unter der Behandlung auftretenden Nebenwirkungen durch den behandelnden Arzt sind das Alter des Patienten sowie dessen Begleiterkrankungen zu berücksichtigen, wenn individuell abgestimmte Massnahmen ergriffen werden.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Die höchste in klinischen Studien verabreichte Elacestrant-Dosis war 1'000 mg pro Tag. Die im Zusammenhang mit höheren als der empfohlenen Dosis berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen entsprachen dem etablierten Sicherheitsprofil (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Häufigkeit und der Schweregrad von Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (Abdominalschmerz, Ãœbelkeit, Dyspepsie und Erbrechen) schienen dosisabhängig zu sein. Es gibt kein bekanntes Antidot für den Fall einer ORSERDU-Ãœberdosierung. Die Patienten sollten engmaschig überwacht werden, und es sollte eine unterstützende Behandlung der Ãœberdosierung erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +* L'incidence est donnée pour une entité regroupant plusieurs termes similaires.
• +Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes et ordre décroissant de fréquence.
• +Description de certains effets indésirables et informations supplémentaires
• +Nausées
• +Des nausées ont été rapportées chez 35 % des patients. Des nausées de grades 3 et 4 ont été rapportées chez 2,5 % des patients. Les nausées étaient généralement rapportées en début de traitement, avec un délai médian d'apparition de 14 jours (intervalle de 1 à 490 jours). Les nausées survenaient plus fréquemment au cours du premier cycle et, à partir du cycle 2, l'incidence des nausées diminuait généralement au cours des cycles suivants (c'est-à-dire au fil du temps). Un traitement prophylactique des nausées a été prescrit à 12 patients (5 %) du bras élacestrant et 28 patients (11,8 %) ont reçu un antiémétique pour le traitement des nausées pendant la période de traitement.
• +Populations particulières
• +Sujets âgés
• +Dans l'étude RAD1901-308, 104 patients du bras élacestrant étaient âgés de 65 ans et plus et 40 patients de 75 ans et plus. Les affections gastro-intestinales étaient plus fréquentes chez les patients âgés de 75 ans et plus. Le médecin traitant doit tenir compte de l'âge et des comorbidités du patient pour assurer une prise en charge individualisée des effets indésirables apparaissant en cours de traitement.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +La dose la plus élevée d'élacestrant administrée dans les études cliniques était de 1'000 mg par jour. Les effets indésirables rapportés en lien avec des doses supérieures à la dose recommandée concordaient avec le profil de sécurité établi (voir «Effets indésirables»). La fréquence et la sévérité des affections gastro-intestinales (douleurs abdominales, nausées, dyspepsie et vomissements) semblaient dose-dépendantes. Il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage d'ORSERDU. Une surveillance étroite des patients est nécessaire; le traitement du surdosage doit être symptomatique.(voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Elacestrant, eine Tetrahydronaphthalen-Verbindung, ist ein potenter, selektiver und oral wirksamer Estrogenrezeptor-α (ERα)-Antagonist und -Degrader.
• -Pharmakodynamik
• -Elacestrant hemmt das Estradiol-abhängige und -unabhängige Wachstum von ERα-positiven Brustkrebszellen, darunter Modelle mit Estrogenrezeptor 1-Genmutationen und Modelle mit Resistenz gegen Fulvestrant oder Cyclin-abhängige Kinase 4/6-Inhibitoren. Elacestrant wies in Xenograft-Modellen, welche von Patienten stammen, die gegenüber mehreren endokrinen Therapien exponiert gewesen waren (darunter auf Fulvestrant nicht ansprechende Xenograft-Modelle und Modelle mit Estrogenrezeptor 1-Genmutationen), eine potente antitumorale Aktivität auf.
• -Bei Patienten mit ER+ fortgeschrittenem Brustkrebs, die im Median zuvor bereits 2,5 endokrine Therapielinien erhalten hatten und mit 400 mg Elacestrantdihydrochlorid (345 mg Elacestrant) täglich behandelt wurden, lag die mediane Reduktion der Tumor-16α-18F-Fluor-17β-Estradiol (FES)-Aufnahme von Baseline bis Tag 14 bei 88.7%. Dies belegt eine reduzierte ER-Verfügbarkeit sowie eine antitumorale Aktivität, gemessen mittels FES-PET/CT-Aufnahmen bei Patienten, welche zuvor bereits endokrine Therapien erhalten hatten.
• -Herzelektrophysiologie
• -ORSERDU führt bei der zugelassenen empfohlenen Dosis nicht zu einer mittleren Verlängerung des QTc-Intervalls um > 20 msec.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von ORSERDU bei Patienten mit ER+/HER2- fortgeschrittenem Brustkrebs nach vorausgegangener endokriner Therapie in Kombination mit einem CDK4/6-Inhibitor wurden in der Studie RAD1901-308 untersucht. Dabei handelte es sich um eine randomisierte, offene, aktiv-kontrollierte, multizentrische klinische Prüfung, in der ORSERDU mit der Standardtherapie (Fulvestrant bei Patienten, welche in der metastasierten Situation mit Aromatase-Inhibitoren vortherapiert wurden, bzw. Aromatase-Inhibitoren bei Patienten, welche in der metastasierten Situation bereits Fulvestrant erhalten haben) verglichen wurde. Für die Studienteilnahme in Frage kamen sowohl postmenopausale Frauen als auch Männer mit Tumorrezidiv oder Progression nach mindestens 1 und nicht mehr als 2 vorausgegangenen endokrinen Therapien. Patienten mit vorheriger bilateraler chirurgischer Oophorektomie galten als postmenopausal. Alle Patienten mussten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 sowie auswertbare Läsionen gemäss RECIST Version 1.1, d.h. messbare Erkrankung oder alleinige Knochenbeteiligung mit auswertbaren Läsionen, aufweisen. Die vorausgegangene endokrine Therapie musste eine Kombination mit einer CDK4/6-Inhibitor-Therapie und nicht mehr als 1 vorausgegangenen Linie einer zytotoxischen Chemotherapie gegen metastasierten Brustkrebs umfassen. Die Patienten mussten für eine endokrine Monotherapie geeignete Kandidaten sein.
• -Patienten mit symptomatischer viszeraler Metastasierung, mit unbehandelten oder fortschreitenden ZNS-Metastasen, mit kardialer Begleiterkrankung sowie solche mit schwerer Leberfunktionsstörung waren von der Teilnahme ausgeschlossen.
• -Insgesamt wurden 478 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder täglich oral 400 mg Elacestrant-Dihydrochlorid (345 mg Elacestrant) oder die Standardtherapie (standard of care, SOC) (239 wurden auf ORSERDU und 239 auf SOC randomisiert), darunter insgesamt 228 Patienten (47.7%) mit ESR1-Mutationen zu Studienbeginn (115 Patienten unter ORSERDU und 113 Patienten unter SOC). Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach ESR1-Mutationsstatus (ESR1-mut vs. ESR1-mut-nd [keine ESR1-Mutationen nachweisbar, no ESR1 mutations detected]), Vortherapie mit Fulvestrant (ja vs. nein) und viszeraler Metastasierung (ja vs. nein). Die Bestimmung des ESR1-Mutationsstatus erfolgte durch Messung zirkulierender Tumor-DNA (circulating tumor deoxyribonucleic acid, ctDNA) im Blut und beschränkte sich auf ESR1-Missense-Mutationen in der Liganden-bindenden Domäne (zwischen den Kodonen 310 und 547). Von den 113 in den SOC-Arm randomisierten Patienten mit ESR1-Mutation hatten 83 Fulvestrant und 30 einen Aromatase-Inhibitor (AI), nämlich Anastrozol, Letrozol oder Exemestan, erhalten. Eine Vorbehandlung mit Fulvestrant wurde bei 23.5 % der Patienten mit ESR1-Mutationen, die in die ORSERDU-Gruppe randomisiert wurden, und bei 24,8 % der Patienten, die in die SOC-Gruppe randomisiert wurden, berichtet.
• -Das mediane Alter der Patienten (ORSERDU vs. Standardtherapie) betrug zu Studienbeginn 64.0 Jahre (Spanne: 28-89) vs. 63.0 (Spanne: 32-83), wobei 45.6% über 65 Jahre alt waren (46.1 vs. 45.1). Alle Studienteilnehmenden mit ESR1-Mutationen waren Frauen und die meisten waren weiss (89.4% vs. 87.0%), gefolgt von Patienten asiatischer Herkunft (5.3% vs. 8.7%), dunkelhäutigen Patienten oder Afroamerikanerinnen (4.3% vs 4.3%) und Patienten anderer/unbekannter Herkunft (1.1% vs. 0%). Der ECOG-Leistungsstatus zu Studienbeginn war 0 (58.3% vs. 54.9%) oder 1 (41.7% vs. 45.1%). Die demographischen Charakteristika der Studienteilnehmenden mit ESR1-mutierten Tumoren waren generell repräsentativ für das Gesamtkollektiv der Studie. Die Dauer der Exposition gegenüber Elacestrant betrug im Median 2.9 Monate (Spanne: 0.4 bis 24.8).
• -Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Ãœberleben (progression-free survival, PFS), welches von einer unabhängigen Prüfkommission (Independent Review Committee, IRC) bei allen Patienten, d.h. einschliesslich der Patienten mit einer ESR1-Mutation, und bei den Patienten mit ESR1-Mutationen bewertet wurde. Das Gesamtüberleben war ein wichtiger sekundärer Wirksamkeitsendpunkt.Die Resultate zur Wirksamkeit sind für die Patienten mit ESR1-Mutationen in Tabelle 6 dargestellt.
• -Tabelle 6: Resultate zur Wirksamkeit bei den Patienten mit ESR1-Mutationen (Evaluiert durch eine verblindete Bildgebungs-Prüfkommission)
• - ORSERDU Standardtherapie
• -Progressionsfreies Ãœberleben (PFS) N = 115 N = 113
• -Anzahl PFS-Ereignisse, n (%) 62 (53.9) 78 (69.0)
• -Medianes PFS in Monaten* (95%-KI) 3.78 (2.17, 7.26) 1.87 (1.87, 2.14)
• -Hazard Ratio (95%-KI) 0.546 (0.387, 0.768)
• -p-Wert (stratifizierter Log-Rank-Test) 0.0005
• -6-Monats-PFS-Rate (%) (95%-KI) 40.76 (30.10-51.43) 19.14 (10.52-27.76)
• -12-Monats-PFS-Rate (%) (95%-KI) 26.76 (16.17-37.36) 8.19 (1.26-15.12)
• -Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) N = 115 N = 113
• -Anzahl OS-Ereignisse, n (%) 61 (53) 60 (53.1)
• -Medianes OS in Monaten* (95%-KI) 24.18 (20.53, 28.71) 23.49 (15.64, 29.90)
• -Hazard Ratio (95%-KI) 0.903 (0.629, 1.298)
• -p-Wert (stratifizierter Long-Rank-Test) Nicht statistisch signifikant
• -6 month OS Rate (%) 92.79 (87.97 - 97.60) 84.36 (77.32 - 91.40)
• -12 month OS Rate (%) 83.11 (75.98 - 90.25) 74.38 (65.88 - 82.89)
• -18 month OS Rate (%) 69.09 (60.15 - 78.04) 53.27 (43.50 - 63.04)
• -24 month OS Rate (%) 50.71 (40.91 - 60.52) 49.02 (39.18 - 58.87)
• +Mécanisme d'action
• +L'élacestrant, un dérivé du tétrahydronaphtalène, est un antagoniste puissant et sélectif du récepteur α aux estrogènes (ERα) qui provoque une dégradation du récepteur, actif par voie orale.
• +Pharmacodynamique
• +L'élacestrant inhibe la croissance dépendante et non dépendante de l'estradiol des cellules du cancer du sein exprimant les récepteurs ERα, y compris dans des modèles porteurs de mutations du gène du récepteur 1 aux estrogènes (ESR1) et des modèles avec une résistance au fulvestrant ou aux inhibiteurs de kinases dépendantes des cyclines 4/6. L'élacestrant a montré une activité antitumorale puissante dans des modèles de xénogreffe de tumeurs humaines ayant été exposés préalablement à plusieurs hormonothérapies dont le fulvestrant et des modèles avec des mutations du gène ESR1).
• +Chez les patients atteints d'un cancer du sein RE+ de stade avancé ayant reçu un nombre médian de 2,5 lignes d'hormonothérapies antérieures, traités par le dichlorhydrate d'élacestrant à la dose quotidienne de 400 mg (soit 345 mg d'élacestrant), la diminution médiane de la captation tumorale du 16α-18F-fluoro-17β-estradiol (FES) entre l'inclusion et le jour 14 était de 88,7 %, ce qui indique une diminution de la disponibilité des récepteurs aux estrogènes et de l'activité antitumorale mesurée par imagerie TEP-TDM au FES chez les patients ayant reçu une hormonothérapie antérieure.
• +Électrophysiologie cardiaque
• +À la dose recommandée autorisée, ORSERDU n'entraîne pas un allongement moyen de l'intervalle QTc de > 20 ms.
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité et la sécurité d'ORSERDU chez des patients atteints d'un cancer du sein RE+/HER2- de stade avancé après une hormonothérapie antérieure en association avec un inhibiteur de CDK4/6 ont été évaluées dans l'étude RAD1901-308, une étude multicentrique randomisée, en ouvert, contrôlée contre comparateur actif, qui visait à comparer ORSERDU au traitement standard (TS) (fulvestrant chez les patients ayant reçu un traitement antérieur par un inhibiteur de l'aromatase en situation métastatique ou inhibiteur de l'aromatase chez les patients ayant reçu le fulvestrant en situation métastatique). Les patients éligibles étaient des femmes post-ménopausées et des hommes dont la maladie avait rechuté ou progressé après au moins une et pas plus de deux lignes d'hormonothérapie antérieure. Les patients ayant subi une oophorectomie bilatérale préalable étaient considérés comme en post-ménopause. Tous les patients devaient avoir un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1, présenter des lésions évaluables selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), version 1.1, c'est-à-dire une tumeur mesurable ou uniquement des métastases osseuses avec lésions évaluables. L'hormonothérapie préalable devait comprendre une combinaison avec un traitement par inhibiteur de CDK4/6 et pas plus d'1 ligne préalable de chimiothérapie cytotoxique contre le cancer du sein métastasé. Les patients devaient être des candidats éligibles à une monothérapie endocrinienne.
• +Les patients présentant des métastases viscérales symptomatiques, avec des métastases du SNC non traitées ou en progression, une comorbidité cardiaque ou une insuffisance hépatique sévère étaient exclus.
• +Au total, 478 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir une dose quotidienne de 400 mg de dichlorhydrate d'élacestrant (345 mg d'élacestrant) par voie orale ou le traitement standard (TS) (239 patients traités par élacestrant et 239 recevant le TS). Parmi ces patients, 228 au total (47,7 %) étaient porteurs de mutations d'ESR1 à l'inclusion (115 patients traités par élacestrant et 113 patients recevant le TS). La randomisation était stratifiée en fonction du statut mutationnel d'ESR1 (ESR1-mut ou ESR1-mut-nd [pas de mutations d'ESR1 détectées]), d'un traitement antérieur par le fulvestrant (oui ou non) et de la présence de métastases viscérales (oui ou non). Le statut mutationnel d'ESR1 était déterminé par analyse de l'acide désoxyribonucléique tumoral circulant (ADNtc) dans le sang et était limité aux mutations faux-sens d'ESR1 au niveau du domaine de liaison du ligand (entre les codons 310 et 547). Parmi les 113 patients randomisés dans le bras de TS avec mutations d'ESR1, 83 ont reçu le fulvestrant et 30 un inhibiteur de l'aromatase consistant en anastrozole, létrozole ou exémestane. Un traitement préalable par le fulvestrant a été rapporté chez 23,5 % des patients porteurs de mutations ESR1 qui ont été randomisés dans le groupe ORSERDU et chez 24,8 % des patients qui ont été randomisés dans le groupe TS.
• +L'âge médian des patients (ORSERDU contre traitement standard) à l'inclusion était de 64,0 ans (de 28 à 89 ans) contre 63,0 ans (de 32 à 83 ans) et 45,6 % des patients étaient âgés de plus de 65 ans (46,1 contre 45,1 %). Tous les participants à l'étude étaient des femmes porteuses de mutations d'ESR1 et la plupart étaient blanches (89,4 % contre 87,0 %); les autres patients étaient asiatiques (5,3 % contre 8,7 %), noires ou afro-américaines (4,3 % contre 4,3 %) et d'origine ethnique autre ou inconnue (1,1 % contre 0 %). L'indice de performance ECOG à l'inclusion était de 0 (58,3 % contre 54,9 %) ou 1 (41,7 % contre 45,1 %). Les caractéristiques démographiques des participants à l'étude présentant une tumeur avec mutation d'ESR1 étaient généralement représentatives de celles observées dans la population d'étude plus large. La durée médiane d'exposition à l'élacestrant était de 2,9 mois (de 0,4 à 24,8 mois).
• +Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie sans progression (SSP), déterminée par un comité de revue indépendant (CRI) chez l'ensemble des patients (incluant les patients porteurs de mutations d'ESR1), et chez les patients porteurs de mutations d'ESR1. La survie globale était un critère d'évaluation secondaire important. Les résultats concernant l'efficacité pour les patients porteurs de mutations d'ESR1 sont présentés dans le tableau 6.
• +Tableau 6: Résultats d'efficacité chez les patients porteurs de mutations d'ESR1 (évaluée par un comité de revue indépendant)
• + ORSERDU Traitement standard
• +Survie sans progression (SSP) N = 115 N = 113
• +Nombre d’événements de SSP, n (%) 62 (53,9) 78 (69,0)
• +SSP médiane, en mois* (IC à 95 %) 3,78 (2,17, 7,26) 1,87 (1,87, 2,14)
• +Hazard ratio (IC à 95 %) 0,546 (0,387, 0,768)
• +Valeur p (test du log-rank stratifié) 0,0005
• +Taux de SSP à 6 mois (%) (IC à 95 %) 40,76 (30,10-51,43) 19,14 (10,52-27,76)
• +Taux de SSP à 12 mois (%) (IC à 95 %) 26,76 (16,17-37,36) 8,19 (1,26-15,12)
• +Survie globale (SG) N = 115 N = 113
• +Nombre d’événements de SG, n (%) 61 (53) 60 (53,1)
• +SG médiane, en mois* (IC à 95 %) 24,18 (20,53, 28,71) 23,49 (15,64, 29,90)
• +Hazard ratio (IC à 95 %) 0,903 (0,629, 1,298)
• +Valeur p (test du log-rank stratifié) Non significatif du point de vue statistique
• +SG à 6 mois (%) 92,79 (87,97 - 97,60) 84,36 (77,32 - 91,40)
• +SG à 12 mois (%) 83,11 (75,98 - 90,25) 74,38 (65,88 - 82,89)
• +SG à 18 mois (%) 69,09 (60,15 - 78,04) 53,27 (43,50 - 63,04)
• +SG à 24 mois (%) 50,71 (40,91 - 60,52) 49,02 (39,18 - 58,87)
• -KI = Konfidenzintervall; ESR1 = Estrogenrezeptor 1; PFS = progressionsfreies Ãœberleben (progression-free survival). Datenstichtage sind der 06.September 2021 für das PFS und der 02. September 2022 für das OS.
• -Pädiatrie
• -Die Swissmedic hat für ORSERDU eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Resultaten zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen im Anwendungsgebiet Brustkrebs gewährt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Pharmakokinetik
• -Bei Dosen ≥50 mg (Salzform) nehmen die Cmax und die AUC etwas mehr als dosisproportional zu. Ãœber einen Dosisbereich von 43 mg bis 862 mg einmal täglich (das 0.125- bis 2.5-Fache der zugelassenen empfohlenen Dosierung) nehmen die Cmax und die AUC von Elacestrant mehr als dosisproportional zu.
• +IC = intervalle de confiance; ESR1 = gène du récepteur 1 aux estrogènes; SSP = survie sans progression. Dates de gel des données: 6 septembre 2021 pour l'analyse de la SSP et 2 septembre 2022 pour l'analyse de la SG.
• +Pédiatrie
• +Swissmedic a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ORSERDU dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le cancer du sein (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Pharmacocinétique
• +Aux doses ≥50 mg (élacestrant sous forme de sel), la Cmax et l'ASC augmentent de façon un peu plus que proportionnelle à la dose. Au-delà de doses allant de 43 mg à 862 mg une fois par jour (soit 0,125 à 2,5 fois la posologie recommandée autorisée), la Cmax et l'ASC d'élacestrant augmentent de façon plus que proportionnelle à la dose.
• -Nach oraler Verabreichung wurde Elacestrant rasch resorbiert und erreichte die Cmax innert 1-4 Stunden. Die orale Bioverfügbarkeit von ORSERDU beträgt ca. 10%. Der Steady State wird bei einmal täglicher Gabe an Tag 6 nach Behandlungsbeginn erreicht. Der anhand der AUC0-24h-Werte berechnete mittlere Kumulationsquotient liegt nach täglicher oraler Verabreichung über 7 Tage bei 2. Im Steady State beträgt die mittlere (%VK) maximale Konzentration (Cmax) von Elacestrant nach Verabreichung der empfohlenen Dosis von 345 mg einmal täglich 119 ng/ml (43.6%) und die AUC0-24h 2'440 ng*h/ml (44.3%).
• -Einfluss der Nahrungsaufnahme
• -Bei Einnahme einer Tablette Elacestrant 345 mg zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit erhöhte sich die Cmax um 42% und die AUC0-∞ um 22%, jeweils im Vergleich zur Verabreichung unter Nüchternbedingungen.
• +Après administration par voie orale, l'élacestrant est rapidement absorbé, la Cmax étant atteinte en 1 à 4 heures. La biodisponibilité d'ORSERDU administré par voie orale est d'environ 10 %. L'état d'équilibre est atteint après une administration une fois par jour au jour 6 après le début du traitement. Le taux d'accumulation moyen calculé sur la base des valeurs de l'ASC0-24h est de 2 après une administration quotidienne par voie orale pendant 7 jours. À l'état d'équilibre, la concentration maximale (Cmax) moyenne (CV) d'élacestrant après administration de la dose recommandée de 345 mg une fois par jour est de 119 ng/ml (43,6 %) et l'ASC0-24h de 2'440 ng*h/ml (44,3%).
• +Effet des aliments
• +L'administration d'un comprimé de 345 mg d'élacestrant au cours d'un repas à haute teneur en lipides a entraîné une augmentation de respectivement 42 % et 22 % de la Cmax et de l'ASC0-∞ par rapport à l'administration à jeun.
• -Die Plasmaproteinbindung von Elacestrant liegt bei > 99% und ist unabhängig von der Konzentration.
• -Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse war das scheinbare periphere Verteilungsvolumen 5'411 l und das zentrale Verteilungsvolumen von Elacestrant im Steady State 422 l.
• -Metabolismus
• -Elacestrant wird primär durch CYP3A4 metabolisiert, eventuell mit einem geringen Beitrag von CYP2A6 und CYP2C9. Nach Verabreichung einer radioaktiven Einzeldosis von 345 mg, war Elacestrant eine geringfügige (< 10% der Plasmaradioaktivität) Komponente im menschlichen Plasma. Das 4-[2-(Ethylamino)ethyl]benzoesäure (EAEBA)-Glucuronid war ein Hauptmetabolit im menschlichen Plasma (etwa 41% der Plasmaradioaktivität).
• -Elimination
• -Die Halbwertszeit von Elacestrant beträgt etwa 30-50 Stunden. Im Steady State beträgt die mittlere (% VK) vorhergesagte Clearance von Elacestrant 186 l/h (43.5%).
• -Nach oraler Einmalgabe von 345 mg radioaktiv markiertem Elacestrant wurden 82% (zu 34% als unveränderte Muttersubstanz) in den Fäzes und 7.5% (<1% als unveränderte Muttersubstanz) im Urin wiedergefunden. Die renale Clearance von Elacestrant ist sehr gering (≤2.3 ml/min), und die Elimination erfolgte durch oxidative Metabolisierung und Ausscheidung mit den Fäzes.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen ist keine Dosisanpassung nach Körpergewicht (41 - 143 kg), Alter (24 - 89 Jahre) und Geschlecht erforderlich.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Nach Einmalgabe von Elacestrant 176 mg waren die Cmax- und AUC-Werte zwischen den Probanden in der Gruppe mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) und denjenigen in der Gruppe mit normaler Leberfunktion vergleichbar. Erhebliche Anstiege der AUC0–t (76%) und AUC0–∞ (83%) fanden sich in der Gruppe mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) im Vergleich zur Gruppe mit normaler Leberfunktion. Die Cmax-Werte waren in den Gruppen mit normaler Leberfunktion bzw. mässiger Leberfunktionsstörung vergleichbar.
• -Bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurde Elacestrant nicht untersucht.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Die renale Ausscheidung von Elacestrant ist minimal; daher wurden keine pharmakokinetischen Untersuchungen bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt.
• -Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion wurde Elacestrant nicht untersucht.
• -Präklinische Daten
• -Toxizität bei wiederholter Gabe
• -Elacestrant zeigte eine geringe akute Toxizität. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Cynomolgus-Affen waren die beobachteten Effekte insbesondere im weiblichen Fortpflanzungssystem bei Dosen ≥10 mg/kg sowohl bei Ratten als auch bei Affen (siehe weiter unten) bei systemischen Expositionen, die dem 0.8- resp. 0.3-Fachen der klinischen Exposition entsprachen, aber auch in anderen hormonsensitiven Organen wie der Brustdrüse, der Hypophyse und den Hoden auf die antiöstrogene Aktivität von Elacestrant zurückzuführen. In Langzeitstudien (26 Wochen an Ratten mit Dosen bis 50 mg/kg/Tag und 39 Wochen an Cynomolgus-Affen mit Dosen bis 30 mg/kg/Tag) wurden darüber hinaus bei Ratten eine vermehrte Vakuolisierung des Schleimhautepithels des Vormagens beobachtet sowie bei Ratten bei Dosen ≥25 mg/kg (dem 2.1-Fachen der Exposition beim Menschen) vakuolisierte Makrophageninfiltrate im Dünndarm festgestellt. Bei den Affen trat dieser Effekt bei einer systemischen Exposition auf, die etwa dem 0.3-Fachen der Exposition beim Menschen entsprach.
• -Genotoxizität
• -Elacestrant zeigte im Ames-Test, im Test auf Chromosomenaberrationen in menschlichen Lymphozyten in vitro und im in vivo Mikrokerntest an Ratten kein genotoxisches Potential.
• -Kanzerogenität
• -Kanzerogenitätsstudien wurden mit Elacestrant nicht durchgeführt.
• -Reproduktionstoxizität
• -Fertilitätsstudien an Tieren wurden nicht durchgeführt.
• -In Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung mit einer Dauer von bis zu 26 Wochen bei Ratten und 39 Wochen bei Cynomolgus-Affen wurden bei Dosen ≥10 mg/kg/Tag bei Ratten und Cynomolgus-Affen (≥0,3-mal die menschliche AUC bei der empfohlenen Dosis) unerwünschte Reaktionen in den weiblichen Fortpflanzungsorganen beobachtet, einschliesslich Atrophie der Vagina, des Gebärmutterhalses und des Uterus sowie Follikelzysten im Eierstock. Bei männlichen Ratten wurden bei einer Dosis von 50 mg/kg/Tag (etwa das 2,6-fache der menschlichen AUC bei der empfohlenen Dosis) eine verringerte Zellularität der Leydig-Zellen und eine Degeneration/Atrophie des Hodenepithels beobachtet.
• -In Studien zur Toxizität nach Mehrfachgabe über bis zu 26 Wochen an Ratten mit Dosierungen bis zu 50 mg/kg und 39 Wochen an Cynomolgus-Affen mit Dosierungen bis zu 30 mg/kg wurden im weiblichen Fortpflanzungssystem Nebenwirkungen mit dem Potenzial zur Beeinträchtigung der Fertilität beobachtet, darunter Atrophie der Vagina, der Zervix und des Uterus sowie Follikelzysten in den Eierstöcken, und zwar bei Dosen ≥10 mg/kg/Tag sowohl bei den Ratten als auch bei den Cynomolgus-Affen (das ≥0.8- resp. 0.3-Fache der AUC beim Menschen in der empfohlenen Dosierung). Bei einer Dosierung von 50 mg/kg/Tag (ca. das 2.6-Fache der AUC beim Menschen in der empfohlenen Dosierung) wurde bei männlichen Ratten eine verringerte Zellularität der Leydig-Zellen bzw. eine Degeneration/Atrophie des Hodenepithels beobachtet.
• -In einer Studie zur embryofötalen Entwicklung bei trächtigen Ratten führte die Verabreichung von oralen Dosen von Elacestrant bis zu 30 mg/kg/Tag während des Zeitraums der Organogenese zu mütterlicher Toxizität (reduzierte Körpergewichtszunahme, geringe Nahrungsaufnahme, roter Vulvaausfluss) und embryofötale Mortalität (erhöhte Resorptionen, Postimplantationsverluste und verringerte Anzahl lebender Föten) bei ≥3 mg/kg/Tag (etwa das 0,1-fache der menschlichen AUC bei der empfohlenen Dosis). Zu den weiteren unerwünschten Wirkungen gehörten ein vermindertes fötales Gewicht und äussere Missbildungen der Gliedmassen (Hyperflexion, Malrotation) und des Kopfes (gewölbt, missgebildet, abgeflacht) mit entsprechenden Skelettfehlbildungen des Schädels bei Dosen ≥10 mg/kg/Tag (etwa das 0,5-fache der menschlichen AUC bei der empfohlenen Dosis).
• -Toxizitätsprüfungen mit juvenilen Tieren
• -In tierexperimentellen Studien mit juvenilen Mäusen und Ratten erhöhte Estradiol das Gewicht der Gebärmutter und die Dicke des Endometriums, während Elacestrant bei Dosierungen von bis und mit 100 mg/kg/Tag zu einer Abnahme führte, was auf ein minimales Risiko für eine durch Elacestrant induzierte Hyperplasie schliessen lässt.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -In der Originalverpackung und nicht über 30°C aufbewahren.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den lokalen Anforderungen zu beseitigen.
• -Zulassungsnummer
• +La liaison aux protéines plasmatiques de l'élacestrant est > 99 % et est indépendante de la concentration.
• +Selon une analyse pharmacocinétique de population, l'élacestrant est distribué avec un volume de distribution apparent dans le compartiment périphérique de 5'411 L. Le volume de distribution central apparent de l'élacestrant à l'état d'équilibre est de 422 L.
• +Métabolisme
• +L'élacestrant est principalement métabolisé par le CYP3A4, avec une possible contribution minime du CYP2A6 et du CYP2C9. Après administration d'une dose unique de 345 mg d'élacestrant radioactif, l'élacestrant était un composant mineur dans le plasma humain (moins de 10 % de la radioactivité plasmatique). Le glucuroconjugué acide 4-[2-(éthylamino)éthyl]benzoïque (EAEBA) était un métabolite majeur dans le plasma humain (environ 41 % de la radioactivité plasmatique).
• +Élimination
• +La demi-vie de l'élacestrant est d'environ 30 à 50 heures. À l'état d'équilibre, la clairance moyenne (CV) prédite de l'élacestrant est de 186 L/h (43,5 %).
• +Après administration par voie orale d'une dose unique de 345 mg d'élacestrant radioactif, 82 % de la dose (à 34 % sous forme inchangée) ont été retrouvés dans les fèces et 7,5 % (<1 % sous forme inchangée) ont été retrouvés dans les urines. La clairance rénale de l'élacestrant est très lente (≤2,3 mL/min). L'élacestrant est éliminé par métabolisme oxydatif et excrétion fécale.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Les analyses des données pharmacocinétiques de population indiquent qu'une adaptation de la posologie en fonction du poids (41 – 143 kg), de l'âge (24 – 89 ans) ou du sexe n'est pas nécessaire.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Après administration d'une dose unique de 176 mg d'élacestrant, les valeurs de la Cmax et de l'ASC étaient comparables entre les patients du groupe présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) et ceux du groupe ayant une fonction hépatique normale. Des augmentations significatives de l'ASC0–t (76 %) et de l'ASC00–∞ (83 %) ont été observées dans le groupe présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) par rapport au groupe ayant une fonction hépatique normale. Les valeurs de la Cmax étaient comparables entre les groupes de fonction hépatique normale et d'insuffisance modérée.
• +L'élacestrant n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).
• +Troubles de la fonction rénale
• +L'élimination rénale de l'élacestrant est minime; par conséquent, aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée chez des patients présentant des troubles de la fonction rénale.
• +L'élacestrant n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère.
• +Données précliniques
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +La toxicité aiguë de l'élacestrant était faible. Dans les études de toxicologie en administration répétée effectuées chez le rat et le singe cynomolgus, l'activité anti-estrogénique de l'élacestrant était à l'origine des effets observés, en particulier dans l'appareil reproducteur femelle, à des doses ≥10 mg/kg aussi bien chez le rat que chez le singe (voir plus bas) à des niveaux d'exposition systémique correspondant à respectivement 0,8 et 0,3 fois le niveau d'exposition clinique, mais également dans d'autres organes hormonosensibles tels que les glandes mammaires, l'hypophyse et les testicules. En outre, dans les études à long terme (26 semaines chez le rat à des doses allant jusqu'à 50 mg/kg/jour et 39 semaines chez le singe cynomolgus à des doses allant jusqu'à 30 mg/kg/jour), une vacuolisation accrue des cellules épithéliales de la muqueuse de l'estomac non glandulaire a été observée chez le rat à des doses ≥25 mg/kg (soit 2,1 fois le niveau d'exposition chez l'homme) et des infiltrats de macrophages vacuolisés ont été constatés dans l'intestin grêle chez le rat. Chez le singe, cet effet s'est produit à un niveau d'exposition systémique correspondant à environ 0,3 fois l'exposition chez l'homme.
• +Génotoxicité
• +L'élacestrant n'a pas présenté de potentiel génotoxique dans le test d'Ames, le test d'aberrations chromosomiques sur lymphocytes humains in vitro et le test des micronoyaux chez le rat in vivo.
• +Carcinogénicité
• +Des études de carcinogénicité avec l'élacestrant n'ont pas été réalisées.
• +Toxicité de la reproduction
• +Aucune étude de la fertilité n'a été effectuée chez l'animal.
• +Dans les études de toxicologie en administration répétée d'une durée allant jusqu'à 26 semaines chez le rat et 39 semaines chez le singe cynomolgus, des effets indésirables ont été observés à des doses ≥10 mg/kg/jour chez le rat et le singe cynomolgus (≥0,3 fois l'ASC humaine à la dose recommandée) dans l'appareil reproducteur chez les femelles, comprenant une atrophie du vagin, du col de l'utérus et de l'utérus ainsi que des kystes ovariens. Chez les rats mâles, une diminution de la densité des cellules de Leydig dans les testicules ainsi qu'une dégénérescence/atrophie de l'épithélium testiculaire ont été observées à une dose de 50 mg/kg/jour (environ 2,6 fois l'ASC humaine à la dose recommandée).
• +Dans les études de toxicologie en administration répétée effectuées pendant une durée allant jusqu'à 26 semaines chez le rat à des doses pouvant atteindre 50 mg/kg et jusqu'à 39 semaines chez le singe cynomolgus à des doses pouvant atteindre 30 mg/kg, des effets indésirables, entre autres atrophie du vagin, du col de l'utérus et de l'utérus ainsi que kystes ovariens, ayant le potentiel d'altérer la fertilité ont été observés dans l'appareil reproducteur chez les femelles, et ce à des doses ≥10 mg/kg/jour aussi bien chez les rates que chez les singes cynomolgus (soit ≥0,8 et 0,3 fois de l'ASC humaine à la dose recommandée). Chez les rats mâles, une diminution de la densité des cellules de Leydig dans les testicules ou une dégénérescence/atrophie de l'épithélium testiculaire ont été observées à une posologie de 50 mg/kg/jour (env. 2,6 fois l'ASC humaine à la dose recommandée).
• +Dans une étude sur le développement embryo-fÅ“tal chez des rattes gravides, l'administration d'élacestrant par voie orale à des doses allant jusqu'à 30 mg/kg/jour pendant la période de l'organogénèse a entraîné une toxicité maternelle (prise de poids réduite, faible consommation d'aliments, pertes vulvaires rouges) et une mortalité embryo-fÅ“tale (résorptions accrues, pertes post-implantatoires et nombre réduit de fÅ“tus vivants) à ≥3 mg/kg/jour (soit environ 0,1 fois l'ASC humaine à la dose recommandée). Parmi les autres effets indésirables figuraient un poids fÅ“tal réduit et des malformations des membres (hyperflexion, anomalie de rotation) et de la tête (bombée, malformée, aplatie) avec des malformations correspondantes du squelette au niveau du crâne à des doses ≥10 mg/kg/jour (environ 0,5 fois l'ASC humaine à la dose recommandée).
• +Analyses de toxicité chez des animaux juvéniles
• +Dans les études effectuées chez l'animal chez des souris et des rats juvéniles, l'estradiol a augmenté le poids de l'utérus et l'épaisseur de l'endomètre, tandis que l'élacestrant a entraîné une baisse à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/jour, ce qui permet de conclure qu'il existe un risque minime d'hyperplasie induite par l'élacestrant.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Sans objet.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver dans l'emballage d'origine et à une température ne dépassant pas 30°C.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Jeder Umkarton enthält vier Blisterstreifen. Jeder Blisterstreifen enthält 7 Filmtabletten.
• -ORSERDU, 345 mg Filmtabletten, 28 Tabletten (B)
• -ORSERDU, 86 mg Filmtabletten, 28 Tabletten (B)
• -Zulassungsinhaberin
• -Stemline Therapeutics Switzerland GmbH, Zug
• -Stand der Information
• -Januar 2024
• +Présentation
• +Chaque boîte contient quatre plaquettes. Chaque plaquette contient 7 compris pelliculés.
• +ORSERDU, 345 mg comprimés pelliculés, 28 comprimés (B)
• +ORSERDU, 86 mg comprimés pelliculés, 28 comprimés (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• +Stemline Therapeutics Switzerland GmbH, Zoug
• +Mise à jour de l’information
• +Janvier 2024