• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• -Amylum pregelificatum, Cellulosum microcristallinum, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas.
• +Excipients
• +Amylum pregelificatum, cellulosum microcristallinum, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Mellozzan wird angewendet bei
• -- Kurzzeitbehandlung der zirkadianen Schlaf-Wach-Rhythmusstörung vom Typ Jetlag bei Erwachsenen
• -- Insomnie bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6-17 Jahren mit Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivit��tsstörung (ADHS), wenn Schlafhygienemassnahmen unzureichend waren.
• -Dosierung/Anwendung
• -Dosierung
• -Erwachsene mit zirkadianer Schlaf-Wach-Rhythmusstörung vom Typ Jetlag
• -Die empfohlene Dosierung beträgt 0,5-5 mg für höchstens 5 Tage.
• -Die Dosis sollte bei Reisen über 5 oder mehr Zeitzonen, insbesondere in östlicher Richtung, zu dem Zeitpunkt eingenommen werden, der der Schlafenszeit am Zielort entspricht.
• -Wenn Melatonin zum falschen Zeitpunkt eingenommen wird, besteht die Gefahr, dass die Wirkung ausbleibt oder dass es bei der Resynchronisation nach einem Jetlag zu Nebenwirkungen kommt. Deshalb sollte Mellozzan nicht vor 20:00 Uhr oder nach 04:00 am Zielort eingenommen werden.
• -Alkohol kann den Schlaf beinträchtigen und möglicherweise bestimmte Jetlag-Symptome verschlimmern (z.B. Kopfschmerzen, morgendliche Müdigkeit, Konzentrationsschwierigkeiten). Deshalb wird empfohlen, während der Einnahme von Mellozzan keinen Alkohol zu sich zu nehmen (s. Abschnitt Interaktionen).
• -Pro Jahr dürfen höchstens 16 Behandlungszyklen erfolgen.
• -Insomnie bei Kindern und Jugendlichen mit ADHS
• -Die Behandlung sollte durch einen Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung mit ADHS und/oder Schlafmedizin bei Kindern besitzt.
• -Die empfohlene Anfangsdosis für Mellozzan Tabletten beträgt: 0,5-2 mg 30-60 Minuten vor dem Zubettgehen.
• -Die Melatonindosis kann bis zum Eintreten einer Wirkung pro Woche um 1 mg erhöht werden, höchstens jedoch auf 5 mg pro Tag, unabhängig vom Alter. Es sollte die niedrigste wirksame Dosis angestrebt werden.
• -Es liegen nur begrenzte Daten für eine Behandlungsdauer von bis zu 3 Jahren vor. Nach einer Behandlung von mindestens 3 Monaten sollte der Arzt den Behandlungseffekt beurteilen und erwägen, die Behandlung abzubrechen, wenn kein klinisch relevanter Behandlungseffekt zu erkennen ist. Der Patient sollte regelmässig (mindestens alle 6 Monate) überwacht werden, um sicherzustellen, dass Mellozzan weiterhin die am besten geeignete Behandlung ist. Während der laufenden Behandlung, v.a. wenn der Behandlungseffekt ungewiss ist, sollten regelmässig (z.B. einmal pro Jahr) Absetzversuche durchgeführt werden.
• -Wenn die Schlafstörung während der medikamentösen Behandlung der ADHS begonnen hat, sollte eine Dosisanpassung oder ein Wechsel zu einem anderen Präparat erwogen werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass die Plasma-Clearance von Melatonin bei Patienten mit Leberzirrhose deutlich reduziert ist. Mellozzan wird für Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht empfohlen (s. Abschnitt Pharmakokinetik).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Der Einfluss einer Nierenfunktionseinschränkung jeglicher Ausprägung auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Melatonin wurde nicht untersucht. Daher ist mit Vorsicht vorzugehen, wenn Melatonin bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen angewendet wird.
• -Ältere Patienten
• -Da die Pharmakokinetik von Melatonin (mit sofortiger Freisetzung) bei jungen Erwachsenen und älteren Menschen generell vergleichbar ist, bestehen keine spezifischen Dosierungsempfehlungen für ältere Menschen (s. Abschnitte Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Pharmakokinetik).
• -Kinder unter 6 Jahren
• -Mellozzan ist nicht für die Anwendung bei Kindern unter 6 Jahren zugelassen.
• -Art der Anwendung
• -Orale Anwendung.
• -Die Tabletten können unmittelbar vor der Einnahme zerkleinert und mit Wasser vermischt werden.
• -Nahrung kann den Anstieg der Plasmakonzentration von Melatonin verstärken (s. Abschnitt Pharmakokinetik). Die Einnahme von Melatonin zu kohlenhydratreichen Mahlzeiten kann die Kontrolle des Blutzuckerspiegels für mehrere Stunden beeinträchtigen (s. Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Es wird empfohlen, 2 Stunden vor und 2 Stunden nach der Einnahme von Mellozzan Tabletten keine Nahrung zu sich zu nehmen.
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegen Melatonin oder einen der in Abschnitt Zusammensetzung genannten sonstigen Bestandteile.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Melatonin kann Schläfrigkeit hervorrufen. Melatonin Tabletten sollten mit Vorsicht angewendet werden, wenn die Auswirkungen der Schläfrigkeit wahrscheinlich mit einem Risiko für die Patientensicherheit verbunden sind.
• -Ältere Menschen
• -Die Exposition gegenüber Melatonin nach oraler Einnahme ist bei jungen und mässig älteren Menschen vergleichbar. Es ist unklar, ob deutlich ältere Personen besonders empfindlich auf exogenes Melatonin reagieren. Daher ist bei der Behandlung dieser Altersgruppe Vorsicht geboten. Eine individuelle Dosierung wird empfohlen.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Vereinzelt wurde über eine Verschlimmerung von Autoimmunerkrankungen bei Patienten berichtet, die Melatonin einnahmen. Es liegen keine Daten zur Anwendung von Melatonin Tabletten bei Personen mit Autoimmunerkrankungen vor. Melatonin Tabletten werden bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen nicht empfohlen.
• -Epilepsie
• -Es wurde berichtet, dass Melatonin die Anfallshäufigkeit erhöht, verringert oder nicht beeinflusst. Aufgrund der Ungewissheit hinsichtlich der Wirkung von Melatonin auf epileptische Anfälle sollte Melatonin bei Personen mit Epilepsie mit Vorsicht angewendet werden.
• -Diabetes
• -Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass Melatonin, wenn es in engem zeitlichem Abstand zu kohlenhydratreichen Mahlzeiten eingenommen wird, die Kontrolle des Blutzuckerspiegels für mehrere Stunden beeinträchtigen kann. Melatonin Tabletten sollten mindestens 2 Stunden vor und mindestens 2 Stunden nach einer Mahlzeit, bei Personen mit deutlich eingeschränkter Glukosetoleranz oder Diabetes idealerweise mindestens 3 Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden.
• -Interaktionen
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -Melatonin wird hauptsächlich über CYP1A-Enzyme verstoffwechselt. Daher sind Wechselwirkungen zwischen Melatonin und anderen Wirkstoffen, die CYP1A-Enzyme beeinflussen, möglich.
• -CYP1A2-Hemmer
• -CYP1A2-Hemmer können die Plasmakonzentration von Melatonin beträchtlich erhöhen. Die gleichzeitige Behandlung mit Melatonin und dem CYP1A2-Hemmer Fluvoxamin (zugleich ein CYP2C19-Hemmer) sollte vermieden werden. Bei gleichzeitiger Anwendung mit den CYP1A2-Hemmern Ciprofloxacin, Norfloxacin und Verapamil ist Vorsicht geboten.
• -Kombinierte hormonelle Kontrazeption: Verhütungsmittel, die Ethinylestradiol und Gestagen enthalten, können CYP1A2 hemmen und zu einem 4-5-fachen Anstieg der Melatoninkonzentration führen. Eine Reduzierung der Melatonindosis ist ggf. erforderlich.
• -Hormonelle Substitutionstherapie: Es wurde berichtet, dass eine hormonelle Substitutionstherapie bei Frauen nach der Menopause die Tmax von Melatonin verzögert, ohne sonstige Auswirkungen auf Melatoninkonzentration oder -rhythmus.
• -Bei Interaktion mit moderaten CYP1A2-Hemmern ist eine Erhöhung der Plasmakonzentration von Melatonin zu erwarten. Daher ist Vorsicht bei Patienten geboten, die 5- oder 8-Methoxypsoralen (5oder 8-MOP), Cimetidin oder Koffein einnehmen.
• -CYP1A2-Induktoren
• -CYP1A2-Induktoren können die Plasmakonzentration von Melatonin senken.
• -Eine Dosisanpassung von Melatonin kann bei gleichzeitiger Anwendung folgender CYP1A2-Induktoren erforderlich sein: Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin und Omeprazol sowie Zigarettenkonsum (halbierte Exposition im Vergleich zur Situation nach einer 7-tägigen Rauchabstinenz).
• -Pharmakodynamische Interaktionen
• -Adrenerge Agonisten/Antagonisten, Opioid-Agonisten/-Antagonisten, Antidepressiva, Prostaglandin-Hemmer, Tryptophan und Alkohol beeinflussen die endogene Sekretion von Melatonin in der Epiphyse, nicht jedoch den Metabolismus von Melatonin. Die klinische Bedeutung dieser Wechselwirkungen ist unbekannt.
• -Alkohol
• -Alkohol sollte nicht zusammen mit Melatonin eingenommen werden, da dieser die Wirkung von Melatonin auf den Schlaf verringert.
• -Nifedipin
• -Melatonin kann die hypotensive Wirkung von Nifedipin reduzieren. Bei gleichzeitiger Anwendung von Melatonin ist Vorsicht geboten und eine Anpassung der Dosierung von Nifedipin ist ggf. erforderlich. Da unbekannt ist, ob es sich hierbei um einen Klasseneffekt handelt, ist bei der Kombination von Melatonin und Calcium-Antagonisten Vorsicht geboten.
• -Warfarin
• -In Fallberichten wurde beschrieben, dass die gleichzeitige Anwendung von Melatonin und Vitamin-K-Antagonisten wie Warfarin entweder zu erhöhten oder verringerten Prothrombinwerten führen kann. Eine Studie hat verringerte Werte für Faktor VIII:C und Fibrinogen gezeigt. Die kombinierte Anwendung von Warfarin oder anderen Vitamin-K-Antagonisten mit Melatonin kann eine Dosisanpassung des Antikoagulans erfordern und sollte vermieden werden.
• -Benzodiazepin-ähnliche Hypnotika
• -Melatonin kann die beruhigenden Eigenschaften Benzodiazepin-ähnlicher Hypnotika (z.B. Zolpidem) verstärken. Eine gleichzeitige Behandlung mit Melatonin sollte vermieden werden.
• -NSAR
• -Prostaglandin-Synthesehemmer (NSAR), z.B. Acetylsalicylsäure und Ibuprofen, können bei Einnahme am Abend den endogenen Melatoninspiegel unterdrücken. Wenn möglich sollte die Verabreichung von NSAR am Abend vermieden werden.
• -Betablocker
• -Betablocker können endogenes Melatonin unterdrücken und sollten daher morgens verabreicht werden.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine Daten zur Anwendung von Melatonin bei schwangeren Frauen vor. Daten aus Tierversuchen sind hinsichtlich der Auswirkungen auf Schwangerschaft, Entwicklung des Embryos/Fötus, Geburt und postnatale Entwicklung unvollständig (s. Abschnitt Präklinische Daten). Exogenes Melatonin passiert leicht die menschliche Plazenta. In Anbetracht des Mangels an klinischen Daten wird eine Behandlung mit Mellozzan während der Schwangerschaft oder bei Frauen im gebährfähigen Alter, die keine sicheren Verhütungsmittel anwenden, nicht empfohlen.
• -Stillzeit
• -Daten aus Tierstudien deuten darauf hin, dass Melatonin über die Plazenta auf den Fötus übertragen wird und in die Muttermilch gelangt (s. Abschnitt Präklinische Daten). Endogenes Melatonin wurde auch in der Muttermilch stillender Frauen nachgewiesen. Daher wird exogenes Melatonin höchstwahrscheinlich ebenfalls durch die Muttermilch ausgeschieden. Melatonin wird daher nicht für stillende Frauen empfohlen.
• -Fertilit��t
• -Es liegen keine ausreichenden Daten zur Wirkung von Melatonin auf die menschliche Fertilit��t vor. Daten aus Tierversuchen sind hinsichtlich der Auswirkung auf die Fertilit��t unvollständig (s. Abschnitt Präklinische Daten). Hohe Dosen von Melatonin und die Einnahme über einen längeren Zeitraum als vorgesehen, können die Fertilit��t beim Menschen beeinträchtigen.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Melatonin hat einen mässigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Melatonin kann Schläfrigkeit hervorrufen und sollte daher mit Vorsicht angewendet werden, wenn die Auswirkungen von Schläfrigkeit wahrscheinlich mit einem Sicherheitsrisiko verbunden sind.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Melatonin verursacht bei einer Kurzzeitanwendung von bis zu drei Monaten wenige und keine schwerwiegenden Nebenwirkungen. Die langfristigen Wirkungen sind kaum untersucht. Bei den gemeldeten Nebenwirkungen von Melatonin handelt es sich hauptsächlich um Kopfschmerzen, Übelkeit und Müdigkeit sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern. Diese Nebenwirkungen traten jedoch häufig auch bei Patienten auf, die im Rahmen klinischer Studien Placebos erhielten, und es besteht bei diesen Studien generell kein signifikanter Unterschied zwischen Patienten, die Melatonin erhielten, und denjenigen, die ein Placebo erhielten.
• -Sehr häufige Nebenwirkungen wurden nicht gemeldet.
• -Liste der Nebenwirkungen
• -Nebenwirkungen bei Erwachsenen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
• -„sehr häufig“ (≥1/10)
• -„häufig“ (≥1/100, <1/10)
• -„gelegentlich“ (≥1/1‘000, <1/100)
• -„selten“ (≥1/10‘000, <1/1‘000)
• -„sehr selten“ (<1/10‘000)
• -„nicht bekannt“ (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)
• -Systemorganklassen Häufig Gelegentlich Selten Nicht bekannt
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Herpes zoster
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Leukopenie, Thrombozytopenie
• -Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeitsreaktionen
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Hypertriglyzerid��mie, Hypokalzämie, Hyponatriämie Hyperglykämie
• -Psychiatrische Erkrankungen Reizbarkeit, Nervosit��t, Unruhe, Schlaflosigkeit, abnorme Träume, Albträume, Angst Veränderte Stimmung, Aggression, Agitation, Weinen, Stresssymptome, Desorientiertheit, Frühmorgendliches Erwachen, gesteigerte Libido, Depressive Verstimmung, Depression
• -Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen, Somnolenz Migräne, Lethargie, psychomotorische Hyperaktivität, Schwindelgefühl Synkope, eingeschränktes Erinnerungsvermögen, Aufmerksamkeitsstörungen, Verträumtheit, Restless Legs Syndrom, schlechte Schlafqualit��t, Parästhesien
• -Augenerkrankungen Verminderte Sehschärfe, verschwommenes Sehen, verstärkte Tränensekretion
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Lagerungsschwindel, Vertigo
• -Herzerkrankungen Angina pectoris, Palpitationen
• -Gefässerkrankungen Bluthochdruck Hitzewallungen
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Magenschmerzen, Oberbauchschmerzen, Dyspepsie, Mundulzeration, Mundtrockenheit, Übelkeit Gastroösophagaler Reflux, Gastrointestinale Erkrankung, Bläschen an der Mundschleimhaut, Zungenulzeration, Magen-Darm-Verstimmung, Erbrechen, abnorme Darmgeräusche, Flatulenz, Hypersalivation, Halitose, abdominales Unwohlsein, Erkrankung des Magens, Gastritis
• -Leber und Gallenerkrankungen Hyperbilirubin��mie
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Dermatitis, nächtliche Schweissausbrüche, Pruritus, Ausschlag, generalisierter Pruritus, trockene Haut Ekzeme, Erytheme, Handdermatitis, Psoriasis, generalisierter Ausschlag, juckender Ausschlag, Nagelerkrankungen Angioödem, Zungenödem
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Schmerzen in den Extremit��ten Arthritis, Muskelspasmen, Nackenschmerzen, nächtliche Krämpfe
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege Glukosurie, Proteinurie Polyurie, Hämaturie, Nykturie
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Menopausale Symptome Priapismus, Prostatitis Galaktorrhoe
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Asthenie, Brustschmerzen Müdigkeit, Schmerzen, Durst
• -Untersuchungen Abnormer Leberfunktionstest, Gewichtszunahme Erhöhtes Leberenzym, abnorme Blutelektrolyte, abnormer Labortest
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Mellozzan est utilisé pour
• +le traitement à court terme des troubles du rythme circadien veille-sommeil de type décalage horaire chez les adultes
• +l’insomnie chez les enfants et les adolescents âgés de 6 à 17 ans présentant un trouble du déficit de l’attention/hyperactivit�� (TDAH), lorsque les mesures d’hygiène du sommeil ont été insuffisantes.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Posologie
• +Adultes présentant des troubles du rythme circadien veille-sommeil de type décalage horaire
• +La posologie recommandée est de 0,5 à 5 mg pendant 5 jours au maximum.
• +En cas de voyage traversant 5 fuseaux horaires ou plus, en particulier en direction de l’est, la dose doit être prise à l’heure correspondant à l’heure du coucher sur le lieu de destination.
• +Comme la prise de la mélatonine à une heure incorrecte peut n’avoir aucun effet ou causer des effets indésirables lors de la resynchronisation après un décalage horaire, Mellozzan ne doit pas être pris avant 20 h ou après 4 h, heure locale du lieu de destination.
• +L’alcool peut affecter le sommeil et éventuellement aggraver certains symptômes du décalage horaire (p. ex. céphalées, fatigue matinale, difficultés de concentration). Il est donc recommandé de ne pas consommer d’alcool pendant la prise de Mellozzan (voir rubrique Interactions).
• +Le nombre maximal de cycles de traitement est de 16 par an.
• +Insomnie chez les enfants et les adolescents atteints de TDAH
• +Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le TDAH et/ou la médecine du sommeil chez les enfants.
• +La dose initiale recommandée pour les comprimés de Mellozzan est de 0,5 à 2 mg 30 à 60 minutes avant le coucher.
• +La dose de mélatonine peut être augmentée de 1 mg par semaine jusqu’à l’apparition d’un effet, sans dépasser 5 mg par jour, quel que soit l’âge. Il convient de choisir la dose efficace la plus faible.
• +On ne dispose que de données limitées pour un traitement d’une durée allant jusqu’à 3 ans. Après au moins 3 mois de traitement, le médecin doit évaluer l’effet du traitement et envisager l’arrêt de celui-ci si aucun effet cliniquement pertinent n’apparaît. Le patient doit être surveillé régulièrement (au moins tous les 6 mois) afin de vérifier que Mellozzan est toujours le traitement le plus approprié. Pendant le traitement en cours, surtout si l’effet du traitement est incertain, des tentatives d’arrêt doivent être effectuées régulièrement (p. ex. une fois par an).
• +Si les troubles du sommeil ont commencé pendant le traitement médicamenteux du TDAH, un ajustement de la dose ou le passage à une autre préparation doit être envisagé.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Des données limitées indiquent que la clairance plasmatique de la mélatonine est nettement réduite chez les patients atteints de cirrhose hépatique. Mellozzan n’est pas recommandé pour les patients présentant des troubles de la fonction hépatique (voir rubrique Pharmacocinétique).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +L’effet d’une altération de la fonction rénale, quelle que soit son degré, sur les propriétés pharmacocinétiques de la mélatonine n’a pas été étudié. La prudence est donc de mise lorsque la mélatonine est utilisée chez des patients présentant des troubles de la fonction rénale.
• +Patients âgés
• +La pharmacocinétique de la mélatonine (à libération immédiate) étant généralement comparable chez les adultes jeunes et chez les personnes âgées, il n’existe pas de recommandations posologiques spécifiques pour les personnes âgées (voir rubriques Mises en garde et précautions, Pharmacocinétique).
• +Enfants de moins de 6 ans
• +Mellozzan n’est pas autorisé pour les enfants de moins de 6 ans.
• +Mode d’administration
• +Administration orale.
• +Les comprimés peuvent être écrasés et mélangés à de l’eau juste avant la prise.
• +La nourriture peut accroître l’augmentation de la concentration plasmatique de mélatonine (voir rubrique Pharmacocinétique). La prise de mélatonine avec des repas riches en hydrates de carbone peut affecter le contrôle de la glycémie pendant plusieurs heures (voir rubrique Mises en garde et précautions). Il est recommandé de ne consommer aucun aliment 2 heures avant et 2 heures après la prise des comprimés de Mellozzan.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité à la mélatonine ou à l’un des autres composants mentionnés à la rubrique Composition.
• +Mises en garde et précautions
• +La mélatonine peut entraîner une somnolence. Les comprimés de mélatonine doivent être utilisés avec prudence lorsque les effets de la somnolence sont susceptibles d’être associés à un risque pour la sécurité des patients.
• +Personnes âgées
• +L’exposition à la mélatonine après une prise orale est comparable chez les sujets jeunes et chez les personnes moyennement âgées. On ignore si les personnes nettement plus âgées sont particulièrement sensibles à la mélatonine exogène. La prudence est donc de mise lors du traitement de ce groupe d’âge. Une posologie individuelle est recommandée.
• +Affections du système immunitaire
• +Des cas isolés d’aggravation de maladies auto-immunes ont été rapportés chez des patients prenant de la mélatonine. Aucune donnée n’est disponible quant à l’utilisation de la mélatonine chez les patients présentant une maladie auto-immune. Les comprimés de mélatonine ne sont pas recommandés chez les patients atteints de maladies auto-immunes.
• +Épilepsie
• +Il a été rapporté que la mélatonine augmente, diminue ou n’affecte pas la fréquence des crises. En raison de l’incertitude quant à l’effet de la mélatonine sur les crises d’épilepsie, la mélatonine doit être utilisée avec prudence chez les personnes épileptiques.
• +Diabète
• +Des données limitées indiquent que la mélatonine, lorsqu’elle est prise dans un laps de temps proche de repas riches en hydrates de carbone, peut affecter le contrôle de la glycémie pendant plusieurs heures. Les comprimés de mélatonine doivent être pris au moins 2 heures avant et au moins 2 heures après un repas, et idéalement au moins 3 heures après un repas chez les personnes présentant une tolérance au glucose sensiblement réduite ou un diabète.
• +Interactions
• +Interactions pharmacocinétiques
• +La mélatonine est principalement métabolisée par les enzymes du CYP1A. Par conséquent, des interactions entre la mélatonine et d’autres principes actifs agissant sur les enzymes du CYP1A sont possibles.
• +Inhibiteurs du CYP1A2
• +Les inhibiteurs du CYP1A2 peuvent augmenter considérablement la concentration plasmatique de mélatonine. Un traitement concomitant par la mélatonine et la fluvoxamine, un inhibiteur du CYP1A2 (également un inhibiteur du CYP2C19), doit être évité. La prudence est de mise en cas d’utilisation concomitante avec les inhibiteurs du CYP1A2 que sont la ciprofloxacine, la norfloxacine et le vérapamil.
• +Contraception hormonale combinée: les contraceptifs contenant de l’éthinylestradiol et un progestatif peuvent inhiber le CYP1A2 et augmenter la concentration de mélatonine d’un facteur 4 à 5. Une réduction de la dose de mélatonine peut s’avérer nécessaire.
• +Traitement hormonal substitutif: il a été rapporté qu’un traitement hormonal substitutif chez les femmes ménopausées retarde le Tmax de la mélatonine, sans autre effet sur la concentration ou le rythme de la mélatonine.
• +En cas d’interaction avec des inhibiteurs modérés du CYP1A2, il faut s’attendre à une augmentation de la concentration plasmatique de mélatonine. La prudence est donc de mise chez les patients qui prennent du 5- ou 8-méthoxypsoralène (5- ou 8-MOP), de la cimétidine ou de la caféine.
• +Inducteurs du CYP1A2
• +Les inducteurs du CYP1A2 peuvent réduire la concentration plasmatique de mélatonine.
• +Un ajustement de la dose de mélatonine peut être nécessaire en cas d’utilisation concomitante des inducteurs CYP1A2 suivants: carbamazépine, phénytoïne, rifampicine et oméprazole, ainsi que tabagisme (exposition réduite de moitié par rapport à la situation après une abstinence tabagique de 7 jours).
• +Interactions pharmacodynamiques
• +Les agonistes/antagonistes adrénergiques, les agonistes/antagonistes opioïdes, les antidépresseurs, les inhibiteurs de prostaglandines, le tryptophane et l’alcool influencent la sécrétion endogène de mélatonine dans l’épiphyse, mais n’affectent pas le métabolisme de la mélatonine. La pertinence clinique de ces interactions est inconnue.
• +Alcool
• +La consommation d’alcool doit être proscrite pendant le traitement par la mélatonine, car l’alcool diminue l’efficacité de la mélatonine sur le sommeil.
• +Nifédipine
• +La mélatonine peut réduire l’effet hypotenseur de la nifédipine. La prudence est de mise en cas d’utilisation concomitante de mélatonine et un ajustement de la dose de nifédipine peut s’avérer nécessaire. Comme on ignore s’il s’agit d’un effet de classe, la prudence est de mise en cas d’association de mélatonine et d’antagonistes du calcium.
• +Warfarine
• +Des rapports de cas ont signalé que l’utilisation concomitante de mélatonine et d’antagonistes de la vitamine K tels que la warfarine peut soit augmenter soit diminuer les taux de prothrombine. Une étude a montré une diminution des taux de facteur VIII:C et de fibrinogène. L’utilisation combinée de warfarine ou d’autres antagonistes de la vitamine K avec la mélatonine peut nécessiter un ajustement de la dose de l’anticoagulant et doit être évitée.
• +Hypnotiques de type benzodiazépines
• +La mélatonine peut renforcer les propriétés sédatives des hypnotiques de type benzodiazépines (p. ex. zolpidem). Un traitement concomitant par la mélatonine doit être évité.
• +AINS
• +Les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines (AINS), p. ex. l’acide acétylsalicylique et l’ibuprofène, peuvent diminuer le taux de mélatonine endogène s’ils sont pris le soir. Si possible, l’administration d’AINS doit être évitée le soir.
• +Bêtabloquants
• +Les bêtabloquants peuvent supprimer la sécrétion endogène de mélatonine et doivent donc être administrés le matin.
• +Grossesse, Allaitement
• +Grossesse
• +Il n’existe aucune donnée concernant l’emploi de la mélatonine chez les femmes enceintes. Les données issues de l’expérimentation animale sont incomplètes en ce qui concerne les effets sur la grossesse, le développement embryonnaire/fœtal, l’accouchement et le développement postnatal (voir rubrique Données précliniques). La mélatonine exogène traverse facilement le placenta humain. Compte tenu du manque de données cliniques, le traitement par Mellozzan n’est pas recommandé pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraceptifs sûrs.
• +Allaitement
• +Les données issues des études chez l’animal indiquent que la mélatonine est transmise au fœtus par le placenta et passe dans le lait maternel (voir rubrique Données précliniques). La mélatonine endogène a également été détectée dans le lait de femmes qui allaitent. Il est donc fort probable que la mélatonine exogène soit également excrétée dans le lait maternel. La mélatonine n’est donc pas recommandée pour les femmes qui allaitent.
• +Fertilit��
• +Les données concernant les effets de la mélatonine sur la fertilit�� humaine sont insuffisantes. Les données issues de l’expérimentation animale sont incomplètes en ce qui concerne les effets sur la fertilit�� (voir rubrique Données précliniques). Des doses élevées de mélatonine et une prise sur une période plus longue que celle prévue peuvent affecter la fertilit�� chez l’être humain.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +La mélatonine a une influence modérée sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines. La mélatonine peut provoquer une somnolence et doit donc être utilisée avec prudence lorsque les effets de la somnolence sont susceptibles d’être associés à un risque pour la sécurité.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +La mélatonine provoque peu d’effets indésirables et n’induit aucun effet indésirable grave lorsqu’elle est utilisée à court terme, pendant une période n’excédant pas trois mois. Les effets à long terme n’ont guère été étudiés. Les effets indésirables signalés de la mélatonine sont principalement des céphalées, des nausées et une fatigue, tant chez les adultes que chez les enfants. Cependant, ces effets indésirables sont également souvent apparus chez des patients ayant reçu des placebos dans le cadre d’études cliniques, et il n’y a généralement pas de différence significative entre les patients ayant reçu de la mélatonine et ceux ayant reçu un placebo dans ces études.
• +Des effets indésirables très fréquents n’ont pas été signalés.
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables observés chez l’adulte sont rangés par classes de systèmes d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
• +«très fréquent» (≥1/10)
• +«fréquent» (≥1/100 à <1/10)
• +«occasionnel» (≥1/1000 à <1/100)
• +«rare» (≥1/10 000 à <1/1000)
• +«très rare» (<1/10 000)
• +«fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
• +Classes de systèmes d’organes Fréquent Occasionnel Rare Fréquence inconnue
• +Infections et infestations Zona
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Leucopénie, thrombocytopénie
• +Affections du système immunitaire Réactions d’hypersensibilité
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Hypertriglycérid��mie, hypocalcémie, hyponatrémie Hyperglycémie
• +Affections psychiatriques Irritabilité, nervosit��, impatiences, insomnie, rêves anormaux, cauchemars, anxiété Humeur modifiée, agressivité, agitation, pleurs, symptômes du stress, désorientation, éveil anticipé, augmentation de la libido, humeur dépressive, dépression
• +Affections du système nerveux Céphalées, somnolence Migraine, léthargie, hyperactivité psychomotrice, sensation de vertiges Syncope, atteinte de la mémoire, troubles de l’attention, rêverie, syndrome des jambes sans repos, sommeil de mauvaise qualit��, paresthésies
• +Affections oculaires Acuité visuelle diminuée, vision floue, augmentation de la sécrétion lacrymale
• +Affections de l’oreille et du labyrinthe Vertige positionnel, vertige
• +Affections cardiaques Angine de poitrine, palpitations
• +Affections vasculaires Hypertension artérielle Bouffées de chaleur
• +Affections gastro-intestinales Douleurs gastriques, douleurs abdominales hautes, dyspepsie, ulcération buccale, sécheresse buccale, nausées Reflux gastro-œsophagien, affection gastro-intestinale, vésicules buccales, ulcération linguale, embarras gastro-intestinal, vomissements, bruits intestinaux anormaux, flatulence, hypersalivation, halitose, malaise abdominal, affection gastrique, gastrite
• +Affections hépatobiliaires Hyperbilirubin��mie
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Dermatite, sueurs nocturnes, prurit, éruption, prurit généralisé, sécheresse cutanée Eczéma, érythème, dermatite des mains, psoriasis, éruption généralisée, éruption prurigineuse, trouble unguéal Angio-œdème, œdème lingual
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif Extrémit��s douloureuses Arthrite, spasmes musculaires, cervicalgies, crampes nocturnes
• +Affections du rein et des voies urinaires Glucosurie, protéinurie Polyurie, hématurie, nycturie
• +Affections des organes de reproduction et du sein Symptômes de la ménopause Priapisme, prostatite Galactorrhée
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration Asthénie, douleurs thoraciques Fatigue, douleur, soif
• +Investigations Test hépatique anormal, poids augmenté Élévation des enzymes hépatiques, électrolytes sanguins anormaux, test de laboratoire anormal
• -Pädiatrische Population
• -Für die pädiatrische Population wurde eine geringe Häufigkeit von im Allgemeinen leichten Nebenwirkungen gemeldet. Die Zahl der Nebenwirkungen unterschied sich nicht signifikant zwischen Kindern, die ein Placebo erhielten, und Kindern, die Melatonin erhielten. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Hyperaktivit��t, Schwindel und Bauchschmerzen. Es wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen festgestellt.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel und Übelkeit sind die am häufigsten gemeldeten Anzeichen und Symptome einer Überdosierung von oralem Melatonin.
• -In der Literatur wurde über die Gabe von täglichen Dosierungen von 20-50 mg sowie bis zu 300 mg Melatonin berichtet, die keine klinisch signifikanten Nebenwirkungen hervorriefen.
• -Für eine Dosierung von 250 mg viermal täglich über 25-30 Tage wurde lediglich Schläfrigkeit gemeldet. In mehreren Fällen einer gemeldeten Überdosierung war leichte bis mittelschwere Somnolenz die am häufigsten gemeldete Nebenwirkung.
• -Nach Dosierungen von 3,0-6,6 g über einen Zeitraum von 15-36 Tagen berichteten 6 von 11 Patienten von Somnolenz während des Tages, und 4 von 11 Patienten berichteten über Magenkrämpfe, Durchfall und migränebedingte Kopfschmerzen.
• -Die Clearance des Wirkstoffs ist innerhalb von 12 Stunden nach Einnahme zu erwarten. Es ist durch einen Arzt zu beurteilen, ob konventionelle Massnahmen bei Überdosierung zu ergreifen sind. Eine besondere Behandlung ist nicht erforderlich.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• -N05CH01. Hypnotika und Sedativa, Melatonin-Rezeptor-Agonisten
• -Wirkungsmechanismus
• -Es wird angenommen, dass die Aktivit��t von Melatonin an den MT1-, MT2- und MT3-Rezeptoren zu dessen schlaffördernden Eigenschaften beiträgt, da diese Rezeptoren (v.a. MT1 und MT2) an der Regulierung des zirkadianen Rhythmus und des Schlafes beteiligt sind.
• -Pharmakodynamik
• -Melatonin ist ein in der Zirbeldrüse produziertes Hormon, das mit dem Serotonin strukturverwandt ist. Die Melatoninsekretion steigt kurz nach Einbruch der Dunkelheit an, erreicht ihr Maximum zwischen 02:00 und 04:00 Uhr morgens und fällt im Lauf der zweiten Nachthälfte wieder ab. Melatonin ist an der Kontrolle des zirkadianen Rhythmus und der Anpassung an den Licht-Dunkel-Zyklus beteiligt. Es ist ebenfalls assoziiert mit einer sedativen Wirkung und einer Erhöhung der Schlafneigung.
• -Pharmakodynamische Wirkungen
• -Melatonin hat eine hypnotische/sedative Wirkung und erhöht die Schlafneigung. Melatonin kann, wenn es vor oder nach dem nächtlichen Höhepunkt der Melatoninsekretion verabreicht wird, den zirkadianen Rhythmus der Melatoninsekretion beschleunigen bzw. verzögern. Die Verabreichung von Melatonin beim Zubettgehen (zwischen 22:00 und 24:00 Uhr) am Zielort nach schnellen transmeridianen Reisen (Flugreisen) beschleunigt die Resynchronisation des zirkadianen Rhythmus von der „Abflugzeit“ zur „Zielzeit“ und lindert insgesamt die als Jetlag bekannten Symptome, die als Folge dieser Desynchronisation auftreten.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Typische Symptome eines Jetlags sind Schlafstörungen, Müdigkeit und Erschöpfung während des Tages, aber auch leichte kognitive Beeinträchtigungen, Reizbarkeit und Magen-Darm-Störungen können auftreten.
• -Ein Jetlag ist umso schwerer, je mehr Zeitzonen überquert wurden, und ist i.d.R. schlimmer bei Reisen in Richtung Osten. In acht von zehn klinischen Studien wurde festgestellt, dass Melatonin, das kurz vor der angestrebten Schlafenszeit am Zielort (22-0 Uhr) eingenommen wurde, den Jetlag nach Flugreisen über mindestens fünf Zeitzonen reduzierte. Der Nutzen ist wahrscheinlich umso grösser, je mehr Zeitzonen durchquert werden, und geringer bei Reisen nach Westen. Tägliche Melatonin-Dosierungen zwischen 0,5 und 5 mg sind ähnlich wirksam, abgesehen davon, dass man nach 5 mg schneller einschläft und besser schläft als nach 0,5 mg.
• -Klinische Studien haben ergeben, dass Melatonin die von den Patienten empfundenen Jetlag-Symptome insgesamt um ~44 % reduziert und die Dauer des Jetlags verkürzt. In 2 Studien von Flugreisen über 12 Zeitzonen reduzierte Melatonin effektiv die Dauer des Jetlags um ~33 %.
• -Wenn Melatonin zum falschen Zeitpunkt eingenommen wird, besteht die Gefahr, dass die Wirkung ausbleibt oder dass es bei der Resynchronisation des zirkadianen Rhythmus/des Jetlags zu Nebenwirkungen kommt. Deshalb sollte Mellozzan nicht vor 20:00 Uhr oder nach 04:00 am Zielort eingenommen werden.
• -P��diatrie
• -Die Behandlung mit Melatonin wurde in einer 4-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie an 105 Kindern im Alter von 6-12 Jahren mit ADHS und chronischen Einschlafstörungen untersucht. Die Teilnehmenden erhielten Melatonin (3 mg bei einem Körpergewicht <40 kg [n = 44] oder 6 mg bei einem Körpergewicht >40 kg [n = 9]) in Tabletten mit sofortiger Freisetzung oder ein Placebo.
• -Der mittels Aktigraphie geschätzte durchschnittliche Zeitpunkt des Schlafeintritts wurde unter Melatonin um 26,9 ± 47,8 Minuten vorverlegt, wohingegen es zu einer Verzögerung von 10,5 ± 37,4 Minuten unter Placebo kam (p < 0,0001). 48,8 % der mit Melatonin behandelten Kinder zeigten eine Vorverlegung des Schlafeintritts um >30 Minuten, verglichen mit 12,8 % unter Placebo (p = 0,001). Es zeigte sich eine Verlängerung der durchschnittlichen Gesamtschlafdauer um 19,8 ± 61,9 Minuten unter Melatonin und eine Verkürzung um 13,6 ± 50,6 Minuten unter Placebo (p < 0,001). Im Vergleich zur Placebogruppe zeigte die Melatoningruppe eine Verringerung der Schlaflatenz (p = 0,001) und eine Steigerung der Schlafeffizienz (p = 0,01). Die im Schlafprotokoll erfasste mittlere Punktzahl für Einschlafschwierigkeiten verringerte sich um 1,2 ± 1,3 Punkte (35,3 % gegenüber Baseline) mit Melatonin und um 0,1 ± 0,8 Punkte (4,3 % gegenüber Baseline) mit Placebo (p < 0,0001).
• -Pharmakokinetik
• +Population pédiatrique
• +Une faible fréquence d’effets indésirables généralement légers a été rapportée dans la population pédiatrique. Le nombre d’effets indésirables n’était pas significativement différent entre les enfants recevant un placebo et ceux recevant de la mélatonine. Les effets indésirables les plus fréquents étaient des céphalées, une hyperactivit��, des vertiges et des douleurs abdominales. Aucun effet indésirable grave n’a été constaté.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Somnolence, céphalées, vertiges et nausées sont les signes et symptômes les plus fréquemment signalés lors d’un surdosage de mélatonine administrée par voie orale.
• +La littérature fait état de l’administration de doses quotidiennes de 20 à 50 mg ainsi que de doses allant jusqu’à 300 mg de mélatonine, qui n’ont pas provoqué d’effets indésirables cliniquement significatifs.
• +Avec une posologie de 250 mg quatre fois par jour pendant 25 à 30 jours, seule une somnolence a été signalée. Dans plusieurs cas de surdosage signalés, une somnolence légère à modérée a été l’effet indésirable le plus fréquemment signalé.
• +Après des doses de 3,0 à 6,6 g sur une période de 15 à 36 jours, 6 patients sur 11 ont signalé une somnolence diurne et 4 patients sur 11 ont signalé des crampes de l’estomac, une diarrhée et des céphalées migraineuses.
• +La clairance du principe actif est attendue dans les 12 heures suivant la prise. Le médecin doit évaluer si des mesures conventionnelles doivent être prises en cas de surdosage. Un traitement particulier n’est pas nécessaire.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• +N05CH01. Hypnotiques et sédatifs, agonistes des récepteurs de la mélatonine
• +Mécanisme d’action
• +On présume que l’activit�� de la mélatonine sur les récepteurs MT1, MT2 et MT3 contribue à ses propriétés de facilitation du sommeil, puisque ces récepteurs (principalement MT1 et MT2) sont impliqués dans la régulation du rythme circadien et du sommeil.
• +Pharmacodynamique
• +La mélatonine est une hormone produite par la glande pinéale, dont la structure est apparentée à celle de la sérotonine. La sécrétion de mélatonine augmente peu après la tombée de la nuit, atteint son maximum entre 2 h et 4 h du matin et diminue à nouveau au cours de la deuxième moitié de la nuit. La mélatonine est impliquée dans le contrôle du rythme circadien et l’adaptation au cycle lumière-obscurité. Elle est également associée à un effet sédatif et à une augmentation de la tendance au sommeil.
• +Effets pharmacodynamiques
• +La mélatonine a un effet hypnotique/sédatif et augmente la tendance au sommeil. La mélatonine, lorsqu’elle est administrée avant ou après le pic nocturne de sécrétion de mélatonine, peut accélérer ou retarder le rythme circadien de la sécrétion de mélatonine. L’administration de mélatonine au moment du coucher (entre 22 h et 24 h) sur le lieu de destination après des voyages transméridiens rapides (voyages en avion) accélère la resynchronisation du rythme circadien de «l’heure du lieu de départ» sur «l’heure du lieu de d’arrivée» et atténue globalement les symptômes connus sous le terme de décalage horaire qui apparaissent à la suite de cette désynchronisation.
• +Efficacité clinique
• +Les symptômes typiques du décalage horaire sont des troubles du sommeil, une fatigue et un épuisement pendant la journée, mais de légers troubles cognitifs, une irritabilité et des troubles gastro-intestinaux peuvent également survenir.
• +Le décalage horaire est d’autant plus sévère que le nombre de fuseaux horaires traversés est élevé, et il est généralement pire lorsque l’on voyage vers l’est. Huit des dix études cliniques réalisées ont montré que la mélatonine prise juste avant l’heure du coucher cible sur le lieu de destination (22 h-0 h) réduisait le décalage horaire après des voyages en avion traversant au moins cinq fuseaux horaires. Le bénéfice est probablement d’autant plus grand que le nombre de fuseaux horaires traversés est élevé, et d’autant plus faible que le voyage se fait vers l’ouest. Des doses quotidiennes de mélatonine comprises entre 0,5 et 5 mg sont tout aussi efficaces, si ce n’est que l’on s’endort plus rapidement et que l’on dort mieux après 5 mg qu’après 0,5 mg.
• +Des études cliniques ont montré que la mélatonine réduit globalement de ~44% les symptômes du décalage horaire ressentis par les patients et raccourcit la durée du décalage horaire. Dans 2 études sur des voyages en avion traversant 12 fuseaux horaires, la mélatonine a efficacement réduit la durée du décalage horaire de ~33%.
• +Comme la prise de mélatonine à une heure incorrecte pourrait n’avoir aucun effet ou causer des effets indésirables lors de la resynchronisation du rythme circadien/du décalage horaire, Mellozzan ne doit pas être pris avant 20 h ou après 4 h, heure locale sur le lieu de destination.
• +P��diatrie
• +Le traitement par la mélatonine a été évalué dans le cadre d’une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d’une durée de 4 semaines et menée auprès de 105 enfants âgés de 6 à 12 ans souffrant de TDAH et de troubles chroniques de l’endormissement. Les participants ont reçu de la mélatonine (3 mg pour un poids corporel < 40 kg [n = 44] ou 6 mg pour un poids corporel > 40 kg [n = 9]) en comprimés à libération immédiate ou un placebo.
• +L’heure moyenne du début du sommeil, estimée par actigraphie, a été avancée de 26,9 ± 47,8 minutes sous mélatonine, alors qu’un retard de 10,5 ± 37,4 minutes a été observé sous placebo (p < 0,0001). 48,8% des enfants traités par la mélatonine ont présenté un avancement du début du sommeil de > 30 minutes, contre 12,8% sous placebo (p = 0,001). On a constaté un allongement de la durée totale moyenne du sommeil de 19,8 ± 61,9 minutes sous mélatonine et une diminution de 13,6 ± 50,6 minutes sous placebo (p < 0,001). Par rapport au groupe placebo, le groupe mélatonine a montré une réduction de la latence d’endormissement (p = 0,001) et une augmentation de l’efficacité du sommeil (p = 0,01). Le score moyen de difficulté d’endormissement, enregistré dans le protocole de sommeil, a diminué de 1,2 ± 1,3 point (35,3% par rapport à la valeur initiale) avec la mélatonine et de 0,1 ± 0,8 point (4,3% par rapport à la valeur initiale) avec le placebo (p < 0,0001).
• +Pharmacocinétique
• -Die absolute Bioverfügbarkeit von Melatonin wurde in zwei Studien untersucht und beträgt durchschnittlich 13% der als Lösung verabreichten Dosis und 14-16% der als Tablette verabreichten Dosis. Die maximale Konzentration von oral verabreichtem Melatonin wird nach 15-90 Minuten erreicht (mediane Tmax = 52 min).
• -Die maximale Konzentration und Exposition von Melatonin nach oraler Einnahme von Tabletten steigt proportional zur Dosis von 0,25 bis 10 mg.
• -Daten zu den Auswirkungen von Nahrungsaufnahme zum oder um den Zeitpunkt der Einnahme von Melatonin auf dessen Pharmakokinetik sind begrenzt, deuten jedoch darauf hin, dass gleichzeitige Nahrungsaufnahme die Absorption nahezu verdoppeln kann. Nahrung scheint eine begrenzte Wirkung auf die Tmax von Melatonin mit sofortiger Freisetzung zu haben. Hierdurch ist keine Beeinträchtigung der Wirksamkeit oder Sicherheit von Mellozzan zu erwarten. Es wird jedoch empfohlen, etwa 2 Stunden vor und 2 Stunden nach der Einnahme von Melatonin keine Nahrung einzunehmen (s. Abschnitt Dosierung/Anwendung).
• +La biodisponibilité absolue de la mélatonine a été évaluée dans deux études et représente en moyenne 13% de la dose administrée sous forme de solution et 14 à 16% de la dose administrée sous forme de comprimé. La concentration maximale de la mélatonine administrée par voie orale est atteinte après 15 à 90 minutes (Tmax médian = 52 min).
• +La concentration maximale et l’exposition à la mélatonine après la prise orale de comprimés augmentent proportionnellement à la dose entre 0,25 et 10 mg.
• +Les données sur les effets de la prise de nourriture au moment ou proche du moment de la prise de mélatonine sur la pharmacocinétique de cette dernière sont limitées, mais indiquent que la prise simultanée de nourriture peut presque doubler l’absorption. Les aliments semblent avoir un effet limité sur le Tmax de la mélatonine à libération immédiate. Cela ne devrait pas affecter l’efficacité ou la sécurité de Mellozzan. Il est toutefois recommandé de ne consommer aucun aliment environ 2 heures avant et 2 heures après la prise de mélatonine (voir rubrique Posologie/Mode d’emploi).
• -Die Plasmaproteinbindung von Melatonin in vitro liegt bei ca. 60 %. Das Verteilungsvolumen in der terminalen Eliminierungsphase ist proportional zum Körpergewicht und beträgt im Durchschnitt etwas über 1 l/kg.
• -Metabolismus
• -Melatonin wird hauptsächlich durch Hydroxylierung zu 6-Hydroxymelatonin in der Leber eliminiert, was hauptsächlich durch CYP1A2 (und in geringerem Masse über CYP1A1) vermittelt wird. Zudem kommt es zu einer quantitativ weniger bedeutenden O-Demethylierung zu N-Acetyl-5-Hydroxytryptamin, vermittelt durch CYP2C19. Melatonin-Metabolite werden hauptsächlich über den Urin eliminiert, ~90 % als Sulfat- und Glucuronid-Konjugate von 6-Hydroxymelatonin. Weniger als ~1 % einer Melatonindosis wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden.
• -Elimination
• -Die Plasmahalbwertszeit (T½) beträgt ~45 Minuten (Normalbereich ~30-60 Minuten) bei gesunden Erwachsenen. Die Halbwertszeit ist bei Kindern im Durchschnitt vergleichbar oder etwas kürzer als bei Erwachsenen. Die einmal-tägliche Dosierung in Kombination mit der kurzen Halbwertszeit führt zu einer minimalen Akkumulation von Melatonin bei regulärer Behandlung.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass die endogene Konzentration von Melatonin im Blut während des Tages bei Patienten mit Leberzirrhose deutlich erhöht ist, wahrscheinlich aufgrund einer verringerten Clearance (Metabolismus) von Melatonin. In einer kleinen Studie war die Serumhalbwertszeit (t½) von exogenem Melatonin bei Zirrhose-Patienten doppelt so hoch wie bei Kontrollpersonen. Da die Leber der primäre Ort des Melatonin-Metabolismus ist, ist bei eingeschränkter Leberfunktion eine erhöhte Exposition gegenüber exogenem Melatonin zu erwarten.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Der Einfluss einer Nierenfunktionseinschränkung jeglicher Ausprägung auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Melatonin wurde nicht untersucht (s. Abschnitt Dosierung/Anwendung).
• -Ältere Patienten
• -In einer vergleichenden Studie zur Serum-Melatoninkonzentration mit und ohne exogene Supplementierung ergaben sich bei mässig älteren Erwachsenen ohne Behandlung niedrigere Konzentrationen, während bei gesunden jüngeren Erwachsenen nach der Behandlung eine Tendenz zu höheren Konzentrationen beobachtet wurde. Der Unterschied während der Behandlung war statistisch nicht signifikant; für mässig ältere und für junge Erwachsene kann die gleiche Dosierung empfohlen werden.
• -Präklinische Daten
• -Nichtklinische Daten lassen auf der Grundlage von Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung oder Genotoxizität keine besondere Gefahr für den Menschen erkennen.
• -Die Daten zur Reproduktionstoxizität sind begrenzt. Eine Studie an trächtigen Ratten zeigte keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen im Hinblick auf Schwangerschaft oder Überleben und Entwicklung des Fötus.
• -Daten aus Tierstudien deuten darauf hin, dass Melatonin über die Plazenta auf den Fötus übertragen wird und in die Muttermilch gelangt.
• -Es wurden keine Sicherheitsstudien an Jungtieren durchgeführt.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilit��ten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Bei 15-30°C lagern und in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Le taux de liaison de la mélatonine aux protéines plasmatiques in vitro est d’environ 60%. Le volume de distribution pendant la phase d’élimination terminale est proportionnel au poids corporel et est en moyenne légèrement supérieur à 1 l/kg.
• +Métabolisme
• +La mélatonine est principalement éliminée par hydroxylation en 6-hydroxymélatonine dans le foie, un processus principalement médié par le CYP1A2 (et dans une moindre mesure par le CYP1A1). En outre, il se produit une O-déméthylation quantitativement moins importante en N-acétyl-5-hydroxytryptamine, médiée par le CYP2C19. Les métabolites de la mélatonine sont principalement éliminés par l’urine, ~90 % sous forme de conjugués de sulfate et de glucuronide de 6-hydroxymélatonine. Moins de ~1% d’une dose de mélatonine est excrétée sous forme inchangée dans l’urine.
• +Élimination
• +La demi-vie plasmatique (T½) est de ~45 minutes (intervalle normal ~30-60 minutes) chez les adultes en bonne santé. La demi-vie chez les enfants est en moyenne comparable ou légèrement plus courte que chez les adultes. L’administration une fois par jour, combinée à la demi-vie courte, entraîne une accumulation minimale de mélatonine lors d’un traitement habituel.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Des données limitées indiquent que la concentration endogène de mélatonine dans le sang est nettement plus élevée pendant la journée chez les patients atteints de cirrhose hépatique, probablement en raison d’une diminution de la clairance (métabolisme) de la mélatonine. Dans une petite étude, la demi-vie sérique (t½) de la mélatonine exogène était deux fois plus élevée chez les patients cirrhotiques que chez les témoins. Le foie étant le site primaire du métabolisme de la mélatonine, il faut s’attendre à une exposition accrue à la mélatonine exogène en cas d’altération de la fonction hépatique.
• +Troubles de la fonction rénale
• +L’effet d’une altération de la fonction rénale, quel que soit son degré, sur les propriétés pharmacocinétiques de la mélatonine n’a pas été étudié (voir rubrique Posologie/Mode d’emploi).
• +Patients âgés
• +Dans une étude comparative sur la concentration sérique de mélatonine avec et sans supplémentation exogène, des concentrations plus faibles ont été observées chez des adultes moyennement âgés non traités, tandis qu’une tendance à des concentrations plus élevées a été observée chez des adultes jeunes en bonne santé après le traitement. La différence pendant le traitement n’était pas statistiquement significative; la même posologie peut être recommandée pour les adultes moyennement âgés et pour les adultes jeunes.
• +Données précliniques
• +Les données non cliniques n’indiquent pas de risque particulier pour l’être humain sur la base des études de toxicité en cas d’administration répétée ou de génotoxicité.
• +Les données sur la toxicité pour la reproduction sont limitées. Une étude menée sur des rates gravides n’a pas montré d’effets nocifs directs ou indirects en ce qui concerne la gestation ou la survie et le développement du fœtus.
• +Des données issues d’études chez l’animal indiquent que la mélatonine est transmise au fœtus par le placenta et passe dans le lait maternel.
• +Aucune étude de sécurité n’a été menée sur de jeunes animaux.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilit��s
• +Non pertinent.
• +Stabilité
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver à 15-30°C et dans l’emballage d’origine pour protéger le contenu de la lumière.
• +Conserver hors de la portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Mellozzan 0,5 mg Tabletten: 1 Flasche zu 30 oder 100 Tabletten (B).
• -Mellozzan 1 mg Tabletten: 1 Flasche zu 30 oder 100 Tabletten (B).
• -Mellozzan 2 mg Tabletten: 1 Flasche zu 30 oder 100 Tabletten (B).
• -Mellozzan 3 mg Tabletten: 1 Flasche zu 30 oder 100 Tabletten (B).
• -Mellozzan 4 mg Tabletten: 1 Flasche zu 30 oder 100 Tabletten (B).
• -Mellozzan 5 mg Tabletten: 1 Flasche zu 30 oder 100 Tabletten (B).
• -Zulassungsinhaberin
• -Salmon Pharma GmbH, Basel
• -Stand der Information
• -März 2024
• +Présentation
• +Mellozzan 0,5 mg comprimés: 1 flacon de 30 ou 100 comprimés (B).
• +Mellozzan 1 mg comprimés: 1 flacon de 30 ou 100 comprimés (B).
• +Mellozzan 2 mg comprimés: 1 flacon de 30 ou 100 comprimés (B).
• +Mellozzan 3 mg comprimés: 1 flacon de 30 ou 100 comprimés (B).
• +Mellozzan 4 mg comprimés: 1 flacon de 30 ou 100 comprimés (B).
• +Mellozzan 5 mg comprimés: 1 flacon de 30 ou 100 comprimés (B).
• +Titulaire de l’autorisation
• +Salmon Pharma GmbH, Bâle
• +Mise à jour de l’information
• +Mars 2024