• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Clonazepam
• -Hilfsstoffe
• -Clonazepam Rivopharm Tabletten
• -Lactose, Mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Magnesiumstearat 1 Tablette 0,5 mg enthält 134 mg Lactose.
• -1 Tablettle 2 mg enthält 132 mg Lactose.
• +Composition
• +Principes actifs clonazepamum Excipients
• +Clonazepam Rivopharm Comprimés
• +Lactose, cellulose microcristalline, amidon de maïs, stéarate de magnésium.
• +1 comprimé à 0,5 mg contient 134 mg de lactose. 1 comprimé à 2 mg contient 132 mg de lactose.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Mehrheit der klinischen Formen der Epilepsie bei Kindern über 10 Jahren, insbesondere typische und atypische Absenzen (Lennox-Syndrom), BNS-Krämpfe, primär oder sekundär generalisierte tonisch- klonische Krisen.
• -Clonazepam Rivopharm kann auch bei Epilepsien des Erwachsenen und bei fokalen Anfällen Anwendung finden.
• -Dosierung/Anwendung
• -Allgemeine Information
• -Die Dosierung von Clonazepam Rivopharm muss in jedem einzelnen Falle der klinischen Reaktion der Verträglichkeit und dem Alter des Patienten angepasst werden.
• -Clonazepam Rivopharm Tabletten 0,5 mg können zur Erleichterung der Dosierung halbiert werden. Clonazepam Rivopharm Tabletten 2 mg können zur Erleichterung der Dosierung halbiertoder geviertelt werden. Zum Zerteilen sollte die Tablette mit der Bruchrille nach oben gehalten und nach unten gedrückt werden.
• -Bevor Clonazepam Rivopharm zu einer bestehenden Epilepsie-Therapie zusätzlich angewendet wird, sollte berücksichtigt werden, dass dadurch vermehrt unerwünschteWirkungen auftreten können.
• -Übliche Dosierung
• -Um eine optimale Dosierungsanpassung zu erzielen, empfiehlt es sich, bei Kindern die Tabletten zu 0,5 mg zu verwenden. Die Bruchrille der 0,5 mg Tabletten erleichtert die Anwendung der niedrigeren Dosierung bei Erwachsenen im Anfangsstadium der Behandlung.
• -Die Wirkung einer einzigen oralen Dosis von Clonazepam Rivopharm beginnt innerhalb von 30 bis 60 Minuten und hält bei Kindern für 6-8 Stunden, bei Erwachsenen für 8-12 Stunden an.
• -Die verfügbaren Tablettenstärken sind nicht geeignet für die Behandlung von Kindern mit einem Gewicht von weniger als 30 kg, Patienten, die keine Tabletten einnehmen können, oder Dosierungen von weniger als 0,25 mg. In all diesen Fällen ist es ratsam, orale Tropfen von Clonazepam (erhältlich unter einem anderen Handelsnamen) zu verwenden.
• -Orale Behandlung
• -Zur Vermeidung von unerwünschten Wirkungen bei Behandlungsbeginn ist es von besonderer Wichtigkeit, die tägliche Dosis schrittweise bis zur Erreichung der für den Patienten notwendigen Erhaltungsdosis zu erhöhen.
• -Kinder über 10 Jahren (oder über 30 kg)
• -Basierend auf den etablierten Dosierungen für Kinder bis zu 10 Jahren (siehe oben) und für Erwachsene (siehe unten) ist die empfohlene Initialdosis 1 bis1,5 mg pro Tag, verteilt auf 3 Dosierungen. Die Dosierung kann jeden dritten Tag um 0,25-0,5 mg erhöht werden bis die individuelle Erhaltungsdosis von 3-6 mg/Tag erreicht ist.
• -Erwachsene
• -Die Initialdosis sollte 1,5 mg/Tag, verteilt auf 3 Dosen nicht überschreiten. Diese Dosierung kann um 0,5 mg an jedem dritten Tag erhöht werden, bis die Anfälle entweder adäquat kontrolliert sind oder unerwünschte Wirkungen eine Erhöhung verbieten. Die Erhaltungsdosis muss individuell für jeden Patienten, abhängig von der klinischen Reaktion, angepasst werden. Generell reicht eine Erhaltungsdosis von 4-8 mg pro Tag aus. Die maximale therapeutische Dosis beträgt beim Erwachsenen 20 mg/Tag und sollte nicht überschritten werden.
• -Die tägliche Initialdosierung sollte auf drei gleiche Einzelgaben verteilt werden. Wo mehrere ungleiche Einnahmen erforderlich sind, sollte die höchsteDosis am Abend eingenommen werden. Die tägliche Erhaltungsdosis sollte am besten im Laufe von 1 bis 3 Behandlungswochen erreicht werden.
• -NachErreichen der Erhaltungsdosis kann die Tagesdosis in einer Einzelgabe am Abend eingenommen werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen Ältere Patienten
• -Es liegen begrenzte Daten zu klinischen Studien mit Clonazepam bei über 65-jährigen Patienten mit Epilepsie vor.
• -Bei älteren Patienten sollte die niedrigste mögliche Dosis verwendet werden (siehe Rubrik
• -«Pharmakokinetik, Kinetik Spezieller Patientengruppen») und die Aufdosierung sollte besonders vorsichtig erfolgen.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Clonazepam bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurden nicht untersucht; basierend auf pharmakokinetischen Kriterien ist bei diesen Patienten jedoch keine Dosierungsanpassung erforderlich (siehe auch «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz dürfen nicht mit Clonazepam Rivopharm behandelt werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Patienten mit leichter bismittelschwerer Leberinsuffizienz sollten die niedrigste mögliche Dosis erhalten.
• -Clonazepam Rivopharm kann gleichzeitig mit einem oder mehreren anderen antiepileptischen Mitteln verabreicht werden. In diesem Falle muss die Dosierung jedeseinzelnen Mittels angepasst werden, um den optimalen Effekt zu erzielen.
• -Wie für alle antiepileptischen Mittel gilt auch für Clonazepam Rivopharm, dass seine Verabreichung nicht plötzlich unterbrochen werden darf, sondern dass die Dosierungschrittweise abgebaut werden muss (siehe auch unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Kontraindikationen
• -Clonazepam Rivopharm darf nicht angewendet werden bei:
• -bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Clonazepam oder einem der Hilfsstoffe des Arzneimittels
• -schwerer respiratorischer Insuffizienz
• -schwerer Leberinsuffizienz
• -bekannter bestehender Arzneimittel-, Drogenund Alkoholabhängigkeit
• --Myasthenia gravis.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Warnhinweise Allgemein
• -Im Verlauf einer Behandlung mit Clonazepam kann es zu einem gewissen Nachlassen der Wirksamkeit kommen.
• -Es kann zu einer paradoxen Erhöhung der Häufigkeit der Anfälle oder zu Krampfanfällen neuer Art kommen. Bei gleichzeitiger Behandlung mit anderenzentral wirksamen Arzneimitteln oder Antikonvulsiva ist eine besonders sorgfältige individuelle Dosierung erforderlich (siehe auch
• -«Interaktionen»). Eine gleichzeitige Behandlung mit Valproat und Clonazepam kann einen Absence Status provozieren.
• -Antikonvulsiva, auch Clonazepam Rivopharm, sollten nicht abrupt abgesetzt werden, da dies bei epileptischen Patienten einen Status epilepticus auslösen kann. Falls eine Reduktion der Dosis oder ein Abbruch der Behandlung notwendig wird, sollte dies graduell erfolgen.
• -Bei spinalen oder zerebellären Ataxien darf Clonazepam nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden.
• -Die Anwendung des Benzodiazepinantagonisten Anexate® (Wirkstoff: Flumazenil) ist nicht angezeigt bei Patienten mit Epilepsie, die Benzodiazepine zur Behandlung erhielten. Die Antagonisierung der Benzodiazepinwirkung kann bei solchen Patienten zur Auslösung von Konvulsionen führen.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Benzodiazepine können bei schwerer Leberinsuffizienz Mitauslöser einer hepatischen Enzephalopathie sein. Deshalb darf Clonazepam bei schwerer Leberinsuffizienz nicht verabreicht werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Es ist besondere Vorsicht geboten, wenn Patienten mit leichter bismittelschwerer Leberinsuffizienz mit Clonazepam Rivopharm behandelt werden. Sie sollten daher die niedrigste mögliche Dosis erhalten.
• -Abhängigkeit
• -Die Behandlung mit Benzodiazepinen wie Clonazepam kann bereits bei Anwendung im therapeutischen Bereich zu physischer und psychologischer Abhängigkeit führen. Das Risiko steigt bei hohen Dosen, langer Behandlungsdauer und insbesondere auch bei vorbelasteten Patienten mit Alkohol-, Arzneimittel- oder Drogenabhängigkeit, auffälligen Persönlichkeitsmerkmalen oder anderen schweren seelischen Erkrankungen in der Vorgeschichte. Bei Personen mit multiplem Drogenkonsum wurde über Missbrauch berichtet. Clonazepam Rivopharm sollte bei Patienten mit Alkohol- oder Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte nur mit äusserster Vorsicht eingesetzt werden (siehe auch
• -«Interaktionen» und «Überdosierung»).
• -Im Falle einer physischen Abhängigkeit ist eine abrupte Beendigung der Behandlung von Entzugserscheinungen begleitet.
• -Absetzerscheinungen/Entzugssymptome
• -Während einer Langzeitbehandlung können sich Entzugserscheinungen nach längerer Anwendung entwickeln, vor allem bei hohen Dosierungen oder beiraschem Abbau der Tagesdosen oder abruptem Absetzen des Arzneimittels. Die Symptomatik kann sich in Unruhe, Schlafstörungen und Angst, Diarrh��,extremen Angstzuständen, Anspannung, Ruhelosigkeit, Gemütsveränderungen, Konfusion und Irritabilit��t äussern, die im Zusammenhang mit der zu Grunde liegenden Krankheit stehen. In schweren Fällen können die folgenden Symptome auftreten: Derealisation, Depersonalisation oder Halluzinationen. Da das Risiko der Entzugssymptome nach einem abrupten Absetzen der Behandlung am grössten ist, sollte plötzliches Absetzen vermieden und dieBehandlung - auch nach kurzzeitiger Anwendung - mit ausschleichenden Tagesdosen beendet werden.
• -Gleichzeitige Einnahme von Alkohol/ZNS-dämpfenden Substanzen
• -Clonazepam Rivopharm sollte nicht gleichzeitig mit Alkohol und/oder mit ZNS-dämpfenden Substanzen eingenommen werden. Eine solche gleichzeitige Anwendungverstärkt potenziell die klinische Wirkung von Clonazepam Rivopharm, möglicherweise einschliesslich tiefer Sedierung bis hin zum Koma oder Tod, sowie klinisch relevanter,respiratorischer und/oder kardio-vaskulärer Depression. (siehe auch Rubriken «Interaktionen» und «Überdosierung»).
• -Alkohol-, Drogenund Arzneimittelmissbrauch in der Vorgeschichte
• -Über Missbrauch von Clonazepam Rivopharm bei Abhängigkeit von mehreren Suchtmitteln wurde berichtet. Clonazepam Rivopharm darf bei Patienten mit bekanntem Alkohol-,Arzneimittel- oder Drogenmissbrauch nur mit äusserster Vorsicht angewendet werden.
• -Im Falle einer akuten Intoxikation mit Alkohol oder Drogen sollte Clonazepam Rivopharm nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden.
• -Psychose und Depression
• -Benzodiazepine werden bei psychotischen Erkrankungen nicht als Primärbehandlung empfohlen. Patienten mit einer depressiven oder suizidalen Vorgeschichte sollten unter strenger Beaufsichtigung stehen.
• -Psychiatrische und «paradoxe» Reaktionen
• -Bei der Anwendung von Benzodiazepinen treten bekanntermassen paradoxe Reaktionen auf, zum Beispiel Ruhelosigkeit, Erregtheit, Irritabilit��t, Aggressivit��t, Angstzustände, Wahnvorstellungen, Zorn, Albträume, Halluzinationen, Psychosen, unangemessenes Verhalten und andere unerwünschte
• -verhaltensbezogene Wirkungen (siehe Rubrik «Post Marketing Daten»). Ist dies der Fall, sollte die Anwendung des Arzneimittels beendet werden. Paradoxe Reaktionen treten bei Kindern und Jugendlichen sowie bei älteren Patienten mit höherer Wahrscheinlichkeit auf. Insbesondere in diesen Altersgruppen isteine sorgfältige individuelle Dosierung erforderlich.
• -Amnesie
• -Bei Anwendung von Benzodiazepinen in therapeutischen Dosierungen kann eine anterograde Amnesie auftreten, wobei das Risiko bei höherer Dosierungsteigt. Amnestische Wirkungen können mit unangemessenem Verhalten verbunden sein.
• -Schlafapnoe
• -Benzodiazepine werden wegen möglicher additiver atemdepressiver Wirkungen nicht zur Anwendung bei Patienten mit Schlafapnoe empfohlen.Schlafapnoe scheint bei Epilepsie-Patienten häufiger vorzukommen, deshalb muss in Anbetracht der durch Benzodiazepine induzierten Sedierung und Atmungsdämpfung der Zusammenhang zwischen Schlafapnoe, dem Beginn von Krampfanfällen und einer postiktalen Hypoxie berücksichtigt werden.Clonazepam Rivopharm sollte daher bei Epilepsie- Patienten mit Schlafapnoe nur angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen gegenüber dem potenziellen Risiko überwiegt.
• -Erkrankungen der Atemwege
• -Bei Patienten mit vorbestehender Erkrankung des respiratorischen Systems (z.B. bei solchen mit chronisch-obstruktiver Lungenkrankheit) ist die Dosierungvon Clonazepam Rivopharm besonders sorgfältig auf den individuellen Bedarf abzustimmen. Die atemdepressive Wirkung kann bei vorbestehender Atemwegsobstruktionoder Hirnschädigung oder bei gleichzeitiger Anwendung anderer atemdepressiv wirkender Arzneimittel verstärkt in Erscheinung treten.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +La plupart des formes cliniques de la maladie épileptique chez l'enfant de plus de 10 ans, et plus particulièrement les absences typiques et atypiques (syndrome de Lennox-Gastaut), le syndrome de West ainsi que les crises tonico-cloniques généralisées, primaires ou secondaires.
• +Clonazepam Rivopharm peut également être utilisé dans les épilepsies de l'adulte et dans les crises focales.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Information générale
• +La posologie de Clonazepam Rivopharm doit être adaptée à chaque cas en fonction de la réaction clinique, de la tolérance et de l’âge du patient.
• +Les comprimés de Clonazepam Rivopharm à 0,5 mg peuvent être partagés en deux pour faciliter le dosage. Les comprimés de Clonazepam Rivopharm à 2 mg peuvent être partagés en deux ou en quatre pour faciliter le dosage. Pour diviser le comprimé, il doit être tenu avec la rainure de sécabilité orientée vers le haut tout en appuyant vers le bas.
• +Avant d’utiliser Clonazepam Rivopharm en complément d’un autre traitement antiépileptique, il faut tenir compte d’une majoration possible des effets indésirables.
• +Posologie usuelle
• +Afin de parvenir à une adaptation optimale de la posologie, il est recommandé d'avoir recours aux comprimés à 0,5 mg chez l'enfant. Au cours de la phase initiale du traitement, les comprimés sécables à 0,5 mg facilitent l'administration de faibles doses quotidiennes chez l'adulte.
• +Les premiers effets d’une dose unique de Clonazepam Rivopharm administrée par voie orale apparaissent 30 à 60 minutes après la prise et persistent pendant 6 à 8 heures chez l’enfant et 8 à 12 heures chez l’adulte.
• +Les dosages des comprimés disponibles ne sont pas adaptés au traitement d’enfants pesant moins de 30 kg, aux patients ne pouvant pas prendre de comprimés ou à l’administration de posologies inférieures à 0,25 mg. Dans tous ces cas de figure, il convient d’utiliser des gouttes buvable de clonazépam (disponible sous un autre nom commercial).
• +Traitement par voie orale
• +Il est essentiel, afin d'éviter les effets indésirables initiaux, d'augmenter par paliers successifs la posologie quotidienne pour atteindre la dose d'entretien adaptée à chaque patient.
• +Enfants de plus de 10 ans (ou de plus de 30 kg)
• +Sur la base de la posologie établie pour l’enfant de moins de 10 ans (voir plus haut) et pour l’adulte (voir plus bas), la posologie initiale recommandée est de 1 à 1,5 mg/jour, fractionnée en trois prises. La dose peut être majorée de 0,25 à 0,5 mg tous les trois jours, jusqu’à ce que la dose d’entretien de 3-6 mg/jour soit atteinte.
• +Adultes
• +Il convient que la dose initiale ne dépasse pas 1,5 mg/jour, fractionnée en trois prises. Cette dose peut être augmentée de 0,5 mg tous les trois jours, jusqu’à ce que les crises soient maîtrisées correctement ou que des effets indésirables interdisent toute augmentation supplémentaire. La dose d’entretien doit être déterminée de façon individuelle pour chaque patient, en fonction de ses
• +réactions cliniques. Une dose d’entretien de 4-8 mg par jour est généralement suffisante. Chez l’adulte, la dose thérapeutique maximale est de 20 mg/jour, dose qui ne doit pas être dépassée. La dose quotidienne initiale doit être fractionnée en trois doses égales. Dans les cas où plusieurs prises inégales sont nécessaires, il convient que la dose la plus élevée soit prise le soir. La dose quotidienne d'entretien doit être atteinte, de préférence, en l'espace d'une à trois semaines de traitement. Lorsque la dose d'entretien a été atteinte, la dose quotidienne peut être prise le soir en une fois.
• +Instructions posologiques particulières Patients âgés
• +On dispose de données limitées relatives aux études cliniques portant sur le clonazépam chez les patients épileptiques âgés de plus de 65 ans.
• +Chez les patients âgés, il faut administrer la dose la plus faible possible (voir «Pharmacocinétiques, cinétique pour certains groupes de patients») et l’augmentation de la dose devrait être particulièrement prudente.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +L’innocuité et l’efficacité du clonazépam n’ont pas été étudiées chez les patients insuffisants
• +rénaux; sur la base des critères pharmacocinétiques, aucun ajustement posologique n’est cependant nécessaire chez ces patients (voir aussi «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Les patients avec une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par Clonazepam Rivopharm (voir «Contre-indications»). Les patients avec une insuffisance hépatique de légère à modérée doivent recevoir la dose la plus faible possible.
• +Clonazepam Rivopharm peut être administré en même temps qu'un ou que plusieurs autres antiépileptiques. Dans de tels cas, la posologie de chaque produit doit être adaptée individuellement, afin que l'on obtienne l'effet optimal.
• +Comme c'est le cas pour tous les antiépileptiques, il importe que l'administration de Clonazepam Rivopharm ne soit pas arrêtée brutalement, et que la posologie soit diminuée par étapes (voir également «Mises en garde et précautions» ainsi que «Effets indésirables»).
• +Contre-indications
• +Clonazepam Rivopharm ne doit pas être administré en cas de:
• +-hypersensibilité connue au clonazépam ou à l'un des excipients contenus dans le médicament
• +-insuffisance respiratoire sévère
• +-insuffisance hépatique sévère
• +-dépendance connue à l'égard de médicaments, de stupéfiants et de l'alcool
• +myasthénie
• +Mises en garde et précautions
• +Mises en garde Généralités
• +Au cours d’un traitement par clonazépam, on peut noter une certaine baisse d’efficacité.
• +On peut observer une augmentation paradoxale de la fréquence des crises convulsives ou l’apparition d’un nouveau type de crises. La posologie doit faire l'objet d'une adaptation individuelle particulièrement minutieuse en cas de traitement concomitant par d'autres médicaments d'action centrale ou des anticonvulsivants (voir également «Interactions»). Le traitement concomitant par valproate et clonazépam peut entraîner un état de petit mal épileptique.
• +Tout traitement par un anticonvulsivant, notamment par Clonazepam Rivopharm, ne doit pas être arrêté brutalement car cela pourrait déclencher un état de mal chez le patient épileptique. Par conséquent, si une réduction de dose ou une interruption du traitement est nécessaire, elle doit avoir lieu de façon graduelle.
• +Le clonazépam ne doit être utilisé qu’avec la plus grande prudence en cas d’ataxie spinale ou cérébelleuse.
• +Anexate® (principe actif: flumazénil), antagoniste des benzodiazépines, n'est pas indiqué chez les patients atteints d'épilepsie ayant reçu des benzodiazépines à titre thérapeutique. L'antagonisation de l'effet de benzodiazépines chez ces patients peut déclencher des convulsions.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Les benzodiazépines peuvent contribuer à la survenue d’épisodes d’encéphalopathie hépatique chez l’insuffisant hépatique sévère. C’est pourquoi les patients avec une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par clonazépam (voir «Contre-indications»). Des précautions particulières doivent être mises en œuvre lors de l’administration de Clonazepam Rivopharm chez les patients
• +atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée. Ces patients devraient par conséquent recevoir la dose la plus faible possible.
• +Dépendance
• +Le traitement par des benzodiazépines telles que le clonazépam peut déjà entraîner une dépendance psychique et physique à des doses thérapeutiques. Ce risque est accru à une posologie élevée, lors d’un traitement à long terme et, en particulier, chez les patients ayant des antécédents d'alcoolisme, de dépendance aux médicaments ou aux drogues, de troubles manifestes de la personnalité ou
• +d'autres affections psychiques graves. On a signalé des cas d’abus chez des polytoxicomanes. Clonazepam Rivopharm doit être utilisé avec extrême prudence chez les patients ayant des antécédents d’alcoolisme ou de toxicomanie (voir aussi «Interactions» et «Surdosage»).
• +En cas de dépendance physique, des symptômes de sevrage apparaissent si le traitement est interrompu brusquement.
• +Symptômes de sevrage/ d’abstinence
• +Dans le cadre d'un traitement à long terme, un syndrome de sevrage peut apparaître après une longue période d'utilisation, en particulier à une posologie élevée ou si la dose journalière est réduite rapidement ou le traitement interrompu brutalement. La symptomatologie peut se traduire par de l’agitation, des troubles du sommeil et une anxiété, de la diarrh��e, des états d’anxiété extrême, une tension, une impatience, des changements d’humeur, une confusion mentale et une irritabilit��, qui sont liés à la maladie pour laquelle le patient est traité. Dans les cas graves, le patient peut présenter les symptômes suivants: déréalisation, dépersonnalisation ou hallucinations. Comme le risque de développer un syndrome de sevrage est le plus important quand le traitement est arrêté brutalement, il convient d'éviter de mettre fin au traitement subitement et d'arrêter la prise du produit en diminuant progressivement la dose journalière, même après une utilisation de courte durée.
• +Prise simultanée d’alcool/de substances exerçant un effet dépresseur sur le SNC
• +L’utilisation simultanée de Clonazepam Rivopharm et d’alcool et/ou de substances exerçant un effet dépresseur central doit être évitée. Une telle utilisation simultanée peut renforcer l’effet clinique de Clonazepam Rivopharm, ce qui peut avoir certaines répercussions telles qu’une sédation sévère allant jusqu’au coma ou à la mort, ainsi qu’une dépression cliniquement importante de la fonction respiratoire et/ou cardiovasculaire (voir aussi les rubriques «Interactions» et «Surdosage»).
• +Antécédents d’alcoolisme, de toxicomanie et d’abus médicamenteux
• +Des cas d’abus de Clonazepam Rivopharm chez des polytoxicomanes ont été signalés. Clonazepam Rivopharm ne doit être utilisé qu’avec la plus grande prudence chez les patients présentant des antécédents connus d’alcoolisme, d’abus médicamenteux ou de toxicomanie.
• +Clonazepam Rivopharm ne doit être utilisé qu’avec une prudence particulière en cas d’intoxication aiguë par l’alcool ou par des drogues.
• +Psychose et dépression
• +Il est déconseillé d’utiliser les benzodiazépines comme traitement principal d’une affection psychotique.
• +Les patients qui ont des antécédents de dépression ou de tentatives de suicide doivent être étroitement surveillés.
• +Réactions psychiatriques et «paradoxales»
• +On sait que l’utilisation des benzodiazépines peut entraîner des réactions paradoxales telles que l’instabilité psychomotrice, l’agitation, l’irritabilit��, l’agressivit��, l’anxiété, les idées délirantes, la colère, les cauchemars, les hallucinations, la psychose, un comportement inapproprié́ ainsi que d’autres effets indésirables sur le comportement (voir «Données post-commercialisation»). Si de tels effets se produisent, il faut cesser de prendre le médicament. Les réactions paradoxales sont plus susceptibles de survenir chez les enfants et les adolescents ainsi que chez les patients âges. La posologie doit faire l'objet d'une adaptation individuelle particulièrement minutieuse dans ces groupes d’âge.
• +Amnésie
• +Aux doses thérapeutiques, les benzodiazépines peuvent entraîner une amnésie antérograde, ce risque étant majoré à une posologie élevée. Cette amnésie peut être accompagnée d’un comportement inapproprié.
• +Apnées du sommeil
• +En raison d’éventuels effets dépresseurs additifs sur la respiration, l’utilisation de benzodiazépines chez des patients souffrant d’apnées du sommeil est déconseillée. Les apnées du sommeil semblent être plus fréquentes chez les patients épileptiques, c’est pourquoi il faut, compte tenu de la sédation et de la dépression respiratoire induites par les benzodiazépines, tenir compte du rapport entre apnées du sommeil, début des crises convulsives et hypoxie post-critique. Clonazepam Rivopharm ne doit donc être utilisé chez les patients épileptiques avec apnées du sommeil que si le bénéfice attendu dépasse le risque potentiel.
• +Maladies des voies respiratoires
• +Chez les patients avec une maladie préexistante du système respiratoire (p. ex. chez ceux atteints d’une pneumopathie chronique obstructive), la posologie de Clonazepam Rivopharm doit être adaptée de manière particulièrement minutieuse au besoin individuel du patient. Cet effet dépresseur peut être plus prononcé en cas d'obstruction des voies respiratoires ou de lésions cérébrales préexistantes, ou encore lorsque d'autres médicaments produisant un tel effet sont administrés de manière concomitante.
• -Bei Patienten mit Porphyrie ist Clonazepam Rivopharm mit Vorsicht anzuwenden, weil es eine porphyrogene Wirkung haben kann.
• -Lactose intoleranz
• -Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose- Galactose-Malabsorption sollten Clonazepam Rivopharm Tabletten nicht anwenden.
• -Interaktionen
• -Clonazepam Rivopharm kann gleichzeitig mit einem oder mehreren antiepileptischen Arzneimitteln verabreicht werden. Bei Zugabe eines weiteren Arzneimittels zurbestehenden Behandlung eines Patienten sollte die klinische Reaktion stets sehr sorgfältig evaluiert werden, weil unerwünschte
• -Wirkungen wie Sedierungund Apathie eher auftreten können. In diesem Fall muss die Dosierung jedes einzelnen Mittels angepasst werden, um den gesuchten optimalen Effekt zu.
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -Die gleichzeitige Anwendung von Leberenzyminduktoren wie Barbiturate und von Antiepileptika wie Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin, Lamotriginund in geringem Umfang auch Valproat kann die Clearance von Clonazepam erhöhen und dessen Plasmakonzentrationen um bis zu 38 % reduzieren. Clonazepam Rivopharm kann Einfluss auf die Konzentration von Phenytoin haben.
• -Weil sich Clonazepam und Phenytoin gegenseitig beeinflussen, wurde festgestellt, dass die Konzentration von Phenytoin bei gleichzeitiger Anwendung mit Clonazepam Rivopharm je nach Dosierung und Patientenfaktoren gleichbleibt, sich erhöht oder sich verringert. Clonazepam Rivopharm selbst induziert nicht die Enzyme, die für seineeigene Metabolisierung verantwortlich sind. Abgesehen von CYP3A4 sind die am Metabolismus von Clonazepam Rivopharm beteiligten Enzyme nicht klar identifiziert. Inhibitoren von CYP3A4 (z.B. Fluconazol) beeinträchtigen unter Umständen den Metabolismus von Clonazepam Rivopharm und führen zu überschiessenden“Konzentrationen und Wirkungen.
• -Die selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Sertralin (schwacher CYP3A4-Induktor), Fluoxetin (CYP2D6-Inhibitor) und das Antiepileptikum Felbamat(CYP2C19-Inhibitor; CYP3A4-Induktor) haben bei gleichzeitiger Verabreichung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Clonazepam.
• -Pharmakodynamische Interaktionen
• -Die Kombination von Clonazepam Rivopharm mit Valproinsäure kann gelegentlich zu der Ausbildung eines Absence Status führen.
• -Gesteigerte Nebenwirkungen, wie beispielsweise die Sedierung und kardiorespiratorische Depression, sind ebenfalls möglich, wenn Clonazepam Rivopharm zusammen mit ZNS-dämpfenden Substanzen einschliesslich Alkohol angewendet wird.
• -Alkohol soll bei Patienten, welche Clonazepam Rivopharm erhalten, vermieden werden (siehe auch
• -«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Hinweise zu weiteren ZNS-dämpfenden Substanzen einschliesslich Alkohol finden sich auch unter den Rubriken «Warnhinweise undVorsichtsmassnahmen» und «Überdosierung».
• -Bei Kombinationstherapien mit ZNS-wirksamen Arzneimitteln muss die Dosierung jedes einzelnen Mittels angepasst werden, um den optimalen Effekt zuerzielen.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Clonazepam Rivopharm darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, ausser wenn dies eindeutig notwendig ist. Falls Clonazepam Rivopharm einer Patientin im gebärfähigen Alter
• -verschrieben wird, ist diese anzuweisen, sich umgehend an ihren Arzt bzw. ihre Ärztin zu wenden, wenn sie schwanger werden möchte oder eine Schwangerschaft vermutet. Es ist zu bedenken, dass eine Schwangerschaft an sich und eine abrupte Beendigung der Behandlung zu einer Verstärkung der Epilepsie führen können.
• -Clonazepam passiert die Plazentaschranke.
• -Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Clonazepam Rivopharm unerwünschte Wirkungen auf den Fötus hat (Gaumenspalte, offene Augenlider, Fusion derSternebrae und Gliedmassendefekte, siehe auch «Präklinische Daten»); es sind jedoch keine kontrollierten Studien am Menschen durchgeführt worden.
• -Den präklinischen Studien nach ist nicht auszuschliessen, dass Clonazepam angeborene Fehlbildungen hervorrufen kann. Es liegen Fallberichte über Fehlbildungen und mentale Retardierung bei pränatal exponierten Kindern nach Überdosierung und Vergiftung mit Benzodiazepinen vor.
• -Epidemiologische Bewertungen ergaben, dass Antikonvulsiva als Teratogene wirken. Es ist jedoch schwierig, auf der Grundlage der veröffentlichtenepidemiologischen Berichte festzustellen, auf welchen Wirkstoff bzw. welche Wirkstoffkombination Defekte bei Neugeborenen zurückzuführen ist. Esbesteht auch die Möglichkeit, dass andere Faktoren, z.B. genetische Faktoren oder die Epilepsie selbst, grössere Bedeutung für die Entstehung von Geburtsfehlern haben als die Arzneimitteltherapie. Falls die Behandlung mit Clonazepam Rivopharm unerlässlich ist, sollte es in der niedrigsten zur Kontrolle des Krampfgeschehens erforderlichen Dosierung angewendet werden. Dies ist vor allem im ersten Trimenon der Schwangerschaft wichtig. Eine Kombination mit anderen Antikonvulsiva ist nach Möglichkeit zuvermeiden.
• -Sollte Clonazepam Rivopharm aus dringlichen Gründen in einem späten Stadium der Schwangerschaft oder während der Entbindung angewendet werden müssen, mussmit entsprechenden Auswirkungen bei dem ungeborenen Kind (z.B. Herzrhythmusstörungen) bzw. bei dem Neugeborenen (z.B. leichteAtmungsinsuffizienz, Hypothermie, Hypotonie und abgeschwächter Saugreflex bzw. Floppy-Infant-Syndrom) gerechnet werden.
• -Kinder von Müttern, die Benzodiazepine während der Schwangerschaft über längere Zeiträume angewendet haben, können eine physische Abhängigkeitentwickeln. Es wurde über Entzugssymptome bei Neugeborenen berichtet.
• -Stillzeit
• -In der Stillzeit sollte Clonazepam Rivopharm nicht angewendet werden, da es in die Muttermilch übertritt. Bei zwingender Indikation muss abgestillt werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Clonazepam Rivopharm hat einen ausgeprägten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• -Auch bei bestimmungsgemässem Gebrauch kann Clonazepam Rivopharm das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen erheblich beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Masse im Zusammenwirken mit Alkohol. Vondaher sollten das Führen von Fahrzeugen, die Bedienung von Maschinen oder sonstige gefährliche Tätigkeiten ganz, zumindest jedoch während der erstenTage der Behandlung, unterbleiben. Die Entscheidung in jedem Einzelfall trifft der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung der individuellen Reaktion undder jeweiligen Dosierung (siehe Rubriken «Interaktionen» und
• -«Unerwünschte Wirkungen»).
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse in Bezug auf Clonazepam Rivopharm sind den Systemorganklassen der Erkrankungen des Nervensystems und der psychiatrischen Erkrankungen zuzuordnen. Bisher traten bei etwa 50 % der Patienten Benommenheit und bei etwa 30
• -% der Patienten Ataxie auf. Verhaltensauffälligkeiten wurden in circa 25 % der Patienten beobachtet. Diese unerwünschten Wirkungen sind in der Regel vorübergehend und im Laufeder Behandlung oder bei Reduzierung der Dosierung im Allgemeinen spontan reversibel. Sie können teilweise verhindert werden, indem die Dosis zu Beginn der Behandlung langsam erhöht wird. Falls während der Behandlung mit Clonazepam Rivopharm paradoxe Reaktionen auftreten, sollte ein allmähliches Absetzender Behandlung erwogen werden (siehe Abschnitt «Post Marketing Daten»).
• -Es können Abhängigkeit und Entzugsreaktionen auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Anwendung von Benzodiazepinen in therapeutischer Dosierung kann eine anterograde Amnesie auftreten, wobei das Risiko bei höheren Dosierungensteigt. Amnestische Wirkungen können mit unangemessenem Verhalten verbunden sein.
• -Bei Patienten unter Behandlung mit Benzodiazepinen wurde über Stürze und Frakturen berichtet. Das Risiko ist bei gleichzeitiger Anwendung von Sedativa (einschliesslich alkoholischer Getränke) und bei älteren Patienten erhöht.
• -Es kann eine Atemdepression auftreten, vor allem bei intravenöser Gabe von Clonazepam Rivopharm. Dieser Effekt kann durch eine Atemwegsobstruktion oder einevorbestehende Hirnschädigung und nach Anwendung anderer Arzneimittel mit atemdepressiver Wirkung verstärkt sein und lässt sich im Allgemeinendurch sorgfältige Anpassung der Dosis an den individuellen Bedarf vermeiden.
• -Bei Anwendung von Clonazepam Rivopharm wurde über Herzversagen, einschliesslich Herzstillstand, berichtet.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und die Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: Sehr häufig (≥1/10),häufig (≥1/100), <1/10,) gelegentlich (≥1/1000,
• -<1/100), selten (≥1/10��000, <1/1000), sehr selten (<1/10��000), nicht bekannt (kann aus den verfügbarenDaten nicht abgeschätzt werden).
• -Die Angaben stammen aus klinischen Studien und der Postmarketing-Erfahrung.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Selten: Thrombozytopenie
• -Erkrankungen des Immunsystems Sehr selten: anaphylaktischer Schock Nicht bekannt: Allergische Reaktionen
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Selten: Veränderungen in Bezug auf Libido, Impotenz
• -Nicht bekannt: Gemüts- und Stimmungsstörungen, Konfusion und Desorientierung, Depressionen (diese können aber auch mit der zu Grunde liegenden Krankheit assoziiert sein), paradoxe Reaktionen wie Unruhe (Agitation), Erregbarkeit,Reizbarkeit, Aggressivit��t, Nervosit��t, Feindseligkeit, Angstzustände, Schlafstörungen, Wahnvorstellungen, Zorn, Albträume, abnormale
• -Träume,Halluzinationen, Psychosen, Hyperaktivit��t, amnestische Wirkungen mit unangemessenem Verhalten und anderen unerwünschten verhaltensbezogenenWirkungen. Paradoxe Reaktionen treten bei Kindern und bei älteren Patienten mit höherer Wahrscheinlichkeit auf.
• -Abhängigkeit und Entzugsreaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Konzentrationsdefizite, Müdigkeit (Fatigue), Abgeschlagenheit, Somnolenz, verlangsamte Reaktion, muskuläre Hypotonie, Schwindel und Ataxie
• -Selten: Kopfschmerz
• -Nicht bekannt: Anterograde Amnesie, Schläfrigkeit und Benommenheit. Insbesondere bei Langzeitbehandlung oder hohen Dosen können reversibleStörungen wie Bewegungs- und Gangunsicherheit (Ataxie), Sehstörungen (Doppeltsehen, Nystagmus) und verlangsamtes oder undeutliches Sprechen(Dysarthrie) auftreten.
• -Bei bestimmten Formen der Epilepsie ist unter Langzeitbehandlung eine Erhöhung der Anfallshäufigkeit möglich.
• -Augenerkrankungen Häufig: Nystagmus
• -Nicht bekannt: Diplopie kann bei Langzeitbehandlung oder hoher Dosierung auftreten. Diese Erscheinung ist reversibel.
• -Herzerkrankungen
• -Nicht bekannt: Herzversagen einschliesslich Herzstillstand
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Nicht bekannt: Atemdepression, Angioödem, Larynxödem, Schmerzen im Brustkorb
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Selten: Übelkeit und epigastrische Symptome
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Selten: Urtikaria, Pruritus, Hautausschlag, vorübergehender Haarausfall und Pigmentierungsveränderungen
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebsund Knochenerkrankungen Nicht bekannt: Muskelhypotonie, häufig Muskelschwäche
• -Diese Wirkungen sind in der Regel vorübergehend und im Lauf der Behandlung oder bei Reduzierung der Dosierung im Allgemeinen spontan reversibel.Sie können teilweise verhindert werden, indem die Dosis zu Beginn der Behandlung langsam erhöht wird.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege Selten: Harninkontinenz
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Selten: erektile Dysfunktion
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Nicht bekannt: Entzugserscheinungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wenn die Injektion schnell durchgeführt wird oder der Venendurchmesser zu klein ist, besteht das Risiko einer Thrombophlebitis, die wiederum zu einer Thrombose führen kann.
• -Aufgrund des Vorhandenseins von Benzylalkohol können Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Nicht bekannt: Stürze und Frakturen
• -Kinder und Jugendliche
• -Endokrine Erkrankungen
• -Nicht bekannt: reversible verfrühte Entwicklung sekundärer Geschlechtsmerkmale bei Kindern (unvollständige Pubertas praecox)
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Nicht bekannt: Das Auftreten paradoxer Reaktionen ist bei Kindern (und älteren Personen) wahrscheinlicher.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Nicht bekannt: Bei Säuglingen und Kleinkindern kann Clonazepam zu einer erhöhten Bildung von Speichel und zu einer Überproduktion von Bronchialsekret führen. Daher ist mit besonderer Aufmerksamkeit auf die Aufrechterhaltung freier Atemwege zu achten.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
• -Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Anzeichen und Symptome
• -Benzodiazepine verursachen häufig Benommenheit, Bewegungsund Gangunsicherheit (Ataxie), verlangsamtes oder undeutliches Sprechen (Dysarthrie) und Nystagmus. Eine Überdosis von Clonazepam Rivopharm ist selten lebensgefährlich, wenn das Arzneimittel alleine eingenommen wurde, kann aber zu Areflexie, Apnoe, Hypotension, kardio-respiratorischer Depression und zum Koma führen. Sofern ein Koma eintritt, dauert dieses meist wenige Stunden, es kann jedochauch, insbesondere bei älteren Patienten, verlängert und zyklisch verlaufen. Bei Patienten können bei supratherapeutischen Plasmakonzentrationenvermehrt Krampfanfälle auftreten (siehe Rubrik
• -«Pharmakokinetik, Absorption»). Die atemdepressive Wirkung von Benzodiazepinen kann bestehende Atemwegserkrankungen verstärken, und daher ist diese Wirkung bei Patienten mit Atemwegserkrankung der Atemorgane gravierender.
• -Benzodiazepine verstärken die Wirkungen anderer Mittel mit depressiven Wirkungen auf das zentrale Nervensystem einschliesslich Alkohol.
• -Behandlung
• -Die Vitalfunktionen des Patienten überwachen und die je nach klinischem Zustand des Patienten angezeigten unterstützenden Massnahmen einleiten. Beiden Patienten kann insbesondere eine
• -symptomatische Behandlung von kardiorespiratorischen oder zentralnervösen Wirkungen erforderlich sein.
• -Eine weitere Resorption sollte mit geeigneten Methoden verhindert werden, z.B. durch Behandlung mit Aktivkohle innerhalb von 1-2 Stunden. Beibenommenen Patienten ist unbedingt ein Atemwegsschutz erforderlich, falls Aktivkohle verwendet wird. Im Falle einer gemischten Einnahme und nur innerhalb der ersten Stunde nach Ingestion kann eine Magenspülung in Betracht gezogen werden, allerdings nicht als Routinemassnahme.
• -Bei einer schweren Reduktion der biologischen Funktionen des ZNS kann die Anwendung des Benzodiazepinantagonisten Flumazenil (Anexate®) in Betracht kommen. Dieser sollte nur unter engmaschiger Überwachung verabreicht werden. Wegen seiner kurzen Halbwertszeit (etwa 1 Stunde) ist bei Patienten, die Flumazenil erhalten haben, nach Abklingen seiner Wirkungen eine weitere Überwachung erforderlich. Flumazenil darf nicht bei Patientengegeben werden, die Arzneimittel erhalten, welche die Krampfschwelle senken (z.B. trizyklische Antidepressiva). Weitere Informationen zur korrekten Anwendung dieses Arzneimittels entnehmen Sie bitte der Fachinformation für Flumazenil (Anexate®).
• -Warnhinweis
• -Die Anwendung des Benzodiazepinantagonisten Anexate® (Wirkstoff: Flumazenil) ist nicht angezeigt bei Patienten mit Epilepsie, die Benzodiazepine zur Behandlung erhielten. Die Antagonisierung der Benzodiazepinwirkung kann bei solchen Patienten zur Auslösung von Konvulsionen führen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• -N03AE01
• -Wirkungsmechanismus Pharmakodynamik
• -Clonazepam verfügt über pharmakologische Eigenschaften, die auch allen anderen Benzodiazepinen eigen sind, beispielsweise über sedierende, muskelrelaxierende, anxiolytische und insbesondere krampflösende Wirkungen.
• -Die zentralen Wirkungen von Benzodiazepinen werden durch eine Verstärkung der GABAergen Neurotransmission an inhibitorischen Synapsen vermittelt.Bei Vorhandensein von Benzodiazepinen ist die Affinit��t des GABA-Rezeptors für den Neurotransmitter aufgrund einer positiven allosterischen Modulationerhöht, was zu einer verstärkten Wirkung von freigesetzter GABA auf den postsynaptischen Chloridionenstrom durch die Membran führt.
• -Es liegen ferner tierexperimentelle Daten vor, die einen Effekt von Clonazepam auf Serotonin zeigen. Tierexperimentelle Daten und elektroenzephalographische Untersuchungen beim Menschen haben gezeigt, dass Clonazepam viele Arten von paroxysmaler Aktivit��t rasch unterdrückt, beispielsweise
• -die Spike-Wave-Entladung bei Absencen (Petit-mal-Anfälle), den Slow-Spike-Wave-Komplex, den generalisierten Spike-Wave-Komplex,Spitzen (Spikes) in der Temporalregion oder woanders lokalisiert sowie unregelmässige Spikes und Wellen (Waves).
• -Generalisierte EEG-Anomalien werden regelmässiger unterdrückt als fokale Anomalien. Demzufolge zeigt Clonazepam eine Wirkung bei generalisiertenund fokalen Epilepsien.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Für folgende Formen der Epilepsie liegen klinische Studien vor:
• -Petit Mal: >400 Patienten, u.a. Kinder, u.a. eine Doppelblind-Studie. Lennox (-Gastau) Syndrom: >400 Patienten, u.a. eine Doppelblind-Studie.
• -Myoklonische Anfälle: ca. 100 Patienten, u.a. eine Doppelblind-Crossover Studie vs. Placebo, mehrere unkontrollierte Studien.
• -Atonische Epilepsie (Drop Syndrome): eine einzelblinde und mehrere offene Studien. West-Syndrom (Infantile Spasmen): >200 Beobachtungen, Kinder.
• -Status Epilepticus (mit unterschiedlichen Arten der Anfälle): ca. 600 Beobachtungen.
• -Diese Studien belegen die Anwendung von Clonazepam bei diversen Formen der Epilepsie, wie sie unter «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten» aufgeführt sind.
• -Pharmakokinetik
• +Clonazepam Rivopharm doit être utilisé avec la prudence chez les patients atteints de porphyrie, car le principe actif pourrait avoir un effet porphyrogène.
• +Intolérance au lactose
• +Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
• +Interactions
• +Clonazepam Rivopharm peut être administré en même temps qu'un ou que plusieurs autres antiépileptiques. En cas d'adjonction d'un autre médicament au schéma thérapeutique existant, les réactions cliniques du patient doivent toujours être très soigneusement évaluées car des effets indésirables (sédation, apathie, par exemple) sont plus susceptibles de survenir. Dans de tels cas, la posologie de chaque produit doit être adaptée individuellement, afin que l'on obtienne l'effet optimal recherché.
• +Interactions pharmacocinétiques
• +L’administration concomitante d’inducteurs des enzymes hépatiques comme les barbituriques et d’antiépileptiques tels que la phénytoïne, le phénobarbital, la carbamazépine, la lamotrigine, et dans une faible mesure, le valproate, peut accroître la clairance du clonazépam et diminuer les concentrations plasmatiques de ce dernier dans une proportion pouvant atteindre 38 %.
• +Clonazepam Rivopharm peut altérer les concentrations de phénytoïne.
• +Étant donné la nature bidirectionnelle de l’interaction entre le clonazépam et la phénytoïne, on a constaté que les taux de phénytoïne peuvent demeurer inchangés, augmenter ou baisser, lors de l’administration concomitante de Clonazepam Rivopharm, selon la posologie et les facteurs propres au patient. Clonazepam Rivopharm n’induit pas lui-même les enzymes responsables de son propre métabolisme. Les enzymes en jeu dans le métabolisme de Clonazepam Rivopharm n’ont pas tous été clairement identifiés, mais on sait qu’ils comprennent le CYP3A4. Les inhibiteurs du CYP3A4 (p. ex. le fluconazole) peuvent nuire au métabolisme de Clonazepam Rivopharm et entraîner des concentrations et des effets excessifs.
• +La sertraline (faible inducteur du CYP3A4), la fluoxétine (inhibiteur du CYP2D6), deux inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine, et l’antiépileptique felbamate (inhibiteur du
• +CYP2C19; inducteur du CYP3A4), n’ont aucun effet sur la pharmacocinétique du clonazépam lorsqu’ils sont administrés de manière concomitante.
• +Interactions pharmacodynamiques
• +L'association de Clonazepam Rivopharm et d'acide valproïque peut occasionnellement faire apparaître un état de petit mal épileptique.
• +Une augmentation des effets indésirables, tels que p. ex. la sédation et la dépression cardiorespiratoire, est également possible lorsque Clonazepam Rivopharm est utilisé en même temps
• +que des substances exerçant un effet dépresseur central, tout comme lors de la prise simultanée de Clonazepam Rivopharm et d’alcool.
• +La consommation d’alcool doit être évitée par les patients qui reçoivent Clonazepam Rivopharm (voir
• +«Mises en garde et précautions»).
• +D’autres remarques au sujet d’autres substances exerçant un effet dépresseur central, y compris l’alcool, sont par ailleurs mentionnées aux paragraphes «Mises en garde et précautions» et
• +«Surdosage».
• +En cas de traitement concomitant avec des médicaments exerçant un effet dépresseur central, la posologie de chaque médicament doit être adaptée pour obtenir l’effet optimal.
• +Grossesse, Allaitement
• +Grossesse
• +Clonazepam Rivopharm ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf nécessité absolue. En cas de prescription de Clonazepam Rivopharm à une patiente en âge de procréer, celle-ci devrait être avertie de la nécessité de contacter son médecin immédiatement si une grossesse est envisagée ou suspectée. Il convient de ne pas oublier que la grossesse en tant que telle aussi bien que l'arrêt brutal du traitement peuvent exacerber une épilepsie.
• +Le clonazépam passe la barrière placentaire.
• +Des études expérimentales chez l'animal ont montré que Clonazepam Rivopharm entraînait des
• +effets indésirables pour le fœtus (fissures palatines, paupières ouvertes à la naissance, fusion des sternèbres et malformation touchant les membres, voir aussi «Données précliniques»); mais aucune étude contrôlée n’a été conduite chez l'être humain.
• +Selon les études précliniques, il n’est pas exclu que le clonazépam puisse entraîner des malformations congénitales. On dispose d’observations relatives à des malformations et à un retard mental chez des enfants exposés en phase prénatale après un surdosage et une intoxication par benzodiazépines. Des analyses épidémiologiques ont montré que les anticonvulsivants avaient un effet tératogène. Mais il est toutefois difficile, sur la base des rapports épidémiologiques publiés, de déterminer quel principe actif ou quelle association de principes actifs sont responsables des anomalies chez les nouveau-nés. Il est toutefois possible que d’autres facteurs, p.ex. une prédisposition génétique ou l’épilepsie elle-même, jouent un rôle plus important dans l’apparition de malformations congénitales que le traitement médicamenteux.
• +Au cas où le traitement par Clonazepam Rivopharm serait indispensable, il doit être administré à la plus faible dose possible nécessaire au contrôle de la crise comitiale. C’est avant tout important au cours du premier trimestre de la grossesse. Une association avec d’autres anticonvulsivants doit être évitée dans la mesure sur possible.
• +En cas d’administration de Clonazepam Rivopharm en urgence au cours du dernier trimestre de la grossesse ou pendant l'accouchement, il faut s’attendre à des répercussions chez l’enfant à naître (p.
• +ex. troubles du rythme cardiaque) ou chez le nouveau-né (p. ex. légère dépression respiratoire, hypothermie, hypotonie et diminution du réflexe de succion ou «floppy infant syndrom»).
• +Les enfants de mères ayant pris des benzodiazépines pendant une période prolongée au cours de la grossesse peuvent développer une dépendance physique. Des symptômes de sevrage ont été rapportés chez des nouveau-nés.
• +Allaitement
• +Pendant la période d'allaitement, Clonazepam Rivopharm ne doit pas être utilisé, car il passe dans le lait maternel. En cas d'indication constituant un cas de force majeure, l'allaitement doit être arrêté.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Clonazepam Rivopharm a une forte influence sur l’aptitude à la conduite et à l’utilisation de machines. Même en cas d'utilisation correcte, Clonazepam Rivopharm peut modifier la capacité de réaction dans une mesure telle que l'aptitude à conduire un véhicule ou à commander une machine s'en trouve sérieusement compromise. Cet effet est accru lors de la consommation simultanée d'alcool.
• +Aussi convient-il de ne pas conduire, de ne pas commander de machines ou de ne pas se livrer à des activités dangereuses pendant toute la durée ou, tout au moins, pendant les premiers jours du traitement. Toute décision à cet égard relève de la compétence du médecin, qui tiendra compte des réactions et de la posologie individuelle (voir sous «Interactions» et «Effets indésirables»).
• +Effets indésirables
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés concernant Clonazepam Rivopharm sont ceux qui sont associés aux classes de systèmes d’organes liées à des affections du système nerveux et
• +affections psychiatriques. À ce jour, l’obnubilation est survenue chez environ 50 % des patients et une ataxie chez environ 30 % des patients. Des anomalies du comportement ont été observées chez env. 25 % des patients. Ces effets indésirables sont généralement transitoires et disparaissent en général spontanément en cours de traitement ou après une réduction du dosage. Il est partiellement possible de les éviter en augmentant lentement la posologie au début du traitement. Si des réactions paradoxales surviennent pendant le traitement par Clonazepam Rivopharm, il faut envisager l’arrêt progressif du traitement (voir «Données post-commercialisation»).
• +Une dépendance et des réactions de sevrage peuvent apparaître (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Aux doses thérapeutiques, les benzodiazépines peuvent entraîner une amnésie antérograde, ce risque étant majoré à une posologie élevée. Cette amnésie peut être accompagnée d’un comportement inapproprié.
• +Des chutes et des fractures ont été rapportées chez les patients prenant des benzodiazépines. Le risque est accru en cas de prise concomitante de sédatifs (y compris de boissons alcooliques) et chez les patients âgés.
• +Une dépression respiratoire est possible, en particulier lorsque Clonazepam Rivopharm est administré par voie intraveineuse. Cet effet dépresseur peut être plus prononcé en cas d'obstruction des voies respiratoires ou de lésions cérébrales préexistantes, ou encore lorsque d'autres médicaments produisant un tel effet ont été administrés de manière concomitante. La dépression respiratoire peut généralement être évitée grâce à une adaptation minutieuse et individuelle de la posologie.
• +Des cas de défaillance cardiaque, y compris arrêt cardiaque, ont été rapportés sous Clonazepam Rivopharm.
• +Les effets indésirables sont rangés per classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10,) occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10��000 à <1/1000), très rares (<1/10��000) et de fréquence inconnue ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Les données sont issues d’études cliniques et de l’expérience postcommercialisation.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Rares: thrombocytopénie
• +Affections du système immunitaire Très rares: choc anaphylactique
• +Fréquence inconnue: réactions allergiques
• +Affections psychiatriques
• +Rares: modification de la libido, impuissance
• +Fréquence inconnue: labilité affective, troubles de l’humeur, confusion et désorientation Dépressions (celles-ci peuvant toutefois être associées a la maladie sous-jacente), réactions paradoxales comme agitation, excitabilité, irritabilité, agressivit��, nervosit��, hostilité, états anxieux, troubles du sommeil, idées délirantes, colère, cauchemars, rêves anormaux, hallucinations, psychoses, hyperactivit��, amnésie avec comportement inapproprié et autres troubles du comportement. Ces réactions paradoxales sont plus susceptibles de se produire chez les enfants et les patients âgés.
• +Dépendance et réactions de sevrage (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: manques de concentration, fatigue, lassitude, somnolence, ralentissement des réactions, hypotonie musculaire, vertiges et ataxie
• +Rares: céphalées
• +Fréquence inconnue: amnésie antérograde, somnolence et sensation de vertiges. Des troubles réversibles tels que troubles de la marche et de la coordination des mouvements (ataxie), troubles de la vision (diplopie, nystagmus) ainsi que des troubles de l’élocution (dysarthrie) peuvent survenir, en particulier lors de traitement au long cours ainsi qu'à une posologie élevée.
• +Dans certaines formes d'épilepsie, une augmentation de la fréquence des crises est possible lors de traitements à long terme.
• +Affections oculaires Fréquent: nystagmus
• +Fréquence inconnue: il peut se produire une diplopie réversible au cours du traitement de longue durée ou à forte dose.
• +Affections cardiaques
• +Fréquence inconnue: défaillance cardiaque, y compris arrêt cardiaque
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquence inconnue: dépression respiratoire, œdème de Quincke, œdème laryngé, douleurs thoraciques
• +Affections gastrointestinales
• +Rares: nausées et symptômes épigastriques
• +Affections de la peau et du tissu souscutané
• +Rares: urticaire, prurit, éruption cutanée, alopécie passagère et modifications pigmentaires
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquence inconnue: hypotonie musculaire, faiblesse musculaire fréquente
• +Ces manifestations sont généralement passagères et disparaissent le plus souvent en cours de traitement, spontanément ou après réduction de la posologie. Elles peuvent être en partie évitées si l'on augmente la dose lentement en début de traitement.
• +Affections du rein et des voies urinaires Rares: incontinence urinaire
• +Affections des organes de reproduction et du sein Rares: dysfonction érectile
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Fréquence inconnue: manifestations de sevrage (voir «Mises en garde et précautions») Une injection rapide ou dans une veine de diamètre insuffisant augmente le risque de thrombophlébite avec, selon les cas, thrombose subséquente.
• +Des réactions d’hypersensibilité peuvent survenir en raison de la présence d’alcool benzylique (voir
• +«Mises en garde et précautions»).
• +Lésions, intoxications et complications d’interventions Fréquence inconnue: chutes et fractures
• +Enfants et adolescents Affections endocriniennes
• +Fréquence inconnue: apparition prématurée réversible des caractères sexuels secondaires chez l’enfant (puberté précoce incomplète)
• +Affections psychiatriques
• +Fréquence inconnue: les réactions paradoxales sont plus susceptibles de survenir chez les enfants (et les personnes âgées).
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquence inconnue: chez le nourrisson et le petit enfant, Clonazepam peut provoquer des réactions d'hypersécrétion salivaire ou bronchique, ce qui doit inciter à surveiller la perméabilité des voies respiratoires.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Signes et symptômes
• +Les benzodiazépines provoquent fréquemment une obnubilation, une démarche et des mouvements incertains (ataxie), une élocution ralentie ou indistincte (dysarthrie) et un nystagmus. Un surdosage
• +de Clonazepam Rivopharm ne représente que rarement une menace vitale si ce médicament a été pris isolément, mais il peut conduire à une aréflexie, à une apnée, à de l’hypotension, à une dépression cardio-respiratoire et à un coma. Si un coma survient, il ne dure en règle générale que quelques heures mais il peut également être plus long et cyclique, en particulier chez les patients âgés. Une augmentation de la fréquence des crises d’épilepsie peut se produire chez les patients à des concentrations plasmatiques supra-thérapeutiques (voir «Pharmacocinétique, Absorption»).
• +L'effet dépresseur respiratoire des benzodiazépines peut exacerber les affections des voies respiratoires existantes. Il est donc plus grave chez les patients présentant une affection des voies respiratoires.
• +Les benzodiazépines accentuent les effets d’autres médicaments ayant des effets dépresseurs sur le système nerveux central ainsi que ceux de l’alcool.
• +Traitement
• +Surveiller les fonctions vitales du patient et instaurer les mesures de soutien indiquées selon l’état clinique du patient. Un traitement symptomatique des effets cardiorespiratoires ou nerveux centraux peut en particulier s’avérer nécessaire chez les patients.
• +Il faut prévenir la poursuite de l’absorption avec des méthodes appropriées, p.ex. par un traitement par du charbon activé en l’espace de 1 à 2 heures. Chez les patients obnubilés, une protection des voies respiratoires est absolument requise si du charbon activé est utilisé. Un lavage gastrique peut être envisagé en cas de prise mixte et seulement dans la première heure suivant l’ingestion, mais non en mesure de routine.
• +En cas de réduction sévère des fonctions biologiques du SNC, l’utilisation de flumazénil (Anexate®), antagoniste des benzodiazépines, peut être envisagée. Celui-ci ne doit être administré que sous une surveillance étroite. En raison de sa courte demi-vie (environ 1 heure), il est nécessaire de continuer de surveiller les patients ayant reçu du flumazénil après disparition de ses effets. Le flumazénil ne doit pas être donné aux patients recevant des médicaments abaissant le seuil épileptogène (p.ex. antidépresseurs tricycliques). Pour de plus amples informations sur l’utilisation correcte de ce médicament, consulter l’information professionnelle du flumazénil (Anexate®).
• +Mise en garde
• +Anexate® (principe actif: flumazénil), antagoniste des benzodiazépines, n'est pas indiqué chez les patients atteints d'épilepsie ayant reçu des benzodiazépines à titre thérapeutique. L'antagonisation de l'effet de benzodiazépines chez ces patients peut déclencher des convulsions.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC N03AE01
• +Mécanisme d’action Pharmacodynamique
• +Comme toutes les autres benzodiazépines, le clonazépam possède notamment des propriétés sédatives, myorelaxantes, anxiolytiques et surtout anticonvulsivantes.
• +L'effet central des benzodiazépines est médié par un renforcement de la neurotransmission GABAergique au niveau des synapses inhibitrices. En présence de benzodiazépines, l'affinit�� des récepteurs GABA pour le neurotransmetteur est accrue par modulation allostérique positive, ce qui entraîne un renforcement de l'effet du GABA libéré sur le flux d'ions chlorures entrant à travers la membrane postsynaptique.
• +On dispose par ailleurs de données expérimentales chez l’animal qui montrent un effet du clonazépam sur la sérotonine. L'expérimentation animale et des études électro-encéphalographiques chez l'homme ont montré que le clonazépam entraîne une inhibition rapide de nombreux types d’activit�� paroxystique, par exemple la décharge pointes-ondes en cas d’absences (crises de petit mal), le complexe pointes-ondes lentes, le complexe pointes-ondes généralisé, les pointes (spikes) dans la région temporale ou localisées ailleurs ainsi que des pointes (spikes) et des ondes (waves) irrégulières.
• +Les anomalies à l’EEG sont inhibées de manière plus régulière que les anomalies focales. Par conséquent, le clonazépam entraîne un effet en cas d’épilepsies généralisées et focales.
• +Efficacité clinique
• +Des études cliniques ont été menées sur les formes d’épilepsie suivantes:
• +Petit mal: études (dont une en double insu) comprenant plus de 400 patients (dont des enfants) au total;
• +Syndrome de Lennox-Gastaut: études (dont une en double insu) comprenant plus 400 patients au total;
• +Crises myocloniques: études (dont plusieurs non contrôlées et une étude en double insu avec permutation contre placebo) comprenant environ 100 patients au total;
• +Crises épileptiques atoniques: une étude en simple insu et plusieurs études ouvertes; Syndrome de West (spasmes infantiles): >200 observations chez l’enfant;
• +Etat de mal épileptique (différencié en plusieurs types de crises): environ 600 observations.
• +Ces études valident l’utilisation du clonazépam dans diverses formes d’épilepsie, telles qu’elles sont mentionnées sous «Indications/Possibilités d’emploi».
• +Pharmacocinétique
• -Der Wirkstoff Clonazepam wird nach oraler Verabreichung der Tabletten rasch und nahezu vollständig resorbiert. Die höchsten Wirkstoffkonzentrationenim Blut werden in den meisten Fällen innert 1-4 Stunden nach Einnahme erreicht. Die Absorptionshalbwertszeit beträgt etwa 25 Minuten. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt im Mittel bei ungefähr 90 % nach oraler Anwendung, wobei es grosse Unterschiede zwischen den einzelnen Patienten gibt. Clonazepam Rivopharm Tabletten sind bio��quivalent der Lösung zum Einnehmen im Hinblick auf den Grad der Clonazepam-Absorption, die Absorptionsrate für die Tabletten istjedoch etwas geringer.
• -Die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Clonazepam bei einmal täglicher Einnahme sind dreifach höher als nach einer einmaligen oralen Dosis; dievoraussichtlichen Akkumulationsquotienten bei zweimal täglich und dreimal täglicher Einnahme betragen 5 beziehungsweise 7. Nach wiederholter Einnahme von dreimal täglich 2 mg lagen die täglichen Steady-State- Plasma¬konzentrationen von Clonazepam vor der nächsten Einnahme imDurchschnitt bei 55 ng/ml. Das Verhältnis der Plasmakonzentration zur Dosis von Clonazepam ist linear. Die antikonvulsiv wirksamenPlasmakonzentrationen von Clonazepam liegen im Zielbereich von 20 bis 70 ng/ml.
• -Bei den meisten Patienten mit Steady-State-Plasmakonzentrationen über 100 ng/ml entwickelten sich starke toxische Wirkungen, einschliesslich einer erhöhten Anfallshäufigkeit.
• -Nach i.m. Applikation liegt tmax bei ungefähr 3 Stunden und die absolute Bioverfügbarkeit bei 93 %.
• -Gelegentlich werden nach i.m. Applikation Unregelmässigkeiten in den Absorptionsprofilen von Clonazepam beobachtet.
• +Après administration orale des comprimés, le principe actif clonazépam est absorbé rapidement et presque entièrement. Dans la plupart des cas, les concentrations sanguines maximales du principe actif sont atteintes 1 à 4 heures après la prise. La demi-vie d’absorption est d’environ 25 minutes. La biodisponibilité absolue est en moyenne d’environ 90 % après administration orale et elle varie fortement d’un patient à l’autre.
• +Les comprimés Clonazepam Rivopharm sont bio��quivalents à la solution orale. Considérant le taux d’absorption du clonazépam, celui-ci est légèrement inférieur avec les comprimés.
• +Les concentrations plasmatiques du clonazépam à l’état d’équilibre sont trois fois plus élevées en cas de prise quotidienne une fois par jour qu’après une dose orale unique; les rapports d’accumulation prévisibles s’élèvent respectivement à 5 et 7 lors d’une prise deux fois par jour et trois fois par jour.
• +Après une prise répétée de 2 mg trois fois par jour, les concentrations plasmatiques quotidiennes du clonazépam à l’état d’équilibre avant la prise suivante ont en moyenne été de 55 ng/ml. Le rapport de la concentration plasmatique sur la dose de clonazépam est linéaire. Les concentrations plasmatiques anticonvulsivantes du clonazépam se situent dans une fourchette cible comprise entre 20 et 70 ng/ml.
• +La plupart des patients avec des concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre supérieures à 100 ng/ml ont développé de fortes réactions toxiques, y compris une augmentation de la fréquence des crises.
• +Après administration i.m., le tmax est d’environ 3 heures et la biodisponibilité absolue de 93 %. Des irrégularités du profil d’absorption du clonazépam sont occasionnellement observées après administration i.m.
• -Clonazepam verteilt sich sehr schnell in verschiedene Organe und Körpergewebe und wird bevorzugt in Gehirnstrukturen aufgenommen.
• -Die Distributionshalbwertszeit beträgt etwa 0,5-1 Stunde. Das durchschnittliche Verteilungsvolumen von Clonazepam liegt bei 3 l/kg. Die Plasmaproteinbindung beträgt 82-86 %.
• -Nach einmaliger oraler Einnahme von 2 mg Clonazepam Rivopharm tritt die Wirkung innerhalb 30-60 Minuten ein und dauert beim Kind 6-8 Stunden, beim Erwachsenen 8-12 Stunden. Nach i.v.
• -Verabreichung wird eine sofortige Wirkung erzielt, die 2-3 Stunden anhält.
• -Metabolismus
• -Clonazepam wird zum grössten Teil durch Reduktion zu 7-Aminoclonazepam und durch N- Acetylierung zu 7-Acetamidoclonazepam umgewandelt.Ausserdem erfolgt eine Hydroxylierung an der C-3-Position. An der Nitroreduktion von Clonazepam zu pharmakologisch inaktiven oder schwach aktiven Metaboliten ist das Leberenzym Cytochrom-P-450 3A4 beteiligt.
• -Die Metaboliten liegen im Urin sowohl als freie Substanzen als auch in konjugierter Form (Glucuronid- und Sulfatverbindungen) vor.
• -Elimination
• -Die mittlere Eliminationshalbwertzeit liegt zwischen 30-40 Stunden und ist unabhängig von der Dosis. Die Clearance beträgt fast 55 ml/min unabhängigvom Geschlecht. Jedoch gingen die gewichtsnormalisierten Werte mit steigendem Körpergewicht zurück.
• -50-70 % der Dosis werden im Urin und 10-30 % in den Fäzes als Metaboliten ausgeschieden. Gewöhnlich erscheinen weniger als 2 % der verabreichtenDosis als unverändertes Clonazepam im Urin.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Die Plasmaproteinbindung von Clonazepam bei zirrhotischen Patienten unterscheidet sich wesentlich von der bei gesunden Personen (freier Anteil 17,1 ±1,0 % vs 13,9 ± 0,2 %).
• -Obgleich der Einfluss einer Lebererkrankung auf die Pharmakokinetik von Clonazepam nicht weiter untersucht wurde, zeigt die Erfahrung mit einemanderen eng verwandten Nitrobenzodiazepin (Nitrazepam), dass die Clearance von ungebundenem Clonazepam bei Leberzirrhose eventuell reduziert ist.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Eine Niereninsuffizienz hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Clonazepam. Basierend auf den pharmakokinetischen Kriterien ist eine Anpassungder Dosierung bei Patienten mit Niereninsuffizienz in der Regel nicht notwendig. Es bedarf aber einer regelmässigen Überprüfung der individuellen Nierenfunktionsparameter.
• -Ältere Patienten
• -Die Pharmakokinetik von Clonazepam in höherem Alter wurde nicht untersucht. Wie bei anderen Benzodiazepinen kann die Elimination von Clonazepamaus dem Plasma bei älteren Patienten oder bei Leberfunktionsstörungen verzögert sein. Dies ist bei der Dosierung von Clonazepam Rivopharm zu berücksichtigen. Die pharmakologischen Wirkungen von Benzodiazepinen scheinen bei älteren Patienten stärker zu sein als bei jüngeren Patienten, selbst bei ähnlichen Benzodiazepin- Plasmakonzentrationen. Möglicherweise ist dies bedingt durch altersbedingte Veränderungen der Wirkstoff-Rezeptor-Interaktionen, Post-Rezeptor-Mechanismen und der Organfunktion.
• -Pädiatrische Patienten
• -Insgesamt ist die Eliminationskinetik bei Kindern ähnlich wie bei Erwachsenen. Nach Gabe therapeutischer Dosen an Kinder (0,03-0,11 mg/kg) lagen die Serumkonzentrationen im gleichen Bereich (13-72 ng/ml) wie die wirksamen Konzentrationen bei Erwachsenen.
• -Bei Kindern wurden Clearancewerte von 0,42 +/- 0,32 ml/min/kg (Altersgruppe 2-18 Jahre) und 0,88
• -+/- 0,4 ml/min/kg (Altersgruppe 7-12 Jahre) berichtet; diese Werte reduzierten sich mit steigendem Körpergewicht. Eine ketogene Ernährung bei Kindern hat keinen Einfluss auf die Clonazepamkonzentration.
• -Präklinische Daten
• -Gentoxizität
• -Untersuchungen zur Genotoxizität mit metabolischer Aktivierung in vitro oder durch einen Wirtsorganismus vermittelt ergaben keine genotoxischenWirkungen von Clonazepam.
• -Kanzerogenität
• -In einer 18-monatigen Studie mit Langzeitverabreichung bei Ratten wurden bis zur höchsten untersuchten Dosis von 300 mg/kg/Tag keinebehandlungsbedingten histopathologischen Veränderungen festgestellt.
• -Reproduktionstoxizität
• -Untersuchungen zur Fertilit��t und allgemeinen Reproduktionsfähigkeit von Ratten ergaben eine Abnahme der Trächtigkeitsrate und eine Zunahme derpostnatalen Sterblichkeit bei Dosierungen von 10 und 100 mg/kg/Tag.
• -Teratogenität
• -Weder bei Mäusen noch Ratten wurden nach oraler Verabreichung von Clonazepam während der Organogenese in Dosierungen bis zu 20 beziehungsweise 40 mg/kg/Tag unerwünschte Wirkungen auf die Muttertiere oder die embryo-fetale Entwicklung beobachtet.
• -In mehreren Untersuchungen bei Kaninchen wurde nach Dosierungen von Clonazepam im Bereich von bis zu 20 mg/kg/Tag eine geringe, nicht dosisabhängige Zunahme ähnlicher Fehlbildungen (Gaumenspalten, offene Augenlider, fusionierte Sternebrae und Gliedmassendefekte) beobachtet (sieheunter «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Bewahren Sie das Arzneimittel in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Bei Raumtemperatur (15-25°C) lagern. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Le clonazépam diffuse très rapidement dans différents organes et tissus corporels et est préférentiellement résorbé dans les structures cérébrales.
• +La demi-vie de distribution est d’environ 0,5 à 1 heure. Le volume moyen de distribution du clonazépam est de l’ordre de 3 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est de 82 à 86 %. Après la prise unique d'une dose orale de 2 mg de Clonazepam Rivopharm, l'effet se manifeste en l'espace de 30-60 minutes; il dure 6-8 heures chez l'enfant et 8-12 heures chez l'adulte. Après administration i.v., l'effet est immédiat et dure 2-3 heures.
• +Métabolisme
• +Le clonazépam est en majeure partie transformé en 7-aminoclonazépam par réduction et en 7acétamidoclonazépam par N-acétylation. Par ailleurs, une hydroxylation en C-3 a lieu. Le cytochrome
• +P-450 3A4, enzyme hépatique, est impliqué dans la réduction du groupe nitrile du clonazépam en métabolites pharmacologiquement inactifs ou faiblement actifs.
• +Les métabolites sont présents dans les urines sous forme de substances libres et conjuguées (glucurono et sulfo-conjugués).
• +Élimination
• +La demi-vie moyenne d’élimination est comprise entre 30 et 40 heures et elle est indépendante de la dose. La clearance est de presque 55 ml/min, indépendamment du sexe. Mais les valeurs normalisées en fonction du poids baissaient à mesure qu’augmentait le poids.
• +50-70 % de la dose sont excrétés dans les urines et 10-30 % dans les fèces sous forme de métabolites. Habituellement, moins de 2 % de la dose administrée sont retrouvés sous forme de clonazépam inchangé dans les urines.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Chez les patients atteints de cirrhose, la liaison du clonazépam aux protéines plasmatiques diffère significativement de celle observés chez les sujets sains (fraction libre 17,1 ± 1,0 % vs 13,9 ± 0,2%). Bien que l’influence d’une affection hépatique sur la pharmacocinétique du clonazépam n’ait pas été étudiée plus en détail, l’expérience acquise avec une nitrobenzodiazépine très semblable (le nitrazépam) montre que la clairance du clonazépam libre pourrait être réduite en cas de cirrhose du foie.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Une insuffisance rénale n’a pas d’incidence sur la pharmacocinétique du clonazépam. Sur la base des critères pharmacocinétiques, un ajustement du dosage n’est généralement pas nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Une surveillance régulière des paramètres individuels de la fonction rénale est cependant requise.
• +Patients âgés
• +La pharmacocinétique du clonazépam à un âge avancé n’a pas été étudiée. Comme pour d’autres benzodiazépines, l’élimination plasmatique du clonazépam peut être retardée chez les patients âgés ou en cas de troubles de la fonction hépatique. Il faut en tenir compte dans la posologie de Clonazepam Rivopharm. Les effets pharmacologiques des benzodiazépines semblent
• +plus prononcés chez les patients âgés que chez les patients plus jeunes, même à des concentrations plasmatiques similaires de benzodiazépines. Cela pourrait s’expliquer par des changements liés à
• +l’âge dans les interactions entre principe actif et récepteur, dans les mécanismes ayant lieu après la liaison aux récepteurs et dans le fonctionnement des organes.
• +Patients pédiatriques
• +Dans l’ensemble, la cinétique d’élimination chez les enfants est similaire à celle observée chez les adultes. Suite à l’administration de doses thérapeutiques chez des enfants (0,03 à 0,11 mg/kg), l’intervalle des concentrations sériques était identique (13 à 72 ng/ml) à celui des concentrations efficaces retrouvées chez les adultes.
• +Chez les enfants, on a rapporté des valeurs de clairance de 0,42 +/- 0,32 ml/min/kg (enfants de 2 à 18 ans) et de 0,88 +/- 0,4 ml/min/kg (enfants de 7 à 12 ans); ces valeurs baissaient à mesure qu’augmentait le poids corporel. La réalisation d’un régime cétogène chez les enfants n’affecte pas les concentrations de clonazépam.
• +Données précliniques
• +Mutagénicité
• +Des études de génotoxicité avec activation métabolique in vitro ou médiée par un organisme hôte n’ont révélé aucun effet génotoxique du clonazépam.
• +Carcinogénicité
• +Dans une étude d’une durée de 18 mois avec administration à long terme chez le rat, aucune modification histopathologique liée au traitement n’a été retrouvée jusqu’à la dose maximale étudiée de 300 mg/kg/jour.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Des études sur la fertilit�� et la capacité générale de reproduction de rats ont montré une diminution du taux de gestation et une augmentation de la mortalité postnatale à des doses de 10 et 100 mg/kg/jour.
• +Tératogénicité
• +Aucun effet indésirable sur les mères ou le développement embryo-fœtal n’a été observé chez la souris ou le rat après administration orale de clonazépam pendant l’organogenèse à des doses allant jusqu’à respectivement 20 et 40 mg/kg/jour.
• +Dans plusieurs études chez le lapin, une faible augmentation non dose-dépendante de malformations similaires (fentes palatines, paupières ouvertes, fusion des sternèbres et défauts de membres) a été observée après des doses de clonazépam allant jusqu’à 20 mg/kg/jour (voir «Grossesse, Allaitement»).
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Les comprimés doivent être conservés dans l'emballage d'origine pour les protéger de la lumière, à température ambiante (15–25 °C) et hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Clonazepam Rivopharm Tabletten:
• -0,5 mg tabletten (Bruchrille, teilbar): 50 [B]
• -2 mg tabletten (Kreuzbruchrille, teilbar): 100 [B]
• -Zulassungsinhaberin
• -Rivopharm SA, Centro Insema, 6928 Manno, Schweiz
• -Stand der Information
• -Oktober 2023
• +Présentation
• +Clonazepam Rivopharm Comprimés:
• +Comprimés à 0,5 mg (sillon de sécabilité, sécables): 50 [B] Comprimés à 2,0 mg (sillon de sécabilité croisée, sécables): 100 [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Rivopharm SA, Centro Insema, 6928 Manno, Suisse
• +Mise à jour de l’information
• +Octobre 2023