• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Macitentan, Tadalafil.
• -Hilfsstoffe
• -Tablettenkern
• -Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylcellulose mit niedrigem Substitutionsgrad, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Polysorbat 80, Povidon K30, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), Natriumlaurylsulfat.
• -Filmüberzug
• -Hydroxypropylmethylcellulose, Lactose-Monohydrat, Talkum, Titandioxid (E171), Triacetin.
• -Eine 10 mg/40 mg Filmtablette enthält 253 mg Lactose-Monohydrat und max. 2,16 mg Natrium.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Macitentan, tadalafil.
• +Excipients
• +Noyau du comprimé
• +Hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose faiblement substituée, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, polysorbate 80, povidone K30, carboxyméthylamidon sodique (type A), laurilsulfate de sodium.
• +Pelliculage
• +Hydroxypropylméthylcellulose, lactose monohydraté, talc, dioxyde de titane (E171), triacétine.
• +Un comprimé pelliculé de 10 mg/40 mg contient 253 mg de lactose monohydraté et maximum 2,16 mg de sodium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Yuvanci, eine Kombination aus Macitentan, einem Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERA), und Tadalafil, einem Phosphodiesterase-5-Hemmer (PDE5i), ist für die Langzeitbehandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH, Weltgesundheitsorganisation [WHO] Gruppe 1) bei erwachsenen Patienten der WHO-Funktionsklasse (FC) II-III zur Reduktion der Morbidit��t indiziert.
• -Yuvanci soll bei Patienten angewendet werden, welche derzeit mit stabilen Dosen von Macitentan 10 mg sowie Tadalafil 40 mg (2 × 20mg) als separate Tabletten behandelt werden.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Therapie sollte nur durch einen in der Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie erfahrenen Arzt bzw. eine Ärztin eingeleitet und überwacht werden.
• -Übliche Dosierung
• -Erwachsene
• -Die empfohlene Erhaltungsdosis von Yuvanci, als Kombinationstherapie in Form einer Einzeltablette, beträgt eine Filmtablette zu 10 mg/40 mg, die einmal täglich oral eingenommen wird.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Yuvanci wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung, definiert als ein Model for End Stage Liver Disease Score ≥19, nicht untersucht. Die Anwendung von Yuvanci bei Patienten mit mittelschweren oder schweren Leberfunktionsstörungen, mit oder ohne Leberzirrhose (Child-Pugh-Klasse B oder C) wird nicht empfohlen. Die Anwendung von Yuvanci bei Patienten mit klinisch signifikant erhöhten Leber-Aminotransferasen auf mehr als das Dreifache des oberen Normwerts (> 3 × ONW) sollte nicht eingeleitet werden.
• -Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child Pugh Klasse A), die derzeit mit stabilen Dosen von Macitentan 10 mg sowie Tadalafil 40 mg (2 × 20 mg) als separate Tabletten behandelt werden, entspricht die empfohlene Dosis der Dosierung für Erwachsene (siehe «Übliche Dosierung»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Die Anwendung von Yuvanci wird bei dialysepflichtigen Patienten oder bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Creatinin-Clearance ≤30 ml/min) aufgrund einer erhöhten Tadalafil-Exposition (AUC), der begrenzten klinischen Erfahrung und der fehlenden Möglichkeit, die Clearance durch Dialyse zu beeinflussen, nicht empfohlen.
• -Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung, die derzeit mit stabilen Dosen von Macitentan 10 mg sowie Tadalafil 40 mg (2 × 20 mg) als separate Tabletten behandelt werden, entspricht die empfohlene Dosis der Dosierung für Erwachsene (siehe «Übliche Dosierung»).
• -Ältere Patienten
• -Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Yuvanci wurde bei Kindern und jugendlichen Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht.
• -Art der Anwendung
• -Yuvanci wird einmal täglich oral mit oder ohne Nahrung eingenommen. Die Filmtabletten müssen im Ganzen mit Wasser eingenommen werden und dürfen nicht gekaut, geteilt oder zerstossen werden.
• -Kontraindikationen
• -·Überempfindlichkeit gegenüber Macitentan, Tadalafil oder einem der Hilfsstoffe.
• -·Schwangerschaft.
• -·Frauen im gebärfähigen Alter, die keine adäquaten Verhütungsmethoden benutzen.
• -·Erhöhte Leber-Aminotransferasen, d.h. Aspartat-Aminotransferase (AST) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT) auf mehr als das Dreifache des oberen Normwertes (ONW) vor Behandlungsbeginn (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Bei Patienten, die innerhalb der letzten 90 Tage einen akuten Myokardinfarkt hatten.
• -·Bei Patienten mit schwerer Hypotonie (< 90/50 mmHg).
• -·In klinischen Studien wurde gezeigt, dass Tadalafil die blutdrucksenkende Wirkung von Nitraten verstärkt. Dies wird auf die kombinierte Wirkung von Nitraten und Tadalafil auf den Stickstoffmonoxid/cGMP-Stoffwechselweg zurückgeführt. Daher ist die Anwendung von Yuvanci bei Patienten kontraindiziert, die organische Nitrate in jeglicher Form einnehmen.
• -·Die Begleittherapie mit Guanylatzyklase-Stimulatoren, wie Riociguat, ist kontraindiziert, da es möglicherweise zu einer symptomatischen Hypotonie kommen kann.
• -·Bei Patienten, die aufgrund einer nicht-arteriitischen anterioren isch��mischen Optikusneuropathie (NAION) ihr Sehvermögen auf einem Auge verloren haben, unabhängig davon, ob der Sehverlust mit einer vorherigen Einnahme eines PDE5-Hemmers in Zusammenhang stand oder nicht.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Da Yuvanci Macitentan und Tadalafil enthält, sollten die Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen für die einzelnen Wirkstoffe beachtet werden. Die Angaben zu den einzelnen Wirkstoffen entnehmen Sie bitte den jeweiligen Fachinformationen.
• -Pulmonal-venookklusive Erkrankung (PVOD)
• -Bei Patienten mit pulmonal-venookklusiver Erkrankung wurden nach Anwendung von Vasodilatatoren (hauptsächlich Prostaglandinen) Fälle von Lungenödemen berichtet. Wenn Patienten mit PAH nach der Verabreichung von Yuvanci Anzeichen eines Lungenödems entwickeln, sollte daher die Möglichkeit einer pulmonal-venookklusiven Erkrankung in Betracht gezogen werden. Da keine klinischen Daten über zur Anwendung von Tadalafil bei Patienten mit venookklusiver Erkrankung vorliegen, wird die Anwendung von Yuvanci bei solchen Patienten nicht empfohlen.
• -Macitentan
• -Leberfunktion
• -Erhöhungen der Leber-Aminotransferasen (AST, ALT) werden mit PAH und mit Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERAs) in Verbindung gebracht.
• -Besteht vor Behandlungsbeginn eine Erhöhung der Leber-Aminotransferasen (> 3 × ONW) sollte keine Therapie mit Yuvanci eingeleitet werden. Eine Therapie mit Yuvanci wird bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht empfohlen. Wegen fehlender Daten zur Anwendung von Macitentan bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung, kann die Behandlung mit Yuvanci in dieser Patientenpopulation nicht empfohlen werden.
• -Die Leberenzymwerte sollten vor Behandlungsbeginn bestimmt werden und eine Kontrolle erfolgt sofern klinisch angezeigt.
• -Bei anhaltender, unerklärter klinisch relevanter Erhöhung der Aminotransferasen, oder wenn die Erhöhung mit einem Bilirubin-Anstieg > 2 × ONW einhergeht oder bei klinischen Symptomen einer Leberschädigung sollte Yuvanci abgesetzt werden. Bei Patienten ohne klinische Symptome einer Leberschädigung kann eine Wiederaufnahme der Behandlung in Betracht gezogen werden, sobald sich die Leberenzyme normalisiert haben. Die Konsultation eines Leberspezialisten wird empfohlen.
• -Hämoglobin-Konzentration
• -Wie bei anderen ERAs kann die Behandlung mit Macitentan mit einer Abnahme der Hämoglobin-Konzentration assoziiert sein. In Placebo-kontrollierten Studien traten die Macitentan-assoziierten Abnahmen der Hämoglobin-Konzentration zu Beginn der Behandlung auf und blieben während der Langzeitbehandlung stabil.
• -Über Fälle von Anämie, die eine Bluttransfusion erforderlich machten, wurde mit Macitentan und anderen ERAs berichtet.
• -Besteht vor der Behandlung eine schwere Anämie, wird die Behandlung mit Yuvanci nicht empfohlen.
• -Es wird empfohlen, die Hämoglobin-Konzentration vor Behandlungsbeginn zu bestimmen und danach während der Behandlung zu kontrollieren sofern klinisch angezeigt
• -Nierenfunktion
• -Die Behandlung mit Macitentan kann bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung zu einem höheren Risiko eines Blutdruckabfalls und einer Anämie führen. Deshalb sollte die Überwachung des Blutdrucks und des Hämoglobins in Betracht gezogen werden. Es gibt keine Erfahrung zum Einsatz von Yuvanci bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und Dialyse-Patienten. Deshalb kann die Anwendung von Yuvanci bei diesen Patienten nicht empfohlen werden.
• -Pulmonale arterielle Hypertonie in Assoziation mit HIV-Infektionen, Arzneimitteln und Toxinen
• -Die klinische Erfahrung mit Yuvanci in der Behandlung von PAH in Assoziation mit HIV-Patienten oder Arzneimittel und Toxinen ist limitiert.
• -Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter
• -Siehe «Schwangerschaft, Stillzeit».
• -Männliche Fertilit��t
• -Nach lebenslanger Behandlung von Ratten mit Macitentan wurden Atrophien der Hodentubuli bei den männlichen Tieren beobachtet. Bei Patienten, die ERAs einnehmen, wurde eine Abnahme der Spermienzahl beobachtet. Yuvanci kann sich wie andere ERAs nachteilig auf die Spermatogenese bei Männern auswirken.
• -Gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel
• -Siehe «Interaktionen».
• -Tadalafil
• -Kardiovaskuläre Effekte
• -Tadalafil hat gefässerweiternde Eigenschaften, die eine leichte und vorübergehende Blutdrucksenkung bewirken (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») und dadurch den blutdrucksenkenden Effekt von Nitraten verstärken (siehe «Kontraindikationen»). Ärzte sollten sorgfältig abwägen, ob ihre Patienten mit bestimmten Grunderkrankungen, wie z.B. schwerer linksventrikulärer Ausflussobstruktion, Flüssigkeitsmangel, autonomer Hypotonie oder Patienten mit Hypotonie im Ruhezustand, durch solche gefässerweiternden Wirkungen beeinträchtigt werden könnten.
• -Stimulatoren der Guanylatcyclase (wie Riociguat) bewirken ebenso wie PDE5-Inhibitoren Veränderungen des intrazellulären cGMP. Trotz unterschiedlichem Wirkmechanismus wirken beide Substanzklassen vasodilatatorisch. Wenn bei Kombination der beiden Wirkprinzipien der cGMP-Spiegel ansteigt, ist ein additiver Effekt auf den systemischen Blutdruck mit erhöhtem Risiko für eine symptomatische Hypotonie zu erwarten (siehe auch «Interaktionen»). Tadalafil darf daher nicht zusammen mit Stimulatoren der Guanylatcyclase angewendet werden.
• -Bei Patienten, die Alpha-Rezeptorblocker einnehmen, kann die gleichzeitige Einnahme von Tadalafil zu symptomatischer Hypotonie führen (siehe «Interaktionen»). Die Kombination von Yuvanci und Doxazosin wird nicht empfohlen.
• -Im doppelblinden Teil der A DUE-Studie wurden bei Patienten über 65 Jahren, die zuvor nicht mit PAH-spezifischen Arzneimitteln behandelt wurden, innerhalb eines Monats nach Behandlungsbeginn mit Yuvanci Herzinsuffizienz-Ereignisse (n = 4) gemeldet. Die meisten dieser Ereignisse gingen zurück, während die Behandlung mit Yuvanci fortgesetzt wurde.
• -Nicht-arteriitische anteriore isch��mische Optikusneuropathie (NAION)
• -In zwei grossen epidemiologischen Studien (mit case-crossover-Design) wurde bei Patienten mit bedarfsweiser Anwendung von PDE5-Inhibitoren (Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil) zur Therapie einer erektilen Dysfunktion das Risiko für eine NAION jeweils innerhalb von 5 Halbwertszeiten nach der Einnahme untersucht. Beide Studien fanden in diesem Zeitraum (bei Tadalafil entspricht dies knapp 4 Tagen) eine Verdopplung des Risikos.
• -Eine NAION stellt ein seltenes Ereignis dar. In der Allgemeinbevölkerung wird ihre Häufigkeit bei Personen ≥50 Jahre auf 2,3-10,2 Fälle pro 100'000 Personen pro Jahr geschätzt. Auf der Basis der Befunde der o.g. Studie wird geschätzt, dass bei Männern, welche einen PDE5-Inhibitor wöchentlich zur Therapie einer erektilen Dysfunktion anwenden, mit 3 zusätzlichen Fällen pro 100'000 Männern pro Jahr gerechnet werden muss. Für die Anwendung von PDE5-Inhibitoren in der Indikation der PAH, d.h. bei kontinuierlicher täglicher Anwendung, liegen keine entsprechenden epidemiologischen Daten vor.
• -Auch aus der Marktüberwachung von Tadalafil wurden Fälle von NAION gemeldet. Eine NAION geht mit einer Verminderung der Sehkraft, unter Umständen bis zum permanenten Verlust des Sehvermögens, einher. Kommt es bei einem Patienten unter Tadalafil zu derartigen Sehstörungen, ist daher differentialdiagnostisch eine NAION zu berücksichtigen, insbesondere bei Patienten, welche weitere Risikofaktoren für eine NAION aufweisen. Hierzu gehören Alter über 50 Jahre, arterielle Hypertonie, Diabetes, Hyperlipid��mie, Rauchen und Koronarangiopathien sowie eine geringe Cup/Disc-Ratio («crowded disc»). Bei Patienten, bei denen eine NAION bereits an einem Auge aufgetreten ist, ist das Risiko für eine NAION am anderen Auge erhöht.
• -Die Patienten sind über dieses Risiko aufzuklären und darauf hinzuweisen, bei Auftreten einer plötzlichen Sehstörung auf einem oder beiden Augen sofort einen Arzt bzw. eine Ärztin aufzusuchen. Bei Patienten, bei denen schon einmal eine NAION diagnostiziert wurde, wird die Anwendung von Yuvanci nicht empfohlen.
• -Hörminderung
• -Plötzliche Schwerhörigkeit oder Taubheit, die von Tinnitus begleitet sein kann, wurde im Zusammenhang mit der Anwendung von PDE5-Inhibitoren berichtet. Der Patient muss aufgefordert werden, im Falle plötzlicher Schwerhörigkeit oder Taubheit umgehend medizinischen Rat zu suchen.
• -Weitere Vorsichtsmassnahmen
• -Im Zusammenhang mit der Einnahme von PDE5-Inhibitoren wurde über Priapismus berichtet. Patienten mit Erektionen, die länger als 4 Stunden dauern, wird geraten, ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen. Wird ein Priapismus nicht sofort behandelt, können Schädigungen des Penisgewebes und ein dauerhafter Potenzverlust die Folge sein.
• -Yuvanci soll bei Patienten mit für Priapismus pr��disponierenden Erkrankungen (z.B. Sichelzellanämie, multiples Myelom oder Leukämie) oder bei Patienten mit anatomischer Deformation des Penis (z.B. Deviation, Fibrose im Bereich der Corpora cavernosa oder Peyronie-Krankheit) nur mit Vorsicht angewendet werden.
• -Für Patienten, die gleichzeitig potente CYP3A4-Inhibitoren wie Ketoconazol oder Ritonavir einnehmen, wird die Einnahme von Yuvanci nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• -Für Patienten, die über längere Zeit potente CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin einnehmen, wird die Einnahme von Yuvanci nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tadalafil in Kombination mit anderen PDE5-Hemmern oder anderen Arzneimitteln zur Behandlung der erektilen Dysfunktion wurde nicht untersucht. Die Patienten sind darüber zu informieren, dass sie Yuvanci nicht zusammen mit diesen Arzneimitteln einnehmen dürfen.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit der gleichzeitigen Gabe von Tadalafil und Prostacyclin oder seinen Analoga wurde nicht in kontrollierten klinischen Studien untersucht. Daher ist bei der gleichzeitigen Verabreichung mit Yuvanci Vorsicht geboten.
• -Patienten mit folgenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen waren von den klinischen Studien zu PAH ausgeschlossen:
• -·klinisch relevante Aorten- und Mitralklappenerkrankungen
• -·konstriktive Perikarditis
• -·restriktive oder kongestive Kardiomyopathie
• -·relevante linksventrikuläre Dysfunktion
• -·lebensbedrohliche Arrhythmien
• -·symptomatische koronare Herzkrankheit
• -·Hypotonie (< 90/50 mmHg) oder unkontrollierte Hypertonie.
• -Nieren- und Leberfunktionsstörungen
• -Die Anwendung von Tadalafil bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist aufgrund der erhöhten Tadalafil-Exposition (AUC), der begrenzten klinischen Erfahrungen und der fehlenden Möglichkeit, die Clearance durch Dialyse zu beeinflussen, zu vermeiden. Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberzirrhose (Child-Pugh-Klasse B oder C) wurden nicht untersucht, daher wird die Verabreichung von Yuvanci nicht empfohlen.
• -Hilfsstoffe
• -Yuvanci enthält Laktose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Aufgrund der bekannten Eigenschaften von Macitentan und Tadalafil sind keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen den einzelnen Komponenten in Yuvanci zu erwarten.
• -Ausgehend von den Angaben zu den einzelnen Wirkstoffen könnte die Exposition von Yuvanci in Gegenwart von starken CYP3A4-Hemmern erhöht sein. Die gleichzeitige Anwendung von Yuvanci mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir, Voriconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon und Saquinavir) sollte vermieden werden.
• -Ausgehend von den Angaben zu den einzelnen Wirkstoffen könnte die Exposition und Wirksamkeit von Yuvanci in Gegenwart von starken CYP3A4-Induktoren reduziert sein. Die gleichzeitige Anwendung von Yuvanci mit starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin) sollte vermieden werden.
• -Da Yuvanci Macitentan und Tadalafil enthält, sollten die Interaktionen für die einzelnen Wirkstoffe beachtet werden.
• -Macitentan
• -Die Metabolisierung von Macitentan zu seinem aktiven Metaboliten wird hauptsächlich durch CYP3A4 und in einem geringeren Mass von CYP2C19 katalysiert.
• -Macitentan und sein aktiver Metabolit sind in klinisch relevanten Konzentrationen keine Substrate von OATP1B1 und OATP1B3, und Macitentan ist kein Substrat von P-gp und MDR-1.
• -Macitentan und sein aktiver Metabolit bewirken in klinisch relevanten Konzentrationen keine Hemmung der Cytochrom-P450 (CYP) Enzyme, noch sind sie Hemmer der meisten hepatischen oder renalen Wirkstofftransporter, einschliesslich der P-gp, MDR-1, MATE1, MATE2-K, BSEP, NTCP, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1 and OAT3.
• -In vitro hemmt Macitentan in klinisch relevanten intestinalen Konzentrationen BCRP.
• -Spezielle Untersuchungen zu Wechselwirkungen mit Arzneimitteln haben Folgendes ergeben:
• -Warfarin
• -Die Mehrfachverabreichung von 10 mg Macitentan einmal täglich nach einer Einzeldosis von 25 mg Warfarin hatte keinen Einfluss auf die Verfügbarkeit von S-Warfarin (CYP2C9 Substrat) oder R-Warfarin. Die pharmakodynamische Wirkung von Warfarin auf den INR-Wert (International Normalized Ratio) wurde durch Macitentan nicht beeinträchtigt.
• -Für Acenocoumarol und Phenprocoumon stehen keine entsprechenden Daten zur Verfügung.
• -Sildenafil
• -Im Fliessgleichgewicht (Steady-State) war die Exposition gegenüber 20 mg Sildenafil 3-mal täglich während der gleichzeitigen Anwendung von 10 mg Macitentan einmal täglich hinsichtlich des AUC-Werts um 15 % und hinsichtlich der Cmax um 26 % erhöht. Die Exposition gegenüber dem aktiven Metabolit von Sildenafil war bei gleichzeitiger Anwendung von Macitentan hinsichtlich des AUC-Werts um 8 % und hinsichtlich der Cmax um 10 % erhöht. Sildenafil, ein CYP3A4-Substrat, hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Macitentan (Anstieg des AUC-Werts um 6 % und Verringerung der Cmax um 1 %), wohingegen der AUC-Wert und die Cmax des aktiven Metaboliten von Macitentan um 15 % bzw. 18 % reduziert waren.
• -Diese Veränderungen werden nicht als klinisch relevant angesehen. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Macitentan in Kombination mit Sildenafil konnte in einer Placebo-kontrollierten Studie bei Patienten mit PAH gezeigt werden.
• -Ketoconazol
• -Bei Vorhandensein von 400 mg Ketoconazol täglich, einem starken CYP3A4-Inhibitor, stieg die Exposition (AUC-Wert) gegenüber einer oralen Einzeldosis von 10 mg Macitentan um etwa das Doppelte an. Die Cmax erhöhte sich bei Vorhandensein von Ketoconazol um 28 %. Der AUC-Wert und die Cmax des aktiven Metaboliten von Macitentan waren um 26 % bzw. 51 % reduziert.
• -Vorsicht ist geboten, wenn Yuvanci gleichzeitig mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon, Ritonavir und Saquinavir) angewendet wird.
• -Fluconazol
• -Der Physiologically Based Pharmakokinetic (PBPK)-Modellierung zufolge kann sich die Exposition gegenüber Macitentan bei gleichzeitiger Anwendung von täglich 400 mg Fluconazol, einem moderaten dualen Inhibitor von CYP3A4 und CYP2C9, etwa um das 3,8-Fache erhöhen.
• -Es wird empfohlen, die gleichzeitige Anwendung mit moderaten dualen Inhibitoren von CYP3A4 und CYP2C9 (z.B. Fluconazol und Amiodaron) zu vermeiden. Es wird auch empfohlen, die gleichzeitige Anwendung mit einem moderaten CYP3A4-Inhibitor (z.B. Ciprofloxacin, Cyclosporin, Diltiazem, Erythromycin, Verapamil) und einem moderaten CYP2C9-Inhibitor (z.B. Miconazol, Piperin) zu vermeiden.
• -Cyclosporin A
• -Die gleichzeitige Behandlung mit 100 mg Cyclosporin A zweimal täglich, einem kombinierten Inhibitor von CYP3A4 und OATP, hatte keine klinisch bedeutsamen Veränderungen der Exposition gegenüber Macitentan (Anstieg des AUC-Wertes um 10 % und Verringerung der Cmax um 3 %) oder dessen aktivem Metaboliten (Verringerung des AUC-Wertes und der Cmax um 3 % bzw. 4 %) im Steady-State zur Folge.
• -Rifampicin
• -Die gleichzeitige Behandlung mit 600 mg Rifampicin pro Tag, einem starken Induktor von CYP3A4, reduzierte die Macitentan-Exposition im Steady-State hinsichtlich des AUC-Wertes um 79 % und hinsichtlich der Cmax um 60 %, hatte aber keine Auswirkungen auf die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten (keine Veränderung des AUC-Wertes und Anstieg der Cmax um 17 %).
• -Eine verminderte Wirksamkeit von Macitentan bei gleichzeitiger Verabreichung mit Rifampicin sollte in Betracht gezogen werden.
• -Hormonale Kontrazeptiva
• -Die Verabreichung von 10 mg Macitentan einmal täglich hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik eines oralen Kontrazeptivums (1 mg Norethisteron und 35 µg Ethinylestradiol).
• -Arzneistoffe, die Substrate des BCRP sind: Macitentan 10 mg einmal täglich hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von oral verabreichtem Riociguat oder Rosuvastatin (Riociguat 1 mg; Rosuvastatin 10 mg).
• -Tadalafil
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Tadalafil
• -Cytochrom P450-Inhibitoren
• -Tadalafil wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert.
• -Studien haben gezeigt, dass die Tadalafil-Exposition durch CYP3A4-Inhibitoren erhöht wird. Für Patienten, die potente CYP3A4-Inhibitoren anwenden wie z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin oder Ritonavir (sowie Grapefruitsaft), wird Yuvanci daher nicht empfohlen.
• -Azol-Antimykotika
• -Ketoconazol, ein selektiver und potenter CYP3A4-Hemmer, erhöhte die Exposition (AUC) einer 20 mg Tadalafil-Einzeldosis um 312 % und die Cmax um 22 % im Vergleich zu den Werten einer alleinigen Gabe von 20 mg Tadalafil.
• -Ketoconazol (täglich 200 mg) erhöhte die Exposition (AUC) einer 10 mg Tadalafil-Einzeldosis um 107 % und die Cmax um 15 % im Vergleich zu den Werten einer alleinigen Gabe von 10 mg Tadalafil.
• -Protease-Inhibitoren
• -Ritonavir (500 mg oder 600 mg zweimal täglich im Steady-state), ein Inhibitor von CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6, erhöhte die Exposition (AUC) einer 20 mg Tadalafil-Einzeldosis um 32 % bei einer Reduktion der Cmax um 30 % im Vergleich zu den Werten einer alleinigen Gabe von 20 mg Tadalafil.
• -Ritonavir (200 mg zweimal täglich) erhöhte die Exposition (AUC) einer 20 mg Tadalafil-Einzeldosis um 124 % ohne Veränderung der Cmax, im Vergleich zu den Werten einer alleinigen Gabe von 20 mg Tadalafil.
• -Auch wenn weitere Interaktionen nicht untersucht wurden, erhöhen andere CYP3A4-Inhibitoren wahrscheinlich die Tadalafil-Exposition in ähnlicher Weise.
• -Cytochrom P450-Induktoren
• -Für Patienten, die regelmässig potente CYP3A4-Induktoren (wie z.B. Rifampicin) anwenden, wird Yuvanci nicht empfohlen.
• -Rifampicin: Die AUC von Tadalafil (10 mg) wurde bei gleichzeitiger Gabe mit dem CYP3A4-Induktor Rifampicin um 88 % reduziert.
• -Bosentan: Bosentan (125 mg zweimal täglich), ein Substrat von CYP2C9 und CYP3A4 und ein mittelstarker Induktor von CYP3A4, CYP2C9 und möglicherweise CYP2C19, reduzierte nach mehreren kombinierten Verabreichungen die systemische Exposition von Tadalafil (einmal täglich 40 mg) um 42 % und die Cmax um 27 %.
• -Auch wenn weitere Interaktionen nicht untersucht wurden, ist bei anderen CYP3A4-Induktoren wie z.B. Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Johanniskrautpräparaten ebenfalls eine Erniedrigung der Tadalafil-Exposition zu erwarten.
• -Arzneimittel mit Einfluss auf den Magen-pH
• -Die gleichzeitige Gabe eines Antazidums (Magnesiumhydroxid / Aluminiumhydroxid) mit Tadalafil beeinflusste die Bioverfügbarkeit (AUC) von Tadalafil (10 mg) nicht.
• -Ein durch den H2-Antagonisten Nizatidin hervorgerufener Anstieg des Magen-pH-Werts hatte keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Tadalafil (10 mg).
• -Wirkungen von Tadalafil auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• -Es ist nicht zu erwarten, dass Tadalafil zu einer klinisch relevanten Hemmung oder Induktion der Clearance von Arzneistoffen führt, die über Cytochrom P450 (CYP) Isoformen metabolisiert werden.
• -CYP1A2 (z.B. Theophyllin): Tadalafil (10 mg) zeigte keine klinisch relevante Wirkung auf Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Theophyllin, einem CYP1A2-Substrat.
• -CYP2C9 (z.B. Warfarin): Tadalafil (10 mg) hatte weder eine klinisch relevante Wirkung auf die AUC von S- und R-Warfarin (CYP2C9-Substrat) noch einen Einfluss auf eine mittels Warfarin eingestellte Prothrombinzeit.
• -CYP3A4 (z.B. Midazolam, Lovastatin oder Bosentan): Tadalafil (10 mg und 20 mg einmal täglich) hatte keinen signifikanten Effekt auf die Exposition (AUC) von Midazolam oder Lovastatin. Tadalafil (40 mg einmal täglich) hatte keinen klinisch relevanten Effekt auf die Exposition (AUC und Cmax) von Bosentan, einem Substrat von CYP2C9 und CYP3A4, oder seinen Metaboliten.
• -P-Glykoprotein Substrate (z.B. Digoxin): Die gleichzeitige Anwendung von Tadalafil (40 mg einmal täglich) über 10 Tage hatte bei gesunden Probanden keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Digoxin im Steady-state (0,25 mg/Tag).
• -Orale Kontrazeptiva: Tadalafil (40 mg einmal täglich) erhöhte die Ethinylestradiol-Exposition (AUC) im Steady-state um 26 % und die Cmax um 70 % im Vergleich zu oralen Kontrazeptiva, die zusammen mit Placebo eingenommen wurden. Es gab keinen statistisch signifikanten Einfluss von Tadalafil auf die Pharmakokinetik Levonorgestrel.
• -Terbutalin: Ein ähnlicher Anstieg der AUC und Cmax wie bei Ethinylestradiol ist bei oraler Gabe von Terbutalin zu erwarten, wahrscheinlich aufgrund der Hemmung der Sulfatierung im Darm durch Tadalafil. Die klinische Relevanz dieses Ergebnisses ist nicht geklärt.
• -Pharmakodynamische Interaktionen
• -Nitrate
• -In klinischen Studien wurde gezeigt, dass Tadalafil (5 mg, 10 mg und 20 mg) die blutdrucksenkende Wirkung von Nitraten bzw. anderen NO-Donoren verstärkt. Daher ist die Gabe von Yuvanci bei Patienten kontraindiziert, die organische Nitrate in jeglicher Form bzw. andere NO-Donoren anwenden (siehe «Kontraindikationen»).
• -In einer klinischen Studie wurde 150 Personen, die 7 Tage lang täglich 20 mg Tadalafil erhielten, zu verschiedenen Zeitpunkten nach der letzten Tadalafil-Dosis Nitroglycerin sublingual verabreicht. Wenn die sublinguale Einnahme von Nitroglycerin innerhalb von 24 Stunden nach Einnahme von Tadalafil erfolgte, kam es zu einer Verstärkung der hypotensiven Wirkung. Diese Interaktion war nicht mehr nachweisbar, wenn seit der letzten Tadalafil-Dosis 48 Stunden vergangen waren. Wenn bei einem Patienten, dem Tadalafil verschrieben wurde, die Verabreichung eines Nitrats in einer lebensbedrohlichen Situation als medizinisch notwendig erachtet wird, sollten mindestens 48 Stunden seit der letzten Tadalafil-Dosis vergangen sein, bevor die Nitrat-Verabreichung in Betracht gezogen wird. Unter diesen Umständen sollte die Anwendung von Nitraten nur unter engmaschiger ärztlicher Überwachung mit angemessenem hämodynamischem Monitoring erfolgen.
• -Stimulatoren der Guanylatcyclase
• -In Tiermodellen wurde eine additive Wirkung auf den Blutdruck beobachtet, wenn Riociguat, ein Stimulator der Guanylatcyclase, mit PDE5-Inhibitoren (Sildenafil und Vardenafil) kombiniert wurde. Unter höheren Dosen traten in manchen Fällen überadditive Effekte auf den systemischen Blutdruck auf. Eine vergleichbare Interaktion auch mit Tadalafil ist zu erwarten. Yuvanci darf daher nicht zusammen mit Stimulatoren der Guanylatcyclase angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Antihypertensiva
• -PDE5-Inhibitoren wie Tadalafil sind leichte systemische Vasodilatatoren. In klinisch-pharmakologischen Studien wurde geprüft, welches Potenzial Tadalafil besitzt, die blutdrucksenkende Wirkung ausgewählter antihypertensiver Wirkstoffe zu verstärken (Amlodipin, Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker, Bendrofluazid, Enalapril und Metoprolol). Im Vergleich zu Placebo wurden nach gleichzeitiger Gabe von Tadalafil mit diesen Wirkstoffen geringe Blutdrucksenkungen beobachtet.
• -Alpha-Blocker
• -Vorsicht ist geboten, wenn PDE5-Hemmer und Alpha-Blocker gleichzeitig angewendet werden. PDE5-Hemmer wie Tadalafil und Alpha-Blocker sind Vasodilatatoren mit blutdrucksenkenden Eigenschaften. Bei gleichzeitiger Gabe von Vasodilatatoren kann eine additive Wirkung auf den Blutdruck erwartet werden. Die gleichzeitige Anwendung von Tadalafil mit Doxazosin, Alfuzosin und Tamsulosin wurde in klinisch-pharmakologischen Studien untersucht (siehe «Kontraindikationen»).
• -·Patienten sollten unter Therapie mit einem Alpha-Blocker stabil sein, bevor eine Therapie mit Tadalafil begonnen wird. Bei Patienten, die unter Monotherapie mit einem Alpha-Blocker hämodynamisch instabil sind, besteht ein erhöhtes Risiko einer symptomatischen Hypotonie bei gleichzeitiger Gabe von PDE5-Hemmern.
• -·Bei Patienten, die bereits einen PDE5-Hemmer in optimierter Dosierung anwenden, sollte die Therapie mit einem Alpha-Blocker in der niedrigsten Dosierung begonnen werden. Ein schrittweises Anheben der Dosis des Alpha-Blocker kann bei Einnahme eines PDE5-Hemmers mit einem weiteren Absinken des Blutdrucks verbunden sein.
• -Acetylsalicylsäure
• -Tadalafil hatte keinen Einfluss auf die durch Acetylsalicylsäure verlängerte Blutungszeit.
• -Alkohol
• -Die Tadalafil-Konzentrationen waren drei Stunden nach Verabreichung zusammen mit Alkohol nicht verändert. Das weiteren wurden die Alkoholkonzentrationen (mittlere maximale Blutkonzentration 0,08 %) durch Verabreichung von Tadalafil (10 oder 20 mg) nicht beeinflusst.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine Daten über die Anwendung von Yuvanci während der Schwangerschaft vor. Yuvanci ist während der Schwangerschaft oder bei Patientinnen, die schwanger werden könnten, aufgrund der in den Tierstudien mit Macitentan festgestellten Teratogenität kontraindiziert (siehe «Präklinische Daten» und «Kontraindikationen»).
• -Macitentan
• -Eine Schwangerschaft ist bei Patientinnen mit PAH aufgrund des hohen Sterblichkeitsrisikos für Mutter und Fötus kontraindiziert. Bisher liegen nur begrenzt Daten über die Anwendung von Macitentan bei Schwangeren vor. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist noch unbekannt. Tierstudien haben Teratogenität gezeigt. Frauen, die Macitentan erhalten, müssen auf das Risiko einer Schädigung des Fötus hingewiesen werden. Macitentan ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.
• -Eine Behandlung von Frauen im gebärfähigen Alter mit Yuvanci soll nur dann begonnen werden, wenn eine Schwangerschaft ausgeschlossen, eine angemessene Beratung über zuverlässige Verhütungsmethoden gegeben und eine zuverlässige Verhütung angewendet wird.
• -Frauen sollten noch während einem Monat nach Behandlungsende mit Yuvanci nicht schwanger werden. Es wird empfohlen, während der Behandlung mit Yuvanci monatliche Schwangerschaftstests durchzuführen, um eine Schwangerschaft früh erkennen zu können.
• -Tadalafil
• -Es gibt nur begrenzte Daten zur Anwendung von Tadalafil bei schwangeren Frauen.
• -Bei Ratten oder Mäusen gab es keine Hinweise auf Teratogenität, Embryo- oder Fetotoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Yuvanci sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Yuvanci beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Aufgrund der Daten zu den einzelnen Wirkstoffen Macitentan und Tadalafil sollte Yuvanci nicht während der Stillzeit angewendet werden.
• -Macitentan
• -Es ist nicht bekannt, ob Macitentan beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Bei Ratten wurden Macitentan und seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden. Die Anwendung von Macitentan bei stillenden Müttern wird nicht empfohlen.
• -Tadalafil
• -Ein möglicher Übertritt von Tadalafil in die Muttermilch wurde beim Menschen nicht untersucht. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Yuvanci sollte daher während der Stillzeit nicht eingenommen werden.
• -Fertilit��t
• -Die Wirkung von Yuvanci auf die Fertilit��t beim Menschen wurde nicht untersucht.
• -Da Yuvanci Macitentan und Tadalafil enthält, sollten die Informationen zur Fertilit��t für die einzelnen Wirkstoffen beachtet werden.
• -Macitentan
• -Bei männlichen Tieren wurde nach der Behandlung mit Macitentan die Entwicklung einer Atrophie der Hodentubuli beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Bei Patienten, die ERAs einnehmen, wurde eine Abnahme der Spermienzahl beobachtet. Macitentan kann, wie andere ERAs auch, die Spermatogenese bei Männern beeinträchtigen.
• -Tadalafil
• -Bei Hunden wurden Effekte beobachtet, die auf eine Beeinträchtigung der Fertilit��t hinweisen könnten (siehe «Präklinische Daten»). Bei Männern wurden drei Studien durchgeführt, um den möglichen Effekt von Tadalafil auf die Spermatogenese bei täglicher Einnahme von 10 mg (eine 6-monatige Studie) oder 20 mg (eine 6-monatige und eine 9-monatige Studie) zu untersuchen. In zwei dieser Studien wurden eine Abnahme der Spermienzahl und der -konzentration im Zusammenhang mit der Tadalafil-Behandlung beobachtet, die wahrscheinlich klinisch nicht relevant sind. Diese Effekte standen nicht im Zusammenhang mit der Veränderung anderer Werte, wie z.B. Motalit��t, Morphologie und FSH (follikelstimulierendes Hormon).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien über den Einfluss von Yuvanci auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durchgeführt. Da Yuvanci jedoch Macitentan und Tadalafil enthält, sollte der Patient vor dem Führen von Fahrzeugen oder dem Bedienen von Maschinen über die Daten der einzelnen Wirkstoffe informiert werden.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Das allgemeine Sicherheitsprofil von Yuvanci basiert auf den Daten der Zulassungsstudie für Yuvanci sowie auf den Sicherheitsdaten der einzelnen Wirkstoffe Macitentan und Tadalafil. Bekannte unerwünschte Wirkungen von Macitentan und Tadalafil, die in der A DUE-Studie nicht beobachtet wurden, sind in der Tabelle der unerwünschten Wirkungen auf der Grundlage der Fachinformation für die einzelnen Wirkstoffe Macitentan und Tadalafil aufgeführt.
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Das allgemeine Sicherheitsprofil von Yuvanci basiert auf den Daten einer doppelblinden, aktiv kontrollierten klinischen Phase-3-Studie (A DUE) und einer offenen Verlängerungsstudie bei Patienten mit PAH. Im doppelblinden Teil der Studie wurden insgesamt 107 Patienten mit Yuvanci 10 mg/40 mg, 35 Patienten mit 10 mg Macitentan-Monotherapie und 44 Patienten mit 40 mg Tadalafil-Monotherapie behandelt. Die Dauer der Einnahme von Yuvanci während der Doppelblindphase der Studie betrug 16 Wochen. 185 Patienten erhielten Yuvanci in der doppelblinden oder offenen Phase der Studie. Der Median der Exposition gegenüber Yuvanci während der kombinierten doppelblinden/offenen Verlängerungsstudie betrug 59,9 Wochen mit einer mittleren Exposition von 63,2 Wochen.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (die bei ≥10 % der mit Yuvanci behandelten Patienten auftraten) aus den Daten der kombinierten doppelblinden/offenen Verlängerungsstudie waren Anämie/vermindertes Hämoglobin (22,2 %), Ödeme/Flüssigkeitsretention (17,3 %) und Kopfschmerzen (14,1 %).
• -Die Mehrzahl der unerwünschten Arzneimittelwirkungen war leicht bis mässig ausgeprägt.
• -Die Häufigkeit, der in der nachstehenden Tabelle aufgeführten unerwünschten Wirkungen wurde auf der Grundlage kombinierter Doppelblind-/Open-Label-Studiendaten aus A DUE bei Patienten ermittelt, die Yuvanci über eine mediane Dauer von 59,9 Wochen erhielten.
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen, aufgelistet nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit, betreffen Yuvanci sowie Macitentan und Tadalafil einzeln. Bei unerwünschten Wirkungen, die bei mehr als einem Wirkstoff und Yuvanci beobachtet wurden, ist die höchste Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100); selten (≥1/10'000, < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Systemorganklasse Unerwünschte Wirkung Häufigkeita
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Nasopharyngitisa, i, Bronchitisb Sehr häufig
• -Influenza, Harnwegsinfektion, Infektion der oberen Atemwege, Infektion der unteren Atemwegec, Pharyngitisb Häufig
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems An��mie/Hämoglobin erniedrigte Sehr häufig
• -Leukopenie Häufig
• -Thrombozytopeniea Häufig
• -Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeita, Angioödem Häufig
• -Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Sehr häufig
• -Synkope, Migränea Häufig
• -Krampfanfallc, transiente Amnesiec Gelegentlich
• -Schlaganfallc Nicht bekannth
• -Augenerkrankungen Verschwommenes Sehen Häufig
• -NAIONc, retinaler Gefässverschlussc, Gesichtsfelddefektc Nicht bekannth
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Tinnitusc Gelegentlich
• -Hörsturzc Nicht bekannth
• -Herzerkrankungen Palpitationen, Tachykardie Häufig
• -Plötzlicher Herztodc Gelegentlich
• -Myokardinfarktc, instabile Angina pectorisc, ventrikuläre Arrhythmiec Nicht bekannth
• -Gefässerkrankungen Flusha, f Sehr häufig
• -Hypotonie Häufig
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Epistaxis Häufig
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Übelkeita, Dyspepsiea, abdominale Beschwerdena, Abdominalschmerzena Sehr häufig
• -Erbrechen, Gastro-ösophageale Refluxkrankheit Häufig
• -Leber- und Gallenerkrankungen Transaminasen erhöht Häufig
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Ausschlag Häufig
• -Urtikariac, Hyperhidrosisc Gelegentlich
• -Stevens-Johnson Syndromc, exfoliative Dermatitisc Nicht bekannth
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Myalgiea, Rückenschmerzena, Schmerz in einer Extremit��ta Sehr häufig
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege Hämaturiec Gelegentlich
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Verstärkte Uterusblutungg Häufig
• -Priapismusc, Penisblutungc, Hämatospermiec Gelegentlich
• -verlängerte Erektionc Nicht bekannth
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Ödem/Flüssigkeitsretentiond Sehr häufig
• -schwellendes Gesicht, Brustkorbschmerz Häufig
• -aWenn dieselbe unerwünschte Wirkung bei mehr als einem Arzneimittel beobachtet wurde (d.h. Macitentan, Tadalafil und Yuvanci), wird die Kategorie mit der höchsten Häufigkeit angegeben. b Mit Yuvanci in Doppelblindstudien nicht beobachtet, zuvor mit Macitentan-Monotherapie berichtet. c Mit Yuvanci in Doppelblindstudien nicht beobachtet, zuvor mit Tadalafil-Monotherapie berichtet. d beinhaltet peripheres Ödem, periphere Schwellung, generalisiertes Ödem, Schwellung, Knochenmarködem, Flüssigkeitsretention, Gelenkschwellung, Ödem, Hypervol��mie und Perikarderguss. e beinhaltet Anämie, Eisenmangelanämie, Anämie bei chronischen Erkrankungen, Hämoglobin erniedrigt, normochrome Anämie, Panzytopenie, Anämie durch Blutverlust und Myelofibrose. f beinhaltet Flush und Hitzewallung. g beinhaltet starke Menstruationsblutungen, Zwischenblutung, Polymenorrhagie und vaginale Blutung. Häufigkeit basierend auf der Exposition bei weiblichen Patienten. h Ereignisse, die nicht in Zulassungsstudien berichtet wurden und aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden können. Die unerwünschten Wirkungen wurden aufgrund von Daten aus Postmarketing- oder klinischen Studien im Zusammenhang mit der Anwendungvon Tadalafil bei der Behandlung der erektilen Dysfunktion aufgenommen. i beinhaltet Nasenverstopfung.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Yuvanci, une association de macitentan, un antagoniste des récepteurs de l'endothéline (ARE), et de tadalafil, un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5i), est indiqué pour le traitement à long terme de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP, groupe 1 de l'Organisation mondiale de la santé [OMS]) chez les patients adultes en classes fonctionnelles de l'OMS (FC) II-III pour la réduction de la morbidit��.
• +Yuvanci doit être utilisé chez les patients actuellement traités par des doses stables de macitentan 10 mg et de tadalafil 40 mg (2 × 20 mg) sous forme de comprimés distincts.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement doit être initié et surveillé uniquement par un médecin expérimenté dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire.
• +Posologie usuelle
• +Adultes
• +La dose d'entretien recommandée de Yuvanci, en tant qu'association sous forme de comprimé unique, est d'un comprimé pelliculé de 10 mg/40 mg, pris par voie orale une fois par jour.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Yuvanci n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, définie par un score MELD (Model for End-Stage Liver Disease) ≥19. L'utilisation de Yuvanci n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère, avec ou sans cirrhose (classe B ou C de Child-Pugh). L'utilisation de Yuvanci ne doit pas être débutée chez les patients présentant une élévation cliniquement significative des aminotransférases hépatiques à plus de trois fois la limite supérieure de la normale (> 3 × LSN).
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) actuellement traités par des doses stables de macitentan 10 mg et de tadalafil 40 mg (2 × 20 mg) sous forme de comprimés distincts, la dose recommandée est la même que celle pour l'adulte (voir «Posologie usuelle»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +L'utilisation de Yuvanci n'est pas recommandée chez les patients dialysés ou chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤30 ml/min) en raison d'une augmentation de l'exposition au tadalafil (ASC), d'une expérience clinique limitée et de l'absence de possibilité d'influencer la clairance par dialyse.
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, actuellement traités par des doses stables de macitentan 10 mg et de tadalafil 40 mg (2 × 20 mg) sous forme de comprimés distincts, la dose recommandée est la même que celle pour l'adulte (voir «Posologie usuelle»).
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de Yuvanci chez les enfants et les patients adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées.
• +Mode d'administration
• +Yuvanci est pris par voie orale une fois par jour, avec ou sans nourriture. Les comprimés pelliculés doivent être avalés entiers avec de l'eau et ne doivent pas être mâchés, coupés ou écrasés.
• +Contre-indications
• +·Hypersensibilité au macitentan, au tadalafil ou à l'un des excipients.
• +·Grossesse.
• +·Femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode de contraception adéquate.
• +·Augmentation des aminotransférases hépatiques, c'est-à-dire de l'aspartate aminotransférase (ASAT) et/ou de l'alanine aminotransférase (ALAT) à plus de trois fois la limite supérieure de la normale (LSN) avant le début du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +·Chez les patients ayant eu un infarctus aigu du myocarde au cours des 90 derniers jours.
• +·Chez les patients présentant une hypotension sévère (< 90/50 mmHg).
• +·Des études cliniques ont montré que le tadalafil renforce l'effet hypotenseur des dérivés nitrés. Ceci est dû à l'effet combiné des dérivés nitrés et du tadalafil sur la voie métabolique du monoxyde d'azote/GMPc. Par conséquent, l'utilisation de Yuvanci est contre-indiquée chez les patients qui prennent des dérivés nitrés quelle que soit leur forme.
• +·Le traitement concomitant par des stimulateurs de la guanylate cyclase, tel que le riociguat, est contre-indiqué en raison du risque d'hypotension symptomatique.
• +·Chez les patients ayant une perte de la vision d'un œil due à une neuropathie optique isch��mique antérieure non artéritique (NOIAN), que cette perte ait été liée ou non à une prise antérieure d'un inhibiteur de la PDE5.
• +Mises en garde et précautions
• +Étant donné que Yuvanci contient du macitentan et du tadalafil, les mises en garde et précautions de chaque principe actif doivent être prises en compte. Pour les différents principes actifs, veuillez vous reporter aux informations professionnelles respectives.
• +Maladie veino-occlusive pulmonaire (MVOP)
• +Des cas d'œdème pulmonaire ont été rapportés après administration de vasodilatateurs (principalement des prostaglandines) chez des patients atteints de maladie veino-occlusive pulmonaire. Par conséquent, si des patients atteints d'HTAP développent des signes d'œdème pulmonaire après l'administration de Yuvanci, la possibilité d'une maladie veino-occlusive pulmonaire doit être envisagée. En l'absence de données cliniques sur l'utilisation du tadalafil chez les patients atteints de maladie veino-occlusive, l'utilisation de Yuvanci n'est pas recommandée chez ces patients.
• +Macitentan
• +Fonction hépatique
• +Les augmentations des aminotransférases hépatiques (ASAT, ALAT) sont associées à l'HTAP et aux antagonistes des récepteurs de l'endothéline (ARE).
• +En cas d'augmentation des aminotransférases hépatiques (> 3 × LSN) avant le début du traitement, le traitement par Yuvanci ne doit pas être instauré. Le traitement par Yuvanci n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. En l'absence de données sur l'utilisation du macitentan chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, le traitement par Yuvanci ne peut pas être recommandé dans cette population de patients.
• +Les taux d'enzymes hépatiques doivent être déterminés avant le début du traitement et doivent être surveillés si cela est cliniquement indiqué.
• +Le traitement par Yuvanci doit être arrêté en cas d'augmentation persistante, inexpliquée et cliniquement significative des aminotransférases, ou si l'augmentation est associée à une augmentation de la bilirubine > 2 × LSN ou en cas de symptômes cliniques d'atteinte hépatique. Chez les patients ne présentant pas de symptômes cliniques d'atteinte hépatique, une reprise du traitement peut être envisagée dès que les enzymes hépatiques seront normalisées. Il est recommandé de consulter un spécialiste du foie.
• +Taux d'hémoglobine
• +Comme avec d'autres ARE, le traitement par macitentan peut être associé à une diminution du taux d'hémoglobine. Dans les études contrôlées contre placebo, les diminutions du taux d'hémoglobine associées au macitentan se sont produites au début du traitement et sont restées stables pendant le traitement à long terme.
• +Des cas d'anémie ayant nécessité une transfusion sanguine ont été rapportés avec le macitentan et d'autres ARE.
• +En cas d'anémie sévère avant le traitement, le traitement par Yuvanci n'est pas recommandé.
• +Il est recommandé de déterminer le taux d'hémoglobine avant le début du traitement, puis de la contrôler pendant le traitement si cela est cliniquement indiqué.
• +Fonction rénale
• +Le traitement par le macitentan peut entraîner une augmentation du risque de chute de la pression artérielle et d'anémie chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère. Par conséquent, une surveillance de la pression artérielle et de l'hémoglobine doit être envisagée. Il n'existe aucune expérience sur l'utilisation de Yuvanci chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et chez les patients sous dialyse. L'utilisation de Yuvanci n'est donc pas recommandée chez ces patients.
• +Hypertension artérielle pulmonaire associée à des infections par le VIH, à des médicaments et à des toxines
• +L'expérience clinique sur l'utilisation de Yuvanci dans le traitement de l'HTAP chez des patients atteints d'infections à VIH ou en association avec des médicaments et des toxines est limitée.
• +Utilisation chez les femmes en âge de procréer
• +Voir «Grossesse, Allaitement».
• +Fertilit�� masculine
• +Après un traitement à vie par le macitentan chez le rat, des atrophies tubulaires des testicules ont été observées chez les mâles. Une diminution du nombre de spermatozoïdes a été observée chez les patients prenant des ARE. Yuvanci, comme les autres ARE, peut avoir un effet néfaste sur la spermatogenèse chez l'homme.
• +Administration concomitante d'autres médicaments
• +Voir «Interactions».
• +Tadalafil
• +Effets cardiovasculaires
• +Le tadalafil a des propriétés vasodilatatrices entraînant une diminution légère et transitoire de la pression artérielle (voir «Propriétés/Effets»), renforçant ainsi l'effet hypotenseur des dérivés nitrés (voir «Contre-indications»). Les médecins doivent évaluer soigneusement si leurs patients atteints de certaines pathologies sous-jacentes, comme une sévère obstruction à l'efflux ventriculaire gauche, une déshydratation, une hypotension autonome ou une hypotension au repos, peuvent être affectés par de tels effets vasodilatateurs.
• +Les stimulateurs de la guanylate cyclase (comme le riociguat) induisent, tout comme les inhibiteurs de la PDE5, des modifications du GMPc intracellulaire. Bien que leur mécanisme d'action soit différent, ces deux classes de substances exercent un effet vasodilatateur. Si le taux de GMPc augmente en cas d'association des deux principes actifs, il faut s'attendre à un effet additif sur la pression artérielle systémique, avec un risque accru d'hypotension symptomatique (voir également «Interactions»). Par conséquent, le tadalafil ne doit pas être utilisé avec des stimulateurs de la guanylate cyclase.
• +Chez les patients traités par alphabloquants, la prise concomitante de tadalafil peut entraîner une hypotension symptomatique (voir «Interactions»). L'association de Yuvanci et de la doxazosine n'est pas recommandée.
• +Dans la partie en double aveugle de l'étude A DUE, des événements d'insuffisance cardiaque (n = 4) ont été rapportés au cours du mois qui a suivi l'instauration du traitement par Yuvanci chez des patients âgés de plus de 65 ans n'ayant pas été traités auparavant par des médicaments spécifiques à l'HTAP. La plupart de ces événements ont régressé alors que le traitement par Yuvanci était poursuivi.
• +Neuropathie optique isch��mique antérieure non artéritique (NOIAN)
• +Dans deux grandes études épidémiologiques (études de type cas-croisé), le risque de NOIAN a été évalué, à chaque fois dans un délai de 5 demi-vies après administration, chez des patients devant utiliser des inhibiteurs de la PDE5 (sildénafil, tadalafil ou vardénafil) pour le traitement de la dysfonction érectile. Les deux études ont montré un doublement du risque au cours de cette période (ceci correspond à près de 4 jours pour le tadalafil).
• +Une NOIAN est un événement rare. Dans la population générale, sa fréquence chez les personnes âgées de ≥50 ans est estimée entre 2,3 et 10,2 cas pour 100 000 personnes par an. Sur la base des résultats des études susmentionnées, on estime que 3 cas supplémentaires pour 100 000 hommes par an sont attendus chez les hommes utilisant un inhibiteur de la PDE5 chaque semaine pour le traitement de la dysfonction érectile. Il n'existe pas de données épidémiologiques correspondantes concernant l'utilisation d'inhibiteurs de la PDE5 dans l'indication de l'HTAP, c'est-à-dire lors d'une administration quotidienne continue.
• +Des cas de NOIAN ont également été rapportés dans le cadre de la surveillance du marché du tadalafil. La NOIAN s'accompagne d'une baisse de la vision, pouvant aller jusqu'à une perte permanente de la vision. Par conséquent, en cas de survenue de tels troubles de la vision chez un patient sous tadalafil, une NOIAN doit être prise en considération dans le diagnostic différentiel, en particulier chez les patients présentant d'autres facteurs de risque de NOIAN. Il s'agit notamment d'un âge de plus de 50 ans, de l'hypertension artérielle, du diabète, de l'hyperlipid��mie, du tabagisme et des angiopathies coronariennes, ainsi que d'un faible rapport Cup/Disc («crowded disc»). Chez les patients ayant déjà présenté une NOIAN sur un œil, le risque de NOIAN sur l'autre œil est augmenté.
• +Les patients doivent être informés de ce risque et de la nécessité de consulter immédiatement un médecin en cas de trouble visuel soudain d'un œil ou des deux yeux. L'utilisation de Yuvanci n'est pas recommandée chez les patients chez qui une NOIAN a déjà été diagnostiquée une fois.
• +Perte auditive
• +Des cas de déficience auditive ou de surdité soudaine pouvant être accompagnée d'acouphènes ont été rapportés lors de l'utilisation d'inhibiteurs de la PDE5. Le patient doit être invité à consulter immédiatement un médecin en cas de déficience auditive ou de surdité soudaine.
• +Autres mesures de précaution
• +Des cas de priapisme ont été rapportés en rapport avec l'utilisation d'inhibiteurs de la PDE5. Il est conseillé aux patients ayant des érections durant plus de 4 heures de consulter un médecin. Si le priapisme n'est pas traité immédiatement, il peut en résulter des lésions du tissu pénien et une impuissance permanente.
• +Yuvanci doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des pathologies pr��disposant au priapisme (p.ex. une anémie drépanocytaire, un myélome multiple ou une leucémie) ou chez les patients atteints de déformation anatomique du pénis (p. ex une déviation, une fibrose des corps caverneux ou la maladie de La Peyronie).
• +La prise de Yuvanci n'est pas recommandée chez les patients prenant de façon concomitante des inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que le kétoconazole ou le ritonavir (voir «Interactions»).
• +La prise de Yuvanci n'est pas recommandée chez les patients prenant des inducteurs puissants du CYP3A4 tels que la rifampicie sur une longue durée (voir «Interactions»).
• +La sécurité et l'efficacité du tadalafil en association avec d'autres inhibiteurs de la PDE5 ou d'autres médicaments utilisés dans le traitement de la dysfonction érectile n'ont pas été étudiées. Les patients doivent être informés qu'ils ne doivent pas prendre Yuvanci avec ces médicaments.
• +L'efficacité et la sécurité de l'administration concomitante de tadalafil et de prostacycline ou de ses analogues n'ont pas été évaluées dans les essais cliniques contrôlés. Par conséquent, la prudence est recommandée en cas d'administration concomitante avec Yuvanci.
• +Les patients présentant les maladies cardiovasculaires suivantes ont été exclus des études cliniques sur l'HTAP:
• +·valvulopathies aortiques et mitrales cliniquement pertinentes;
• +·péricardite constrictive;
• +·cardiomyopathie restrictive ou congestive;
• +·dysfonction ventriculaire gauche significative;
• +·arythmies menaçant le pronostic vital;
• +·coronaropathie symptomatique;
• +·hypotension (< 90/50 mmHg) ou hypertension non contrôlée.
• +Troubles des fonctions rénale et hépatique
• +L'utilisation du tadalafil doit être évitée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère en raison de l'augmentation de l'exposition au tadalafil (ASC), d'une expérience clinique limitée et de l'absence de la possibilité d'influencer la clairance par dialyse. Les patients présentant une cirrhose hépatique modérée ou sévère (classe B ou C de Child-Pugh) n'ont pas été étudiés, l'administration de Yuvanci n'est donc pas recommandée.
• +Excipients
• +Yuvanci contient du lactose monohydraté. Les patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit complet en lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Compte tenu des propriétés connues du macitentan et du tadalafil, il ne devrait pas y avoir d'interactions pharmacocinétiques entre les composants de Yuvanci.
• +Sur la base des données de chaque principe actif, l'exposition à Yuvanci pourrait être augmentée en présence d'inhibiteurs puissants du CYP3A4. L'administration concomitante de Yuvanci et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. l'itraconazole, le kétoconazole, le ritonavir, le voriconazole, la clarithromycine, la télithromycine, la néfazodone et le saquinavir) doit être évitée.
• +Sur la base des données de chaque principe actif, l'exposition à Yuvanci et l'efficacité de celui-ci pourraient être réduites en présence d'inducteurs puissants du CYP3A4. L'administration concomitante de Yuvanci et d'inducteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. la rifampicine) doit être évitée.
• +Étant donné que Yuvanci contient du macitentan et du tadalafil, les interactions pour chaque principe actif doivent être prises en compte.
• +Macitentan
• +Le métabolisme du macitentan en son métabolite actif est principalement catalysé par le CYP3A4 et dans une moindre mesure par le CYP2C19.
• +À des concentrations cliniquement significatives, le macitentan et son métabolite actif ne sont pas des substrats d'OATP1B1 et d'OATP1B3, et le macitentan n'est pas un substrat de la P-gp et de la MDR-1.
• +À des concentrations cliniquement significatives, le macitentan et son métabolite actif n'ont pas d'effet inhibiteur sur les enzymes du cytochrome P450 (CYP), ni d'effet inhibiteur sur la plupart des transporteurs hépatiques ou rénaux de principes actifs, y compris la P-gp, MDR-1, MATE1, MATE2-K, BSEP, NTCP, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1 et OAT3.
• +In vitro, à des concentrations intestinales cliniquement significatives, le macitentan inhibe la BCRP.
• +Des études spécifiques d'interactions médicamenteuses ont donné les résultats suivants:
• +Warfarine
• +L'administration répétée de 10 mg de macitentan une fois par jour après une dose unique de 25 mg de warfarine n'a pas eu d'influence sur la disponibilité de la S-warfarine (substrat du CYP2C9) ou de la R-warfarine. L'effet pharmacodynamique de la warfarine sur l'INR (International Normalized Ratio) n'a pas été affecté par le macitentan.
• +Aucune donnée correspondante n'est disponible pour l'acénocoumarol et la phénprocoumone.
• +Sildénafil
• +À l'état d'équilibre, l'exposition à 20 mg de sildénafil 3 fois par jour lors de l'administration concomitante de 10 mg de macitentan une fois par jour a été augmentée de 15 % en termes d'ASC et de 26 % en termes de Cmax. L'exposition au métabolite actif du sildénafil a été augmentée de 8 % en termes d'ASC et de 10 % en termes de Cmax lors de l'administration concomitante de macitentan. Le sildénafil, un substrat du CYP3A4, n'a pas eu d'influence sur la pharmacocinétique du macitentan (augmentation de l'ASC de 6 % et diminution de la Cmax de 1 %), tandis que l'ASC et la Cmax du métabolite actif du macitentan ont été réduites respectivement de 15 % et 18 %.
• +Ces modifications ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. L'efficacité et la sécurité du macitentan en association avec le sildénafil ont été démontrées dans une étude contrôlée contre placebo menée chez des patients atteints d'HTAP.
• +Kétoconazole
• +En présence de 400 mg par jour de kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, l'exposition (valeur de l'ASC) à une dose orale unique de 10 mg de macitentan a augmenté d'environ deux fois. La Cmax a augmenté de 28 % en présence de kétoconazole. L'ASC et la Cmax du métabolite actif du macitentan ont diminué respectivement de 26 % et 51 %.
• +La prudence est de mise lors de l'administration concomitante de Yuvanci avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. l'itraconazole, le kétoconazole, le voriconazole, la clarithromycine, la télithromycine, la néfazodone, le ritonavir et le saquinavir).
• +Fluconazole
• +Selon la modélisation Physiologically Based Pharmakokinetic (PBPK), l'exposition au macitentan peut être augmentée d'environ 3,8 fois en cas d'administration concomitante de 400 mg par jour de fluconazole, un inhibiteur double modéré du CYP3A4 et du CYP2C9.
• +Il est recommandé d'éviter l'administration concomitante avec des inhibiteurs doubles modérés du CYP3A4 et du CYP2C9 (p.ex. le fluconazole et l'amiodarone). Il est également recommandé d'éviter l'administration concomitante avec un inhibiteur modéré du CYP3A4 (p.ex. la ciprofloxacine, la cyclosporine, le diltiazem, l'érythromycine, le vérapamil) et un inhibiteur modéré du CYP2C9 (p.ex. le miconazole, la pipérine).
• +Ciclosporine A
• +Le traitement concomitant par 100 mg de ciclosporine A deux fois par jour, un inhibiteur combiné du CYP3A4 et de l'OATP, n'a entraîné aucune modification cliniquement significative de l'exposition au macitentan (augmentation de l'ASC de 10 % et diminution de la Cmax de 3 %) ou à son métabolite actif (diminution de l'ASC et de la Cmax respectivement de 3 % et 4 %) à l'état d'équilibre.
• +Rifampicine
• +Le traitement concomitant par 600 mg de rifampicine par jour, un inducteur puissant du CYP3A4, a réduit l'exposition au macitentan à l'état d'équilibre de 79 % en termes d'ASC et de 60 % en termes de Cmax, mais n'a eu aucun effet sur l'exposition au métabolite actif (aucune modification de l'ASC et augmentation de la Cmax de 17 %).
• +Une diminution de l'efficacité du macitentan en cas d'administration concomitante avec la rifampicine doit être prise en considération.
• +Contraceptifs hormonaux
• +L'administration de 10 mg de macitentan une fois par jour n'a pas eu d'influence sur la pharmacocinétique d'un contraceptif oral (1 mg de noréthistérone et 35 µg d'éthinylestradiol).
• +Médicaments qui sont des substrats de la BCRP: le macitentan 10 mg une fois par jour n'a pas eu d'influence sur la pharmacocinétique du riociguat ou de la rosuvastatine administrés par voie orale (riociguat 1 mg; rosuvastatine 10 mg).
• +Tadalafil
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Effets d' autres médicaments sur la pharmacocinétique du tadalafil
• +Inhibiteurs du cytochrome P450
• +Le tadalafil est principalement métabolisé par le CYP3A4.
• +Des études ont montré que l'exposition au tadalafil est augmentée par les inhibiteurs du CYP3A4. En conséquence, Yuvanci n'est pas recommandé chez les patients utilisant des inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine ou le ritonavir (ainsi que le jus de pamplemousse).
• +Antifongiques azolés
• +Le kétoconazole, un inhibiteur sélectif et puissant du CYP3A4, a augmenté l'exposition (ASC) à une dose unique de 20 mg de tadalafil de 312 % et la Cmax de 22 % par rapport aux valeurs observées après l'administration de 20 mg de tadalafil seul.
• +Le kétoconazole (200 mg par jour) a augmenté l'exposition (ASC) à une dose unique de 10 mg de tadalafil de 107 % et la Cmax de 15 % par rapport aux valeurs observées après l'administration de 10 mg de tadalafil seul.
• +Inhibiteurs de protéase
• +Le ritonavir (500 mg ou 600 mg deux fois par jour à l'état d'équilibre), un inhibiteur du CYP3A4, du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP2D6, a augmenté l'exposition (ASC) à une dose unique de 20 mg de tadalafil de 32 %, avec une réduction de la Cmax de 30 % par rapport aux valeurs observées après l'administration de 20 mg de tadalafil seul.
• +Le ritonavir (200 mg deux fois par jour) a augmenté l'exposition (ASC) à une dose unique de 20 mg de tadalafil de 124 %, sans modification de la Cmax, par rapport aux valeurs observées après l'administration de 20 mg de tadalafil seul.
• +Même si d'autres interactions n'ont pas été étudiées, d'autres inhibiteurs du CYP3A4 sont susceptibles d'augmenter l'exposition au tadalafil de manière similaire.
• +Inducteurs du cytochrome P450
• +Yuvanci n'est pas recommandé chez les patients qui utilisent régulièrement des inducteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. la rifampicine).
• +Rifampicine: l'ASC du tadalafil (10 mg) a été réduite de 88 % lors de d'administration concomitante avec la rifampicine, un inducteur du CYP3A4.
• +Bosentan: le bosentan (125 mg deux fois par jour), un substrat du CYP2C9 et du CYP3A4 et un inducteur modéré du CYP3A4, du CYP2C9 et potentiellement du CYP2C19, a réduit l'exposition systémique au tadalafil (40 mg une fois par jour) de 42 % et la Cmax de 27 % après plusieurs administrations combinées.
• +Même si d'autres interactions n'ont pas été étudiées, une diminution de l'exposition au tadalafil est également attendue avec d'autres inducteurs du CYP3A4 tels que la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital et le millepertuis.
• +Médicaments influençant le pH gastrique
• +L'administration concomitante d'un anti-acide (hydroxyde de magnésium / hydroxyde d'aluminium) et de tadalafil n'a pas eu d'influence sur la biodisponibilité (ASC) du tadalafil (10 mg).
• +Une augmentation du pH gastrique induite par la nizatidine, un antagoniste des récepteurs H2, n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique du tadalafil (10 mg).
• +Effets du tadalafil sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• +Le tadalafil ne devrait pas provoquer une inhibition ou une induction cliniquement significative de la clairance des médicaments métabolisés par des isoformes du cytochrome P450 (CYP).
• +CYP1A2 (p.ex. la théophylline): le tadalafil (10 mg) n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique de la théophylline, un substrat du CYP1A2.
• +CYP2C9 (p.ex. la warfarine): le tadalafil (10 mg) n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'ASC de la S-warfarine et de la R-warfarine (substrat du CYP2C9), ni d'effet sur le taux de prothrombine induit par la warfarine.
• +CYP3A4 (p.ex. le midazolam, la lovastatine ou le bosentan): Le tadalafil (10 mg et 20 mg une fois par jour) n'a pas eu d'effet significatif sur l'exposition (ASC) au midazolam ou à la lovastatine. Le tadalafil (40 mg une fois par jour) n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'exposition (ASC et Cmax) au bosentan, un substrat du CYP2C9 et du CYP3A4, ou à ses métabolites.
• +Substrats de la glycoprotéine P (p.ex. la digoxine): l'administration concomitante de tadalafil (40 mg une fois par jour) pendant 10 jours à des sujets sains n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique de la digoxine à l'état d'équilibre (0,25 mg/jour).
• +Contraceptifs oraux: le tadalafil (40 mg une fois par jour) a augmenté l'exposition à l'éthinylestradiol (ASC) à l'état d'équilibre de 26 % et la Cmax de 70 % par rapport aux contraceptifs oraux pris avec un placebo. Il n'y a pas eu d'effet statistiquement significatif du tadalafil sur la pharmacocinétique du lévonorgestrel.
• +Terbutaline: une augmentation de l'ASC et de la Cmax similaire à celle observée avec l'éthinylestradiol est attendue en cas d'administration de terbutaline par voie orale, probablement en raison de l'inhibition de la sulfatation intestinale par le tadalafil. La pertinence clinique de ces résultats n'est pas connue.
• +Interactions pharmacodynamiques
• +Dérivés nitrés
• +Des études cliniques ont montré que le tadalafil (5 mg, 10 mg et 20 mg) renforce l'effet hypotenseur des dérivés nitrés ou d'autres donneurs de NO. Par conséquent, l'administration de Yuvanci à des patients qui prennent des dérivés nitrés organiques, quelle que soit leur forme, ou d'autres donneurs de NO est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• +Dans une étude clinique, 150 personnes ayant reçu 20 mg de tadalafil par jour pendant 7 jours ont recu de la nitroglycérine par voie sublinguale à différents moments après la dernière prise de tadalafil. Lorsque la prise de nitroglycérine par voie sublinguale avait lieu dans les 24 heures qui suivaient la prise de tadalafil, l'effet hypotenseur était renforcé. Cette interaction n'était plus détectable si 48 heures s'étaient écoulées depuis la dernière prise de tadalafil. Si l'administration d'un dérivé nitré à un patient à qui du tadalafil a été prescrit, est jugée nécessaire sur le plan médical dans une situation où le pronostic vital est engagé, au moins 48 heures doivent être écoulées après la dernière prise de tadalafil avant d'envisager l'administration du dérivé nitré. Dans ces conditions, l'utilisation de dérivés nitrés ne doit se faire que sous surveillance médicale étroite avec un monitoring hémodynamique approprié.
• +Stimulateurs de la guanylate cyclase
• +Dans des modèles animaux, un effet additif sur la pression artérielle a été observé lorsque le riociguat, un stimulateur de la guanylate cyclase, était associé à des inhibiteurs de la PDE5 (sildénafil et vardénafil). À des doses plus élevées, des effets suradditifs sur la pression artérielle systémique sont survenus dans certains cas. Une interaction comparable est également attendue avec le tadalafil. Par conséquent, Yuvanci ne doit pas être utilisé avec des stimulateurs de la guanylate cyclase (voir «Contre-indications»).
• +Antihypertenseurs
• +Les inhibiteurs de la PDE5 tels que le tadalafil sont des vasodilatateurs systémiques légers. Des études de pharmacologie clinique ont évalué le potentiel du tadalafil à renforcer l'effet antihypertenseur de médicaments antihypertenseurs sélectionnés (amlodipine, antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, bendrofluazide, énalapril et métoprolol). En comparaison avec un placebo, de faibles baisses de la pression artérielle ont été observées après administration concomitante de tadalafil et de ces principes actifs.
• +Alphabloquants
• +La prudence est de mise lorsque des inhibiteurs de la PDE5 et des alphabloquants sont administrés simultanément. Les inhibiteurs de la PDE5 tels que le tadalafil et les alphabloquants sont des vasodilatateurs aux propriétés antihypertensives. Un effet additif sur la pression artérielle peut être attendu en cas d'administration concomitante de vasodilatateurs. L'administration concomitante de tadalafil avec la doxazosine, l'alfuzosine et la tamsulosine a été évaluée dans des études de pharmacologie clinique (voir «Contre-indications»).
• +·Les patients traités par alphabloquants doivent être stables avant l'instauration d'un traitement par tadalafil. Chez les patients hémodynamiquement instables sous traitement par un alpha-bloquant en monothérapie, il existe un risque accru d'hypotension symptomatique en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs de la PDE5.
• +·Chez les patients utilisant déjà un inhibiteur de la PDE5 à dose optimisée, le traitement par un alphabloquant doit être commencé à la dose la plus faible. Une augmentation progressive de la dose de l'alphabloquant peut être associée à une diminution supplémentaire de la pression artérielle lors de la prise d'un inhibiteur de la PDE5.
• +Acide acétylsalicylique
• +Le tadalafil n'a pas eu d'influence sur le temps de saignement prolongé par l'acide acétylsalicylique.
• +Alcool
• +Les concentrations de tadalafil n'ont pas été modifiées trois heures après l'administration avec de l'alcool. De plus, l'administration de tadalafil (10 ou 20 mg) n'a pas affecté les concentrations d'alcool (concentration sanguine maximale moyenne de 0,08 %).
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Yuvanci chez la femme enceinte. Yuvanci est contre-indiqué pendant la grossesse ou chez les patientes susceptibles de tomber enceintes en raison de la tératogénicité observée dans les études chez l'animal avec le macitentan (voir «Données précliniques» et «Contre-indications»).
• +Macitentan
• +Une grossesse est contre-indiquée chez les patientes atteintes d'HTAP en raison du risque élevé de mortalité maternelle et fœtale. À ce jour, les données sur l'utilisation du macitentan chez la femme enceinte sont limitées. Le risque potentiel pour l'homme n'est pas encore connu. Les études chez l'animal ont montré une tératogénicité. Les femmes recevant du macitentan doivent être informées du risque de lésion fœtale. Le macitentan est contre-indiqué pendant la grossesse.
• +Chez les femmes en âge de procréer, le traitement par Yuvanci ne doit être initié que si une grossesse est exclue, si des conseils appropriés sur les méthodes de contraception efficaces ont été donnés et si une contraception fiable est utilisée.
• +Les femmes ne doivent pas tomber enceintes pendant un mois après l'arrêt du traitement par Yuvanci. Il est recommandé de réaliser des tests de grossesse mensuels pendant le traitement par Yuvanci afin de pouvoir détecter une grossesse précocement.
• +Tadalafil
• +Les données sur l'utilisation du tadalafil chez la femme enceinte sont limitées.
• +Aucun signe de tératogénicité ou de toxicité pour l'embryon ou le fœtus n'a été observé chez le rat ou la souris (voir «Données précliniques»).
• +Yuvanci ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
• +Allaitement
• +On ignore si Yuvanci passe dans le lait maternel chez l'être humain. Sur la base des données concernant chacun des principes actifs, le macitentan et le tadalafil, Yuvanci ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
• +Macitentan
• +On ignore si le macitentan passe dans le lait maternel chez l'être humain. Chez le rat, le macitentan et ses métabolites ont été excrétés dans le lait maternel. L'utilisation du macitentan n'est pas recommandée chez la femme qui allaite.
• +Tadalafil
• +La possibilité de passage du tadalafil dans le lait maternel n'a pas été étudiée chez l'être humain. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Yuvanci ne doit donc pas être utilisé pendant l'allaitement.
• +Fertilit��
• +L'effet de Yuvanci sur la fertilit�� humaine n'a pas été étudié.
• +Étant donné que Yuvanci contient du macitentan et du tadalafil, les informations sur la fertilit�� pour chaque principe actif doivent être prises en compte.
• +Macitentan
• +Le développement d'une atrophie tubulaire des testicules a été observé chez les animaux mâles après traitement par le macitentan (voir «Données précliniques»). Une diminution du nombre de spermatozoïdes a été observée chez les patients prenant des ARE. Le macitentan, comme les autres ARE, peut affecter la spermatogenèse chez les hommes.
• +Tadalafil
• +Des effets pouvant indiquer une altération de la fertilit�� ont été observés chez le chien (voir «Données précliniques»). Trois études ont été menées chez des hommes afin d'évaluer l'effet potentiel du tadalafil sur la spermatogenèse à la dose de 10 mg (une étude de 6 mois) ou de 20 mg (une étude de 6 mois et une étude de 9 mois) par jour. Dans deux de ces études, une diminution du nombre et de la concentration des spermatozoïdes a été observée en rapport avec le traitement par tadalafil; cette diminution n'est probablement pas cliniquement significative. Ces effets n'étaient pas liés à la modification d'autres valeurs, telles que la motilit��, la morphologie et la FSH (hormone folliculo-stimulante).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude n'a été effectuée sur l'influence de Yuvanci sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Cependant, comme Yuvanci contient du macitentan et du tadalafil, le patient doit être informé des données relatives à chacun des principes actifs avant de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine.
• +Effets indésirables
• +Le profil de sécurité global de Yuvanci est basé sur les données de l'étude menée en vue de l'autorisation de mise sur le marché de Yuvanci ainsi que sur les données de sécurité de chacun des principes actifs, le macitentan et le tadalafil. Les effets indésirables connus du macitentan et du tadalafil qui n'ont pas été observés dans l'étude A DUE sont présentés dans le tableau des effets indésirables, basé sur l'information professionnelle de chaque principe actif, le macitentan et le tadalafil.
• +Résumé du profil de sécurité
• +Le profil de sécurité global de Yuvanci est basé sur les données d'une étude clinique de phase 3 en double aveugle, contrôlée contre substance active (A DUE), et d'une étude d'extension en ouvert chez des patients atteints d'HTAP. Dans la partie en double aveugle de l'étude, 107 patients ont été traités par Yuvanci 10 mg/40 mg, 35 patients par 10 mg de macitentan en monothérapie et 44 patients avec 40 mg de tadalafil en monothérapie. La durée du traitement par Yuvanci pendant la phase en double aveugle de l'étude était de 16 semaines. 185 patients ont reçu Yuvanci pendant la phase en double aveugle ou en ouvert de l'étude. La médiane de l'exposition à Yuvanci au cours de l'étude combinée en double aveugle/extension en ouvert était de 59,9 semaines, avec une exposition moyenne de 63,2 semaines.
• +Les effets indésirables les plus fréquents (survenant chez ≥10 % des patients traités par Yuvanci) issus des données de l'étude combinée en double aveugle/extension en ouvert ont été une anémie/une diminution de l'hémoglobine (22,2 %), un œdème/une rétention hydrique (17,3 %) et des céphalées (14,1 %).
• +La majorité des effets indésirables médicamenteux étaient d'intensité légère à modérée.
• +La fréquence des effets indésirables présentés dans le tableau ci-dessous a été déterminée sur la base des données combinées des études A DUE en double aveugle/en ouvert chez les patients ayant reçu Yuvanci pendant une durée médiane de 59,9 semaines.
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables suivants, répertoriés par classe de systèmes d'organes selon la classification MedDRA et par fréquence, concernent Yuvanci ainsi que le macitentan et le tadalafil séparément. Pour les effets indésirables observés avec plus d'un principe actif et avec Yuvanci, la fréquence la plus élevée est indiquée. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10); occasionnel (≥1/1000 à < 1/100); rare (≥1/10 000 à < 1/1000); très rare (< 1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Classe de système d'organes Effet indésirable Fréquencea
• +Infections et infestations Rhinopharyngitea, i, bronchiteb Très fréquent
• +Grippe, infection des voies urinaires, infection des voies aériennes supérieures, infection des voies aériennes inférieuresc, pharyngiteb Fréquent
• +Affections hématologiques et du système lymphatique An��mie/hémoglobine diminuéee Très fréquent
• +Leucopénie Fréquent
• +Thrombopéniea Fréquent
• +Affections du système immunitaire Hypersensibilitéa, angioedème Fréquent
• +Affections du système nerveux Céphalée Très fréquent
• +Syncope, migrainea Fréquent
• +Convulsionc, amnésie transitoirec Occasionnel
• +Accident vasculaire cérébralc Fréquence inconnueh
• +Affections oculaires Vision trouble Fréquent
• +NOIANc, occlusion vasculaire rétiniennec, défaut du champ visuelc Fréquence inconnueh
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe Acouphènec Occasionnel
• +Perte soudaine de l'auditionc Fréquence inconnueh
• +Affections cardiaques Palpitations, tachycardie Fréquent
• +Mort subite cardiaquec Occasionnel
• +Infarctus du myocardec, angor instablec, arythmie ventriculairec Fréquence inconnueh
• +Affections vasculaires Bouffée congestivea, f Très fréquent
• +Hypotension Fréquent
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Épistaxis Fréquent
• +Affections gastro-intestinales Nauséea, dyspepsiea, gêne abdominalea, douleur abdominalea Très fréquent
• +Vomissements, reflux gastro-œsophagien Fréquent
• +Affections hépatobiliaires Transaminases augmentées Fréquent
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Rash Fréquent
• +Urticairec, hyperhidrosec Occasionnel
• +Syndrome de Stevens-Johnsonc, dermatite exfoliatiatricec Fréquence inconnueh
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif Myalgiea, dorsalgiea, extrémit��s douloureusesa Très fréquent
• +Affections du rein et des voies urinaires Hématuriec Occasionnel
• +Affections des organes de reproduction et du sein Saignementutérine augmentég Fréquent
• +Priapismec, hémorragie du pénisc, hématospermiec Occasionnel
• +Érection prolongéec Fréquence inconnueh
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Œdème/rétention liquidienned Très fréquent
• +Gonflement du visage, douleur thoracique Fréquent
• +aSi le même effet indésirable a été observé avec plus d'un médicament (c.-à-d. macitentan, tadalafil et Yuvanci), la catégorie avec la fréquence la plus élevée est indiquée. b Non observé avec Yuvanci dans les études en double aveugle, précédemment rapporté avec le macitentan en monothérapie. c Non observé avec Yuvanci dans les études en double aveugle, précédemment rapporté avec le tadalafil en monothérapie. d Inclut œdème périphérique, gonflement périphérique, œdème généralisé, tuméfaction, œdème de la moelle osseuse, rétention liquidienne, tuméfaction articulaire, œdème, hypervol��mie et épanchement péricardique. e Inclut anémie, anémie par déficience en fer, anémie par maladies chroniques, hémoglobine diminuée, anémie normochrome, pancytopénie, anémie par perte sanguine et myélofibrose. f Inclut bouffée congestive et bouffée de chaleur. g Inclut des saignements menstruels abondants, hémorragie intermenstruelle, polyménorragie et hémorragie vaginale. Fréquence basée sur l'exposition chez la femme. h Événements qui n'ont pas été rapportés dans les études menées en vue de l'autorisation de mise sur le marché et qui ne peuvent être estimés à partir des données disponibles. Les effets indésirables ont été inclus sur la base des données issues des études menées après la mise sur le marché ou des études cliniques en rapport avec l'utilisation de tadalafil dans le traitement de la dysfonction érectile. i Inclut la congestion nasale.
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -An��mie
• -In der Doppelblindphase der A DUE-Studie bei Patienten mit PAH betrug die Inzidenz von Anämie 18,7 % im Yuvanci-Arm, 2,9 % im Macitentan-Monotherapie-Arm und 2,3 % im Tadalafil-Monotherapie-Arm. In der kombinierten doppelblinden/offenen Phase, betrug die Inzidenz von Anämie 22,2 %.
• -Hypotonie
• -Hypotonie wurde mit der Anwendung von Macitentan in Verbindung gebracht. In der Doppelblindphase der A DUE-Studie bei Patienten mit PAH betrug die Inzidenz von Hypotonie 7,5 % im Yuvanci-Arm; es wurden keine Hypotonieereignisse im Macitentan- oder Tadalafil-Arm berichtet. In der kombinierten doppelblinden/offenen Phase betrug die Inzidenz von Hypotonie 6,5 %.
• -In SERAPHIN, einer Langzeit-Doppelblindstudie mit PAH-Patienten, wurde bei 7,0 % der Patienten, die Macitentan 10 mg erhielten, und bei 4,4 % der Patienten, die Placebo erhielten, eine Hypotonie als unerwünschte Wirkung festgestellt. Dies entspricht 3,5 Ereignissen/100 Patientenjahren unter Macitentan 10 mg im Vergleich zu 2,7 Ereignissen/100 Patientenjahren unter Placebo.
• -Ödeme/Flüssigkeitsretention
• -Ödeme /Flüssigkeitsretention wurden mit der Gabe von ERAs assoziiert und sind zudem eine klinische Manifestation einer Rechtsherzinsuffizienz und einer zugrundeliegenden PAH. In der Doppelblindphase der A DUE-Studie bei Patienten mit PAH betrug die Inzidenz von Ödemen/Flüssigkeitsretentionen 20,6 % im Yuvanci-Arm, 14,3 % im Macitentan-Monotherapie-Arm und 15,9 % im Tadalafil-Monotherapie-Arm. In der kombinierten doppelblinden/offenen Phase betrug die Inzidenz von Ödemen/Flüssigkeitsretentionen 17,3 %.
• -In SERAPHIN, einer doppelblinden Langzeitstudie bei Patienten mit PAH lag die Inzidenz von Ödemen als unerwünschtes Ereignis bei 11,0 Ereignissen/100 Patientenjahre unter 10 mg Macitentan, verglichen mit 12,5 Ereignissen/100 Patientenjahre unter Placebo. Die Inzidenz von Ödemen/Flüssigkeitsretention bei älteren Personen lag bei 15,3 Ereignissen/100 Patientenjahre unter 10 mg Macitentan, verglichen mit 17,7 Ereignissen/100 Patientenjahre unter Placebo.
• -Laborwertveränderungen
• -Leber-Aminotransferasewerte
• -In der Doppelblindphase der A DUE-Studie bei Patienten mit PAH betrug die Inzidenz von erhöhten Leber-Aminotransferasewerte ≥3 × ONW 1,0 % im Yuvanci-Arm und 4,5 % im Tadalafil-Monotherapie-Arm. Es gab keine erhöhten Leber-Aminotransferasewerte ≥3 × ONW im Macitentan-Monotherapie-Arm. Die Inzidenz von erhöhten Leber-Aminotransferasewerte ≥8 × ONW betrug 1,0 % im Yuvanci-Arm. Es gab keine erhöhten Leber-Aminotransferasewerte ≥8 × ONW im Macitentan-Monotherapie-Arm und im Tadalafil-Monotherapie-Arm. In der kombinierten doppelblinden/offenen Phase betrug die Inzidenz erhöhter Aminotransferasen ≥3 × ONW 3,4 % und die Inzidenz erhöhter Aminotransferasen ≥8 × ONW betrug 1,1 %. Die Inzidenz von Aminotransferase (ALT/AST) -Erhöhungen > 3 × ONW betrug in einer doppelblinden Studie bei Patienten mit PAH unter 10 mg Macitentan 3,4 % und unter Placebo 4,5 %. Erhöhungen > 5 × ONW traten bei 2,5 % der Patienten unter 10 mg Macitentan versus 2 % der Patienten unter Placebo auf. Die Inzidenz von Aminotransferase-Erhöhungen > 8 × ONW betrug unter 10 mg Macitentan 2,1 % und in der Placebogruppe 0,4 %.
• -H��moglobin
• -In der Doppelblindphase der A DUE-Studie bei Patienten mit PAH betrug die mittlere Abnahme der Hämoglobinkonzentration 1,39 g/dL im Yuvanci-Arm, 0,68 g/dL im Macitentan-Monotherapie-Arm und 0,08 g/dL im Tadalafil-Monotherapie-Arm. In der kombinierten doppelblinden/offenen Phase der A DUE -Studie bei PAH-Patienten betrug die mittlere Abnahme der Hämoglobinkonzentration 0,95 g/dL bis Woche 47 (106 Patienten) und 0,56 g/dL bis Woche 120 (16 Patienten). Ein Rückgang des Hämoglobins auf unter 10 g/dL wurde bei 13,8 % der mit Yuvanci behandelten Patienten festgestellt.
• -In einer Doppelblindstudie mit PAH-Patienten war die Gabe von Macitentan 10 mg mit einer mittleren Abnahme der Hämoglobin (Hb)-Konzentration versus Placebo von 1 g/dL assoziiert. Eine Abnahme der Hb-Werte versus Ausgangswert unter 10 g/dL wurde bei 8,7 % der Patienten unter Macitentan 10 mg und 3,4 % der Placebo-Patienten berichtet.
• -Leukozyten
• -In der kombinierten doppelblinden/offenen Phase mit Yuvanci bei PAH-Patienten wurde bei 2,9 % der mit Yuvanci behandelten Patienten ein Rückgang der Leukozyten auf unter 2 × 109/L festgestellt.
• -In einer Doppelblindstudie mit PAH-Patienten war die Gabe von Macitentan 10 mg mit einer Abnahme der mittleren Leukozytenzahl versus Ausgangswert von 0,7 × 109 /L assoziiert, unter Placebo wurden keine Veränderungen beobachtet.
• -Thrombozyten
• -In der kombinierten doppelblinden/offenen Phase der A DUE-Studie bei Patienten mit PAH wurde bei 0,6 % der mit Yuvanci behandelten Patienten ein Rückgang der Blutplättchen auf unter 50 × 109/L gemeldet. Ein Rückgang der Blutplättchen auf unter 75 × 109/L wurde bei 2,3 % der mit Yuvanci behandelten Patienten festgestellt.
• -In einer Doppelblindstudie mit PAH-Patienten war die Gabe von Macitentan 10 mg mit einem Abfall der mittleren Thrombozytenzahl von 17 x 109/L gegenüber einem mittleren Abfall von 11 x 109/L bei mit Placebo behandelten Patienten assoziiert.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Anzeichen und Symptome
• -Es gibt keine Erfahrungen mit einer akuten Überdosierung von Yuvanci beim Menschen. Da Yuvanci Macitentan und Tadalafil enthält, sollte das Risiko einer Überdosierung für die einzelnen Wirkstoffe beachtet werden.
• -Behandlung
• -Im Falle einer Überdosierung mit Yuvanci müssen die üblichen unterstützenden Massnahmen ergriffen werden, soweit erforderlich. Auf der Grundlage der Daten zu den einzelnen Komponenten ist es unwahrscheinlich, dass die Dialyse wirksam ist.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +An��mie
• +Dans la phase en double aveugle de l'étude A DUE menée chez les patients atteints d'HTAP, l'incidence de l'anémie était de 18,7 % dans le bras Yuvanci, de 2,9 % dans le bras macitentan en monothérapie et de 2,3 % dans le bras tadalafil en monothérapie. Dans la phase combinée en double aveugle/en ouvert, l'incidence de l'anémie était de 22,2 %.
• +Hypotension
• +Une hypotension a été associée à l'utilisation du macitentan. Dans la phase en double aveugle de l'étude A DUE menée chez des patients atteints d'HTAP, l'incidence de l'hypotension a été de 7,5 % dans le bras Yuvanci; aucun événement hypotonique n'a été rapporté dans les bras macitentan ou tadalafil. Dans la phase combinée en double aveugle/en ouvert, l'incidence de l'hypotension était de 6,5 %.
• +Dans SERAPHIN, une étude à long terme en double aveugle menée chez des patients atteints d'HTAP, une hypotension a été observée chez 7,0 % des patients sous macitentan 10 mg et chez 4,4 % des patients sous placebo. Cela correspond à 3,5 événements pour 100 patients-années sous traitement par macitentan 10 mg contre 2,7 événements pour 100 patients-années sous placebo.
• +Œdème/rétention hydrique
• +Les œdèmes/la rétention hydrique ont été associés à l'administration d'ARE et sont également des manifestations cliniques d'insuffisance cardiaque droite et d'HTAP sous-jacente. Dans la phase en double aveugle de l'étude A DUE menée chez des patients atteints d'HTAP, l'incidence des œdèmes/de la rétention hydrique était de 20,6 % dans le bras Yuvanci, de 14,3 % dans le bras macitentan en monothérapie et de 15,9 % dans le bras tadalafil en monothérapie. Dans la phase combinée en double aveugle/en ouvert, l'incidence des œdèmes/de la rétention hydrique était de 17,3 %.
• +Dans SERAPHIN, une étude à long terme en double aveugle menée chez des patients atteints d'HTAP, l'incidence des œdèmes en tant qu'événement indésirable a été de 11,0 événements pour 100 patients-années sous macitentan 10 mg, contre 12,5 événements pour 100 patients-années sous placebo. L'incidence des œdèmes/de la rétention hydrique chez les sujets âgés était de 15,3 événements pour 100 patients-années avec le macitentan 10 mg, contre 17,7 événements pour 100 patients-années avec le placebo.
• +Modification des paramètres biologiques
• +Taux d'aminotransférases hépatiques
• +Dans la phase en double aveugle de l'étude A DUE menée chez des patients atteints d'HTAP, l'incidence d'une augmentation des taux d'aminotransférases hépatiques ≥3 × LSN était de 1,0 % dans le bras Yuvanci et de 4,5 % dans le bras tadalafil en monothérapie. Il n'y a pas eu d'augmentation des taux d'aminotransférases hépatiques ≥3 × LSN dans le bras macitentan en monothérapie. L'incidence des augmentations des taux d'aminotransférases hépatiques ≥8 × LSN était de 1,0 % dans le bras Yuvanci. Il n'y a pas eu d'augmentation des taux d'aminotransférases hépatiques ≥8 × LSN dans le bras macitentan en monothérapie ni dans le bras tadalafil en monothérapie. Dans la phase combinée en double aveugle/en ouvert, l'incidence des augmentations des aminotransférases ≥3 × LSN était de 3,4 % et l'incidence des augmentations des aminotransférases ≥8 × LSN était de 1,1 %. Dans une étude en double aveugle, l'incidence des augmentations des aminotransférases (ALAT/ASAT) > 3 × LSN a été de 3,4 % chez les patients atteints d'HTAP traités par 10 mg de macitentan et de 4,5 % chez les patients sous placebo. Des augmentations > 5 × LSN sont survenues chez 2,5 % des patients traités par 10 mg de macitentan et chez 2 % des patients sous placebo. L'incidence des augmentations des aminotransférases > 8 × LSN était de 2,1 % sous traitement par 10 mg de macitentan et de 0,4 % dans le groupe placebo.
• +H��moglobine
• +Dans la phase en double aveugle de l'étude A DUE menée chez des patients atteints d'HTAP, la diminution moyenne de la concentration d'hémoglobine était de 1,39 g/dl dans le bras Yuvanci, de 0,68 g/dl dans le bras macitentan en monothérapie et de 0,08 g/dl dans le bras tadalafil en monothérapie. Dans la phase combinée en double aveugle/en ouvert de l'étude A DUE menée chez des patients atteints d'HTAP, la diminution moyenne de la concentration d'hémoglobine était de 0,95 g/dl à la semaine 47 (106 patients) et de 0,56 g/dl à la semaine 120 (16 patients). Une diminution de l'hémoglobine à moins de 10 g/dl a été observée chez 13,8 % des patients traités par Yuvanci.
• +Dans une étude en double aveugle menée chez des patients atteints d'HTAP, l'administration de macitentan 10 mg a été associée à une diminution moyenne de la concentration d'hémoglobine (Hb) de 1 g/dl par rapport au placebo. Une diminution du taux d'Hb à moins de 10 g/dl par rapport à la valeur initiale a été rapportée chez 8,7 % des patients traités par macitentan 10 mg et chez 3,4 % des patients sous placebo.
• +Leucocytes
• +Dans la phase combinée en double aveugle/en ouvert avec Yuvanci menée chez des patients atteints d'HTAP, une diminution du nombre de leucocytes à moins de 2 × 109/l a été observée chez 2,9 % des patients traités par Yuvanci.
• +Dans une étude en double aveugle menée chez des patients atteints d'HTAP, l'administration de macitentan 10 mg a été associée à une diminution du nombre moyen de leucocytes de 0,7 x 109/l par rapport à la valeur initiale et aucune modification n'a été observée avec le placebo.
• +Thrombocytes
• +Dans la phase combinée en double aveugle/en ouvert de l'étude A DUE menée chez des patients atteints d'HTAP, une diminution du nombre de plaquettes à moins de 50 × 109/l a été signalée chez 0,6 % des patients traités par Yuvanci. Une diminution du nombre de plaquettes à moins de 75 x 109/l a été observée chez 2,3 % des patients traités par Yuvanci.
• +Dans une étude en double aveugle menée chez des patients atteints d'HTAP, l'administration de macitentan 10 mg a été associée à une diminution du nombre moyen de plaquettes de 17 x 109/l par rapport à une diminution moyenne de 11 x 109/l chez les patients traités par placebo.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Signes et symptômes
• +Il n'y a pas d'expérience de surdosage aigu de Yuvanci chez l'homme. Étant donné que Yuvanci contient du macitentan et du tadalafil, le risque d'un surdosage pour chaque principe actif doit être pris en compte.
• +Traitement
• +En cas de surdosage de Yuvanci, les mesures habituelles de soutien doivent être prises si nécessaire. Sur la base des données relatives aux composants individuels, il est peu probable que la dialyse soit efficace.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Yuvanci ist eine Kombinationstherapie in Form einer Einzeltablette, die zwei Wirkstoffe mit synergistischen Wirkmechanismen zur Verbesserung der pulmonalen arteriellen Hypertonie enthält: Macitentan, ein Endothelin-Rezeptor-Antagonist (ERA), und Tadalafil, ein Phosphodiesterase-5-Hemmer (PDE5i) (siehe «Präklinische Daten»). Da Yuvanci Macitentan und Tadalafil enthält, sollten die Wirkmechanismen für die einzelnen Wirkstoffe beachtet werden.
• +Mécanisme d'action
• +Yuvanci est un traitement combiné sous forme d'un comprimé unique qui contient deux principes actifs ayant des mécanismes d'action synergiques pour améliorer l'hypertension artérielle pulmonaire: le macitentan, un antagoniste des récepteurs de l'endothéline (ARE), et le tadalafil, un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5i) (voir «Données précliniques»). Étant donné que Yuvanci contient du macitentan et du tadalafil, les mécanismes d'action de chaque principe actif doivent être pris en compte.
• -Endothelin (ET)-1 und seine Rezeptoren (ETA und ETB) vermitteln eine Vielzahl von Effekten wie Vasokonstriktion, Fibrose, Proliferation, Hypertrophie und Entzündung. Im Krankheitszustand, wie bei der PAH, ist das lokale Endothelinsystem hochreguliert und an der vaskulären Hypertrophie und den Organschäden mitbeteiligt.
• -Macitentan ist ein oral aktiver, dualer ETA- und ETB-Rezeptor Antagonist, der die Bindung von ET-1 an den Rezeptor verhindert. Macitentan hat eine hohe Affinit��t und eine anhaltende Bindung an die ET- Rezeptoren der arteriellen glatten Gefässmuskelzellen der menschlichen Lunge.
• -Die physikalisch chemischen Eigenschaften von Macitentan begünstigen die Penetration ins Gewebe, insbesondere ins kranke Lungengewebe.
• -Auch einer der Metaboliten von Macitentan ist an den ET-Rezeptoren pharmakologisch aktiv und es wird geschätzt, dass seine Wirkung in vitro etwa 20 % von jener der Ausgangssubstanz beträgt.
• -In Lungenhochdruck-Modellen senkte Macitentan selektiv den mittleren pulmonalen Druck ohne den systemischen Blutdruck zu beeinflussen, verhinderte eine pulmonale arterielle Hypertrophie und ein rechtsventrikuläres Remodeling und erhöhte die Überlebensrate signifikant.
• -Tadalafil
• -Tadalafil ist ein starker und selektiver Inhibitor der Phosphodiesterase Typ 5 (PDE5), eines Enzyms, das für den Abbau des zyklischen Guanosinmonophosphats (cGMP) verantwortlich ist.
• -PDE5 ist ein Enzym, das sich in der glatten Muskulatur des Corpus Cavernosum, in der glatten Muskulatur der Gefässe und inneren Organe, im Skelettmuskel, in den Thrombozyten, in der Niere, Lunge und im Kleinhirn findet.
• -Die pulmonale arterielle Hypertonie ist mit einer verminderten Freisetzung von Stickstffmonoxid aus dem Gefässendothel und daraus resultierend mit einer Verminderung der cGMP-Konzentrationen innerhalb der glatten Lungengefässmuskulatur assoziiert. PDE5 ist die in den Lungengefässen überwiegend vorkommende Phosphodiesterase. Die Hemmung der PDE5 durch Tadalafil erhöht die Konzentration von cGMP, dies führt zu einer Relaxation der glatten Muskelzellen der Lungengefässe und einer Vasodilatation der Lungengefässbahnen.
• -Die Wirkung von Tadalafil auf PDE5 ist potenter als auf andere Phosphodiesterasen, insbesondere gegenüber den im Herz-Kreislauf-System wirkenden PDE's:
• -·> 10'000-fach potenter als auf PDE3, ein Enzym, das im Herz und in den Blutgefässen gefunden wurde. Die im Vergleich zu PDE3 höhere Selektivität für PDE5 ist von Bedeutung, da das Enzym PDE3 die Kontraktionsfähigkeit des Herzens mit beeinflusst.
• -·> 10'000-fach potenter als auf PDE1, PDE2, PDE4, PDE7 (Enzyme, die im Herz, im Hirn, in den Blutgefässen, in den Leukozyten der Leber, im Skelettmuskel und in anderen Organen gefunden wurden).
• -·> 9'000-fach potenter als auf PDE8, PDE9, PDE10
• -·Ca. 700-fach potenter als auf PDE6, ein Enzym, das in der Retina gefunden wird und für die Phototransduktion verantwortlich ist.
• -·14-fach potenter als auf PDE11
• -Pharmakodynamik
• -Macitentan
• -Bei gesunden Probanden erhöhte Macitentan dosisabhängig die ET-1-Konzentrationen im Plasma bei einmaliger und mehrfacher Gabe.
• -In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Vier-Wege-Crossover-Studie mit einer Positivkontrolle bei gesunden Probanden hatten wiederholte Gaben von 10 mg und 30 mg Macitentan keine signifikante Wirkung auf das QTc-Intervall.
• -Tadalafil
• -Die kardiopulmonale Hämodynamik wurde bei 93 Patienten untersucht. Tadalafil 40 mg erhöhte die Herzpumpleistung (0,6 l/min) und reduzierte die pulmonalen Arteriendrucke (-4,3 mmHg) und den pulmonalen Gefässwiderstand (-209 dyn*s/cm5) im Vergleich zur Basiserhebung (p < 0,05). Allerdings zeigen post hoc Analysen, dass sich die Veränderungen der kardiopulmonalen hämodynamischen Parameter seit der Basiserhebung in der Tadalafil 40 mg Behandlungsgruppe nicht signifikant von Placebo unterschieden.
• -Bei gesunden Probanden verursachte Tadalafil 20 mg verglichen mit Placebo keine signifikanten Veränderungen des systolischen und diastolischen Blutdrucks im Liegen (mittlere maximale Abnahme 1,6 bzw. 0,8 mmHg) sowie des systolischen und diastolischen Blutdrucks im Stehen (mittlere maximale Abnahme von 0,2 bzw. 4,6 mmHg) und keine signifikante Änderung der Pulsfrequenz.
• -In einer Studie zur Untersuchung der Wirkung von Tadalafil auf die Sehfähigkeit wurde mit dem Farnsworth Munsell 100-hue Test keine Beeinträchtigung der Farbunterscheidung (blau / grün) festgestellt. Dieses Ergebnis steht im Einklang mit der geringen Affinit��t des Tadalafils für PDE6 verglichen mit PDE5. In allen klinischen Studien waren Berichte über Änderungen des Farbsehens selten (< 0,1 %).
• -Klinische Wirksamkeit
• -Wirksamkeit von Yuvanci bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie
• -Die Wirksamkeit von Yuvanci wurde in einer multinationalen, multizentrischen, doppelblinden, adaptiven, randomisierten, aktiv-kontrollierten Parallelgruppenstudie [NCT03904693 (A DUE)] bei 187 Patienten mit PAH (WHO FC II-III) nachgewiesen. Die Studie wurde so konzipiert, dass die Wirksamkeit und Sicherheit von Yuvanci mit der jeweiligen Monotherapie, Macitentan oder Tadalafil, verglichen wurde. Patienten mit einem pulmonalen Gefässwiderstand (PVR) von mindestens 240 dyn s/cm5 wurden randomisiert und erhielten Yuvanci (n = 108), 10 mg Macitentan-Monotherapie (n = 35) oder 40 mg Tadalafil-Monotherapie (n = 44), einmal täglich.
• -Patienten, die während der Doppelblindphase behandelt wurden (n = 186), waren entweder behandlungsnaiv (52,7 %) oder erhielten ein ERA (17,2 %) oder ein PDE5i (30,1 %). Die Wirksamkeit wurde bei einer PAH Patientenpopulation gezeigt, welche Patienten mit idiopathischer PAH (50,5 %), hereditärer PAH (4,8 %), mit Kollagenosen assoziierter PAH (34,9 %) oder mit kongenitalen Herzerkrankungen assoziierter PAH (3,2 %) beinhaltete. Das Durchschnittsalter betrug 50,2 Jahre (Spanne 18-80), 20,4 % der Patienten waren ≥65 Jahre alt, 22 % waren männlich und 61,8 % waren weiss. Zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie waren 51,1 % der Patienten in der WHO-Funktionsklasse II und 48,9 % in der WHO-Funktionsklasse III.
• -Patienten, die bei Studienbeginn keine therapeutische PDE5i-Dosis erhielten, erhielten eine einwöchige Titrationsphase mit Tadalafil 20 mg (mit oder ohne Macitentan 10mg).
• -Der primäre Endpunkt der Studie war die Veränderung der PVR gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu den einzelnen Monotherapie-Komponenten nach 16 Wochen. Die 6-Minuten-Gehstrecke (6MWD) war der wichtigste sekundäre Endpunkt, der als Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 16 gemessen wurde.
• -H��modynamik
• -Die Behandlung mit Yuvanci führte zu einem statistisch hochsignifikanten und klinisch relevanten Effekt von 0,71 (95 % CL 0,61, 0,82, p < 0,0001), was einer 29 %igen Verringerung der PVR im Vergleich zu Macitentan entspricht, und von 0,72 (95 % CLs 0,64, 0,80, p < 0,0001), was einer 28 %igen Verringerung der PVR im Vergleich zu Tadalafil entspricht.
• -Die Wirksamkeit von Yuvanci bei der PVR war in allen Subgruppen in Bezug auf Alter, Geschlecht, Hautfarbe/ethnische Zugehörigkeit, geografische Region und Ausgangswert der WHO FC gleich. Darüber hinaus wurde eine konsistente Wirksamkeit bei Patienten beobachtet, die entweder unbehandelt waren oder bereits zuvor ein ERA oder PDE5i erhalten hatten.
• -Der Effekt von Yuvanci auf die Mortalit��t wurde nicht untersucht.
• -Körperliche Leistungsfähigkeit
• -Der sekundäre Endpunkt, die 6-Minuten-Gehstrecke (6MWD) wurde nicht erreicht. Der Behandlungseffekt für die Veränderung der 6MWD gegenüber dem Ausgangswert betrug 16 m (95% CI -17; 49, p =0,38) im Vergleich zu Macitentan und 25 m (95% CI -1; 52, p 0,06) im Vergleich zu Tadalafil.
• -Pharmakokinetik
• -Die Bioverfügbarkeit von beiden Wirkstoffen von Yuvanci, war vergleichbar zur Koadministration von Macitentan 10 mg und Tadalafil 40 mg; die Bioäquivalenz wurde nach Verabreichung einer Einzeldosis bei gesunden Probanden (N = 162) bestimmt. Die Bioäquivalenz von Yuvanci (10 mg Macitentan/20 mg Tadalafil) wurde auch bei 40 Teilnehmer für die einzelnen Wirkstoffe 10 mg Macitentan und 20 mg Tadalafil festgestellt. Bei Gabe von Yuvanci (10 mg Macitentan/40 mg Tadalafil) zusammen mit einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt an gesunde Probanden, konnte kein Einfluss von Nahrung auf die Pharmakokinetik von Macitentan beobachtet werden. AUC für Tadalafil blieb unverändert, Cmax dagegen war um 45% erhöht. Die Erhöhung von Cmax für Tadalafil wird nicht als klinisch relevant angesehen. Bei Gabe von Yuvanci (10 mg Macitentan /20 mg Tadalafil) an gesunde Probanden nach einer fettreichen, hochkalorischen Mahlzeit wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Macitentan 10 mg und Tadalafil 20 mg beobachtet. Da Yuvanci Macitentan und Tadalafil enthält, sollten die pharmakokinetischen Wirkungen für die einzelnen Wirkstoffe beachtet werden.
• +L'endothéline (ET)-1 et ses récepteurs (ETA et ETB) sont médiateurs de divers effets tels que vasoconstriction, fibrose, prolifération, hypertrophie et inflammation. Dans un état pathologique tel que l'HTAP, le système endothélial local est stimulé et impliqué dans l'hypertrophie vasculaire et les lésions des organes.
• +Le macitentan est un antagoniste double des récepteurs ETA et ETB, actif par voie orale, qui inhibe la liaison de l'ET-1 au récepteur. Le macitentan se lie avec une forte affinit�� et de manière durable aux récepteurs de l'ET des cellules du muscle lisse artériel du poumon humain.
• +Les propriétés physico-chimiques du macitentan favorisent la pénétration tissulaire, en particulier dans le tissu pulmonaire malade.
• +L'un des métabolites du macitentan est également pharmacologiquement actif sur les récepteurs ET et on estime que son activité in vitro est d'environ 20 % de celle de la substance mère.
• +Dans les modèles d'hypertension pulmonaire, le macitentan a réduit de manière sélective la pression pulmonaire moyenne sans modifier la pression artérielle systémique, a empêché l'hypertrophie artérielle pulmonaire et le remodelage ventriculaire droit, et a augmenté significativement le taux de survie.
• +Tadalafil
• +Le tadalafil est un inhibiteur puissant et sélectif de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5), une enzyme responsable de la dégradation de la guanosine monophosphate cyclique (GMPc).
• +La PDE5 est une enzyme qui se trouve dans les muscles lisses du corps caverneux, dans les muscles lisses des vaisseaux et des organes internes, dans le muscle squelettique, dans les plaquettes, dans les reins, les poumons et le cervelet.
• +L'hypertension artérielle pulmonaire est associée à une diminution de la libération de monoxyde d'azote par l'endothélium vasculaire et, par conséquent, à une diminution des concentrations de GMPc dans les muscles lisses des vaisseaux pulmonaires. La PDE5 est la phosphodiestérase prédominante dans les vaisseaux pulmonaires. L'inhibition de la PDE5 par le tadalafil augmente les concentrations de GMPc, ce qui entraîne une relaxation des cellules musculaires lisses des vaisseaux pulmonaires et une vasodilatation des vaisseaux pulmonaires.
• +L'effet du tadalafil est plus puissant sur la PDE5 que sur d'autres phosphodiestérases, notamment les PDE agissant sur le système cardiovasculaire:
• +·> 10 000 fois plus puissant que sur la PDE3, une enzyme présente dans le cœur et les vaisseaux sanguins. La sélectivité accrue pour la PDE5 par rapport à la PDE3 est importante car l'enzyme PDE3 influence la contractilité cardiaque;
• +·> 10 000 fois plus puissant que sur la PDE1, la PDE2, la PDE4 et la PDE7 (enzymes présentes dans le cœur, dans le cerveau, dans les vaisseaux sanguins, dans les leucocytes du foie, dans le muscle squelettique et dans d'autres organes);
• +·> 9000 fois plus puissant que sur la PDE8, la PDE9 et la PDE10;
• +·environ 700 fois plus puissant que sur la PDE6, une enzyme présente dans la rétine et responsable de la phototransduction;
• +·14 fois plus puissant que sur la PDE11.
• +Pharmacodynamique
• +Macitentan
• +Chez des sujets sains, le macitentan a augmenté de façon dose-dépendante les concentrations plasmatiques de l'ET-1 après administration unique et répétée.
• +Dans une étude croisée à quatre permutations, randomisée, contrôlée contre placebo et avec un contrôle positif menée chez des sujets sains, des doses répétées de 10 mg et 30 mg de macitentan n'ont pas eu d'effet significatif sur l'intervalle QTc.
• +Tadalafil
• +L'hémodynamique cardio-pulmonaire a été étudiée chez 93 patients. Le tadalafil 40 mg a augmenté l'activité de pompe du cœur (0,6 l/min) et a réduit la pression artérielle pulmonaire (-4,3 mmHg) et la résistance vasculaire pulmonaire (-209 dyn*s/cm5) par rapport à l'état initial (p < 0,05). Cependant, des analyses post-hoc ont montré que les modifications des paramètres hémodynamiques cardio-pulmonaires depuis l'inclusion dans le groupe de traitement par tadalafil 40 mg n'étaient pas significativement différentes du groupe placebo.
• +Chez des sujets sains, le tadalafil 20 mg n'a pas entraîné de modifications significatives de la pression artérielle systolique et diastolique en position allongée (diminution maximale moyenne de 1,6 et 0,8 mmHg, respectivement) et de la pression artérielle systolique et diastolique en position debout (diminution maximale moyenne de 0,2 et 4,6 mmHg, respectivement), ni de modification significative de la fréquence cardiaque par rapport au placebo.
• +Dans une étude évaluant les effets du tadalafil sur la vision, aucune altération de la distinction entre les couleurs (bleu/vert) n'a été détectée par le test des 100 couleurs de Farnsworth Munsell. Ce résultat est compatible avec la faible affinit�� du tadalafil pour la PDE6 par rapport à la PDE5. Dans toutes les études cliniques, des modifications de la vision des couleurs ont été rarement rapportées (< 0,1 %)
• +Efficacité clinique
• +Efficacité de Yuvanci chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire
• +L'efficacité de Yuvanci a été démontrée dans une étude multinationale, multicentrique, en double aveugle, adaptative, randomisée, en groupes parallèles, contrôlée contre substance active [NCT03904693 (A DUE)] menée chez 187 patients atteints d'HTAP (OMS FC II-III). L'étude a été conçue de façon à comparer l'efficacité et la sécurité de Yuvanci à celles du macitentan ou du tadalafil en monothérapie. Les patients avec une résistance vasculaire pulmonaire (RVP) d'au moins 240 dyn s/cm5 ont été randomisés et ont reçu Yuvanci (n = 108), 10 mg de macitentan en monothérapie (n = 35) ou 40 mg de tadalafil en monothérapie (n = 44) une fois par jour.
• +Les patients traités pendant la phase en double aveugle (n = 186) étaient naïfs de traitement (52,7 %) ou recevaient un ARE (17,2 %) ou une PDE5i (30,1 %). L'efficacité a été démontrée dans une population de patients atteints d'HTAP, qui incluait des patients atteints d'HTAP idiopathique (50,5 %), d'HTAP héréditaire (4,8 %), d'HTAP associée à des collagénoses (34,9 %) ou d'HTAP associée à des cardiopathies congénitales (3,2 %). L'âge moyen était de 50,2 ans (intervalle: 18 à 80), 20,4 % des patients étaient âgés de ≥65 ans, 22 % étaient des hommes et 61,8 % étaient blancs. À l'inclusion, 51,1 % des patients étaient en classe fonctionnelle OMS II et 48,9 % en classe fonctionnelle OMS III.
• +Les patients qui ne recevaient pas de dose thérapeutique de PDE5i à l'inclusion, ont suivi une période de titration d'une semaine avec le tadalafil 20 mg (avec ou sans macitentan 10 mg).
• +Le critère d'évaluation principal de l'étude était la variation de la RVP à 16 semaines par rapport à l'inclusion, en comparaison avec chaque composant en monothérapie. La distance parcourue en 6 minutes (6MWD) était le principal critère d'évaluation secondaire mesuré en tant que changement entre l'état initial et la semaine 16.
• +H��modynamique
• +Le traitement par Yuvanci a entraîné un effet statistiquement très significatif et cliniquement significatif de 0,71 (CL à 95 % 0,61, 0,82, p < 0,0001), ce qui correspond à une réduction de 29 % de la RVP par rapport au macitentan, et de 0,72 (CL à 95 % 0,64, 0,80, p < 0,0001), ce qui correspond à une réduction de 28 % de la RVP par rapport au tadalafil.
• +L'efficacité de Yuvanci dans la RVP était identique dans tous les sous-groupes en termes d'âge, de sexe, de couleur de peau/origine ethnique, de région géographique et d'état initial de CF de l'OMS. De plus, une efficacité cohérente a été observée chez les patients non traités ou ayant déjà reçu un ARE ou une PDE5i.
• +L'effet de Yuvanci sur la mortalit�� n'a pas été étudié.
• +Capacité physique
• +Le critère d'évaluation secondaire, la distance parcourue en 6 minutes (6MWD), n'a pas été atteint. L'effet du traitement sur la variation du 6MWD par rapport à l'état initial était de 16 m (IC à 95 %: 17; 49, p = 0,38) comparé au macitentan et de 25 m (IC à 95 %: 1; 52, p = 0,06) comparé au tadalafil.
• +Pharmacocinétique
• +La biodisponibilité des deux principes actifs de Yuvanci était comparable à la co-administration du macitentan 10 mg et du tadalafil 40 mg; la bioéquivalence a été déterminée après administration d'une dose unique chez des sujets sains (N = 162). La bioéquivalence de Yuvanci (10 mg de macitentan/20 mg de tadalafil) a également été observée chez 40 paticipants pour chacun des principes actifs (10 mg de macitentan et 20 mg de tadalafil). Aucune influence des aliments sur la pharmacocinétique du macitentan n'a été observée lorsque Yuvanci (10 mg de macitentan/40 mg de tadalafil) a été administré avec un repas riche en graisses chez des sujets sains. L'ASC du tadalafil est restée inchangée, mais la Cmax a augmenté de 45 %. L'augmentation de la Cmax du tadalafil n'est pas considérée comme cliniquement significative. Aucune différence cliniquement significative des paramètres pharmacocinétiques du macitentan 10 mg et du tadalafil 20 mg n'a été observée lors de l'administration de Yuvanci (10 mg de macitentan/20 mg de tadalafil) à des sujets sains après un repas riche en graisses et hautement calorique. Étant donné que Yuvanci contient du macitentan et du tadalafil, les effets pharmacocinétiques de chaque principe actif doivent être pris en compte.
• -Die Pharmakokinetik von Macitentan und seines aktiven Metaboliten wurde hauptsächlich bei gesunden Probanden getestet.
• -Die Macitentan-Exposition von Patienten mit PAH war in Bezug auf den AUC-Wert und die Cmax etwa 1,3 Mal höher als bei gesunden Probanden. Die Exposition des aktiven Metaboliten, dessen Wirkstärke etwa 5 Mal schwächer ist als die von Macitentan, war (ausgedrückt als AUC-Wert und Cmax) bei Patienten ca. 1,3 Mal höher als bei gesunden Probanden. Die Pharmakokinetik von Macitentan wird nicht durch den Schweregrad der Krankheit von PAH Patienten beeinflusst. Nach Mehrfachdosierung ist die Pharmakokinetik von Macitentan bis und mit einer Dosierung von 10 mg dosis-proportional.
• -Die maximale Plasmakonzentration von Macitentan wurde etwa 8 Stunden nach Verabreichung erreicht. Danach nahm die Plasmakonzentration von Macitentan und seines aktiven Metaboliten langsam ab. Die offensichtliche Eliminationshalbwertszeit betrug ungefähr 16 bzw. 48 Stunden.
• -Bei gesunden Probanden bleibt die Verfügbarkeit von Macitentan und seines aktiven Metaboliten unter Nahrungsaufnahme unverändert. Deshalb kann Macitentan sowohl mit als auch ohne Nahrung eingenommen werden.
• -Tadalafil
• -Bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie, die keine Bosentan Begleittherapie erhalten hatten, war nach einer 40 mg Dosis die durchschnittliche Tadalafil-Exposition im Steady-state um 26 % höher im Vergleich zu jener bei gesunden Probanden. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Cmax im Vergleich zu gesunden Probanden beobachtet. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Patienten mit pulmonaler Hypertonie im Vergleich zu gesunden Probanden eine geringere Tadalafil-Clearance aufweisen.
• -Tadalafil wird nach oraler Gabe gut resorbiert, und die mittlere maximale Plasmakonzentration (Cmax) wird im Median 4 Stunden nach Einnahme erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Tadalafil nach oraler Gabe wurde nicht bestimmt.
• -Während einer einmal täglichen Tadalafil 20 mg bzw. 40 mg Dosierung wurden die Steady-state Plasmakonzentrationen innerhalb von 5 Tagen erreicht, und die Exposition entsprach ca. der 1,5-fachen Exposition nach einer Einzeldosis.
• -Bei gesunden Probanden steigt die Tadalafil Exposition (AUC) über einen Dosisbereich von 2,5 bis 20 mg proportional mit der Dosis an. Zwischen 20 mg und 40 mg war der beobachtete Anstieg der Exposition geringer als proportional.
• -Rate und Ausmass der Tadalafil-Resorption werden durch Nahrungsmittel nicht beeinflusst, daher kann Tadalafil unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Der Zeitpunkt der Einnahme (Einzelgabe von 10 mg morgens oder abends) hat keine klinisch relevanten Auswirkungen auf Geschwindigkeit und Ausmass der Resorption.
• +La pharmacocinétique du macitentan et de son métabolite actif a été principalement testée chez des sujets sains.
• +L'exposition au macitentan chez les patients atteints d'HTAP était environ 1,3 fois plus élevée en termes d'ASC et de Cmax que chez les sujets sains. L'exposition du métabolite actif, dont l'efficacité est environ 5 fois plus faible que celle du macitentan, a été (exprimée en termes d'ASC et de Cmax) environ 1,3 fois plus élevée chez les patients que chez les sujets sains. La pharmacocinétique du macitentan n'est pas influencée par le degré de sévérité de la maladie chez les patients atteints d'HTAP. Après administration multiple, la pharmacocinétique du macitentan est proportionnelle à la dose à une dose inférieure ou égale à 10 mg.
• +La concentration plasmatique maximale de macitentan a été atteinte environ 8 heures après l'administration. Par la suite, la concentration plasmatique du macitentan et de son métabolite actif a diminué lentement. La demi-vie d'élimination apparente était respectivement d'environ 16 et 48 heures.
• +Chez les sujets sains, la disponibilité du macitentan et de son métabolite actif reste inchangée lors de la prise concomitante de nourriture. Par conséquent, le macitentan peut être pris aussi bien pendant qu'en dehors des repas.
• +Tadalafil
• +Chez les patients atteints d'hypertension pulmonaire, qui n'avaient pas reçu de traitement concomitant par bosentan, l'exposition moyenne au tadalafil à l'état d'équilibre était de 26 % supérieure à celle observée chez les sujets sains après une dose de 40 mg. Aucune différence cliniquement significative de la Cmax n'a été observée par rapport aux sujets sains. Les résultats indiquent que la clairance du tadalafil est plus faible chez les patients présentant une hypertension pulmonaire que chez les sujets sains.
• +Le tadalafil est bien absorbé après administration orale et la concentration plasmatique maximale (Cmax) moyenne est atteinte en un temps médian de 4 heures après l'administration. La biodisponibilité absolue du tadalafil après administration orale n'a pas été déterminée.
• +Lors d'une prise de 20 mg ou de 40 mg de tadalafil une fois par jour, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre ont été atteintes en 5 jours et l'exposition a correspondu à environ 1,5 fois l'exposition obtenue après la prise d'une dose unique.
• +Chez les sujets sains, l'exposition au tadalafil (ASC) augmente proportionnellement à la dose sur un intervalle de doses allant de 2,5 à 20 mg. Entre 20 mg et 40 mg, l'augmentation observée de l'exposition a été moins que proportionnelle.
• +La vitesse et le degré d'absorption du tadalafil ne sont pas influencés par l'alimentation et le tadalafil peut donc être pris pendant les repas ou en dehors des repas. L'heure des prises (administration d'une dose unique de 10 mg le matin ou le soir) n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la vitesse et le degré d'absorption.
• -Macitentan und sein aktiver Metabolit ACT-132577 weisen eine gute Gewebeverteilung auf, was sich am scheinbaren Verteilungsvolumen (Vss/F) von etwa 50 L bzw. 40 L zeigt.
• -Macitentan und sein aktiver Metabolit werden in hohem Mass (> 99 %) an Plasmaproteine gebunden, primär an Albumin und in geringerem Umfang an Saures-alpha1 Glykoprotein.
• +Le macitentan et son métabolite actif ACT-132577 présentent une bonne distribution tissulaire, comme le montre le volume apparent de distribution (Vss/F) d'environ 50 l et 40 l, respectivement.
• +Le macitentan et son métabolite actif sont fortement liés aux protéines plasmatiques (> 99 %), principalement à l'albumine et dans une moindre mesure à l'alpha-1 glycoprotéine acide.
• -Das mittlere Verteilungsvolumen beträgt im Steady-state etwa 77 L; dies deutet darauf hin, dass Tadalafil im Gewebe verteilt wird. Die Plasmaproteinbindung von Tadalafil beträgt 94 %. Die Proteinbindung wird durch eine gestörte Nierenfunktion nicht beeinträchtigt.
• -Weniger als 0,0005 % der verabreichten Dosis fand sich in der Samenflüssigkeit von gesunden Probanden.
• -Metabolismus
• -Macitentan
• -Macitentan wird über vier primäre Stoffwechselwege metabolisiert. Die oxidative Depropylierung des Sulfamids ergibt einen pharmakologisch aktiven Metaboliten. Diese Reaktion ist abhängig vom Cytochrom-P450-System bzw. in erster Linie von CYP3A4, mit geringer Beteiligung von CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19. Der aktive Metabolit zirkuliert im humanen Plasma und kann zur pharmakologischen Wirkung beitragen.
• -Andere Stoffwechselwege ergeben pharmakologisch inaktive Produkte. Bei diesen spielt CYP2C9 eine vorherrschende Rolle mit geringerer Beteiligung von CYP2C8, CYP2C19 und CYP3A4.
• -Tadalafil
• -Tadalafil wird überwiegend in der Leber mittels CYP3A4 metabolisiert. Der zirkulierende Hauptmetabolit ist das Methylcatecholglucuronid. Dieser Metabolit ist an PDE5 mindestens 13'000-fach weniger wirksam als Tadalafil. Eine klinische Wirksamkeit des Metaboliten ist bei den ermittelten Konzentrationen daher nicht zu erwarten.
• -Elimination
• -Macitentan
• -Macitentan durchläuft einen ausgeprägten Metabolismus vor der Ausscheidung. Die Hauptausscheidung erfolgt über den Urin, was ungefähr 50 % der Dosis ausmacht.
• -Tadalafil
• -Bei gesunden Probanden betrug die mittlere Clearance im Steady-state für Tadalafil nach oraler Gabe 3,4 L/h, die mittlere terminale Halbwertszeit 16 Stunden. Tadalafil wird hauptsächlich in Form inaktiver Metaboliten ausgeschieden, vorwiegend über die Faeces (etwa 61 % der Dosis) und zu einem geringeren Teil über den Urin (etwa 36 % der Dosis).
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Die Pharmakokinetik von Yuvanci wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Es gibt jedoch pharmakokinetische Daten für die einzelnen Wirkstoffe von Yuvanci.
• -Macitentan
• -Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion waren die Plasmaspiegel von Macitentan entsprechend um 21 %, 34 % bzw. 6 % und diejenigen des aktiven Metaboliten um 20 %, 25 % bzw. 25 % verringert. Dieser Rückgang wird nicht als klinisch relevant angesehen.
• -Tadalafil
• -Die AUC von Tadalafil unterschied sich bei leichter und mässiger Leberinsuffizienz (Child Pugh A und B) nicht klinisch relevant von jener bei Gesunden. Daten über die Anwendung von Dosen > 10 mg Tadalafil bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen liegen nicht vor (siehe auch «Kontraindikationen»).
• -Patienten mit schwerer Leberzirrhose (Child-Pugh Klasse C) wurden nicht untersucht.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Die Pharmakokinetik von Yuvanci wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. Es gibt jedoch pharmakokinetische Daten für die einzelnen Wirkstoffe von Yuvanci.
• -Macitentan
• -Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz waren die Plasmaspiegel von Macitentan und seinem aktiven Metaboliten entsprechend um das 1,3- bzw. 1,6-fache erhöht. Dieser Anstieg wird nicht als klinisch relevant angesehen.
• -Tadalafil
• -In klinisch-pharmakologischen Studien mit Tadalafil-Einzeldosen (5-20 mg) wurde bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance 51 bis 80 ml/min.) oder mässig ausgeprägter (Kreatinin-Clearance 31 bis 50 ml/min.) Nierenfunktionsstörung sowie bei dialysierten Patienten mit terminalem Nierenversagen eine etwa 2fach erhöhte Tadalafil-Exposition (AUC) beobachtet. Die Cmax war 41 % höher als bei Gesunden. Die Hämodialyse trägt nur unwesentlich zur Tadalafil-Elimination bei.
• -Aufgrund einer erhöhten Tadalafil-Exposition (AUC), begrenzten klinischen Erfahrungen und der fehlenden Möglichkeit, die Clearance durch Dialyse zu beeinflussen, wird Tadalafil nicht für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung empfohlen.
• -Ältere Patienten
• -Die Pharmakokinetik von Yuvanci wurde bei älteren Patienten nicht untersucht.
• -Tadalafil
• -Gesunde ältere Männer (65 Jahre oder älter) zeigten nach oraler Gabe von Tadalafil eine niedrigere Clearance, was zu einer 25 % höheren AUC im Verhältnis zu gesunden Probanden im Alter zwischen 19 bis 45 Jahren führte.
• -Dieser Effekt des Alters ist klinisch nicht relevant.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Pharmakokinetik von Yuvanci wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.
• -Andere Patientenpopulationen
• -Die Pharmakokinetik von Yuvanci wurde in anderen Patientenpopulationen nicht untersucht. Für die einzelnen Wirkstoffe von Yuvanci gibt es jedoch Daten aus anderen Patientenpopulationen.
• -Macitentan
• -Alter, kaukasische oder asiatische ethnische Herkunft oder Geschlecht haben keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Macitentan und seinem aktiven Metaboliten.
• -Tadalafil
• -Diabetiker
• -Die Exposition (AUC) von 10 mg Tadalafil war bei Diabetikern etwa 19 % niedriger als bei gesunden Probanden.
• -Ethnische Herkunft
• -Studien zeigten keinen Unterschied in der Tadalafil-Exposition in Abhängigkeit von der Ethnizität.
• -Geschlecht
• -Bei gesunden weiblichen und männlichen Probanden wurden nach Tadalafil Einzeldosen bzw. nach Mehrfachgaben keine klinisch relevanten Unterschiede in der Exposition beobachtet.
• -Präklinische Daten
• -Aufgrund der langjährigen klinischen Erfahrungen mit der gleichzeitigen Anwendung von ERAs und PDE-5-Hemmern wurden keine pr��klinischen Studien mit Yuvanci durchgeführt.
• -Macitentan
• -Toxizitätsstudien bei Mäusen, Ratten und Hunden über eine Dauer von bis zu 39 Wochen mit wiederholter Verabreichung einer 2- bis 6-fach höheren Dosis als die human-therapeutische Dosis von 10 mg pro Tag, zeigten keine nachteiligen Effekte.
• -Bei Hunden senkte Macitentan in ähnlicher Plasmakonzentration wie bei der therapeutischen Plasmakonzentration des Menschen den Blutdruck. Bei einer 17-fachen human-therapeutischen Plasmakonzentration wurde nach 4 bis 39 Wochen Behandlung eine Intimaverdickung der Koronararterien beobachtet. Aufgrund der artspezifischen Sensitivität und der Sicherheitsmarge wird dieser Befund nicht als relevant für den Menschen angesehen.
• -Langzeittoxizität
• -Bei Langzeit-Toxizitätsstudien an Mäusen, Ratten und Hunden, mit einer 12- bis 116-fachen human-therapeutischen Plasmakonzentration, wurde keine Lebertoxizität festgestellt.
• -Karzinogenität
• -Karzinogenitätsstudien über 2 Jahre mit einer bei Ratten 18-fachen und bei Mäusen 116-fachen human-therapeutischer Plasmakonzentration ergaben keine Hinweise für ein karzinogenes Potential.
• -Eine reversible Dilatation der Hodentubuli wurde bei chronischen Toxizitätsstudien an Ratten mit einer 7-fachen und an Hunden mit einer 23-fachen human-therapeutischen Plasmakonzentration beobachtet. Nach 2 Jahren Behandlung mit einer 4-fachen human-therapeutischen Plasmakonzentration wurden bei Ratten Atrophien der Hodentubuli beobachtet.
• -Reproduktionstoxizität
• -Macitentan hatte keine Auswirkung auf die Fertilit��t von männlichen oder weiblichen Ratten bei einer 18- bis 44-fachen human-therapeutischen Plasmakonzentration und hatte keinen Effekt auf die Spermienzahl, -motilit��t und -morphologie bei den männlichen Ratten.
• -Bei Mäusen wurde nach einer Behandlungsdauer von 2 Jahren keine unerwünschte Wirkung auf die Hoden festgestellt.
• -Macitentan hat sich bei Kaninchen und Ratten bei allen getesteten Dosierungen als teratogen erwiesen. Bei beiden Spezies zeigten sich kardiovaskuläre Abnormalitäten und Fusionsabnormalitäten des Kieferbogens.
• -Die Verabreichung von Macitentan an weibliche Ratten während der späten Schwangerschaft und Laktation reduzierte bei 5-facher human-therapeutischer Plasmakonzentration die Überlebensrate der Jungtiere und deren Fortpflanzungsfähigkeit.
• -Die Behandlung von juvenilen Ratten vom 4. bis 114. Tag postnatal führte zu reduzierter Körpergewichtszunahme und Atrophie der Hodentubuli bei einer 7-fachen human-therapeutischen Plasmakonzentration. Die Fertilität wurde nicht beeinträchtigt.
• -Weitere Daten (Lokale Toxizität, Phototoxizität, Immunotoxizität)
• -In einer Standard-Reihe von In-vitro- und In-vivo-Studien war Macitentan nicht genotoxisch. In vivo war Macitentan nicht phototoxisch.
• -Tadalafil
• -Genotoxizität / Kanzerogenität / Reproduktionstoxizität
• -Die pr��klinischen Daten, basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität sowie zum karzinogenen Potenzial, geben keine Hinweise auf besondere Gefahren für den Menschen.
• -Bei Ratten oder Mäusen, die bis zu 1000 mg/kg Tadalafil täglich erhielten, gab es keinen Hinweis auf Teratogenität, Embryotoxizität oder Fetotoxizität. Bei einer pr��- und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten war die höchste Dosis, bei der keine toxikologischen Effekte beobachtet wurden, 30 mg/kg/Tag. Bei trächtigen Ratten war die AUC für die berechnete ungebundene Substanz bei dieser Dosis etwa 18-mal höher als die AUC beim Menschen bei einer 20 mg Dosis.
• -Verfügbare pharmakodynamische/toxikologische Daten zeigen eine Exkretion von Tadalafil in die Milch von Tieren.
• -Die Fertilit��t männlicher und weiblicher Ratten wurde nicht beeinträchtigt. Hunde, denen Tadalafil täglich in Dosen von 25 mg/kg/Tag und mehr verabreicht wurde, zeigten Veränderungen im Epithel der Tubuli seminiferi, was bei einigen Hunden zu einer Verringerung der Spermatogenese führte.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Le volume moyen de distribution est d'environ 77 l à l'état d'équilibre, ce qui suggère que le tadalafil est distribué dans les tissus. Le tadalafil se lie à 94 % aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines n'est pas affectée par une insuffisance rénale.
• +Moins de 0,0005 % de la dose administrée était présente dans le liquide séminal des sujets sains.
• +Métabolisme
• +Macitentan
• +Le macitentan est métabolisé par quatre voies métaboliques principales. La dépropylation oxydative du sulfamide conduit à la formation d'un métabolite pharmacologiquement actif. Cette réaction est dépendante du système du cytochrome P450, principalement du CYP3A4, avec une contribution plus faible du CYP2C8, du CYP2C9 et du CYP2C19. Le métabolite actif circule dans le plasma humain et peut contribuer à l'effet pharmacologique.
• +D'autres voies métaboliques conduisent à la formation de produits pharmacologiquement inactifs. Dans ces cas, le CYP2C9 joue un rôle prédominant, tandis que la participation du CYP2C8, du CYP2C19 et du CYP3A4 est moins importante.
• +Tadalafil
• +Le tadalafil est essentiellement métabolisé dans le foie par le CYP3A4. Le principal métabolite circulant est le méthylcatéchol glucuronide. Ce métabolite est au moins 13 000 fois moins efficace que le tadalafil sur la PDE5. Une efficacité clinique du métabolite n'est donc pas attendue aux concentrations détectées.
• +Élimination
• +Macitentan
• +Le macitentan subit un métabolisme important avant son élimination. L'élimination se fait principalement par voie urinaire, ce qui représente environ 50 % de la dose.
• +Tadalafil
• +Chez les sujets sains, la clairance moyenne du tadalafil à l'état d'équilibre après administration orale était de 3,4 l/h et la demi-vie terminale moyenne était de 16 heures. Le tadalafil est essentiellement éliminé sous forme de métabolites inactifs, principalement dans les fèces (environ 61 % de la dose) et, à un moindre degré, dans les urines (environ 36 % de la dose).
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +La pharmacocinétique de Yuvanci n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Cependant, des données pharmacocinétiques sur chacun des principes actifs de Yuvanci sont disponibles.
• +Macitentan
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère, les concentrations plasmatiques de macitentan ont diminué respectivement de 21 %, 34 % et 6 % et celles du métabolite actif respectivement de 20 %, 25 % et 25 %. Cette diminution n'est pas considérée comme cliniquement significative.
• +Tadalafil
• +Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classes A et B de Child-Pugh), l'ASC du tadalafil ne s'est pas distinguée de manière cliniquement significative de celle observée chez les sujets sains. On ne dispose pas de données sur l'administration de doses > 10 mg de tadalafil chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir également «Contre-indications»).
• +Les patients présentant une cirrhose hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) n'ont pas été étudiés.
• +Troubles de la fonction rénale
• +La pharmacocinétique de Yuvanci n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale. Cependant, des données pharmacocinétiques sur chacun des principes actifs de Yuvanci sont disponibles.
• +Macitentan
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, les concentrations plasmatiques de macitentan et de son métabolite actif ont été augmentées respectivement d'un facteur 1,3 et 1,6. Cette augmentation n'est pas considérée comme cliniquement significative.
• +Tadalafil
• +Dans les études de pharmacologie clinique menées avec des doses uniques de tadalafil (5 à 20 mg), une exposition au tadalafil (ASC) environ 2 fois plus élevée a été observée chez des patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine comprise entre 51 et 80 ml/min) ou modérée (clairance de la créatinine comprise entre 31 et 50 ml/min) ainsi que chez des patients dialysés présentant une insuffisance rénale terminale. La Cmax était supérieure de 41 % à celle observée chez les sujets sains. L'hémodialyse ne contribue que de façon négligeable à l'élimination du tadalafil.
• +En raison de l'augmentation de l'exposition au tadalafil (ASC) et compte tenu de l'expérience clinique limitée et de l'impossibilité d'influencer la clairance par dialyse, le tadalafil n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
• +Patients âgés
• +La pharmacocinétique de Yuvanci n'a pas été étudiée chez les patients âgés.
• +Tadalafil
• +Des hommes âgés sains (65 ans ou plus) ont présenté une clairance plus faible après administration orale de tadalafil, ce qui a eu pour conséquence une augmentation de l'ASC de 25 % par rapport à celle des sujets sains âgés de 19 à 45 ans.
• +Cet effet lié à l'âge n'est pas cliniquement significatif.
• +Enfants et adolescents
• +La pharmacocinétique de Yuvanci n'a pas été étudiée chez les enfants et les adolescents.
• +Autres populations de patients
• +La pharmacocinétique de Yuvanci n'a pas été étudiée dans d'autres populations de patients. Cependant, des données provenant d'autres populations de patients sont disponibles pour chacun des principes actifs de Yuvanci.
• +Macitentan
• +L'âge, l'origine ethnique caucasienne ou asiatique ou le sexe n'ont pas d'influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique du macitentan et de son métabolite actif.
• +Tadalafil
• +Patients diabétiques
• +L'exposition (ASC) à 10 mg de tadalafil chez les patients diabétiques était environ 19 % inférieure à celle observée chez des sujets sains.
• +Origine ethnique
• +Les études n'ont montré aucune différence de l'exposition au tadalafil en fonction de l'origine ethnique.
• +Sexe
• +Aucune différence cliniquement significative de l'exposition entre les sujets sains de sexe masculin et féminin n'a été observée après administration de doses uniques ou de doses multiples de tadalafil.
• +Données précliniques
• +Compte tenu de l'expérience clinique de longue date de l'utilisation concomitante d'ARE et d'inhibiteurs de la PDE5, aucune étude pr��clinique n'a été réalisée avec Yuvanci.
• +Macitentan
• +Les études de toxicité réalisées chez la souris, le rat et le chien sur une durée allant jusqu'à 39 semaines, avec administration répétée d'une dose 2 à 6 fois supérieure à la dose thérapeutique humaine de 10 mg par jour, n'ont montré aucun effet néfaste.
• +Chez le chien, le macitentan a réduit la pression artérielle à une concentration plasmatique similaire à la concentration plasmatique thérapeutique humaine. À une concentration plasmatique humaine 17 fois supérieure à la concentration plasmatique thérapeutique humaine, un épaississement de l'intima des artères coronaires a été observé après 4 à 39 semaines de traitement. En raison de la sensibilité spécifique de l'espèce et de la marge de sécurité, cette observation n'est pas considérée comme significative pour l'homme.
• +Toxicité à long terme
• +Au cours d'études de toxicité à long terme réalisées chez la souris, le rat et le chien, aucune toxicité hépatique n'a été observée à une concentration plasmatique 12 à 116 fois supérieure à la concentration plasmatique thérapeutique humaine.
• +Carcinogénicité
• +Des études de carcinogénicité sur 2 ans n'ont pas mis en évidence de potentiel carcinogène à une concentration plasmatique 18 fois supérieure à la concentration plasmatique thérapeutique humaine chez le rat et 116 fois supérieure à la concentration plasmatique thérapeutique humaine chez la souris.
• +Une dilatation tubulaire réversible des testicules a été observée dans des études de toxicité chronique à une concentration plasmatique 7 fois supérieure à la concentration plasmatique thérapeutique humaine chez le rat et 23 fois supérieure à la concentration plasmatique thérapeutique humaine chez le chien. Après 2 ans de traitement à une concentration plasmatique 4 fois supérieure à la concentration plasmatique thérapeutique humaine, des atrophies tubulaires des testicules ont été observées chez le rat.
• +Toxicité pour la reproduction
• +Le macitentan n'a eu aucun effet sur la fertilit�� des rats mâles ou femelles à une concentration plasmatique 18 à 44 fois supérieure à la concentration plasmatique thérapeutique humaine et n'a eu aucun effet sur le nombre, la motilit�� et la morphologie des spermatozoïdes chez les rats mâles.
• +Chez la souris, aucun effet indésirable sur les testicules n'a été observé après 2 ans de traitement.
• +Le macitentan s'est révélé tératogène à tous les dosages testés chez le lapin et le rat. Des anomalies cardiovasculaires et des anomalies de fusion de l'arc maxillaire ont été observées chez ces deux espèces.
• +L'administration de macitentan à des rats femelles à la fin de la gestation et pendant la lactation a réduit le taux de survie et la capacité de reproduction des jeunes animaux à une concentration plasmatique 5 fois supérieure à la concentration plasmatique thérapeutique humaine.
• +Le traitement des jeunes rats du 4e au 114e jour postnatal a entraîné une réduction de la prise de poids et une atrophie tubulaire des testicules à une concentration plasmatique 7 fois supérieure à la concentration plasmatique thérapeutique humaine. La fertilité n'a pas été affectée.
• +Autres données (toxicité locale, phototoxicité, immunotoxicité)
• +Le macitentan n'a pas été génotoxique dans une série standard d'études in vitro et in vivo. In vivo, le macitentan n'a pas été phototoxique.
• +Tadalafil
• +Génotoxicité / Carcinogénicité / Toxicité pour la reproduction
• +Les données pr��cliniques obtenues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la génotoxicité, la toxicité pour la reproduction et le potentiel carcinogène n'indiquent pas de risque particulier pour l'homme.
• +Aucun signe de tératogénicité, d'embryotoxicité ni de fœtotoxicité n'a été observé chez des rats ou des souris recevant jusqu'à 1000 mg/kg de tadalafil par jour. Dans une étude de développement pr��- et postnatal effectuée chez le rat, la dose la plus élevée à laquelle aucun effet toxicologique n'a été observé a été de 30 mg/kg/jour. Chez des rates gravides, l'ASC de la substance libre calculée à cette dose était environ 18 fois plus élevée que l'ASC déterminée chez l'homme à une dose de 20 mg.
• +Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles montrent que le tadalafil est excrété dans le lait des animaux.
• +La fertilit�� des rats mâles et femelles n'a pas été affectée. Les chiens ayant reçu quotidiennement du tadalafil à des doses de 25 mg/kg/jour et plus ont présenté des modifications de l'épithélium des tubes séminifères, entraînant une diminution de la spermatogenèse chez certains chiens.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger de l'humidité.
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Yuvanci 10 mg/40 mg: 30 Filmtabletten [B]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Yuvanci 10 mg/40 mg: 30 comprimés pelliculés [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Juni 2024
• +Mise à jour de l’information
• +Juin 2024