• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Lebrikizumab.
• -Lebrikizumab wird mittels rekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) hergestellt.
• -Hilfsstoffe
• -Histidin, Essigsäure 99%, Saccharose, Polysorbat 20, Wasser für Injektionszwecke.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Lébrikizumab.
• +Le lébrikizumab est produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois (cellules CHO) par la technologie de l’ADN recombinant.
• +Excipients
• +Histidine, acide acétique 99%, saccharose, polysorbate 20 et eau pour préparations injectables.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Ebglyss ist angezeigt für die Behandlung von mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg, wenn eine Therapie mit topischen Arzneimitteln keine angemessene Krankheitskontrolle ermöglicht oder medizinisch nicht empfohlen wird.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der in der Diagnose und Behandlung der atopischen Dermatitis erfahren ist.
• -Übliche Dosierung
• -Die empfohlene Lebrikizumab-Dosis ist 500 mg (zwei 250-mg-Injektionen) jeweils in Woche 0 und Woche 2, gefolgt von 250 mg, die alle zwei Wochen bis Woche 16 subkutan verabreicht werden.
• -Bei Patienten, die nach 16 Wochen Behandlung kein klinisches Ansprechen gezeigt haben, sollte ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.
• -Sobald ein klinisches Ansprechen erreicht ist, beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis von Lebrikizumab 250 mg alle vier Wochen.
• -Lebrikizumab kann mit oder ohne topische Kortikosteroide (TCS) angewendet werden. Topische Calcineurin-Inhibitoren (TCI) können angewendet werden, sollten aber nur auf Problemzonen wie Gesicht, Hals, intertriginöse Bereiche und Genitalbereich beschränkt bleiben.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Verspätete Dosisgabe
• -Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollte die Dosis so bald wie möglich nachgeholt werden. Danach sollte die Dosisgabe zum nächsten geplanten Zeitpunkt wieder aufgenommen werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Körpergewicht
• -Eine Dosisanpassung für das Körpergewicht ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• -Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Kinder unter 12 Jahren
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lebrikizumab bei Kindern unter 12 Jahren oder Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren und mit einem Körpergewicht von weniger als 40 kg ist bisher noch nicht untersucht. Es sind keine Daten verfügbar.
• -Art der Anwendung
• -Subkutane Anwendung.
• -Lebrikizumab wird als subkutane Injektion in den Oberschenkel oder Bauch verabreicht ausserhalb eines 5 cm grossen Bereiches um den Bauchnabel. Wenn eine andere Person die Injektion verabreicht, kann die Injektion auch in den Oberarm erfolgen.
• -Für die anfängliche 500-mg-Dosis werden zwei 250-mg-Injektionen nacheinander an verschiedenen Injektionsstellen verabreicht.
• -Es wird empfohlen, die Injektionsstelle bei jeder Injektion zu wechseln. Lebrikizumab sollte nicht in Hautbereiche injiziert werden, die empfindlich oder geschädigt sind bzw. blaue Flecken oder Narben aufweisen.
• -Ein Patient kann sich Lebrikizumab selbst injizieren oder die Pflegeperson des Patienten kann Lebrikizumab verabreichen, wenn der behandelnde Arzt dies für angemessen hält. Patienten und/oder Pflegepersonen sind vor der Verabreichung von Lebrikizumab entsprechend zu unterweisen. Ausführliche Anweisungen zur Verabreichung sind am Ende der Patienteninformation angegeben.
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Überempfindlichkeit
• -Wenn eine systemische Überempfindlichkeitsreaktion (unmittelbar oder verzögert) auftritt, muss Lebrikizumab abgesetzt und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
• -Konjunktivitis
• -Bei Patienten, die mit Lebrikizumab behandelt werden und eine Konjunktivitis entwickeln, die nach der Standardbehandlung nicht abklingt, ist eine ophthalmologische Abklärung erforderlich (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Patienten müssen ihrem Arzt alle neu auftretenden oder sich verschlimmernden Augensymptome mitteilen.
• -Impfungen
• -Vor Beginn der Therapie mit Lebrikizumab sollte die Durchführung aller altersgemässen Impfungen gemäss den aktuellen Impfrichtlinien erwogen werden. Lebendimpfstoffe und attenuierte Lebendimpfstoffe sollten nicht gleichzeitig mit Lebrikizumab verabreicht werden, da die klinische Sicherheit und Wirksamkeit nicht nachgewiesen sind. Die Immunantwort auf Totimpfstoffe wurde bei einem Diphtherie-Tetanus-Pertussis(azellulär)-Kombinationsimpfstoff (TdaP) und einem Meningokokken-Polysaccharid-Impfstoff untersucht (siehe «Interaktionen»).
• -Helminthose
• -Patienten mit einer bekannten Helminthose wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Patienten mit einer vorbestehenden Helminthose sind zu behandeln, bevor die Behandlung mit Lebrikizumab eingeleitet wird. Wenn der Patient sich während der Behandlung mit Lebrikizumab infiziert und nicht auf eine Behandlung gegen Helminthose anspricht, muss die Behandlung mit Lebrikizumab ausgesetzt werden, bis die Infektion abgeklungen ist.
• -Interaktionen
• -Lebendimpfstoffe
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit der gleichzeitigen Anwendung von Lebrikizumab mit Lebendimpfstoffen und attenuierten Lebendimpfstoffen wurde nicht untersucht. Lebendimpfstoffe und attenuierte Lebendimpfstoffe sollten nicht gleichzeitig mit Lebrikizumab verabreicht werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Totimpfstoffe
• -Die Immunantworten auf Totimpfstoffe wurden in einer Studie untersucht, in der erwachsene Patienten mit atopischer Dermatitis mit 500 mg Lebrikizumab in Woche 0 und 2 gefolgt von 250 mg Lebrikizumab alle zwei Wochen bis Woche 16 behandelt wurden. Nach 12-wöchiger Verabreichung von Lebrikizumab wurden die Patienten mit einem Diphtherie-Tetanus-Pertussis(azellulär)-Kombinationsimpfstoff (TdaP) (T-Zell-abhängig) und einem Meningokokken-Polysaccharid-Impfstoff (T-Zell-unabhängig), geimpft. Die Immunantworten auf das Tetanustoxoid und den Polysaccharid-Impfstoff gegen Meningokokken der Serogruppe C wurden 4 Wochen später untersucht. Die Antikörperantworten auf beide Totimpfstoffe waren nicht durch die gleichzeitige Behandlung mit Lebrikizumab negativ beeinflusst. In der Studie wurden keine unerwünschten Wechselwirkungen zwischen den Totimpfstoffen und Lebrikizumab festgestellt.
• -Begleittherapien
• -Es wurden keine Studien zur Erfassung von pharmakokinetischen Arzneimittelwechselwirkungen durchgeführt.
• -Das Risiko, dass Lebrikizumab in Patienten mit atopischer Dermatitis, Zytokinvermittelte Interaktionen an CYP Enzymen verursacht, wird als gering eingeschätzt.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Ebglyss bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Lebrikizumab darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn der potentielle Nutzen übersteigt das potentielle Risiko für den Fötus.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Lebrikizumab in die Muttermilch ausgeschieden oder nach Aufnahme systemisch absorbiert wird. Es ist bekannt, dass mütterliches IgG in der Muttermilch vorhanden ist. Ein Risiko für das Neugeborene/gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Ebglyss unterbrochen werden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Mutter abzuwägen.
• -Fertilit��t
• -Die Wirkung von Ebglyss auf die Fertilit��t beim Menschen wurde nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien haben keine Beeintr��chtigung der Fertilit��t gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind Konjunktivitis (6,9%), Reaktionen an der Injektionsstelle (2,6%), allergische Konjunktivitis (1,8%) und trockene Augen (1,4%).
• -Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen
• -In allen klinischen Studien zu atopischer Dermatitis wurde insgesamt 1720 Patienten Lebrikizumab verabreicht, von denen 891 Patienten mindestens ein Jahr lang Lebrikizumab erhielten. Soweit nicht anders angegeben, basieren die Häufigkeiten auf den gepoolten Daten von 4 randomisierten, doppelblinden Studien an Patienten mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis in denen 783 Patienten während des placebokontrollierten Zeitraums (die ersten 16 Behandlungswochen) subkutan mit Lebrikizumab behandelt wurden.
• -In Tabelle 1 sind die in klinischen Studien beobachteten unerwünschten Wirkungen nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt, unter Verwendung folgender Kategorien: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1 000, <1/100); selten (≥1/10 000, <1/1 000); sehr selten (<1/10 000).
• -Tabelle 1. Auflistung der unerwünschten Wirkungen
• -MedDRA Systemorganklasse Häufigkeit Unerwünschte Wirkung
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Häufig Konjunktivitis
• -Gelegentlich Herpes zoster
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Gelegentlich Eosinophilie
• -Augenerkrankungen Häufig Allergische Konjunktivitis Trockene Augen
• -Gelegentlich Keratitis Blepharitis
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig Reaktion an der Injektionsstelle
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Ebglyss est indiqué pour le traitement de la dermatite atopique modérée à sévère chez les adultes et les adolescents à partir de 12 ans, d’un poids corporel d’au moins 40 kg, lorsque le traitement par des médicaments topiques ne permet pas d’obtenir un contrôle adéquat de la maladie ou n’est pas médicalement recommandé.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de la dermatite atopique.
• +Posologie habituelle
• +La dose recommandée de lébrikizumab est de 500 mg (deux injections de 250 mg) à la semaine 0 et à la semaine 2, suivie de 250 mg administrés par injection sous-cutanée toutes les deux semaines jusqu’à la semaine 16.
• +L’arrêt du traitement devra être envisagé chez les patients qui ne présentent aucune réponse clinique après 16 semaines de traitement.
• +Une fois la réponse clinique obtenue, la dose d’entretien de lébrikizumab recommandée est de 250 mg toutes les quatre semaines.
• +Le lébrikizumab peut être utilisé avec ou sans corticostéroïdes topiques (CST). Les inhibiteurs de la calcineurine topiques (ICT) peuvent être utilisés, mais ils doivent être limités aux zones sensibles telles que le visage, le cou, les zones intertrigineuses et les parties génitales.
• +Afin d’assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Dose retardée
• +En cas d’oubli d’une dose, celle-ci devra être administrée dès que possible. Par la suite, le schéma d’administration devra être repris à la date prévue habituellement.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique ou rénale
• +Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale (voir «Pharmacocinétique»).
• +Poids corporel
• +Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en fonction du poids corporel (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés (≥65 ans)
• +Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (voir «Pharmacocinétique»).
• +Enfants de moins de 12 ans
• +La sécurité et l’efficacité du lébrikizumab chez les enfants de moins de 12 ans ou chez les adolescents de 12 à 17 ans et pesant moins de 40 kg ne sont pas encore établies. Aucune donnée n’est disponible.
• +Mode d’administration
• +Voie sous-cutanée.
• +Le lébrikizumab est administré par injection sous-cutanée dans la cuisse ou l’abdomen, à l’exception de la zone de 5 centimètres autour du nombril. Si une autre personne administre l’injection, il est également possible de la faire dans le haut du bras.
• +Pour la dose initiale de 500 mg, deux injections de 250 mg sont administrées consécutivement en choisissant des sites d’injection différents.
• +Il est recommandé de changer de site d’injection à chaque injection. Le lébrikizumab ne doit pas être injecté dans des zones où la peau est sensible, endommagée ou présente des hématomes ou des cicatrices.
• +Un patient peut s’auto-injecter le lébrikizumab ou le soignant du patient peut administrer le lébrikizumab si le médecin traitant juge que cela est approprié. Une formation adéquate des patients et/ou des soignants à l’administration du lébrikizumab devra être assurée avant utilisation. Des instructions d’utilisation détaillées sont incluses à la fin de l’information destinée aux patients.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients (voir «Composition»).
• +Mises en garde et précautions
• +Hypersensibilité
• +En cas de survenue d’une réaction d’hypersensibilité systémique (immédiate ou retardée), l’administration du lébrikizumab doit être interrompue et un traitement approprié doit être instauré.
• +Conjonctivite
• +Chez les patients traités par le lébrikizumab et qui développent une conjonctivite non résolue avec un traitement standard doivent effectuer un examen ophtalmologique (voir «Effets indésirables»).
• +Les patients doivent signaler à leur médecin tout nouveau symptôme oculaire ou tout symptôme qui s’aggrave.
• +Vaccins
• +Avant l’instauration du traitement par lébrikizumab, il est recommandé de s’assurer que les patients sont à jour de toutes les vaccinations appropriées selon l’âge, conformément aux recommandations vaccinales en vigueur. Les vaccins vivants et les vaccins vivants atténués ne doivent pas être administrés au cours du traitement par lébrikizumab car la sécurité et l’efficacité cliniques n’ont pas été établies. Les réponses immunitaires aux vaccins non vivants ont été évaluées dans un vaccin combiné diphtérie-tétanos-coqueluche (acellulaire) (TdaP) et un vaccin polysaccharidique contre les méningocoques (voir «Interactions»).
• +Helminthoses
• +Les patients présentant des infections connues par des helminthes ont été exclus des études cliniques. Les patients présentant des infections préexistantes par des helminthes doivent être traités avant de commencer le traitement par lébrikizumab. Si des patients sont infectés au cours du traitement par lébrikizumab et ne répondent pas au traitement anti-helminthique, le traitement par lébrikizumab doit être interrompu jusqu’à la guérison de l’infection.
• +Interactions
• +Vaccins vivants
• +La sécurité et l’efficacité de l’utilisation concomitante du lébrikizumab et de vaccins vivants ou vivants atténués n’ont pas été étudiées. Les vaccins vivants et les vaccins vivants atténués ne doivent pas être administrés au cours du traitement par lébrikizumab (voir également «Mises en garde et précautions»).
• +Vaccins non vivants
• +Les réponses immunitaires aux vaccins non vivants ont été évaluées dans une étude au cours de laquelle des patients adultes atteints de dermatite atopique ont été traités par lébrikizumab 500 mg aux semaines 0 et 2, puis par lébrikizumab 250 mg toutes les deux semaines jusqu’à la semaine 16. Après 12 semaines d’administration de lébrikizumab, les patients ont reçu un vaccin TdaP, vaccin combiné tétanos, diphtérie et coqueluche acellulaire (dépendant des lymphocytes T) et un vaccin polysaccharidique contre les méningocoques (indépendant des lymphocytes T). Les réponses immunitaires à l’anatoxine tétanique et au vaccin polysaccharidique contre les méningocoques du sérogroupe C ont été analysées 4 semaines plus tard. Le traitement concomitant par lébrikizumab n’a pas eu d’impact négatif sur la production d’anticorps avec les deux vaccins non vivants. Dans l’étude, aucune interaction indésirables entre les vaccins non vivants et le lébrikizumab n’a été observée.
• +Traitements concomitants
• +Aucune étude n’a été réalisée pour déterminer les interactions pharmacocinétiques des médicaments.
• +Le risque que le lébrikizumab provoque des interactions médiées par les cytokines avec les enzymes CYP chez les patients atteints de dermatite atopique est considéré comme faible.
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +À ce jour, on ne dispose que de peu d’expérience concernant l’utilisation d’Ebglyss chez les femmes enceintes. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Le lébrikizumab ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que le bénéfice potentiel ne dépasse le risque potentiel pour le fœtus.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si le lébrikizumab est excrété dans le lait maternel ou absorbé par voie systémique après ingestion. Les IgG maternelles étant présentes dans le lait maternel, un risque pour les nouveaux-nés/nourrissons allaités ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement, soit d’interrompre le traitement par Ebglyss, en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
• +Fertilit��
• +L’effet d’Ebglyss sur la fertilit�� humaine n’a pas été étudié. Les études effectuées chez l’animal n’ont montr�� aucune altération de la fertilit�� (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n’a été effectuée.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets indésirables les plus fréquents sont des conjonctivites (6,9%), des réactions au site d’injection (2,6%), des conjonctivites allergiques (1,8%) et une sécheresse oculaire (1,4%).
• +Tableau présentant la liste des effets indésirables
• +Dans toutes les études cliniques menées sur la dermatite atopique, 1720 patients ont été traités par le lébrikizumab, dont 891 patients ont reçu du lébrikizumab pendant au moins un an. Sauf indication contraire, les fréquences sont basées sur les données regroupées de 4 études randomisées, en double aveugle, menées chez des patients atteints de dermatite atopique modérée à sévère au cours desquelles 783 patients ont été traités par lébrikizumab par voie sous-cutanée pendant la phase contrôlée par placebo (16 premières semaines de traitement).
• +Le tableau 1 présente les effets indésirables observés dans les études cliniques par classe de systèmes d’organes et par fréquence, en utilisant les catégories suivantes: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10); occasionnel (≥1/1000 à <1/100); rare (≥1/10 000 à <1/1000); très rare (<1/10 000).
• +Tableau 1. Liste des effets indésirables
• +Classe de systèmes d’organes MedDRA Fréquence Effet indésirable
• +Infections et infestations Fréquent Conjonctivite
• +Occasionnel Zona
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Occasionnel Éosinophilie
• +Affections oculaires Fréquent Conjonctivite allergique Sécheresse oculaire
• +Occasionnel Kératite Blépharite
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration Fréquent Réaction au site d’injection
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -Konjunktivitis und verwandte Ereignisse
• -Während der ersten 16 Behandlungswochen wurden Konjunktivitis, allergische Konjunktivitis, Blepharitis und Keratitis häufiger bei Patienten berichtet, die mit Lebrikizumab behandelt wurden (6,9%, 1,8%, 0,8% bzw. 0,6%), als unter Placebo (1,8%, 0,7%, 0,2% bzw. 0,3%). Die meisten Fälle von Konjunktivitis, allergischer Konjunktivitis, Blepharitis und Keratitis waren leicht oder moderat ausgeprägt, besserten sich oder klangen ohne Unterbrechung oder Absetzen der Behandlung ab.
• -Eosinophilie
• -Bei Patienten, die mit Lebrikizumab behandelt wurden, war der durchschnitlliche Anstieg der Eosinophilenzahl gegenüber Baseline grösser als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Im Allgemeinen war der Anstieg gegenüber Baseline bei den mit Lebrikizumab behandelten Patienten nur vorübergehend.
• -Eosinophilie (>5000 Zellen/µl) wurde bei 0,4% der mit Lebrikizumab und bei keinem der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet. Die Eosinophilie führte nicht zum Behandlungsabbruch und es wurden keine mit Eosinophilen zusammenhängenden Erkrankungen gemeldet.
• -Infektionen
• -Über alle klinischen Studien bei atopischer Dermatitis hinweg wurden schwerwiegende Infektionen während der ersten 16 Wochen bei 0,4% der mit Lebrikizumab behandelten Patienten und bei 0,5% der Patienten in der Placebo-Gruppe berichtet.
• -Reaktion an der Injektionsstelle
• -Reaktionen an der Injektionsstelle (einschliesslich Schmerzen, Erythem und Ausschlag) wurden häufiger bei Patienten berichtet, die Lebrikizumab (2,6%) erhielten, als unter Placebo (1,5%). Die Mehrzahl (95%) der Reaktionen an der Injektionsstelle war leicht oder moderat, und nur wenige Patienten (<0,5%) brachen die Lebrikizumab-Behandlung ab.
• -Herpes zoster
• -Herpes zoster wurde bei 0,6% der mit Lebrikizumab behandelten Patienten und bei keinem der Patienten in der Placebo-Gruppe berichtet. Alle berichteten Herpes-zoster-Ereignisse waren leicht oder moderat und keines führte zu einem dauerhaften Abbruch der Behandlung.
• -Immunogenität
• -Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht bei Lebrikizumab die Möglichkeit einer Immunogenität. Die Inzidenz von Anti-Drug-Antikörpern (ADAs) hängt in hohem Mass von der Empfindlichkeit und Spezifität des Tests ab. Darüber hinaus kann die beobachtete Inzidenz der Antikörperpositivit��t (einschliesslich neutralisierender Antikörper) in einem Test von mehreren Faktoren beeinflusst werden, beispielsweise von der Testmethodik, der Probenhandhabung, dem Zeitpunkt der Probengewinnung, den Begleitmedikamenten und der Grundkrankheit. Aus diesem Grund kann der Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Lebrikizumab mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Arzneimittel irreführend sein.
• -Nach 12 Behandlungsmonaten entwickelten bis zu 2,8% der mit 250 mg Lebrikizumab behandelten Patienten gegen den Wirkstoff gerichtete Antikörper ( ADAs). Diese waren meist neutralisierend, die Titer niedrig.
• -Langzeitsicherheit
• -Die Langzeitsicherheit von Lebrikizumab wurde in 5 klinischen Studien bewertet: In den beiden Monotherapie-Studien (ADvocate-1, ADvocate-2) für bis zu 52 Wochen, und in der TCS-Kombinationstherapie-Studie (ADhere) mit einer Langzeit-Verlängerungsstudie (ADjoin) über insgesamt 56 Wochen sowie in der Monotherapie-Studie ADore bei Jugendlichen ebenfalls über bis zu 52 Wochen. Das Sicherheitsprofil von Lebrikizumab als Monotherapie bis einschliesslich Woche 52 oder in Kombination mit TCS bis einschliesslich Woche 56 stimmt mit dem Sicherheitsprofil überein, das bis (einschliesslich) Woche 16 beobachtet wurde.
• -Pädiatrische Population
• -Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren
• -Die Sicherheit von Lebrikizumab wurde bei 372 Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis untersucht, darunter 270 Patienten, die mindestens ein Jahr lang Lebrikizumab erhielten. Das Sicherheitsprofil von Lebrikizumab bei diesen Patienten war vergleichbar dem Sicherheitsprofil bei Erwachsenen mit atopischer Dermatitis.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -In klinischen Studien wurden intravenöse Einzeldosen von bis zu 10 mg/kg und subkutane Mehrfachdosen von bis zu 500 mg ohne dosislimitierende Toxizität an Menschen verabreicht. Es gibt keine spezifische Behandlung für eine Lebrikizumab-Überdosierung. Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen und sofort eine geeignete symptomatische Behandlung einzuleiten.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Description d’effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Conjonctivite et événements apparentés
• +Au cours des 16 premières semaines de traitement, des cas de conjonctivite, de conjonctivite allergique, de blépharite et de kératite ont été rapportés plus fréquemment chez les patients traités par lébrikizumab (respectivement 6,9%, 1,8%, 0,8% et 0,6%) que sous placebo (respectivement 1,8%, 0,7%, 0,2% et 0,3%). La plupart des cas de conjonctivite, de conjonctivite allergique, de blépharite et de kératite étaient d’intensité légère à modérée, se sont améliorés ou ont disparu sans interruption ou arrêt du traitement.
• +Éosinophilie
• +Les patients traités par lébrikizumab ont présenté une augmentation moyenne de leur taux à l’inclusion d’éosinophiles, plus importante que les patients ayant reçu le placebo. En général, cette augmentation par rapport à la valeur de référence chez les patients traités par lébrikizumab était transitoire.
• +Une éosinophilie (>5000 cellules/µl) a été observée chez 0,4% des patients traités par lébrikizumab et chez aucun de ceux ayant reçu le placebo. L’éosinophilie n’a pas entraîné d’arrêt du traitement, et aucun trouble lié aux éosinophiles n’a été rapporté.
• +Infections
• +Dans toutes les études cliniques portant sur la dermatite atopique, des infections graves ont été signalées au cours des 16 premières semaines chez 0,4% des patients traités par lébrikizumab et chez 0,5% des patients du groupe placebo.
• +Réaction au site d’injection
• +Des réactions au site d’injection (y compris douleur, érythème et rash) ont été rapportées plus fréquemment chez les patients ayant reçu le lébrikizumab (2,6%) que chez ceux ayant reçu le placebo (1,5%). La majorité (95%) des réactions au site d’injection étaient d’intensité légère ou modérée et peu de patients (<0,5%) ont arrêté le traitement par lébrikizumab.
• +Zona (herpès zoster)
• +Un zona a été observé chez 0,6% des patients traités par lébrikizumab et chez aucun des patients du groupe placebo. Tous les épisodes de zona rapportés étaient d’intensité légère ou modérée, et aucun n’a entraîné l’arrêt définitif du traitement.
• +Immunogénicité
• +Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe la possibilité d’une immunogénicité avec le lébrikizumab. L’incidence des anticorps anti-médicaments (ADA) dépend dans une large mesure de la sensibilité et de la spécificité du test. En outre, l’incidence observée de la positivit�� des anticorps (y compris les anticorps neutralisants) dans un test peut être influencée par plusieurs facteurs, par exemple la méthodologie du test, la manipulation des échantillons, le moment de la collecte des échantillons, les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente. Pour cette raison, la comparaison de l’incidence des anticorps dirigés contre le lébrikizumab avec l’incidence des anticorps dirigés contre d’autres médicaments peut induire en erreur.
• +Au bout de 12 mois de traitement, jusqu’à 2,8% des patients traités par 250 mg de lébrikizumab ont développé des anticorps anti-médicament (ADA) dirigés contre le principe actif. Ils étaient généralement neutralisants et leurs concentrations étaient faibles.
• +Tolérance à long terme
• +La tolérance à long terme du lébrikizumab a été évaluée dans 5 études cliniques: dans les deux études en monothérapie (ADvocate 1, ADvocate 2) pendant une durée maximale de 52 semaines, et dans l’étude en association avec les CST (ADhere) avec une étude d’extension à long terme (ADjoin) pendant 56 semaines au total et dans l’étude ADore en monothérapie chez des adolescents pendant également une durée maximale de 52 semaines. Le profil de sécurité du lébrikizumab en monothérapie jusqu’à la semaine 52 incluse ou en association avec des CST jusqu’à la semaine 56 est cohérent avec le profil de sécurité observé jusqu’à la semaine 16 (incluse).
• +Population pédiatrique
• +Adolescents âgés de 12 à 17 ans
• +La tolérance du lébrikizumab a été évaluée chez 372 patients âgés de 12 à 17 ans atteints de dermatite atopique modérée à sévère, dont 270 patients ayant reçu du lébrikizumab pendant au moins un an. Le profil de sécurité du lébrikizumab chez ces patients était comparable à celui des adultes atteints de dermatite atopique.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Dans les études cliniques, des doses intraveineuses uniques allant jusqu’à 10 mg/kg et des doses sous-cutanées multiples allant jusqu’à 500 mg ont été administrées à l’être humain lors des essais cliniques, sans observer de toxicité limitant la dose. Il n’y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage de lébrikizumab. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé afin de détecter tout signe ou symptôme d’effets indésirables et d’instaurer immédiatement un traitement symptomatique approprié.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Lebrikizumab ist ein monoklonaler Immunglobulin(IgG4)-Antikörper, der mit hoher Affinit��t an Interleukin(IL)‐13 bindet und selektiv die IL‐13-Signalübertragung über den IL‐4-Rezeptor-alpha(IL‐4Rα)/IL-13-Rezeptor-alpha-1(IL‐13Rα1)-Heterodimer hemmt, wodurch die nachgelagerten Wirkungen von IL‐13 inhibiert werden. Es wird erwartet, dass die Inhibition der IL-13-Signaltransduktion bei Krankheiten von Nutzen sein wird, bei denen IL-13 wesentlich zur Pathogenese der Krankheit beiträgt. Lebrikizumab verhindert nicht die Bindung von IL-13 an den IL-13-Rezeptor alpha 2 (IL-13Rα2 oder Decoy-Rezeptor), was die Internalisierung von IL-13 in die Zelle ermöglicht.
• -Pharmakodynamik
• -In klinischen Studien zu Lebrikizumab reduzierte Lebrikizumab die Konzentrationen von Periostin im Serum, Gesamt-Immunglobulin E (IgE), CC-Chemokin-Ligand(CCL)17 [thymus and activation-regulated chemokine (TARC)], CCL18 [[pulmonary and activation-regulated chemokine (PARC)] und CCL13 [monocyte chemotactic protein-4 (MCP-4)]. Die Abnahme der Typ-2-Entzündungsmediatoren liefert indirekte Hinweise auf eine Hemmung des IL-13-Signalwegs durch Lebrikizumab.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Erwachsene und Jugendliche mit atopischer Dermatitis
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Lebrikizumab als Monotherapie (ADvocate-1, ADvocate-2) und mit begleitenden TCS (ADhere) wurden in drei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten pivotalen Studien bei 1062 Erwachsenen und Jugendlichen (im Alter von 12 bis 17 Jahren und mit einem Gewicht von ≥40 kg) mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis, definiert als Eczema Area and Severity Index (EASI) ≥16, Investigator's Global Assessment (IGA) ≥3 und betroffener Körperoberfläche (BSA) ≥10 %, untersucht. Patienten, die in die drei Studien aufgenommen wurden, hatten zuvor ein unzureichendes Ansprechen auf topische Medikamente oder topische Behandlungen kamen aus medizinischen Gründen nicht in Frage (letzteres Kriterium galt nicht für die Studie ADhere).
• -In allen drei Studien erhielten die Patienten eine Anfangsdosis von 500 mg Lebrikizumab (zwei 250mg-Injektionen) in Woche 0 und 2, gefolgt von 250 mg alle zwei Wochen (Q2W) bis Woche 16 oder entsprechend Placebo im Verhältnis 2:1. In ADhere erhielten die Studienpatienten auch begleitend TCS mit niedriger bis mittlerer Wirkstärke oder TCI auf aktive Läsionen. Die Patienten durften nach Ermessen des Prüfarztes eine Rescue-Therapie zur Behandlung unzumutbarer Symptome der atopischen Dermatitis erhalten. Bei Patienten, die eine systemische Rescue-Therapie benötigten, wurde die Behandlung abgesetzt.
• -Patienten, die IGA 0 oder 1 oder eine mindestens 75%ige Reduktion des EASI (EASI 75) ohne Erhalt einer Rescue-Therapie erreichten, wurden erneut randomisiert, um verblindet bis zu 52 Wochen (i) Lebrikizumab 250 mg alle zwei Wochen (Q2W), (ii) Lebrikizumab 250 mg alle 4 Wochen (Q4W) oder (iii) entsprechend Placebo zu erhalten.
• -In ADvocate-1 und ADvocate-2 wurde den Patienten nach Abschluss der 52-wöchigen Studie bzw. nach Abschluss der 16-wöchigen Studie in ADhere die Möglichkeit angeboten, die Behandlung in einer separaten Langzeit-Verlängerungsstudie (ADjoin) fortzusetzen.
• -Endpunkte
• -In allen drei Studien waren die co-primären Endpunkte der Anteil der Patienten mit IGA 0 oder 1 („erscheinungsfrei“ oder „fast erscheinungsfrei“) mit einer Reduktion um ≥2 Punkte gegenüber Baseline und der Anteil der Patienten, der eine Reduktion des EASI-Werts um mindestens 75% (EASI 75) von Baseline bis Woche 16 erreichten. Zu den wichtigsten sekundären Endpunkten gehörte der Prozentsatz der Patienten, der eine Reduktion des EASI-Werts um mindestens 90% (EASI 90), der Prozentsatz der Patienten mit einer Verbesserung um mindestens 4 Punkte gegenüber Baseline auf der numerischen Pruritus-Bewertungsskala (Pruritus-NRS), der Prozentsatz der Patienten mit einer Verbesserung um mindestens 4 Punkte gegenüber Baseline im Dermatology Life Quality Index (DLQI) erreichte und Beeinträchtigung des Schlafes durch Juckreiz (Schlafverlust-Skala). Ein zusätzlicher sekundärer Endpunkt war die Veränderung des POEM-Wertes (Patient Oriented Eczema Measure) gegenüber Baseline.
• -Patienten
• -Baseline-Merkmale
• -Die demografischen Merkmale und Ausgangsdaten der Patienten aus den Studien ADvocate-1, ADvocate-2 und ADhere sind in Tabelle 2 dargestellt.
• -Tabelle 2. Demografische Daten und Baseline-Merkmale nach Studie
• - ADvocate-1 n = 424 ADvocate-2 N = 427 ADhere N = 211
• -Alter (Mittelwert, Jahre) 35,5 36,2 37,2
• -Jugendliche (12 bis 17 Jahre) (%) 13,0 11,0 21,8
• -Ältere Patienten (≥65 Jahre) (%) 7,3 7,7 9,5
• -Gewicht (Mittelwert, kg) 77,7 76,5 76,2
• -Weiblich (%) 50,5 49,4 48,8
• -Ethnische Zugehörigkeit
• -Weiss (%) 68,2 59,3 61,6
• -Asiatisch (%) 16,5 28,6 14,7
• -Schwarz (%) 11,6 8,2 13,3
• -IGA 3 (mittelschwere AD) (%) 59,7 63,2 69,2
• -IGA 4 (schwere AD) (%) 40,3 36,8 30,8
• -Vorherige systemische Behandlung (%)* 54,0 55,5 47,4
• -EASI (Mittelwert) 29,6 29,7 27,3
• -Pruritus-NRS (Mittelwert) 7,3 7,1 7,1
• -DLQI (Mittelwert) 15,4 15,5 14,4
• -Schlafverlust-Skala (Mittelwert) 2,3 2,2 2,0
• -POEM (Mittelwert) 20,8 20,8 19,5
• +Mécanisme d’action
• +Le lébrikizumab est un anticorps monoclonal d’immunoglobuline (IgG4) qui se lie avec une haute affinit�� à l’interleukine (IL)‐13 et inhibe sélectivement la signalisation de l’IL‐13 par la voie du récepteur alpha de l’IL‐4 (IL‐4Rα) et de l’hétérodimère du récepteur alpha 1 de l’IL-13 (IL‐13Rα1), inhibant ainsi les effets de l’IL‐13 en aval. L’inhibition de la signalisation de l’IL-13 devrait être bénéfique dans les maladies pour lesquelles l’IL-13 est un facteur clé de la pathogenèse de la maladie. Le lébrikizumab n’empêche pas la liaison de l’IL-13 au récepteur alpha 2 de l’IL-13 (IL-13Rα2 ou récepteur leurre), ce qui permet l’internalisation de l’IL-13 dans la cellule.
• +Pharmacodynamique
• +Dans les études cliniques, le lébrikizumab a réduit les taux sériques de périostine, d’immunoglobulines E (IgE) totales, de ligand de chimiokine CC(CCL)17 [chimiokine régulée par le thymus et par activation (TARC)], de CCL18 [[chimiokine régulée par le poumon et par activation (PARC)] et de CCL13 [protéine chimiotactique des monocytes-4 (MCP-4)]. La diminution des médiateurs de l’inflammation de type 2 apporte une preuve indirecte de l’inhibition de la voie de l’IL-13 par le lébrikizumab.
• +Efficacité clinique
• +Adultes et adolescents atteints de dermatite atopique
• +L’efficacité et la sécurité du lébrikizumab en monothérapie (ADvocate 1, ADvocate 2) et en association avec un CST (ADhere) ont été évaluées dans trois études pivot randomisées en double aveugle, contrôlées contre placebo chez 1062 adultes et adolescents (âgés de 12 à 17 ans et pesant ≥40 kg) atteints de dermatite atopique modérée à sévère, définie par un score d’indice de surface et de sévérité de l’eczéma (Eczema Area and Severity Index, EASI) ≥16, un score d’évaluation globale par l’investigateur (Investigator’s Global Assessment, IGA) ≥3 et une surface corporelle atteinte (Body Surface Area, BSA) ≥10%. Les patients inclus dans les trois études présentaient auparavant une réponse insuffisante au traitement par voie topique ou bien les traitements par voie topique ne leur étaient pas médicalement recommandés (ce dernier critère ne s’appliquait pas à l’étude ADhere).
• +Dans les trois études, les patients ont reçu une dose initiale de 500 mg de lébrikizumab (deux injections de 250 mg) aux semaines 0 et 2, puis 250 mg toutes les deux semaines (Q2S) jusqu’à la semaine 16 ou un placebo équivalent selon un rapport de 2:1. Dans ADhere, les patients de l’étude ont également reçu un CST de puissance faible à modérée ou un ICT concomitant sur les lésions actives. Les patients étaient autorisés à recevoir un traitement de secours selon l’appréciation de l’investigateur pour contrôler les symptômes intolérables de la dermatite atopique. Les patients nécessitant un traitement de secours systémique ont arrêté le traitement à l’étude.
• +Les patients ayant obtenu un score IGA de 0 ou 1 ou une réduction d’au moins 75% de la réponse EASI (EASI 75) sans avoir reçu de traitement de secours étaient randomisés à nouveau en aveugle pour recevoir (i) du lébrikizumab 250 mg toutes les 2 semaines (Q2S), (ii) du lébrikizumab 250 mg toutes les 4 semaines (Q4S) ou (iii) un placebo pendant 52 semaines.
• +Dans les études ADvocate 1 et ADvocate 2, après avoir terminé l’étude de 52 semaines, et dans l’étude ADhere, après avoir terminé l’étude de 16 semaines, les patients avaient la possibilité de poursuivre le traitement dans une étude distincte d’extension à long terme (ADjoin).
• +Critères d’évaluation
• +Dans les trois études, les co-critères d’évaluation primaires étaient le pourcentage de patients présentant un score IGA 0 ou 1 («sans lésion» ou «lésion minime») avec une réduction de ≥2 points par rapport à l’inclusion, et le pourcentage de patients présentant une réduction d’au moins 75% du score EASI (EASI 75) entre l’inclusion et la semaine 16. Les critères d’évaluation secondaires majeurs comprenaient le pourcentage de patients ayant obtenu une réduction d’au moins 90% du score EASI (EASI 90), le pourcentage de patients avec une amélioration par rapport à l’inclusion d’au moins 4 points sur l’échelle d’évaluation numérique de prurit (Pruritus Numerical Rating Scale, Pruritus NRS), le pourcentage de patients avec une amélioration par rapport à l’inclusion d’au moins 4 points sur l’indice de qualité de vie en dermatologie (Dermatology Life Quality Index, DLQI) et l’impact des démangeaisons sur le sommeil (échelle de perte de sommeil). La variation par rapport à l’inclusion du score de mesure de l’eczéma par le patient (Patient Oriented Eczema Measure, POEM) constituait un autre critère d’évaluation secondaire.
• +Patients
• +Caractéristiques à l’inclusion
• +Les caractéristiques démographiques et les données initiales des patients des études ADvocate 1, ADvocate 2 et ADhere sont présentées dans le tableau 2.
• +Tableau 2. Données démographiques et caractéristiques à l’inclusion par étude
• + ADvocate 1 N = 424 ADvocate 2 N = 427 ADhere N = 211
• +Âge (moyenne, années) 35,5 36,2 37,2
• +Adolescents (12 à 17 ans) (%) 13,0 11,0 21,8
• +Patients âgés (≥65 ans) (%) 7,3 7,7 9,5
• +Poids (moyenne, kg) 77,7 76,5 76,2
• +Femmes (%) 50,5 49,4 48,8
• +Origine ethnique
• +Blanc (%) 68,2 59,3 61,6
• +Asiatique (%) 16,5 28,6 14,7
• +Noir (%) 11,6 8,2 13,3
• +IGA 3 (DA modérée) (%) 59,7 63,2 69,2
• +IGA 4 (DA sévère) (%) 40,3 36,8 30,8
• +Traitement systémique précédent (%)* 54,0 55,5 47,4
• +EASI (moyenne) 29,6 29,7 27,3
• +Score NRS de prurit (moyenne) 7,3 7,1 7,1
• +DLQI (moyenne) 15,4 15,5 14,4
• +Échelle de perte de sommeil (moyenne) 2,3 2,2 2,0
• +POEM (moyenne) 20,8 20,8 19,5
• -*Kortikosteroide, Cyclosporine, Phototherapie und Dupilumab (nur ADhere)
• -Klinisches Ansprechen
• -Monotherapiestudien (ADvocate-1 und ADvocate-2) – Induktionsphase, Woche 0-16
• -In ADvocate-1 und ADvocate-2 erreichten in Woche 16 unter Lebrikizumab 250 mg Q2W signifikant mehr Patienten IGA 0 oder 1 mit einer Verbesserung um ≥2 Punkte gegenüber Baseline, EASI 75, EASI 90 und eine Verbesserung um ≥4 Punkte auf der Pruritus-NRS im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 3).
• -Tabelle 3. Ergebnisse zur Wirksamkeit der Lebrikizumab-Monotherapie in ADvocate-1 und ADvocate-2 in Woche 16
• - ADvocate-1 ADvocate-2
• - Woche 16
• - Placebo N = 141 LEB 250 mg Q2W N = 283 Placebo N = 146 LEB 250 mg Q2W N = 281
• -IGA 0 oder 1, %a 12,7 43,1* 10,8 33,2*
• +*Corticostéroïdes, cyclosporine, photothérapie et dupilumab (ADhere uniquement)
• +Réponse clinique
• +Études en monothérapie (ADvocate 1 et ADvocate 2) – phase d’induction, semaine 0 à 16
• +Dans l’étude ADvocate 1 et ADvocate 2, un pourcentage significativement plus élevé de patients du groupe lébrikizumab 250 mg Q2S ont obtenu un score IGA 0 ou 1, avec une amélioration ≥2 points par rapport à l’inclusion, une réponse EASI 75, une réponse EASI 90 et une amélioration de ≥4 points sur le score NRS du prurit à la semaine 16 par rapport au placebo (voir tableau 3).
• +Tableau 3. Résultats d’efficacité du lébrikizumab en monothérapie à la semaine 16 dans les études ADvocate 1 et ADvocate 2
• + ADvocate 1 ADvocate 2
• + Semaine 16
• + Placebo N = 141 LEB 250 mg Q2S N = 283 Placebo N = 146 LEB 250 mg Q2S N = 281
• +IGA 0 ou 1, %a 12,7 43,1* 10,8 33,2*
• -Pruritus-NRS (Verbesserung um ≥4 Punkte), %c 13,0 45,9* 11,5 39,8*
• +NRS du prurit (amélioration ≥4 points), %c 13,0 45,9* 11,5 39,8*
• -LEB = Lebrikizumab; N = Anzahl an Patienten
• -a Patienten mit einem IGA von 0 oder 1 („erscheinungsfrei“ oder „beinahe erscheinungsfrei“) mit einer Reduktion um >2 Punkte gegenüber Baseline auf einer IGA-Skala von 0-4
• -b Patienten mit einer Reduktion des EASI um 75% oder 90% von Baseline to Week 16.
• -c Der Prozentsatz wird relativ zur Anzahl der Patienten mit einer Baseline-Pruritus-NRS ≥4 berechnet.
• -* p<0,001 vs. Placebo
• -In den beiden Studien benötigten weniger Patienten, die auf Lebrikizumab randomisiert wurden, eine Rescue-Therapie (topische Kortikosteroide, systemische Kortikosteroide, Immunsuppressiva) als Patienten, die nach Randomisierung Placebo erhielten (14,7% bzw. 36,6% in beiden Studien).
• -Abbildung 1 und Abbildung 2 zeigen die mittlere prozentuale Veränderung in EASI und Pruritus-NRS von Baseline bis Woche 16.
• -Abbildung 1. Mittlere prozentuale EASI-Veränderung von Baseline bis Woche 16 in Advocate 1 und 2 Abbildung 2. Mittlere prozentuale Veränderung auf der Pruritus-NRS von Baseline bis Woche 16 in Advocate 1 und 2
• +LEB = lébrikizumab; N = nombre de patients
• +a Patients présentant un score IGA de 0 ou 1 («sans lésion» ou «lésion minime») avec une réduction >2 points par rapport à l’inclusion sur une échelle IGA de 0 à 4
• +b Patients présentant une réduction de 75% ou 90% de la réponse EASI entre l’inclusion et la semaine 16.
• +c Le pourcentage est calculé par rapport au nombre de patients présentant un score NRS de prurit à l’inclusion dans l’étude ≥4.
• +*p<0,001 par rapport au placebo
• +Dans les deux études, les patients randomisés dans le groupe lébrikizumab ont été moins nombreux à avoir recours à un traitement de secours (corticostéroïdes topiques, corticostéroïdes systémiques, immunosuppresseurs) que les patients randomisés dans le groupe placebo (14,7% contre 36,6%, respectivement dans les deux études).
• +La figure 1 et la figure 2 montrent le pourcentage de variation moyenne de la réponse EASI et du score NRS du prurit entre l’inclusion et la semaine 16.
• +Figure 1. Pourcentage de variation moyenne de la réponse EASI entre l’inclusion et la semaine 16 dans les études ADvocate 1 et 2 Figure 2. Pourcentage de variation moyenne du score NRS du prurit entre l’inclusion et la semaine 16 dans les études ADvocate 1 et 2
• -***p<0,001 vs. Placebo
• -Die Behandlungseffekte in Untergruppen (Gewicht, Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Schweregrad der Erkrankung und vorherige Anwendung von systemischen Therapien) in ADvocate-1 und ADvocate-2 stimmten mit den Ergebnissen in der gesamten Studienpopulation während der Induktionsphase überein.
• -Monotherapiestudien (ADvocate-1 und ADvocate-2) – Erhaltungszeitraum, Wochen 16-52
• -Zur Beurteilung der Aufrechterhaltung des Ansprechens wurden 157 Patienten aus ADvocate-1 und 134 Patienten aus ADvocate-2, die mit Lebrikizumab 250 mg Q2W behandelt wurden und in Woche 16 IGA 0 oder 1 bzw. EASI 75 ohne topische oder systemische Rescue-Therapie erreichten, erneut verblindet im Verhältnis 2:2:1 randomisiert. Die Patienten erhielten über weitere 36 Wochen verblindet entweder (i) Lebrikizumab 250 mg Q2W, (ii) Lebrikizumab 250 mg Q4W oder (iii) Placebo. Die Gesamtdauer der Studie betrug 52 Wochen (siehe Tabelle 4).
• -Tabelle 4. Ergebnisse zur Wirksamkeit der Lebrikizumab-Monotherapie in ADvocate-1 und ADvocate-2 in Woche 52 bei Patienten, die in ADvocate-1 und ADvovate-2 in Woche 16 auf die Behandlung ansprachen (gepoolte Analyse)
• - ADvocate-1 und ADvocate-2 (gepoolt)
• - Woche 52
• - Placebod (LEB Absetzen) N=60 LEB 250 mg Q2W N=113 LEB 250 mg Q4W N=118
• -IGA 0 oder 1, %a 47,9 71,2* 76,9**
• +***p<0,001 par rapport au placebo
• +Les effets du traitement dans les sous-groupes (poids, âge, sexe, origine ethnique, sévérité de la maladie et utilisation antérieure de traitements systémiques) dans les études ADvocate 1 et ADvocate 2 étaient conformes aux résultats de l’ensemble de la population de l’étude pendant la phase d’induction.
• +Études en monothérapie (ADvocate 1 et ADvocate 2) – Période d’entretien, semaines 16 à 52
• +Pour évaluer le maintien de la réponse, 157 patients de l’étude ADvocate 1 et 134 patients de l’étude ADvocate 2, traités par le lébrikizumab 250 mg Q2S et ayant atteint un score IGA de 0 ou 1 ou une réponse EASI 75 à la semaine 16 sans traitement de secours topique ou systémique, ont été randomisés une nouvelle fois en aveugle selon un rapport de 2:2:1. Les patients ont reçu en aveugle pendant 36 semaines supplémentaires soit (i) du lébrikizumab 250 mg Q2S, soit (ii) du lébrikizumab 250 mg Q4S, soit (iii) un placebo. La durée totale de l’étude était de 52 semaines (voir tableau 4).
• +Tableau 4. Résultats d’efficacité du lébrikizumab en monothérapie à la semaine 52 chez les patients répondant au traitement à la semaine 16 dans les études ADvocate 1 et ADvocate 2 (analyse groupée)
• + ADvocate 1 et ADvocate 2 (regroupées)
• + Semaine 52
• + Placebod (retrait du LEB) N = 60 LEB 250 mg Q2S N= 113 LEB 250 mg Q4S N = 118
• +IGA 0 ou 1, %a 47,9 71,2* 76,9**
• -Pruritus-NRS (Verbesserung um ≥4 Punkte), %c 66,3 84,6 84,7
• +NRS du prurit (amélioration ≥4 points), %c 66,3 84,6 84,7
• -a Patienten mit IGA 0/1 mit einer Verbesserung um ≥2 Punkte gegenüber Baseline in Woche 16, die in Woche 52 weiterhin IGA 0/1 mit einer Verbesserung um ≥2 Punkte aufwiesen.
• -b Patienten, die in Woche 16 EASI 75 erreichten und in Woche 52 weiterhin EASI 75 aufwiesen oder Patienten, die in Woche 16 EASI 75 erreichten und in Woche 52 EASI 90 aufwiesen.
• -c Der Prozentsatz wird relativ zur Anzahl der Patienten mit einer Baseline-Pruritus-NRS ≥4 berechnet.
• -d Patienten, die in Woche 16 auf Lebrikizumab 250 mg Q2W ansprachen (IGA 0 oder 1 oder EASI 75) und dann auf Placebo randomisiert wurden.
• -*p<0.05; ** p<0.01 versus placebo.
• -Begleitende TCS-Studie (ADhere)
• -In ADhere erreichte von Baseline bis Woche 16 ein signifikant grösserer Anteil der Patienten, die nach Randomisierung Lebrikizumab 250 mg Q2W + TCS erhielten, IGA 0 oder 1, EASI 75 und Verbesserungen um ≥4 Punkte in der Pruritus-NRS als unter Placebo + TCS (siehe Tabelle 5).
• -Tabelle 5. Ergebnisse zur Wirksamkeit der Lebrikizumab-Kombinationstherapie mit TCS in Woche 16 in ADhere
• +a Patients présentant un score IGA 0/1 avec une amélioration ≥2 points par rapport à l’inclusion à la semaine 16, qui présentaient toujours un score IGA 0/1 avec une amélioration ≥2 points à la semaine 52.
• +b Patients ayant obtenu une réponse EASI 75 à la semaine 16 et qui présentaient toujours une réponse EASI 75 à la semaine 52 ou patients ayant obtenu une réponse EASI 75 à la semaine 16 et qui présentaient une réponse EASI 90 à la semaine 52.
• +c Le pourcentage est calculé par rapport au nombre de patients présentant un score NRS de prurit à l’inclusion dans l’étude ≥4.
• +d Patients répondant au lébrikizumab 250 mg Q2S à la semaine 16 (IGA 0 ou 1 ou EASI 75) et à nouveau randomisés dans le groupe placebo.
• +*p<0,05; **p<0,01 par rapport au placebo.
• +Étude avec CST concomitant (ADhere)
• +Dans l’étude ADhere, entre l’inclusion et la semaine 16, un pourcentage significativement plus élevé de patients randomisés dans le groupe lébrikizumab 250 mg Q2S + CST a obtenu un score IGA de 0 ou 1, une réponse EASI 75 et des améliorations ≥4 points du score NRS de prurit, par rapport aux patients recevant le placebo + CST (voir tableau 5).
• +Tableau 5. Résultats d’efficacité du traitement concomitant avec lébrikizumab et CST à la semaine 16 dans l’étude ADhere
• - Woche 16
• - Placebo + TCS N = 66 LEB 250 mg Q2W + TCS N = 145
• -IGA 0 oder 1, %a 22,1 41,2*
• + Semaine 16
• + Placebo + CST N = 66 LEB 250 mg Q2S + CST N = 145
• +IGA 0 ou 1, %a 22,1 41,2*
• -Pruritus-NRS (Verbesserung um ≥4 Punkte), %c 31,9 50,6*
• +NRS du prurit (amélioration ≥4 points), %c 31,9 50,6*
• -a Patienten mit einem IGA von 0 oder 1 („erscheinungsfrei“ oder „fast erscheinungsfrei“) mit einer Reduktion um ≥2 Punkte gegenüber Baseline auf einer IGA-Skala von 0-4
• -b Patienten mit einer Reduktion des EASI um 75% oder 90% von Baseline bis Woche 16.
• -c Der Prozentsatz wird relativ zur Anzahl der Patienten mit einem Baseline-Pruritus NRS ≥4 berechnet.
• -*p<0,05; **p<0,001 vs. Placebo
• -In ADhere wendeten Patienten, die von Woche 0 bis 16 Lebrikizumab 250 mg Q2W+TCS erhielten, seltener TCS an, als Patienten, die Placebo + TCS erhielten (1,4% bzw. 4,5%).
• -Abbildung 3 und Abbildung 4 zeigen die mittlere prozentuale Veränderung des EASI gegenüber Baseline und die mittlere prozentuale Veränderung auf der Pruritus NRS im Vergleich zur Baseline bis Woche 16.
• -Abbildung 3. Mittelwert der prozentualen Veränderung der Least squares (kleinsten Quadrate) des EASI gegenüber Baseline aus der ADhere Abbildung 4. Mittelwert der prozentualen Veränderung der Least squares (kleinsten Quadrate) der Pruritus NRS gegenüber Baseline aus der ADhere
• +a Patients présentant un IGA de 0 ou 1 («sans lésion» ou «lésion minime») avec une réduction de ≥2 points par rapport à la valeur initiale sur une échelle IGA de 0 à 4
• +b Patients présentant une réduction de l’EASI de 75% ou 90% entre la référence et la semaine 16.
• +c Le pourcentage est calculé par rapport au nombre de patients présentant un NRS du prurit de référence ≥4.
• +*p<0,05; **p<0,001 vs Placebo
• +Dans l’étude ADhere, les patients ayant reçu 250 mg de lébrikizumab Q2S + CTS de la semaine 0 à la semaine 16 ont moins souvent eu recours au CTS que ceux ayant reçu un placebo + CST (1,4% respectivement 4,5%).
• +La figure 3 et la figure 4 montrent le pourcentage de variation moyenne du score EASI par rapport à la valeur initiale et le pourcentage de variation moyenne du score NRS du prurit par rapport à la valeur initiale jusqu’à la semaine 16.
• +Figure 3. Pourcentage de variation moyenne des moindres carrés du score EASI par rapport à la valeur initiale de l’étude ADhere Figure 4. Pourcentage de variation moyenne des moindres carrés du score NRS du prurit par rapport à la valeur initiale de l’étude ADhere
• -***p<0.001 vs Placebo ***p<0.001 vs Placebo
• -In ADhere stimmten die Behandlungseffekte in Untergruppen (Gewicht, Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Schweregrad der Erkrankung und vorherige Anwendung von systemischen Therapien) mit den Ergebnissen in der gesamten Studienpopulation ��berein.
• -Bei Patienten, die in ADhere in Woche 16 ansprachen und in ADjoin eintraten und entweder mit Lebrikizumab 250 mg Q2W oder Q4W behandelt wurden, blieb das Ansprechen bis zu 56 Wochen erhalten (75,4% bzw. 86,8% für IGA 0 oder 1 sowie 85,6% bzw. 81,2% für EASI 75).
• -Patientreported outcome und gesundheitsbezogene Lebensqualität
• -In beiden Monotherapiestudien (ADvocate-1 und ADvocate-2) verbesserte Lebrikizumab 250 mg Q2W signifikant die von den Patienten subjektiv angegebenen Ergebnisse in Bezug auf den Schweregrad der Erkrankung (POEM), die Beeinträchtigung des Schlafs durch Juckreiz (Schlafverlust-Skala) und die gesundheitsbezogene Lebensqualit��t (DLQI) in Woche 16 im Vergleich zu Placebo. Ein signifikant grösserer Anteil der mit Lebrikizumab behandelten Patienten erzielte klinisch bedeutsame Verbesserungen im DLQI (definiert als ≥4-Punkte-Reduktion gegenüber Baseline), POEM und der Schlafverlust-Skala von Baseline bis Woche 16 im Vergleich zur Placebogruppe (siehe Tabelle 6).
• -In der TCS-Studie (ADhere) verbesserte Lebrikizumab 250 mg Q2W + TCS die Beeinträchtigung des Schlafes durch Juckreiz (Schlafverlust-Skala), den vom Patienten angegebenen Schweregrad der Erkrankung (POEM) und die gesundheitsbezogene Lebensqualit��t (DLQI) in Woche 16 gegenüber Placebo + TCS (siehe Tabelle 6).
• -Tabelle 6. Patientreported outcomes (gesundheitsbezogene Lebensqualit��tsergebnisse) der Lebrikizumab-Monotherapie in Woche 16 in ADvocate-1 und ADvocate-2 oder mit begleitender TCS-Therapie in Woche 16 in ADhere
• - ADvocate-1 ADvocate-2 ADhere
• - Woche 16
• - Placebo N = 141 LEB 250 mg Q2W N = 283 Placebo N = 146 LEB 250 mg Q2W N = 281 Placebo + TCS N = 66 LEB 250 mg Q2W + TCS N = 145
• -DLQI (Erwachsene) (Verbesserung um ≥4 Punkte), %a 33,8 75,6** 33,6 66,3** 58,7 77,4*
• -Schlafverlust-Skala (Sleep-Loss-Scale) (Verbesserung um ≥2 Punkte), %b 4,7 39.0** 8,2 28,0** 18,4 34,5*
• -POEM; Veränderung des LS-Mittelwerts gegenüber Baseline (± SE) -3,9 (± 0,72) -11,3** (± 0,47) -3,5 (± 0,77) -9,5** (± 0,52) -6,24 (± 1,04) -10,23** (± 0,73)
• +***p<0,001 par rapport au placebo ***p<0,001 par rapport au placebo
• +Dans l’étude ADhere, les effets du traitement dans les sous-groupes (poids, âge, sexe, origine ethnique, degré de gravité de la maladie et utilisation préalable de traitements systémiques) étaient conformes aux résultats de l’ensemble de la population ��tudiée.
• +Les patients qui étaient répondeurs à la semaine 16 dans l’étude ADhere et qui sont entrés dans l’étude ADjoin étaient traités soit par lébrikizumab 250 mg Q2S, soit par lébrikizumab 250 mg Q4S et ont maintenu leurs réponses jusqu’à 56 semaines (75,4% respectivement 86,8% pour un score IGA de 0 ou 1 et 85,6% respectivement 81,2% pour la réponse EASI 75).
• +Résultats rapportés par le patient et qualité de vie liée à la santé
• +Dans les deux études en monothérapie (ADvocate 1 et ADvocate 2), le lébrikizumab 250 mg Q2S a amélioré de manière significative les résultats rapportés par les patients en termes degré de sévérité de la maladie (POEM), de l’impact des démangeaisons sur le sommeil (échelle de perte de sommeil) et de la qualit�� de vie liée à la santé (DLQI) à la semaine 16 par rapport au placebo. Une proportion significativement plus importante de patients traités par le lébrikizumab ont présenté des améliorations cliniquement significatives du DLQI (défini comme une réduction de ≥4 points par rapport à la référence), du POEM et de l’échelle de perte de sommeil de la référence à la semaine 16 par rapport au groupe placebo (voir tableau 6).
• +Dans l’étude CST (ADhere), le lébrikizumab 250 mg Q2S + CST a amélioré l’impact des démangeaisons sur le sommeil (échelle de perte de sommeil), le degré de sévérité de la maladie (POEM) rapporté par le patient et la qualit�� de vie liée à la santé (DLQI) à la semaine 16 par rapport au placebo + CST (voir tableau 6).
• +Tableau 6. Résultats rapportés par le patient (résultats de la qualit�� de vie liés à la santé) du lébrikizumab en monothérapie à la semaine 16 dans l’étude ADvocate 1 et ADvocate 2 ou avec traitement concomitant par CST à la semaine 16 dans l’étude ADhere
• + ADvocate 1 ADvocate 2 ADhere
• + Semaine 16
• + Placebo N = 141 LEB 250 mg Q2S N = 283 Placebo N = 146 LEB 250 mg Q2S N = 281 Placebo + CST N = 66 LEB 250 mg Q2S + CST N = 145
• +DLQI (adultes) (amélioration ≥4 points), %a 33,8 75,6** 33,6 66,3** 58,7 77,4*
• +Échelle de perte de sommeil (Sleep-Loss-Scale) (amélioration ≥2 points), %b 4,7 39.0** 8,2 28,0** 18,4 34,5*
• +POEM; variation de la moyenne des LS par rapport à l’inclusion (± ET) -3,9 (± 0,72) -11,3** (± 0,47) -3,5 (± 0,77) -9,5** (± 0,52) -6,24 (± 1,04) -10,23** (± 0,73)
• -LS = least squares (mittlere Quadrate), SE = Standardfehler
• -a Teilnehmer mit DLQI ≥4 Punkten bei Baseline
• -b Teilnehmer mit ≥2 Punkten in der Schlafverlust-Skala bei Baseline
• -*p<0,05; **p<0,001 vs. Placebo
• -Jugendliche (von 12 bis 17 Jahren)
• -In den Monotherapiestudien ADvocate-1 und ADvocate-2 lag das Durchschnittsalter der jugendlichen Patienten bei 14,6 Jahren, das Durchschnittsgewicht bei 68,2 kg, und 56,9% waren weiblich. In diesen Studien hatten 63,7% einen IGA-Ausgangswert von 3 (mittelschwere atopische Dermatitis ), 36,3% hatten einen IGA-Ausgangswert (Baseline) von 4 (schwere atopische Dermatitis) und 47,1% hatten zuvor eine systemische Behandlung erhalten. In der begleitenden Studie mit TCS (ADhere) lag das Durchschnittsalter der jugendlichen Patienten bei 14,6 Jahren, das Durchschnittsgewicht bei 62,2 kg, und 50,0% waren weiblich. In dieser Studie hatten 76,1% einen IGA-Ausgangswert von 3 (mittelschwere atopische Dermatitis), 23,9% einen IGA-Ausgangswert von 4 (schwere atopische Dermatitis), und 23,9% hatten zuvor eine systemische Behandlung erhalten.
• -Die Ergebnisse zur Wirksamkeit in Woche 16 bei jugendlichen Patienten sind in Tabelle 7 dargestellt.
• -Tabelle 7. Ergebnisse zur Wirksamkeit der Lebrikizumab-Monotherapie in ADvocate-1, ADvocate-2 und der Lebrikizumab-Kombinationstherapie mit TCS in ADhere der jugendlichen Patienten in Woche 16
• - ADvocate-1 ADvocate-2 ADhere
• - Woche 16
• - Placebo N=18 LEB 250 mg Q2W N=37 Placebo N=17 LEB 250 mg Q2W N=30 Placebo + TCS N=14 LEB 250 mg Q2W + TCS N=32
• -IGA 0 oder 1, %a 22.2 48.6 5.9 44.1** 28.6 57.3
• +LS = least squares (moindres carrés), ET = écart-type
• +a Participants avec DLQI ≥4 points par rapport à l’inclusion
• +b Participants avec ≥2 points dans l’échelle de perte de sommeil par rapport à l’inclusion
• +*p<0,05; **p<0,001 par rapport au placebo
• +Adolescents (de 12 à 17 ans)
• +Dans les études en monothérapie ADvocate 1 et ADvocate 2, l’âge moyen des patients adolescents était de 14,6 ans, le poids moyen de 68,2 kg et de 56,9% étaient des jeunes filles. Dans ces études, 63,7% avaient un score IGA initial de 3 (dermatite atopique modérée), 36,3% avaient un score IGA initial (à l’inclusion) de 4 (dermatite atopique sévère) et 47,1% avaient déjà reçu un traitement systémique. Dans l’étude avec traitement concomitant par CST (ADhere), l’âge moyen des patients adolescents était de 14,6 ans, le poids moyen de 62,2 kg et 50,0% étaient des jeunes filles. Dans cette étude, 76,1% avaient un score IGA initial de 3 (dermatite atopique modérée), 23,9% un score IGA initial de 4 (dermatite atopique sévère) et 23,9% avaient déjà reçu un traitement systémique.
• +Les résultats d’efficacité à la semaine 16 chez les patients adolescents sont présentés dans le tableau 7.
• +Tableau 7. Résultats d’efficacité du lébrikizumab en monothérapie dans les études ADvocate 1, ADvocate 2 et du lébrikizumab associé à un CST dans l’étude ADhere à la semaine 16 chez les patients adolescents
• + ADvocate 1 ADvocate 2 ADhere
• + Semaine 16
• + Placebo N = 18 LEB 250 mg Q2S N = 37 Placebo N = 17 LEB 250 mg Q2S N = 30 Placebo + CST N = 14 LEB 250 mg Q2S + CST N = 32
• +IGA 0 ou 1, %a 22.2 48.6 5.9 44.1** 28.6 57.3
• -Pruritus NRS (Verbesserung um ≥4-Punkte), %b 22.8 54.3* 0.3 42.1 13.8 45.8
• -aIn Woche 16, Patienten mit einem IGA von 0 oder 1 („erscheinungsfrei“ oder „fast erscheinungsfrei“) mit einer Reduktion um ≥2 Punkte gegenüber Baseline auf einer IGA-Skala von 0-4 oder Reduktion des EASI um 75% oder 90% von Baseline bis Woche 16. b Der Prozentsatz wird relativ zur Anzahl der Patienten mit einem Baseline-Pruritus NRS ≥4 berechnet. *p<0.05; **p<0.01 versus placebo.
• +NRS du prurit (amélioration ≥4 points), %b 22.8 54.3* 0.3 42.1 13.8 45.8
• +aÀ la semaine 16, les patients présentant un score IGA de 0 à 1 («sans lésion» ou «lésion minime») avec une réduction ≥2 points par rapport à l’inclusion sur une échelle IGA de 0 à 4 ou une réduction de 75% ou 90% de la réponse EASI entre l’inclusion et la semaine 16. b Le pourcentage est calculé par rapport au nombre de patients présentant un score NRS du prurit à l’inclusion ≥4. *p<0,05; **p<0,01 par rapport au placebo.
• -Bei jugendlichen Patienten, die mit Lebrikizumab bzw. Lebrikizumab + TCS behandelt wurden, wurden klinisch bedeutsame Verbesserungen des Schweregrads der Erkrankung erzielt und das Ansprechen blieb bis Woche 52 erhalten. Zusätzliche Daten aus der einarmigen ADore-Studie mit Lebrikizumab bei 206 Jugendlichen untermauern die Wirksamkeit von Lebrikizumab bei jugendlichen Patienten bis zu 52 Behandlungswochen.
• -Pharmakokinetik
• +Les patients adolescents traités par lébrikizumab ou lébrikizumab + CST ont obtenu des améliorations cliniquement significatives de la sévérité de la maladie et ont maintenu une réponse jusqu’à la semaine 52. Des données supplémentaires issues de l’étude ADore à bras unique portant sur le lébrikizumab chez 206 adolescents confirment l’efficacité du lébrikizumab chez les patients adolescents jusqu’à 52 semaines de traitement.
• +Pharmacocinétique
• -Nach einer subkutanen Dosis von 250 mg Lebrikizumab wurden die maximalen Serumkonzentrationen etwa 7 bis 8 Tage nach der Dosis erreicht.
• -Nach den Aufsättigungsdosen von 500 mg in Woche 0 und Woche 2 wurden mit der ersten Dosis von 250 mg Q2W in Woche 4 Steady-State-Serumkonzentrationen erreicht.
• -Basierend auf einer Populationspharmakokinetischen (PK)-Analyse betrugen die vorhergesagten Steady-State-Talkonzentrationen (CTal,ss) nach der subkutanen Gabe von Lebrikizumab 250 mg Q2W und Q4W bei Patienten mit atopischer Dermatitis (Median und 5.-95. Perzentil) 87 (46-159) µg/ml bzw. 36 (18-68) µg/ml.
• -Basierend auf einer Populations-PK-Analyse wurde die absolute Bioverfügbarkeit auf 86% geschätzt. Die Injektionsstelle hatte keinen relevanten Einfluss auf die Resorption von Lebrikizumab.
• +Après injection sous-cutanée de 250 mg de lébrikizumab, les concentrations sériques maximales étaient atteintes environ 7 à 8 jours après l’administration.
• +Après les doses de charge de 500 mg de la semaine 0 et de la semaine 2, les concentrations sériques à l’état d’équilibre ont été atteintes avec la première dose de 250 mg Q2S à la semaine 4.
• +D’après une analyse pharmacocinétique (PK) de population, les concentrations minimales à l’état d’équilibre (Cmin,éq) prévues après une administration sous-cutanée de 250 mg de lébrikizumab Q2S et Q4S chez des patients atteints de dermatite atopique (médiane et 5e-95e percentile) ) étaient respectivement de 87 (46-159) µg/ml et 36 (18-68) µg/ml.
• +La biodisponibilité absolue a été estimée à 86 % d’après une analyse de pharmacocinétique de population. L’emplacement du site d’injection n’avait pas d’influence significative sur l’absorption du lébrikizumab.
• -Basierend auf einer Populations-PK-Analyse betrug das Gesamtverteilungsvolumen im Steady-State 5,14 l.
• -Metabolismus
• -Da Lebrikizumab ein Protein ist, wurden keine Metabolisierungsstudien durchgeführt. Es wird erwartet, dass Lebrikizumab über katabole Prozesse auf die gleiche Weise wie endogenes IgG zu kleinen Peptiden und einzelnen Aminosäuren abgebaut wird.
• -Elimination
• -In der Populations-PK-Analyse betrug die Clearance 0,154 l/Tag und war unabhängig von der Dosis. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit betrug etwa 24,5 Tage.
• -Linearit��t/Nicht-Linearit��t
• -Lebrikizumab zeigte eine lineare Pharmakokinetik mit dosisproportionalem Anstieg der Exposition über einen Dosisbereich von 37,5 bis 500 mg bei Verabreichung als subkutane Injektion an AD-Patienten oder gesunde Freiwillige.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Geschlecht, Alter und ethnische Zugehörigkeit
• -Geschlecht, Alter (zwischen 12 und 93 Jahren) und ethnische Zugehörigkeit (64% Kaukasier, 15% Schwarze/Afroamerikaner, 16% Asiaten und 6% Andere) hatten keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Lebrikizumab.
• -Leber- und Nierenfunktionsstörungen
• -Es wurden keine spezifischen klinischpharmakologischen Studien zur Beurteilung der Auswirkungen einer eingeschränkten Leber- oder Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Lebrikizumab durchgeführt. Es wird nicht erwartet, dass Lebrikizumab als monoklonaler Antikörper in nennenswertem Umfang über die Leber oder die Nieren eliminiert wird. In die Populations-PK-Analysen wurden 54 (3%) Probanden mit erhöhten Leberenzymen ALT oder AST ≥1.5 x ULN bei Studienbeginn, und 347 (22%) Probanden mit eingeschränkter Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate zwischen 30 und 89 ml/min) bei Studienbeginn mit einbezogen. Die Populations-PK-Analysen zeigen, dass Marker der Leber- oder Nierenfunktion die Pharmakokinetik von Lebrikizumab nicht beeinflussten.
• -Körpergewicht
• -Die Exposition gegenüber Lebrikizumab war bei den 10% Patienten mit höherem Körpergewicht (>100 kg) niedriger.
• -Kinder und Jugendliche
• -Basierend auf der Populations-PK-Analyse wiesen Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit atopischer Dermatitis geringfügig höhere Lebrikizumab-Serum-Talkonzentrationen auf als Erwachsene, was mit ihrem geringeren Körpergewicht zusammenhing.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe (einschliesslich sicherheitspharmakologischer Endpunkte) und Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Genotoxizität
• -Das mutagene Potenzial von Lebrikizumab wurde nicht untersucht; es ist jedoch nicht zu erwarten, dass monoklonale Antikörper die DNA oder Chromosomen verändern.
• -Kanzerogenität
• -Mit Lebrikizumab wurden keine Studien zur Kanzerogenität durchgeführt. Die Auswertung der verfügbaren Erkenntnisse in Bezug auf IL-13-Hemmung und der tierexperimentellen Toxikologiedaten zu Lebrikizumab deutet nicht auf ein kanzerogenes Potenzial für Lebrikizumab hin.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilit��ten
• -Da keine Kompatibilit��tsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank lagern (2-8 °C).
• -Nicht einfrieren.
• -In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank Ebglyss nicht über 30°C lagern und innerhalb von 7 Tagen verwenden oder entsorgen. Nach der Lagerung ausserhalb des Kühlschranks nicht wieder in den Kühlschrank geben.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Die Anweisungen für die Vorbereitung und Verabreichung von Ebglyss in einer Fertigspritze oder in einem Fertigpen sind am Ende der Packungsbeilage aufgeführt.
• -Die Lösung sollte eine klare bis schillernde, farblose bis leicht gelbliche oder leicht bräunliche Lösung und frei von sichtbaren Partikeln sein. Wenn die Lösung trüb oder verfärbt ist oder sichtbare Partikel enthält, darf sie nicht verwendet werden.
• -Vor der Injektion von Ebglyss die 250-mg-Fertigspritze oder den Fertigpen aus dem Kühlschrank nehmen und 45 Minuten lang Raumtemperatur annehmen lassen.
• -Die Fertigspritze oder den Fertigpen vor hohen Temperaturen und direktem Sonnenlicht schützen. Nicht schütteln.
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
• -Zulassungsnummer
• +D’après une analyse de pharmacocinétique de population, le volume de distribution total à l’état d’équilibre était de 5,14 l.
• +Métabolisme
• +Aucune étude spécifique du métabolisme n’a été menée car le lébrikizumab est une protéine. Il est attendu que le lébrikizumab se dégrade en petits peptides et en acides aminés individuels par des voies cataboliques de la même manière que les IgG endogènes.
• +Élimination
• +Dans l’analyse de pharmacocinétique de population, la clairance était de 0,154 l/jour et était indépendante de la dose. La demi-vie d’élimination moyenne était d’environ 24,5 jours.
• +Linéarit��/non-linéarit��
• +Le lébrikizumab a présenté une pharmacocinétique linéaire avec une augmentation de l’exposition proportionnelle à la dose sur un intervalle de doses allant de 37,5 à 500 mg administrées par injection sous-cutanée chez des patients atteints de DA ou chez des volontaires sains.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Sexe, âge et origine ethnique
• +Le sexe, l’âge (de 12 à 93 ans) et l’origine ethnique (64% de Caucasiens, 15% de Noirs/Afro-Américains, 16% d’Asiatiques et 6% d’autres) n’ont pas eu d’effet significative sur la pharmacocinétique du lébrikizumab.
• +Troubles de la fonction hépatique et rénale
• +Aucune étude spécifique de pharmacologie clinique n’a été menée pour évaluer l’effet d’une insuffisance hépatique ou rénale sur la pharmacocinétique du lébrikizumab. Le lébrikizumab, en tant qu’anticorps monoclonal, ne devrait pas faire l’objet d’une élimination hépatique ou rénale significative. Les analyses de pharmacocinétique de population ont inclus 54 (3%) sujets présentant des enzymes hépatiques élevées ALT ou AST ≥1,5 x ULN au début de l'étude, et 347 (22%) sujets présentant une fonction rénale réduite (taux de filtration glomérulaire entre 30 et 89 ml/min) au début de l'étude. Les analyses de pharmacocinétique de population montrent que les marqueurs de la fonction hépatique ou rénale n’impactent pas la pharmacocinétique du lébrikizumab.
• +Poids corporel
• +L’exposition au lébrikizumab était inférieure chez les 10% de patients ayant un poids corporel plus élevé (>100 kg).
• +Enfants et adolescents
• +D’après l’analyse de pharmacocinétique de population, les adolescents âgés de 12 à 17 ans atteints de dermatite atopique présentaient des concentrations sériques minimales de lébrikizumab légèrement plus élevées que les adultes, ce qui était lié à leur distribution de poids corporel plus faible.
• +Données précliniques
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles de toxicité en administration répétée (y compris les critères de pharmacologie de sécurité) et de toxicité sur la reproduction et le développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
• +Génotoxicité
• +Le potentiel mutagène du lébrikizumab n’a pas été évalué; cependant, il n’est pas anticipé que les anticorps monoclonaux altèrent l’ADN ou les chromosomes.
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude de carcinogénicité n’a été menée avec le lébrikizumab. L’évaluation des preuves disponibles liées à l’inhibition de l’IL-13 et aux données de toxicologie animale avec le lébrikizumab ne suggère pas de potentiel carcinogène pour le lébrikizumab.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilit��s
• +En l’absence d’études de compatibilit��, ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments.
• +Stabilité
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
• +Ne pas congeler.
• +Conserver dans l’emballage d’origine pour le protéger de la lumière.
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Une fois hors du réfrigérateur, ne pas conserver Ebglyss au-dessus de 30°C et l’utiliser ou l’éliminer dans les 7 jours. Ne pas remettre au réfrigérateur après l’avoir conservé hors du réfrigérateur.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Les instructions détaillées pour la préparation et l’administration d’Ebglyss en seringue préremplie ou en stylo prérempli sont indiquées à la fin de la notice.
• +La solution doit être limpide à irisée, incolore à légèrement jaunâtre ou légèrement brunâtre et exempte de particules visibles. Si la solution est trouble, présente une modification de la couleur ou contient des particules visibles, elle ne doit pas être utilisée.
• +Avant l’injection d’Ebglyss, retirer la seringue préremplie ou le stylo prérempli de 250 mg du réfrigérateur et la/le laisser à température ambiante pendant 45 minutes.
• +La seringue préremplie ou le stylo prérempli ne doit pas être exposé à la chaleur ou à la lumière directe du soleil.
• +Ne pas secouer.
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation nationale.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Ebglyss, Injektionslösung in einer Fertigspritze
• -1 Fertigspritze [B]
• -2 Fertigspritzen [B]
• -Ebglyss, Injektionslösung im Fertigpen
• -1 Fertigpen [B]
• -2 Fertigpens [B]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Ebglyss, solution injectable en seringue préremplie
• +1 seringue préremplie [B]
• +2 seringues préremplies [B]
• +Ebglyss, solution injectable en stylo prérempli
• +1 stylo prérempli [B]
• +2 stylos préremplis [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -April 2024
• +Mise à jour de l’information
• +Avril 2024