• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Momelotinib (als Momelotinibdihydrochlorid-Monohydrat).
• -Hilfsstoffe
• -Tablettenkern:
• -Mikrokristalline Cellulose (E460i), Lactose-Monohydrat, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), Magnesiumstearat (E470b), hochdisperses Siliciumdioxid (E551), Propylgallat (E310).
• -Filmüberzug:
• -Poly(vinylalkohol) (E1203), Macrogol 3350 (E1521), Titandioxid (E171), Talkum (E553b), gelbes Eisenoxid (E172), rotes Eisenoxid (E172).
• -Eine Filmtablette zu 100 mg enthält 50,76 mg Lactose Monohydrat und max. 0,76 mg Natrium.
• -Eine Filmtablette zu 150 mg enthält 76,14 mg Lactose Monohydrat und max. 1,13 mg Natrium.
• -Eine Filmtablette zu 200 mg enthält 101,52 mg Lactose Monohydrat und max. 1,51 mg Natrium.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Momélotinib (sous forme de dichlorhydrate de momélotinib monohydraté).
• +Excipients
• +Noyau du comprimé:
• +Cellulose microcristalline (E460i), lactose monohydraté, carboxyméthylamidon sodique (type A), stéarate de magnésium (E470b), silice colloïdale anhydre (E551), gallate de propyle (E310).
• +Pelliculage:
• +Alcool polyvinylique (E1203), macrogol 3350 (E1521), dioxyde de titane (E171), talc (E553b), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).
• +Un comprimé pelliculé à 100 mg contient 50,76 mg de lactose monohydraté et 0,76 mg de sodium au maximum.
• +Un comprimé pelliculé à 150 mg contient 76,14 mg de lactose monohydraté et 1,13 mg de sodium au maximum.
• +Un comprimé pelliculé à 200 mg contient 101,52 mg de lactose monohydraté et 1,51 mg de sodium au maximum.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Omjjara als Monotherapie ist indiziert zur Behandlung der primären Myelofibrose, der Myelofibrose nach Polycythaemia vera oder der Myelofibrose nach essentieller Thrombozythämie mit intermediärem oder hohem Risiko bei Erwachsenen mit moderater oder schwerer Anämie, die vorgängig mit Ruxolitinib behandelt wurden oder für eine Behandlung mit Ruxolitinib nicht in Frage kommen, und die nicht für eine allogene Stammzelltransplantation vorgesehen sind (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Ãœbliche Dosierung
• -Erwachsene
• -Die empfohlene Dosierung von Omjjara beträgt 200 mg oral einmal täglich.
• -Omjjara kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
• -Vergessen einer Dosis
• -Wenn eine Dosis von Omjjara versäumt wurde, sollte die nächste geplante Dosis am folgenden Tag eingenommen werden.
• -Monitoring
• -Vor Beginn der Behandlung mit Omjjara, in regelmässigen Abständen während der Behandlung und bei klinischer Indikation müssen ein grosses Blutbild sowie Leberfunktionstests durchgeführt werden.
• -Dosisanpassung
• -Bei hämatologischen und nichthämatologischen Toxizitäten sollte eine Dosisanpassung erwogen werden (Tabelle 1). Omjjara ist bei Patienten, die 100 mg einmal täglich nicht vertragen, abzusetzen.
• -Tabelle 1. Dosisanpassung bei unterwünschten Wirkungen
• -Hämatologische Toxizitäten
• -Thrombozytopenie Dosisanpassunga
• -Baseline Thrombozytenzahl Thrombozytenzahl
• -≥100 × 109/L 20 × 109/L bis <50 × 109/L Reduzierung der Tagesdosis um 50 mg gegenüber der zuletzt verabreichten Dosis
• -<20 × 109/L Unterbrechung der Behandlung, bis zur Erholung der Thrombozytenzahl auf 50 × 109/L Wiederaufnahme der Behandlung bei einer Tagesdosis von 50 mg unterhalb der zuletzt verabreichten Dosisb
• -≥50 × 109/L to <100 × 109/L <20 × 109/L Unterbrechung der Behandlung, bis zur Erholung der Thrombozytenzahl auf 50 × 109/L Wiederaufnahme der Behandlung bei einer Tagesdosis von 50 mg unterhalb der zuletzt verabreichten Dosisb
• -<50 × 109/L <20 × 109/L Unterbrechung der Behandlung, bis zur Erholung der Thrombozytenzahl auf Baseline. Wiederaufnahme der Behandlung bei einer Tagesdosis von 50 mg unterhalb der zuletzt verabreichten Dosisb
• -Neutropenie Dosisanpassunga
• -Absolute Neutrophilenzahl (ANC) <0.5 × 109/L Unterbrechung der Behandlung, bis ANC ≥0.75 × 109/L Wiederaufnahme der Behandlung bei einer Tagesdosis von 50 mg unterhalb der zuletzt verabreichten Dosisb
• -Nicht-hämatologische Toxizitäten
• -Hepatotoxizität (wenn nicht andere offensichtliche Ursachen) Dosisanpassunga
• -ALT and/or AST >5 × oberer Normwert (ULN) (oder >5 × Baseline, falls Baseline abnormal ist) und/oder totales Bilirubin >2 × ULN (oder >2 × Baseline, falls Baseline abnormal ist) Unterbrechung der Behandlung bis AST und ALT ≤2 × ULN oder Baseline und totales Bilirubin ≤1.5 × ULN oder Baseline Wiederaufnahme der Behandlung bei einer Tagesdosis von 50 mg unterhalb der zuletzt verabreichten Dosisb Bei Wiederauftreten von ALT oder AST Erhöhung >5 × ULN, dauerhaftes Absetzen von Omjjara
• -Andere nicht-hämatologische Toxizitäten Dosisanpassunga
• -Grad 3 oder höherc Grad 2 oder höherc Blutung Unterbrechung der Behandlung bis die Toxizität auf Grad 1 oder tiefer (oder Baseline) zurück gegangen ist. Wiederaufnahme der Behandlung bei einer Tagesdosis von 50 mg unterhalb der zuletzt verabreichten Dosisb
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Omjjara est indiqué en monothérapie dans le traitement de la myélofibrose primaire, de la myélofibrose post-polycythémie vraie ou de la myélofibrose post-thrombocytémie essentielle associée à un risque intermédiaire ou élevé chez les adultes présentant une anémie modérée ou sévère, traités précédemment par le ruxolitinib ou non éligibles à un traitement par le ruxolitinib, et chez qui une transplantation de cellules souches allogéniques n'est pas prévue (voir «Efficacité clinique»).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Posologie usuelle
• +Adultes
• +La dose recommandée d'Omjjara est de 200 mg une fois par jour par voie orale.
• +Omjjara peut être pris au cours ou en dehors des repas.
• +Oubli d'une dose
• +Si une dose d'Omjjara est oubliée, la prochaine dose prévue doit être prise le lendemain.
• +Surveillance
• +Une formule sanguine complète et des examens de la fonction hépatique doivent être effectués avant d'instaurer le traitement par Omjjara, à intervalles réguliers durant le traitement, et en cas d'indication clinique.
• +Ajustement de la posologie
• +Des ajustements de la posologie doivent être envisagés en cas de toxicités hématologiques et non hématologiques (Tableau 1). Le traitement par Omjjara doit être arrêté chez les patients ne tolérant pas la dose de 100 mg une fois par jour.
• +Tableau 1. Ajustement de la posologie en cas d'effets indésirables
• +Toxicités hématologiques
• +Thrombopénie Ajustement de la posologiea
• +Numération plaquettaire initiale Numération plaquettaire
• +≥100 × 109/l 20 × 109/l à <50 × 109/l Diminuer la dose quotidienne de 50 mg par rapport à la dernière dose administrée
• +<20 × 109/l Interrompre le traitement jusqu'à ce que la numération plaquettaire revienne à 50 × 109/l Reprendre le traitement à une dose quotidienne inférieure de 50 mg par rapport à la dernière dose administréeb
• +≥50 × 109/l à <100 × 109/l <20 × 109/l Interrompre le traitement jusqu'à ce que la numération plaquettaire revienne à 50 × 109/l Reprendre le traitement à une dose quotidienne inférieure de 50 mg par rapport à la dernière dose administréeb
• +<50 × 109/l <20 × 109/l Interrompre le traitement jusqu'à ce que la numération plaquettaire revienne à la valeur initiale Reprendre le traitement à une dose quotidienne inférieure de 50 mg par rapport à la dernière dose administréeb
• +Neutropénie Ajustement de la posologiea
• +Nombre absolu de neutrophiles (NAN) <0,5 × 109/l Interrompre le traitement jusqu'à ce que le NAN soit ≥0,75 × 109/l Reprendre le traitement à une dose quotidienne inférieure de 50 mg par rapport à la dernière dose administréeb
• +Toxicités non hématologiques
• +Hépatotoxicité (sauf en cas d'autres causes apparentes) Ajustement de la posologiea
• +ALAT et/ou ASAT >5 × limite supérieure de la normale (LSN) (ou >5 × valeur initiale, si la valeur initiale est anormale) et/ou bilirubine totale >2 × LSN (ou >2 × valeur initiale, si la valeur initiale est anormale) Interrompre le traitement jusqu'à ce que les taux d'ASAT et d'ALAT soient ≤2 × LSN ou la valeur initiale et que la bilirubine totale soit ≤1,5 × LSN ou la valeur initiale Reprendre le traitement à une dose quotidienne inférieure de 50 mg par rapport à la dernière dose administréeb En cas de réapparition d'une augmentation du taux des ALAT ou des ASAT >5 × LSN, arrêter définitivement Omjjara
• +Autres toxicités non hématologiques Ajustement de la posologiea
• +Grade 3 ou supérieurc Saignement de grade 2 ou supérieurc Interrompre le traitement jusqu'à ce que la toxicité revienne à un grade 1 ou inférieur (ou à la valeur initiale) Reprendre le traitement à une dose quotidienne inférieure de 50 mg par rapport à la dernière dose administréeb
• -ANC = absolute Neutrophilenzahl; ALT = Alanin-Transaminase; AST = Aspartat-Transaminase
• -ULN = Oberer Grenzwert der Norm (upper limit of normal).
• -a Wiederaufnahme der Behandlung oder Eskalation der Behandlung bis zur Anfangsdosis, sofern klinisch angemessen.
• -b Möglicherweise alternativ die Behandlung mit 100 mg wieder aufnehmen, wenn zuvor 100 mg verabreicht wurden.
• -c Bewertet nach den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institute.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»). Es liegen keine Daten für Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium vor.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen. Die empfohlene Anfangsdosis von Omjjara bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) beträgt 150 mg einmal täglich (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Ältere Patienten
• -Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Pädiatrische Population
• -Omjjara ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Stillzeit (siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Infektionen
• -Bei Patienten ist es während der Behandlung mit Omjjara zu Infektionen gekommen, darunter auch schwerwiegenden und manchmal tödlichen bakteriellen und Virusinfektionen (einschliesslich COVID-19) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit aktiven Infektionen sollte keine Behandlung mit Omjjara eingeleitet werden. Ärzte sollten Patienten, die Omjjara erhalten, sorgfältig auf Anzeichen und Symptome einer Infektion beobachten und gegebenenfalls umgehend eine entsprechende Behandlung einleiten.
• -Hepatitis B Reaktivierung
• -Bei Patienten mit chronischer Hepatitis-B-Virusinfektion (HBV), die JAK-Inhibitoren, einschliesslich Omjjara, einnehmen, wurde ein Anstieg der Hepatitis-B-Viruslast (HBV-DNA-Titer) mit oder ohne damit verbundene Erhöhung der Alanin-Transaminase (ALT) oder Aspartat-Transaminase (AST) festgestellt. Die Wirkung von Omjjara auf die Virusreplikation bei Patienten mit chronischer HBV-Infektion ist nicht bekannt. Patienten mit chronischer HBV-Infektion, die Omjjara erhalten, sollen gemäss den klinischen HBV-Richtlinien behandelt und überwacht werden.
• -Thrombozytopenie und Neutropenie
• -Ãœber eine neu auftretende schwere Thrombozytopenie und Neutropenie (Grad ≥3) wurde bei Patienten berichtet, die mit Omjjara behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Vor Beginn der Behandlung mit Omjjara, in regelmässigen Abständen während der Behandlung und bei klinischer Indikation sollte ein grosses Blutbild einschliesslich Thrombozytenzahl erstellt werden. Eine Unterbrechung der Behandlung bzw. eine Dosisreduktion kann erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Hepatotoxizität und hepatisches Monitoring
• -Bei Patienten wurden nach Einnahme von Omjjara Fälle reversibler Leberschädigung («drug-induced liver injury», DILI) und häufige Erhöhungen von Leberfunktiontests (siehe «Unerwünschte Wirkungen») berichtet. Bei Vorliegen einer unkontrollierten akuten oder chronischen Lebererkrankung soll eine Therapie mit Omjjara erst nach Untersuchung der Ursachen und einer bedarfsgerechten Behandlung begonnen werden. Leberfunktionstests sollten vor Beginn der Behandlung mit Omjjara, in regelmässigen Abständen während der Behandlung und bei klinischer Indikation durchgeführt werden. Bei Verdacht auf behandlungsbedingte Erhöhungen von ALT, AST oder Bilirubin kann eine Dosisunterbrechung oder -reduktion erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Periphere Neuropathien
• -Bei Patienten wurden nach Einnahme von Omjjara sehr häufig periphere Neuropathien berichtet, die sich teilweise bis zum Ende des Beobachtungszeitraum nicht zurückgebildet hatten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit peripheren Neuropathien grösser Grad 1 wurden von den Phase 3 Studien mit Omjjara ausgeschlossen. Die Inzidenz peripherer Neuropathien in diesen Phase 3 Studien war geringer als in den frühen Phase 1/2 Studien, die kein diesbezügliches Ausschlusskriterium hatten. Patienten sind vor Beginn einer Therapie mit Omjjara hinsichtlich des Vorliegens einer peripheren Neuropathie zu untersuchen, und das Untersuchungsergebnis ist für den Therapieentscheid zu berücksichtigen.
• -Schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE; Major adverse cardiovascular events)
• -In einer grossen randomisierten, aktiv-kontrollierten Studie zu Tofacitinib (einem weiteren JAK-Inhibitor) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ab 50 Jahren mit mindestens einem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu Tumornekrosefaktor (TNF)-Inhibitoren eine höhere Rate an MACE, definiert als kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Herzinfarkt und nicht tödlicher Schlaganfall, beobachtet.
• -Bei Patienten, die Omjjara erhalten, wurden Fälle von MACE berichtet. Vor Beginn oder Fortsetzung der Therapie mit Omjjara sollten Nutzen und Risiken für den einzelnen Patienten abgewogen werden, insbesondere bei:
• -·Patienten ab 65 Jahren,
• -·Patienten, die gegenwärtig rauchen oder in der Vergangenheit geraucht haben,
• -·Patienten mit anderen kardiovaskulären Risikofaktoren.
• +NAN = nombre absolu de neutrophiles; ALAT = alanine aminotransférase; ASAT = aspartate aminotransférase
• +LSN = limite supérieure de la normale.
• +a Reprendre le traitement ou augmenter progressivement la dose de traitement jusqu'à la dose initiale si cela est cliniquement approprié.
• +b Reprise possible du traitement à 100 mg si la dose précédente du traitement était de 100 mg.
• +c Classés en utilisant le «Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)» de l'Institut National du Cancer.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»). On ne dispose d'aucune donnée concernant les patients atteints de pathologies rénales au stade terminal.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement de la posologie n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. La dose initiale recommandée d'Omjjara est de 150 mg une fois par jour chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Population pédiatrique
• +Omjjara n'est pas autorisé pour une utilisation dans la population pédiatrique.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.
• +Allaitement (voir rubrique «Grossesse, Allaitement»).
• +Mises en garde et précautions
• +Infections
• +Des infections, incluant des infections bactériennes et virales graves et parfois fatales (dont la COVID-19), sont survenues chez des patients pendant le traitement par Omjjara (voir «Effets indésirables»). Omjjara ne doit pas être instauré chez des patients présentant des infections actives. Les médecins doivent surveiller étroitement les patients recevant Omjjara à la recherche de signes ou symptômes d'infection, et instaurer rapidement un traitement approprié le cas échéant.
• +Réactivation de l'hépatite B
• +Des augmentations de la charge virale de l'hépatite B (titre de l'ADN du VHB), associées ou non à des élévations de l'alanine aminotransférase (ALAT) ou de l'aspartate aminotransférase (ASAT), ont été constatées chez des patients atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB) et prenant des inhibiteurs de JAK, y compris Omjjara. L'effet d'Omjjara sur la réplication virale chez les patients atteints d'une infection chronique par le VHB n'est pas connu. Les patients atteints d'une infection chronique par le VHB qui reçoivent Omjjara doivent être traités et surveillés selon les recommandations cliniques relatives au VHB.
• +Thrombopénie et neutropénie
• +La survenue d'une thrombopénie et d'une neutropénie sévère(s) (grade ≥3) a été rapportée chez des patients traités par Omjjara (voir «Effets indésirables»). Une formule sanguine complète comprenant la numération plaquettaire doit être réalisée avant d'instaurer un traitement par Omjjara, à intervalles réguliers durant le traitement, et en cas d'indication clinique. Une interruption du traitement ou une diminution de la dose peut être nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Hépatotoxicité et surveillance hépatique
• +Des cas d'atteinte hépatique réversible («drug-induced liver injury», DILI) et des augmentations fréquentes des tests de la fonction hépatique (voir «Effets indésirables») ont été rapportés chez des patients après la prise d'Omjjara. En présence d'une affection hépatique aiguë ou chronique non contrôlée, le traitement par Omjjara ne doit être instauré qu'après la recherche des causes et un traitement adapté aux besoins. Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués avant d'instaurer le traitement par Omjjara, à intervalles réguliers durant le traitement, et en cas d'indication clinique. Si des augmentations des taux d'ALAT, d'ASAT ou de bilirubine liées au traitement sont suspectées, une interruption du traitement ou une diminution de la dose peut être nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Neuropathies périphériques
• +Des neuropathies périphériques qui ne s'étaient pas toujours résolues jusqu'à la fin de la période d'observation ont été très fréquemment rapportées chez les patients après la prise d'Omjjara (voir «Effets indésirables»). Les patients présentant des neuropathies périphériques à un grade supérieur à 1 ont été exclus des études de phase 3 menées avec Omjjara. L'incidence des neuropathies périphériques dans ces études de phase 3 était inférieure à celle des études de phase 1/2 préalables qui ne comportaient pas de critère d'exclusion dans ce domaine. Avant l'instauration d'un traitement par Omjjara, les patients doivent être examinés à la recherche d'une neuropathie périphérique, et le résultat de l'examen doit être pris en compte dans la décision thérapeutique.
• +Événements indésirables cardiovasculaires majeurs (MACE: Major adverse cardiovascular events)
• +Dans une vaste étude randomisée contrôlée versus comparateur actif portant sur le tofacitinib (un autre inhibiteur de JAK) chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans et plus présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, un taux plus élevé de MACE, défini comme un décès d'origine cardiovasculaire, un infarctus du myocarde non fatal et un accident vasculaire cérébral non fatal, a été observé avec le tofacitinib par rapport aux inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF).
• +Des cas de MACE ont été rapportés chez des patients recevant Omjjara. Avant l'instauration ou la poursuite du traitement par Omjjara, les bénéfices et les risques doivent être pesés pour chaque patient, en particulier chez:
• +·les patients âgés de 65 ans et plus,
• +·les patients fumeurs ou anciens fumeurs,
• +·les patients présentant d'autres facteurs de risque cardiovasculaire.
• -In einer grossen randomisierten, aktiv-kontrollierten Studie zu Tofacitinib (einem weiteren JAK-Inhibitor) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ab 50 Jahren mit mindestens einem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren eine dosisabhängig höhere Rate venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) einschliesslich tiefer Venenthrombosen (DVT; deep venous thrombosis) und Lungenembolien (PE; pulmonary embolism) beobachtet.
• -Bei Patienten, die Omjjara erhalten, wurden Fälle von DVT und PE berichtet. Bei Patienten mit Myelofibrose, die in klinischen Studien mit Omjjara behandelt wurden, waren die Raten thromboembolischer Ereignisse bei Omjjara- und Kontrollpatienten ähnlich. Vor der Einleitung oder Fortsetzung einer Therapie mit Omjjara sollten Nutzen und Risiken für den einzelnen Patienten abgewogen werden, insbesondere bei Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren (siehe auch Abschnitt «Schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE; Major adverse cardiovascular events»).
• -Patienten mit Symptomen einer Thrombose sollten umgehend untersucht und entsprechend behandelt werden.
• -Sekundäre primäre Malignitäten
• -In einer grossen randomisierten, aktiv kontrollierten Studie zu Tofacitinib (einem weiteren JAK-Inhibitor) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ab 50 Jahren mit mindestens einem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren eine höhere Rate an bösartigen Erkrankungen, insbesondere Lungenkrebs, Lymphomen und nicht-melanomatösem Hautkrebs (NMSC; non-melanoma skin cancer), beobachtet.
• -Bei Patienten, die JAK-Hemmer, einschliesslich Omjjara, erhalten, wurde über Lymphome und andere bösartige Erkrankungen berichtet. Vor Beginn oder Fortsetzung der Therapie mit Omjjara sollten Nutzen und Risiken für den einzelnen Patienten abgewogen werden, insbesondere bei:
• -·Patienten ab 65 Jahren,
• -·Patienten, die gegenwärtig rauchen oder in der Vergangenheit geraucht haben,
• -·Patienten mit anderen Risikofaktoren für maligne Erkrankungen (z.B. aktuelle maligne Erkrankung oder solche in der Vorgeschichte mit Ausnahme eines erfolgreich behandelten nicht-melanozytären Hautkrebses (NMSC)).
• -Schwangerschaft
• -In tierexperimentellen Reproduktionsstudien führten Omjjara-Expositionen, die unter der für den Menschen empfohlenen Tagesdosis von 200 mg lagen, zu embryofötaler Toxizität (siehe «Reproduktionstoxizität»). Daher darf Omjjara in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter die möglichen Risiken für das Ungeborene überwiegt (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Natrium
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dans une vaste étude randomisée contrôlée versus comparateur actif portant sur le tofacitinib (un autre inhibiteur de JAK) chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans et plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, un taux accru d'événements thromboemboliques veineux (ETEV) dépendants de la dose, y compris de thrombose veineuse profonde (TVP) et d'embolie pulmonaire (EP) a été observé avec le tofacitinib par rapport aux inhibiteurs du TNF.
• +Des cas de TVP et d'EP ont été rapportés chez des patients recevant Omjjara. Chez les patients atteints de myélofibrose et traités par Omjjara dans le cadre d'études cliniques, les taux d'événements thromboemboliques étaient similaires chez les patients traités par Omjjara et chez les patients du groupe témoin. Avant l'instauration ou la poursuite du traitement par Omjjara, les bénéfices et les risques doivent être pesés pour chaque patient, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaires (voir aussi la rubrique «Événements indésirables cardiovasculaires majeurs (MACE: Major adverse cardiovascular events»).
• +Les patients présentant des symptômes de thrombose doivent être rapidement évalués et traités de manière appropriée.
• +Seconds cancers primitifs
• +Dans une vaste étude randomisée contrôlée versus comparateur actif portant sur le tofacitinib (un autre inhibiteur de JAK) chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans et plus présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, un taux accru de tumeurs malignes, en particulier des cancers du poumon, des lymphomes et des cancers cutanés sans mélanome (NMSC; non-melanoma skin cancer) a été observé avec le tofacitinib par rapport aux inhibiteurs du TNF.
• +Des lymphomes et d'autres tumeurs malignes ont été rapportés chez des patients recevant des inhibiteurs de JAK, y compris Omjjara. Avant l'instauration ou la poursuite du traitement par Omjjara, les bénéfices et les risques doivent être pesés pour chaque patient, en particulier chez:
• +·les patients âgés de 65 ans et plus,
• +·les patients fumeurs ou anciens fumeurs,
• +·Les patients présentant d'autres facteurs de risque de tumeurs malignes (tels que tumeur maligne actuelle ou passée, à l'exception d'un cancer cutané sans mélanome (NMSC) traité avec succès).
• +Grossesse
• +Dans les études de reproduction menées chez l'animal, des expositions à Omjjara inférieures à la dose journalière recommandée chez l'être humain de 200 mg ont entraîné une toxicité embryofÅ“tale (voir «Toxicité sur la reproduction»). De ce fait, Omjjara ne peut être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice escompté pour la mère l'emporte sur les risques éventuels pour l'enfant à naître (voir «Grossesse/allaitement»).
• +Sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• -Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, z.B. einer Galactosämie oder einer Glucose-Galactose-Malabsorption, sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Interaktionen
• -Pharmakokinetische Interaktionen.
• -In-vitro Studien
• -Cytochrom P450 (CYP) Enzyme:
• -Momelotinib ist ein schwacher, reversibler, zeitunabhängiger Hemmstoff von CYP2B6, hemmt aber nicht CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 oder 3A4/5. Der M21-Metabolit hemmt keines dieser CYP-Enzyme.
• -Momelotinib und M21 induzieren weder CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 noch P-Glykoprotein (P-gp).
• -Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT):
• -Momelotinib ist ein Inhibitor von UGT1A1 und UGT1A9. Der M21-Metabolit ist ein Induktor von UGT1A1.
• -Transporter-Systeme:
• -Momelotinib und M21 sind in vitro Substrate für die Efflux-Transporter, P-gp und BCRP und die hepatischen Aufnahmetransporter OATP1B1/1B3. Momelotinib ist ein Inhibitor von BCRP.
• -Klinische Pharmakokinetische Interaktionen
• -Einfluss von anderen Substanzen auf die Pharmakokinetik von Momelotinib
• -Starke CYP3A4-Induktoren
• -Mehrere Rifampicin-Dosen (600 mg täglich über 7 Tage) verringerten die Cmax von Momelotinib um 29,4 % und die AUC um 46,1 % im Vergleich zu Momelotinib (200 mg Einzeldosis) plus Rifampicin-Einzeldosis (600 mg), um den Induktionseffekt von Rifampicin zu erfassen. Die gleichzeitige Verabreichung von starken CYP3A4-Induktoren kann zu einer verringerten Momelotinib-Exposition und damit zu einem Risiko für eine verminderte Wirksamkeit führen. Daher wird bei gleichzeitiger Anwendung von Momelotinib und starken CYP3A4-Induktoren (einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin und Johanniskraut [Hypericum perforatum]) eine zusätzliche Ãœberwachung empfohlen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Mehrere Rifampicin-Dosen (600 mg täglich über 7 Tage) veränderten die Cmax von Momelotinib nicht und verringerten die AUC von Momelotinib um 15,3 % im Vergleich zu Momelotinib allein (200 mg Einzeldosis), was die kombinierte Wirkung der CYP3A4-Induktion und der Hemmung der organischen Anionen transportierenden Peptide (OATP)1B1 und OATP1B3 zeigt. Momelotinib kann ohne Dosisänderung zusammen mit Rifampicin verabreicht werden.
• -OATP1B1/1B3-Inhibitoren
• -Momelotinib ist ein Substrat der organischen anionentransportierenden Polypeptide (OATP) 1B1 und 1B3. Die gleichzeitige Verabreichung mit einer Einzeldosis Rifampicin, die den OATP1B1/1B3-Hemmungseffekt erfasst, erhöhte die Momelotinib-Exposition mässig (Cmax um 40,4% und AUC um 57,1%). Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung von OATP1B1/1B3-Inhibitoren, einschliesslich Ciclosporin, Vorsicht geboten und eine Ãœberwachung auf unerwünschte Wirkungen erforderlich.
• -Starke CYP3A4-Inhibitoren
• -Die gleichzeitige Verabreichung mit mehreren Dosen von Ritonavir (einem starken CYP3A4-Inhibitor) erhöhte die Cmax von Momelotinib um 23,3 % und die AUC um 13,5 %. Diese Veränderungen werden nicht als klinisch relevant angesehen.
• -Protonenpumpen-Inhibitoren
• -Die gleichzeitige Verabreichung mit mehreren Dosen von Omeprazol (einem Protonenpumpenhemmer) reduzierte die Cmax von Momelotinib um 36 % und die AUC um 33 %. Diese Veränderungen werden nicht als klinisch relevant angesehen.
• -Einfluss von Momelotinib auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
• -Sensitive Substrate für das des Brustkrebs-Resistenzproteins (BCRP; breast cancer resistance protein)
• -Momelotinib ist in vitro ein Inhibitor des Brustkrebsresistenzproteins (BCRP). Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 10 mg Rosuvastatin (ein sensitives BCRP-Substrat) mit mehreren Dosen Momelotinib (200 mg einmal täglich) erhöhte die Cmax von Rosuvastatin auf das 3,2-Fache und die AUC auf das 2,7-Fache, was das Risiko von Nebenwirkungen von Rosuvastatin erhöhen kann. Tmax und t1/2 von Rosuvastatin blieben unverändert. Momelotinib kann die Exposition gegenüber anderen empfindlichen BCRP-Substraten, einschliesslich Sulfasalazin, erhöhen. Die Patienten sollten bei gleichzeitiger Verabreichung auf unerwünschte Wirkungen überwacht werden.
• -Sensitive CYP3A4-Substrate
• -Die gleichzeitige Verabreichung mehrerer Dosen von Momelotinib verringerte die Cmax von Midazolam (sensitives CYP3A4-Substrat) um 8,2 % und die AUC um 16,2 %. Diese Veränderungen werden nicht als klinisch relevant angesehen.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Reproduktion
• -Tierexperimentelle Daten weisen auf eine embryofetale Toxizität hin. Bei Ratten und Kaninchen wurden bei Expositionen, die unterhalb der klinischen Dosis von 200 mg täglich lagen, Aborte, Absterben der Embryonen und fetale Anomalien beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht schwanger sind, sind darauf hinzuweisen, dass während der Behandlung mit Omjjara eine Schwangerschaft zu vermeiden und während der Therapie und für mindestens 1 Woche nach Beendigung der Therapie eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden ist.
• -Schwangerschaft
• -Zu den Auswirkungen von Momelotinib auf die Schwangerschaft beim Menschen liegen keine Daten vor.
• -Aufgrund der in den tierexperimentellen Reproduktionsstudien beobachteten embryofötalen Toxizität darf Omjjara in der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter die möglichen Risiken für das Ungeborene überwiegt (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Stillzeit
• -Zum Ãœbergang von Momelotinib in die menschliche Muttermilch liegen keine Daten vor. Momelotinib wurde in Rattenwelpen nachgewiesen, die von behandelten Muttertieren gesäugt wurden, und hatte nachteiligen Effekte auf die Nachkommen (siehe «Präklinische Daten»). Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Patientinnen sollen während der Behandlung mit Momelotinib und für mindestens 1 Woche nach Beendigung der Behandlung nicht stillen (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• -Fertilität
• -Tierversuche ergaben Hinweise auf schädliche Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit. Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Momelotinib auf die männliche oder weibliche Fertilität vor. Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht schwanger sind, sind darauf hinzuweisen, dass während der Behandlung mit Omjjara eine Schwangerschaft zu vermeiden und während der Therapie und für mindestens 1 Woche nach Beendigung der Therapie eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden ist.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Studien zum Einfluss von Omjjara auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurden nicht durchgeführt. Patienten, bei denen nach der Einnahme von Omjjara Ãœbelkeit, Schwindel oder verschwommenes Sehen auftritt, sollten jedoch beim Autofahren oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht walten lassen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Daten aus klinischen Studien
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die Sicherheit von Omjjara, die in drei multizentrischen Studien bei Erwachsenen (n = 725) mit Myelofibrose untersucht wurde, wird im Folgenden dargestellt (Tabelle 2). Die Patienten wurden mit Omjjara 200 mg täglich für eine mediane Dauer von 49 Wochen behandelt. Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug 11,9 Monate.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren Infektionen (55,4%), Hämorrhagien (29%), Diarrhoea (26,8%), Thrombozytopenie (25 %), Nausea (19,4%), Fatigue (17,5%), Husten (17,4%), Schwindel (15,4%), periphere Neuropathie (14,6%), Abdominalschmerzen (14,1%), Kopfschmerzen (13,9%), Asthenie (13,2%) . Die häufigste schwere Nebenwirkung (≥ Grad 3) war Thrombozytopenie (16,4 %). Weitere Informationen zu den Infektionsarten finden Sie in Tabelle 2.
• -Die ermittelten unerwünschten Wirkungen von Omjjara sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
• -Sehr häufig: ≥1/10
• -Häufig: ≥1/100, <1/10
• -Gelegentlich: ≥1/1000, <1/100
• -Selten: ≥1/10'000, <1/1000
• -Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
• -Tabelle 2: Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
• -Systemorganklasse (SOC) Häufigkeitskategorie Unerwünschte Wirkung
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Sehr häufig Infektion der Harnwege
• -Alle Gradea Grad ≥3a
• -12,1 % 2,5 %
• +Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose (ex.: galactosémie) ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Interactions
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Études in vitro
• +Enzymes du cytochrome P450 (CYP):
• +Le momélotinib est un inhibiteur du CYP2B6 faible, réversible et non dépendant du temps, mais il n'inhibe pas les CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4/5. Le métabolite M21 n'inhibe aucune de ces enzymes du CYP.
• +Le momélotinib et M21 n'induisent ni le CYP3A4, le CYP2C8 et le CYP2C9 ni la glycoprotéine P (Pgp).
• +UDP-glucuronosyltransférase (UGT):
• +Le momélotinib est un inhibiteur des UGT1A1 et UGT1A9. Le métabolite M21 est un inducteur de l'UGT1A1.
• +Systèmes de transporteurs:
• +In vitro, le momélotinib et M21 sont des substrats de la P-gp et de la BCRP (transporteurs d'efflux) et des OATP1B1/1B3 (transporteurs d'influx hépatique). Le momélotinib est un inhibiteur de la BCRP.
• +Interactions pharmacocinétiques cliniques
• +Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique du momélotinib
• +Inducteurs puissants du CYP3A4
• +Des doses multiples de rifampicine (600 mg par jour pendant 7 jours) ont diminué la Cmax du momélotinib de 29,4% et l'ASC de 46,1% par rapport au momélotinib (dose unique de 200 mg) administré avec une dose unique de rifampicine (600 mg), afin de capturer l'effet d'induction de la rifampicine. L'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 peut entraîner une diminution de l'exposition au momélotinib et, par conséquent, un risque de réduction de l'efficacité. Par conséquent, une surveillance supplémentaire est recommandée en cas d'utilisation concomitante de momélotinib et d'inducteurs puissants du CYP3A4 (y compris, mais sans s'y limiter, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne et le millepertuis [Hypericum perforatum]) (voir «Efficacité clinique»).
• +Des doses multiples de rifampicine (600 mg par jour pendant 7 jours) n'ont pas modifié la Cmax du momélotinib et ont diminué l'ASC du momélotinib de 15,3% par rapport au momélotinib seul (dose unique de 200 mg), ce qui montre l'effet combiné de l'induction du CYP3A4 et de l'inhibition des polypeptides de transport d'anions organiques (OATP)1B1 et OATP1B3. Le momélotinib peut être co-administré avec la rifampicine sans modification de la dose.
• +Inhibiteurs de l'OATP1B1/1B3
• +Le momélotinib est un substrat des polypeptides de transport d'anions organiques (OATP) 1B1 et 1B3. L'administration concomitante d'une dose unique de rifampicine, démontrant l'effet d'inhibition des OATP1B1/1B3, a modérément augmenté l'exposition au momélotinib (Cmax de 40,4% et ASC de 57,1%). Par conséquent, la prudence et la surveillance des effets indésirables s'imposent en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs des OATP1B1/1B3, y compris la ciclosporine.
• +Inhibiteurs puissants du CYP3A4
• +L'administration concomitante de plusieurs doses de ritonavir (un inhibiteur puissant du CYP3A4) a augmenté la Cmax du momélotinib de 23,3% et l'ASC de 13,5%. Ces modifications ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes.
• +Inhibiteurs de la pompe à protons
• +L'administration concomitante de plusieurs doses d'oméprazole (un inhibiteur de la pompe à protons) a réduit la Cmax du momélotinib de 36% et l'ASC de 33%. Ces modifications ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes.
• +Influence du momélotinib sur la pharmacocinétique d'autres substances
• +Substrats sensibles de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP; breast cancer resistance protein)
• +Le momélotinib est un inhibiteur in vitro de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP). L'administration concomitante d'une dose unique de 10 mg de rosuvastatine (un substrat sensible de la BCRP) avec plusieurs doses de momélotinib (200 mg une fois par jour) a augmenté la Cmax de la rosuvastatine de 3,2 fois et l'ASC de 2,7 fois, ce qui peut accroître le risque d'effets indésirables de la rosuvastatine. Les valeurs Tmax et t1/2 de la rosuvastatine sont restées inchangées. Le momélotinib peut augmenter l'exposition à d'autres substrats sensibles de la BCRP, y compris la sulfasalazine. En cas d'administration concomitante, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance des effets indésirables.
• +Substrats sensibles du CYP3A4
• +L'administration concomitante de doses multiples de momélotinib a réduit la Cmax du midazolam (substrat sensible du CYP3A4) de 8,2% et l'ASC de 16,2%. Ces modifications ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes.
• +Grossesse, allaitement
• +Reproduction
• +Les données issues d'expérimentations animales suggèrent une toxicité embryofÅ“tale. Chez le rat et le lapin, des avortements spontanés, des décès embryonnaires et des anomalies fÅ“tales ont été observés à des expositions inférieures à la dose clinique de 200 mg par jour (voir «Données précliniques»). Il faut indiquer aux femmes en âge de procréer qui ne sont pas enceintes qu'elles doivent éviter de débuter une grossesse pendant le traitement par Omjjara et qu'elles doivent utiliser une méthode de contraception très efficace pendant le traitement et pendant au moins 1 semaine après la fin du traitement.
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données concernant les effets du momélotinib sur la grossesse chez l'être humain.
• +En raison de la toxicité embryofÅ“tale observée dans les études sur la reproduction chez l'animal, Omjjara ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu pour la mère l'emporte sur les risques potentiels pour l'enfant à naître (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Allaitement
• +On ne dispose d'aucune donnée concernant le passage du momélotinib dans le lait maternel humain. Le momélotinib a été détecté chez les ratons allaités par des mères traitées et a eu des effets délétères sur la descendance (voir «Données précliniques»). Un risque pour l'enfant allaité ne peut pas être exclu.
• +Les patientes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par le momélotinib et pendant au moins 1 semaine après la fin du traitement (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Fertilité
• +Des essais chez l'animal ont suggéré des effets négatifs sur la fertilité. Il n'existe pas de données concernant les effets du momélotinib sur la fertilité masculine ou féminine. Il faut indiquer aux femmes en âge de procréer qui ne sont pas enceintes qu'elles doivent éviter de débuter une grossesse pendant le traitement par Omjjara et qu'elles doivent utiliser une méthode de contraception très efficace pendant le traitement et pendant au moins 1 semaine après la fin du traitement.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude n'a été effectuée concernant l'influence d'Omjjara sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Les patients présentant des nausées, des vertiges ou une vision trouble après avoir pris Omjjara doivent toutefois être prudents lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines (voir «Effets indésirables»).
• +Effets indésirables
• +Données des études cliniques
• +Résumé du profil de sécurité
• +La sécurité d'Omjjara, évaluée dans le cadre de trois études multicentriques chez des adultes (n = 725) atteints de myélofibrose est présentée ci-dessous (Tableau 2). Les patients ont été traités par 200 mg d'Omjjara par jour pendant une durée médiane de 49 semaines. La durée médiane du suivi était de 11,9 mois.
• +Les effets indésirables les plus fréquents étaient les suivants: infections (55,4%), hémorragies (29%), diarrhées (26,8%), thrombopénie (25%), nausées (19,4%), fatigue (17,5%), toux (17,4%), vertiges (15,4%), neuropathie périphérique (14,6%), douleurs abdominales (14,1%), céphalées (13,9%), asthénie (13,2%). L'effet indésirable sévère le plus fréquent (≥grade 3) était la thrombopénie (16,4%). Vous trouverez des informations supplémentaires sur les types d'infections dans le Tableau 2.
• +Les effets indésirables rapportés d'Omjjara sont rangés par classe de système d'organes selon la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
• +Très fréquents: ≥1/10
• +Fréquents: ≥1/100 à <1/10
• +Occasionnels: ≥1/1000 à <1/100
• +Rares: ≥1/10 000 à <1/1000
• +Fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
• +Tableau 2: Tableau récapitulatif des effets indésirables
• +Classe de systèmes d'organes (SOC) Catégorie de fréquence Effet indésirable
• +Infections et infestations Très fréquents Infection des voies urinaires
• +Tous les gradesa Grade ≥3a
• +12,1% 2,5%
• -Alle Gradea Grad ≥3a
• -11,4 % 7,6 %
• -Infektion der oberen Atemwege
• -Alle Gradea Grad ≥3a
• -10,1 % 0,4 %
• -Häufig Nasopharyngitis, Herpes oralis, Sinusitis, Herpes zoster, Infektionen der Atemwege, Gastroenteritis, Blasenentzündung, Sepsis, COVID-19, Zellulitis, Infektionen der unteren Atemwege, Influenza, orale Candidose, Hautinfektionen, Bronchitis
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Sehr häufig Thrombozytopenie
• -Alle Gradea Grad ≥3a
• -25 % 16,4 %
• -Häufig Neutropenie
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig Vitamin B1 Mangel
• -Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Schwindelgefühl
• -Alle Gradea Grad ≥3a
• -15,4 % 0,6 %
• -Periphere Neuropathieb
• -Alle Gradea Grad ≥3a
• -14,6 % 1,2 %
• -Kopfschmerzen
• -Alle Gradea Grad ≥3a
• -13,9 % 0,8 %
• -Häufig Parästhesie Synkope
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Häufig Schwindel
• -Augenerkrankungen Häufig Verschwommenes Sehen Katarakt
• -Gefässerkrankungen Sehr häufig Hämorrhagie
• -Alle Gradea Grad ≥3a
• -29 % 6,8 %
• - Häufig Hautrötung Hämatom Hypotonie
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Sehr häufig Husten
• -Alle Gradea Grad ≥3a
• -17,4 % 0,7 %
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Diarrhoe
• -Alle Gradea Grad ≥3a
• -26,8 % 2,6 %
• -Ãœbelkeit
• -Alle Gradea Grad ≥3a
• -19,4 % 1,1 %
• -Abdominalschmerz
• -Alle Gradea Grad ≥3a
• -14,1 % 1,8 %
• -Häufig Obstipation Erbrechen
• -Leber- und Gallenerkrankungen Häufig erhöhte Alanin-Transaminase (ALT) erhöhte Aspartat-Transaminase (AST)
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig Arthralgie Schmerzen in den Extremitäten
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig Asthenie
• -Alle Gradea Grad ≥3a
• -13,2 % 2,2 %
• +Tous les gradesa Grade ≥3a
• +11,4% 7,6%
• +Infection des voies aériennes supérieures
• +Tous les gradesa Grade ≥3a
• +10,1% 0,4%
• +Fréquents Rhinopharyngite, herpès buccal, sinusite, zona, infections de l'appareil respiratoire, gastro-entérite, inflammation de la vessie, sepsis, COVID-19, cellulite, infections des voies aériennes inférieures, grippe, candidose orale, infections cutanées, bronchite
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquents Thrombopénie
• +Tous les gradesa Grade ≥3a
• +25% 16,4%
• +Fréquents Neutropénie
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquents Carence en vitamine B1
• +Affections du système nerveux Très fréquents Sensation vertigineuse
• +Tous les gradesa Grade ≥3a
• +15,4% 0,6%
• +Neuropathie périphériqueb
• +Tous les gradesa Grade ≥3a
• +14,6% 1,2%
• +Céphalées
• +Tous les gradesa Grade ≥3a
• +13,9% 0,8%
• +Fréquents Paresthésie Syncope
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe Fréquents Vertiges
• +Affections oculaires Fréquents Vision trouble Cataracte
• +Affections vasculaires Très fréquents Hémorragie
• +Tous les gradesa Grade ≥3a
• +29% 6,8%
• + Fréquents Rougeur cutanée Hématome Hypotension
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Très fréquents Toux
• +Tous les gradesa Grade ≥3a
• +17,4% 0,7%
• +Affections gastro-intestinales Très fréquents Diarrhée
• +Tous les gradesa Grade ≥3a
• +26,8% 2,6%
• +Nausées
• +Tous les gradesa Grade ≥3a
• +19,4% 1,1%
• +Douleur abdominale
• +Tous les gradesa Grade ≥3a
• +14,1% 1,8%
• +Fréquents Constipation Vomissements
• +Affections hépatobiliaires Fréquents Alanine aminotransférase (ALAT) augmentée Aspartate aminotransférase (ASAT) augmentée
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif Fréquents Arthralgie Douleurs dans les extrémités
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquents Asthénie
• +Tous les gradesa Grade ≥3a
• +13,2% 2,2%
• -Alle Gradea Grad ≥3a
• -17,5 % 2,5 %
• -Häufig Fieber
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Häufig Kontusion
• +Tous les gradesa Grade ≥3a
• +17,5% 2,5%
• +Fréquents Fièvre
• +Lésions, intoxications et complications d'interventions Fréquents Contusion
• -a Bewertet nach den gebräuchlichen Terminologie Kriterien für Unerwünschte Wirkungen (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)) des Nationalen Krebsinstitutes (National Cancer Institute).
• -b Periphere Neuropathie umfasst periphere sensorische Neuropathie, periphere motorische Neuropathie, periphere Neuropathie, periphere sensomotorische Neuropathie, Neuralgie und Polyneuropathie
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -Infektionen
• -In den drei klinischen Studien, die sowohl den randomisierten Behandlungszeitraum als auch den offenen Behandlungszeitraum mit Momelotinib umfassten, traten bei 55,4 % (402/725) der mit Omjjara behandelten Patienten Infektionen auf, von denen 18,6 % (135/725) als schwer (≥Grad 3) eingestuft wurden, während die meisten Fälle, nämlich 81,4 % (590/725), leicht oder mässig waren. Die am häufigsten gemeldeten Infektionen (≥1 % der Probanden in der MMB-Gesamtgruppe) waren Harnwegsinfektionen (12,1 %), Lungenentzündung (11,4 %), Infektionen der oberen Atemwege (10,1 %), Bronchitis (6,1 %), Nasopharyngitis (5,5 %), oraler Herpes (3,4%), Sinusitis (3,4 %), Herpes zoster (3,2 %), Atemwegsinfektionen (3,2 %), Gastroenteritis (3,2 %), Blasenentzündung (2,8 %), Sepsis (2,5 %), COVID-19 (2,3%), Zellulitis (2,3 %), Infektionen der unteren Atemwege (2,3 %), Influenza (2,3 %), orale Candidiasis (1,5%), Hautinfektionen (1,1 %) und COVID-19-Pneumonie (1,0 %). Der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund einer Infektion abbrachen, betrug 2,5 % (18/725). Tödliche Infektionen wurden bei 4,4% (32/725) der Patienten gemeldet (am häufigsten Pneumonie). Siehe auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Thrombozytopenie
• -In den drei klinischen Studien, einschliesslich des randomisierten Behandlungszeitraums und des Momelotinib-Open-Label-Behandlungszeitraums kam es bei 25 % (181/725) der mit Momelotinib behandelten Patienten zu Thrombozytopenie; 16,4 % (119/725) der mit Momelotinib behandelten Patienten erlitten eine schwere Thrombozytopenie (Grad ≥3). Die Thrombozytopenie führte bei 3,9 % (28/725) der Patienten zu einem Abbruch der Behandlung. Siehe auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Hämorrhagie
• -In den drei klinischen Studien, die den randomisierten Behandlungszeitraum und den offenen Behandlungszeitraum mit Momelotinib umfassten, traten bei 29 % (208/725) der mit Momelotinib behandelten Patienten Blutungen auf (davon traten bei 1 % [7/725]) der Patienten obere gastrointestinale Blutungen auf); 6,8 % (49/725) der mit Momelotinib behandelten Patienten erlitten schwere Blutungen (Grad ≥3). Blutungen führten bei 0,8% (6/725) der Patienten zum Abbruch der Behandlung.
• -Periphere Neuropathie
• -In den drei klinischen Studien, die sowohl den randomisierten Behandlungszeitraum als auch den open-label Behandlungszeitraum mit Momelotinib umfassten, traten bei 14,6 % (106/725) der mit Omjjara behandelten Patienten periphere Neuropathien auf. Die bevorzugten Begriffe in dieser Kategorie waren: periphere sensorische Neuropathie 12,3 % (89/725), periphere Neuropathie 1,0 % (7/725), periphere sensomotorische Neuropathie 0,7 % (5/725), periphere motorische Neuropathie 0,6 % (4/725), Neuralgie 0,6 % (4/725) und Polyneuropathie 0,3 % (2/725). Die Mehrzahl der Fälle war leicht oder mittelschwer, während schwere Fälle (≥ Grad 3) bei 1,2 % (9/725) der Probanden auftraten, darunter periphere sensorische Neuropathie 0,7 % (5/725), periphere sensomotorische Neuropathie 0,3 % (2/725), periphere Neuropathie 0,1 % (1/725) und periphere motorische Neuropathie 0,1 % (1/725). Der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund einer peripheren Neuropathie abbrachen, betrug 2,5 % (18/725). Siehe auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Erhöhte ALT/AST
• -In den drei klinischen Studien, die sowohl den randomisierten Behandlungszeitraum als auch den open-label Behandlungszeitraum mit Momelotinib umfassten, traten bei 28,6 % (207/725) bzw. 27,2 % (197/725) der mit Omjjara behandelten Patienten neue oder sich verschlechternde Erhöhungen (alle Grade) von ALT und AST auf; Transaminasenerhöhungen Grad 3 oder 4 traten bei 1,5 % (11/725) bzw. 0,3 % (2/725) auf. Es gab keine Fälle von Transaminasenerhöhungen, die zum Absetzen von Omjjara führten. Siehe auch «Hepatotoxizität und Hepatisches Monitoring» in Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es liegen derzeit nur begrenzte Erfahrungen mit einer Ãœberdosierung von Omjjara vor. Bei Verdacht auf Ãœberdosierung ist der Patient auf Anzeichen oder Symptome unerwünschter Reaktionen oder Wirkungen zu überwachen, und es ist unverzüglich eine geeignete Standardbehandlung einzuleiten. Das weitere Vorgehen richtet sich nach den klinischen Erfordernissen bzw., sofern verfügbar, nach den Empfehlungen der nationalen Giftinformationszentrale.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +a Classés en utilisant les critères terminologiques usuels «Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)» de l'Institut National du Cancer.
• +b La neuropathie périphérique comprend la neuropathie périphérique sensitive, la neuropathie périphérique motrice, la neuropathie périphérique, la neuropathie sensitivo-motrice périphérique, la névralgie et la polyneuropathie.
• +Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Infections
• +Dans les trois études cliniques qui englobaient à la fois la période de traitement randomisé et la période de traitement en ouvert avec le momélotinib, des infections sont survenues chez 55,4% (402/725) des patients traités par Omjjara, dont 18,6% (135/725) ont été classées comme sévères (≥grade 3), tandis que la plupart des cas, à savoir 81,4% (590/725), étaient d'intensité légère ou modérée. Les infections les plus fréquemment rapportées (≥1% des sujets dans l'ensemble du groupe MMB) étaient les infections des voies urinaires (12,1%), la pneumonie (11,4%), les infections des voies aériennes supérieures (10,1%), la bronchite (6,1%), la rhinopharyngite (5,5%), l'herpès buccal (3,4%), la sinusite (3,4%), le zona (3,2%), les infections de l'appareil respiratoire (3,2%), la gastro-entérite (3,2%), la cystite (2,8%), le sepsis (2,5%), la COVID-19 (2,3%), la cellulite (2,3%), les infections des voies aériennes inférieures (2,3%), la grippe (2,3%), la candidose orale (1,5%), les infections cutanées (1,1%) et la pneumonie COVID-19 (1,0%). La proportion de patients ayant arrêté le traitement en raison d'une infection était de 2,5% (18/725). Des infections d'issue fatale ont été rapportées chez 4,4% (32/725) des patients (la pneumonie étant la plus fréquente). Voir aussi la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Thrombopénie
• +Dans les trois études cliniques, y compris la période de traitement randomisé et la période de traitement en ouvert avec le momélotinib, 25% (181/725) des patients traités par le momélotinib ont présenté une thrombopénie; 16,4% (119/725) des patients traités par le momélotinib ont présenté une thrombopénie sévère (≥grade 3). La thrombopénie a entraîné un arrêt du traitement chez 3,9% (28/725) des patients. Voir aussi la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Hémorragie
• +Dans les trois études cliniques qui englobaient à la fois la période de traitement randomisé et la période de traitement en ouvert avec le momélotinib, des hémorragies sont survenues chez 29% (208/725) des patients traités par le momélotinib (dont des hémorragies gastro-intestinales supérieures chez 1% [7/725] des patients); 6,8% (49/725) des patients traités par le momélotinib ont présenté des hémorragies sévères (grade≥3). Les hémorragies ont entraîné un arrêt du traitement chez 0,8% (6/725) des patients.
• +Neuropathie périphérique
• +Dans les trois études cliniques qui englobaient à la fois la période de traitement randomisé et la période de traitement en ouvert avec le momélotinib, des neuropathies périphériques sont survenues chez 14,6% (106/725) des patients traités par Omjjara. Les termes préférentiels de cette catégorie étaient les suivants: neuropathie périphérique sensitive 12,3% (89/725), neuropathie périphérique 1,0% (7/725), neuropathie sensitivomotrice périphérique 0,7% (5/725), neuropathie périphérique motrice 0,6% (4/725), névralgie 0,6% (4/725) et polyneuropathie 0,3% (2/725). La majorité des cas étaient légers ou modérés, tandis que des cas sévères (≥grade 3) sont survenus chez 1,2% (9/725) des sujets. Il s'agissait de neuropathie périphérique sensitive 0,7% (5/725), de neuropathie sensitivomotrice périphérique 0,3% (2/725), de neuropathie périphérique 0,1% (1/725) et de neuropathie périphérique motrice 0,1% (1/725). La proportion de patients ayant arrêté le traitement en raison d'une neuropathie périphérique était de 2,5% (18/725). Voir aussi la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +ALAT/ASAT augmentées
• +Dans les trois études cliniques qui englobaient à la fois la période de traitement randomisé et la période de traitement en ouvert avec le momélotinib, des augmentations ou aggravations des taux d'ALAT et d'ASAT (tous grades confondus) sont survenues respectivement chez 28,6% (207/725) et 27,2% (197/725) des patients traités par Omjjara; des augmentations des transaminases de grade 3 ou 4 sont survenues respectivement chez 1,5% (11/725) et 0,3% (2/725) des patients. Aucun cas d'augmentation des transaminases n'a entraîné l'arrêt d'Omjjara. Voir aussi «Hépatotoxicité et surveillance hépatique» dans la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Il n'existe à ce jour que des expériences limitées en matière de surdosage d'Omjjara. Si un surdosage est suspecté, le patient doit faire l'objet d'une surveillance pour détecter tout signe ou symptôme de réactions ou d'effets indésirables, et des soins standards adaptés doivent être instaurés immédiatement. La suite de la procédure est axée sur les besoins cliniques ou les recommandations du centre antipoison national, le cas échéant.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Momelotinib und sein wichtigster beim Menschen zirkulierender Metabolit (M21) sind Inhibitoren der Janus-Kinase 1 und 2 (JAK1/JAK2) des Wildtyps und der JAK2V617F-Mutante, die an der Signalisierung einer Reihe von Zytokinen und Wachstumsfaktoren beteiligt sind, die für die Hämatopoese und die Immunfunktion wichtig sind. JAK1 und JAK2 rekrutieren und aktivieren STAT-Proteine (Signal Transducer and Activator of Transcription), die die Gentranskription mit Auswirkungen auf Entzündung, Hämatopoese und Immunregulation steuern. Die Myelofibrose ist ein myeloproliferatives Neoplasma, das mit einer konstitutiv aktivierten JAK-Signalübertragung einhergeht, die zu einer erhöhten Entzündung und Hyperaktivierung des Aktivin-A-Rezeptors Typ 1 (ACVR1), auch bekannt als Aktivin-Rezeptor-ähnliche Kinase 2 (ALK-2), beiträgt. Darüber hinaus sind Momelotinib und M21 direkte Inhibitoren von ACVR1. Diese hemmende Wirkung von ACVR1 führt zu einer weiteren Herabregulierung der Hepcidin-Expression in der Leber und damit zu einer erhöhten Eisenverfügbarkeit und Produktion roter Blutkörperchen.
• -Pharmakodynamik
• -Momelotinib hemmt die zytokininduzierte STAT3-Phosphorylierung im Vollblut von MF-Patienten. Die maximale Hemmung der STAT3-Phosphorylierung trat 2 Stunden nach Gabe von Momelotinib ein, wobei die Hemmung mindestens 6 Stunden anhielt. Ausserdem induzierte Momelotinib bei MF-Patienten sowohl eine akute als auch eine anhaltende Reduktion des zirkulierenden Hepcidins, was in erhöhter Eisenverfügbarkeit und gesteigerter Erythropoese resultierte.
• -Kardiovaskuläre Wirkungen
• -In einer Dosis, die dem 4-Fachen der höchsten empfohlenen Anfangsdosierung von 200 mg entsprach, führte Momelotinib zu keiner klinisch relevanten Verlängerung des QT-Intervalls.
• -Klinische Wirksamkeit
• +Mécanisme d'action
• +Le momélotinib et son principal métabolite circulant chez l'être humain (M21) sont des inhibiteurs des Janus Kinases 1 et 2 (JAK1/JAK2) de type sauvage et du mutant JAK2V617F, qui contribuent à la signalisation d'un certain nombre de cytokines et de facteurs de croissance importants pour l'hématopoïèse et la fonction immunitaire. Les JAK1 et JAK2 recrutent et activent des protéines STAT («signal transducers and activation of transcription») qui contrôlent la transcription des gènes ayant un impact sur l'inflammation, l'hématopoïèse et la régulation immunitaire. La myélofibrose est une néoplasie myéloproliférative associée à une activation constitutive de la voie de signalisation JAK qui contribue à une inflammation élevée et à une hyperactivation du récepteur de l'activine A de type 1 (ACVR1), également connu sous le nom de kinase 2 de type récepteur de l'activine (ALK-2). En outre, le momélotinib et M21 sont des inhibiteurs directs de l'ACVR1, qui régule à son tour à la baisse l'expression de l'hepcidine hépatique, ce qui entraîne une augmentation de la disponibilité du fer et de la production de globules rouges.
• +Pharmacodynamique
• +Le momélotinib inhibe la phosphorylation de STAT3 induite par les cytokines dans le sang complet de patients atteints de myélofibrose. L'inhibition maximale de la phosphorylation de STAT3 s'est produite 2 heures après l'administration du momélotinib, l'inhibition ayant persisté pendant au moins 6 heures. En outre, chez les patients atteints de myélofibrose, le momélotinib a induit une réduction aiguë et prolongée de l'hepcidine circulante, ce qui a résulté en une augmentation de la disponibilité du fer et de l'érythropoïèse.
• +Effets cardiovasculaires
• +À une dose correspondant à 4 fois la posologie initiale recommandée maximale de 200 mg, le momélotinib n'a pas entraîné d'allongement cliniquement significatif de l'intervalle QT.
• +Efficacité clinique
• -Bei MOMENTUM handelte es sich um eine doppelblinde, im Verhältnis 2:1 randomisierte, verumkontrollierte Studie an 195 symptomatischen und anämischen (Hämoglobin <10 g/dl) MF-Patienten, die mit JAK-Inhibitoren vorbehandelt worden waren. Alle Patienten hatten Ruxolitinib erhalten und 3,6 % der Patienten hatten auch Fedratinib erhalten. Das Alter lag im Median bei 71 Jahren (Spanne 38 bis 86 Jahre); 79% waren 65 Jahre alt und älter und 63% waren männlichen Geschlechts. Vierundsechzig Prozent (64 %) der Patienten litten an einer primären Myelofibrose, 19 % hatten eine Post-PV-MF und 17 % eine Post-ET-MF. 5 % der Patienten wurden der Intermediär-1-Risikogruppe, 57 % der Intermediär-2-Risikogruppe und 35 % der Hochrisikogruppe zugeordnet. Die Patienten waren beim Screening symptomatisch und wiesen im Myelofibrosis Symptom Assessment Form (MFSAF) v4.0 einen Symptom-Gesamtscore (total symptom score, TSS) ≥10 auf (mittlerer MFSAF-TSS zu Studienbeginn: 27). Die Patienten waren zudem anämisch mit einem Hämoglobin-(Hb-)Wert <10 g/dL. In dem täglich auszufüllenden MFSAF-Tagebuch wurden die Leitsymptome von MF erfasst: Nachtschweiss, abdominale Beschwerden, Schmerzen unterhalb des linken Rippenbogens, Fatigue/Müdigkeit, frühes Sättigungsgefühl, Juckreiz und Knochenschmerzen. In den 8 Wochen vor der Studienaufnahme hatten 79 % Erythrozytentransfusionen erhalten. Zu Studienbeginn lag der Hb-Wert im Median bei 8 g/dl und die Thrombozytenzahl im Median bei 96 × 109/L.
• -Die Patienten wurden über einen Zeitraum von 24 Wochen mit 200 mg Momelotinib einmal täglich oder 300 mg Danazol zweimal täglich behandelt; anschliessend erfolgte eine offene Behandlung mit Momelotinib. Die beiden primären Wirksamkeitsendpunkte waren der Prozentsatz der Patienten mit einer Verringerung des Gesamtsymptom-Scores (TSS) um 50 % oder mehr von Studienbeginn bis Woche 24 (gemessen mit dem Myelofibrose-Symptom-Bewertungsbogen [MFSAF] v4.0) und der Prozentsatz der Patienten, die in Woche 24 transfusionsunabhängig (TI) waren (definiert als keine Transfusionen und alle Hämoglobinwerte ≥8 g/dL in den 12 Wochen vor Woche 24). Ein zahlenmässig höherer (nicht unterlegener) Prozentsatz der Patienten erreichte unter Momelotinib im Vergleich zu Danazol in Woche 24 Transfusionsunabhängigkeit. Ein wichtiger sekundärer Endpunkt war die Rate der transfusionsfreien Patienten in Woche 24. Die Studienergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
• -Tabelle 3: Prozentualer Anteil der Patienten mit Symptomreduktion und Transfusionsunabhängigkeit in Woche 24 (MOMENTUM)
• +MOMENTUM était une étude en double aveugle, randomisée dans un rapport de 2:1 et contrôlée par rapport à un traitement actif, menée auprès de 195 patients symptomatiques et anémiques (hémoglobine <10 g/dl) atteints de myélofibrose (MF) qui avaient déjà reçu des inhibiteurs de JAK. Tous les patients avaient reçu du ruxolitinib et 3,6% des patients avaient également reçu du fédratinib. L'âge médian était de 71 ans (de 38 à 86 ans); 79% avaient 65 ans ou plus, et 63% étaient des hommes. Soixante-quatre pour cent (64%) des patients avaient une myélofibrose primitive, 19% avaient une MF post-PV et 17% avaient une MF post-TE. 5% des patients présentaient un risque intermédiaire 1, 57% un risque intermédiaire 2 et 35% une maladie de risque élevé. Les patients étaient symptomatiques lors de la sélection et présentaient un score total de symptômes (STS) ≥10 au formulaire d'évaluation des symptômes de la myélofibrose (MFSAF) v4.0 (STS MFSAF moyen de 27 à l'inclusion). Les patients présentaient également une anémie avec des taux d'hémoglobine (Hb) <10 g/dl. Le formulaire journalier du MFSAF a permis de consigner les principaux symptômes de la myélofibrose: sueurs nocturnes, inconfort abdominal, douleur sous-costale gauche, fatigue, satiété précoce, prurit et douleurs osseuses. Dans les 8 semaines précédant l'inclusion, 79% avaient reçu une transfusion de globules rouges. Le taux médian de l'Hb à l'inclusion était de 8 g/dl et la numération plaquettaire médiane était de 96 × 109/l.
• +Les patients ont été traités avec 200 mg de momélotinib une fois par jour ou 300 mg de danazol deux fois par jour pendant 24 semaines, puis par un traitement en ouvert avec le momélotinib. Les deux critères d'évaluation principaux d'efficacité étaient le pourcentage de patients présentant une réduction du score total de symptômes (STS) de 50% ou plus entre l'inclusion dans l'étude et la semaine 24 (mesuré avec le formulaire d'évaluation des symptômes de la myélofibrose [MFSAF] v4.0) et le pourcentage de patients avec indépendance transfusionnelle (IT) à la semaine 24 (IT définie comme l'absence de transfusions et toutes les valeurs d'hémoglobine ≥8 g/dl dans les 12 semaines précédant la semaine 24). Un pourcentage numériquement plus élevé (non inférieur) de patients traités par le momélotinib a atteint l'indépendance transfusionnelle à la semaine 24 par rapport au danazol. Un critère d'évaluation secondaire important était le taux de patients ayant atteint l'indépendance transfusionnelle à la semaine 24. Les résultats de l'étude sont résumés dans le Tableau 3.
• +Tableau 3: Pourcentage de patients obtenant une réduction des symptômes et une indépendance transfusionnelle à la semaine 24 (MOMENTUM)
• -Patienten mit TSS-Reduktion um ≥50% in Woche 24 (95% KI) 25 % (17, 33) 9 % (3, 19)
• -% Unterschieda (95%-KI) 16 % (6, 26)
• -p-Wert (Ãœberlegenheit) 0,0095
• -Patienten mit Transfusionsunabhängigkeit in Woche 24b (95% KI) 30 % (22, 39) 20 % (11, 32)
• -% Unterschiedc (95% KI) 14 % (2, 25)
• -p-Wert (nicht-Unterlegenheit) 0,0116
• -Rate der Nicht-Transfusionen in Woche 24d, % (95% KI) 35 % (27, 44) 17 % (9, 28)
• -% Unterschied (95%-KI) 17 % (8, 26)
• -p-Wert (Ãœberlegenheit) 0,0012
• +Patients présentant une réduction du STS ≥50% à la semaine 24 (IC à 95%) 25% (17, 33) 9% (3, 19)
• +% de différencea (IC à 95%) 16% (6, 26)
• +Valeur de p (supériorité) 0,0095
• +Patients ayant atteint l'indépendance transfusionnelle à la semaine 24b (IC à 95%) 30% (22, 39) 20% (11, 32)
• +% de différencec (IC à 95%) 14% (2, 25)
• +Valeur de p (non-infériorité) 0,0116
• +Taux de non-transfusions à la semaine 24d, % (IC à 95%) 35% (27, 44) 17% (9, 28)
• +% de différence (IC à 95%) 17% (8, 26)
• +Valeur de p (supériorité) 0,0012
• -TSS=Symptom-Gesamtscore (total symptom score); KI=Konfidenzintervall
• -a Ãœberlegenheit basierend auf einem stratifizierten Cochran-Mantel-Haenszel-Test
• -b Transfusionsunabhängigkeit ist definiert als keine Transfusionen und alle Hämoglobinwerte ≥8 g/dL in den 12 Wochen vor Woche 24
• -c Unterschied in Bezug auf die Nicht-Unterlegenheit zwischen der Ansprechrate für Momelotinib und 80 % der Ansprechrate für Danazol; einseitiger p-Wert.
• -d Prozentsatz der Patienten, die während des 24-wöchigen Behandlungszeitraums keine Transfusionen von roten Blutkörperchen oder Vollblut erhielten.
• -Pharmakokinetik
• +STS = score total des symptômes; IC = intervalle de confiance
• +a Supériorité basée sur un test stratifié de Cochran-Mantel-Haenszel
• +b L'indépendance transfusionnelle est définie par l'absence de transfusions et toutes les valeurs d'Hb ≥8 g/dl au cours des 12 semaines précédant la semaine 24
• +c Différence en termes de non-infériorité entre le taux de réponse pour le momélotinib et 80% du taux de réponse pour le danazol; valeur p unilatérale
• +d Pourcentage de patients n'ayant reçu aucune transfusion de globules rouges ni de sang complet au cours de la période de traitement de 24 semaines.
• +Pharmacocinétique
• -Momelotinib wird nach oraler Gabe rasch absorbiert, wobei die Spitzenkonzentration im Plasma (Cmax) innerhalb von 3 Stunden nach der Gabe erreicht wird und die Plasmaexposition weniger als dosisproportional ansteigt, insbesondere bei Dosen über 300 mg. Bei einer Dosis von 200 mg einmal täglich im Steady State beträgt die mittlere Cmax von Momelotinib bei Patienten mit Myelofibrose 479 ng/mL (%VK = 61%) und die AUCtau 3288 ng•h/mL (%VK = 60%).
• -Nach fettarmen und fettreichen Mahlzeiten lag die Cmax von Momelotinib bei gesunden Freiwilligen 38% bzw. 28% höher und die AUC 16% bzw. 28% höher als bei Einnahme auf nüchternen Magen. Diese Veränderungen der Exposition waren klinisch unbedeutend.
• +Le momélotinib est rapidement absorbé après administration orale, la concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte dans les 3 heures suivant la prise, avec une augmentation de l'exposition plasmatique inférieure à une augmentation proportionnelle à la dose, en particulier pour les doses supérieures à 300 mg. À la dose de 200 mg une fois par jour à l'état d'équilibre, la Cmax moyenne du momélotinib (CV en %) est de 479 ng/ml (61%) et l'ASCtau est de 3288 ng×h/ml (60%) chez les patients atteints de myélofibrose.
• +Après des repas pauvres en graisses et riches en graisses chez des volontaires sains, la Cmax du momélotinib était supérieure respectivement de 38% et 28% et l'ASC était supérieure respectivement de 16% et 28% à celles des patients à jeun. Ces variations de l'exposition n'étaient pas cliniquement significatives.
• -Momelotinib wird beim Menschen zu etwa 91% an Plasmaproteine gebunden. Das mittlere scheinbare Distributionsvolumen von Momelotinib im Steady State bei Patienten mit Myelofibrose, die täglich 200 mg Momelotinib erhielten, belief sich auf 984 L, was auf eine umfangreiche Verteilung im Gewebe hinweist.
• -Metabolismus
• -Der menschliche Metabolismus von Momelotinib wird primär durch mehrere Cytochrom P450 (CYP)-Enzyme vermittelt, wobei die Beiträge in folgender abnehmender Reihenfolge erfolgen: CYP3A4 (36 %), CYP2C8 (19 %), CYP2C19 (19 %), CYP2C9 (17 %) und CYP1A2 (9 %). M21 ist ein aktiver menschlicher Metabolit, der etwa 40 % der pharmakologischen Aktivität der Muttersubstanz besitzt. M21 wird durch CYP gebildet, gefolgt von einem Aldehydoxidase-Metabolismus von Momelotinib. Das mittlere Verhältnis von M21 zu Momelotinib für die AUC reichte von 1,4 bis 2,1.
• -Elimination
• -Nach oraler Gabe von 200 mg Momelotinib betrug die mittlere terminale Halbwertszeit (t½) von Momelotinib 4 bis 8 Stunden; die Halbwertszeit von M21 ist ähnlich. Die scheinbare Gesamtclearance (CL/F) von Momelotinib bei Patienten mit Myelofibrose lag bei 103 L/h.
• -Momelotinib wird überwiegend durch Metabolisierung eliminiert und dann über die Fäzes ausgeschieden. Nach einer oralen Einzeldosis von [14C]-markiertem Momelotinib wurden bei gesunden männlichen Probanden 69% der Radioaktivität in den Fäzes (13% der Dosis als unveränderte Muttersubstanz) und 28% im Urin (<1% der Dosis als unveränderte Muttersubstanz) wiedergefunden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Die AUC von Momelotinib fiel bei Personen mit mässiger (Child-Pugh-Klasse B) und schwerer (Child-Pugh-Klasse C) Leberfunktionsstörung um 8 % bzw. 97 % höher aus als bei Personen mit normaler Leberfunktion (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Die AUC von Momelotinib verminderte sich um 13 % bei Personen mit mässiger Nierenfunktionsstörung (eGFR 30–59 mL/min/1,73 m2) und um 16 % bei Personen mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 15–29 mL/min/1,73 m2), jeweils im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 mL/min/1,73 m2). Die AUC des aktiven Metaboliten M21 lag bei Personen mit mässiger und schwerer Nierenfunktionsstörung 20 % bzw. 41 % höher als bei Personen mit normaler Nierenfunktion. Zu Patienten mit dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) liegen keine Daten vor.
• -Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und Körpergewicht
• -Laut einer populationspharmakokinetischen Analyse besassen Alter (Spannweite: 28 bis 92 Jahre), Geschlecht (60 % männlich), ethnische Zugehörigkeit (83 % weiss, 6 % asiatisch, 2 % schwarz) und Körpergewicht keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Momelotinib.
• -Präklinische Daten
• -Mutagenität, Kanzerogenität
• -Momelotinib war weder mutagen in einem bakteriellen Rückmutationstest noch klastogen in einem In-vitro-Chromosomenaberrationstest mit menschlichen peripheren Blutlymphozyten oder in einem In-vivo-Mikrokerntest mit Knochenmark von Ratten.
• -Das kanzerogene Potential von Momelotinib wurde im Rahmen einer 6-monatigen Studie an transgenen rasH2-Mäusen sowie in einer 2jährigen Kanzerogenitätsstudie an Ratten untersucht.
• -Momelotinib hat sich bei Mäusen und Ratten bei Expositionen bis zum 12- bzw. 17-Fachen des klinischen Expositionsniveaus bei 200 mg einmal täglich, als nicht karzinogen erwiesen, basierend auf der kombinierten AUC von Momelotinib und dem aktiven menschlichen Hauptmetaboliten M21.
• -In der 2jährigen Kanzerogenitätsstudie an Sprague-Dawley-Ratten induzierte orales Momelotinib in einer Dosis von 15 mg/kg/Tag (entsprechend etwa dem 17-Fachen der maximal empfohlenen Dosis basierend auf der kombinierten AUC von Momelotinib und M21) gutartige Leydigzelltumoren. Ein erhöhtes Risiko für die menschliche Gesundheit wird als unwahrscheinlich angesehen, da der Anstieg der Inzidenz von Leydigzelladenomen als artspezifischer mechanistischer Befund gewertet wurde (d.h. Prolaktinabhängigkeit der Leydigzellen bei Ratten).
• -Reproduktionstoxizität
• -In Fertilitätsstudien wurde Momelotinib oral bei männlichen und weiblichen Ratten appliziert. Bei männlichen Tieren verringerte Momelotinib die Spermienkonzentration und -motilität und reduzierte die Hoden- und Samenblasengewichte bei Dosen von 25 mg/kg/Tag und höher (Expositionen, die dem 13-Fachen der empfohlenen Dosis von 200 mg täglich entsprechen, basierend auf der kombinierten Momelotinib- und M21-AUC), was zu einer verringerten Fruchtbarkeit bei 68 mg/kg/Tag führte.
• -Bei weiblichen Tieren waren eine verringerte Eierstockfunktion bei 68 mg/kg/Tag und eine verringerte Anzahl von Schwangerschaften, ein erhöhter Verlust vor und nach der Implantation mit einem vollständigen Wurfverlust bei den meisten Tieren bei 25 und 68 mg/kg/Tag zu beobachten. Der NOAEL (no observed adverse effect level) bei männlichen und weiblichen Ratten bei einer Dosierung von 5 mg/kg/Tag war ungefähr das Dreifache der empfohlenen Dosis von 200 mg täglich (basierend auf der kombinierten Momelotinib- und M21-AUC).
• -In tierexperimentellen Reproduktionsstudien verursachte die orale Applikation von Momelotinib an trächtige Ratten während des Zeitraums der Organogenese bei 12 mg/kg/Tag maternale Toxizität und war mit embryonalem Tod, viszeralen Missbildungen und vermindertem Gewicht des Fötus verbunden; Skelettveränderungen wurden bei 6 und 12 mg/kg/Tag und (ungefähr das 3,5-Fache der empfohlenen Dosis von 200 mg täglich auf der Grundlage der kombinierten Momelotinib- und M21-AUC) beobachtet. Bei einer Exposition von 2 mg/kg/Tag, die der empfohlenen Dosis von 200 mg entspricht (basierend auf der kombinierten Momelotinib- und M21-AUC), wurden keine Auswirkungen auf die Entwicklung beobachtet (NOAEL).
• -Bei trächtigen Kaninchen verursachte die orale Applikation von Momelotinib während der Organogenese maternale Toxizität und Hinweise auf embryofötale Toxizität (vermindertes Fetalgewicht, verzögerte Knochenverknöcherung und Abort) bei 60 mg/kg/Tag bei einer Exposition, die weniger als der empfohlenen Dosis von 200 mg entspricht (basierend auf der kombinierten AUC von Momelotinib und M21).
• -In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung wurden Ratten von der Trächtigkeit bis zum Ende der Laktation mit oralem Momelotinib behandelt.
• -Evidenz für maternale Toxizität, Embryo-Letalität und verminderte Geburtsgewichte wurden bei 6 und 12 mg/kg/Tag beobachtet. Die Ãœberlebensrate der Jungtiere war bei 12 mg/kg/Tag von der Geburt bis zum 4. Tag der Laktation signifikant reduziert, bei Expositionen, die ähnlich oder geringer als die Exposition bei der empfohlenen Dosis waren (basierend auf der kombinierten Momelotinib- und M21-AUC), und wurde daher als direkte Wirkung von Momelotinib über die Exposition durch die Milch betrachtet.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Es wurden keine Inkompatibilitäten festgestellt.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 25 °C lagern und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Jede Flasche enthält ein Silicagel-Trockenmittel, das die Tabletten schützt und nicht herausgenommen werden darf. Den Behälter fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
• -Zulassungsnummer
• +La liaison aux protéines plasmatiques du momélotinib est d'environ 91% chez l'être humain. Le volume apparent de distribution moyen du momélotinib à l'état d'équilibre était de 984 l chez les patients atteints de myélofibrose ayant reçu 200 mg de momélotinib par jour, ce qui suggère une distribution tissulaire étendue.
• +Métabolisme
• +Le métabolisme humain du momélotinib a lieu principalement par l'intermédiaire de plusieurs enzymes du cytochrome P450 (CYP), leurs contributions ayant lieu selon l'ordre décroissant suivant: CYP3A4 (36%), CYP2C8 (19%), CYP2C19 (19%), CYP2C9 (17%) et CYP1A2 (9%). M21 est un métabolite humain actif qui possède environ 40% de l'activité pharmacologique de la substance mère. La génération de M21 implique des enzymes CYP, puis une métabolisation du momélotinib par l'aldéhyde oxydase. Le rapport moyen entre M21 et le momélotinib en termes d'ASC allait de 1,4 à 2,1.
• +Élimination
• +Après une dose orale de 200 mg de momélotinib, la demi-vie d'élimination moyenne (t½) du momélotinib était d'environ 4 à 8 heures; la demi-vie du métabolite M21 est similaire. La clairance totale apparente (Cl/F) du momélotinib était de 103 l/h chez les patients atteints de myélofibrose.
• +Le momélotinib est principalement éliminé par métabolisme, puis excrété dans les selles. Après l'administration chez des hommes sains d'une dose orale unique de momélotinib marqué au [14C], 69% de la radioactivité a été retrouvée dans les selles (13% de la dose sous forme de substance mère inchangée) et 28% dans l'urine (<1% de la dose sous forme de substance mère inchangée).
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +L'ASC du momélotinib a augmenté respectivement de 8% et de 97% chez des personnes présentant un trouble de la fonction hépatique modéré (classe B de Child-Pugh) et sévère (classe C de Child-Pugh) par rapport aux personnes présentant une fonction hépatique normale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Troubles de la fonction rénale
• +L'ASC du momélotinib a diminué de 13% chez les personnes présentant un trouble de la fonction rénale modéré (DFGe de 30 à 59 ml/min/1,73 m2) et de 16% chez les personnes présentant un trouble de la fonction rénale sévère (DFGe de 15 à 29 ml/min/1,73 m2), en comparaison des personnes présentant une fonction rénale normale (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m2). L'ASC du métabolite actif M21 était respectivement supérieure de 20% et 41% à celle des personnes présentant une fonction rénale normale chez les personnes présentant un trouble de la fonction rénale modéré et sévère. On ne dispose d'aucune donnée concernant les patients atteints d'une insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse (ESRD).
• +Âge, sexe, origine ethnique et poids corporel
• +D'après une analyse pharmacocinétique de population, l'âge (de 28 à 92 ans), le sexe (60% d'hommes), l'origine ethnique (83% de Caucasiens, 6% d'Asiatiques, 2% d'Afro-Américains) et le poids corporel n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du momélotinib.
• +Données précliniques
• +Mutagénicité, carcinogénicité
• +Le momélotinib n'était ni mutagène dans un test bactérien de mutation inverse, ni clastogène dans un test in vitro d'aberrations chromosomiques sur des lymphocytes du sang périphérique humains ou dans un test de micronoyau in vivo sur la moelle osseuse de rats.
• +Le potentiel carcinogène du momélotinib a été évalué dans le cadre d'une étude de 6 mois sur des souris transgéniques rasH2 et dans une étude de carcinogénicité de 2 ans sur des rats.
• +Le momélotinib s'est révélé non carcinogène chez les souris et les rats à des taux d'exposition allant jusqu'à 12 et 17 fois le niveau d'exposition clinique à la dose de 200 mg une fois par jour, sur la base de l'ASC combinée du momélotinib et du principal métabolite humain actif, M21.
• +Dans l'étude de carcinogénicité de 2 ans menée sur des rats Sprague Dawley, le momélotinib administré par voie orale à une dose de 15 mg/kg/jour (soit environ 17 fois la dose maximale recommandée sur la base de l'ASC combinée du momélotinib et de M21) a induit des tumeurs bénignes des cellules de Leydig. L'augmentation du risque pour la santé humaine est considérée comme peu probable, étant donné que la hausse de l'incidence des adénomes des cellules de Leydig a été évaluée comme une anomalie mécanistique spécifique à l'espèce (à savoir la dépendance à la prolactine des cellules de Leydig chez le rat).
• +Toxicité sur la reproduction
• +Dans des études de fertilité, le momélotinib a été administré par voie orale à des rats mâles et femelles. Chez les mâles, le momélotinib a réduit la concentration et la motilité des spermatozoïdes et a réduit le poids des testicules et des vésicules séminales à des doses de 25 mg/kg/jour et plus (expositions de 13 fois la dose recommandée de 200 mg par jour sur la base de l'ASC combinée du momélotinib et de M21), entraînant une réduction de la fertilité à 68 mg/kg/jour.
• +Chez les femelles, on a observé une réduction de la fonction ovarienne à 68 mg/kg/jour et une diminution du nombre de grossesses, une augmentation des pertes avant et après l'implantation avec perte totale de la portée chez la plupart des animaux à 25 et 68 mg/kg/jour. Le NOAEL (no observed adverse effect level) chez les rats mâles et femelles à une dose de 5 mg/kg/jour correspondait environ à trois fois la dose recommandée de 200 mg par jour (sur la base de l'ASC combinée du momélotinib et de M21).
• +Dans les études de reproduction chez l'animal, l'administration par voie orale de momélotinib à des rats femelles gravides pendant la période d'organogenèse a provoqué une toxicité maternelle à la dose de 12 mg/kg/jour et a été associée au décès des embryons, à des malformations viscérales et à une diminution du poids fÅ“tal; des variations squelettiques ont été observées à 6 et 12 mg/kg/jour (environ 3,5 fois la dose recommandée de 200 mg par jour sur la base de l'ASC combinée du momélotinib et de M21). Aucun effet sur le développement n'a été observé (NOAEL) à 2 mg/kg/jour, l'exposition équivalente à la dose recommandée de 200 mg (sur la base de l'ASC combinée du momélotinib et de M21).
• +Chez des lapins femelles gravides, l'administration par voie orale de momélotinib pendant la période d'organogenèse a provoqué une toxicité maternelle et des signes de toxicité embryofÅ“tale (diminution du poids fÅ“tal, retard de l'ossification et avortement spontané) à 60 mg/kg/jour, une dose inférieure à l'exposition équivalente à la dose recommandée de 200 mg (sur la base de l'ASC combinée du momélotinib et de M21).
• +Dans une étude de développement pré- et postnatal, des rats femelles ont reçu une administration orale de momélotinib de la gestation à la fin de la lactation.
• +Des signes de toxicité maternelle, d'embryolétalité et de diminution du poids de naissance ont été observés à 6 et 12 mg/kg/jour. La survie des petits a été significativement réduite à 12 mg/kg/jour de la naissance au 4e jour d'allaitement à des expositions similaires ou inférieures à l'exposition à la dose recommandée (sur la base de l'ASC combinée du momélotinib et de M21) et a donc été considérée comme un effet direct du momélotinib par exposition via le lait maternel.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Aucune incompatibilité n'a été constatée.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 25 °C et tenir hors de portée des enfants.
• +Chaque flacon contient un dessiccant en gel de silice qui protège les comprimés et ne doit pas être retiré. Conserver le récipient bien fermé pour protéger le contenu de l'humidité.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences nationales.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Packung mit 30 Filmtabletten zu 200 mg, in wiederverschliessbarem, kindergesichertem Kunststoffbehälter (A)
• -Packung mit 30 Filmtabletten zu 150 mg, in wiederverschliessbarem, kindergesichertem Kunststoffbehälter (A)
• -Packung mit 30 Filmtabletten zu 100 mg, in wiederverschliessbarem, kindergesichertem Kunststoffbehälter (A).
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Emballage contenant 30 comprimés pelliculés à 200 mg dans un récipient en plastique refermable avec sécurité enfant (A)
• +Emballage contenant 30 comprimés pelliculés à 150 mg dans un récipient en plastique refermable avec sécurité enfant (A)
• +Emballage contenant 30 comprimés pelliculés à 100 mg dans un récipient en plastique refermable avec sécurité enfant (A)
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -April 2024
• +Mise à jour de l’information
• +Avril 2024